HERENCIA POLIGENICA

SEGUNDO GUZMAN PEREZ

USP
 Herencia Multifactorial

Genoma Interacción Ambiente

Carácter determinado por un solo locus
Genotipo Genotipo
Aa
X Aa

A a A a

AA Aa aA aa
Aa
Dominante
2 3
AA aa
2
1 Recesivo
1

Genotipos Fenotipos
• Mendel describió resultados diferentes al cruzar
flores blancas y flores rojo-purpura.

• “mas de un par de genes participaban en la

variación de las caracteristicas del color de las
flores”
• En ausencia de genes dominantes o recesivos,
si la características es dada por:
1 par de alelos se presenta 3 fenotipos,
2 pares de alelos hay 5 fenotipos,
3 pares alelos hay 7 fenotipos, y
Nº infinito de pares de alelos se obtiene una
curva de distribución normal o gaussiana.
 Experimento de Nilsson-Ehle con semillas de
trigo
• Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo
puras que diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco.
La F1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos
7 clases de color en la F2. ¿Cómo explicarlo?

P Rojo X Blanco
Supongamos AA aa
control del
carácter por un F1 Color intermedio
gen con dos Aa
alelos sin
dominancia F2 Rojo : Intermedio :
Blanco
AA Aa aa

1: 2: 1
Experimento de Nilsson-Ehle con semillas de
trigo
La herencia poligénica no se expresa en absoluto como
caracteres discretos, como en el caso de los caracteres
mendelianos.

¿Porqué?

Porque hay características, por ejemplo el color de la piel, que

están controlados por muchos genes que se segregan uno
independiente del otro, y muestran una variación continua. Este
tipo de herencia se contrapone a una Herencia Monogénica,
donde los rangos presentan una variación discontinua, como
en las características estudiadas por Mendel.

En vez de ello los caracteres poligénicos se reconocen por

expresarse como graduaciones de pequeñas diferencias (una
variación continua). El resultado forma una curva con un valor
medio en el pico y valores extremos en ambas direcciones.
 HERENCIA POLIGENICA

Es posible que el color

de la piel en humanos
esté controlado por tres
pares de alelos de tal
forma que cada alelo
dominante agrega una
unidad que da un tono
más oscuro a la piel del
individuo…..
 Esto significa que sería posible encontrar 7 tonos de piel…..
¿PORQUÉ?
No. Total de fenotipos = No. Total de alelos + 1

Por lo que la
distribución de
ellos en la
población podría
originar una
curva
con forma de
campana
 DETERMINACION GENETICA

100% 100%
genético ambiental

Fibrosis Diabetes Pierna

quística Tipo 1 rota

Fenilcetonuria Fenilcetonuria
1950 2003
 Nuevos enfoques

Acción aditiva Fenotipos que

de genes de se miden con
diferentes loci sentido de
continuidad
Herencia poligénica

Herencia Cuantitativa

Herencia multifactorial
 Rasgos con herencia
multifactorial

Enfermedades
Rasgos
comunes del
con
adulto
variación
contínua Defectos
congénitos
malformativos
 RASGOS MULTIFACTORIALES EN EL
HOMBRE
Normales Patologías
• Estatura • Enf. comunes de la edad adulta:
• Peso HTA, Diabetes, Dislipidemias.
Arterioesclerosis, Obesidad
• Color de
• Enf. Autoinmunes
piel
• Asma
• CI ?
• Patologías psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidades a infecciones
• Malformaciones congénitas
simples
 Rasgos con variación contínua
•Talla Coeficiente de inteligencia

•Tensión arterial %
100
•Coeficiente de
inteligencia
50
•Índice de refracción
25
•Conteo de las
crestas digitales 130 120 110 100 90 80 70 CI

•Circunferencia
cefálica Más Promedio Menos
inteligentes inteligentes
Otros rasgos con variación contínua
(±2 DS)

•Baja y alta talla no sindrómica

•Microcefalia o macrocefalia aislada

•Retraso mental no sindrómico

 Defectos congénitos malformativos
•Defectos de tubo neural
•Cardiopatías congénitas
•Estenosis congénita del píloro
•Labio leporino con o sin
paladar hendido
•Luxación congénita de cadera
Enfermedades comunes del adulto
•Hipertensión arterial
•Cardiopatía isquémica
•Asma bronquial
•Diabetes mellitus
•Enfermedad bipolar
•Cáncer
•Epilepsia
• Características multifactoriales patológicas
como las malformaciones congénitas, el
riesgo en las familias en que hay un
individuo afectado es mayor que la
frecuencia de esa malformación en la
población en general, pero dentro de la
misma familia el riesgo es menor que el
caso de los trastornos monogénicos
• El fenotipo es el resultado de los
efectos aditivos de alelos en 2 ó mas
loci (el fenotipo es el resultado de 2 ó
mas genes con alelos de cada gen
interactuando igualmente y
aditivamente).
• En contraste con las anomalías con rasgo
de un único gen y cromosopatias, exhiben
un amplio y continua rango de expresión
que es medible
• La expresión de los rasgos son afectados
por el ambiente, denominándosele rasgos
multifactoriales
 Caracteres cuantitativos y
cualitativos
• Cualitativos o discretos: Presente o ausente
Ejemplo:
– Fisura palatina, defectos cardíacos congénitos

• Cuantitativos: Características medibles.

Ejemplo:
– Estatura, colesterol, peso, etc.
 INTERACCIÓN
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA -
AMBIENTE
 Concepto umbral
• Padres sanos con niño afectado labio
leporino con paladar hendido o sin él.
• El padre y la madre no tiene malformación,
pero el hecho que el hijo lo tenga indica
que ambos tienen algunos pares de genes
cuyo efecto aditivo en cada uno no alcanza
el “umbral” necesario para que se
manifieste la malformación: existe un
“equilibrio critico”
Curva normal de predisposición poligénica con mecanismo de umbral.
La predisposición a presentar un rasgo de malformación congénita se
distribuye de manera normal en la población, y que forzosamente los
individuos colocados a la derecha del umbral acumulan excesiva cantidad de
genes predisponentes, resultando afectados.
 Modelo de umbral
Defecto
menos severo

Incidencia poblacional

os
en
do m
ta o
ec tip
Defecto
más severo
af no
Ge

Incidencia familiar
ás
m
po
oti o
n d
Ge ecta
af
 El efecto umbral puede ser distinto
entre los grupos (Efecto de Carter)
• La hipertrofia congénita del píloro afecta a
5 de c/1000 varones y 1 de c/1000 mujeres
– Si el umbral para que las mujeres manifiesten el
trastorno es mayor en los hombres, los progenitores
de una niña afectada deben tener mayor proporción
de los genes que producen la hipertrofia pilórica.

• Para defectos del tubo neural, las mujeres son

mas susceptibles de ser afectadas que los
varones, el mismo fenómeno se observa en la
anencefalia y luxación congénita de cadera
 Diferencia en la frecuencia de algunas
enfermedades según el sexo
ENFERMEDAD HOMBRE / MUJER

Hipertrofia congénita del píloro 5a1

Enfermedad de Hirschprung 3a1

Luxación congénita de la cadera 1a6

Pie equino varus 2a1

Artritis reumatoide 1a3

Ulcera péptica 2a1

• El riesgo de recurrencia de una enfermedad
multifactorial en los familiares de un paciente,
aumenta si:
– Hay más miembros afectados en la familia
– El familiar enfermo tiene una expresión grave de
la enfermedad
– El familiar afectado es del sexo que se afecta
con menor frecuencia
– El riesgo de recurrencia debe estimarse
empíricamente
 Riesgo de recurrencia en parientes :
%
GRADO DE PARENTESCO
ENFERMEDAD
1er 2do 3ro 4to

Labio leporino y/o fisura palatina 4 0,7 0,3 0,1

Pie Bot 2,5 0,5 0,2 0,1

Displasia de cadera 5 0,6 0,4 0,2

Autismo infantil 4,5 0,1 0,05 0,04

 Rasgo hereditario poligenico
El patrón de la huella dactilar es un rasgo poligénico hereditario.
Hay 3 tipos generales de patrón de huella dactilar en los humanos

a) Arco b) Asa c) verticilo

 Métodos para su estudio
• Las características multifactoriales no se
distribuyen en las familias de manera que
constituya árboles genealógicos típicos.

• Para determinar la importancia que tienen los

factores genéticos en la etiología de las
enfermedades y otras características
complejas del hombre, hay 2 maneras:
» Índice de correlación
» Gemelos
» Heredabilidad
Índice de correlación
 ¿qué proporción de genes comparten
los familiares?
Proporción de
Parentesco genes
compartidos
Primer grado
Padres, hijos, hermanos 1/2

Segundo grado
Tíos, sobrinos, abuelos, 1/4
nietos, medios hermanos
Tercer grado
Primos, bisabuelos, bisnietos 1/8
 Gemelos
• Gemelos comparten ambiente intrauterino,
fecha de nacimiento, estilos de crianza, etc.
• Monocigóticos comparten 100% genes
(¿excepciones?)
• Dicigóticos comparten 50%
∴ concordancia debiera ser mayor en gemelos
MC que DC
Ejemplo Esquizofrenia
– Pares MC concordantes ≈ 50%
– Pares DC concordantes ≈ 15%
 Correlaciones observadas en diferentes tipos de
parientes, en relación con los dermatoglifos y la
estatura
Correlación Dermatoglifos Talla
Parentesco teórica Correlación n Correlación n

Gemelos MC 1.0 0.96 27 0.90 85

Gemelos DC 0.5 0.49 76 0.58 235

Hermanos 0.5 0.51 206 0.50 176

Esposos 0.0 0.01 103 0.34 320

MC = monocigoto, DC =dicigotos, n tamaño de la muestra

 Heredabilidad
• En la genética, es la proporción de la variación
fenotípica en una población, atribuible a la
variación genotípica entre individuos.
• La variación entre individuos se puede deber a
factores genéticos y/o ambientales.
• Los análisis de heredabilidad estiman las
contribuciones relativas de las diferencias en
factores genéticos y no-genéticos a la varianza
fenotípica total en una población
 Estimados de heredabilidad
(Defectos congénitos. Inglaterra)
Defecto Frecuencia (%) Heredabilidad
Labio leporino 1 84

Defectos del 1.5 68

tubo neural
Cardiopatía 1.5 35
congénita
Estenosis 0.5 75
congénita del
píloro
 Conclusiones

La herencia multifactorial tiene una base poligénica

con predisposición a genotipos vulnerables a un
fenómeno ambiental, que lo hacen susceptibles al
mismo.
La participación genética en la herencia
multifactorial puede estimarse utilizando como
instrumento matemático la heredabilidad.
La herencia multifactorial se estudia analizando la
epidemiología del defecto en la población y en los
familiares de los afectados.
 Conclusiones

Existen tres grupos de defectos con características

de enfermedad multifactorial en humanos:
fenotipos cuantitativos extremos, defectos
congénitos malformativos y enfermedades
comunes del adulto.
La asociación entre enfermedades comunes y
marcadores genéticos resultan de alto valor para
ejercer acciones preventivas, al identificar
personas con predisposición genética y
modificar factores ambientales específicos.