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aminoglucosidos

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05/07/2013

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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE COTOPAXIMEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIAFARMACOLOGIA IIAMINOGLUCOSIDOSDatos generales
Los aminoglucósidos y los aminociclitoles son químicamente estables en un amplioespectro de pH y temperaturas. Son antibióticos aminoazúcares policatiónicos dereacción básica que se ionizan en gran proporción en los líquidos corporales. PoseenpKa de 7.2 a 8.8 y su capacidad de difusión es limitada. En la figura 12-1, se ilustra laestructura de los principales aminoglucósidos y aminociclitoles. Tanto losaminoglucósidos como los aminociclitoles forman complejos con la proteína deexudados; los iones bivalentes y la baja presión de oxigeno reducen su actividad.Estas propiedades explican por que se obtienen mejores resultados terapéuticos conestos antibacterianos al inicio de una infección, antes de que se modifiquen lascondiciones microambientales del área afectada.
Mecanismo de acción
Este se ha explicado en función de la unión del antibiótico a una proteína receptora enla membrana bacteriana (P10 en el caso de la estreptomicina), facilitada por la electro-positividad de los aminoglucósidos y aminociclitoles, y la electronegatividad de lasuperficie celular. El antibiótico ingresa a la bacteria por transporte activo, dependientede oxigeno, relacionado con el transporte de electrones y quinonas respiratorias y, alparecer, esto altera la permeabilidad de la membrana bacteriana, lo que explica elsinergismo que logran estos compuestos (aminoglucósidos) con muchosantibacterianos 3-lactámicos. Dentro del citoplasma bacteriano, se unen a la unidadribosomal 3Osy en mucho menor proporción, a la 50s y se origina una disgregación depolisomas en monosomas, lo cual provoca la síntesis desorganizada de péptidos. Lacombinación del efecto en la membrana y el de la síntesis proteínica inducebacteriólisis, consecuencia poco común para antibacterianos que interfieren con lasíntesis de proteínas.La espectinomicina y hasta cierto punto la apramicina (ambos aminociclitoles) tienenuna acción bacteriostática.La inducción de resistencias a los aminoglucósidos y aun a los aminociclitoles esrelativamente rápida. Al parecer, la resistencia está mediada por la generación deenzimas inactivadoras, dependientes de plásmidos y, por ende, transmisibles. Laresistencia se manifiesta como una limitación del ingreso de estos antimicrobianos alinterior de la bacteria.
 
 
Absorción
Los aminoglucósidos no se absorben del tubo gastrointestinal en condicioneshabituales y, por tanto, por esta vía su eficacia antibacteriana se limita al lumen deltubo digestivo. En casos de infecciones por especies de Salmonella o bacteriasinvasivas, la bacteriemia se puede combatir mediante la aplicación parenteral deaminoglucósidos. Es importante destacar que existen algunas excepciones a la regla.En seres humanos, neonatos y prematuros, se ha demostrado una absorciónimportante a partir del tubo gastrointestinal, suficiente como para inducir un efectoadverso de importancia clínica. En alteraciones de la integridad de la mucosagastrointestinal también se favorece la absorción de aminoglucósidos. Es posible queestos hechos expliquen la observación de los autores acerca de la nefrotoxicidad desobredosis de neomicina oral en perros con diarrea de causa probablementeinfecciosa.De su sitio de aplicación, intramuscular o subcutánea, los aminoglucósidos y losaminociclitoles se absorben de manera rápida y casi completa, llegando a valores picoen 30 mm aproximadamente. La biodisponibilidad de aminoglucósidos yaminociclitoles es por lo menos de 90%. La absorción a través de mucosas es rápida yla vía intraperitoneal es casi tan veloz como la intravenosa. La aplicación deaminoglucósidos por vía tópica en heridas, permite la absorción de estos compuestosy su uso por periodos prolongados puede generar toxicidad renal.
Distribución
Dada la ionización de los aminoglucósidos y los aminociclitoles, su difusión, fuera delcompartimiento sanguíneo, es limitada. En concentraciones terapéuticas, no llegan allíquido cefalorraquídeo o a tejidos respiratorios, aun en los casos de la gentamicina yla amikacina, que tienen una mejor distribución. Como alternativa para lograr concentraciones terapéuticas a nivel bronquial, se han utilizado aerosoles o inyecciónintratraqueal. Estos dos procedimientos tienen poco valor clínico en opinión de losautores, ya que el aminoglucósido o el aminociclitol se distribuyen sólo parcialmenteen capas profundas de las vías respiratorias, por la presencia de moco. Losmovimientos ciliares son tan eficaces que el contacto del antimicrobiano con las víasrespiratorias es muy limitado. En el caso de la inyección endotraqueal, la tos violentadel animal puede tener algún beneficio al limpiar parte de los bronquios primarios y latráquea, pero el procedimiento es cruento y peligroso.En pacientes con depuración renal deficiente, hipoproteinémicos y considerando labaja proporción de unión a proteína plasmática de los aminoglucósidos yaminociclitoles (aproximadamente 20%), se ha detectado un aumento de lapenetración tisular de estos compuestos.Dado que la penetración de los aminoglucósidos y los aminociclitoles a tejido pulmonar se describe, en el mejor de los casos como intermedia, se ha sugerido que para eltratamiento de infecciones bacterianas a este nivel, se aplique por vía intravenosa el
 
 
aminoglucósido elegido, lo cual permite un gradiente de concentración más acentuadoentre el plasma y el tejido pulmonar; así, se favorece la penetración del antimicrobiano.Por su limitada distribución se les ha utilizado con éxito en septicemias causadas por gramnegativos aerobios y, para realizar un tratamiento racional, se debe considerar elmedio en el que se pretende ejercer un efecto antibacteriano con aminoglucósidos yaminociclitoles. Por ejemplo, quizá se logren grandes concentraciones de gentamicinaen líquido peritoneal en caballos con peritonitis infecciosa, pero si el medio del líquidoperitoneal es ácido, la eficacia del compuesto se reducirá notablemente: o bien, laneomicina puede brindar una gran eficacia in vitro, pero su eficacia antibacteriana sereduce hasta 100 veces en presencia de leche.En contraste con estas observaciones, está el hecho de que se ha considerado pococongruente el uso de aminoglucósidos para el tratamiento de mastitis bovina por Escherichia coli, dado que la penetración al tejido mamario debe ser insuficiente por sunotable ionización plasmática. Sin embargo, es muy común encontrar apoyo empíricocon el uso de gentamicina en esta enfermedad en particular, e incluso en la literaturaespecializada existen informes de terapéuticas sistémicas exitosas de mastitis en otrasespecies. Seria útil verificar el grado de difusión de varios aminoglucósidos a tejidomamario inflamado por E. coli, ya que quizá su penetración se modifique como ocurreen el caso de meningitis, puesto que un pH alcalino como el que se genera en unamastitis favorece el efecto antibacteriano de los aminoglucósidos. En todo caso, estosmedicamentos se han aplicado por vía intramamaria con éxito. Más aún, se hademostrado que la gentamicina contenida en liposomas aumenta la destrucción debacterias intracelulares, y es posible que un enfoque similar sea útil en el tratamientode la mastitis crónica causada por formas ‘L” de Staphylococcus aureus. De cualquier manera, el uso de gentamicina en animales destinados al consumo humano debedepender de la definición y aplicación estricta de los periodos de retiro.
Excreción
Como la mayor proporción de los aminoglucósidos se encuentra en forma libre y supeso molecular es bajo (400 a 500 Da), la filtración glomerular es eficaz y sólo seencuentra limitada por la atracción de los aminoglucósidos a la electronegatividad dela membrana glomerular, lo que explica por qué las depuraciones renales de la inulinay la creatinina son mayores que la de los aminoglucósidos en general. En el filtradoglomerular, los aminoglucósidos son captados por las células tubulares mediantecargas contrarias, forman complejos entre fosfolipidos y el aminoglucósido, para dar lugar a vesículas pinocitósicas que se incorporan a los lisosomas. También seencuentran moléculas libres en el citoplasma, lo cual da lugar a la acumulación de losaminoglucósidos, aun en contra de gradientes de concentración, pero dependiente deoxígeno; las concentraciones renales pueden ser 100 veces mayores a las del plasmao más en casos de septicemia. Al suspenderse la aplicación del aminoglucósido, seinicia su eliminación lenta con una vida media de por lo menos 30 h, pero puede llegar 

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chido!
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gracias
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aminociclitoles
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