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Estructura Proteica e Interacciones proteína-ligando

Estructura Proteica e Interacciones proteína-ligando

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 A.J.F.A.
Estructura proteica e interacciones proteína-ligando.
ESTRUCTURA PROTEICA E INTERACCIONES PROTEÍNA-LIGANDO
Se define como proteína a toda estructura que surge dela polimerización de aminoácidos. Cuando la cadena secompone de menos de 100 aminoácidos, se denominapolipéptido; una cadena compuesta por 101 o másaminoácidos recibirá el nombre de proteína.Un aminoácido se enlaza a otro mediante un
enlace peptídico
. Los enlaces peptídicos surgen de la unión delgrupo
α
carboxilo de un aminoácido con el grupo
α
aminode otro aminoácido. El enlace peptídico puede serconsiderado como una amida. A pesar de que es unenlace covalente simple, la existencia del doble enlaceentre el carbono carboxilo y el oxígeno permiten unaestructura de resonancia que confiere al enlace peptídicouna energía de enlace mayor que la de los enlacescovalentes simples, cercana a la energía de enlace de unenlace covalente doble.Asimismo, este carácter de doble enlace impide larotación de los grupos funcionales alrededor del mismo.Los enlaces peptídicos ocurren en conformación
trans
.
Niveles Estructurales
La estructura proteica se organiza en cuatro niveles jerárquicos.
La
estructura primaria
comprende la secuencia deaminoácidos que compone la proteína, escrita en sentidoamino-terminal
carboxilo-terminal. La estructuraprimaria no se pierde, a menos que se someta la cadenapeptídica a proteólisis.La estructura primaria permite, además, deduciralgunas de las propiedades químicas de la proteína. Laspropiedades químicas de una cadena peptídica sefundamentan en los aminoácidos que lo componen: Unpéptido rico en aminoácidos ácidos tendrá carácter ácido;un péptido rico en aminoácidos hidrófobos tendrápropiedades hidrofóbicas.De manera similar a los aminoácidos, las proteínasposeerán carga neta dependiendo del pH del medio,según sea su estado de protonación. Asimismo, tienen unpunto isoeléctrico (pI), definido según sea la composiciónde la cadena. A la hora de definir el valor de pI, hay quetener en cuenta que primero se disocia el extremocarboxilo-terminal, seguido de los grupos funcionalesácidos, luego el extremo amino-terminal, seguido de losgrupos funcionales básicos. El valor de las constantes dedisociación de los grupos funcionales se altera debido acambios electrostáticos a lo largo de la estructura entera,sin embargo esta variación es ligera.
La
estructura secundaria
comprende el plegamientodel péptido a nivel local. Así como la estructura primariaindica la secuencia de los aminoácidos en el péptido, losniveles estructurales superiores indican la ubicaciónespacial de éstos.A pesar de que el enlace peptídico es un enlace rígido,los enlaces simples entre el carbono
α
y sus respectivosgrupos amino (ángulo
φ
) y carboxilo (ángulo
ψ)
sipermiten la rotación. Existen ángulos de rotación que danlugar a estructuras más estables. En el diagrama deRamachandran (Figura 1) se tabulan los ángulos derotación con respecto a la estabilidad de la estructura.Una configuración de ángulos específica da lugar a unaconformación específica, y son más estables aquellas conmenor interferencia estérica.Se han caracterizado tres estructuras que dan lugar alos niveles de organización superiores: Las hélices
α
, lashojas
β
y los giros
β
.
Las hélices
α
son estructuras parecidas a resortes, en laque los aminoácidos se enlazan rodeando un eje central,teniendo los grupos R hacia afuera. Una hélice
α
puede serdextrógira o levógira, dependiendo de la dirección delgiro. Una manera de visualizar la dirección del giro puedeser usando una mano como referencia: El pulgar indica laposición del extremo amino-terminal y los otros dedos ladirección de giro. Será dextrógira si sigue el patrón de lamano derecha y levógira si sigue el patrón de la mano
Figura 1
. Diagrama de Ramachandran indicando losángulos permitidos para las diferentes estructurassecundarias.
 
 
 A.J.F.A.
Estructura proteica e interacciones proteína-ligando.
Figura 4
. Esquematización de las hélices
α
medianteresortes (izquierda) o cilindros (derecha)
izquierda (Figura 2). En la Figura 3a se observa laconfiguración de una hélice
α
dextrógira.En la hélice
α
, hay 3.6 aminoácidos por cada giro. Estaestructura mantiene su estabilidad por: (a) Puentes dehidrógeno intracatenarios, formados entre el oxígeno deun grupo carboxilo
α de un aminoácido
y el hidrógeno delgrupo amino
α
del aminoácido 3 espacios adelante delprimero; (b) Puentes salinos intracatenarios, cuando lacadena R de un aminoácido ácido se enlaza con la cadenaR de un aminoácido básico cercano; (c) aminoácidos pocovoluminosos; (d) bajo contenido de glicina y prolina.Además, se favorece la formación de hélices
α
cuandoaminoácidos de cadenas R de igual carga están separadosentre sí, de manera que se evite la interferenciaelectrostática entre estos.Las hélices
α
se representan con hélices o cilindros,similar a la representación que se observa en la Figura 4.
Las hojas
β
son estructuras secundarias igualmentecaracterizadas. En las hojas
β
, los aminoácidos se disponenen una línea en forma de zigzag, con puentes dehidrógeno intracatenarios estabilizadores entre las líneasparalelas. Los grupos R se disponen en un patrónalternado hacia abajo y hacia arriba. Las hojas
β
puedenser paralelas, todas las cadenas contiguas tienen igualdirección amino a carboxilo, o antiparalelas, cuando lascadenas contiguas poseen una dirección amino a carboxiloopuesta. Este patrón se observa en la Figura 5.Las hojas
β
se representan con flechas, en donde lapunta indica el extremo carboxilo del último aminoácidoen la hoja
β
. (Figura 6)
Figura 2
. Determinación de la dirección de giro de lashélices
α
.
 
Figura 3
. Estructura de una hélice
α
dextrógira.
(a)
La estructura se estabiliza por puentes de hidrógeno intracatenarios. Cada girode la hélice hace un recorrido longitudinal de 0,54 nm o 5,4 Å. Asimismo, cada giro contiene 3.6 aminoácidos.
(b)
Vista superior deuna hélice
α.
(c)
 
Modelo de esferas de una hélice α.
(d)
Vista superior de la hélice α en la que se enumeran los aminoácidos.
 
 A.J.F.A.
Estructura proteica e interacciones proteína-ligando.Las cadenas contiguas en las hojas
β
se comunican através de giros
β
. Lo giros
β
son vueltas en 180°; losaminoácidos prolina y glicina aparecen con alta frecuenciaen estos giros. El primer aminoácido del giro forma unpuente de hidrógeno con el cuarto aminoácido. Cuando eltercer aminoácido del giro es glicina, se clasifica como giro
β
tipo II. En todos los otros casos, se denominan giro
β
 tipo I. (Ver Figura 7)A pesar de que existen estructuras secundarias biencaracterizadas, aquellas regiones de la proteína queadquieren una distribución espacial diferente a lasestructuras anteriores, entran en la clasificación de
“plegamiento al azar”.
Son regiones de plegamientoaleatorio, no caracterizadas.
La
estructura terciaria
comprende el plegamientoglobal de la cadena peptídica. Las diferentes estructurassecundarias interaccionan dando origen a diferentesdominios funcionales. Por dominio funcional se concibeuna región plegada de una manera específica que da lugara una función particular del péptido. El plegamiento globalde una misma cadena puede dar origen a diferentesdominios funcionales. Por ejemplo, el plegamiento de lacadena de Actina-G da lugar a un dominio de ATPasa, undominio de interacción con otras proteínas, un dominiopara enlace de los cationes Mg
+2
y Ca
+2
, entre otros.Es importante recalcar que cada dominio funcionalsuele tener una estructura conservada filogenéticamente.Proteínas de diferentes sistemas fisiológicos con unafunción común (p. ej. enlazar Ca
+2
) poseen dominiosfuncionales homólogos para dicha función. El cambio deun solo aminoácido en un dominio funcional puede darlugar a la pérdida de la función, lo cual puede conducir aun estado fisiopatológico.La estructura terciaria se estabiliza mediante enlaces nocovalentes, enlaces iónicos y puentes disulfuro. Lospuentes disulfuro se dan entre residuos de cisteína. Si setiene una cadena peptídica de 90 aminoácidos, elaminoácido número 7 puede interactuar con elaminoácido 80 para estabilizar el péptido. Se cumple quelas regiones hidrofóbicas interaccionen entre sí; lo mismoocurre para las regiones hidrofílicas. Otro factorimportante en la estabilización de la estructura terciaria esla formación de capas de solvatación alrededor delpéptido.
Figura 5.
Hojas
β
. Se observa el patrón explicado en el texto.
(a)
Hoja
β
paralela.
(b)
Hoja
β
antiparalela.
Figura 6.
Representaciónesquemática de las Hojas
β
 
Figura 7.
Representación de palos y esferas de los giros
β
tipo I y tipo II.

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