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miv immunologia

miv immunologia

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09/19/2011

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Immunologia Antonio Nenna
IMMUNITA’ INNATA
 
Immunità innata o naturale, per differenziarla dall’immunità acquisita o specifica.
 Antigene: molecola capace di essere riconosciuta dal sistema immunitario, è self o non-self.Immunogeno: molecola capace di evocare una risposta immunitaria.Il self è generalmente non immunogeno. Il non-self può essere non immunogeno o immunogeno.Immunità specifica: 3/5 gg. per attivare i sistemi di difesa (si attiva sempre dopo quella innata).Immunità innata
: si attiva immediatamente, riconosce l’immunogeno e attiva l’immunità acquisita. Si d
i-stingue in immunità tissutale, immunità cellulare e immunità molecolare.
PATTERN MOLECOLARE ASSOCIATO A PATOGENI (PMAP)
:- solo negli organismi patogeni, altamente conservato (assente nel self)- identificano strutture importanti per la sopravvivenza dei microrganismi
PATTERN RECETTORIALE DI RICONOSCIMENTO (PRR)
:- riconoscono solo il non-self (se riconoscono il self causano malattie autoimmunitarie)- attivano immunità innata e immunità acquisita (PRR => Imm.Inn. => Imm.Acq.)- di tre classi (recettori secreti, recettori endocitici, recettori di segnale)PRR: recettore nel sistema immunitario, riconosce il PMAPPMAP: nei patogeni, è una struttura riconosciuta dal PRR
RECETTORI SECRETI
: funzionano come opsonine (molecole che aderiscono alla parete dei patogeni e li cir-condano; sono riconosciuti dai recettori presenti nelle cellule del sistema immunitario). Ne fanno parte le
lecitine che legano il mannosio
”, poichè il mannosio è presente in tutte le pareti ba
tteriche come prodottodi glicosilazione. Queste lecitine sono prodotte dal fegato e sono delle proteine della fase acuta, riconosco-
no la parete batterica e sono responsabili dell’attivazione del complemento.
 
RECETTORI ENDOCITICI
: sulla membrana dei fagociti (come i macrofagi). Riconoscono e legano direttamen-te il PMAP o le opsonine (recettori secreti legati ai batteri) [patogeno
 –
opsonina
 –
recettore endocitico perle opsonine - macrofago]. Mediano la fagocitosi in associazione con il MHC2 e il burst respiratorio.Recettori endocitici delle opsonine: anticorpo, complemento, lecitine, fibronectina, PCR,...Recettori endocitici scavenger: riconoscono le LDL della parete batterica.
RECETTORI DI SEGNALE
: nella membrana, riconoscono il PMAP e trasducono il segnale, producendo cito-chine che amplificano la risposta immunitaria. (endocitici => fagocitosi; di segnale => secrezione di sostanze
proinfiammatorie). Ne fa parte il “
toll-like-receptor (TLR)
.
 
Immunologia Antonio Nenna
MECCANISMO DI AZIONE DEL TLR-4Sulla parete del batterio Gram-neg sono presenti dei lipopolisaccaridi (LPS).Sul macrofago sono presenti CD14 e TLR-4.LPS vengono legati a LPSBP (recettore secreto). Il complesso LPS/LPSBP trasferisce LPS su CD14. Il comples-so CD14/LPS si attiva e interagisce con TLR-4, che trasduce il segnale. TLR-4, solo dopo che CD14 è attivo, va
ad attivare la produzione di citochine mediante l’attivazione della via NFkB (produzione di citochine i
n-fiammatorie: IL-1, IL-6, TNF) che richiamano i globuli bianchi.
L’attivazione di questa via ha tre
importanti conseguenze:- rimodellamento tissutale- infiammazione (amplificazione Imm.Inn., attivazione Imm.Acq.)- distruzione dei microrganismi
FAGOCITOSI
:1.
 
recruitment dei fagociti nel sito di infezione2.
 
riconoscimento dei microbi da parte dei fagociti3.
 
fagocitosi4.
 
distruzione dei microbi fagocitati1) RECRUITMENT DEI FAGOCITI NEL SITO DI INFEZIONEI neutrofili e i monociti sono richiamati nel sito di infezione grazie al legame con molecole di adesione e-spresse dalle cellule endoteliali dei vasi. Le molecole di adesione vengono secrete in risposta alle chemo-chine prodotte
dai macrofagi residenti in risposta all’infezione.
 I macrofagi residenti situati nel sito di infezione riconoscono i microbi e secernono citochine (TNF e IL-1) echemochine. Il TNF e la IL-
1 hanno la capacità di indurre l’espressione di specifiche molecole di adesione
sulla membrana delle cellule endoteliali. Tali molecole di adesione (E
 –
selectina per i monociti, VCAM-1 peri neutrofili, ICAM-1 per i linfociti) sono espresse in ordine temporale. Il legame dei fagociti alle cellule endo-teliali che esprimono queste molecole di adesione (sono spesso delle venule post-capillari) causa il passag-
gio attraverso l’endotelio verso il sito
extravascolare di infezione. Infine si ha coagulazione dei capillari.2) RICONOSCIMENTO DEI MICROBI DA PARTE DEI FAGOCITII neutrofili ed i macrofagi esprimono sulla loro superficie recettori (pattern recettoriale di riconoscimento)capaci di riconoscere nel sangue e nei tessuti i microbi e di attivare il processo di distruzione.3) FAGOCITOSILa fagocitosi è un processo ATP-dipendente, e si forma una vescicola chiamata fagosoma.4) DISTRUZIONE DEI MICROBI FAGOCITATII neutrofili e i fagociti attivati distruggono i microbi presenti nei fagosomi mediante la produzione di mole-cole ad attività microbicida. Tale processo si verifica dopo la fusione del fagosoma con il lisosoma (fagoliso-soma) presente nel citoplasma dei fagociti. Le sostanze ad attività microbiotica sono:-
radicali liberi dell’ossigeno (ROS)
, derivati dalla NADPH-ossidasi (NADPH + O
2
=> NADP + H
+
+
.
O
2-
);-
ossido nitrico (NO)
, deriva dalla ossido-nitrico-sintasi (NOS) che è un enzima inducibile e normalmente i-nattivo nei macrofagi quiescenti. Nei fagolisosomi il NO si combina con H
2
O
2
a formare i perossinitriti;-
enzimi proteolitici
, capaci di digerire la componente proteica della parete batterica
 
Immunologia Antonio Nenna
COMPONENTI CELLULARI DELL’IMMUNITA’ INNATA
 macrofaginatural killereosinofili, basofili, mastocitieritrociti, piastrine
1) MACROFAGI
FUNZIONI DEI MACROFAGI
:-
distruzione del microrganismo
: utilizzando ROS, NO, enzimi proteolitici. Si eliminano patogeni (batteri evirus), cellule necrotiche (tramite contatto cellulare), cellule apoptotiche (tramite recettore).-
presentazione dell’antigene al sist
ema immunitario specifico
: funziona come APC (antigen-presenting-cell) ed è il collegamento tra immunità innata e immunità acquisita.
L’antigene è un peptide (da 9 a 30 aa)che deriva dalla distruzione del microrganismo. La presentazione dell’antigene si d
ivide in:
processamento
”, cioè la distruzione del microrganismo e la trasformazione in peptide
;
presentazione
”, ovvero l’esposizione di peptide (non
-self) e complesso MHC-2 (self), ai linfociti T-helper(che esprimono il recettore TCR).
RECETTORI PRESENTI SUI MACROFAGI
:- presentano PRR presenti sulla membrana che riconoscono il PMAP sul microrganismo- permettono di discriminare tra self e non-self - recettori secreti, recettori endocitici, recettori di segnale (vd sopra)
- FCR (recettore del frammento C
1
): opsonizzazione e citolisi (fagocitosi) mediata dagli anticorpi
FCγR1: recettore ad alta affinità per il frammento C delle IgG (nei macrofagi)
 
FCγR3: recettore a bassa affinità per il frammento C delle IgG (nei natural killer)
 
- CR (recettore del complemento
2
): opsonizzazione e citolisi (fagocitosi) mediata dal complemento
Un numero maggiore di meccanismi aumenta le capacità di processamento e presentazione dei macrofagi.Della classe dei macrofagi fanno anche parte le cellule dendritiche (come le c. di Kupffer del fegato).
OPSONIZZAZIONE E CITOLISI MEDIATA DAGLI ANTICORPI
- IgG, con FAB, opsonizzano il batterio (il batterio viene opsonizzato sia dalle IgG che dai recettori per ilmannosio, ovvero i recettori secreti) [le IgG possiedono una regione F
AB (variabile, che lega l’antigene sullasuperficie del microrganismo) e una regione FCγ (fissa, che lega il recettore FCγR1 sul fagocita)+
 -
IgG, con FCγ, si legano al macrofago
 
(macrofago / FCγR1
macrofago
 
/ FCγ
IgG
/ IgG / FAB
IgG-batterio
/ batterio)- interazione tra macrofago e batterio mediata da IgG- attivazione del macrofago (fagocitosi e distruzione)
OPSONIZZAZIONE E CITOLISI MEDIATA DAL COMPLEMENTO
- C3b (parte del complemento) opsonizza il batterio- il macrofago esprime CR3 (recettore per C3b) (macrofago / CR3
macrofago
/ C3b
batterio
/ batterio)- attivazione del macrofago (fagocitosi e distruzione)
1
 
Il “frammento C” è la porzione costante delle immunoglobuline (Ig).
 
2
 
Il “complemento” è un sistema di proteine
sistetizzate dal fegato normalmente inattivo. Si attiva per inva-sione estranea. Le proteine, con azione chinasica, si attivano a catena per distruggere il microrganismo.Queste proteine raggiungono il batterio ed espongono il complesso MAC, che perfora il batterio determi-nando lisi osmotica (dovuta ad ingresso di acqua e sali, poichè
π
batterio
 
< π
fisiologica
)

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