FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas

QFB. Marco Tulio Morales Delgado

Grupo Gylsa SA de CV
Tel. 56114565

Introducción

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma de dosificación sólida constituida por un
líquido o un semisólido protegido por una cubierta externa elástica herméticamente
sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operación continua,
preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polímero que forma la
cubierta, pueden ser subdivididas en dos categorías, cápsulas blandas fabricadas con
gelatina y cápsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayoría de las cápsulas
blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades físicas únicas, que la
hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cápsulas de gelatina blanda
fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintéticas o alternativas de gelatina,
sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado
recientemente al mercado.

1
Cápsulas de Gelatina Blanda

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de

los principios activos, las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas
aplicaciones como son: en la industria farmacéutica, productos nutricionales,
aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura.
(Fig. 1).

Figura 1. Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda.

Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada vez
más por razones estratégicas (línea de extensión), tecnología (alta uniformidad de
contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminación del
operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y
preferencia del consumidor (fácil de digerir).

Los avances más interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de

formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar
particularmente el biodesempeño, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y
disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y
absorción

Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una formulación
especifica, una selección apropiada de la cubierta y de la composición interna y la

2
optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción
eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con propiedades
biofarmaceuticas deseables.

Ventajas y Desventajas

En la Tabla 1. Se enlista algunas de las ventajas y desventajas de esta forma

farmacéutica.

Ventajas Desventajas

Mejora la biodisponibilidad Generalmente la gelatina es distribuida por

un número limitado de empresas
especializadas, por ejemplo, Scherer,
Banner, etc.

Fácil de deglutir Es más costoso producirlo que las tabletas o

las cápsulas de gelatina dura

Apariencia elegante El material de relleno, se encuentra en

contacto más intimo con la cubierta, que en
el caso de las cápsulas de gelatina dura por
lo cual hay que cuidar más el aspecto de la
estabilidad

Enmascaran sabores desagradables No adaptable a la incorporación de más de

una forma farmacéutica dentro en la misma
capsula (comparado con las capsulas de
gelatina dura)

Larga vida media

Rápida acción

Fácil y flexible formulación.

Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda.

COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA
Composición de la Cubierta

La cubierta de las cápsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina, un

plastificante o una combinación de plastificantes y agua. En adición puede contener

3
conservadores, colorantes o agentes opacificantes y saborizantes, posiblemente azúcar
para impartir características masticables a la cubierta, sustancias gastrorresistentes y en
casos especiales compuestos activos.

El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. La relación entre
el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0.7 a 1.3 dependiendo de la gelatina
que sea utilizada. Después de la formación de la cápsula, la mayoría del agua es
extraída por secado, llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %.

Gelatina

La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso

molecular, extraídas de diferentes fuentes de colágeno como; huesos y pieles de
animales como bovinos, cerdos, pescado e incluso de origen sintético.

Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos:

La gelatina de tipo A es extraída por un proceso de pretratamiento ácido, por este

medio se extrae la gelatina de origen porcino.

La gelatina de tipo B es extraída por un proceso de pretratamiento alcalino, por este

medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente.

En la Tabla 2. se enlista las características principales de los tipos de gelatina.

Características Tipo A Tipo B

Poder gelificante (Bloom) 175 – 195 150-160

Viscosidad, 30-35 35-40
pH 4.7 – 5.7 5.5 – 6.5
Transmitancia 620 nm 90 90
Cenizas 1% 1%
Cuenta total <1000 UFC/g <1000 UFC/g
E. Coli Negativo Negativo
Salmonella Negativo Negativo

Tabla 2. Características de los Tipos de Gelatina

Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina, esta es una unidad
aceptada internacionalmente. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que
un pistón de 5 mm de diámetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este.

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Plastificantes

La formación de las cápsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no

volátiles en adición con agua y que garantice la estabilidad mecánica, por ejemplo, la
elasticidad de la formación de la cápsula durante y después del proceso de secado. La
adición del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensión a la que es inducida la
película de gelatina al secarse.

Prácticamente, pocos son los plasticantes utilizados, como los polialcoholes, que son
aprobados por las farmacopeas oficiales. El glicerol ( 85% y 99% p/p), así como grados
especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son
también utilizadas. La adición, propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular
(PEG 200) son también usados.

El tipo y la concentración del plastificante en la cubierta se relaciona con la

composición de la solución, por ejemplo, las posibles interacciones con la solución, el
tamaño y forma de la capsula, en el uso final del producto y las condiciones de
almacenamiento adecuadas. La relación entre el peso del plastificante seco y la gelatina
seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y varía entre 0.3 y
1.0. La elección apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la
combinación de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad física de las
capsulas, durante la manufactura y el almacenamiento.

El glicerol, es el plastificante más frecuentemente usado para las cápsulas de gelatina

suave, combina una alta efectividad de plastificante, una suficiente compatibilidad y una
baja volatibilidad con la habilidad para interactuar específicamente con la gelatina al
permitir una formación estable de una red de gel termorreversible. Esta capacidad
plastificante es el resultado principal de una interacción directa con la gelatina y solo
ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad.

Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente
humectante con agua siendo un plastificante efectivo. Comparado con el glicerol esta
capacidad plastificante es directa y muy reducida.

Otros Aditivos

Además de la gelatina, los plastificantes y el agua, algunos componentes opcionales son

adicionados a la capa de gelatina, pero es limitado su uso. Por razones económicas, la
adición de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y
esta limitada a compuestos económicos en cápsulas masticables. El uso de polímeros
insolubles en agua proveen características de liberación controlada a las cápsulas de
gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina.

5
Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de
gelatina el color final deseado y apropiado, por ejemplo, para proteger la capa de
gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la
vista. Como una regla general el color de la capa debe ser más oscuro que el color del
material de relleno. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que
no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cápsula durante su almacenamiento,
como resultado de una reacción entre el agente colorante y otros componentes de la
capa o de la solución.

Composición Del Material de Llenado

En las cápsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son
formulados en soluciones liquidas y soluciones semisólidas, suspensiones o
microemulsiones preconcentradas. La formulación de la solución es desarrollada
individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:

 Para optimizar la estabilidad química de los compuestos activos.

 Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo.

 Para tener un eficiente y seguro llenado.

 Para alcanzar la estabilidad física de la cápsula.

Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta

de gelatina y el material de relleno.

En las cápsulas de gelatina blanda, la operación de llenado, debe de considerar factores

tecnológicamente importantes como son la temperatura, viscosidad y la actividad
superficial del material de llenado y, en caso de las suspensiones, el tamaño de partícula
del fármaco suspendido. Líquidos o combinaciones de líquidos para encapsulación
deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas
dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta. La especificación de la
temperatura es necesaria, debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual
0
generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 C. Debido a ciertas tolerancias
del equipo de encapsulación, los sólidos suspendidos deben de poseer un tamaño de
partícula por debajo de 200 Micras, para asegurar la homogenidad máxima de la
suspensión. Por otra parte, la actividad superficial del material de llenado, solución o
suspensión, no pueda interferir en la formación de la cubierta

Las soluciones o suspensiones lipofilicas básicas han sido tradicionalmente más usadas
para la formulación del contenido de las cápsulas de gelatina blanda desde el pasado.
Estas se han aplicado con éxito para formular aceites y activos de bajo punto de fusión
como las vitaminas A, D y E, fármacos con sabores y olores desagradables como
vitaminas del grupo B o extractos herbales, fármacos con estabilidades criticas, por
ejemplo fármacos sensibles al oxigeno o a la luz, así como fármacos de dosis baja o de

6
alta potencia. Los vehículos usados para este propósito son líquidos lipofilicos o
semisólidos, así como el uso opcional de surfactantes. Los líquidos lipofilicos son
especialmente refinados en aceites como; el de fríjol de soya, aceite de castor y/o
triglicéridos de mediana cadena. Los semisólidos, al actuar como modificantes de
viscosidad de los aceites líquidos, son hidrogenados especialmente en aceites o ceras,
como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. Surfactantes como la lecitina
pueden estar presentes para mejorar la dispersión de partículas suspendidas de
fármacos, para mejorar el contenido de uniformidad. Los antioxidantes son usualmente
adicionados para estabilizar los fármacos sensibles al oxigeno.

El contenido hidrofilico de las cápsulas de gelatina blanda son formulados en base a

polietilenglicoles (PEG´S). Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son
usualmente usados en soluciones liquidas, como el PEG 400 y PEG 600 son los más
frecuentemente usados. Para el desarrollo de formulaciones semisólidas o suspensiones,
los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con
polietilenglicoles sólidos de alto peso molécular como PEG 4000-10000, para
incrementar la viscosidad.

Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de
biodisponibilidad, por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de fármacos poco
solubles, o para dispensar dosis bajas o fármacos con alta potencia. Digoxina,
Nifedipino, Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados
con éxito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG.

Estrategias de Formulación

Las estrategias para la formulación de las cápsulas de gelatina blanda deben de

considerar las especificaciones cubierta/contenido, interacciones que pueden ocurrir
durante la manufactura, secado, almacenamiento, etc., para obtener un producto estable.

Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son:

 Reacciones químicas de los componentes del contenido, con la gelatina y el

plastificante.

 Interacciones físicas, por ejemplo, la migración de los componentes del

contenido a través de la capa de gelatina y viceversa.

El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de

la cubierta, son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulación de los
fármacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehídos.

Formular cápsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas
farmacéuticas como lo son las tabletas, por su mayor disolución, por un mayor grado de
homogeneidad es posible en líquidos no volátiles. La uniformidad de contenido de ± 3

7
% se puede obtener en los procesos actuales con máquinas encapsuladoras rotatorias de
cápsulas de gelatina blanda.

Formular productos con principios activos entre 0.025 – 100 microgramos o mayores
son ideales, así como una infinidad de nutrientes, suplementos alimenticios, minerales,
vitaminas, cosméticos, etc., pueden ser formulados en este tipo de forma farmacéutica.
Principios activos que son sensibles al oxígeno o degradación activa por el oxígeno
atmosférico son estables en esta forma farmacéutica durante su periodo de vida de
anaquel por el almacenamiento hermético en la cápsula de gelatina blanda.

El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros

alcoholes provoca que la migración disminuya drásticamente. Para el caso en que se
formulen activos polares el tamaño de partícula es muy importante, para mantener los
principios activos dispersos en suspensión, tamaños de partícula controlados que
favorezcan la dispersión se encuentran alrededor de 200 micras.

El material de llenado puede estar conformado por un líquido oleoso, una pasta, una
suspensión, una emulsión o un gel. Las formas de las cápsulas pueden ser redondas,
ovaladas, oblongas o cualquier forma que se desee, Todos los factores pueden afectar o
impactar en el perfil de disolución.

Formas y Tamaños de las Capsulas de Gelatina Blanda

Redondas

NO. 2 3 4 5 6 7 9 28 40 50
MINIMS 1.2-2.0 2.2-3.0 2.8-4.0 3.2-5.0 4.6-6.0 5.0-7.0 7.0-9.0 22.0-30.0 32.0-41.0 30.0-50.0
0.074-0.12 0.136-0.18 0.172-0.24 0.197-0.30 0.320-0.37 0.308-0.43 0.431-0.55 1.355-1.84 1.860-3.08
CC 4 5 6 8 0 1 4 8
1.9712.526
0

Ovaladas

8
NO. 2 3 4 5 6 7 1/2 10 12 16 20
MINIMS 1.5-1.8 2.4-3.0 3.1-4.0 4.3-5.0 5.2-6.0 6.2-7.5 17.5-10.0 8.3-12.0 12.4-16.0 17.0-20.0
0.092-0.11 0.148-0.18 0.191-0.24 0.265-0.30 0.320-0.37 0.382-0.46 0.462-0.61 0.511-0.73 0.764-0.98 1.047-1.23
CC 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2

Oblongadas

NO. 3 4 5 6 8 11 14 16 20 22
MINIMS 2.3-3.0 3.0-4.0 4.0-5.0 5.0-6.0 6.5-8.0 8.5-11.0 12.5-14.0 14.0-16.0 16.0-20.0 18.0-22.0
0.142-0.18 0.185-0.24 0.246-0.30 0.308-0.37 0.400-0.49 0.524-0.67 0.770-0.86 0.862-0.98 0.986-1,23 1.109-1.35
CC 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5

1 mínima equivale a 0.0613333 centímetros cúbicos y las formas son tan variadas como
redondas ovales, oblongas y un sin fin de diferentes formas.

La humedad de la lámina de gelatina es una determinación crítica porque afecta la pared

de la capa de la gelatina, el espesor de la lámina, el espesor del sellado de la cápsula y la
presión de sellado.

Considerar que para una formulación del material de llenado esta debe contener:

El principio activo disuelto o disperso

Un Aceite

 Aceite de coco fraccionado

 Triglicéridos de cadena media

9
  Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)
 Aceite mineral
 Aceites vegetales doblemente refinados)

Un Cosolvente.

 Polietilenglicol 400
 Propilenglicol
 Etanol 99.5%

Un Antioxidante.

 dl-alfatocoferol
 Propil galato
 BHT
 BHA

Estabilizantes o modificadores de la viscosidad

 Povidona C15
 PVP K30,
 COMPRITOL 888 ATO
 PRECIROL ATO-5,
 Labrafil M2125 CS

Agentes Solubilizantes o Emulsificantes

 Lecitina de soya
 Tween 40,
 Lutro F64
 Cremophor RH 40

Una Formulación Típica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente:

Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 – 35 (47.5 %)

Glicerol (Plastificante a un 12 %, también se puede utilizar propilenglicol sorbitol,

maltitol, etc.)

Agua purificada (36.6%).

Óxidos de hierro (0.1% considerar que los rojos provocan mayor degradación en la
gelatina)

10
Conservadores (metilparabeno, propilparabeno, benzoatos, ácido propiónico),

Opacificadorores (Dióxido de titanio)

Modificadores de la liberación (Poloxamer 188 237 407 máximo 2 %,

Hidroxietilcelulosa máximo 5%

Etilcelulosa máximo 5 %

Metilcelulosa máximo 5%

Alcohol polivinílico máximo 5 %

Hidroxipropilmetilcelulosa máximo 5%

Sorbitol máximo 15 %

Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricación de una
cubierta de gelatina, las cantidades y el número de excipientes pueden variar de acuerdo
a las necesidades de la formulación o del laboratorio.

Proceso de Fabricación:

En 1933, Robert P. Scherer inventó el proceso de encapsulado rotatorio. En el

proceso, las cápsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo
dos laminas de gelatina blanda, hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de
la máquina y selladas por formatos cilíndricos. Fig. 2

11
Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cápsulas de Gelatina Blanda

PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO

12
 Fabricación de la gelatina.
Controles: Temperatura de la
preparación, viscosidad de la masa,
contenido de humedad, color de la
masa de gelatina, viscosidad de la
masa. Medir las RPM y
temperaturas.
Fabricación del material de llenado.
Controles: Viscosidad, gravedad
específica, pH, contenido de humedad,
uniformidad de contenido, tamaño de
Inicio de encapsulación.
Controles: Espesor de la lamina de
gelatina, espesor de sellado, humedad
en el llenado, peso de la capa de la
gelatina húmeda, peso de llenado.
Hidratar la gelatina con una
porción de agua, calentar el
plastificante en otra porción de
agua a 60 °C con agitación
constante y los conservadores.
En el homogeneizador dispersar
el color en el agua, el plastificante
y el opacificador. Homogeneizar
todos los componentes en el
tanque de fabricación, aplicar
vacío para retirar el aire
acumulado, filtrar y vaciar a los
tanques de servicio. Fig. 3
En la marmita disolver los
componentes que así lo re-
quieran, colocar en el tanque de
fabricación el aceite, los
cosolventes, los solubilizadores,
antioxidantes, viscosantes,
principios activos, etc., y mezclar
hasta homogeneizar. Para el caso
de activos sensibles a la luz
utilizar luz amarilla o roja. Para
los activos sensibles al oxígeno
utilizar nitrógeno. En el
homogeneizador colocar las
suspensiones. Para activos
sensibles a temperatura enfriar
entre 18 y 25 °C. Vaciar a los
tanques de servicio. Fig.4
En la máquina encapsuladora
rotatoria colocar el formato
requerido para la forma y las
mínimas, colocar el sistema de
dosificación correcto. Bombear la
gelatina manteniendo la
temperatura a
56 °C. La formación de la
lamina de gelatina se forma
enfriando en los rodillos a 20°C, El
sellado de la cápsula se forma a
30°C. Fig. 5
13
Encapsulación y secado rotatorio.
Uniformidad de peso, uniformidad de
contenido, desintegración, dureza de
la cápsula, espesor de sellado.
Humedad de la capa de gelatina y
dureza.
De la cápsula, temperatura de secado
pri-
Mario, tiempo de secado primario.
Proceso de secado estacionario.
Controles: humedad de la capa de
gelatina, dureza de la cápsula, tiempo
de secado secundario, tiempo en las
charolas.
Cuarentena y acondicionado.
Controles: Uniformidad de peso,
uniformidad de contenido, variación de
peso, disolución, desintegración, etc.
Las cápsulas húmedas pasan por los
tambores de secado.
Los cojines eliminan el aceite
mineral. El aire en los tambores
también elimina un alto porcentaje
de agua de la gelatina de la cápsula.
Proceso se puede llevar de 40 a 80
minutos. Fig. 6
Una vez que la cápsula pasa por el
secado rotatorio en los rodillos, se
colocan las cápsulas en las charolas
en el cuarto de secado donde tiene
la temperatura y humedad
controladas 25 a 28 °C con 18 %
HR. El proceso se lleva acabo de 12
a 25 horas dependiendo del
producto.
Las cápsulas se mantienen en
cuarentena mientras se aprueba el
granel. Una vez aprobado el granel se
acondiciona en blister o en frasco y
se empaca en su empaque secundario.
14
Fig 3. Tanque para la Fabricación de Gelatina

15
 Fig 4. Tanque para la Fabricación del Material de Llenado

Fig 5. Maquina Encapsuladora de Cápsulas de Gelatina Blanda

Fig. 6 Tambores de Secado

16
 DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE
GELATINA BLANDA

ALMACÉN DE
MATERIA PRIMA 22-24OC 45% HR

PESADO DE

22-24OC 35% HR

PREPARACIÓN DE PREPARACIÓN
MATERIAL DE DE LA GELATINA
LLENADO

22-24OC 15-20% HR
ENCAPSULACIÓN

22-24OC 15-20% HR
SECADO

22-24OC 35% HR
INSPECCIÓN

22-24OC 35% HR
ACONDICIONAMIENTO

ALMACENAMIENTO 22-24OC 35% HR

DEL PRODUCTO FINAL

Controles de Calidad

17
Las cápsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son:

 Apariencia
 Color
 Olor
 Valoración
 pH
 Tiempo de Desintegración
 Perfil de Disolución
 Porcentaje de Humedad
 Limites Microbianos
 Uniformidad de Contenido

Fig. 7 Cápsulas de Gelatina Blanda

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