‫שימושון שעמומון‬

‫אפידמיולוגיה‬

‫שיעור ‪ :1‬תקיפות ומהימנות‬

‫•תקיפות (‪ – )validity‬מידת הדיוק של כלי המדידה‪ ,‬האם אנו מודדים את מה‬

‫שרצינו בדיוק? מחייב מבחן ‪.Gold Standart‬‬

‫•מהימנות (‪ – )reliability‬מידת העקביות של כלי המדידה‪ ,‬המידה בה ניתן‬

‫לשחזר את תוצאות המדידה‪ .‬נבדוק שחזור תוצאות בקרב בודקים שונים (‬
‫‪ )inter–rater‬ושחזור בקרב אותו בודק (‪ .)intra-rater‬שונות בתוצאות יכולה‬
‫לנבוע משונות בפרט הנבדק (ל"ד בשעות שונות של היום)‪ ,‬שונות בבודק‬
‫(רופא מנוסה‪/‬צעיר פעור) או שונות במכשיר המדידה‪.‬‬

‫•כאשר אין ‪ ,GS‬נוכל לבדוק רק מהימנות של התבחין‪.‬‬

‫‪GS‬‬
‫סה"כ‬ ‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬ ‫תבחין‬

‫‪TP+FP‬‬ ‫‪FP‬‬ ‫‪TP‬‬ ‫‪+‬‬

‫‪TN+FN‬‬ ‫‪TN‬‬ ‫‪FN‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪TP+FP+TN‬‬
‫‪FP+TN‬‬ ‫‪TP+FN‬‬ ‫סה"כ‬
‫‪+FN‬‬
‫•רגישות (‪ .sensitivity(= TP/TP+FN‬איזה אחוז מהחולים מאובחנים ככאלה‬
‫ע"פ התבחין‪.‬‬

‫•סגוליות (‪ .specificity(= TN/TN+FP‬איזה אחוז מהבריאים מאובחנים‬

‫ככאלה ע"פ התבחין‪.‬‬

‫•ערך מנבא חיובי (‪ .Positive predicting value – PPV( = TP/TP+FP‬כמה‬

‫מהמאובחנים כחולים הם אכן כאלה‪.‬‬

‫•ישנם תבחינים בהם ניתן לשנות את ה‪ cut point -‬המוגדר בין תוצאה חיובית‬
‫לשלילית‪ .‬לדוגמא – תבחין לסכרת – ניתן להגדיר חולה כנבדק עם סוכר‬
‫גבוה מ‪ ,160-‬או לחילופין‪ ,‬כנבדק עם סוכר גבוה מ‪ .100-‬שינוי נקודת החיתוך‬
‫משנה את הרגישות והסגוליות של התבחין‪ ,‬תמיד אחד על חשבון השני (אם‬
‫"מחמירים" ומגדירים רמת סוכר נמוכה יותר כחולה‪ ,‬נאבחן יותר חולים –‬
‫הרגישות תעלה‪ .‬מאידך‪ ,‬נאבחן יותר בריאים כחולים – ‪ FP‬עולה‪ ,‬והסגוליות‬
‫יורדת)‪ .‬בדרך כלל נרצה נקודת חיתוך שתיתן ערך אופטימלי של רגישות‬
‫וסגוליות‪ ,‬אך לעתים יהיה אחד חשוב לנו יותר מהשני‪ ,‬ונשנה את ערך החיתוך‬
‫ע"פ הנדרש מהתבחין‪( .‬הבדיקה הראשונית לאיידס רגישה מאוד‪ ,‬אבל בעלת‬
‫סגוליות נמוכה – אנחנו רוצים לפספס מינימום ולא אכפת לנו לזעזע את‬
‫חייהם של כמה ‪ FP‬מסכנים שיירגעו שבועיים אח"כ‪ ,‬אחרי שה‪ GS-‬יראה שהם‬
‫שליליים)‪.‬‬
‫•כאשר (‪ %‬רגישות) = (‪%‬סגוליות) ‪ ,-1‬אזי יש חוסר תקיפות מלאה‪ .‬כאשר אין‬
‫‪ FP‬או ‪ – FN‬תקיפות מלאה‪.‬‬

‫•ניתן לבצע תבחינים בטור – בד"כ מדובר בביצוע תבחין זול או פחות מסוכן‬
‫ולאחר מכן תבחין יקר‪/‬מסוכן יותר רק למי שיצא חיובי בתבחין הראשון‪ .‬במצב‬
‫כזה הרגישות יורדת (כי חלק מה‪ TP-‬של התבחין הראשון יורדים כ‪ FN-‬בתבחין‬
‫השני) והסגוליות עולה (חלק מה‪ FP-‬של התבחין הראשון יורדים כ‪ TN-‬בתבחין‬
‫השני)‪ .‬בביצוע תבחינים בטור‪[ :‬רגישות כללית] = [רגישות א'] * [רגישות‬
‫ב']‪ .‬בטור – ‪ PPV‬עולה‪.‬‬
‫בודק א'‬ ‫•ניתן גם‬
‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬ ‫בודק ב'‬
‫לבצע‬
‫תבחינים‬
‫במקביל‬
‫[‪]2‬‬ ‫‪-+‬‬ ‫[‪]1‬‬ ‫‪++‬‬ ‫‪+‬‬ ‫אז‬ ‫–‬
‫נגדיר‬

‫‪-‬‬
‫מי‬ ‫כל‬
‫[‪]4‬‬ ‫‪--‬‬ ‫[‪]3‬‬ ‫‪+-‬‬ ‫שחיובי‬
‫בלפחות‬
‫אחד מהתבחינים כחיובי ורק מי ששלילי בשניהם יוגדר כשלילי – הרגישות‬
‫עולה‪ ,‬אך הסגוליות יורדת‪.‬‬

‫•קאפה (‪ – )Κ‬מדד להתאמה בין שני בודקים‪/‬שתי בדיקות עוקבות‪ .‬השוואה של‬
‫מידת ההתאמה הנצפית עם מידת ההתאמה הצפויה במידה ואין כל קשר בין‬
‫המדידות‪.‬‬

‫•ערכי ‪ K>0.75‬נחשבים להתאמה גבוהה‪ K<0.75>0.4 ,‬נחשב להתאמה‬

‫בינונית‪ ,‬ו‪ K<0.4-‬נחשב להתאמה נמוכה‪.‬‬

‫=‬ ‫•לחישוב ערך ההתאמה הנצפית‪:‬‬

 ‫•לחישוב ערך ההתאמה הצפויה‪:‬‬

‫•או – סכום החיוביים של בודק אחד כפול סכום חיוביים של בודק שני ‪ +‬כנ"ל‬
‫לשליליים‪ ,‬כל זה חלקי סה"כ בריבוע = הסכמה צפויה‪.‬‬

‫•ההגיון מאחורי הנוסחא הנ"ל – הסיכוי שבודק א' יגיד על נבדק שהוא חיובי‬
‫הוא [‪ .total/]3[+]1‬הסיכוי שבודק ב' יגיד על מישהו שהוא חיובי הוא [‪[+]1‬‬
‫‪ .total/]2‬הסיכוי ששניהם יגידו שנבדק הוא חיובי‪ ,‬כאשר אין כל קשר בין‬
‫הבדיקות‪ ,‬הוא מכפלת הסיכויים של כל אחד מהם להגיד על מישהו שהוא‬
‫חיובי (למשל אם הסיכוי של אחד להגיד חיובי הוא ‪ ,30%‬ושל השני ‪,20%‬‬
‫הרי שמתוך ‪ 30%‬חיוביים ע"פ א'‪ ,‬בודק ב' יציין ‪ 20%‬כחיוביים‪ ,‬כלומר ‪*0.2‬‬
‫‪ .)0.06 = 0.3‬כיוון שהסכמה היא גם על שליליים נחבר לסיכוי שקיבלנו את‬
‫הסיכוי להסכמה על תוצאה שלילית‪ ,‬ונקבל את הנוסחא‪ .‬בלי לוגים ושטויות‪,‬‬
‫ותודה לויקטור השועל‪.‬‬

‫שיעור ‪ :2‬ניסויים קליניים‬

‫•שיטות המחקר נחלקות למחקרים ניסויים ולמחקרים תצפיתיים‬

‫•מחקרים ניסויים כוללים ניסויים בבע"ח‪ ,‬ניסויים קליניים והתערבות קהילתית‪.‬‬

‫•מחקרים תצפיתיים כוללים מחקרי מעקב‪ ,‬מחקרי מקרה‪-‬בקרה‪ ,‬מחקרי חתך‬

‫ומחקרים אקולוגיים‪.‬‬

‫•בניסוי קליני אקראי מבוקר‪ ,‬מחלקים את הנבדקים לקבוצות באופן אקראי –‬

‫החלוקה האקראית נעשית כדי שמשתני הרקע בשתי הקבוצות יהיו בפיזור‬
‫דומה‪ .‬לדוגמא – מחקר הבודק יעילות תרופה נגד ל"ד‪ ,‬בו מחלקים את‬
‫הנבדקים לקבוצה הנוטלת את התרופה ולקבוצה על פלצבו‪ .‬אנחנו רוצים‬
‫שמשתני הרקע (מין‪ ,‬גיל‪ ,‬עישון‪ ,‬משקל) יהיו בפיזור דומה בשתי הקבוצות‪,‬‬
‫ונוכל להשיג זאת ע"י חלוקה אקראית בלבד‪ ,‬כיוון שכל חלוקה אחרת עשויה‬
‫לגרום להטיה במשתנה רקע אחד או יותר‪ .‬חלוקה אקראית גם מקטינה את‬
‫הסיכוי לקיום ערפלנים‪ .‬קיים גם שיקול אתי‪ ,‬בלה בלה‪.‬‬

‫•שואפים לסמיות (‪ )blindness‬לצורך צמצום הטיות‪ .‬מחקר חד סמיות –‬

‫המטופל לא יודע איזה טיפול קיבל‪ .‬דו‪-‬סמיות – המטופל והמטפל לא יודעים‪.‬‬
‫תלת סמיות – אפילו הסטטיסטיקאי הגיבור לא יודע‪.‬‬

‫•יש לבצע ניטור מתמיד של המחקר – אם רואים יתרון משמעותי של טיפול על‬
‫פלסבו למשל‪ ,‬בחולים עם סכנת מוות – נחדול ניסוי וניתן טיפול‪ .‬ההיפך גם‬
‫נכון – אם רואים סיכון משמעותי בקבוצה מסוימת – חודלים טיפול‪.‬‬
 ‫•‪ 4‬שלבים של ניסוי קליני בתרופה‪/‬טיפול‪:‬‬

‫‪o‬בדיקת אפקט פרמקולוגי וטוקסי של תרופה או אפקט שלילי‬

‫של טיפול – קבוצת מחקר מצומצמת‪( .‬האם זה הורג)‬

‫‪o‬בדיקת אפקטיביות התרופה‪/‬טיפול – למשל‪ ,‬האם תרופה נגד‬

‫סרטן מורידה נפח גידול‪ .‬קבוצת מחקר מעט גדולה יותר‪.‬‬
‫(האם עובד)‪.‬‬

‫‪o‬שלב הניסוי הקליני המבוקר‪ ,‬קבוצות מחקר גדולות‪ .‬כאן נרצה‬

‫לראות יעילות לא רק כנגד המחלה אלא שיפור אצל החולה‪,‬‬
‫האם להקטנת הגידול‪ ,‬למשל‪ ,‬יש גם אפקט קליני כגון העלאת‬
‫שרידות או שיפור סימפטומטי‪( .‬האם עוזר)‪.‬‬

‫‪o‬השלב הפוסט‪-‬שיווקי – נעשה לאחר שהתרופה‪/‬טיפול בשוק‪,‬‬

‫למעשה קבוצת המחקר הכי גדולה‪ .‬כאן ניתן לגלות ת‪.‬לוואי‬
‫נדירות וכו'‪( .‬האם זה וויוקס)‪.‬‬

‫•לפני שמתחילים במחקר מגדירים מספר נקודות‪:‬‬

‫‪o‬מה הטיפול שיינתן לקבוצת הניסוי ומה יינתן לקבוצת הביקורת‬

‫(פלצבו‪/‬טיפול אחר)‪ .‬יש לכלול הגדרת מינונים ו‪/‬או משטרי‬
‫טיפול‪.‬‬

‫‪o‬הגדרת ‪ .inclusion criteria‬לדוגמא גיל מסוים‪ ,‬מצב בריאותי‪,‬‬

‫‪ BMI‬מסוים וכו'‪.‬‬

‫‪o‬הגדרת ‪ .exclusion criteria‬לדוגמא בבדיקת תרופה מסוימת‬

‫לא נרצה להכליל חולים כרוניים מסוימים או חולים עם מחלות‬
‫מטבוליות למינהן‪.‬‬

‫•הגדרת אוכלוסיית המחקר קובעת את רמת ההכללה (‪ )generalization‬אותה‬

‫ניתן להשיג‪ .‬כלומר – מחקר על נשים בלבד לא מאפשר הכללה לגברים‪,‬‬
‫ומחקר על ילדים עד גיל ‪ 12‬לא מאפשר הכללה כמו מחקר הכולל את כלל‬
‫הגילאים‪.‬‬

‫•במקרים רבים‪ ,‬חלק מקבוצת הטיפול לא תקבל אותו (נשירה מהמחקר‬

‫מסיבות שונות ומשונות)‪ .‬יש לבצע ניתוח של המידע ע"פ ‪intention to treat‬‬
‫‪ -‬בנוסף לבדיקה ע"פ ‪ .treated‬ניתוח ע"פ ‪ ITT‬יהיה (כמעט) תמיד מחמיר‬
‫יותר‪ ,‬אך יש להראות אותו בניתוח המחקר‪ .‬למשל שתי קבוצות של ‪,200‬‬
‫אחת מהן קיבלה תרופה להורדת ל"ד‪ 180 .‬לקחו את התרופה ו‪ 100-‬הראו‬
‫שיפור‪ .‬כלומר ‪ 100/180‬ממקבלי התרופה השתפרו‪ ,‬אבל ‪ 100/200‬מה‪.ITT-‬‬
 ‫•תוקף חיצוני = תוקף הנובע מבחירת קבוצת המחקר‪ .‬ככל שהיא גדולה יותר‬
‫וכוללת יותר התוקף עולה (קבוצה של יוצאי קזחסטן בלבד היא פחות תקפה‬
‫מקבוצה המייצגת את כלל האוכלוסיה)‪ .‬מייצג את יכולת ההכללה של‬
‫המחקר‪.‬‬

‫•תוקף פנימי = תוקף הנובע מדיוק התוצאות‪ ,‬שיכול להפגע מחוסר אקראיות‬
‫בחלוקה לקבוצות‪ .‬התוקף הפנימי הוא מקסימלי כאשר אין כלל ערפלנים או‬
‫גורמי הטיה‪.‬‬

‫שיעור ‪ :3‬מחקרי עוקבה (‪)Cohort‬‬

‫•במחקר עוקבה בוחרים מדגם מאוכלוסיה מוגדרת (ילידי שנה ‪ ,X‬עובדים‬

‫במקום ‪ Y‬וכו') ומפרידים לקבוצות ע"פ חשיפה (מעשנים‪/‬לא מעשנים‪BMI ,‬‬
‫גבוה‪/‬נמוך וכו')‪ .‬עוקבים אחר הקבוצות ובודקים הארעות של מקרים מסוימים‪.‬‬
‫בניגוד לניסוי קליני אין חלוקה אקראית של הנבדקים‪ ,‬מסיבות אתיות (אי‬
‫אפשר להגיד לקבוצה מסוימת לעשן או להשמין לצרכי המחקר)‪.‬‬

‫•בקבוצות הנחקרות נבדוק משתנים כגון הארעות‪ ,‬תמותה‪ ,‬השרדות‪ ,‬שיפר‬

‫מצב בריאותי‪/‬מניעת הדרדרות או החלמה‪ .‬נשווה את קבוצת החשופים‬
‫לקבוצת הלא חשופים‪.‬‬

‫•מדדי הארעות כוללים הארעות גולמית‪ ,‬הארעות תקופתית ממוצעת (למשל‬

‫‪ 200‬חולים לעומת ‪ 100‬חולים‪ ,‬למשך ‪ 10‬שנים – הארעות שנתית ממוצעת‬
‫של ‪ 20‬לעומת ‪ ,)10‬הארעות לשנות אדם וכו'‪.‬‬

‫•מדדי הקשר בין חשיפה למחלה במחקרי עוקבה כוללים‪:‬‬

‫‪o‬סיכון עודף – ‪ .Excess risk‬שווה להפרש בין ההארעות‬

‫בחשופים להארעות בלא חשופים‪ ER .‬יהיה שווה ל‪0-‬‬
‫כאשר אין הבדל בין קבוצות החשיפה‪ 0< .‬כאשר החשיפה‬
‫היא גורם סיכון ו‪ 0>-‬כאשר החשיפה היא גורם מגן‪( .‬בהנחה‬
‫שההארעות היא של משהו שלילי‪ ,‬כגון התפתחות מחלה‬
‫מסוימת)‪.‬‬

‫‪o‬סיכון יחסי – ‪ .)Relative Risk )RR‬שווה ליחס בין‬

‫הקבוצה החשופה ללא חשופה‪ RR=1 .‬כאשר אין קשר‬
‫בין החשיפה למחלה‪ 1< ,‬כאשר החשיפה היא גורם סיכון ו‪>-‬‬
‫‪ 1‬כאשר החשיפה היא גורם מגן‪ .‬לאחר בדיקת ‪ RR‬נוכל להגיד‬
‫– הסיכון לחלות במחלה מסוימת בקרב החשופים לגורם‬
‫מסוים היא פי‪ .X-‬כאשר יש ריבוי קבוצות‪ ,‬נבחר קבוצה אחת‬
‫כקבוצת ביקורת בה הסיכון מוגדר כ‪ 1-‬ושאר הקבוצות יושוו‬
‫אליה‪ .‬יש גורמי חשיפה שיש להם קשר ‪, dose-response‬‬
‫כלומר עליה במינון החשיפה מעלה את הסיכון‪/‬הגנה באופן‬
‫עקבי‪ .‬יש גורמי חשיפה שאינם כאלה (למשל צריכת אלכוהול‬
‫– עליה מתונה ב‪ dose-‬היא גורם מגן‪ ,‬עליה גדולה יותר היא‬
‫גורם סיכון)‪ .‬כאשר מחשבים ‪ RR‬יש לחשב רווח סמך (‪ )CI‬של‬
‫‪ - 95%‬אם הוא כולל בתוכו את ‪( 1‬למשל רווח סמך של ‪0.8-‬‬
 ‫‪ )1.3‬לא ניתן לאמר שיש קשר מובהק בין החשיפה למחלה‪,‬‬
‫כיוון שאנחנו למעשה אומרים שב‪ 95%-‬בטחון הגורם מגן או‬
‫מסכן‪ .‬במידה ורווח הסמך נמצא כולו מעל ‪ 1‬נאמר שזהו גורם‬
‫סיכון ולהיפך‪.‬‬

‫‪o‬סיכון מיוחס – ‪.Attributable risk‬‬

‫‪ AR‬הוא מדד לחלק היחסי של שיעור ההארעות בקבוצה החשופה אותו‬

‫ניתן לייחס לחשיפה‪( .‬למעשה סיכון עודף חלקי הארעות בחשופים)‪.‬‬
‫למשל‪ ,‬אם ה‪ AR = 0.52-‬ניתן לאמר ש‪ 52%-‬מהמקרים מיוחסים‬
‫לחשיפה‪ .‬לא אומר כלום על קשר סיבתי (ייתכן שהקשר נובע מערפלנים‬
‫או מגורמים מתווכים)‪ .‬אם כל ההארעות היא בקבוצת החשופים נקבל‬
‫‪ ,AR=1‬כלומר ‪ 100%‬מההארעות מיוחסת לחשיפה‪.‬‬

‫‪o‬מתוך ה‪ AR-‬נובע מדד נוסף – ‪population attributable‬‬

‫‪ .risk/attributable fraction‬ערך זה מייצג את החלק היחסי‬
‫המקסימלי של מחלה באוכלוסיה נתונה אותו ניתן לייחס‬
‫לגורם סיכון מסוים כמה חולים ניתן למנוע ע"י הורדת גורם‬
‫החשיפה לאפס‪.‬‬

‫האחוז המתקבל הוא האחוז של המקרים באוכלוסיה שירד אם נמנע‬

‫לחלוטין את החשיפה‪ AF .‬תלוי ב‪ RR-‬ובשיעור החשופים לגורם הסיכון –‬
‫מספיק אחד מהם שיהיה גבוה על מנת שמניעת חשיפה תהיה יעילה‬
‫(לדוגמא – הפסקת עישון בנשים הרות – ‪ RR‬גבוה‪ ,‬שיעור חשיפה נמוך‪.‬‬
‫מניעת עישון פאסיבי בנשים הרות – ‪ RR‬נמוך‪ ,‬אך שיעור חשיפה גבוה)‪.‬‬

‫•בתכנון מחקרי מעקב יש להגדיר את האוכלוסיה הנבדקת‪ ,‬הגדרת החשיפה‬

‫ודרך מדידתה‪ ,‬תכנית מעקב‪ ,‬הגדרת המחלה ואופן מדידת הארעות המחלה‪.‬‬

‫•כאשר בוחרים קבוצה צריך לעמוד במדדי גודל שיתאימו למובהקות אותה‬
‫רוצים להשיג‪ .‬צריך שגודל קבוצות החשיפה השונות יהיה מספק וכן ששיעור‬
‫ההארעות הצפוי יהיה מספיק לניתוח סטטיסטי (לא נבחר קבוצת עוללים‬
‫למעקב אחר הארעות מחלות לב איסכמיות‪ ,‬בהנחה שלא רוצים לבצע מעקב‬
‫ל‪ 50-60-‬שנה)‪ .‬נרצה גם קבוצות יציבות שקל לעקוב אחריהן למשך פרק‬
‫הזמן המוגדר למעקב (צבא‪ ,‬מבוטחי קופת חולים‪ ,‬עובדי קמ"ג וכו')‪.‬‬
 ‫•ניתן לבצע מחקר קוהורט רטרוספקטיבי – חוסך את זמן המעקב לחוקר‪ .‬ניתן‬
‫לחזור למחקר פרוספקטיבי ולבדוק הארעות של מחלה אחרת מזו שנבדקה‬
‫במחקר המקורי‪ .‬מחקר רטרו דורש גישה למאגרי מידע אמינים בכל הנוגע‬
‫לשיעורי חשיפה והארעות‪.‬‬

‫שיעור ‪ – 4‬מחקר מקרה בקרה (‪)Case – Control‬‬

‫מחקרי מקרה‪-‬בקרה עונים על הבעייתיות הנוצרת כאשר חוקרים מחלה נדירה‬

‫באוכלוסיה‪ .‬למשל‪ ,‬מחלה עם הארעות של ‪ – 14/100,000‬אי אפשר לעשות מחקר‬
‫עוקבה‪ ,‬כיוון שקיים סיכוי טוב שבמדגם לא יהיו חולים כלל‪ ,‬וגם אם יהיו‪ ,‬מספרם לא‬
‫יאפשר תוצאות מחקר בעלות משמעות סטטיסטית‪ .‬הפתרון לכך הוא מחקר מקרה‪-‬בקרה‪.‬‬
‫במחקר מסוג זה החלוקה לקבוצות נעשית ע"פ קיום‪/‬אי‪-‬קיום מחלה והמחקר משווה את‬
‫שיעור המצאות גורם החשיפה‪/‬סיכון בין שתי הקבוצות (בניגוד למחקר עוקבה בו השוונו‬
‫קבוצות ע"פ חשיפה וחיפשנו הארעות מחלה)‪.‬‬

‫•השערת המחקר היא כי אם קיים קשר בין חשיפה למחלה‪ ,‬הרי ששיעור‬
‫החשיפה בקרב קבוצת החולים יהיה גבוה מאשר בקרב הבריאים או‪:‬‬
‫‪)A/)A+C( > B/)B+D‬‬

‫סה"כ‬ ‫חולים בריאי‬

‫ם‬
‫‪A+B‬‬ ‫‪,-[B ,+[A‬‬ ‫חשופי‬
‫‪]+‬‬ ‫‪]+‬‬ ‫ם‬
‫‪C+D‬‬ ‫‪]-,-[D ,+[C‬‬ ‫לא‬
‫‪]-‬‬ ‫חשופי‬
‫ם‬
‫‪A+B+C‬‬ ‫‪B+D‬‬ ‫‪A+C‬‬ ‫סה"כ‬
‫‪+D‬‬

‫•במחקר מקרה‪-‬בקרה לא ניתן לאמוד סיכון‪ ,‬אך ניתן לאמוד סיכון יחסי –‬
‫‪.)Odds Ratio )OR‬‬

‫למעשה זהו מדד מקורב ל‪ RR-‬כיוון ש‪ ,)RR=)a/a+b(/)c/c+d-‬ומאחר ש‪ a-‬ו‪c -‬‬

‫הם קטנים מאוד ביחס ל‪ b-‬ו‪ d-‬ניתן לצמצמם ולקבל את הנוסחא ‪RR≈)a/b(/)c/ -‬‬
‫‪ ,)d‬שזו צורה אחרת לכתוב את הנוסחא ‪ .OR=)a X d(/)b X c(  OR≈RR‬גם‬
‫כאן‪ ,‬כמו ב‪ ,RR-‬אם רווח הסמך כולל בתוכו את ‪ ,1‬אזי התוצאה אינה מובהקת‪.‬‬

‫•כאשר יש רמות שונות של חשיפה (החלוקה אינה דיכוטומית – נחשף‪/‬לא‬

‫נחשף‪ ,‬אלא יש חלוקה לתת קבוצות ע"פ רמת חשיפה) נבחר קבוצה אחת‬
‫כבקרה (בד"כ את קבוצת הלא חשופים) ונבדוק ‪ OR‬של כל קבוצה ביחס‬
‫אליה‪.‬‬

‫•‪ OR‬הוא מדד יעיל רק כאשר קבוצות המקרה‪-‬בקרה נבחרו בצורה מתאימה‬
‫(ללא הטייה לפי מצב חשיפה)‪.‬‬
 ‫•בבחירת המקרים יש לשים דגש על כך שהביקורת מגיעה מאותה האוכלוסיה‬
‫ממנה הגיעו המקרים‪ .‬כלומר במקום בו קיימים אותם שירותי אבחון וטיפול –‬
‫כרגיל‪ ,‬על מנת לצמצם גורמי הטיה‪.‬‬

‫•במידה והמקרים נבחרים ע"פ סקר סינון‪ ,‬הביקורות יהיו אנשים שאובחנו ע"פ‬
‫אותו הסקר כבריאים‪.‬‬

‫•התאמה (‪ )matching‬נועדה לצמצם גורמי הטיה – משמעותה בחירת קבוצת‬

‫ביקורת שתהיה דומה ככל הניתן לקבוצת המקרים מבחינת משתני הרקע‬
‫(גיל‪ ,‬מין‪ ,‬אזור מגורים‪ ,‬תעסוקה‪ BMI ,‬וכו')‪ .‬במחקר בו נעשתה התאמה לא‬
‫ניתן לאמוד את הקשר שבין המחלה והגורם ששימש להתאמה (‪matching‬‬
‫‪ )factor‬יעני – אם רוצים לבדוק השפעת גיל על מחלה‪ ,‬ועשו התאמה ע"פ‬
‫גיל – ‪.NO GO‬‬

‫•ניתן לבצע התאמה ברמה קבוצתית – התפלגות משתנה ההתאמה דומה בשתי‬
‫הקבוצות‪.‬‬

‫•ניתן לבצע התאמה ברמה האישית – לכל מקרה מצמידים בקרה מתאימה‬
‫מבחינת משתני הרקע – נקבל מחקר זוגות מתואם‪ ,‬בו יחידת המחקר היא‬
‫הזוג‪ .‬כאשר מבצעים מחקר מקרה‪-‬בקרה עם זוגות מתואמים יש שינוי בחישוב‬
‫ה‪ .OR-‬סופרים רק זוגות בהם לא הייתה התאמה במשתנה החשיפה‪ ,‬ומחשבים‬
‫ע"פ הנוסחא‪:‬‬

‫•במחקר מקרה‪-‬בקרה יש סיכון מוגבר להטיה (‪ .)bias‬סוגי ההטיה הם‪:‬‬

‫‪o‬הטיית בחירה‪ :‬נוצרת כאשר הסיכוי שאדם יכנס למחקר קשור‬

‫להמצאות גורם הסיכון‪ ,‬או כאשר ה‪ exclusion criteria-‬של‬
‫קבוצת הבקרה קשור לגורם הסיכון‪.‬‬

‫‪o‬הטיית זכרון‪ :‬נטייה לדווח על חשיפה גבוהה או נמוכה יותר‬

‫לגורם החשיפה בקרב המקרים ביחס לביקורת‪ .‬בעייתי בעיקר‬
‫כאשר רמת החשיפה הנמדדת מבוססת על מידע‬
‫מהמשתתפים במחקר או בני משפחותיהם‪.‬‬

‫‪o‬הטיית תיעוד‪ :‬נטיה לתעד חשיפה גבוהה או נמוכה יותר בקרב‬

‫המקרים ביחס לביקורות ברשומות הרפואיות‪ .‬למשל – במחקר‬
‫רטרוספקטיבי‪ ,‬ייתכן והרשומות יכילו מידע שהיה נראה‬
‫רלוונטי לקלינאי המטפל – הסטוריה של חשיפה שחשודה‬
‫בקשר למחלה תופיע אצל החולים יותר מאשר אצל הבריאים‪.‬‬

‫•יתרונות מחקרי מקרה‪-‬בקרה‪ :‬זמן קצר יחסית‪ ,‬עלות נמוכה‪ ,‬מאפשר חקירת‬
‫מחלות נדירות‪ ,‬ניתן לחקור מספר גורמי סיכון לאותה המחלה‪ .‬שימושי‬
‫לחקירה מהירה של ת‪.‬לוואי בטיפולים חדשים‪.‬‬

‫•חסרונות מחקרי מקרה בקרה‪ :‬קיים לעתים קושי במציאת ביקורות מתאימות‪.‬‬
‫לעתים קיימת בעיית הביצה והתרנגולת – האם החשיפה קדמה למחלה או‬
 ‫להיפך‪ .‬מחקרים אלה מועדים להטיות בחירה‪ ,‬זיכרון ותיעוד‪ .‬מחקר מקרה‪-‬‬
‫בקרה לא מאפשר בד"כ חישוב שיעורי הארעות‪.‬‬

‫שיעור ‪ – 5‬סקרי המצאות‪ ,‬מחקרים אקולוגיים ומחקרי חתך‬

‫•סקר המצאות בא לבדוק שיעורי המצאות של מחלה‪/‬חשיפה באוכלוסיה או‬

‫בתת קבוצה של האוכלוסיה‪ .‬ניתן להראות את הנתונים ע"פ חלוקה לקבוצות‪,‬‬
‫לדוגמא‪ :‬שיעור נשאי ‪ HIV‬באוכלוסיה וחלוקה של השיעור הנ"ל לקבוצות‬
‫(הומוסקסואלים‪ ,‬משתמשי סמים‪ ,‬חולי המופיליה‪ ,‬עולים מארצות נגועות וכו')‪.‬‬

‫•סקר המצאות המראה על שכיחות ע"פ גיל יכול להטעות באשר לקשר בין‬
‫הגיל למחלה – למשל‪ ,‬נראה שכיחות יורדת עם הגיל‪ ,‬אך למעשה המחלה‬
‫תלויה באירוע בגיל צעיר שנהיה שכיח יותר מבעבר‪ .‬על מנת שנוכל להסיק‬
‫מסקנות לגבי הקשר בין הגיל למחלה‪ ,‬יש להראות סקרי המצאות עוקבים‬
‫במשך השנים‪ .‬הדבר נכון לגבי כל הסקת מסקנות מסקר המצאות‪.‬‬

‫•מחקר חתך הינו מחקר בו מוגדרת אוכלוסיה לבדיקה וממנה לוקחים בן‪-‬זמנית‬
‫מידע לגבי גורם חשיפה ולגבי מחלה‪ ,‬כך שאין מעקב‪ .‬המידע הראשוני יחלק‬
‫את האוכלוסיה לפרטים חולים וחשופים‪ ,‬חולים ולא חשופים‪ ,‬לא חולים‬
‫וחשופים ולא חולים ולא חשופים‪.‬‬

‫•במחקר חתך ניתן להשוות שיעורי מחלה בין חשופים ללא חשופים‪ ,‬ושיעורי‬
‫חשיפה בקרב חולים ולא חולים‪ .‬המדדים בהם נוכל להשתמש הם השוואת‬
‫המצאות בין קבוצות ו‪( OR-‬אי אפשר להשוות ‪ RR‬או שיעורי הארעות)‪.‬‬

‫•המגבלה העיקרית במחקר חתך הינה שבשל לקיחת המידע לגבי המחלה‬
‫והחשיפה‪ ,‬קשה לעתים לקבוע מי גרם למי – האם הייתה חשיפה שגרמה‬
‫למחלה או שהמחלה גרמה לתכונה מסוימת להתקיים‪.‬‬

‫•מחקר אקולוגי בא לבדוק אם הבדלים בשיעורי התמותה‪/‬תחלואה בקרב‬

‫קבוצות שונות באוכלוסיה קשור להבדלים בהמצאות חשיפות ו‪/‬או גורמי סיכון‬
‫בין אותן הקבוצות‪ .‬החלוקה תהיה בד"כ גיאוגרפית או מדינית‪ .‬מדד הקשר הוא‬
‫קורלציה‪.‬‬

‫•מדדי החשיפה במחקר אקולוגי יהיו כאלה שניתן למדוד לגבי אוכלוסיה –‬
‫שיעורי השכלה‪ ,‬רמת עוני‪ ,‬שיעורי אבטלה‪ ,‬צריכה תזונתית ממוצעת‪ ,‬מזג‬
‫אוויר‪ ,‬קרבה לאזור זיהום‪ ,‬איכות מי שתיה‪ ,‬רמת שירותי הבריאות וכו'‪ .‬מדדי‬
‫התוצאה יהיו תמותה‪/‬תחלואה‪( .‬למשל – אחוז חולי מזותליומה בקרב תושבים‬
‫באזור סמוך למפעל אזבסט ובקרב תושבי אזור מרוחק מהמפעל)‪.‬‬

‫•במחקר אקולוגי יש סכנה להטעיה אקולוגית – למשל‪ :‬בחלוקה לפי אזורים‬

‫ראו שכמות מכירת תרופות נגד דיכאון הייתה בקורלציה הפוכה למקרי‬
‫ההתאבדות בבני נוער‪ .‬ניתן להסיק כי התרופות מונעות חלק ממקרי‬
‫ההתאבדות‪ ,‬אך ייתכן שקיימת הטעיה אקולוגית ומדובר במקרה‪ ,‬בעיקר כיוון‬
‫שאנו לא יודעים אם העליה במכירות מיוחסת לקבוצת הגיל הנבדקת‪.‬‬
 ‫•במחקר אקולוגי‪ ,‬כיוון שהנתונים מקובצים – לא ניתן להסיק על הקשר בין‬
‫חשיפה למחלה ברמת הפרט‪ .‬כיוון שלא ידוע סדר הזמנים‪ ,‬קיימת גם בעיה‬
‫להסיק לגבי סיבתיות‪.‬‬

‫•דוגמא לחוסר היכולת לקביעת סיבתיות – בהשוואה בין מדינות אירופה נמצא‬
‫קשר הפוך בין כמות צריכת היין למחלות לב‪ .‬לא ניתן להסיק מזה שיין הוא‬
‫מגן ממחלות לב‪ ,‬כיוון שמדובר במידע מקובץ‪( .‬לצורך העניין‪ ,‬ייתכן שבארצות‬
‫בהן צריכת היין גבוהה‪ ,‬צריכת הבירה נמוכה בהתאמה‪ ,‬ובירה היא גורם סיכון‬
‫למחלות לב‪)...‬‬

‫•החשיבות העיקרית של מחקרים אקולוגיים היא כאשר מדובר בהתערבות‬

‫ברמה אזורית (טיהור מי השתיה‪ ,‬סילוק מפעלי אזבסט וכו')‪.‬‬

‫שיעור ‪ – 6‬ערפול ואינטראקציה‬

‫•ערפול מוגדר כמצב בו קשר שנצפה בין חשיפה למחלה מתקיים רק בשל‬
‫נוכחות משתנה נוסף (או משתנים נוספים)‪.‬‬

‫•כדי להראות שגורם מסוים הוא ערפלן‪ ,‬נחלק את קבוצות המחקר ע"פ‬
‫הערפלן – אם ההבדל נעלם‪ ,‬סימן שאכן הסיבה לשינוי היא הערפלן‪.‬‬

‫•דוגמא‪ :‬מראים קשר חזק בין מין זכרי לאחוז חולים במלריה‪ .‬הטענה היא‬
‫שהסיבה לכך אינה קשורה למין אלא לעבודה בשטח פתוח‪ .‬מראים קשר חזק‬
‫בין עבודה בשטח פתוח למחלה‪ ,‬אך זה לא מספיק כדי להוכיח שזה ערפלן‪.‬‬
‫מחלקים את הקבוצות (שחולקו לזכרים ונקבות) לעוד שתי קבוצות – עבודה‬
‫בשטח פתוח או במקום סגור (ריבוד מקרים)‪ .‬כעת‪ ,‬רואים שההבדלים בין‬
‫גברים לנשים נעלמו (‪ ,)OR≈1‬וניתן להסיק שמקום העבודה היה ערפלן‪.‬‬

‫•משתנה מערפל (‪ )confounder‬יכול לגרום להופעת קשר שאינו קיים באמת‪,‬‬

‫ומאידך הוא יכול גם להסתיר המצאות קשר קיים‪ .‬הוא גם יכול לחזק‪/‬להחליש‬
‫קשר קיים (עדיים נראה קשר אך בחוזק לא אמיתי)‪.‬‬

‫•ע"מ שמשתנה יוגדר כמערפל הוא חייב להיות גורם סיכון (או מגן) למחלה‬
‫(שהות בחוץ היא גורם סיכון למלריה)‪.‬‬

‫•המערפל חייב להיות עם קשר סיבתי או לא סיבתי לחשיפה (לעבוד בחוץ לא‬
‫גורם לאדם להיות זכר‪ ,‬אך קיים קשר לא סיבתי בין השניים)‪.‬‬

‫•המערפל אינו תוצאה של החשיפה – במקרה כזה מדובר במשתנה מתווך‪,‬‬

‫שמהווה חלק מהשרשרת הסיבתית שבין חשיפה למחלה‪ ,‬והוא לא נחשב‬
‫מערפל‪.‬‬
 ‫•קיים מצב בו יש קשר חזק בין המשתנה למערפל‪ ,‬וקיים קושי להפרידם‬
‫מחקרית – נקרא קולינאריות‪( .‬לדוגמא – משקל וגובה‪ ,‬שבוע לידה ומשקל‬
‫לידה)‪ .‬כשנעשה טבלה של מערפל מול חשיפה‪ ,‬יהיו כמעט אך ורק חשופים‬
‫עם מערפל חיובי ולא חשופים עם מערפל שלילי‪ ,‬ולא נוכל לעשות ריבוד ע"פ‬
‫מערפל‪ .‬במקרים אחרים‪ ,‬יש קשר חזק‪ ,‬אך עדיין נוכל למצוא פרטים בהם‬
‫הוא לא קיים (קשר בין שתיית אלכוהול ועישון‪ ,‬הכנסה והשכלה וכו') –‬
‫במקרים כאלה נוכל לבצע ריבוד מקרים ע"פ מערפל‪.‬‬

‫•אינטראקציה – מצב בו כיוון ועוצמת הקשר בין חשיפה למחלה אינם‬

‫הומוגניים ברמות שונות של משתנה שלישי – ה‪ .effect modifier-‬משתנה זה‬
‫יכול להיות סינרגיסטי – מגביר את הקשר בין החשיפה למחלה‪ ,‬או‬
‫אנטגוניסטי – מקטין את הקשר‪ ,‬עד כדי ביטולו‪.‬‬

‫• כאשר נבדוק משתנה אינטראקציה נעשה ריבוד‪ .‬בניגוד למערפל‪ ,‬הקשר‬

‫כאן לא ייעלם‪ ,‬אך נראה חוסר הומוגניות ברמות שונות שלו (הוא לא מצטמצם‬
‫או גדל בשתי הקבוצות אלא‪ ,‬לדוגמא‪ ,‬מצטמצם בקבוצה אחת וגדל בשניה)‪.‬‬

‫•לסיכום – בבדיקת קשר בין חשיפה למחלה‪ ,‬כל משתנה שלישי יכול להיות‪:‬‬

‫‪o‬מערפל – בניתוח בשכבות‪ ,‬הקשר בין החשיפה הנבדקת‬

‫למחלה יהיה נמוך יותר או גבוה יותר בכל אחד מערכי‬
‫המערפל (הומוגני)‪ .‬התיאור הנכון של הקשר בין החשיפה‬
‫למחלה יהיה האפקט המתוקנן (למשל – ‪ OR‬ע"פ מנטל‪-‬‬
‫הנזל)‪.‬‬

‫‪o‬מתווך – המשתנה השלישי מסביר את המנגנון באמצעותו‬

‫החשיפה גורמת למחלה‪ .‬מסקנה זו נובעת מידע ביולוגי ולא‬
‫מניתוח סטטיסטי‪ .‬נציג את הקשר הגולמי בין חשיפה למחלה‪,‬‬
‫ללא תקנון‪.‬‬

‫‪o‬משנה אפקט – משתנה אינטראקציה – נמצא שההשפעה של‬

‫החשיפה על המחלה שונה ברמות שונות של משתנה‬
‫האינטראקציה (אין הומוגניות)‪ .‬לא נבצע תקנון אלא נציג את‬
‫הנתונים בשכבות‪.‬‬

‫‪o‬ללא השפעה – נציג קשר גולמי‪.‬‬

‫שיעור ‪ – 7‬סיבתיות ומטה‪-‬אנליזה‬

‫•קריטריונים לסיבתיות – חובה שהגורם יהיה קודם לתוצאה‪ .‬קריטריונים אחרים‬

‫המחזקים את התמיכה בקיומו של קשר סיבתי כוללים‪:‬‬

‫‪o‬קשר חזק‬

‫‪o‬קשר ‪dose-response‬‬

‫‪o‬הפסקת חשיפה שמובילה לירידה‪/‬הפסקה בתחלואה‪.‬‬

 ‫‪o‬סגוליות קשר – גורם סיכון אחד למחלה אחת‪ ,‬גורם ספציפי‬
‫לכל מחלה (לא רלוונטי בימינו)‪.‬‬

‫‪o‬סבירות ביולוגית – הסבר לקשר כמובן תומך בקיומו‪ ,‬אך‬

‫העדר הסבר אינו שולל קיום קשר‪.‬‬

‫‪o‬עקביות ממצאים המצביעים על קשר‬

‫‪o‬התאמה לידוע על המחלה עד כה‪.‬‬

‫•מטה‪-‬אנליזה‪ :‬חיבור ממצאי מחקרים רבים וקטנים לצורך קבלת מדגם גדול‬
‫שיכול להצביע על מובהקות למרות שבמחקרים שנאספו לא הייתה מובהקות‬
‫(בשל גודלם)‪.‬‬

‫•מטה אנליזה יכולה גם להראות קשרים שלא נצפו כלל באף אחד מהמחקרים‬
‫הבודדים שנאספו‪ .‬במידה ויש חוסר התאמה בין מחקרים – חלקם מראים‬
‫שגורם מסוים הוא מגן ואחרים מראים שהוא מסכן – המטה‪-‬אנליזה יכולה‬
‫להצביע על תוצאה בעלת עוצמה רבה יותר הנובעת מגודל המדגם‪.‬‬

‫•מתאים הן לניסויים קליניים והן למחקרים תצפיתיים‪.‬‬

‫•שלבי המטה‪-‬אנליזה כוללים‪:‬‬

‫‪o‬שלב א' – זיהוי מחקרים מתאימים‬

‫‪o‬שלב ב' – קביעת קריטריונים להכללה ולהוצאה‪ :‬כולל‬

‫שיקולים קליניים‪ ,‬שיקולים מתודולוגיים (אופן הרנדומיזציה‪,‬‬
‫גדול המדגם‪ ,‬אורך תקופת המעקב)‪ ,‬תקופת ביצוע ופרסום‬
‫המחקר‪ ,‬שפת המחקר ואיכות המידע (קובעים קריטריונים‬
‫לאיכות ומנקדים מחקרים)‪ .‬במטה אנליזה עצמה‪ ,‬ניתן‬
‫להראות את התוצאות גם בחלוקה לפי קבוצות איכות של‬
‫המחקרים (מחקרים ברמה גבוהה מצביעים על ‪ X‬ומחקרים‬
‫ברמה נמוכה מצביעים על ‪ )...Y‬או בחלוקה לפי סוגי‬
‫המחקרים (מחקרי קוהורט מראים‪...‬מחקרי מקרה‪-‬בקרה‬
‫מראים‪.)...‬‬

‫‪ o‬שלב ג' – הוצאת נתונים – כולל נתונים לצורך קביעת איכות‬

‫המחקר ונתונים לחישוב השפעת החשיפה על המחלה‪.‬‬

‫‪o‬שלב ד' – ניתוח התוצאות‪.‬‬