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MANEJO D E L S Í N D R O M E C O R O N A R I O AG U D O
Las últimas 2 décadas han resultado especialmente im- Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome:
portantes en el conocimiento de la fisiopatología de las Pathophysiology and Biologic Markers
lesiones ateroscleróticas. Esta breve revisión tratará as-
pectos habitualmente poco mencionados y obviará la fi- The last two decades have seen especially important
siopatología que puede encontrarse fácilmente en la lite- advances in our knowledge of the pathophysiology of at-
ratura médica. Se tratará la teoría de Glagov; la herosclerosis. This brief review concerns aspects of pat-
relevancia de la actividad de la placa (independientemen- hophysiology that are frequently overlooked. It does not
te de la gravedad de la estenosis de la placa); una actua- deal with the more common topics that can be found ea-
lización sobre la relevancia de la infección por Chlamydia sily in the literature. Topics discussed here include Gla-
pneumoniae en la fisiopatología de la aterosclerosis; la gov’s theory, the importance of plaque activity (irrespecti-
importancia de los linfocitos en la actividad de la placa ve of plaque stenosis severity), an update on the
(además de la conocida actividad de los macrófagos); el relevance of Chlamydia pneumoniae infection to the pat-
papel de las lipoproteínas HDL más allá del transporte re- hophysiology of atherosclerosis, the effect of lymphocytes
verso de colesterol, y una obligada mención a la diabetes on plaque activity (in addition to the well-known effect of
como factor de riesgo en la aterosclerosis. Finalmente, se macrophages), the role of high-density lipoproteins be-
repasará la utilidad de marcadores biológicos en el trata- yond that in reverse cholesterol transport, and some ne-
miento clínico de la cardiopatía isquémica. cessary words about diabetes mellitus as a risk factor for
atherosclerosis. Finally, the usefulness of biologic mar-
kers in the clinical management of ischemic cardiopathy
is reviewed.
Palabras clave: Aterosclerosis. Fisiología. Inflamación. Key words: Atherosclerosis. Physiology. Inflammation.
Colesterol HDL. Diabetes mellitus. Infección. Proteína C HDL cholesterol. Diabetes mellitus. Infection. C-reactive
reactiva. Factor natriurético cerebral. protein. Brain natriuretic peptide.
García-Moll X. Fisiopatología y marcadores del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
Macrófago Linfocito T
IFN-γ
García-Moll X. Fisiopatología y marcadores del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
pos, células Tr1 que suprimen la activación inducida TABLA 1. Marcadores biológicos en el síndrome
por antígeno de otras células T CD4+, o células Th3 coronario agudo
productoras de factor transformador del crecimiento Factores relacionados
beta (TGF-β). La presentación de antígenos lipídicos Marcadores de inflamación con los lípidos
por la molécula macrofágica CD1 produce la activa-
ción de células CD4+ NK1.1+ que promueven res- Proteína C reactiva Lipoproteína (a)
Interleucinas (p. ej., IL-6) Lipoproteínas remanentes
puestas Th1 y Th2. El balance entre subgrupos de cé-
Amiloide sérica A Apolipoproteínas A1 y B
lulas T proinflamatorios y antiinflamatorios tiene una Moléculas de adhesión vascular
gran influencia en la actividad y la progresión de la y celular Subtipos de HDL
enfermedad. Los mecanismos que regulan este balan- Ligando soluble CD40 LDL oxidada
ce todavía no están claros, pero en parte están deter- Recuento leucocitario LDL pequeña y densa
minados por citocinas. Por tanto, los linfocitos actúan Paroxonasa
como mediadores en el diálogo inflamatorio: respon- Marcadores de hemostasia/
den a las citocinas secretadas por los macrófagos, trombosis Otros factores
sintetizan a su vez citocinas que incrementan el re-
clutamiento de más células inflamatorias (otros linfo- Fibrinógeno Homocisteína
citos o monocitos circulantes), y pueden frenar la res- Antígeno del factor von Willebrand Fosfolipasa A (2) asociada
a la lipoproteína
puesta inflamatoria a través de mecanismos de
Inhibidor 1 del activador
contrarregulación negativa. El conocimiento de los del plasminógeno (PAI-1) Microalbuminuria
epítopos frente a los que reaccionan los linfocitos po- Activador del plasminógeno tisular Resistencia a la insulina
dría abrir el camino a una eventual «vacuna» antiate- Factores V, VII, VIII Genotipo de PAI-1
rosclerótica, como se ha sugerido indirectamente en Dímero D Genotipo de la enzima de
el caso de las vacunaciones contra la gripe o con par- conversión de la
tículas de LDL modificadas15,16. angiotensina
Un tercer concepto que cabe destacar es el papel del Fibrinopéptido A Genotipo ApoE
colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad Fragmentos 1 + 2 de protrombina Factores psicosociales
(cHDL) en la fisiopatología de la aterosclerosis. Tradi- Neopterina
Adiponectina
cionalmente se ha relacionado el aumento del cHDL
Leptina
con un mejor pronóstico. El mecanismo más común-
mente conocido es su función de transporte de coleste- Factores relacionados
rol desde las arterias hacia el hígado. Sin embargo, en Factores relacionados con las plaquetas con metabolismo de colágeno
los últimos años se han ido descubriendo múltiples fa- Agregación plaquetaria Metaloproteinasas (MP-9,
cetas de las apolipoproteínas relacionadas con las par- PAPP-A), TIMP,
tículas HDL17. En la actualidad se sabe que el cHDL mieloperoxidasa
reduce las tendencias protrombóticas, lo que disminu- Actividad plaquetaria
ye el factor activador de las plaquetas en células endo- Tamaño y volumen plaquetarios
teliales. Además, estimula la producción de óxido ní- IL-6: interleucina 6; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de
trico (NO) endotelial y prostaciclina, favoreciendo un baja densidad; TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasas.
tono vasodilatador y también antitrombótico. Por últi-
mo, se ha descubierto que el cHDL tiene importantes
propiedades antiinflamatorias al inhibir la modifica- complicaciones relacionadas con la diabetes sean
ción oxidativa proaterogénica de las LDL y la expre- ubicuas19. En el endotelio, la presencia de productos
sión de moléculas de adhesión de las células endotelia- de glicación avanzada induce la liberación del factor
les y MCP-1. Por tanto, debemos considerar las nuclear kappa B, la gran llave que desencadena una
partículas HDL como protagonistas del transporte re- cascada de fenómenos inflamatorios (fig. 3). Altera
verso del colesterol, pero también como importantes la matriz extracelular y el colágeno, atrapa las LDL
agentes antiinflamatorios y antitrombóticos. en el espacio subendotelial que, además, son partí-
Por último, hay un factor de riesgo que tiene rela- culas LDL glicadas, más aterogénicas que las no
ción con todo lo mencionado anteriormente. Suele glicadas, que incrementan la actividad inflamatoria
estar asociado a las alteraciones del perfil lipídico, que las rodea. Aumenta la secreción de citocinas,
la hipertensión arterial, el sobrepeso y la obesidad: estimula la quimiotaxis y la activación de monoci-
la diabetes mellitus. Además, su prevalencia en todo tos-macrófagos, etc. Por tanto, la diabetes mellitus y
el mundo se incrementará dramáticamente en los las comorbilidades que suelen asociarse inducirán
próximos años18. Por desgracia, a pesar de un buen un progreso más rápido de la severidad y la
control glucémico, la diabetes progresa de forma extensión de aterosclerosis y desencadenarán meca-
implacable. Los mecanismos pueden estar ligados o nismos desestabilizadores de la placa: más masa
no a receptores específicos, lo que provoca que las aterosclerótica con mayor tendencia a inestabilizar-
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se inducirá una mayor frecuencia de eventos clíni- los próximos años se conocerán con mayor detalle los
cos agudos. aspectos sobre los que hay dudas en la actualidad, de
forma que es posible que podamos disponer de puntos
de corte o de algoritmos diagnósticos en los que se
OTROS MARCADORES BIOLÓGICOS
pueda considerar a los BNP como marcadores útiles
EN EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO
en la clínica.
Durante los últimos años se han propuesto multitud Otro de los marcadores sobre el que se han escrito
de marcadores bioquímicos relacionados con la car- innumerables artículos es la proteína C reactiva (PCR).
diopatía isquémica (tabla 1), ya sea en personas que Actualmente se sabe que la PCR desempeña un papel
todavía no han presentado manifestaciones de la enfer- en la fisiopatología de la aterosclerosis, al activar la
medad, en pacientes con angina crónica o en pacientes cascada inflamatoria y disminuir la síntesis de molécu-
con cardiopatía isquémica aguda. las antiinflamatorias. Según sean las condiciones del
Uno de los marcadores sobre los que se está escri- medio en el que actúe, la PCR puede tener actividad
biendo más en la bibliografía internacional es el pépti- antiinflamatoria o proinflamatoria, ya sea humoral o
do natriurético auricular de tipo B (BNP), pro-BNP y celular. Por definición, la inflamación es una respuesta
NT-proBNP. El BNP (32 aminoácidos) es un péptido sistémica o local frente a una noxa. Es natural, por tan-
que se produce, junto con el fragmento residual NT- to, que se produzcan fenómenos inflamatorios en toda
proBNP (76 aminoácidos), como resultado de la la economía y que los podamos medir en sangre peri-
degradación de la prohormona (pro-BNP, 108 aminoá- férica, sea cual sea su origen.
cidos). El BNP se sintetiza y se libera predominante- A pesar de la gran difusión de los estudios sobre
mente en el miocardio ventricular como respuesta a PCR en cardiología (si buscamos «PCR y cardiovascu-
una dilatación ventricular y a una sobrecarga de pre- lar» en la base de datos Pub Med la lista suma 1.352
sión. Produce vasodilatación, natriuresis e inhibe el artículos), hasta hace unos meses se desconocían los
sistema simpático y el eje renina-angiotensina-aldoste- datos epidemiológicos de los valores de PCR en la po-
rona. Inicialmente, el BNP se utilizó como marcador blación general. Durante el último año se han publica-
pronóstico en la insuficiencia cardíaca, ya que parece do varios trabajos en los que se ha cubierto esta falta
ser un potente indicador pronóstico en todos los esta- de información. Podemos afirmar que la PCR varía en
dios de ésta, incluso mejor que indicadores pronósti- varones y mujeres y entre diferentes grupos étnicos:
cos clásicos, como la clase NYHA, la creatinina sérica una gran proporción de aborígenes australianos tiene
y, posiblemente, la fracción de eyección20. Con poste- una elevada PCR, mientras que en China los valores
rioridad se ha utilizado también en el ámbito del infar- son espectacularmente bajos23. En Estados Unidos se
to agudo de miocardio como marcador funcional de la ha realizado un estudio para valorar los valores de
afección miocárdica secundaria a la necrosis, ya que el PCR en mujeres aparentemente sanas y se ha observa-
BNP aumenta proporcionalmente con el grado de dis- do que un cuarto de las mujeres estadounidenses tiene
función ventricular izquierda y la importancia de los valores de PCR elevados24. Además, el grupo étnico es
síntomas de insuficiencia cardíaca21. otra variable que se debe tener en cuenta para explicar
Se ha propuesto añadir el BNP a la troponina para los valores de PCR. Finalmente, en un estudio también
establecer una valoración pronóstica posterior al SCA. americano realizado en la población general se ha de-
La troponina proporciona una estimación de la masa mostrado que más de un 52% de la población america-
miocárdica necrótica, mientras que el BNP ofrece una na debería considerarse de riesgo elevado de SCA se-
impresión de la repercusión funcional de esa masa ne- gún sus valores de PCR25. Estos datos complican la
crótica. Por tanto, BNP, NTproBNP y proBNP pueden generalización del uso de la PCR en la población ge-
aportar información complementaria en la valoración neral de forma sistemática.
de la presencia y la gravedad de insuficiencia cardíaca Hay estudios en los que se ha determinado la rele-
y del pronóstico en la cardiopatía isquémica. Sin em- vancia pronóstica de la PCR con la de otros paráme-
bargo, se hace difícil comparar los resultados de los tros que sí se utilizan de forma sistemática en la prácti-
diferentes estudios porque se valoran poblaciones dife- ca clínica. En estos estudios se hace evidente que las
rentes, se comparan con distintos patrones de referen- troponinas tienen un valor predictivo de nuevos even-
cia, se utilizan diversos puntos de corte, diferentes mo- tos coronarios claramente superior a la PCR (cerca de
mentos de medición y variadas formas de ofrecer los 10 veces más potentes)26.
resultados (concentración en valor absoluto, riesgos Por otra parte, una variable a la que se atribuye im-
relativos, puntos de corte, etc.). Varios aspectos de los portancia pronóstica como la PCR no debería tener
ensayos de BNP deben aclararse (parece que BNP es una gran variabilidad biológica. Sin embargo, la PCR
más elevado en mujeres, la obesidad también puede puede llegar a tener una variabilidad del 60%, y estí-
influir, el ritmo cardíaco de base, etc.), de forma que mulos inespecíficos y banales como una viriasis puede
se debe valorar mejor la precisión diagnóstica y el va- multiplicar hasta por 1.000 las concentraciones de
lor ponóstico en las cardiopatías22. Probablemente en PCR27.
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García-Moll X. Fisiopatología y marcadores del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
Hiperglucemia
AGE
Recientemente, un grupo de bioquímicos clínicos análisis que se aplica en el entorno clínico a cualquier
extrapolaron los resultados ofrecidos por el grupo de prueba diagnóstica para conocer su sensibilidad, espe-
Ridker y los reinterpretaron según la epidemiología cificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo
clásica28. Los resultados fueron realmente sorprenden- negativo. Un aspecto que es importante recordar a la
tes, ya que confieren un valor predictivo positivo a la hora de interpretar los artículos publicados sobre mar-
PCR del orden de 70-100 veces menor que el del elec- cadores biológicos es que se estudia a una población
trocardiograma (ECG). Sin embargo, debemos tener con poca validez externa, es decir, a pacientes que pro-
en cuenta que se trata de un ejercicio estadístico que bablemente no tendremos en nuestra consulta o bien
no dispone de datos propios. Por otro lado, no debe- cuyas características están poco descritas y, por tanto,
mos olvidar que gran parte de los resultados positivos desconocemos a qué paciente podemos aplicar los ha-
se han obtenido con estudios de diseño anidado, lo que llazgos del estudio. Un ejemplo publicado reciente-
suprime la prevalencia real de la enfermedad en la po- mente29 estudia el valor de NT pro-BNP, PCR y renina
blación porque empareja un caso y un control. La con- en pacientes con ictus, pero sin antecedentes de hiper-
secuencia es que impide por definición realizar un tensión o diabetes, sin que los autores especifiquen el
análisis bayesiano de su aplicabilidad, que es el tipo de hábito tabáquico, el consumo de ciertos fármacos ni la
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García-Moll X. Fisiopatología y marcadores del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
García-Moll X. Fisiopatología y marcadores del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
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