Siklus urea

Pada eukariota, siklus urea (bahasa Inggris: urea cycle, ornithine cycle) merupakan bagian
dari siklus nitrogen, yang meliputi reaksi konversi amonia menjadi urea. Siklus ini ditemukan
pertama kali oleh Hans Krebs dan Kurt Henseleit pada tahun 1932.

Pada mamalia, siklus urea terjadi di dalam hati, produk urea kemudian dikirimkan ke organ
ginjal untuk diekskresi. Dua jenjang reaksi pada siklus urea terjadi di dalam mitokondria.[2]
Ringkasan reaksi siklus urea adalah:[3

Amonia

Amonia merupakan produk dari reaksi deaminasi oksidatif yang bersifat toksik.
Pada manusia, kegagalan salah satu jenjang pada siklus urea dapat berakibat fatal, karena
tidak terdapat lintasan alternatif untuk menghilangkan sifat toksik tersebut selain
mengubahnya menjadi urea. Defisiensi enzimatik pada siklus ini dapat mengakibatkan
simtoma hiperamonemia yang dapat berujung pada kelainan mental, kerusakan hati dan
kematian. Sirosis pada hati yang diakibatkan oleh konsumsi alkohol berlebih terjadi akibat
defisiensi enzim yang menghasilkan Sarbamil fosfat pada jenjang reaksi pertama pada siklus
ini.

Ikan mempunyai rasio amonia yang rendah di dalam darah, karena amonia diekskresi sebagai
gugus amida dalam senyawa glutamina. Reaksi hidrolisis pada glutamina akan
menkonversinya menjadi asam glutamat dan melepaskan gugus amonia.

Sedangkan manusia hanya mengekskresi sedikit sekali amonia, yang dikonversi oleh asam di
dalam urin menjadi ion NH4+, sebagai respon terhadap asidosis karena amonia memiliki
kapasitas seperti larutan penyangga yang menjaga pH darah dengan menetralkan kadar asam
yang berlebih.

[sunting] Urea

Urea merupakan zat diuretik higroskopik dengan menyerap air dari plasma darah menjadi
urin. Kadar urea dalam darah manusia disebut BUN (bahasa Inggris: Blood Urea Nitrogen).
Peningkatan nilai BUN terjadi pada simtoma uremia dalam kondisi gagal ginjal akut dan
kronis atau kondisi gagal jantung dengan konsekuensi tekanan darah menjadi rendah dan
penurunan laju filtrasi pada ginjal. Pada kasus yang lebih buruk, hemodialisis ditempuh untuk
menghilangkan larutan urea dan produk akhir metabolisme dari dalam darah.

Pada hewan seperti burung dan reptil yang harus mencadangkan air di dalam tubuhnya,
nitrogen diekskresi sebagai asam urat yang bersenyawa dengan sedikit kandungan air. Sedang
pada manusia, asam urat tidak disintesis dari amonia, melainkan dari adenina dan guanina
yang terdapat pada berbagai nukleotida. Asam urat biasanya diekskresi dalam jumlah sedikit,
melalui urin. Kadar asam urat dalam darah dapat meningkat pada penderita gangguan ginjal
dan leukimia. Bentuk garam dari asam urat dapat mengendap menjadi batu ginjal maupun
batu kemih. Pada artritis, endapan garam dari asam urat terjadi pada tulang rawan yang
terdapat pada persendian.

Jenjang reaksi
Sarbamil fosfat sintetase, sebuah enzim, merupakan katalis pada reaksi dengan substrat NH3,
CO2 dan ATP menjadi sarbamil fosfat,

yang kemudian diaktivasi oleh asam N-asetilglutamat yang terbentuk dari asam glutamat dan
asetil-KoA dengan enzim N-asetilglutamat sintetase. N-asetilglutamat merupakan regulator
yang penting dalam ureagenesis selain arginina, kortikosteroid dan protein yang lain.

Reaksi kondensasi yang terjadi pada ornitina lantas memicu konversi sarbamil fosfat menjadi
sitrulina dengan bantuan enzim ornitina transarbamilase.

Kemudian sitrulina dilepaskan dari dalam matriks menuju sitoplasma, dan kondensasi terjadi
dengan asam aspartat dan enzim argininosuksinat sintetase, membentuk asam
argininosuksinat, yang kemudian diiris oleh argininasuksinat liase menjadi asam fumarat dan
arginina. Asam fumarat akan dioksidasi dalam siklus sitrat di dalam mitokondria, sedangkan
arginina akan teriris menjadi urea dan ornitina dengan enzim arginase hepatik. Baik
argininosuksinat liase maupun arginase diinduksi oleh rasa lapar, dibutiril cAMP dan
kortikosteroid.

Siklus urea:
Ion Amonium berada dalam keseimbangan dengan sekitar 1% amonia bebas pada pH
fisiologis.
Garam Amonium adalah senyawa beracun, menyebabkan muntah, kejang dan akhirnya koma
dan kematian jika konsentrasi darah melebihi sekitar 0.25mm. Hal ini tidak sepenuhnya jelas
mengapa ini harus begitu: mungkin bahwa ion amonium meniru ion kalium, tetapi gas amonia
bermuatan dapat memperoleh akses ke daerah-daerah dari mana ion harus dikeluarkan. Atau,
mereka mungkin mendukung sintesis jumlah berlebihan glutamat dan glutamin yang memiliki
efek rangsang pada jaringan saraf.
Siklus urea berlangsung sebagian di sitosol dan sebagian di dalam mitokondria, dan reaksi
individu adalah sebagai berikut

Enzim hati ini mitokondria mengubah amonia yang dihasilkan oleh glutamat dehidrogenase
menjadi fosfat carbamyl (= karbamoilfosfat) yang merupakan senyawa energi stabil tinggi. Ini
adalah anhidrida asam campuran asam carbamic dan asam fosfat, dan membutuhkan dua
molekul ATP untuk mendorong sintesi
PS1 sangat diaktifkan oleh glutamat N-asetil, yang mengontrol tingkat keseluruhan produksi
urea. Metode rumit regulasi belum sepenuhnya dipahami: N-asetil glutamat merupakan
lanjutan dari sintesis bakteri ornithine, namun fitur ini telah hilang dari mamalia dan hanya
sistem peraturan telah bertahan. Ada siklus sia-sia dikatalisis oleh enzim sintetase N-
acetylglutamate dan hidrolase N-acetylglutamate. Hal ini jelas penting untuk kontrol
metabolisme nitrogen, tapi kami belum mengerti cara kerjanya.
CPS1 kekurangan hasil di hiperamonemia. Kasus-kasus neonatal biasanya mematikan, tetapi
ada juga yang, kurang parah tertunda-onset form. Amonia-tergantung CPS1 hadir hanya
dalam
ruang hati matriks mitokondria. Ini harus dibedakan dari kedua glutaminsito sol tergantung
carbamyl fosfat sintetase a-[CPS2] yang ditemukan di semua jaringan dan terlibat dalam
biosintesis pirimidin. Sintesis Carbamyl fosfat merupakan beban utama bagi mitokondria hati.
Enzim ini menyumbang sekitar 20% dari total protein dalam ruang matriks. Glutamat
dehidrogenase juga hadir dalam jumlah sangat besar.
ornithine transcarbamylase [OTCase]
Reaksi berikutnya juga berlangsung di ruang hati matriks mitokondria, di mana ornithine
diubah
menjadi citrulline.
Enzim ini tidak memiliki signifikansi peraturan. Namun, gen OTCase adalah pada kromosom
X
dan diwariskan kekurangan diamati pada laki-laki, dengan insiden sekitar 1 dalam 80.000
orang.
Ini adalah yang paling umum dari cacat warisan siklus urea. Pasien menunjukkan semua
gejala
hiperamonemia, dan selain dapat mengeluarkan jumlah abnormal orotate, sejak lolos fosfat
yang tidak terpakai carbamyl ke sitosol dan memasuki jalur biosintesis pirimidin.
ornithine dan porter citrulline
Sisa dari siklus urea terjadi di sitosol. Hal ini memerlukan ekspor terus citrulline dan
pengambilan ornithine melewati membran mitokondria bagian dalam. Proses ini dikatalisis
oleh
asam amino spesifik porter, yang hadir hanya dalam mitokondria hati.
Glutamat dan glutamat: porter aspartate
Urea produksi membutuhkan serapan glutamat terus menerus mitokondria, untuk mengisi
substrat untuk reaksi glutamat dehidrogenase. Proses ini dikatalisis oleh glutamat
electroneutral spesifik / antiporter hidroksil, yang sebagian besar terbatas pada mitokondria
hati. Selain itu, tergantung pada diet, mitokondria juga mungkin harus mengekspor aspartate
dalam pertukaran untuk glutamat dalam rangka untuk menyeimbangkan pasokan nitrogen
dengan segmen mitokondria dan sitosol dari siklus urea. Proses listrik didorong oleh potensi
membran mitokondria dan dibahas lebih lengkap dalam sehubungan dengan malat - siklus
aspartat.
arginino-suksinat sintetase
Setelah di sitosol, mengembun citrulline dengan aspartate dan reaksi yang didorong oleh
ATP.
Dengan cara ini aspartate kontribusi atom nitrogen kedua untuk urea, yang pertama yang
datang dari glutamat.
Produksi arginino-suksinat merupakan proses penuh semangat mahal, karena ATP dibagi
untuk
AMP dan pirofosfat. Pirofosfat tersebut kemudian dibelah untuk pyrophosphatase fosfat
anorganik menggunakan, sehingga biaya keseluruhan reaksi dua setara fosfat energi tinggi per
mol. Eliminasi fumarat dari arginino-suksinat menghasilkan arginin.
Urutan reaksi ini sangat mirip dengan konversi IMP untuk AMP dalam jalur biosintesis purin.
Dalam setiap kasus fumarat dibentuk sebagai produk sampingan. Fumarat tidak diangkut oleh
mitokondria, sehingga hal ini membutuhkan adanyaf u m a ra se sitosol untuk membentuk
malat.
fumarat + H2 O = malat
Reaksi reversibel mudah, dan keseimbangan sedikit nikmat malat. Sitosol dan isoenzim
fumarase mitokondria sangat mirip dan berasal dari gen yang sama melalui alternatif reaksi
splicing mRNA.
Pembelahan dari arginin oleha r g in a se untuk memproduksi urea melahirkan kembali
ornithine,
yang kemudian tersedia untuk satu putaran siklus.

Nitric oxcid

Selain fungsi metabolisme dalam siklus urea, arginin juga merupakan prekursor langsung
untuk
oksida nitrat [NO], sebuah molekul sinyal penting yang terlibat dalam peraturan daerah aliran
darah. Oksida nitrat (di antara berbagai peran penting lainnya dalam tubuh) merupakan sinyal
kimia pokok mediasi relaksasi otot polos di penis arteriol, menyebabkan penis ereksi. Dalam
arti
yang sangat nyata, tidak satupun dari kita akan berada di sini tanpa itu . oksida nitrat sintase
menggunakan oksigen dan NADPH, dan produk lainnya citrulline dan NADP.
Citrulline ini dikonversi untuk arginin menggunakan dua dari enzim siklus urea, walaupun
siklus
urea penuh tidak mengambil tempat di luar hati.
Glutamin metabolisme:
Mengingat toksisitas amonia bebas dan garam amonium, sel-sel memerlukan sumber non-
toksik nitrogen untuk digunakan dalam transportasi nitrogen dan reaksi biosintesis.
Kebutuhan
ini dipenuhi oleh glutamin, yang merupakan asam yang paling umum amino bebas dalam
plasma darah manusia. Glutamin ini mudah disintesis dari ion glutamat dan amonium oleh
sintetase enzim glutamin. Enzim ini hadir dalam hati dan dalam banyak jaringan tubuh
lainnya.
Memiliki Km rendah untuk amonium, dan bekerja secara efisien pada konsentrasi amonium
tidak beracun. Energi yang diperlukan berasal dari ATP: Glutamin memasok sebagian besar
nitrogen yang diperlukan untuk biosintesis purin dan
pirimidin, dan untuk pembuatan gula amino. Bila diperlukan, bisa diturunkan kembali ke
glutamat oleh glutaminase enzim: