Incidenta osteonecrozei mandibulei la femeile cu osteoporoza-postmenopauza in studiul “Health

Outcomes and Reduced Incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture”

Osteoporoza este o boala determinata de scaderea masei osoase, care conduce la un risc crescut de
fracura, in special de sold, respectiv vertebre. Aproximativ 300.000 de fracturi de sold se produc anual in
Statele Unite ale Americi [1]i si aproximativ 1/5 din pacientii afectati vor deceda la un an de la
producerea fracturii [2]. Fracturile vertebrale sunt de 2 ori mai frecvente si sunt asociate cu morbiditate si
mortalitate crescuta [3,4].

Terapia antiresorptiva, care include bisfosfonati, reduce turnover-ul osos excesiv pentru a mentine
sau a creste masa osoasa, cu scopul de a scadea riscul de fracturi vertebrale, de sold, sau alte tipuri de
fracturi. Studiile clinice au aratat ca amino-bisfosfonatii sunt eficienti in reducerea riscului de fractura la
pacientii cu osteoporoza [8-10]. Aceste medicamente sunt de asemenea folosite si pentru a trata Boala
Paget, hipercalcemia maligna si alte afectiuni asociate metastazelor osoase. Majoritatea bisfosfonatilor se
administreaza pe cale orala,dar numeroase studii au demonstrat complianta redusa la comprimate si
persistenta in organism suboptimala, compromitand astfel eficacitatea medicamentului [11-13].
Administrarea intravenoasa a bisfosfonatilor cu actiune lunga,cum este acidul zoledronic,nu prezinta
defectele comprimatelor, ceea ce ar putea duce la rezultate clinice mai bune.

In 2003 au fost publicate primele studii de caz cu privire la osteonecroza de maxilar aparuta la
pacientii sub tratament cu bisfosfonati [14]. Aceste prime rapoarte, cat si urmatoarele au aparut mai ales
la pacientii cu cancer metastatic care foloseau doze mari de bisfosfonati cu administrare
intravenoasa,pentru a preveni alte afectiuni scheletale asociate cu metastaze osoase sau hipercalcemie
maligna. Pacientii descrisi in aceste studii de caz ,se aflau in stadii avansate de cancer si au suferit
chimioterapie,incluzand agenti citotoxici si corticosteroizi;toti acesti factori au un impact negativ asupra
recuperarii lezionale.Nu este cunoscut,astfel,in ce masura contribuie bisfosfonatii la riscul de aparitie a
unei osteonecroze de maxilar.Un mic numar de rapoarte a descris leziuni similare la pacienti fara
cancer ,care erau sub tratamet pentru osteoporoza sau Boala Paget.

Bazandu-ne pe informatiile din studiile de caz efectuate,prevalenta osteonecrozei de

maxilar,estimata la pacientii cu cancer care folosesc bisfosfonati administrati intravenos ,variaza de la
0,8% la 10%.Aceasta discrepanta larga se datoreaza diferentelor din definitia ONJ si metodologiei
folosite pentru a defini existenta sau nu a unui caz real,ca si inabilitatea de a cuantifica,in mod corect
,numarul de pacienti care primesc terapie cu bisfosfonati.Deoarece nu exista o definitie clara a
ONJ,pacientii care se recupereaza mai incet dupa proceduri dentare,ar fi putut sa fie diagnosticati cu
ONJ,mai ales daca nu s-a luat in considerare o durata minima de os expus inaintea stabilirii
diagnosticelor.Recent,articolele publicate de AAOMS au sugerat ca osul expus cu minim 8 saptamani
inaintea unei leziuni este diagnosticat ca ONJ.

Desi ONJ a fost raportat la pacientii cu osteoporoza care primesc terapie orala cu
bisfosfonati,numarul de cazuri este prea mic pentru a oferi estimari corecte de prevalenta.Un studiu
retrospectiv din Germania a aratat ca din 780000 de pacienti ce au primit terapie cu bisfosfoati pentru
osteoporoza,trei aveau ONJ,rezultand o rata de prevalenta estimata de 0,00038% sau un risc mai mic de
1:100000 pacienti.Aceasta estimare este similara unui risc de 0,7 cazuri la 100000 pacienti la un an de
expunere la alendronat. O rata de prevalenta mai mare a fost raportata intr-un studiu care a solicitat
cazurile de ONJ via un studiu postal de doua pagini sa fie trimise la chirurgi BMF din Australia si Noua
Zeelanda.Autorii studiului au comparat numarul de cazuri cu numarul total de prescrieri de bisfosfonati
din regiune si au calculat rata estimativa de prevalenta la pacientii cu osteoporoza intre 0,01 si 0,04 %
sau 1 caz /2260-8470 prescrieri.Desi estimarile de prevalenta variaza ,aceste studii arata ca riscul de ONJ
la pacientii fara cancer si cu terapie de bisfosfonati ,este mic.

Potentialii factori de risc de a dezvolta ONJ la pacientii care primesc terapie cu

bisfosfonati,includ:cancer,chimioterapie,extractii dentare,boli parodontale si traume dentare.Studiile au
sugerat ca riscul de a dezvolta ONJ creste cu multiple comorbiditati.

S-a condus un studiu clinic prospectiv larg,de 3 ani(HORIZON-PFT) pentru a determina

incidenta ONJ la femeile cu osteoporoza post-menopauza care au primit o infuzie cu 5 mg de acid
zoledronic o data pe an pentru a reduce incidenta de fracturi de sold,vertebrale si non-vertebrale.S-a mai
analizat si un studiu caz-control pentru determinarea incidentei ONJ.

Metode

Design-ul studiului clinic. HORIZON-PFT a fost un studiu clinic caz-control de 3

ani,international,randomizat,dublu-orb care a avut ca subiect,femeile cu PMO (osteoporza
postmenopauza).Metodele folosite pentru eficacitate primara si analize de siguranta sunt publicate in alte
locuri.HORIZON-PFT a fost creat pentru a testa eficacitatea si siguranta a unei infuzii de 5 mg de acid
zoledronic administrata o data pe an mai mult de 15 minute si a o compara cu cele cu administrare
placebo.In fiecare grup(cu acid zoledronic si placebo),s-au stratificat mai departe participantii in unul din
cele 2 grupuri ,bazandu-se pe igiena generala,inclusiv folosirea concomitenta de medicatie pentru
osteoporoza in timpul sau inainte de randomizare.S-a permis pacientilor care au primit in precedent
bisfosfonati sa fie prezenti in studiu,dupa o perioada prespecifica de pauza de la acestia.Participantilor nu
li s-a permis sa foloseasca alti bisfosfonati in afara celor din studiu,pe parcursul acestuia,dar participantii
din Stratul 2 aveau permisiunea de a continua terapia cu alte medicamente pentru
osteoporoza(ex.:raloxifen,calcitonina,terapier hormonala,tibolona).Participantilor din Stratul 1 nu li s-a
permis folosirea niciunui medicament valabil.Tuturor participantilor li s-au administrat suplimente de
calciu si vitamina D.

Incidenta fracturilor morfologice vertebrale si de sold au fost primele variabile rezultate.Pe

parcursul studiului,s-au codificat toate reactiile adverse,folosind terminologia MedDRA.

Identificarea potentialelor cazuri de ONJ.

Incidenta ONJ nu a fost singurul obiectiv al studiului.Pentru a analiza reactiile adverse in mod
obiectiv si independent si a identifica posibile asociatii,s-a stabilit o revizurie a reactiilor adeverse pe
durata studiului si s-au identificat potentialele cazuri pe o baza prospectiva,in timp ce ajdudecantii nu
stiau daca participantii primeau acid zoledronic sau medicatie placebo.

Un comitet independent de adjudecanti,format din 5 specialisti dentari experimentati au condus

procesul de revizuire a reactiilor adverse.Comitetul a urmarit cazurile potentiale identificate in timpul
cercetarii bazei de date a studiului prin folosirea unor chestionare din baza de date pentru a asigura o
istorie medicala dentara mai detaliata si documentatie pentru suport suplimentar,ca de exemplu:poze sau
radiografii ale leziunilor sau date despre rezultatul studiului clinic.Comitetul nu a raportat niciunul dintre
rezultatele cercetarii celorlalti anchetatori clinici implicati in studiu,nici nu au facut nicio recomandare in
privinta tratamentului.Comitetul a continuat sa se intalneasca a intervale regulate,in persoana sau prin
telefon,oricand s-au acumult suficiente potentiale cazuri de ONJ pentru revizie si s-a discutat fiecare caz
in detaliu.Pe langa folosirea a 60 termeni MedDRA pentru a cauta in data de baze a reactiilor adverse,s-a
cercetat si medicatia administrata cocomitent si tabelul cu terapia nemedicamentoasa din data de baze a
studiului,pentru a identifica orice procedura chirugicala ce ar fi putut fi asociate complicatiilor
maxilofaciale.Comitetul a definit potentialele cazuri de ONJ ca si os expus in zona maxilofaciala,ce a
intarziat recuperarea cu mai mult de 6 saptamani,in ciuda ingrijirii adecvate.

REZULTATE

Cand s-a incheiat recrutarea, am ales la intamplare 3889 participanti (varsta medie 73.1 ani) in
grupul acidului zoledronic si 3876 participanti ( varsta medie 73.0 ani) in grupul placebo. Am exclus 29
pacienti ( 14 din grupul acidului zoledronic si 15 din grupul placebo) din analize pentru ca participarea
centrului clinic a fost incheiata din cauza devierilor majore de la protocol. In plus, am exclus 22 de
subiecti ( 13 in grupul acidului zoledronic si 9 in grupul placebo) care au fost alesi la intamplare dar nu
au avut parte de tratament ???. Structura demografica a populatiei este prezentata in tabelul 1. Nu am
descoperit diferente semnificative dintre grupul placebo si grupul acidului zoledronic tinand cont de
fiecare parametru examinat. Un total de 3.862 participanti in grupul acidului zoledronic si 3.852
participanti in grupul placebo au primit cel putin o infuzie de acid zoledronic sau respectiv din placebo.
Un total de 3409 participanti in grupul acidului zoledronic si 3.517 participanti in grupul placebo au
primit cel putin 2 infuzii din acid zoledronic sau respectiv din placebo si 3.105 participanti din grupul
acidului zoledronic si 3189 participanti din grupul placebo au primit toate cele 3 infuzii ale
medicamentului studiat sau respectiv placebo.

Nu am primit rapoarte spontane de ONJ in timpul studiului. Dupa efectuarea cautarilor in baaz de
date a studiului am gasit ca 101 participanti in grupul acidului zoledronic (2,62%) si 127 participanti in
grupul placebo (3,3%) au avut potential advers maxilofacial ce au indeplinit criteriul de pentru a realiza
investigatii suplimentare si adjudecare.

Incidenta efectelor adverse specifice a fost similara intre grupul acidului zoledronic si cel
placebo (Tabelul 2). Cel mai comun efect advers raportat in ambele grupuri a fost sinuzita ( 86 de cazuri
[2.2%] si reaspectiv 103 cazuri [2.75]). Sinuzita a fost singurul efect advers maxilofacial ce a aparaut la
mai mult de 1% din participantii orcarui grup.Urmatoul efect advers ca frecventa a fost abcesul dentar.
Dupa ce comitetul de adjudecare a realizat o investigare in orb a tuturor efectelor adverse ce indeplinesc
criteriile de adjudecare s-a descoperit ca un singur pacient di grupul acidului zoledronic si unul din
grupul placebo prezentau leziuni ce respectau definitia pentru ONJ ( Figura, pagina37).

Detalii ale ONJ la un pacient din grupul placebo.O femeie de 67 de ani din grupul placebo
care avea ONJ , avea o leziune la nivelul maxilarului stang care era inflamata si dureroasa la palpare.
Osteita a fost diagnosticata fara dovada clinica a unei infectii a tesutului moale si osul expus era vizibil
inainte de efectuarea debridarii. Au fost realizate 2 debridari la nivelul zonei infectate si participantul a
primit antibioterapie. Pana la rezolvarea leziunii au trecut 8 luni. Participantul a raportat ca a beneficiat de
tratament dentar profilactic anual si ca lua multiple medicamente, inclusiv cromolyn sodic si prednison.
Nu a luat bisfosfonati in antecedente.
 Detalii ale ONJ la un pacient din grupul acidului zoledronic.O femeie de 75 de ani cu diabet
tip 2 decompensat, cu complicatii in stadiu final la nivelul organelor, retinopatie si neuropatie nu a primit
tratament dentar regulat. A raportat deasemenea ca prezenta infarct miocardic in antecedente. Initial
pacienta a prezentat un abces la nivelul unei radacin restante ramasa postextractional. Radacina reziduala
a fost extrasa si in timpul perioadei de vindecare, dar inainte de vindecarea completa, s-au mai efectuat 12
extractii si chiuretaje. La o saptamana dupa extractiile multiple, participanta a fost diagnosticata cu
infectie periodontala severa. A fost recomandata dispensalizarea dar pacienta a refuzat. Infectia s-a extins
la madibula si a fost diagnosticata osteomielita. Osteomielita a cauzat necroza unei parti din mandibula,
confirmata radiologic. Participanta a primit o cura de antibiotice. Vindecarea completa a avut loc si a fost
confirmata radiologic si cu ajutorul fotografiilor. Pacienta a raportat ca al luat multiple medicamente
concomitent, inclusiv insulina, paracetamol, aminofenazona, barbital, acid acetilsalicilic, ibuprofen,
fosinopril, indometacina, belladona, alkiloizi si heparina. In istoricul ei medical nu apare folosirea
bisfosfonatilor.

Efectele folosirii bisfosfonatilor in antecedente. Chiar daca marea majoritate a participantilor

in studiu au primi tbisfosfonati pe o perioada de maximum 3 ani, un numar substantial dintre ei au folosit
bisfosfonati cu administrare orala inaninte sa fie inscrisi in acest studiu. Dintre participantii inclusi in
grupul cu tratament cu acid zoledronic, 565 (14.6%) au luat in prealabil bisfosfonati pentru o perioada
medie de 1.14 ani, si 205 (5.29%0) au luat in prealabil bisfosfonati pentru o perioada de 4 ani inainte sa
inceapa studiul. In grupul placebo, 557 (14.4%) au primit tratament cu bisfosfonati, dintre care 209 mai
mult de 4 ani. Nu au fost raportate cazuri de ONJ la subgrupurile care au luat bisfosfonati pe o perioada
mai lunga si nici la cei care au prezentat tratament cu bisfosfonati in antecedente.

DISCUTIE

Rezultatele clinice ale HORIZON-PFT au demonstrat ca la femei cu osteoporoza postmenopauza,

o doza anuala de acid zoledronic poate reduce riscul de fractura a vertebrelor cu 70%, fracturilor de sold
cu 41% si a fracturilor nonvertebrale cu 25% pe parcursul a 3 ani [28]. In plus, s-a demonstrat reducerea
zilelor de incapacitate datorate fracturilor sau durerilor de spate.

Incidenta ONJ intr-un studiu de cohorta cu pacienti sub tratament cu bisfosfonati timp de 3 ani a
fost redusa (mai putin de un caz la 10.000 de pacienti expusi timp de un an). Mai mult, descoperirea ONJ
la un participant care folosea placebo arata ca boala nu apare doar la pacientii care iau bisfosfonati si ca
ONJ are si alti factori decat folosirea de bisfosfonati. Datorita incidentei scazute a ONJ atat in grupul care
lua acid zoledronic cat si in cel placebo, este dificil de demonstrat ca administrarea intravenoasa a unei
doze anuale a unui bisfosfonat creste riscul aparitiei ONJ la femei cu PMO de 3 ani. Mai mult, un numar
semnificativ de participanti a primit terapie cu bisfosfonati pentru mai mult de 7 ani inainte sa intre in
studiu, si nici unul nu a dezvoltat ONJ. Definitia ONJ folosita in acest studiu a fost larga si putea sa
includa si leziuni similare cu acelea din osteomielita.

Participantul care primea placebo si care a dezvoltat ONJ a primit ingirjiri regulate de la un medic
stomatolog, un diagnostic prompt al complicatiilor maxilofaciale, si un management adecvat leziunilor cu
tratament local si antimicrobian. In contrast, participantul din grupul care folosea acid zoledronic si care a
prezenta ONJ nu a beneficiat de ingrijiri regulate de la un medic stomatolog , a avut un diagnostic tardiv
si complicatii locale cronice, a refuzat tratamentul recomandat si i s-a efectuat o interventie chirurgicala
intr-o zona infectata. Diabetul tip 2 decompensat cu complicatii in stadiu final ale organelor a scazut si
mai mult statusul sau imun si capacitatea de vindecare a leziunilor. Starea ei a fost cel mai probabil o
combinatie a comorbiditatilor, multiplelor extractii chirurgicale septice si refuzului ei de a fi spitalizata.
In ciuda starii ei fizice, leziunile ei s-au vindecat cand ONJ a fost tratat corespunzator. Nu a fost posibila
determinarea contributiei bisfosfonatilor la dezvoltarea ONJ la acest participant.