Stres adalah kata yang digunakan untuk menggambarkan pengalaman yang

menantang secara emosional dan fisiologis. "Bagus

stres, "dalam jargon populer, umumnya mengacu pada pengalaman-pengalaman
durasi yang terbatas dan bahwa seseorang dapat
master dan yang meninggalkan rasa kegembiraan dan prestasi,
sedangkan "stres buruk" atau "sedang stres
keluar, "dalam bahasa, mengacu pada pengalaman dimana
rasa kontrol dan penguasaan yang kurang dan yang
seringkali berkepanjangan atau berulang, iritasi, emosional pengeringan,
dan melelahkan secara fisik atau berbahaya. Sebuah ciri
respon stres adalah aktivasi otonom
sistem saraf dan hypothalamo-hipofisis-adrenal (HPA)
sumbu, dan "melawan-atau-penerbangan" respons adalah cara klasik
dari membayangkan respon perilaku dan fisiologis
untuk ancaman dari situasi yang berbahaya, baik itu predator, sebuah
perampok, kecelakaan, atau bencana alam. Organisme
kebutuhan respon tegangan normal hormon untuk bertahan hidup
seperti situasi, dan kurang atau berlebihan adrenocortical
dan fungsi otonom yang merugikan bagi kesehatan dan
kelangsungan hidup. Namun, tidak seperti zebra, yang tidak mendapatkan bisul karena
mereka tidak khawatir, menurut buku Robert Sapolsky's
Mengapa Zebra Don't Get Ulcers (312), manusia
rentan terhadap periode lama kegiatan peningkatan dari
sama sistem yang membantu kami bertahan tantangan lebih akut.
Hal ini elevasi lama mungkin karena kecemasan, untuk
konstan paparan lingkungan yang merugikan yang melibatkan
seperti iritasi sebagai kebisingan, polusi, dan konflik interpersonal;
dan perubahan gaya hidup dan perilaku yang berhubungan dengan kesehatan
bahwa hasil dari berada di bawah stres kronis.
Pentingnya mengakui pelindung, sebagai
serta efek berpotensi merusak dari mediator
stres dan adaptasi, telah menyebabkan pengenalan
dua istilah: "allostasis," yang berarti proses mempertahankan
stabilitas (homeostasis) dengan cara aktif, yaitu, dengan
memadamkan hormon stres dan mediator lainnya; dan
"Allostatic beban atau overload," yang berarti memakai dan air mata
pada tubuh dan otak yang disebabkan oleh penggunaan allostasis, khususnya
ketika para mediator yang dysregulated, yaitu, tidak
dimatikan ketika stres di atas atau tidak diaktifkan secara memadai
ketika mereka dibutuhkan.
Otak adalah organ tubuh yang menafsirkan
pengalaman sebagai mengancam atau tidak mengancam dan yang
menentukan respon perilaku dan fisiologis
setiap situasi. Selain hipotalamus dan batang otak,
yang penting untuk otonom dan neuroendokrin
tanggapan terhadap stres, wilayah kognitif yang lebih tinggi dari otak
memainkan peran kunci dalam memori, kecemasan, dan pengambilan keputusan.
Daerah ini otak sasaran hormon stres dan stres dan efek akut dan kronis stres
pengalaman mempengaruhi bagaimana mereka merespons. Hal ini terutama
terbukti selama hidup, di mana pengalaman hidup awal,
dikombinasikan dengan faktor genetik, mengerahkan penting
pengaruh stres dan tanggap dewasa penuaan
proses.
review ini merangkum sejumlah besar
tema yang muncul dengan kejelasan tertentu selama
selama dua dasawarsa sejak tinjauan sebelumnya di jurnal ini
(214). Lima tema dijelaskan yang menekankan baik
jangka pendek dan efek jangka panjang dari fisiologis
mediator dari respon stres dan peran sentral
otak sebagai target stres dan pengontrol tanggapan
untuk stres. Fokus pada otak mendasari semua
lima tema dari kajian ini, termasuk jenis perilaku
dan sosial intervensi, selain farmasi
agen, yang dapat mengurangi beban stres kronis. The
maksud dari kajian ini tidak hanya untuk meringkas fakta-fakta penting
namun juga memberikan suatu kerangka kerja konseptual untuk masa depan
studi yang akan memperkenalkan fisiologi lebih dan neuroscience
dalam mengembangkan pemahaman yang lebih baik mekanistik
dari menjengkelkan masalah sosial dan medis yang terkait dengan stres
dan mereka solusi melalui biologis, perilaku, dan sosiologis
berarti.

II. FISIOLOGI DAN PERILAKU

FAKTOR DALAM OTAK DAN TUBUH AGING
Seberang ATAS SPAN KEHIDUPAN
Hal ini tidak jarang terdengar diskusi tentang bagaimana
kesulitan memiliki "usia" seseorang, dan memang, "pelapukan
hipotesis "(117) mengusulkan bahwa stres pengalaman hidup
mempercepat penuaan. Beberapa cara yang ini bisa
terjadi telah menjadi jelas dengan penelitian berikutnya
pada model binatang (lihat di bawah), serta epidemiologi
studi pada populasi manusia (misalnya, Ref. 188). Pusat
fokus dari kajian ini adalah peran dari otak, yang merupakan
organ kunci dari respon stres karena akan menentukan
apa yang mengancam dan, oleh karena itu, stres dan juga mengontrol
yang perilaku dan fisiologis tanggapan untuk secara potensial
stres pengalaman (Gbr. 1).
Keterlibatan laboratorium saya dalam topik ini mulai
dengan menemukan kami di akhir 1960-an dari reseptor untuk adrenal
steroid dalam pembentukan hippocampus (116, 217) (Gbr. 2),
suatu wilayah otak yang penting untuk spasial, episodik, dan
memori kontekstual pembentukan (96, 336). Hal ini menyebabkan
luas berbagai studi konsekuensi fungsional
adrenal steroid tindakan selama rentang hidup.
A. Stres, Aging, dan yang Hippocampus
Dalam ilmu saraf dan neuroendocrinology, studi tentang
Landfield (171) dan Sapolsky (311) adalah di antara yang pertama
perhatian panggilan ke bagaimana penuaan dan hormon stres adrenalin
dampak hippocampus. Hippocampus ini juga berperan
dalam mematikan respon HPA stres, dan kerusakan atau
atrofi hippocampus merusak mematikan dan memimpin
untuk respon HPA lebih lama untuk stres psikologis
(134, 141). Hal ini mengarah pada "hipotesis kaskade glukokortikoid"
stres dan penuaan (311). Studi longitudinal
subyek manusia penuaan mendukung model ini. Sebagai contoh,
karya et al Lupien. (186) menunjukkan bahwa kenaikan progresif
di kortisol saliva selama ujian tahunan selama 5-tahun
periode diprediksi mengurangi volume hippocampal dan mengurangi
kinerja pada tugas-tugas memori hipokampus-dependen.
Sementara tampilan awal penuaan di hippocampus
disukai gagasan hilangnya neuron, studi selanjutnya
pada model hewan penuaan telah disukai kehilangan
sinapsis konektivitas atau penurunan fungsi sinaptik, walaupun dengan beberapaindi
kasi bahwa hippocampus manusia penuaan
mungkin kehilangan neuron (115, 287, 289, 377). Seperti dijelaskan
kemudian dalam tinjauan ini, selain glukokortikoid, rangsang
asam amino dalam hippocampus memainkan terkemuka
berperan dalam proses penuaan dan kerusakan yang dapat mengakibatkan
dari stres parah iskemia atau kejang (310), sebagai
serta di reversibel yang disebabkan stres remodelling
neuron di hipokampus. Sebelum membahas topik ini
dalam bagian IV, ada faktor lain yang berkontribusi terhadap
fungsi hippocampus dan mempengaruhi proses penuaan.

B. Peran Dehidrogenase 11-hidroksisteroid

Tipe 1 dan Regulator Lainnya
Glucocorticoid Ketersediaan
Akses glukokortikoid ke otak dan metabolisme
dari glukokortikoid dalam jaringan otak keduanya bermain penting
peran dalam menentukan besarnya glukokortikoid
efek pada hippocampus (Gbr. 3). Kortikosteroid
mengikat globulin (CBG) dalam darah menentukan tingkat
gratis corticosterone (atau kortisol pada manusia) yang dapat memperoleh
akses ke otak (325) dan resistensi obat ganda
P-glikoprotein (MDRpG) membatasi akses sintetik
glukokortikoid seperti dexamethasone, serta kortisol
(Tidak diproduksi oleh adrenal tikus) ke otak binatang pengerat
(147, 225). Sebagai hasil dari penghalang pelindung, dosis rendah
deksametason, misalnya, dapat menghasilkan hypocorticosteroid
negara dengan bertindak pada pituitari untuk menutup
corticosterone produksi (146). Baik corticosterone dan
11-dehydrocorticosterone (11-DHC, setara tikus
kortison pada spesies mensekresi corticosterone) keuntungan siap
akses ke jaringan otak, di mana 11-DHC (dan kortison dalam
spesies mensekresi kortisol) dapat diaktifkan kembali oleh enzim
11-hidroksisteroid dehydrogenase tipe 1 (11-HSD1),
yang mengaktifkan kembali 11-dehydrocorticosterone untuk corticosterone
dan kortison untuk kortisol. Tikus dengan penghapusan genetik
menunjukkan 11-HSD1 penurunan yang berkaitan dengan usia lebih rendah kognitif
fungsi dibandingkan dengan tikus wild type (393). [Ini adalah
dicatat bahwa tikus dengan overekspresi 11-HSD1 di
lemak visceral mengembangkan obesitas visceral dan metabolik
sindrom (203).] Tindakan 11-HSD1 di otak mungkin
memiliki relevansi untuk kerugian yang berkaitan dengan usia fungsi kognitif
pada manusia dijelaskan di atas, karena bahkan jangka pendek
pengobatan orang dengan sindrom metabolik dan ditinggikan
tingkat kortisol dengan inhibitor 11-HSD1 memiliki
telah dilaporkan memiliki efek menguntungkan pada fungsi kognitif
(306) (Gbr. 3).
Hormon C. metabolik yang Mempengaruhi Hippocampus
Selain glukokortikoid dan asam amino rangsang,
sejumlah hormon protein telah ditunjukkan untuk mempengaruhi
hippocampus (Gbr. 4). hipokampus memiliki reseptor
untuk faktor pertumbuhan insulin-seperti saya (IGF-I) dan insulin
(91), dan menanggapi beredar insulin dengan mentranslokasi
glukosa pengangkutan untuk membran sel (269). Beredar
IGF-I adalah mediator kunci dari kemampuan aktivitas fisik
neurogenesis peningkatan dalam dentate gyrus dari hippocampal
formasi (1, 48). IGF-I diangkat ke otak
melalui sistem transportasi yang berbeda dari yang mengangkut
insulin, meskipun ada beberapa tumpang tindih (280, 396).
IGF-I adalah anggota dari keluarga hormon pertumbuhan, dan
hormon pertumbuhan yang terlibat dalam fungsi kognitif dan
mood peraturan (90, 248). Hormon pertumbuhan diungkapkan
dalam hippocampus dimana diregulasi oleh akut
stres dan juga, pada wanita, oleh estradiol (90). Menariknya,
meskipun mRNA hormon pertumbuhan dinyatakan dalam hippocampus
(89), hormon pertumbuhan juga masuk otak dalam jumlah kecil dari sirkulasi,
meskipun bukan oleh
transportasi spesifik sistem (256).
Selanjutnya, ghrelin sirkulasi, hormon proappetitive,
telah terbukti meningkatkan pembentukan sinapsis di
neuron piramidal hippocampal dan untuk meningkatkan hippocampal-
tergantung memori (86). Ghrelin diangkut
ke otak melalui sistem saturable (20), dan reseptor untuk
ghrelin disajikan dalam hipokampus, serta lainnya
daerah otak (397).
Lain hormon metabolik, leptin, telah ditemukan
untuk memberi efek antidepresan ketika infused langsung ke
hippocampus (184). Leptin diangkut ke dalam
 otak, dan glukosa dan insulin memediasi baik kemampuan
puasa untuk meningkatkan transportasi leptin ke otak (151).
reseptor leptin ditemukan di hippocampus antara lain
otak daerah, dan leptin memiliki tindakan dalam hipokampus yang
mengurangi kemungkinan kejang dan meningkatkan aspek
fungsi kognitif (131) (Gbr. 4).
Sejauh ini, ada sedikit informasi yang akan menunjukkan
jaringan selular dan molekuler mekanisme yang
hormon ini menghasilkan efek mereka dan apakah mereka
berinteraksi dengan beberapa faktor lain yang akan dibahas
di bawah ini sehubungan dengan mekanisme struktural
plastisitas dalam hippocampus. Namun demikian,
jelas bahwa faktor-faktor metabolik yang melibatkan regulasi glukosa
memainkan peran dalam mengubah volume hippocampus pada manusia
hipokampus dalam penurunan kognitif ringan dengan penuaan
(69). Pada tikus, tikus Zucker lemak miskin hippocampal-
tergantung memori dari tikus Zucker ramping, serta
gangguan translokasi dari transporter glukosa insulin-dependent untuk membran
hippocampal (381). Selain itu,
diet kaya lemak telah terbukti merusak hippocampaldependent
memori (380), dan kombinasi dari tinggi lemak
diet dan eksposur yang predator 3-Wk penyebab pencabutan
dendrit di hippocampus Ca3 meskipun tidak
pengobatan sendiri memiliki efek (21). Topik dendritik
pencabutan dan memori penurunan oleh stres kronis akan
ditinjau kembali bawah ini di bagian IV.
D. Experiential Penentu Otak
dan Tubuh Aging
Ada perbedaan individu yang sangat besar dalam respon
terhadap stres, berdasarkan pengalaman individu
awal dalam kehidupan dan dalam kehidupan dewasa, dan beberapa mediator
dijelaskan di atas mungkin terlibat. Bagian ini merangkum
beberapa dari pengalaman hidup awal dan
hewan model yang telah digunakan untuk menunjukkan mereka.
Adapun peran pengalaman, positif atau negatif
pengalaman di sekolah, di tempat kerja, atau dalam romantis dan keluarga
hubungan interpersonal dapat bias individu terhadap
baik respons positif atau negatif dalam situasi yang baru.
Misalnya, seseorang yang telah diperlakukan dengan buruk di
pekerjaan oleh pengawas dominan dan kasar dan / atau memiliki
dipecat akan mendekati situasi pekerjaan baru yang sangat berbeda
dari seseorang yang telah memiliki pengalaman yang positif dalam
kerja.
Awal pengalaman hidup mungkin membawa lebih besar
berat dalam hal bagaimana seorang individu bereaksi terhadap situasi baru

Awal kehidupan kekerasan fisik dan seksual membawa dengan itu

seumur hidup beban perilaku dan patofisiologi
masalah (104, 132). Selain itu, dingin dan tidak peduli keluarga
menghasilkan masalah emosional jangka panjang pada anak-anak
(291). Beberapa dari efek ini terlihat pada struktur otak
dan fungsi dan dalam risiko depresi nanti dan
gangguan stres pasca trauma (152, 153, 360).
E. Hewan Model Pengalaman Hidup Dini
Hewan model telah bermanfaat dalam memberikan wawasan
ke dalam mekanisme perilaku dan fisiologis (Tabel 1).
Kehidupan awal perawatan ibu pada hewan pengerat merupakan penentu yang kuat
reaktivitas emosional seumur hidup dan hormon stres
reaktivitas, dan peningkatan keduanya terkait dengan sebelumnya
kognitif menurun dan jangka hidup yang lebih pendek (51, 107).
Ibu kuat perilaku, melibatkan menjilati dan perawatan
keturunan, menghasilkan "neophilic" hewan yang
lebih eksplorasi lingkungan baru dan kurang emosional
reaktif dan menghasilkan yang lebih rendah dan lebih berisi
stres glukokortikoid respon dalam situasi novel;
perawatan ibu miskin mengarah pada fenotipe "neophobic"
dengan reaktivitas emosional dan HPA meningkat dan kurang
eksplorasi dari situasi novel (223). Efek awal
perawatan ibu ditularkan dari generasi ke generasi oleh
selanjutnya perilaku anak perempuan karena mereka menjadi
ibu, dan metilasi DNA pada gen kunci
tampaknya berperan dalam transmisi ini epigenetik
(107, 371).
Pengaruh perawatan ibu menjelaskan setidaknya sebagian dari
efek dari "penanganan neonatal" yang melibatkan jangka pendek
pemisahan pups dari ibu mereka (178) (Tabel
1). Prosedur penanganan neonatal mengatasi merugikan
efek stres pralahir untuk meningkatkan emosionalitas
keturunan (366). Menariknya, lebih lama pemisahan
anak anjing dari emosionalitas ibu meningkat dan
stres reaktivitas, sebagian dengan menurunkan perawatan ibu
ketika anak anjing dikembalikan ke ibu mereka (271), dan
diperkaya lingkungan selama periode peripubertal
ameliorates defisit ini (108) (Tabel 1).