Anestesia Geral: Inalatória pura;

Venosa total ou Balanceada?

Profa. Dra. Norma Sueli Pinheiro Módolo

CET/SBA Depto. de Anestesiologia – Faculdade de Medicina de Botucatu
 Sedativo -
hipnótico The anesthetized Analgésicos

state
opóides
barbitúricos
a2 - agonistas
benzodiazepinos
propofol
etomidato
anestésicos esteróides

Inibição dos
Ativação dos canais de cálcio
Sedação, Analgesia e e ativação dos
receptores
perda de perda da canais K
GABAA
memória, sensação álgica
Canais cloro
inconsciência (medula
inibição
(cérebro ?) espinhal ?)
inibição pré sináptica
neuronal movimento

Modelo “multi site” para produzir anestesia

Pacrazio JJ et al - Anestesiology, 1994; 81: 3-
 Efeito Aditivo
vAditivo
vInfra-aditivo antagonista
vsubaditivo • Efeito Sinérgico
Fármacos competem pelo mesmo sítio ou
modulam um receptor via sítios distintos

Efeito Sinérgico
2 Fármacos [ ] equi-efetivas < efeito-alvo
Combinação 2 fármacos ½[ ] equi-efetiva > efeito-alvo
2 fármacos = sítio de ação diferentes
Sinergismo um receptor múltiplos sítios de ligação

Hendrix et al. Anesth Analg. 0000; 107: 494-506

Mellon et al – Anesth Analg 2007; 104: 509-520
 1. Receptor GABAA
sinergismo
opióides hipnose
PROPOFOL
imobilidade
clonidina aditivo
hipnose
MDZ ketamina
aditivo
hipnose
Sinergismo
imobilidade
Imobilidade N 2O
infra-aditivo
movimento

AI

sinergismo
hipnose
imobilidade
Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107: 494-506
 1. Receptor GABAA

sinergismo
opióides hipnose
inalatórios

MDZ
dexmedeto-
cetamina midina

clonidina
aditivo infra-aditivo sinergismo
hipnose? imobilidade? hipnose
imobilidade? hipnose? imobilidade
sinergismo
hipnose

Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107: 494-506

2. Antagonista dos receptores NMDA

CETAMINA

Sinergismo
Inalatória
CAM

Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107: 494-506

 3. α2 Agonistas Adrenérgicos

DEX Clonidina

opióides Inalatório
inalatório
sinergismo
CAM
imobilidade
sinergismo hipnose
hipnose sinergismo
imobilidade animais CAM em 8 a 100%
seres humanos CAM em 35 a 50%

Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107: 494-506

4. Receptores Opióides µ

Morfina Opióides

Inalatórios Inalatórios
infra-aditivo sinergismo
não CAM CAM com efeito teto

Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107: 494-506

 “TIVA”

Vantagens Desvantagens
v PONV v Falta de algorítimo
v Validação do monitor de profundidade
v Tempo de recuperação
do plano anestésico
v Não requer sistema de exaustão v Custo
v Controle rápido da profundidade v Consciência intra-operatória
v Pode ser administrado sem circuitos v Dor à injeção
anestésicos
v Pacientes com HM v Deslocamento do aparato venoso
v Redução de atelectasias v Meia-vida contexto sensitivo alto
v Carga lipídica
v Bradicardia
v Taquifilaxia
 ANESTESIA INALATÓRIA

Vantagens Desvantagens
v Familiaridade e uso estabelecido v PONV
v Monitor para [ ] gás v Irritante (via aérea)
v Facilidade para administrar v Agitação no despertar
v Previsível v Poluição ambiental
v Aceso venoso v Custo do sistema de exaustão
v Baixo custo v Requer ventilação (espontânea ou não)
v Trigger para a HM
 Incidência de Memória
Intra-Operatória

1973 → 5 % (Liverpool Technique)

756 pctes → 7 casos → 0,8%

Davidson et al – Anesth Analg 2005; 100:653-661.

Monitores do Plano Anestésico

- ↓ incidência de consciência
- ↓ efeitos colaterais:
§ náuseas, vômitos
§ laringoespasmo
§ tempo de recuperação
- papel na sedação
- BNM

Davidson et al – Curr Opin Anaesth 2007; 20:236-243

 Monitores do Plano Anestésico

Limitações
- reações paradoxais
- software
- medida da memória, consciência, EEG idade
específica
- voluntários
- idade

Davidson et al – Curr Opin Anaesth 2007; 20:236-243

 Neurotransmissores

• GABA

• Glutamato – receptor NMDA

• Células tronco neurais
• Neuroblastos migratórios
• Neurônios imaturos

expressam receptores específicos para estes

neurotransmissores

sinal químico que orquestra eventos morfogenéticos

Gascon et al – Eur J Anaesth 2007; 24: 213-224

Anesthesiology 2004; 101:273-5
 Morte Celular

ACIDENTAL PROGRAMADA
(traumatismo ou doença) (processo fisiológico normal)
(tipo passivo de morte celular) (participação ativa da célula)
(processo patológico) (programa geneticamente regulado)

NECROSE APOPTOSE
 ausência de desencadeia
resposta Morte Celular resposta
inflamatória inflamatória

Fisiológica
Patológica

Autofágica Apoptótica Outras Necrótica

Independente Dependente Via retículo

de caspase de caspase endoplasmático

Via mitocondrial
Via dos receptores
de morte
 Moléculas relacionadas com a apoptose

Família das CASPASES

Cysteine Aspartate Specific ProteASEs

Dentro da célula (pro-caspases) – ativadas através

de clivagem em pontos específicos

Caspases iniciadoras ou ativadoras da morte: caspase 1, 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 14

Caspases executoras da morte: caspase 3, 6, 7

CASPASES ATIVADAS = ENZIMAS AGINDO EM

SUBSTRATOS ESPECÍFICOS
 Trigger
apoptótico
Moduladores
comprometimento
Fatores anti Fatores pró
da apoptose apoptóticos apoptóticos

BcL – xL → ← Bax
Fase de

Bcl-2 proteínas
fatores transcrição NF – kB → ← p53
Cinases Pl3k → INK

Inibidores das Ativação das

Caspases Caspases
execução
Fase de

Apoptose
 Quais os fármacos?

ü Cetamina P Etanol
ü Midazolam P Feniciclidina
ü Isoflurano P Barbitúricos
ü N2O P Diazepam
P Clonazepam

Outros...

Ped Anest
Mellon et al – Anesth Analg 2007; 104: 509-520
Mellon et al – Anesth Analg 2007; 104: 509-520
Mellon et al – Anesth Analg 2007; 104: 509-520
Anesthesiology 2004; 101:273-5
 Anestésico Inalatório
• Mimetismo GABA e/ou
• Antagonismo NMDA

Halotano (ratos)
P Densidade sináptica
deteriora
P Crescimento dendrítico
P Piora aprendizado
P ↓ capacidade exploração
P ↓ reatividade nociceptiva
Uemura et al – Exp Neurol 1980; 69:135-142
Uemura et al – Exp Neurol 1985; 89:520-529
Levin et al – Neurotoxicol Teratol 1991; 13:461-470
 Isoflurano
• Degeneração neuronal – cultura céls hipocampo
(1,5%)
• Cultura cels ratos (7 d) → morte cel
cels ratos (4 e 14 d) → não
5 horas exposição
Wise – Faberowski et al – Anesth Analg 2005; 101: 651-657

4 horas exposição → ratos neonatos

P não afetou sobrevida
P ↓ significante da proliferação de céls tronco
hipocampo
P deterioração da função neurocognitiva
Stratmann et al – Soc Neurosci Alst 2005; 826-829
 Óxido Nitroso

• Antagonista potente – receptor NMDA

• Exposição ratas prenhas → dia 14 e 15

N2O/O2 – 75%

8 hs/dia

Alteração permanente no comportamento dos RN

Mullenis et al - Toxicol Ind Health 1986; 2: 273-287

 Propofol

Potencializa efeito do GABA

← tirosina cinase

fosforilação (subunidades β do receptor

GABAA)

Gascon et al – Eur J Anaesth 2007; 24:213-224

 Propofol
1 – Toxicidade seletiva para neurônios GABA érgicos (ratos)
Honegger & Matthieu – J neurosci Res 1996; 45:631-636

2 – Diferenças neuronais e sobrevida (céls córtex cerebral -ratos)

Spahr – Schopler et al – Anesthesiology 2000; 92: 1408-1417

3 – Morte de neurônios GABA érgicos → [50 µg.ml-1 ou >]

Alteração no crescimento dendrítico (cultura celular) (1 µg.ml-1 – 4 h)
Vutskits et al – Anesthesiology 2005; 102: 970-976.

4 – Cultura de células hipocampo - 3 semanas vida

Nenhuma toxicidade

5 – Cultura de células corticais contendo neurônios altamente diferenciados

(3 semanas vida) propofol > 50 µg.ml-1
Nenhuma toxicidade
Spahr – Schopler et al – Anesthesiology 2000; 92: 1408-1417

Potencial neurotóxico: estágio de desenvolvimento dos neurônios?

 Uso Combinado de Anestésicos

ü Toxicidade – aditiva
sinérgica ?
ü Cetamina + N2O → ↑ toxicidade
Jevtovic – Todorovic et al – Br J Pharmacol 2000; 130: 1692-1698

P Midazolam + cetamina → ↑ toxicidade (ratos neonatos)

Young et al – Br J Pharmacol 2005; 146: 189-197

P Midazolam + N2O + Isoflurano (6 horas) (ratos – 7 d)

Neurodegeneração → persistente déficit aprendizado
Jevtovic – Todorovic et al – J Neurosci 2003; 23: 876-882
 Resultados experimentais x prática clínica

ü Diferenças no desenvolvimento entre as espécies

ou inter-espécies
ü Doses e o tempo de exposição
ü Anestesia sem cirurgia
ü Necessidade de monitorização fisiológica
ü Efeitos neuroprotetores e antiinflamatórios da
anestesia

Anand KJS – Anesthesiology 2007; 107:2-3

1. Estudos adicionais com animais
2. Estratégias para proteção

Grande especifidade
3. Fármacos
Não NMDA ou GABA

4. Estudos seres humanos com poder estatístico (grávidas)

5. Identificação de biomarcadores
6. Adiar cirurgia?
7. Anestesia regional?
8. Registro nacional
 Estratégias para neuroproteção

ü Hipotermia

ü Xenônio

ü A. inalatório

ü a2 agonista

ü Pré-condicionamento
1 - Proposta de estudo = cirurgia antes 3 anos

2 - QI

3 - Função Neurocognitiva

atenção função motora

memória comportamento

4 - Comparação com irmãos – 3 anos após

http://www.translatingtime.net/
http://www.translatingtime.net/
http://www.translatingtime.net/
 Síndrome da Infusão Contínua do Propofol
SICP
• Quadro clínico

ü acidose metabólica

ü insuficiência cardíaca refratária

ü bradicardia refratária

ü febre

ü lipidemia

ü lesão célula muscular ( CPK, mioglobinemia, mioglobinurica)

Bray RJ, Pediatr Anesth 1998; 8: 491-499

Ahlenk et al, Eur J Anaesth 2006; 23: 990-998
Mecanismo propostos SICP

Propofol

Propofol
1 - Ações inibitórias de propofol na cadeia
mitocondrial de transporte de elétrons
Complexo I
NaDH NaDH - ubiquinona
NaD+ oxido redutase
Co Q
succinato Complexo II
Succinato S Caminho do
TCA áclico ubiquinona elétron
oxido redutase
fumarato
Propofol Co Q

Complexo II
Ubiquinol S citocromo
oxido redutase
Cit C
Complexo IV O + 2H+
citocromo C
oxidase H2O
Propofol
2 - Efeitos do propofol no metabolismo de
ácidos graxos na mitocondria

Propofol
Síndrome da Infusão Contínua do Propofol
Kam & Cardone. Anaesthesia. 2007;62:690-701

20 morreram
32 pacientes pediátricos
12 sobreviveram

18 morreram
29 pacientes adultos
11 sobreviveram

61 casos, 6 ocorreram durante a anestesia

Síndrome da Infusão Contínua do Propofol
Kam & Cardone. Anaesthesia. 2007;62:690-701

Idade 5 m – 13 a

Taxa de infusão 4 a 20 mg.kg-1.h-1

Duração da infusão > 48 horas

Idade 8 m 13 a
Sobreviveram

3 a 13 mg.kg-1.h-1
Taxa de infusão

Duração da infusão 1 h – 3 dias

Síndrome da Infusão Contínua do Propofol
Kam & Cardone. Anaesthesia. 2007;62:690-701

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA? DOENÇA CRÍTICA

propofol catecolaminas glicocorticóides

inibição
mitocondrial
proteólise
AG sérico degeneração miofibrilar

arritmia
falência cardíaca miopatia

Acidose choque rabdomiólise

metabólica
Falência renal
 N 2O

1 - Deficiência de Vitamina B12

adquirida genética

2 - Apoptose

Baum VC Ped Anesth 2007; 17: 824-830

 GENOTOXICIDADE

• Sevoflurano x Isoflurano

ü 24 pacientes ASA I e II e 12 controle

ü tempo de exposição = 115’ a 162’
ü 60 e 120’ = lesão DNA (Teste do Cometa)
início 3º dia
ü reparo
completo no 5º dia

Karabiyik et al Mutatior Res 2001; 492:99-107.

Existe alternativa à anestesia?
 Desenvolvimento das Vias da Dor

vias neuronais = receptores sensitivos até

áreas sensoriais no córtex cerebral do RN

nº de terminações
nociceptivas na pele = > ou similar
 Desenvolvimento das Vias da Dor

7ª semana ® região perioral

11ª semana ® face
receptores planta das mãos
sensitivos planta dos pés
cutâneos 15ª semana ® tronco
braços e pernas
20ª semana ® toda superfície mucosa
e cutânea
 Desenvolvimento das Vias da Dor

6ª semana ® sinapse entre fibras sensoriais e

interneurônios do corno posterior da medula

30ª semana ® mielinização completa das vias

cerebrais e talâmicas

37ª semana ® fibras tálamo-corticais

 Percepção da Dor

Percepção da dor é mais intensa

mecanismos limitada
descendentes capacidade de
de controle são modular a
imaturos
experiência
Franck et al, 2000
 Percepção da Dor

mielinização incompleta = condução mais

lenta dos impulsos no SNC ou SNP

pequena distância interneural

Schechter et al, 1991

 Percepção da Dor

grandes campos de percepção

resposta
desorganizada relativa imaturidade da função motora
do RN
nº insuficiente de vias inibitórias
 Respostas Fisiológicas à Dor

P - freqüência cardíaca

P - pressão sangüínea

P - ventilação

P - transpiração palmar

P ¯ tônus vagal

P ¯ saturação de oxigênio
Alterações Comportamentais a Longo Prazo

Dixon et al, 1 984 ® crianças submetidas à

circuncisão com anestesia e analgesia adequadas\

P mais orientadas

P atentas

P menos irritáveis

Grunau & Craig, 1987

 Importância do Tratamento da Dor

Neonato

ü - sensibilidade à dor aos estímulos repetidos

ü neurotransmissores ® expressão precoce e abundante

ü neurotransmissores inibitórios ® expressão tardia

Anand, 1998
 Importância do Tratamento da Dor

Neonato
P episódios agudos de dor – dor crônica
P - excitabilidade dos neurônios nociceptores da
coluna dorsal
P - excitabilidade e receptividade dos neurônios
da substância gelatinosa da coluna dorsal
P mediação NMDA e receptores taquicinina

Anand, 1998
 Importância do Tratamento da Dor

Neonato
ü extensão da hemorragia intraventricular
ü leucomalacia periventricular
ü respostas fisiológicas = - FC
- PA
- PIC
¯ Sat O2

Anand, 1998
 Estratégias para prevenção

sensibilização prevenção
fatores pré-natais pré-condicionamento

insulto perinatal

lesão cerebral
bloqueio farmacológico
eventos precoces
lesão cerebral
fatores de crescimento
eventos tardios
pós-lesão células tronco
plasticidade reabilitação

Degos et al Anesth Analg 2008; 106; 1670-80.

Obrigada!