INTERFERON ß-1a

Su producción y
Control de Calidad
 ¿Qué es la esclerosis múltiple?

Una enfermedad que afecta al sistema

nervioso central y resulta en una pérdida
progresiva de ciertas funciones del
cuerpo y de capacidades físicas.

La esclerosis múltiple ataca el

sistema nervioso central:
cerebro y la médula espinal.
Santa Lidwina de Schiedam
Jean Martin Charcot, 1860s
 El comienzo

La mielina cubre cada fibra

nerviosa y ayuda a la
transmisión del impulso
nervioso entre el cerebro y
otras partes del cuerpo.

La destrucción de la mielina
dificulta esta comunicación
conduciendo a sensaciones
anormales problemas de visión y
debilidad.
Las células T del sistema inmune se vuelven activas contra los
componentes de la mielina. Esto causa una inflamación local en
regiones localizadas del cerebro y de la médula espinal.
 Etiología

En los países industrializados, la EM es la segunda causa de

discapacidad en adultos jóvenes, sólo superada por los traumatismos..
Esclerosis Múltiple. Historia en México
Primer caso reportado 1932. Luis Trucy
Aubert.

Incidencia en México
12 por 100,000
Habitantes.
 Esclerosis múltiple
Problemas

• Sobrediagnóstico.
• Tiempo.
• Más de 100 dx.diferenciales.
alfa-4 b-1 Integrin y Linfocito-T
Penetración de la Barrera Hematoencefálica

Anclaje, Giro
de inversión
Adhesión
Firme Diapédesis

Inflamación
Tisular

Emigración de células T de la corriente sanguínea al Tejido:

Un proceso de pasos múltiples

1) Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2000.2) Von Adrian, et al N Engl J Med, 2003
Diagnóstico Temprano en la EM Comparado con Otras
Enfermedades Neurodegenerativas
42 a. sano Paciente con EM Paciente con EM

Vida media de la lesión activa

Los medicamentos biotecnológicos que actualmente se
comercializan tratan por lo general las siguientes
enfermedades:

Ataques cardíacos Infarto cerebral

Esclerosis múltiple Leucemia
Hepatitis Artritis Reumatoide
Cáncer mamario Diabetes
Insuficiencia cardíaca Linfoma
Cáncer renal Fibrosis quística

No puede haber un sistema de salud pública exitoso que no

incluya el tratamiento gratuito de estas enfermedades.
 Pautas del tratamiento

• Definido diagnóstico de EM según los criterios de

Poser.
• EM con curso clínico que incluya recaídas.
• EM con actividad manifiesta por la historia clínica,
exámenes físicos secuenciales o estudios seriados
de resonancias magnéticas.
• Iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible.
• Tomar las medidas necesarias para la prevención del
embarazo. No debe usarse inmunomoduladores
durante la lactancia y el embarazo.
 Pautas del tratamiento
• Debe proporcionarse amplia información al paciente
con respecto a los riesgos y beneficios del fármaco.
• Mantener el seguimiento regular del paciente por
personal calificado, vigilando el apego al tratamiento,
la eficacia y los posibles efectos colaterales.
• La pérdida del beneficios y efectos colaterales
severos son indicaciones de suspender la terapia con
inmunomoduladores.
• El tratamiento debe mantenerse hasta que se
disponga de otra alternativa que pruebe ser más
efectiva.
 ¿Qué son los interferones?

Son proteínas, naturalmente producidas por las células de nuestro

cuerpo y que actúan como moduladores del sistema inmune para
la defensa contra los virus.

El organismo no sintetiza suficiente interferón beta para combatir

estados muy alterados de la normalidad, es por ésto que se
requiere de la ayuda de la biotecnología.
 Estructura del IFN beta
• IFN beta-1a e IFN beta 1-b
Glucosilación Cys Cys sust por Ser

No clucosilación
No met de terminal -N
IFN beta 1-a (Células CHO) IFN beta 1-b (E. Coli)

270 x 106 Actividad Específica, UI/mg 20 x 10 6*

*Dentro del mismo bioanálisis contra el estándar del Instituto
Nacional de Salud (NIH, USA) 531 (estudio GF 8105) y Pharm
Res 1998; 15:641-649)
 Conceptos Actuales
MOA (Modo de Acción) del Interferón- b

Macrófago

Células B Célula
Plasmática
Células T
Tipos de interferones existentes en la naturaleza

Interferones
N
A
T α β γ
U
R
A Leucocitos Fibroblastos Linfocitos
L

B
I Células CHO
Bacterias
O BHK
T
E
C 1a 1b
Modo de acción del Interferón ß

I
F
N

I
F
N
Pasos principales del proceso
de obtención del interferón beta
Investigación bibliográfica
(técnico-médica)
 Vector del INF beta-1
S V 4 0 p o lyA C M V p r o m o te r

IF N

N e o m yc i n
B G H p o lyA

IF N b 1 a E x p r e s s i o n v e c t o r
S V 4 0 p r o m o te r
8266 bp
D H F R g ene

A m p i c il l i n O R F S V 4 0 p o l yA

C o lE 1 o r ig in
 Pasos principales del proceso
de desarrollo farmacéutico

Investigación bibliográfica; evaluación y validación del

biofármaco; pruebas de laboratorio y de formulación; pruebas
lotes piloto; desarrollo, implementación y validación de métodos
analíticos; estudios de estabilidad; estudios preclínicos; estudios
clínicos; trámite de registro; escalamiento industrial; estudios de
bioequivalencia.
 Diseño, desarrollo, producción
y control analítico del Biófármaco

- Descripción del aislamiento, identificación y caracterización del

gen; obtención del organismo recombinante (Banco Celular
Maestro); caracterización de la molécula (biofármaco);
desarrollo del método de producción (incluyendo la
purificación); desarrollo y validación de las técnicas analíticas y
desarrollo de las especificaciones; realización de pruebas de
potencia in vivo y/o in vitro, estudios de estabilidad, condiciones
de almacenamiento, etc.

- Toda esta información está contenida en el “Protocolo

Resumido de Fabricación para Biotecnológicos” – requisito
específico de COFEPRIS para productos biotecnológicos.
 1RA ETAPA
MODIFICACIÓN GENÉTICA

Proteína
IFN beta
ADN
Célula de
mamífero
 2DA ETAPA. Proceso fermentativo

Biorreactor
de escala
piloto

Cultivo
celular

Cél/ml
100L

25L

5L

Reactor/días
 Optimización del proceso de
Biofermentación

Companía : New Brunswick Scientific Co., Inc.

Descriptión: Celligen Plus - bioreactor dedicado al cultivo celular,
Modo de operación:perfusión / células ancladas ( discos de Fibra-Cell ) o células en
suspensión.
Dotado de:un sistema de control de microproceso que proporciona control de agitación,
sensores para control de PH y flujo de gases, 5 bombas, controles de loop y registro de datos
on line ( Biocommand ).
Medidas de vasos de trabajo:2.2, 5.0, 7.5 & 14 L
Sistema validado por cGMP
Fermentador en proceso/Sistema Fibra-
Cell
Sistema Fibra-Cell disco/ Células en suspensión Gemabiotech
células ancladas

Celligen Plus (New Brunswick Sc .)

Biofermentación
Biofermentación
 3RA ETAPA. Proceso de purificación

Clarificación Método cromatográfico Método cromatográfico

Escala pequeña escalado
Pruebas de calidad farmacopéicas que se le realizan
al interferón beta.
Análisis
 Análisis

Producto terminado:
• Descripción del producto terminado
• Descripción del producto reconstituido
• Identidad por electroforesis
• Identidad: actividad antiviral
• Potencia
• Esterilidad
• Pirógenos
• Inocuidad
• Hermeticidad
 Caracterización
Identificación y descripción de las propiedades del biofármaco, mediante la
realización de pruebas analíticas basadas en las llamadas “técnicas
moleculares”, por ejemplo:
- Western blot.
- ELISA.
- Electroforesis (peso molecular).
- Isoelectroenfoque.
- Mapeo peptídico.
- Secuenciación de ácidos nucléicos.
- PCR.
- HPLC y espectrometría de masas.
- Microscopía electrónica.
- Cristalografía de rayos X.
- Bioensayo (prueba de potencia in vivo; generalmente en
modelos a escala de laboratorio).
- Etc.
Comparación de productos por un laboratorio tercero autorizado.
 Formulación para su comercialización

• El objetivo es establecer las condiciones óptimas

para la recepción y estabilidad del producto a largo
plazo.

• La información que se obtiene en los estudios de

estabilidad indican si la molécula muestra o no
tendencias a la degradación.
 Investigación y Desarrollo
Farmacéutico
- Desarrollo farmacéutico:
- Desarrollo y escalamiento de los procesos de producción y
control del principio activo.
- Desarrollo y escalamiento de los procesos de producción y
control del producto terminado; formulación; determinación e
implementación de especificaciones de calidad y técnicas de
control analítico.
- Integración del dossier (por ej. la sección “CMC” “Chemistry,
Manufacturing and Controls”).
- Gestión de la obtención del Registro Sanitario ante las
Autoridades correspondientes.
- Estudios de mercado, promoción y lanzamiento.
- Farmacovigilancia permanente.
 Investigación y Desarrollo
Farmacéutico
- Investigación científica básica y “proof of concept”.
- Investigación clínica.
- Caracterización del biofármaco.
- Elaboración de prototipos del producto.
- Conducción de estudios preclínicos.
- Conducción de estudios clínicos controlados en
humanos, de fases I, II, III y IV, para demostrar
eficacia, seguridad, fijar la dosis y posología,
determinar las indicaciones, investigar posibles
efectos adversos,etc..
 Tratamientos aprobados por las autoridades
regulatorias internacionales.

DMT DOSIS FRECUENCIA

IFN Beta 1-b 250µg/ SC Cada tercer día

IFN Beta 1-a 30 µg / IM semanal

Acetato de Glatirámero 20 mg / SC diario

Mitoxantrona 12mg/m²/ IV, no c/ 3 meses

mas de 140 mg/m²

IFN Beta 1-a 22-44 µg/ SC 3/semana

Natalizumab 300 mg / IV C/4 semanas

 INF ß-1a: balance positivo

• El efecto principal del fármaco es la reducción de la frecuencia de brotes hasta de

un 30 a un 60% (esto quiere decir, a modo de ejemplo, que un paciente que iba a
tener 3 brotes en un año sin tratamiento, puede tener de 1 a 2 con tratamiento).

• Disminuye la gravedad de los brotes

• Retarda la acumulación de la discapacidad física

 INF ß-1a: balance negativo

Efectos adversos *

•Dolor de cabeza
•Fatiga
El INF ß-1a y 1b está contraindicado en •Rash
pacientes con hipersensibilidad a los INFs, •Estado gripal
componentes de la fórmula, con una •Espasmos musculares
depresión grave y con historia previa de •Depresión
epilepsia.

•Elevación de enzimas hepáticas

•Reacciones adversas locales

•Reportados para el Rebif, Avonex, Betaferón,

Neurauxa y otras marcas.
 INF ß-1a: atenciones especiales

• Los pacientes con angina de pecho ó arritmias deben ser

monitorizados estrechamente.

• Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal ó

hepática y en pacientes con mielosupresión grave.

• No existen estudios suficientes de seguridad y eficacia en mujeres

embarazadas, durante la lactancia y en menores de 18 años.