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Autoanticorpos

É talvez o achado laboratorial mais consistente da doença. Alguns autoanticorpos como


o anti-Sm e o anti-DNA de dupla hélice (dsDNA) têm valor diagnóstico, pois são
altamente específicos para o LES. Os demais anticorpos não são específicos, mas a sua
presença auxilia o diagnóstico.

Autoanticorpos no lúpus eritematoso sistêmico


Autoanticorpo Incidência (%) Especificidade
ANTI-dsDNA 80-90 ALTA
ANTI-ssDNA 80-90 -
ANTI-Sm 30 ALTA
ANTI-RNP 30-40 -
ANTI-Ro/SS-A 30-40 -
ANTI-La/SS-B 25 -
ANTI-P 10-15 ALTA

Complemento

As flutuações nos níveis de C3, C4 e CH50 podem ser úteis no seguimento da atividade
de doença.

Testes de VHS e mucoproteínas são inespecíficos, mas utilizados para avaliar a


atividade inflamatória. No hemograma, pode ser encontrada anemia normocítica,
leucopenia (taxa de leucócitos abaixo de 4.000/mm³), linfopenia (número de linfócitos
menor que 20% do total de leucócitos) e plaquetopenia (taxa de plaquetas abaixo de
100.000/mm³)

http://pt.wikipedia.org/wiki/L%C3%BApus_eritematoso_sist%C3%AAmico

Critérios diagnósticos

O diagnóstico de LES é estabelecido quando 4 ou mais critérios dos abaixo relacionados


estiverem presentes:

 Eritema malar (vermelhidão característica no nariz e face), geralmente em forma de


"asa de borboleta"
 Lesões discóides cutâneas (rash discóide)
 Fotossensibilidade
 Úlceras orais e/ou nasofaríngeas, observadas pelo médico
 Artrite não-erosiva de duas ou mais articulações periféricas, com dor, edema ou
efusão
 Alterações hematológicas (anemia hemolítica ou leucopenia, linfocitopenia ou
plaquetopenia) na ausência de uma droga que possa produzir achados semelhantes
 Anormalidades imunológicas (anticorpo antiDNA de dupla hélice, antiSm,
antifosfolipídio e/ou teste sorológico falso-positivo para sífilis)
 Fator antinuclear (FAN) positivo
 Serosite (pleurite ou pericardite)
 Alterações neurológicas: convulsões ou psicose sem outra causa aparente
 Anormalidades em exames de função renal: proteinúria (eliminação de proteínas
através da urina) maior do que 0,5 g por dia ou presença de cilindros celulares no
exame microscópico de urina

Esse método diagnóstico tem uma especificidade de 95% e uma sensibilidade de 75%,
de forma que, quando, no mínimo, quatro critérios forem preenchidos, em média 95 de
cada 100 pacientes apresentará, de fato, lúpus eritematoso sistêmico. Entretanto,
somente 75 de cada 100 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico apresentaram
positividade para 4 ou mais desses 11 critérios.

Lúpus Eritematoso Sistêmico


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Última Revisão: 30/05/2010

AUTORES
Danieli Castro Oliveira de Andrade

Doutora, Médica reumatologista do Centro Paulista de Investigação Clínica e do Instituto Fleury, São Paulo. (Ex-
Residente da FMUSP - Reumatologia)

Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá

Professora, Doutora, Titular, Departamento de Clínica Médica, Disciplina de Reumatologia, FMUSP

Eduardo Ferreira Borba Neto

Professor, Doutor, Médico Assistente, Depto de Clínica Médica, Disciplina de Reumatologia, FMUSP

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
O lúpus é uma doença sistêmica, de natureza auto-imune, caracterizada pela presença de diversos auto-
anticorpos e considerada o protótipo das doenças por imune-complexos. Caracteriza-se por promover quadros
inflamatórios em todos os órgãos, o que determina uma apresentação clínica polimórfica, que nas suas fases
iniciais pode dificultar o diagnóstico preciso.

O conhecimento das principais características clínicas da doença é muito importante, pois auxilia
sobremaneira o diagnóstico, uma vez que a primeira sintomatologia pode ocorrer num único órgão ou sistema,
retardando a sua suspeita. As suas manifestações clínicas podem aparecer isoladamente, de forma consecutiva
ou aditiva, principalmente nos primeiros cinco anos da doença, que é o período no qual ela habitualmente
mostra os locais preferenciais de comprometimento.
Os critérios diagnósticos servem de guia na verificação dos diversos sistemas. Estes são constituídos de
11 parâmetros clínicos e laboratoriais, e devem estar presentes quatro destes de forma consecutiva ou seriada
para se classificar um paciente com lúpus eritematoso sistêmico (LES) (tabela 1).

Cabe salientar ainda que existam sinais e sintomas que, embora não façam parte desses critérios,
podem freqüentemente estar presentes no início da doença. Neste sentido, torna-se imperativo verificar
minuciosamente o envolvimento pregresso dos sistemas, pesquisando principalmente os sintomas mais
encontrados na doença na busca de pistas para o seu diagnóstico.

Tabela 1: Critérios revisados para a classificação de LES

Para o diagnóstico de LES, pelo menos quatro dos critérios abaixo devem estar presentes de forma
consecutiva ou seriada

1. Rash malar

2. Lesão discóide

3. Fotossensibilidade

4. Úlceras orais

5. Artrite

Não erosiva de duas ou mais articulações

6. Serosite

Pleurite e/ou;

Pericardite

7. Renal

Proteirúria maior que 0,5 g/d e/ou;

Cilindros

8. Neurológico

Convulsão e/ou;

Psicose

9. Hematológico

Anemia hemolítica e/ou;

Leucopenia menor que 4.000/mm3 e/ou;

Linfopenia menor que 1.500/mm3 e/ou;

Plaquetopenia menor que 100.000/mm3

10. Alterações imunológicas

Anticorpos anti-DNA e/ou;

Anticorpos anti-SM e/ou;

Anticorpos antifosfolípide (anticardiolipina IgG/IgM; anticoagulante lúpico, VDRL falso positivo)

11. Anticorpos antinucleares (FAN)


Adaptada de Hochberg, 1997

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
O LES é uma doença inflamatória crônica cuja patogenia é multifatorial e ainda não foi completamente
esclarecida. Dentre os fatores mais relevantes devemos citar:

         O componente genético, pela maior freqüência de certos haplótipos dos antígenos de
histocompatibilidade (HLA), tanto de classe I (B8) como de classe II (DR3, DR2, DQw1 e DQw2), que
se localizam no braço curto do cromossomo 6. Existe uma maior concordância da doença em gêmeos
monozigóticos que não é total, o que reforça a influência de outros fatores;
         A participação hormonal, pois a doença é mais prevalente na população fértil feminina.
         Os fatores ambientais, visto que a exposição à luz solar agrava ou desencadeia a doença. A luz
ultravioleta, em especial com a irradiação beta, é capaz de induzir e exacerbar a atividade inflamatória,
tanto nos quadros cutâneos quanto sistêmicos do lúpus;
         A participação de diversos agentes infecciosos, particularmente virais, como o vírus da hepatite C,
parvovírus e Epstein Barr (EBV);
         O papel de diversas substâncias químicas como desencadeantes do lúpus propriamente dito,
incluindo determinados medicamentos que são associados a um subtipo da doença: o LES induzido
por droga.
 
Apesar desses fatores, a produção anormal de auto-anticorpos pelas células B é a principal
característica da doença. Alguns desses anticorpos são extremamente específicos do LES, como o anti-DNA de
dupla hélice (anti-dsDNA), anti-Smith (anti-SM) e anti-P, mas outros anticorpos encontrados no LES, como o
anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, também podem ser identificados em outras doenças auto-imunes.

ACHADOS CLÍNICOS
O LES é muito mais prevalente em mulheres na idade fértil, e os primeiros sinais e sintomas iniciam-se
entre a segunda e terceira décadas de vida, quando o predomínio do sexo feminino é na proporção de 10:1.
O lúpus é uma doença pleomórfica que não apresenta um padrão típico de comprometimento sistêmico.
O diagnóstico baseia-se fundamentalmente no quadro clínico, que, associado aos dados laboratoriais e
sorológicos, favorecem a sua definição. Na fase inicial acomete com maior freqüência o sistema ósteo-articular
e o cutâneo, e, de forma mais grave, o renal e o sistema nervoso central (SNC).

Sintomas gerais e constitucionais são extremamente freqüentes e inespecíficos, dentre os mais comuns
devemos salientar anorexia e perda insidiosa de peso, que podem ser identificados no início e até preceder em
meses o aparecimento das manifestações orgânicas. A febre como primeiro sinal clínico de LES pode ocorrer
em cerca de 50% dos casos e geralmente é associada a sinais consumptivos.

As Úlceras orais, apesar de inespecíficas, fazem parte dos critérios diagnósticos, geralmente não são
dolorosas, relacionadas à atividade inflamatória da doença e encontradas em até 25% dos pacientes, o que
justifica um exame clínico minucioso do paciente com a suspeita da doença.
 

Manifestações Cutâneas
As lesões cutâneas são de grande importância no reconhecimento do LES e possuem uma
característica marcante, que é a Fotossensibilidade. No início da doença, as manifestações cutâneas são
extremamente freqüentes, correspondendo a aproximadamente 70% dos casos, o que facilita a sua suspeita, e
são observadas em mais de 90% dos pacientes lúpicos em algum momento da doença.

As principais lesões cutâneas conhecidas no LES estão na tabela 2.

Tabela 2: Classificação das lesões cutâneas específicas do LES

Lúpus eritematoso cutâneo agudo


         Localizado
         Generalizado
Lúpus eritematoso cutâneo subagudo

         Anular
         Pápulo-escamoso
Lúpus eritematoso cutâneo crônico

         Discóide “clássico”


o    localizado
o    generalizado
         Discóide hipertrófico (ou verrucoso)
         Discóide de mucosa
         Lúpus eritematoso profundo (paniculite lúpica)
         Lupus timidus
         Lúpus pérnio
 

A manifestação cutânea aguda é a mais conhecida no LES e sua forma localizada é descrita como rash
malar ou rash em “asa de borboleta”, notadamente simétrica, poupando o sulco nasolabial. A lesão é
encontrada em 20% a 60% dos pacientes. A forma cutânea generalizada é conhecida como rash máculo-
papular ou dermatite lúpica e se apresenta como erupção exantematosa ou morbiliforme generalizada.

Entretanto, o lúpus eritematoso cutâneo crônico engloba uma série de lesões, dentre as quais a discóide
é a mais conhecida. A Lesão discóide clássica é caracterizada inicialmente por placa eritematosa e
hiperpigmentada que lentamente evolui na sua periferia, deixando uma cicatriz central hipopigmentada com
atrofia. Na maioria das vezes, esta é única e preferencialmente encontrada em face, couro cabeludo, pavilhão
auricular e pescoço. O lúpus eritematoso cutâneo subagudo é uma entidade à parte do LES, sendo
caracterizado pela presença de lesões eritematosas pápulo-escamosas (tipo psoriasiformes) ou anulares (tipo
placas policíclicas), localizadas principalmente em regiões de exposição solar (face, vespertílio e braços).
Ambas as formas de lesão estão fortemente associadas à presença dos anticorpos anti-Ro/SSA. Embora
aproximadamente metade desses pacientes preencha os critérios de classificação de LES, somente 10% a 15%
evoluem para formas graves de comprometimento sistêmico. As lesões evoluem após o tratamento sem deixar
cicatrizes profundas, mas produzem áreas de hipopigmentação, tipo vitiligóides, que podem se tornar perenes.
Ainda fazem parte do LES algumas outras lesões cutâneas não-específicas: a alopécia, a vasculite
cutânea, e o livedo reticular. A alopécia difusa pode ser observada em até 50% dos casos, podendo inclusive
ser o primeiro sinal clínico, e está diretamente relacionada com a sua atividade inflamatória, podendo inclusive
anteceder outras manifestações de exacerbação da doença. Normalmente existe recuperação após a remissão
do surto inflamatório, embora em casos mais graves e em formas mais agressivas esta possa se tornar
definitiva.
A vasculite cutânea é identificada em 20% a 70% dos casos, variando desde lesões do tipo urticária até
grandes úlceras necróticas. O padrão de vasculite é determinado pelo nível e intensidade do dano inflamatório
dos vasos comprometidos. Além do processo inflamatório dos vasos, os pacientes com LES podem ainda
apresentar quadro de vasculopatia trombótica decorrente da síndrome dos anticorpos antifosfolípides (SAF),
caracterizada por formação de trombos recorrentes envolvendo vasos de todos os tamanhos, mas sem sinais
significativos de inflamação.
 

Fenômeno de Raynoud
O fenômeno de Raynaud, fortemente associado à presença dos anticorpos anti-RNP, também pode ser
a primeira manifestação da doença, e sua freqüência e intensidade estão associados à exposição ao frio.
 

Manifestações Músculo-esqueléticas
As manifestações músculo-esqueléticas são freqüentes nas fases iniciais da doença, podendo a artralgia
e/ou Artrite ser a principal queixa em aproximadamente 75% a 80% no momento do diagnóstico e comprometer
até 90% dos pacientes no curso da doença. O padrão articular predominante é de poliartrite simétrica episódica,
de carácter migratório ou aditivo, e quase sempre não deformante. Na evolução da doença, cerca de 10% a
15% dos casos podem evoluir para uma artropatia crônica ou do tipo Jaccoud, que se caracteriza por desvio
ulnar seguido de subluxação, deformidades do tipo pescoço-de-cisne e subluxação das interfalangianas do
polegar. Essas deformidades são decorrentes da instabilidade provocada pelo processo inflamatório crônico da
cápsula articular, ligamentos e tendões. Outro quadro articular importante no LES é a necrose avascular, que
pode acometer vários sítios, sendo o mais freqüente a cabeça femoral, e na maioria dos casos associada tanto
ao tratamento com corticosteróides quanto à atividade da doença.
A tenossinovite pode ocorrer em até 10% dos pacientes em qualquer fase da doença e ser independente
do envolvimento articular. Mialgia generalizada é comum durante os episódios de atividade da doença, por isso
pode ser a queixa inicial em 40% a 45% dos casos. Entretanto, a miosite inflamatória envolvendo musculatura
proximal com elevação de enzimas musculares, como a creatinofosfoquinase (CPK) e a aldolase, ocorre numa
porcentagem menor, em torno de 5% a 10%.

Envolvimento Cardiovascular
O envolvimento cardiovascular mais freqüente é a pericardite, sendo sintomática em 20% a 30% durante
o curso da doença, podendo ser observada como primeira manifestação em 5% dos casos. O quadro agudo
pode ser isolado ou fazer parte de Serosite generalizada, particularmente associada à pleurite. O
ecocardiograma pode revelar derrame ou espessamento pericárdico em até 30% dos pacientes com lúpus,
mesmo assintomáticos. Sua evolução é habitualmente subaguda ou crônica, explicando sua rara tendência ao
tamponamento. A miocardite clínica é encontrada principalmente no decorrer do LES, sendo caracterizada por
taquicardia persistente e sinais clínicos de insuficiência cardíaca de instalação aguda normalmente
acompanhada de alterações no mapeamento cardíaco e em enzimas musculares. A endocardite de Libman-
Sacks é classicamente descrita pela presença de vegetações verrucosas localizadas próximas das bordas
valvares. Essas vegetações podem ser encontradas em até 50% dos casos autopsiados e desenvolvem-se em
qualquer válvula, principalmente na mitral. Essas lesões normalmente não produzem repercussão clínica e são
habitualmente diagnosticadas no ecocardiograma. A aterosclerose precoce nos pacientes lúpicos é atualmente
uma importante causa de mortalidade na doença devido a infarto agudo do miocárdio em mulheres jovens. Esse
processo é multifatorial, com a contribuição das lesões endoteliais, das dislipidemias, da menopausa precoce,
da hipertensão arterial e da insuficiência renal, além da atividade da doença por si só.

Manifestações Pulmonares
A pleurite é a manifestação pulmonar mais freqüente, ocorrendo em 40%
a 60% dos casos, assim como o derrame pleural em 16% a 40% durante o
curso da doença. Outras manifestações pulmonares do LES são hipertensão
pulmonar primária, que pode acontecer de forma leve em até 10% dos
pacientes, doença intersticial, considerada rara no lúpus, e hemorragia
alveolar.
 

Manifestações Neurológicas
O espectro dos quadros de sistema nervoso engloba uma série de condições neurológicas que são
identificadas entre 25% e 70% dos pacientes. As síndromes neuropsiquiátricas no LES foram classificadas em
19 síndromes, subdivididas em dois grandes grupos: sistema nervoso central e sistema nervoso periférico
(tabela 3). Didaticamente, essas condições podem ser subdivididas em difusas, em que identificamos a
convulsão e a psicose que fazem parte dos critérios, e os quadros focais. A maioria dos quadros epilépticos é do
tipo grande-mal, de eventos tônico-clônicos e associação temporal com a doença ou com períodos de
exacerbação, o que reforça a hipótese de lúpus.

Tabela 3: Síndromes neuropsiquiátricas do LES (segundo o Comitê de Nomenclatura do Colégio


Americano de Reumatologia)

Sistema nervoso          Meningite asséptica


central          Doença cérebro-vascular
         Síndrome desmielinizante
         Cefaléia (incluindo enxaqueca e hipertensão intracraniana benigna)
         Desordem do movimento (coréia)
         Mielopatia
         Quadro convulsivas
         Estado confusional agudo
         Desordens de ansiedade
         Disfunção cognitiva
         Alterações do humor
         Psicose
         Poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de
Guillain-Barré)
         Desordens autonômicas
Sistema nervoso
         Mononeuropatia
periférico
         Miastenia gravis
         Neuropatia craniana
         Plexopatia
         Polineuropatia
American College of Rheumatology, 1999

            Os distúrbios de comportamento também são muito freqüentes e podem ocorrer em aproximadamente
metade dos pacientes. A psicose ocorre em até 10% dos casos e pode se manifestar nas suas diferentes
formas, como esquizofrenia e distúrbios bipolares. Confusão diagnóstica pode ocorrer com quadros de psicose
induzida pelo uso de corticóide para tratamento da doença. Os quadros difusos incluem ainda a cefaléia, o
pseudotumor cerebral e a síndrome orgânica cerebral, caracterizada por distúrbio de função mental com delírio,
inadequação emocional, prejuízo da memória ou concentração. Nos quadros focais encontram-se acidente
vascular cerebral (AVC), mielite transversa, síndrome de Guillain-Barré, meningite asséptica, neuropatia
craniana e periférica (mononeurite multiplex) e desordens de movimento, como tremores, coréia e
parkinsonismo.

Manifestações Renais
A nefrite lúpica é uma das manifestações mais importantes da doença e exige uma maior atenção tanto
no início como no seguimento dos pacientes. A maioria dos quadros renais apresenta-se nos primeiros cinco
anos de LES, mas podem ser detectados em qualquer momento do seu curso, o que determina uma
monitorização cuidadosa e regular no segmento desses pacientes. A identificação precoce do acometimento
renal é extremamente importante para adequação e antecipação do tratamento. Deve-se ter sempre em mente
que os sintomas e sinais específicos de nefrite só ocorrem quando de avançado grau de síndrome nefrótica ou
de insuficiência renal.

Embora a proteinúria e a presença de cilindros façam parte dos critérios diagnósticos da doença (tabela
1), outros parâmetros como hematúria e aumento da creatinina devem ser considerados para o diagnóstico de
glomerulonefrite e ajudam a diferenciar entre seus diferentes tipos; a proteinúria é, entretanto, manifestação
universal, ocorrendo em quase 100% dos pacientes com atividade renal. O diagnóstico pode ser definido
perante biópsia renal, de acordo com a classificação histológica proposta pelas Sociedades Internacionais de
Nefrologia e Patologia Renal (tabela 4), sendo necessário para uma análise fidedigna do padrão de nefrite
lúpica no mínimo de 10 a 15 glomérulos.

Tabela 4: Classificação das glomerulonefrites lúpicas (segundo as Sociedades de Nefrologia e Patologia


Renal)

Classes de nefrite lúpica

I – Mesangial mínima

II – Mesangial proliferativa

III – Focal

IV – Segmentar difusa ou global

V – Membranosa

VI – Esclerose glomerular

Weening et al., 2004

 
A glomerulonefrite mesangial (classes I e II) são encontradas em aproximadamente 10% a 20% dos
casos renais, sendo caracterizada por hematúria e proteinúria discretas (raramente excede 1 a 1,5 g nas 24
horas) com função renal preservada e na ausência de hipertensão arterial. A proliferativa focal (classe III) é
encontrada em 10% a 20% e caracteriza-se por sedimento nefrítico acompanhado de proteinúria por vezes
nefrótica (20% a 30%), com hematúria, cilindrúria, hipertensão e discreta perda de função renal. A proliferativa
difusa segmentar e global (classe IV-S e IV-G), a mais grave das nefrites, corresponde a 40%-60% dos casos e
é caracterizada por uma combinação de sedimento nefrítico e nefrótico, com proteinúria e hematúria mais
significativas. A hipertensão arterial está invariavelmente presente e a insuficiência renal é marcante. A nefrite
membranosa (classe V) é identificada por síndrome nefrótica e ocorre em 10% a 20% dos casos. Já na forma de
estágio avançado, chamada nefrite esclerosante (classe VI), encontramos achados clínicos sugestivos de
cronicidade com hipertensão e aumento nas escórias nitrogenadas. Na biópsia renal observamos
glomeruloesclerose em  90% dos glomérulos, sem evidência de lesão ativa. Essa forma de nefrite pode ser a
evolução das formas crônicas das classes III, IV ou V.

A biópsia renal é de extrema valia tanto para a adequação do tratamento específico quanto para a
exclusão de outros achados não relacionados ao LES.

A análise dos índices de atividade e cronicidade renais são úteis no delineamento da terapêutica dos
pacientes. A tabela 5 descreve os principais parâmetros utilizados nessa graduação, em que a pontuação
máxima de atividade é 24 e a da cronicidade é 12, que são determinados a partir da pontuação dos principais
achados histológicos, com enfoque no processo de inflamação e de seqüela. A tabela 6 relata as características
das diferentes formas da nefrite lúpica.

Tabela 5: Índices de atividade e cronicidade da nefrite lúpica

Índice de atividade (0 a 24)

         Hipercelularidade glomerular


         Exsudato de leucócitos
         Necrose fibrinóide/cariorrexis
         Crescentes celulares
         Trombos hialinos
         Inflamação túbulo-intersticial
Índice de cronicidade (0 a 12)

         Lesões glomerulares


o    Esclerose glomerular
o    Crescentes fibróticos
         Lesões túbulo intersticiais
o    Atrofia tubular
o    Fibrose intersticial
As lesões são pontuadas individualmente de 0 a 3 (ausente, leve, moderada, grave). Necrose,
cariorrexis e crescentes celulares têm peso 2

Weening et al., 2004

Tabela 6: Características e tratamento da nefrite lúpica

Class
Nomenclatura Achados clínicos Laboratório Tratamento
e

Mesangial
I - - -
mínima

II Mesangial Pode não ter nenhum          Proteinúria Depende dos outros orgãos
proliferativa sintoma; discreta acometidos. Pode necessitar de
ocasionalmente, corticóide oral, mas na maioria
  hipertensão          Hematúria dos casos não necessita
discreta tratamento
         Creatinina
normal

         Proteinúria
aumentada

         Hematúria
presente
Se evoluir com aumento de
         Creatinina creatinina e sedimento ativo,
GN Pode haver hipertensão,
normal a ? pode necessitar de pulso de
III proliferativa síndrome nefrítica ou
corticóide com ou sem
focal mesmo nefrótica
         Pode evoluir azatioprina. Ciclofosfamida
para tipo IV também é opção

        
Complemento
baixo e DNA
dupla fita (+)

         Proteinúria
aumentada

         Hematúria
Presença de intensa Necessita de pulso de
GN hipertensão, edema; corticóide com ciclofosfamida.
IV proliferativa pode haver oligúria,          Creatinina ? Outra opção recentemente
difusa síndrome nefrítica, estudada com sucesso é o
nefrótica ou GNRP          micofenolato mofetil
Complemento
consumido e
DNA dupla
fita (++++)

         Proteinúria
nefrótica

GN          Pode evoluir


V Síndrome nefrótica Corticosteróides
membranosa com
inflamação
glomerular e
hematúria

Manifestações Hematológicas
As alterações hematológicas são observadas nas fases precoces do LES, muitas vezes precedendo em
anos o diagnóstico da doença. A série branca é a mais freqüentemente alterada, com leucopenia e linfopenia,
isoladas ou associadas. Essas alterações ocorrem em até 70% dos casos e podem preceder as manifestações
clínicas, sendo de grande auxílio diagnóstico. O monitoramento desses parâmetros é útil no acompanhamento
de doença, pois a diminuição de seu número em geral reflete a atividade do lúpus, mas deve-se estar atento à
possibilidade de essa queda ser relacionada aos imunossupressores em uso. A anemia pode ser identificada
em até 80% dos pacientes com lúpus em alguma fase da doença e pode ser classificada em imune e não-
imune. A mais comum das anemias não-imunes é a anemia da doença crônica (que na maioria das séries é
também mais frequente que a Anemia hemolítica), seguida pela anemia ferropriva, e a anemia secundária à
doença renal. A Anemia hemolítica com teste de Coombs positivo é a principal representante do grupo das
anemias imunes e a única que faz parte dos critérios de classificação da doença, podendo preceder em anos
outras manifestações clínicas desta. Uma outra forma de hemólise é a Anemia hemolítica micro-angiopática,
caracteristicamente Coombs-negativa e com esquizócitos na periferia, normalmente relacionada à presença de
vasculite sistêmica. A plaquetopenia, definida como menor que 150.000 cels/mm 3, é encontrada em 15% dos
casos de LES. O grau de plaquetopenia é bastante variável e formas graves são menos comuns.

 
LES Induzida por Drogas
Existe ainda uma forma especial de doença denominada lúpus induzido por drogas, que se distingue do
LES idiopático, pela associação temporal do uso de determinadas drogas e pela apresentação de um quadro
clínico mais leve (em geral sem acometimento renal e de SNC) e pela presença de altos títulos de anticorpos
anti-histona de forma isolada. As principais drogas associadas com essa manifestação são clorpromazina,
hidralazina, isoniazida, metildopa, minociclina, procainamida e quinidina.
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O LES é uma doença que apresenta inúmeros diagnósticos diferenciais, dependendo da extensão e
gravidade do acometimento sistêmico.

Sintomas Constitucionais
Na fase em que a febre predomina, o LES deve ser diferenciado de outras doenças sistêmicas ou
mesmo infecções crônicas, e quando associada à linfoadenopatia deve ser diferenciado das doenças
linfoproliferativas. É importante lembrar que a linfadenopatia no LES é encontrada em 30% a 80% dos pacientes
com certo predomínio das cadeias cervical e axilar. Nesses casos, deve ser considerada a doença de Kikuchi
devido à semelhança das manifestações clínicas, e a histopatologia do linfonodo examinado por patologista
experiente é de grande auxílio na diferenciação. Da mesma forma, a hepatoesplenomegalia febril como
apresentação inicial de LES exige diferencial com as doenças linfoproliferativas.

Manifestações Cutâneas
A evolução das lesões fotossensíveis para hiperpigmentação deve ser sempre diferenciada de cloasma,
e as demais lesões ativas merecem ser diferenciadas de outras doenças dermatológicas localizadas ou
sistêmicas, auto-imunes, infecciosas e idiopáticas.
 

Manifestações Músculo-esqueléticas
A rigidez matinal da Artrite no lúpus é bastante proeminente e pode ser facilmente confundida com a da
Artrite reumatóide, visto que também compromete pequenas e grandes articulações, na maioria de vezes de
forma simétrica. A presença de fator reumatóide em aproximadamente 25% dos pacientes com LES também
contribui para essa dificuldade diagnóstica, o que determina uma atenção especial às pacientes femininas
jovens que iniciam poliartrite com características clínicas de doença reumatóide.
Na fase tardia da doença, o quadro articular crônico com deformidades reversíveis pode ser confundido
ao exame físico com o da Artrite reumatóide, cuja diferenciação está na possibilidade de redução e alinhamento
ao exame clínico nos pacientes com LES.
O quadro de miosite associada ao LES deve ser diferenciado da miosite inflamatória, em que o
acometimento será intenso, com recidivas freqüentes e com refratariedade ao tratamento farmacológico.
 

Manifestações Pulmonares
A doença intersticial pulmonar, apesar de muito comum nas demais colagenoses, é considerada rara no
lúpus. Faz importante diferencial com infecções bacterianas ou oportunistas e, quando presente, deve-se afastar
a possibilidade de processo secundário ou sobreposição com outra doença do colágeno. Nos casos com
hipertensão pulmonar, sempre se deve afastar tromboembolismo pulmonar, principalmente relacionado à
síndrome antifosfolípide e a outros estados de hipercoagulabilidade.

Manifestações Cardíacas
As manifestações cardíacas que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial incluem
principalmente outras causas de miocardite, Serosite, distúrbios de condução e causas atero-embólicas.
 

Manifestações Neurológicas
O mais importante no diagnóstico do lúpus como causa de alterações do sistema nervoso é afastar as
demais condições que as justifiquem, como infecção, anormalidades metabólicas, hemorragias, tromboses,
isquemias, distúrbios psiquiátricos não relacionados ao lúpus, hipertensão arterial e drogas.

 
Manifestações Renais
A biópsia é de grande valia para a análise de outros fatores que podem interferir na análise da provável
lesão histológica, como diabetes melito, hipertensão arterial, síndrome do anticorpo antifosfolípide, levando a
trombose de artérias renais e uso de drogas nefrotóxicas.

Manifestações Hematológicas
Uma vez que também pode ocorrer de forma isolada, a trombocitopenia do lúpus pode ser diagnosticada
como púrpura trombocitopênica imunológica (PTI) quando não são pesquisados fatores antinucleares (FAN) e
demais auto-anticorpos próprios do LES. Os demais diagnósticos diferenciais devem considerar doenças
infecciosas, efeitos colaterais a imunossupressores e associação com outras doenças auto-imunes.

Na fase em que a febre predomina, o LES deve ser diferenciado de outras doenças sistêmicas ou
mesmo infecções crônicas, e quando associada à linfoadenopatia deve ser diferenciado das doenças
linfoproliferativas.

EXAMES COMPLEMENTARES
 

Exames Laboratoriais
Os exames laboratoriais são muito importantes para o diagnóstico e seguimento desses pacientes. São
capazes de avaliar as alterações primárias imunológicas e inflamatórias da doença, assim como o
acometimento secundário dos órgãos.

As provas inflamatórias de fase aguda, como a velocidade de hemossedimentação (VHS) e a proteína C


reativa (PCR), são úteis para o diagnóstico. A VHS geralmente está aumentada na atividade da doença,
refletindo a fase aguda dos processos inflamatórios, porém pode persistir elevada mesmo após o controle da
doença, não se correlacionando com sua atividade inflamatória. Entretanto, a PCR é geralmente baixa no LES e
aumenta nos processos infecciosos, auxiliando por vezes no diagnóstico diferencial dessas duas condições.

A avaliação imunológica é fundamental para a caracterização da doença auto-imune. Os FANs


detectados pela imunofluorescência indireta utilizando a célula HEp-2 é o primeiro teste a ser realizado, pois é
positivo em mais de 98% dos casos e um dos critérios diagnósticos (tabela 1). Ressalta-se que a alta
sensibilidade desse exame não reflete a sua especificidade, pois o FAN ocorre em um grande número de
doenças crônicas (infecciosas, neoplásicas), auto-imunes e mesmo em indivíduos sadios (particularmente
idosos).

Diante da suspeita de LES e a positividade do FAN, é fundamental tentar caracterizar os auto-anticorpos


específicos da doença, particularmente o anti-DNA nativo (anti-dsDNA) e anti-SM, que são marcadores e suas
detecções corroboram o diagnóstico. A positividade do anti-dsDNA chega a 40% e a determinação de seus
títulos é útil no acompanhamento da atividade inflamatória da doença, particularmente na nefrite. Da mesma
forma, os anticorpos antiproteína P ribossômica, presentes em apenas 10% dos casos de LES, podem, em
alguns casos, ser os únicos marcadores de doença e também auxiliam no acompanhamento de pacientes com
quadros graves de distúrbios psiquiátricos associados a essa doença. Os anticorpos anti-SM são identificados
em aproximadamente 30% dos casos e auxiliam no diagnóstico por serem marcadores específicos.

Outros anticorpos também são detectados e caracterizam o padrão de resposta imune do LES, sendo
freqüentes os anticorpos anti-RNP, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B e os anticorpos antifosfolípide, que estão
relacionados com trombose e/ou abortos de repetição, caracterizando a síndrome antifosfolípide (SAF)
secundária. Aproximadamente 25% dos casos de LES apresentam positividade do fator reumatóide.

A determinação da atividade hemolítica do complemento e dos níveis séricos dos seus componentes C3
e C4 é extremamente útil na monitorização de doença e da resposta terapêutica. O algoritmo 1 resume os
principais exames para o diagnóstico e acompanhamento do LES.
 
Algoritmo 1: Principais exames para o diagnóstico e acompanhamento do LES
 
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Exames Radiológicos
O exame de raio X de mãos tem papel complementar na distinção do quadro articular entre o lúpus e a
Artrite reumatóide, não sendo esperados no LES achados de erosões nos ossos do carpo, mas sim alterações
secundárias ao processo articular inflamatório, como osteopenia peri-articular.
Os demais exames radiológicos como ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância
magnética devem ser utilizados a fim de aumentar a sensibilidade diagnóstica do acometimento específico a ser
analisado: quadro renal, pulmonar, neurológico, músculo-esquelético.
 

TRATAMENTO
O tratamento da doença na maioria das vezes é prolongado e complicado por inúmeros eventos
adversos, que contribuem para baixa aderência e por vezes até abandono do tratamento. É papel do médico
individualizá-lo ao máximo, para minimizar os riscos e aperfeiçoar o sucesso terapêutico.
Como medidas gerais, devemos orientar a proteção contra a luz solar ou outras formas de irradiação
ultravioleta pelos riscos de exacerbação não só das lesões cutâneas, mas também dos quadros sistêmicos.
Devemos ainda estar atentos para as doenças cardiovasculares, atuando na profilaxia e no tratamento, visto
que esses pacientes possuem maiores risco de óbito por essas causas. O controle da hipertensão arterial
sistêmica, da glicemia e da dislipidemia deve ser feito de maneira rigorosa, objetivando os alvos determinados
para os pacientes com alto risco cardiovascular, portanto, a atividade física também deve ser estimulada.

Os antiinflamatórios não-hormonais devem ser utilizados com cautela na doença, particularmente nos
pacientes com envolvimento renal, pois podem agravar essa disfunção ou mesmo dificultar o monitoramento
dos quadros renais. O seu uso está indicado para o controle do quadro articular crônico, serosites leves a
moderadas e febre associada à doença.

Os corticosteróides também devem sempre ser utilizados sob muita cautela devido à miríade de efeitos
colaterais, entretanto como costumam controlar sobremaneira as manifestações iniciais do quadro agudo da
doença são uma ótima opção nessa fase. A gravidade e a rapidez de progressão do processo determinam a
dose inicial a ser utilizada. Doses muito altas (1 mg/kg/dia para adultos e de 1-2 mg/kg/dia para
crianças/adolescentes) estariam indicadas nos casos graves, como manifestações renais, hematológicas
(plaquetopenia e Anemia hemolítica) e de SNC.
Em casos com evolução desfavorável ou rápida, pode-se utilizar a pulsoterapia de glicocorticóides com
dose intravenosa de 1 g por dia em três dias consecutivos de metilprednisolona (15-20 mg/kg/dia por dose).
Doses baixas a moderadas são usadas para o controle inicial de manifestações mais brandas. A suplementação
com cálcio e vitamina D é sempre instituída quando da utilização de corticosteróides ou quando há previsão da
sua manutenção por longos períodos. Quando existe uma previsão do uso de corticosteróides por tempo
prolongado, procura-se associar uma segunda droga que possibilite a redução da sua dose diária.

Dessa forma, os antimaláricos são habitualmente prescritos, independentemente do órgão ou sistema


acometido, embora sejam considerados de primeira escolha nos quadros cutâneos e/ou articulares da doença.
O difosfato de cloroquina (4 mg/kg/dia) e a hidroxicloroquina (6 mg/kg/dia) mostraram-se efetivos em controlar a
atividade inflamatória da doença, reduzir o tempo da corticoterapia, diminuir o número de flares e promover um
melhor controle das dislipidemias. Alguns estudos demonstraram que essa medicação está associada com a
manutenção de pacientes em remissão da doença, de forma que alguns autores sugerem manutenção
prolongada desta, mesmo em pacientes em que as manifestações foram controladas.

A talidomida (100-200 mg/dia), a dapsona (100 mg/dia), o metotrexate (10-20 mg/semana) e a


azatioprina (1-2 mg/kg/dia) são uma ótima opção no caso de lesões cutâneas não-responsivas aos
antimaláricos. A talidomida promove resposta em até 75% dos casos, mas só deve ser utilizada quando não há
risco de concepção (menopausa ou anticoncepção definitiva). O principal efeito colateral é o aparecimento de
neuropatia periférica, o que limita o seu uso mais prolongado. A recidiva dos quadros cutâneos é freqüente após
a sua retirada, portanto uma redução lenta e gradativa até a menor dose se faz necessária. A dapsona é efetiva
nas lesões bolhosas e no lúpus discóide, e possui como principal efeito colateral a hemólise, por isso é contra-
indicada na deficiência de G6PD. O uso da azatioprina deve ser considerado nos quadros cutâneos mais
graves, mas está particularmente indicado quando existe vasculite associada. O metotrexate é uma excelente
indicação na existência de quadros cutâneos e articulares.

Os quadros hematológicos como plaquetopenia e hemólise requerem doses altas (de 0,6 a 1 mg/kg/dia)
de prednisona nas fases iniciais. Nos casos refratários após a associação com os antimaláricos, deve-se
considerar o uso de azatioprina (1-3 mg/kg/dia), esteróides androgênicos e ciclofosfamida endovenosa. A
gamaglobulina está particularmente indicada para o rápido controle de sangramento diante de plaquetopenia. As
plaquetopenias leves (> 50.000) em geral não necessitam de tratamento, mas em casos graves o tratamento é
semelhante ao dos pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática, inclusive com esplenectomia. A
neutropenia, por sua vez, raramente requer tratamento, exceto em pacientes com infecções de repetição.

A ciclofosfamida é a mais efetiva para as nefrites proliferativas do LES, e na fase inicial do tratamento
deve ser utilizada associada à prednisona em altas doses por período mínimo de 6 a 8 semanas. Os pulsos
endovenosos mensais de ciclofosfamida (0,5 a 1,0 g/m 2/dose) são utilizados para a indução de remissão (6-8
pulsos) (algoritmo 2). Posteriormente, pode-se prosseguir com o esquema bimensal até completar um ano.
Alternativamente, pode-se utilizar a azatioprina ou o micofenolato de mofetil por dois anos para manutenção da
remissão, que são esquemas menos tóxicos e aparentemente tão efetivos após a indução com ciclofosfamida.
Importante salientar que é de suma importância o controle rigoroso dos níveis pressóricos, pois a hipertensão
arterial é um determinante para insuficiência renal e mortalidade no LES.

O melhor imunossupressor para a glomerulonefrite membranosa é ainda controverso. Na fase inicial, a


corticoterapia em altas doses e os inibidores de enzima de conversão com efeito antiproteinúrico são
particularmente indicados. Nos casos refratários podem-se indicar micofenolato mofetil, ciclosporina, azatioprina
e até mesmo ciclofosfamida, porém não existem estudos controlados na literatura (algoritmo 2).

Algoritmo 2: Esquema resumido de tratamento da nefrite lúpica

 
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De forma geral, os imunossupressores também podem ser indicados quando da gravidade de outras
manifestações do LES. A ciclofosfamida estaria indicada nos casos mais graves, enquanto nos casos leves a
moderados utilizam-se azatioprina, ciclosporina e micofenolato mofetil.

Uma vez que muitas pacientes com lúpus apresentam fertilidade normal, deve-se considerar a
anticoncepção com agentes contendo progesterona quando da utilização dessas drogas. Outros métodos, como
o estrógeno e o DIU, têm suas limitações pelo risco de ativação da doença e de infecção. A gestação deve ser
planejada em conjunto com a paciente, devendo-se evitar a gravidez na fase em que doença estiver ativa e, se
possível, após o clareamento de drogas tóxicas ao feto.

Os recursos atuais da genômica humana têm permitido o reconhecimento de novos alvos terapêuticos
devido ao melhor entendimento da patogenia do lúpus. O aprimoramento das modalidades terapêuticas
promoveu aumento significativo na sobrevida dos pacientes com LES nas últimas décadas.

TÓPICOS IMPORTANTES E RECOMENDAÇÕES


         O LES é uma doença auto-imune cujo diagnóstico baseia-se em critérios clínicos e laboratoriais. Pode
promover quadros inflamatórios em todos os órgãos e, portanto, tem uma apresentação clínica
polimórfica.
         O LES é uma doença inflamatória em que multifatorial; genética, infecções e fatores hormonais
influenciam no seu aparecimento.
         A presença de anti-DNA de dupla-hélice, anti-SM e anti-P são específicas para o diagnóstico da
doença, mas outros auto-anticorpos podem estar presentes.
         As manifestações mais comuns do LES são articulares e cutâneas.
         A Fotossensibilidade é uma característica marcante das lesões cutâneas.
         O quadro articular é em geral de poliartrite simétrica episódica, de carácter migratório ou aditivo, e
quase sempre não deformante.
         A pleurite com ou sem derrame pleural é a manifestação pulmonar mais freqüente na doença, embora
manifestações mais graves como pneumonite e hemorragia alveolar possam ocorrer.
         As manifestações neurológicas da doença são variadas e incluem psicose, epilepsia e alteração de
comportamento.
         A nefrite lúpica do tipo proliferativa difusa (tipo IV) apresenta pior prognóstico, e a utilização dos
critérios de atividade e cronicidade ajudam a tomar a decisão terapêutica.
         As manifestações hematológicas incluem linfopenia, neutropenia, plaquetopenia e anemia.
         O LES induzido por droga não costuma cursar com acometimento renal e de SNC e tem como
marcador característico a presença do Ac anti-histona.
         As manifestações do LES podem ser inespecíficas e o diagnóstico diferencial irá incluir doenças
inflamatórias, infecciosas e, quando associadas a linfadenomegalia e hepatoeplenomegalia, deve ser
diferenciado das doenças linfoproliferativas.
         Os pacientes podem ter rigidez matinal e fator reumatóide positivo, o que torna difícil a diferenciação
com a Artrite reumatóide.
         Pacientes com LES podem apresentar hipertensão pulmonar, mas, nesses casos, deve ser
descartado tromboembolismo pulmonar, que pode ocorrer associado a síndrome do anticorpo
antifosfolípide.
         O FAN é fundamental para o diagnóstico de LES, sendo positivo em cerca de 98% dos pacientes. No
entanto, não é um exame específico, se elevando também em um grande número de doenças crônicas
(infecciosas, neoplásicas), auto-imunes e mesmo em indivíduos sadios (particularmente idosos).
         O anti-dsDNA e anti-SM são altamente específicos de LES. A determinação dos títulos de anti-dsDNA
é também útil no acompanhamento da atividade inflamatória da doença.
         O exame de X de mãos em pacientes com LES pode apresentar osteopenia peri-articular, como
ocorre na Artrite reumatóide, mas não cursa com alterações erosivas.
         Proteção contra luz solar protege contra aparecimento de exacerbações tanto cutâneas como
sistêmicas.
         Os antiinflamatórios não-hormonais devem ser utilizados com cautela na doença, particularmente nos
pacientes com envolvimento renal, mas podem ser utilizados se não houver contra-indicações para
controle de manifestações articulares, Serosite e febre associada a doença.
         Os antimaláricos são utilizados independente da manifestação, pois induzem mais freqüentemente
remissões prolongadas. São drogas de primeira escolha em pacientes com manifestações cutâneas e
articulares.
         Os quadros hematológicos como plaquetopenia e hemólise requerem doses altas de prednisona nas
fases iniciais. Nos casos refratários após a associação com os antimaláricos, deve-se considerar o uso
de azatioprina, esteróides androgênicos e ciclofosfamida endovenosa.
         Nas nefrites proliferativas, a utilização de pulsoterapia com metilprednisolona e ciclofosfamida mensal
costuma ser necessária. Em casos em que remissão foi induzida pode-se considerar manutenção com
micofenolato, que apresenta menor toxicidade.
 

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