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matematicap53

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La matematica della proteina anticancro
Tutto cominciò nel 1979, quando alcuni scienziati isolaronouna proteina dalla massa molecolare di 53 kDa (un Dalton,simbolo Da, è circa equivalente alla massa di un protone) e,forse con poca fantasia, la chiamarono p53. Inizialmente sicredette che p53 fosse un oncogene, cioè aumentasse lamalignità di una cellula tumorale. Soltanto dieci anni dopo lasua scoperta, i biologi capirono che, al contrario, p53 è unsoppressore dei tumori, che blocca il ciclo cellulare e stimola lariparazione della cellula. La p53 ad ogni modo divenne“popolare” solo quando, nel 1989, si scoprì che nelle celluletumorali il suo gene corrispondente, il TP53, è alterato e laproteina è incapace di svolgere la sua azione regolatrice. Nel1993 la p53 fu eletta “molecola dell’anno” dalla rivistaScience. Ora sappiamo che in circa il cinquanta per cento deitumori il gene p53 è modificato e si spera quindi di potersviluppare delle applicazioni cliniche mediante lo studio diquesta proteina e del suo network di attivazione.In risposta ai danni al DNA le cellule hanno vari modi direagire. In condizioni normali la concentrazione di p53 nelnucleo è debole: il suo livello è controllato dall’azione diun’altra proteina, la Mdm2. Queste due proteine sono connesseda un ciclo negativo: p53 attiva la trascrizione di Mdm2 mentreMdm2 ne accelera la degradazione (vedi Figura 2). Come nella maggior parte degli eventi biologici,le interazioni tra queste due proteine sono legate da effetti di retroazione o feedback, che cercano diautoregolare il sistema, mantenendolo all'equilibrio.La concentrazione di p53 nelle cellule sane è bassa per una ragione specifica: questa proteina,fondamentale per la sopravvivenza della cellula, è responsabile dell’attivazione di vari meccanismiche, se non controllati, possono risultare pericolosi. La p53 blocca infatti il ciclo cellulare e quindila normale riproduzione della cellula, attiva la produzione di proteine responsabili della riparazionedel DNA e infine può, in maniera diretta o indiretta, portare all’apoptosi, ossia alla morteprogrammata della cellula. Le vie d’attivazione di tutti questi meccanismi sono molteplici e
Figura 1: La proteina p53 (untetramero, rappresentata in rosa egiallo) svolge la sua funzione legando ilDNA (rappresentato in verde e azzurro)(Fonte: Wikipedia)
Figura 2: Ciclo di feedback negativo tra p53 e Mdm2
 
complicate. La funzione più importante svolta da p53 è quella di fattore di trascrizione. Questosignifica che p53 si lega ad una specifica sequenza di DNA che codifica un determinato gene,producendo così un RNA messaggero che verrà tradotto nel citoplasma nella proteina relativa algene in questione.La proteina Mdm2 è il maggior fattore di regolazione di p53. Questa proteina blocca infattil’azione di p53 sia stimolandone la degradazione, che legandosi direttamente ad essa, edimpedendole così di agire come fattore di trascrizione.Se la cellula è sana questo forte controllo di Mdm2 su p53 è fondamentale per la sua sopravvivenza.Ma se la cellula subisce dei danni, dovuti a medicinali, radiazioni o altri fattori interni o esterni, è diprimaria importanza che il livello di p53 nel nucleo aumenti velocemente, e di conseguenza che ilcontrollo di Mdm2 su p53 sia indebolito. Questo avviene grazie a delle trasformazioni strutturaliche le proteine possono subire e che ne cambiano la conformazione, rendendo così più difficilel’interazione tra le proteine trasformate. Osservazioni sperimentali hanno dimostrato che la rispostadi p53 a danni al DNA è caratterizzata dall’apparizione di oscillazioni della sua concentrazione.Inoltre in risposta ad un maggiore danneggiamento sono state osservate un maggior numero dioscillazioni, che restano però regolari come periodo e ampiezza. L’ipotesi fatta dai biologi è chemaggiore sia il danno subito dal DNA, maggiore sia la probabilità che queste oscillazioni diventinopermanenti. Il sistema p53-Mdm2 è al suo stato di equilibrio quando la cellula è sana, ma presentauna variazione nel suo comportamento (da stazionario a oscillante) a seguito di danni al DNA. Sipuò quindi supporre che esista una soglia che, se superata, porti il sistema in uno statooscillatorio. Questo tipo di comportamento equivale, da un punto di vista matematico, alla presenzadi una biforcazione in un sistema di equazioni differenziali ordinarie, quando un sistema diequazioni è caratterizzato dalla presenza di un parametro che se variato può far passare il sistema dauno stato stazionario ad uno stato oscillante. Ed è per questo che esistono molti modelli matematiciche cercano di spiegare quali meccanismi e quali interazioni producano questo tipo di oscillazioni,cercando di trovare il giusto “parametro” che riproduca le osservazioni e che fornisca ai biologidelle grandezze da testare sperimentalmente.
Figura 3: La rete di interazioni di p53 (Fonte Wikipedia)

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