454 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H.
ROFFO
CANCER DE PRIMARIO
DESCONOCIDO
Introducción
Entre los diagnósticos en oncología que ge-
neran mayor pesimismo se incluye el de tumores
de origen desconocido.
El cáncer de sitio primario desconocido com-
prende aproximadamente el 10 % de los enfer-
mos con entidades malignas.
Se entiende por tumor de origen desconoci-
do a la neoplasia metastática cuyo origen per-
manece indeterminado luego de realizar una
historia clínica extensa, examen físico, radiogra-
fía de tórax y tomografía computada
abdóminopelviana.
El dilema para clínicos y oncólogos es deter-
minar cual es el abordaje diagnóstico apropiado,
la tendencia inicial era la de planificar estrategias
diagnósticas exhaustivas indicando procedimien-
tos endoscópicos y exámenes radiológicos con-
trastados de regiones subclínicas. Desde el pun-
to de vista costo-eficacia los programas diagnós-
ticos extensos demostraron que la búsqueda
genérica inespecífica es irrelevante y no garanti-
za la identificación del tumor desconocido. En
los EEUU el costo estimativo de evaluar al pa-
ciente portador de un tumor primario descono-
cido con fibrobroncoendoscopía,
esofagogastroduodenoscopía y colonoscopía es
de estimativamente u$s 8 mil solamente para los
exámenes endoscópicos; por lo tanto las estrate-
gias diagnósticas empleando exámenes
endoscópicos de áreas preclínicas además de
generar un gasto injustificado expone al pacien-
te a los riesgos de complicaciones por los proce-
dimientos.
Como comentaremos mas adelante, existen
en el momento actual conceptos fundamentales
en el cáncer de primario desconocido: 1. se
deberá concentrar la pesquisa tumoral en las
regiones con elevada probabilidad de diagnosti-
car el tumor original, 2. hacer una rigurosa
revisión de la anatomía patológica, 3. realizar
una detallada historia clínica, y 4. tener un
profundo conocimiento de la historia natural de
los diferentes tumores y especialmente interpre-
tando el patrón metastático de las neoplasias
primarias; ejemplo de esto último, si un enfermo
presenta enfermedad metastática en los huesos
solamente no se debe considerar la posibilidad
de cáncer colónico ya que esta malignidad
inusualmente produce metástasis óseas pero si
se disemina en hígado y pulmón.
Históricamente este síndrome oncológico era
considerado marginalmente sensible a las tera-
pias específicas y por ende de pronóstico letal;
por otra parte no existían programas de quimio-
terapia empírica eficaces comunes o globales
para los diferentes linajes histopatológicos que
componen la entidad.
Los enfermos portadores de tumores de ori-
gen desconocido se presentan frecuentemente
con deficiente capacidad funcional física o pobre
estado clínico global, siendo habitual que la
enfermedad tumoral invada múltiples sitios
viscerales, con mayor frecuencia: hígado y pul-
món, además de metastatizar el sistema esque-
lético.
Aún con una exhaustiva búsqueda del tumor
primario, éste se diagnostica sólo en el 15 a 20%
de los casos, comúnmente enfermedades
neoplásicas de pulmón en el 30% de los casos,
páncreas 10% y mama 4%.
Era usual que los resultados terapéuticos
obtenidos al emplear quimioterapia empírica
generaban reducida eficacia (bajas tasas de res-
puesta), sin incidir o prolongar la sobrevida, que
habitualmente es de 3 a 4 meses.
Recientemente sin embargo, el tratamiento
de algunos pacientes ha mejorado
sustancialmente debido al advenimiento de téc-
nicas más sofisticadas, que permiten la identifi-

cación de subgrupos de tumores de origen des-
conocido pasibles, potencialmente de ser resca-
tados o controlados con tratamientos oncológicos
aislados o en combinación, (cirugía, radio y/o
quimioterapia).
Esencialmente, a través de métodos patoló-
gicos, básicamente la inmunohistoquímica, se
ha facilitado el reconocimiento, dentro de este
grupo heterogéneo de síndromes que constitu-
yen las neoplasias de sitio primario desconocido,
de entidades quimiosensibles. Paralelamente,
estrategias diagnósticas más puntuales y limita-
das, implementadas en reducidos lapsos, tam-
bién han contribuido a definir con mayor preci-
sión los subgrupos de neoplasias de sitio prima-
rio desconocido, que presentan mayores tasas
de respuesta terapéutica y sobrevidas prolonga-
das.
Por lo tanto, cualquier plan o rutina
diagnóstica debe focalizarse a documentar los
subgrupos de neoplasias de sitio primario desco-
nocido, potencialmente tratables y curables, por
ejemplo: linfomas, tumores de células germinales
extragonadales, cáncer de mama-símil, cáncer
de ovario-símil y cáncer de próstata-símil, y algu-
nos carcinomas indiferenciados que remedan en
su biología, a tumores germinales; entre otros
síndromes, utilizando para este fin, los test que
brindan comúnmente información de mayor re-
levancia.
Entonces, ante diagnóstico basal, presuntivo
de neoplasia de sitio primario desconocido, los
objetivos de cualquier estrategia diagnóstica,
deberán ser los siguientes:
1. Establecer el tipo histopatológico de la metás-
tasis.
2. Evaluar el sitio o territorio primario donde se
originó el tumor metastático.
3. Explorar los sitios habituales de metástasis:
hígado, pulmón y nódulos linfáticos.
4. Analizar las manifestaciones clínicas del tu-
mor y/o signosintomatología constitucional
presente.
Enfatizaremos sobre los dos puntos de ma-
yor trascendencia en el abordaje global de las
neoplasias de sitio primario desconocido.
Metodología de búsqueda del tumor
primario
En 1979 Stewart y Tattersall describieron las
desventajas de una evaluación general o pesquisa
del tumor primigenio en los pacientes con metás-
tasis de adenocarcinoma de origen desconocido;
estos autores desaconsejaban ya hace 26 años la
planificación de programas diagnósticos extensos
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 455
que incluyeran la evaluación de áreas que no
expresaran manifestaciones clínicas.
Existe hoy consenso acerca de la estrategia
diagnóstica inicial en las neoplasias de sitio primario
desconocido; la misma debe ser limitada y conser-
vadora, o sea explorar únicamente las regiones que
generan sintomatología y concomitantemente, efec-
tuar exámenes basales, comunes a todos los enfer-
mos portadores del síndrome.
Así entonces la rutina diagnóstica primaria o
inicial en las neoplasias de sitio primario desco-
nocido incluirá:
1. Revisión del material patológico (determina-
ción o confirmación del tipo histopatológico
del tumor de origen indeterminado).
2. Confección de historia clínica; examen físico,
que incluirá también: examen mamario,
pelviano y rectal.
3. Test de sangre oculta en materia fecal.
4. Radiografía de tórax.
5. Test bioquímicos completos (a considerar
marcadores biológicos tumorales: CA125 o
CA15.3 en mujeres, aFP y bGCH en hombres
y mujeres, PSA en hombres).
6. Tomografía computada abdomino-pelviana.
7. Mamografía en mujeres.
Utilizando exclusivamente esta rutina
diagnóstica limitada, en el MD Anderson Cancer
Center de Houston (EE.UU.) se obtuvo el diagnós-
tico de certeza topográfico del tumor primario en
el 25% de los casos (incluyendo neoplasias que no
sean linfoma, melanoma o sarcoma); correspon-
diendo el 33% a cánceres de pulmón, 10% a
cáncer de páncreas y 7% a cáncer de mama.
Empleando entonces un diagnóstico conser-
vador, se identificó el tumor de origen descono-
cido, en similar número de casos que utilizando
estrategias diagnósticas extensas y engorrosas
(con las mismas se documenta el blastoma origi-
nal en el 15 a 20% de los pacientes).
Queda entonces indudablemente demostrado
que la exploración de áreas asintomáticas, mudas
o silentes, es decir, que no produzcan manifesta-
ciones clínicas, indicando fundamentalmente exá-
menes contrastados y/o endoscópicos, no tiene
relevancia, o sea, no genera rédito diagnóstico (ya
expuesto en 1979 por Stewart y Tattersall).
Beneficio de los diferentes exámenes
diagnósticos radiológicos en las neoplasias
de sitio primario desconocido
Tabla I: Detección de enfermedad neoplásica
por estudio de imágenes en pacientes con cán-
cer primario desconocido.
456 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO

ESTUDIO DE IMÁGENES SENSIBILIDAD C. ESTUDIOS ESCINTIGRÁFICOS O

A. TOMOGRAFÍA COMPUTADA RADIOISOTÓPICOS
Abdóminopelviana 32 a 34% Las escintigrafias de tiroides, cerebro, hígado
Tórax 14%2 y con Galio-67, tienen todas muy bajo rédito
B. ESTUDIOS RADIOLÓGICOS diagnóstico. La escintigrafía de tiroides, en au-
Urograma excretor 9% sencia de masa palpable es insensible y en la
Colon por enema 6% serie de Didolker y colaboradores de 51
Seriada gastroduodenal 10% centellogramas tiroideos, ninguno fue positivo
Mamografía de rutina 3% (0%), en ausencia de sintomatología.
C. Estudios radioisotópicos
(centellogramas) D. RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA
Hígado 9-12% Más recientemente con el uso de la resonan-
Tiroides 0% cia nuclear, una pregunta inequívoca fue: ¿en
Cerebro 5% qué situaciones la resonancia nuclear magnética
Oseo 88% (RNM) de tórax o abdominopelviana, podría re-
emplazar a la TC?, la RNM demostró clara supe-
A. TOMOGRAFÍA COMPUTADA rioridad sobre la TC en cerebro y médula espinal;
Existe evidencia irrefutable sobre la utilidad sin embargo, no existe evidencia aún a cerca de
de la tomografía computada (tc) las ventajas o mayor sensibilidad de la RNM
abdóminopelviana en las neoplasias de sitio pri- abdominopelvina, sobe la TC de dichas localiza-
mario desconocido. En las series reportadas por ciones, no hay reportes sobre la utilidad de RNM
karsell y mc.millan, la tc documentó hallazgos de tórax, abdomen o pelvis en las neoplasias de
intraabdominales patológicos en el 32% y 44% sitio primario desconocido.
de pacientes respectivamente.
En la serie reportada por Karsell y colabora- E. Tomografía por emisión de positrones
dores, 31 de 98 pacientes estudiados con TC (PET) fluorodeoxiglucosa (FDG)
abdóminopelviana presentaron anomalías pato- La tomografía por emisión de positrones uti-
lógicas que finalmente determinaron el tumor liza el radiotrazador 2-fluoro-deoxi-d- glucosa
primario, en 11 de esos 31 pacientes se descu- para revelar información anatómica y metabólica
brió neoplasia pancreática. en los pacientes con cáncer basado en la propie-
En contraste a la TC abdóminopelviana la TC dad de las células tumorales de captar al glucosa
de tórax no jugaría un rol significativo en la con mayor avidez que las células normales y, por
evaluación de pacientes con neoplasias de sitio lo tanto, de acumular éste análogo en forma
primario desconocido. Mc.Millan y colaborado- mayor en su interior. En la actualidad se está
res reportaron que sólo una lesión de siete intentando establecer en que situaciones clínicas
demostrada por TC de tórax, no estaba presente específicas tendría indicación inequívoca la utili-
en radiografía de tórax. No está aún establecido zación del PET. En cuanto a la metodología de
el papel de la TC torácica en la detección de búsqueda de un tumor primario de origen des-
adenopatías mediastinales. conocido es en el subgrupo de adenopatías
Tumores que indudablemente no son bien cervicales patológicas en el cual mas ensayos
visualizados en TC, son los mamarios, del tracto clínicos se han realizado y cuyos resultados son
gastrointestinal y de próstata. más alentadores.
En un estudio se comparó el PET con la RNM/
B. ESTUDIOS RADIOLÓGICOS TAC en 15 pacientes con metástasis
El uso rutinario de exámenes contrastados linfoganglionares cervicales de carcinoma
radiológicos del tracto gastrointestinal no tiene epidermoide de primario desconocido, se identi-
rol en la evaluación diagnóstica de pacientes con ficó el tumor primigenio en el 47% de los casos
neoplasias de sitio primario desconocido; ante con PET y en el 33% de los casos con RNM/TAC,
ausencia de manifestaciones clínicas, la posibili- con una diferencia a favor del PET del 14%.
dad de pesquisar tumores ocultos Bohuslavizki utilizó PET en 53 pacientes de
gastrointestinales con enema de Bario y radio- similares características oncológicas, obteniendo
grafía gastrointestinal superior es reducida, 6 a hipercaptación del radiotrazador en el 50% de
10% respectivamente. los estudios analizados pero documentó el tu-
De manera similar, el campo diagnóstico del mor original en el 38% de los casos.
urograma excretor en pacientes con neoplasias Sin embargo, a pesar de los trabajos
de sitio primario desconocido es sólo del 9%. promisorios antes mencionados aún no se ha

establecido al PET como método de diagnóstico
inicial en los pacientes con neoplasias de sitio
primario desconocido, ya que no se han realizado
ensayos randomizados que incluyeran un número
importantes de pacientes, tampoco se han efec-
tuado estudios costo–beneficio que justifiquen la
utilización del PET como método standard. Final-
mente, no se ha demostrado que el uso del PET
haya modificado la conducta terapéutica en el
cáncer de primario desconocido en forma
estadísticamente significativa, generando de ese
modo una mejoría en la sobreviva.
Marcadores biológicos tumorales
En el escenario diagnóstico clínico de las
neoplasias de sitio primario desconocido juegan
un rol trascendental (Tabla II), los marcadores
biológicos tumorales, sin embargo salvo excep-
ciones que inmediatamente comentaremos, los
marcadores biológicos no son eficaces en el
diagnóstico absoluto del sitio tumoral primario
específico; se pueden sugerir posible o eventual
neoplasia oculta, con un fin práctico, los agrupa-
remos en 3 categorías:
1. Beneficio inequívoco del sitio tumoral
primario
1.1 Antígeno prostático específico (PSA).
Es una proteasa sérica que tiene un peso
molecular de 33.000 kd.
El PSA fue purificado por Wang y colabora-
dores, se localiza en el citoplasma de las células
ductales epiteliales de la próstata, el PSA es un
marcador muy sensible y específico para
monitorear la progresión del cáncer prostático y
su respuesta a la terapia. Más recientemente, el
PSA es también utilizado como test de “screening”
para cáncer de próstata.
En el estudio reportado por Catalona y cola-
boradores, se realizó a 1653 varones dosaje
sérico de PSA, en ausencia de examen rectal, de
1653 varones evaluados, 107 tenían niveles de
PSA de 4 a 9,9 ug/l y 30 niveles mayores de 10
ug/l, de los 107 varones cos PSA entre 4 a 9,9 ug/
l, en 85 se realizó biopsia prostática y 19 (22%)
tenían cáncer. De los 30 varones con niveles de
PSA sérico mayor de 10 ug/l, se realizó biopsia en
27 y se identificó carcinoma en 18 (67%). Catalona
y colaboradores concluyen entonces, comentan-
do la elevada eficacia del PSA sérico como test
de “screening” y la superioridad del mismo,
comparándolo con el examen rectal y la
ultrasonografía prostática.
Por lo tanto el PSA sérico debe ser obtenido
en individuos varones de mediana edad o añosos
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 457
con cáncer de primario desconocido y metástasis
óseas difusas o metástasis difusas en hueso y
pulmón; el cáncer de próstata aún diseminado,
puede ser paliado fácilmente con terapia hormo-
nal.
1.2 Alfa feto proteína (aFP): es una proteína
producida durante el desarrollo fetal en el híga-
do fetal y en el saco vitelino. Niveles de aFP que
exceden 1000 mgr/ml están asociados usual-
mente con malignidades.
Neoplasias vinculadas con incremento de
aFP son: carcinoma hepatocelular, tumores de
testículo no seminomatosos y tumores germinales
extra-gonadales. La presencia de tumor en línea
media, en un varón joven, hace mandatorio el
dosaje de aFP; la movilización de este marcador
biológico en dicha situación, indica alta probabi-
lidad de tumor germinal extragonadal (extra-
testicular) que puede ser curado con terapia
apropiada.
1.3 La gonadotropina coriónica humana
(GCH): está compuesta por dos cadenas
polipeptídicas y dos subunidades alfa (a) y beta
(b). Los tumores asociados con niveles elevados
de GCH, incluyen: neoplasias gestacionales
trofoblásticas (coriocarcinoma y mola
hidatiforme); la subunidad beta, le confiere a la
GCH especificidad inmunológica y biológica. La
bGCH, está frecuentemente elevada en cánceres
testiculares no seminomatosos, tumores
germinales de ovario y tumores germinales
extragonadales.
Al igual que la aFP el aumento de la
subunidad bGCH en un varón joven con tumor
en línea media es indicador de neoplasia prima-
ria germinal.
Por lo tanto el incremento sérico del PSA, aFP,
y bGCH potencia el diagnóstico de tumor prima-
rio prostático o de origen germinal respectiva-
mente, neoplasias con elevada probabilidad de
control.
2. Beneficio intermedio:
2.1. El antígeno carbohidratado (CA) 125 sé-
rico: es común en muchos tumores epiteliales de
ovario no mucinosos. Este antígeno no es hallado
en tejido ovárico normal pero está presente en el
82% de pacientes con cáncer de ovario y también
es detectado en tejido fetal ductos mullerianos
remanentes y fluido amniótico. Einhorn y colabo-
radores mensuraron los niveles séricos de CA 125
en 100 mujeres a quienes se les realizó laparotomía
por masa anexial palpable. De 18 pacientes en
quienes se identificó cáncer de ovario, 11 presen-
taron elevación de niveles humorales de CA 125,
458 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO

otros investigadores documentaron elevación de colaboradores se concluyó que este marcador

CA 125 en mujeres con endometriosis, hepatitis,
enfermedad pelviana inflamatoria y pregnancia.
En una mujer con neoplasia de sitio primario
desconocido, que presenta masa pelviana y/o
ascitis, es totalmente posible el diagnóstico de
cáncer ovárico; en esta situación médica debe
obtenerse CA 125 sérico. El incremento del mis-
mo, confirmaría la presunción diagnóstica; por
ende el tratamiento oncológico debe focalizarse
directamente a esa posibilidad; es decir, semejan-
te a la de blastoma anexial de origen conocido.
2.2. El antígeno carbohidratado (CA) 15.3:
se ha investigado como marcador para evaluar y
monitorear pacientes con cáncer de mama.
Niveles séricos superiores a 35 u/ml son con-
siderados anormales. En 158 pacientes con esta-
dio 4 de cáncer mamario, 88 (55%) tenían nive-
les elevados de CA 15.3.
Se debe efectuar dosaje de CA 15.3 sérico en
una paciente mujer con cáncer de origen desco-
nocido que presente metástasis nodales axilares,
con o sin diseminación metastática en otros
territorios. Niveles incrementados, son fuerte-
mente sugestivos de cáncer mamario; sin embar-
go aún en ausencia de elevación del marcador
tumoral, el tratamiento a instaurar será empírico
pertinente a neoplasia epitelial de mama, espe-
cialmente en pacientes con metástasis nodales
axilares aisladas o solitarias.
La hepatitis aguda y la hepatitis activa cróni-
ca pueden elevar niveles de CA 15.3.
3. Beneficio dudoso o controversial
3.1. El antígeno carbohidratado (CA) 19.9: es
un antígeno asociado a tumor novedoso. En una
evaluación prospectiva de CA 19.9 en pacientes
con cáncer pancreático conducida por Glenn y
sérico podía ser de utilidad para determinar la
rececabilidad de enfermos con cáncer
pancreático. En adición, aparentemente el CA
19.9 habría sido predictivo de enfermedad recu-
rrente luego de resección quirúrgica por cáncer
de páncreas. Tempero reportó la disminución de
niveles séricos de CA 19.9, correlacionado con
respuesta a la quimioterapia en pacientes con
carcinoma pancreático metastático.
Pero aún cuando el CA 19.9 puede constituir
un adjunto diagnóstico, al carecer de sensibili-
dad y especificidad para cáncer de páncreas, no
puede ser utilizado como test de “screening”
para este blastoma. El CA 19.9 se moviliza tam-
bién en neoplasias gástricas y
colangiocarcinomas, además en cirrosis biliar
primaria; el CA 19.9 tampoco juega un rol signi-
ficativo en el manejo del cáncer colorectal y en
el tiempo presente, su espacio en el abordaje
diagnóstico de las neoplasias de sitio primario
desconocido es limitado.
Distinguiremos finalmente al antígeno
carcinoembrionario (CEA).
El CEA fue descripto inicialmente en la déca-
da del 60 por Gold y Freedman e identificado
básicamente en tumores colorectales. Sin em-
bargo, este marcador biológico puede elevarse a
nivel sérico en cualquier neoplasia epitelial; por
lo tanto su valor en las neoplasias de origen
desconocido es pobre. Pero si puede ser de
utilidad para diferenciar carcinoma de sarcoma o
de tumor linfoproliferativo.
Tabla II: Marcadores tumorales útiles en pa-
cientes seleccionados con neoplasias de sitio
primario desconocido

Situación clínica Tumor a identificar Marcador sérico apropiado

Hombre o mujer jóvenes con masas

mediastinales y/o retroperitoneales Tumor germinal extragonadal aFP - bGCH

Hombre con enfermedad metastática

difusa en hueso y/o hueso y pulmón Cáncer próstata PSA

Mujer con adenocarcinoma metastático

en nódulo linfático axilar Cáncer mama CA 15.3

Mujer con ascitis con o sin masa pelviana Cáncer ovario CA 125

Mujer u hombre con masa única

o masas múltiples en hígado Carcinoma hepatocelular aFP

Ulteriormente a la rutina diagnóstica inicial o
primaria, se inicia la segunda fase en la búsqueda
del tumor indeterminado, obviamente si el mismo
no fue identificado utilizando el plan diagnóstico
limitado y conservador; denominaremos a la mis-
ma: estrategia diagnóstica secundaria. En esta, las
anormalidades detectadas en el plan diagnóstico
primario, deberán ser investigadas empleando
nuevos procedimientos diagnósticos.
Citaremos ejemplos:
1. Enfermos con manifestaciones clínicas del
tracto gastrointestinal y/o sangre oculta en
materia fecal positiva, estos pacientes se ex-
plorarán con exámenes complementarios
pertinentes: radiológicos contrastados y/o
endoscópicos: colon por enema, seriada
gastroduodenal, gastroscopía, colonoscopía.
2. Radiografía de tórax anormal y/o síntomas
del tracto respiratorio: se indicará TC de
tórax, examen citológico de esputo y
endoscopía bronquial.
3. Nódulo linfoganglionar cervical superior y
medio: se realizará, panendoscopía evaluan-
do: orofaringe, hipofaringe, nasofaringe, la-
ringe y esófago cervical, además de TC de
macizo facial y cuello. A considerar PET.
4. Nódulo linfoganglionar laterocervical inferior
y/o en fosa supraclavicular: se solicitará TC
torácica y exámen citológico de esputo y/o
fibrobroncoendoscopía.
5. Nódulo linfoganglionar inguinocrural: la ex-
ploración diagnóstica incluirá examen anal y/
o endoscopía. Examen pelviano genital: eva-
luando pene, vulva, vagina, cérvix uterino,
cuerpo uterino, ovario y recto.
6. Nódulo linfático axilar: se planificará
mamografía y ecografía mamaria. A conside-
rar RNM mamaria.
Metodología o evaluación patológica
Utilizando la técnica patológica de
microscopia óptica, se identifican cuatro grupos
de neoplasias de sitio primario desconocido:
adenocarcinomas que constituyen el 60% del
mismo, carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados el 30%,
carcinomas escamosos el 5% y el 5% restante,
neoplasias pobremente diferenciadas.
Secundariamente a través de
inmunopatología o inmunohistoquímica
(inmunoperoxidasa), microscopia electrónica,
exámenes citogenéticos, y también paralelamente
en base a rasgos clínicos, es factible la identifica-
ción de subgrupos o síndromes de neoplasias de
sitio primario desconocido; éstos usualmente,
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 459
son candidatos a efectivizar terapias oncológicas
combinadas: quimioterapia, radioterapia y/o ci-
rugía, con elevadas posibilidades de eficacia.
Así en el grupo de adenocarcinomas bien
diferenciados, que abarca la mayoría de tumores
de origen indeterminado (60%), clasificados a
través de microscopia óptica, empleando técni-
cas de inmunohistoquímica y adicionando carac-
terísticas o rasgos clínicos, se posibilita la
categorización de síndromes, con implicancias
terapéuticas: cáncer de próstata-símil (PSA tisular
positivo identificado con técnicas
inmunopatológicas, metástasis óseas difusas, sin
masa prostática), cáncer de mama-símil (recep-
tores hormonales estrogénicos y progestínicos
tisulares positivos determinados inmunohisto-
químicamente y nódulo axilar) y cáncer de ova-
rio-símil (CA 125 tisular positivo
inmunopatológicamente, carcinomatosis
peritoneal sin masa anexial); estos subgrupos
comprenden el 6% de las neoplasias de sitio
primario desconocido y habitualmente, presen-
tan significativa respuesta terapéutica, similar a
su contraparte de origen conocido.
Los carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados (30% del cán-
cer de primario desconocido por microscopia
óptica) son reclasificados, el 3% como linfoma,
melanoma y sarcoma y el 1% como tumores
germinales extragonadales, a través de
inmunopatología: antígeno común leucocitario,
proteína S-100, antígeno HMB 45, etc.
Finalmente, las neoplasias pobremente dife-
renciadas (5%) se reclasifican con técnicas pato-
lógicas sofisticadas: el 3% como linfoma, el 1%
melanoma y sarcoma y el 1% carcinomas
indiferenciados.
Examen inmunohistoquímico
El examen inmunohistológico constituye un
test adjunto de gran valor para predecir el origen
tumoral primario de un carcinoma metastático.
Con algunas excepciones muchos de los marca-
dores antigénicos actualmente utilizados son
ampliamente expresados por una variedad de
tumores epiteliales. Sin embargo el
inmunofenotipo específico tisular más distintivo
puede ser ilustrado por la utilización combinada
de marcadores para cada caso individual. Guia-
do por el escenario clínico y la morfología de la
hematoxilinaeosina el patólogo puede seleccio-
nar uno de los varios conjuntos de marcadores
predeterminados.
Con el empleo de la inmunopatología se
obtiene el 60 a 70% de correlación entre la
460 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO

presunción patológica inicial y la determinación origen; 3. la proteína 15 del fluído de la enfer-

clínica final o posmortem del sitio tumoral pri-
mario.
Pocos marcadores inmunohistoquímicos tie-
nen un alto grado de especificidad tisular que
permita por su utilización individual el estableci-
miento del tumor primario. El antígeno prostático
específico es uno de esos macadores, el cual,
como su nombre lo indica, está restringido a la
expresión del epitelio prostático benigno y
adenocarcinoma de próstata. Casos raros de
carcinoma mamario y tumores de glándulas
salivales con reactividad positiva de antígeno
prostático específico fueron reportados.
Otros marcadores titulares específicos inclu-
yen: 1. tiroglobulina expresada por epitelio
folicular tiroideo y carcinomas no medulares de
tiroides; 2. factor-1 de transcripción tiroidea el
cual en adición a tumores tiroideos es también
expresado por tumores pulmonares incluyendo
carcinomas no a pequeñas células, carcinoma a
pequeñas células y tumores carcinoides. El fac-
tor-1 de transcripción tiroideo puede ser un
marcador valioso en determinar cuando una
lesión pulmonar es primaria o metastática en su
medad quística voluminosa es otro marcador
tisular específico útil; se documenta su expre-
sión en aproximadamente el 60% de cáncer
mamario, en tumores de glándulas salivales y en
tumores de glándulas sudoríparas apócrinas.
Finalmente marcadores como el Hep Par-1
para carcinoma heatocelular, el RCC para carci-
noma de células renales y la inhibina para carci-
noma adrenocortical pueden también tener al-
gún beneficio en establecer el origen del tumor
metastático.
Las variaciones en al expresión de
citoqueratina (CK) en tumores epiteliales ha sido
exitosamente utilizada en la predicción del sitio
tumoral primario de las neoplasias de origen
desconocido. Las combinaciones más común-
mente utilizadas son la CK7 y CK20.
En ciertas situaciones clínicas un panel
inmunohistoquímico CK7/CK20 ayuda a estre-
char las posibilidades del sitio tumoral primario.
En la figura 3 se mencionan los patrones de
expresión CK7/CK20 más comunes en diferentes
carcinomas.

Tabla III
Patrones de expresión CK7/CK20 más comunes por sitio tumoral de origen

CK7+/CK20+ CK7-/CK20- CK7+/CK20- CK7-/CK20+

Carcinoma de células Carcinoma Cáncer de Cáncer

transicionales hepatocelular mama colorectal

Colangiocarcinoma Carcinoma de Adenocarcinoma Cáncer

células renales pulmonar gástrico

Carcinoma pancreático Cáncer de próstata Mesotelioma

Carcinoma ovárico Carcinoma Carcinoma

mucinoso adrenocortical ovárico seroso

Cáncer gástrico Carcinoma escamoso Carcinoma ovárico

de pulmón endometrial

Carcinoma pulmonar Carcinoma

a pequeñas células endometrial

Netto GJ “Tumors of unknown primary origin: the role of inmunohistochemistry and molecular
diagnostics”, American Society of Clinical Oncology, 2002 Educational Book, pp 345

Exámenes citogenéticos y ultraestructura La ultraestructura o microscopia electrónica

Otros métodos diagnósticos, han contribui-
do también a definir con mayor precisión entida-
des del cáncer de sitio primario desconocido: la
microscopia electrónica y los exámenes
citogenéticos.
juega un rol de importancia en las neoplasias de
sitio primario desconocido. La demostración de
desmosomas en el tejido de un paciente con
cáncer de primario desconocido es altamente
sugestivo de carcinoma escamoso; la presencia

de microvilli tisular es compatible con
adenocarcinoma. La identificación de
melanosomas por microscopia electrónica es
consistente con el diagnóstico de melanoma
amelanótico.
La presencia de ribosomas numerosos en
examen de ultraestructura y la ausencia de
desmosomas y microvilli, es indicativo de linfoma
indiferenciado o a grandes células. La microscopia
electrónica tiene un importante rol en el diag-
nóstico definitivo de tumores neuroendocrinos
pobremente diferenciados de sitio primario des-
conocido, neoplasias incluidas dentro del grupo
de carcinomas indiferenciados y sensibles a qui-
mioterapia; la documentación por ultraestructura
en el tejido, de gránulos neurosecretores, confir-
ma el diagnóstico de tumor neuroendocrino.
Con respecto a los exámenes cromosómicos
y citogenéticos, desde hace dos décadas se han
demostrado anormalidades cromosómicas aso-
ciadas específicamente a neoplasias malignas.
Recientemente se ha reportado, que pacien-
tes con cáncer de colon o formas familiares de
cáncer mamario tienen pérdidas del gran supre-
sor tumoral P53 o mutación de dicho gen.
Adicionalmente, Fletcher y colaboradores,
reportaron la relevancia diagnóstica de anorma-
lidades citogenéticas en adultos y niños con
sarcomas de partes blandas. Este grupo halló en
40 de 62 pacientes anomalías cromosómicas,
consistentes con tipos específicos de sarcomas
de partes blandas; el diagnóstico sugerido o
confirmado por análisis citogenético fue certifi-
cado finalmente por examen histopatológico. En
15 de los 62 tumores analizados, las anormalida-
des cromosómicas fueron trascendentes para
establecer el diagnóstico último, ya que la
microscopia óptica no determinó el diagnóstico
inequívoco.
Esto fue particularmente cierto para pacien-
tes con tumores de células redondas y pequeñas
de sitio primario desconocido. El diagnóstico
diferencial de esas malignidades en niños, inclu-
ye: neuroblastoma, sarcoma de Ewing, linfomas,
carcinomas indiferenciados, histiocitosis y
osteosarcoma de células pequeñas. Un diagnós-
tico preciso de estas neoplasias tendrá un signi-
ficativo impacto en el abordaje terapéutico. Otro
ejemplo, la documentación de translocación del
cromosoma 8 y 14 en pacientes con cáncer de
primario desconocido es sugestivo de linfoma a
células pequeñas no clivadas, el cual es poten-
cialmente curable con terapia apropiada.
La translocación del cromosoma 11 y 22, se
observa en el sarcoma de Ewing y tumores
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 461
neuroendocrinos. El isocromosoma en el brazo
corto del cromosoma 12, se identifica en el 80%
de los tumores germinales extragonadales. Al
presente constituye entonces el marcador
citogenético de estas malignidades.
Previamente a ingresar en el área de trata-
miento oncoespecífico, pertinente a cada grupo
y subgrupo (síndromes) del cáncer de primario
desconocido, definidos en base a rasgos clínicos
y patológicos, comentaremos elementos distinti-
vos de la entidad más atractiva de los tumores
de sitio primario desconocido: los carcinomas
indiferenciados que constituyen el 30% de los
tumores de origen indeterminado; este grupo
tiene características específicas que lo distinguen
taxativamente del adenocarcinoma bien diferen-
ciado que comprende la mayor parte (60%) del
cáncer de primario desconocido. Usualmente los
enfermos son de menor grupo etario, presentan
preponderantemente enfermedad metastática
nodal en línea media y nódulos linfoganglionares
periféricos.
Ulteriormente a exámenes patológicos espe-
ciales, microscopia electrónica,
inmunohistoquímica y/o exámenes citogenéticos,
algunos carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados, se reclasifican
como linfomas (4%), melanomas y sarcomas
(2%) y carcinomas específicos, comúnmente tu-
mores germinales extragonadales (1 a 2%).
Con respecto al último síndrome, en ciertos
casos los estudios patológicos pueden ser
controversiales y continuar identificando, a
posteriori de los mismos la neoplasia como car-
cinoma indiferenciado o adenocarcinoma indife-
renciado; en esta situación si el enfermo es
varón, joven, tiene lesión metastática en
mediastino y retroperitoneo y presenta incre-
mento de _FP y ßGCH, la estrategia terapéutica
debe ser planificada de manera similar a la de los
tumores germinales extragonadales (como
neoplasias germinales gonadales de “pobre ries-
go”, es decir con metástasis nodales y/o viscerales,
sincrónicas al diagnóstico del tumor primario
testicular).
El 27% restante de los tumores indiferenciados
de origen desconocido, continua clasificándose
luego de efectuados métodos patológicos espe-
ciales como carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados. Esta entidad
la componen un grupo heterogéneo de
neoplasias, a las que podemos dividir en 2 cate-
gorías, la primera constituida por tumores
marcadamente quimiorresistentes y la segunda
por síndromes droga-sensibles. Así, dentro de
462 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
este grupo identificaremos a su vez dos
subgrupos, que presentan como denominador
común quimiosensibilidad. En primer lugar, tu-
mores atípicos de células germinales o neoplasias
germinales-símil, no tipificados como tales utili-
zando, microscopia óptica, inmunohistoquímica
y ultraestructura, pero sí tal vez pasibles de ser
documentados a través de anomalías
cromosómicas, como ya describimos en el 80%
de los tumores germinales extragonadales está
presente el isocromosoma en el brazo corto del
cromosoma 12; dicha aberración citogenética ya
constituye un marcador biológico cromosómico
de este síndrome.
Estos pacientes, portadores de tumores
germinales-símil de origen desconocido, pero
con diagnóstico patológico final de carcinoma
indiferenciado o adenocarcinoma indiferencia-
do, presentan frecuentemente, metastatización
ganglionar en línea media y reducido grupo
etario.
El segundo subgrupo de carcinomas
indiferenciados y adenocarcinomas indiferenciados,
potencialmente tratable y quimiosensible es el de
tumores neuroendocrinos indiferenciados de ori-
gen desconocido; estas neoplasias son descubier-
tas empleando inmunoperoxidasa (enolasa
neuroespecífica y/o cromogranina positiva),
ultraestructura (presencia de gránulos
neurosecretores) e incluso a través de exámenes
citogenéticos (translocación cromosoma 11.22).
La característica distintiva de estos 2
síndromes, es entonces, la elevada respuesta
terapéutica que presentan a regímenes de qui-
mioterapia en combinación, basados en
cisplatino.
Tratamiento
Adenocarcinomas bien diferenciados
La mayoría de los pacientes que presentan
neoplasias de sitio primario desconocido son
portadores de adenocarcinomas bien diferencia-
dos (54%). Los rasgos comunes de estos pacien-
tes, en el momento del diagnóstico inicial de la
enfermedad son los siguientes: metástasis múlti-
ples en territorios viscerales, usualmente pulmón
y/o hígado, además de afectación ósea, y defi-
ciente capacidad funcional física o estado clínico
general. Paralelamente, los adenocarcinomas bien
diferenciados de origen desconocido, común-
mente presentan droga-resistencia, es decir son
refractarios a la quimioterapia.
Por lo tanto estos enfermos, habitualmente
no califican para efectuar terapias
oncoespecíficas, planificándose exclusivamente
tratamientos de “apoyo” paliativo.
En los pacientes con adenocarcinoma bien
diferenciado, el criterio de tratamiento oncológico
estará basado mandatoriamente en el estado
general; o sea aquellos que se presentan con
escasas manifestaciones clínicas u
oligosintomáticos, esencialmente sin déficit
nutricional, disminución de la curva ponderal
escasa y actividad física conservada, podrán in-
gresar en estrategias de tratamiento inves-
tigacional, basadas en regímenes de quimiotera-
pia empírica.
Se han ensayado numerosas drogas citostáticas
en el adenocarcinoma bien diferenciado de pri-
mario desconocido, ya sea en modalidad de agente
único (monoquimioterapia) o combinando dro-
gas (poliquimioterapia). Habitualmente los proto-
colos de experimentación clínica en esta patolo-
gía, se han diseñado implementando quimiotera-
pia en combinación basada en cisplatino y/o
fluorouracilo. Las tasas de respuestas globales,
habitualmente no exceden el 30% (20 a 40%), las
remisiones completas son inusuales y aún en los
pacientes respondedores no se incrementa la
sobrevida. Es fundamental evaluar la eficacia del
tratamiento instaurado en 6 a 8 semanas; ante
inexistencia de respuesta terapéutica, se deberá
discontinuar la quimioterapia y rotar a tratamien-
to de sostén paliativo.
Recientemente, sin embargo Hainsworth y
Greco, reportaron su experiencia terapéutica en
adenocarcinomas bien diferenciados de primario
desconocido, en un ensayo que también incluía
enfermos portadores de carcinomas indiferenciados
de origen desconocido, utilizando: quimioterapia
en combinación, basada en carboplatino, taxol y
etopósido; con este protocolo obtuvieron en el
grupo de adenocarcinomas bien diferenciados (31
pacientes), 52% de respuestas totales, siendo la
sobrevida media de 13 meses.
Este estudio entonces, estimulará la realiza-
ción de nuevos ensayos clínicos terapéuticos en
el adenocarcinoma bien diferenciado de prima-
rio desconocido, grupo que como ya expusimos
previamente se caracteriza por sensibilidad mar-
ginal a las terapias oncológicas.
En el extenso grupo de enfermos con
adenocarcinomas bien diferenciados, cuatro
subgrupos (todos relativamente pequeños) iden-
tificados en base a rasgos patológicos y clínicos,
tendrán posibilidad de tratamiento específico.
• Metástasis de adenocarcinoma bien dife-
renciado, a nivel de nódulo linfático axilar en
pacientes mujeres.

Deberá presumirse cáncer de mama
metastático en una mujer que presente invasión
ganglionar linfática axilar producida por
adenocarcinoma. La linfadenopatía en territorio
axilar puede representar la existencia de carcino-
ma de mama potencialmente tratable con inten-
ción curativa.
Aún cuando la mamografía, ecografía y exa-
men físico resulten normales, deberá planificarse
tratamiento local, similar al cáncer de mama con
sitio primario conocido, estadío 2. El mismo
incluirá mastectomía radical modificada o ciru-
gía conservadora (remoción de cuadrantes exter-
nos) y linfadenectomía axilar.
En el 40 a 70% de los casos puede documen-
tarse cáncer de mama oculto en esas pacientes
que, habitualmente son tumores intraductales
menores a 2 cm de diámetro.
El pronóstico es semejante al de mujeres con
cáncer de mama, estadío II.
Se está evaluando como opción a la cirugía
mamaria, la realización de terapia radiante sobre
el volumen de la glándula, secuencial a la disec-
ción ganglionar linfática axilar.
Ulteriormente al tratamiento local, deberá
instaurarse terapia adyuvante química y/o hor-
monal como en el cáncer de mama, etapa 2. En
la enferma que presente metástasis ganglionares
axilares en adición a otros sitios de enferme-
dad: hígado, pulmón y/o hueso, el diagnóstico
de presunción es de cáncer de mama
metastático; aunque todavía no existe terapia
curativa disponible, estas mujeres podrían be-
neficiarse con el tratamiento de los tumores
mamarios avanzados.
• Metástasis de adenocarcinoma bien dife-
renciado en peritoneo en pacientes mujeres.
Síndrome de carcinomatosis extra-ovárica
seroso-papilar.
La invasión metastática a nivel de la serosa
peritoneal es usual en pacientes mujeres con
adenocarcinoma de ovario.
Sin embargo, en algunos casos el sitio origi-
nal del tumor no puede ser descubierto, aún a
posteriori de exploración abdominal.
En muchas de esas enfermas, las metástasis
peritoneales presentan rasgos histopatológicos
que sugieren adenocarcinoma ovárico.
Esta entidad o síndrome fue denominado
carcinoma extra-ovárico seroso multifocal o car-
cinoma seroso-papilar peritoneal.
Existen reportes de excelentes respuestas te-
rapéuticas en reducido número de pacientes
mujeres portadoras de este síndrome, tratadas
con quimioterapia basada en cisplatino. A todas
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 463
las pacientes se les efectuó laparotomía explora-
dora, con el racional de realizar la máxima
citorreducción quirúrgica; ulteriormente se pla-
nificó administración de quimioterapia útil para
cáncer epitelial de ovario.
La tasa de respuesta al tratamiento fue de
32 a 40% y algunas pacientes en las series
presentadas tuvieron sobrevidas mayores a dos
años.
Por lo tanto las pacientes con carcinomatosis
peritoneal, aún sin masa anexial identificada,
deben ser abordadas terapéuticamente como el
adenocarcinoma de ovario; es decir cirugía
oncológica “agresiva”, removiendo masa
tumoral (citorreducción) y secuencialmente
poliquimioterapia, con regímenes basados en
platino.
• Metástasis de adenocarcinoma bien dife-
renciado en hueso, de tipo osteocondensante o
blástico predominante, con antígeno prostático
específico sérico incrementado y/o tisular positi-
vo, en paciente varón.
Aquellos pacientes que presenten metástasis
óseas difusas, preponderantemente osteoconden-
santes, pero incluso con lesiones líticas, eleva-
ción del antígeno prostático específico sérico y/
o positivo en tejido metastático, determinado
inmunohistoquímicamente, sin masa ocupante
prostática, deberán recibir terapia hormonal sí-
mil cáncer prostático, incluso aunque los rasgos
clínicos del síndrome no sean indudables de
dicho tumor, por ejemplo predominancia de
metástasis óseas líticas.
Será racional también implementar
hormonoterapia empírica (bloqueo androgénico)
en un paciente varón añoso, con metástasis
óseas blásticas, pero sin documentación de
antígeno prostático específico sérico y/o tisular,
ni lesión prostática (palpatoriamente y por ultra-
sonido transrectal).
Los resultados terapéuticos son extrapolables
a las obtenidas en el cáncer prostático de sitio
primario conocido.
• Metástasis de adenocarcinoma bien dife-
renciado, que envuelve nódulo linfático periféri-
co solitario.
Infrecuentemente, la presentación del
adenocarcinoma bien diferenciado de primario
desconocido puede afectar de forma aislada o
solitaria un nódulo linfático en los territorios del
cuello, axila o ingle.
Se han descripto largas sobrevidas en algu-
nos casos de estos pacientes, empleando disec-
ción linfoganglionar quirúrgica, terapia radiante
local o ambos.
464 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
Carcinomas escamosos o epidermoides
• Metástasis de carcinoma escamoso en
ganglios linfáticos cervicales superiores y me-
dios.
Aún sin documentación de tumor primario
en el área de cabeza y cuello, el enfoque tera-
péutico será semejante al de neoplasias
escamosas de la región con sitio primario cono-
cido. La estrategia de tratamiento incluirá, disec-
ción linfoganglionar radical y radioterapia ulte-
rior; los resultados terapéuticos reportados, re-
trospectivos, presentan sobrevida libre de enfer-
medad en el 30 a 50% de los enfermos.
La eficacia de la linfadenectomía cervical,
altas dosis de terapia radiante o ambas es simi-
lar, pero implementando únicamente disección
ganglionar radical del cuello; es más frecuente la
aparición tardía del tumor primario en el área de
cabeza y cuello. La incidencia de este evento es
de 20 a 40% empleando exclusivamente cirugía
y de 5 a 10% con cirugía y radioterapia.
• Metástasis de carcinoma escamoso en
ganglios linfáticos cervicales inferiores y fosa
supraclavicular.
Si el sitio primario del tumor no es detectado
por debajo de la clavícula (usualmente las metás-
tasis nodales en esta situación, son generadas
por tumores broncopulmonares), el abordaje
terapéutico será equivalente al del grupo o sín-
drome precedente, linfadenectomía y terapia
radiante posterior. Sin embargo, los resultados
descriptos a 5 años son deficientes, es decir la
sobrevida libre de enfermedad en estos pacien-
tes es reducida.
• Metástasis de carcinoma escamoso en
ganglios linfáticos inguinales.
En ausencia de identificación, del tumor pri-
migenio en área genital o anorrectal el plan de
tratamiento se basará en disección ganglionar
radical inguinal adicionando radioterapia ulte-
rior. Se han reportado en estos pacientes largas
sobrevidas.
Carcinoma indiferenciado y
adenocarcinoma indiferenciado
Como ya comentamos, efectuando procedi-
mientos patológicos especiales y además, apo-
yándose en rasgos clínicos distintivos el 7 a 8%
de los carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados se
recategorizan, el 4% como linfomas, el 3%
melanoma y sarcoma y el 1 a 2% tumores
germinales extragonadales.
Los mismos recibirán el tratamiento corres-
pondiente específico de acuerdo a cada tumor.
El 27% remanente, continúa clasificándose den-
tro del grupo de carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados (incluyendo en
esta familia de tumores de primario desconoci-
do, a las neoplasias neuroendocrinas
indiferenciadas y a los blastomas germinales-
símil.
Reportes anecdóticos a principios de la déca-
da del ’80, documentaban respuestas completas
utilizando quimioterapia basada en cisplatino,
en algunos pacientes jóvenes con carcinoma
pobremente diferenciado de sitio primario des-
conocido. Muchos de esos pacientes presenta-
ban rasgos clínicos típicos de tumores germinales
extragonadales; se planteó en ese momento la
hipótesis de que estas neoplasias, serían tumo-
res de células germinales atípicas
histológicamente y este hecho explicaría la exce-
lente respuesta a la quimioterapia.
En 1986, Greco y Hainsworth presentaron los
resultados terapéuticos en 62 pacientes (51 va-
rones y 11 mujeres) portadores de carcinoma
pobremente diferenciado y adenocarcinoma po-
bremente diferenciado tratados con cisplatino,
vinblastina y bleomicina con o sin adriamicina,
quince pacientes (12 varones y 3 mujeres, 24%)
tuvieron remisión completa (9 de esos enfermos,
estuvieron libres de tumor, más de ocho años
luego de completados el tratamiento) y 23 (37%)
respondieron al tratamiento, 4 (12%) presenta-
ron respuesta completa y 2 (6%) continuaron en
remisión 20 y 21 meses después de la terapia.
Nuevos ensayos confirmaron estos resultados.
En 1992, Hainsworth, Johnson y Greco repor-
taron, el estudio de 220 pacientes, tratados a lo
largo de 12 años con regímenes de quimiotera-
pia que contenían cisplatino (104, recibieron
cisplatino, vinblastina y bleomicina con o sin
adriamicina y 116 recibieron cisplatino y
etopósido con o sin bleomicina); 58 (26%) tuvie-
ron respuesta completa, siendo la tasa de
sobrevida libre actuarial, a 10 años de 16%.
En la proteiforme constelación de los
carcinomas indiferenciados de primario desco-
nocido, encontramos entidades
significativamente respondedoras o
quimiosensibles: pondremos énfasis en dos
síndromes, los tumores de células germinales
atípicos histológicamente y los tumores
neuroendocrinos. Los primeros, pueden ser diag-
nosticados a través de anomalía en el cromosoma
12, descripta en pacientes jóvenes varones con
metástasis en estructura de la línea media; estos
individuos varones tienen elevada respuesta a la
quimioterapia basada en cisplatino. Los segun-

dos, usualmente son identificados con
microscopia electrónica; estos tumores son tam-
bién altamente respondedores a la terapia con
platino. En un ensayo clínico, 18 de 23 pacientes
con neoplasias neuroendocrinas de primario
desconocido, respondieron al tratamiento, 6 con
respuesta completa y 3 fueron largos
sobrevividores libres de enfermedad.
Existen rasgos clínicos predictivos de droga-
respuesta en los tumores indiferenciados de pri-
mario desconocido, estos factores pronóstico
son (en orden de importancia), tumor metastático
localizado predominantemente en retroperitoneo
o ganglios linfáticos periféricos, metástasis limi-
tadas en uno o dos sitios, bajo grupo etario y no
historia de tabaquismo.
Finalmente pondré énfasis en ciertos
subgrupos específicos y distintivos de carcinomas
pobremente diferenciados de primario descono-
cido.
Linfoma anaplásico
Una rigurosa evaluación patológica inicial
puede identificar muchos linfomas atípicos
histológicamente. Estos tumores son casi siem-
pre primariamente incluidos en al categoría de
neoplasias pobremente diferenciadas; se diag-
nostican como linfoma posteriormente a la eva-
luación inmunohistoquímica a través de la tinción
para antígeno común leucocitario. A veces la
tinción para antígeno común leucocitario es ne-
gativa o puede no estar correctamente efectua-
da; en esta situación es factible documentar
linfoma empleando otras tinciones de
inmunoperoxidasa (por ejemplo Ki-1) o por exa-
men genético molecular.
Los linfomas diagnosticados por estudios
patológicos especiales deben ser tratados utili-
zando protocolos de linfoma no-Hodgkin agresi-
vo.
Carcinoma neuroendócrino
Los carcinomas neuroendócrinos constituyen
una familia de tumores con muchas variables
biológicas y clínicas. Si bien ciertos carcinomas
neuroendócrinos son fácilmente identificados a
través de microscopía óptica, no es inusual que
los carcinomas neuroendócrinos indiferenciados
sean inicialmente diagnosticados como
carcinomas pobremente diferenciados. La espe-
cificidad de las tinciones de inmunoperoxidasa
ha generado un incremento en el diagnóstico de
carcinomas neuroendócrinos indiferenciados.
El carcinoma neuroendócrino de origen pri-
mario desconocido es dividido en dos categorías
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 465
con el objeto de la planificación terapéutica. Los
carcinomas neuroendócrinos de bajo grado son
frecuentemente reconocidos por microscopía
óptica y tienen rasgos típicos de tumores
carcinoides o de tumores de células de los islo-
tes.
Los carcinomas neuroendócrinos pobremen-
te diferenciados (incluyendo los carcinomas
anaplásicos a pequeñas células) son frecuente-
mente diagnosticados por tinción de
inmunoperoxidasa positiva para cromograniona,
sinaptofisina y/o enolasa neuroespecífica; co-
múnmente presentan una evolución clínica agre-
siva.
Carcinoma neuroendócrino de bajo grado
Los carcinomas neuroendócrinos bien dife-
renciados (tipo carcinoide) de origen primario
desconocido metastatizan comúnmente en hí-
gado. Al igual que otros tumores carcinoides
típicos estos tumores tienen una biología errática
o indolente. No es infrecuente que presenten
síndromes mediados por la secreción tumoral de
sustancias vasoactivas.
La estrategia terapéutica estará basada en las
pautas convencionales del tumor carcinoide
metastático. La producción neoplásica de sus-
tancias vasoactivas es frecuentemente bloquea-
da con análogos de la somatostatina. Estas dro-
gas pueden además generar estatismo tumoral
durante largos períodos y en algunas ocasiones
involución tumoral. Tratamientos locales
(quimioembolización, ablación por
radiofrecuencia, resección hepática) pueden ser
procedimientos útiles.
Los tumores neuroendócrinos de bajo grado
son relativamente resistentes a la quimioterapia
siendo el tratamiento con regímenes en combi-
nación usualmente desaconsejado. Algunas res-
puestas se obtienen con programas basados en
fluoruracilo.
Carcinoma neuroendócrino indiferenciado
El carcinoma neuroendócrino indiferenciado
presenta frecuentemente una rápida tasa
metabólica o proliferativa. Las regiones de afec-
tación tumoral son variables, es común la pre-
sencia de metástasis viscerales masivas.
Los carcinomas neuroendócrinos de alto gra-
do son altamente sensibles a quimioterapia en
combinación. En la serie reportada por
Hainsworth la tasa global de respuesta fue eleva-
da y la tasa de respuestas completas fue de 28%
en un grupo de 51 pacientes tratados con qui-
mioterapia basada en cisplatino-etopósido. En
466 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
un estudio adicional el mismo autor confirmó la
droga-sensibilidad de este grupo de tumores. En
una serie de 32 pacientes tratados
prospectivamente con paclitaxel, carboplatino y
etopósido la tasa de respuesta fue de 46% con
tasa de sobreviva actuarial a 1 y 2 años de 49%
y 38% respectivamente.
Consecuentemente los enfermos con carci-
noma neuroendócrino pobremente diferenciado
deben ser tratados mandatoriamente con qui-
mioterapia empírica en combinación. En la ac-
tualidad los programas multidrogas de elección
son los que asocian paclitaxel-carboplatino-
etopósido o platino-etopósido.
Varón joven con rasgos de tumor
germinal extragonadal
Los pacientes varones de bajo grupo etario
que presenten carcinoma pobremente diferen-
ciado con rasgos clínicos de tumor germinal
extragonadal (malignidad ubicada en
retroperitoneo o mediastino; y elevación de los
niveles séricos de gonadotrofina coriónica hu-
mana o alfa fetoproteína) deberán ser tratados
con estrategias de quimioterapia en combina-
ción pertinentes a tumores germinales
extragonadales. La poliquimioterapia empírica
basada en cisplatino genera un número signifi-
cativo de remisiones completas y prolongadas
sobrevivas.
Como ya expuse previamente en este
subgrupo de carcinomas pobremente diferencia-
dos tiene un rol relevante el análisis genético
molecular (isocromosoma en el brazo corto del
cromosoma 12).
Estrategias terapéuticas actuales
Durante los últimos años, la introducción de
nuevos agentes quimioterápicos con mecanis-
mos de acción noveles ha incrementado el bene-
ficio de la terapia sistémica en malignidades
epiteliales comunes.
Estas drogas que incluyen: taxanos (paclitaxel
y docetaxel), gemcitabina e inhibidores de la
topoisomerasa 1 (irinotecan y topotecan) tam-
bién han potenciado la eficacia terapéutica en el
carcinoma de sitio primario desconocido.
Quimioterapia en combinación empíri-
ca basada en taxanos-platin
En la primera evaluación de taxanos en la
terapia empírica del carcinoma del primario des-
conocido, se evaluó la combinación de paclitaxel
(200 mg/m2/ev/día 1), carboplatino (AUC 6/ev/día
1) y etoposido (50/100 mg/vo/alternativamente
día 1 al 10); este programa ambulatorio se
planificó a intervalo de 21 días; 4 ciclos en total en
los pacientes respondedores. Se incluyeron en este
estudio 64 enfermos con tumores indiferenciados
y diferenciados de primario desconocido (31 pre-
sentaban adenocarcinoma diferenciado).
La respuesta global fue 47% con 13% de
respuestas completas; la sobrevida media fue de
13 meses y el régimen fue bien tolerado particu-
larmente cuando se lo comparó con previas
combinaciones basadas en cisplatino.
Experiencias adicionales con este programa
confirmaron los resultados iniciales; en un grupo
de 77 pacientes la sobrevida fue de 11 meses,
con sobrevida a 1 y 2 años de 48% y 20%
respectivamente.
Consecuentemente, la sobrevida media de
todos los ensayos empleando regímenes taxano-
platino fue de 8 a 13 meses superior a la obte-
nida con los programas terapéuticos preceden-
tes en comparación retrospectiva.
Por lo tanto, hasta que se completen estudios
randomizados se considera que la terapia empíri-
ca basada en taxano-carboplatino es la de elec-
ción en el tratamiento de inducción o primera
línea para los pacientes con neoplasias de sitio
primario desconocido (carcinomas indiferenciados,
adenocarcinomas indiferenciados, tumores
neuroendrócrinos indiferenciados y
adenocarcinomas bien diferenciados) que presen-
ten buen estado general físico.
Gemcitabina
Similar a los taxanos, la gemcitabina es una
nueva droga que tendría un rol potencial en el
tratamiento del carcinoma de sitio primario des-
conocido.
En un ensayo se evaluó gemcitabina agente
único como terapéutica de segunda línea en
pacientes con carcinoma de primario desconoci-
do. Treinta y nueve enfermos recibieron
gemcitabina (1000 mg/m2/ev/días 1, 8 y 15, cada
28 días); el 79% de los enfermos no había
respondido a regímenes en combinación basa-
dos en taxano-platino. Aunque la tasa de res-
puesta objetiva fue solo 8%, respuestas menores
y mejoría de síntomas se obtuvieron en un 25%
de pacientes adicionales.
Más recientemente, se evaluó la combina-
ción de paclitaxel, carboplatino y gemcitabina
como terapia de primera línea en enfermos con
cáncer de primario desconocido.
En un grupo de 113 pacientes los resultados
de este programa fueron semejantes a los del
régimen paclitaxel-carboplatino-etopósido; la

sobrevida media fue de 9 meses y la tasa de
sobrevida actuarial a uno o dos años fue del 42%
y 23% respectivamente.
En otro estudio, la combinación gemcitabina-
irinotecan planificada como régimen de segunda
linea generó 20% de tasa de respuesta en un
grupo de 40 pacientes que no habían respondi-
do a paclitaxel-carboplatino-etopósido.
Irinotecan
Este novedoso agente antineoplásico inhibidor
de la topoisomerasa ha sido también empleado
en los tumores de origen desconocido.
En un ensayo reciente de fase II se asoció
irinotecan a gemcitabina en pacientes pretratados
con paclitaxel, platino y etopósido. Se incluyeron
en el estudio carcinomas indiferenciados,
adenocarcinomas pobremente diferenciados y
carcinoma neuroendócrino indiferenciado. El
objetivo primario del programa terapéutico fue
evaluar tasa de respuesta en tumores de prima-
rio desconocido como tratamiento de segunda
línea y la toxicidad. El plan terapéutico fue
gemcitabina 1000 mg/m2/e.v/dias 1 y 8 e
irinotecan 100 mg/m2/e.v/dias 1 y 8, ciclos admi-
nistrados cada 21 días. Aquellos pacientes con
respuesta objetiva o tumor estable después de 2
ciclos realizaron un máximo de 6 ciclos. Se trata-
ron 31 pacientes. La tasa global de respuesta fue
15% con 11% de respuestas parciales y 4% de
respuestas completas; 11 pacientes presentaron
enfermedad estable y 12 enfermedad progresi-
va. El tiempo medio de progresión, la sobrevida
media y la sobrevida a 1 año fue respectivamen-
te 3.5 meses, 4 meses y 15%.
Los resultados documentados por este estu-
dio determinaron que la combinación
gemcitabine-irinotecan es activa para aquellos
enfermos tratados previamente con regímenes
basados en taxano-platino-etopósido.
En la actualidad el régimen gemcitabina-
itinotecan constituye el tratamiento de segunda
línea o posinducción de elección en aquellos
pacientes que califiquen de acuerdo a la condi-
ción funcional física.
Se está efectuando un ensayo aleatorizado
prospectivo fase III comparando gemcitabina-
irinotecan con paclitaxel-carboplatino-etopósido
como tratamiento de primera línea o inducción
en los tumores de origen desconocido indepen-
dientemente del linaje histopatológico (maligni-
dades indiferenciadas y bien diferenciadas).
Terapéuticas con Agentes Dirigidos
Datos limitados están aún disponibles acerca
de la expresión de factores de crecimiento en
pacientes con carcinoma de primario desconoci-
do.
CANCER PRIMARIO DESCONOCIDO 467
En un grupo de cien enfermos con carcinoma
indiferenciado o adenocarcinoma indiferenciado
de sitio primario desconocido se identificó rela-
tiva baja expresión de Her-2 (11%); sin embargo,
la expresión de receptor de crecimiento epidér-
mico no fue determinada. Es factible que la
expresión de factor de crecimiento epidérmico
ocurra frecuentemente en los adenocarcinomas
de sitio primario desconocido, porque este me-
canismo es común en muchos tumores epiteliales.
Existen ensayos actualmente en curso que
tienen como objetivo evaluar el rol que
inhibidores de factores de crecimiento epidérmi-
co en combinación con quimioterapia en el tra-
tamiento de primera línea de pacientes con
adenocarcinoma de primario desconocido.
Conclusión
En el momento actual el 40 a 43% de pacien-
tes con metástasis de cáncer de primario desco-
nocido (27%, carcinomas indiferenciados y
adenocarcinomas indiferenciados, incluyéndose
en este grupo a los tumores neuroendocrinos
indiferenciados, y a las neoplasias de células
germinales, atípicas histológicamente; 6%
adenocarcinoma bien diferenciado; 4%, linfomas;
4%, carcinomas escamosos; 1 a 2%, tumores
germinales extragonadales), son potencialmente
tratables, con significativas posibilidades de con-
trol y en algunos casos de curación.
La metamorfosis en el pronóstico, usualmen-
te sombrío de las neopalsias de sitio primario
desconocido, se produce por la introducción de
métodos patológicos de mayor complejidad y
también debido al conocimiento más profundo
de la historia natural de estos tumores, o sea a
la identificación de rasgos clínicos y serológicos
específicos de los mismos.
Sin embargo, aún en el presente la inhabili-
dad para documentar la enfermedad tumoral
primaria, genera en pacientes y médicos “stress”
o tensión adicional, exacerbada por estrategias
diagnósticas, extensas y costosas, generalmente
inconducentes.
El abordaje diagnóstico inicial en las
neoplasias de sitio primario desconocido debe
entonces focalizarse obligatoriamente a la pes-
quisa de los tumores primarios y subgrupos
metastáticos pasibles de recibir terapias
oncológicas eficaces y por ende con pronóstico
favorable.
Pero, el progreso en el manejo de las
neoplasias de sitio primario desconocido depen-
derá de los actuales esfuerzos para desarrollar
regímenes más efectivos en el tratamiento de los
adenocarcinomas bien diferenciados.