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Aspectos Moleculares

de Enfermedades
mitocondriales.

Andrés Felipe Jiménez Cadena.


Estudiante de Medicina
Introducción
Enfermedades Mitocondriales

Las enfermedades Mitocondriales son el resultado de trastornos


hereditarios o mutaciones espontáneas en el ADN mitocondrial o
ADN nuclear que llevan a modificar las funciones de las
proteínas o las moléculas de ARN que normalmente residen en la
mitocondria y por esta razón afectan la función mitocondrial.
Mitocondrias con variedad de Funciones = Variedad de
Anomalías.
Genocopias: enfermedades que son causadas por la misma
mutación, pero que no tienen el mismo aspecto clínico
Fenocopias: diferentes mutaciones en el ADN mitocondrial y el
ADN nuclear puede dar lugar a las mismas enfermedades.
(SOLANO Abelardo, PLAYÁN Ana, J. Manuel, MONTOYA,  2001.)
Niños vs Adultos.
Alteraciones conocidas de la cadena respiratoria una prevalencia
al nacimiento de 13.1/100000.
Características de la enfermedad, las características del
individuo y factores ambientales.

(DiMauro S , Moraes T. Mitochondrial encephalomyopathies, Disponible en


Principales Síntomas

PUÑAL Jesús, GÓMEZ L. Carmen, BLANCO B. Manuel, CASTRO-GAGO Manuel.


Enfermedades Mitocondriales. [En línea] Asociación Española de Pediatría.
Mitocondria y función
Mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos encargados


principalmente de llevar a cabo la cadena respiratoria y la
producción de energía: ATP.
ADNmt
ADNmt se hereda por vía materna, ya que las mitocondrias se
heredan por vía materna.
ADN Mitocondrial

D-Loop

16.569 pb

ADN
mitocondrial
no se 2 ARN ribosómicos.
recombina. 22 ARN de transferencia.
13 proteínas que
participan en la
Número de fosforilacion oxidativa.
genes: 37
Cadena Respiratoria

La cadena de transporte de electrones mitocondrial utiliza electrones


desde un donador ya sea NADH o FADH 2 hasta un aceptor de
electrones final, como el O2, mediante una serie de reacciones.
Estas reacciones están acopladas a la creación de un gradiente de
protones generado por los complejos I, III y IV.
http://www.arsxxi.com/pfw_files/cma/ArticulosR/Neurologia/2004/01/109010400150022.pdf
Caracteres específicos de
la genética mitocondrial.
Herencia materna.
El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no
mendeliano. La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos,
pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente
generación y así sucesivamente.

http://perso.wanadoo.es/mcs955/anexo4.jpg
Segregación mitótica.
El fenotipo de una línea celular puede variar durante la división celular
debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas
por lo que si en una célula coexisten dos poblaciones de mtDNA, una
normal y otra mutada (heteroplasmia), a lo largo de las divisiones se
podrán originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para el DNA
mitocondrial normal, homoplásmico para el DNA mutado y
heteroplásmico.

Profase Prometafase Metafase Anafase Telofase Citocinesis


Alta velocidad de mutación.
El mtDNA presenta una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a
la del DNA nuclear. Debido a este hecho, la variación de secuencias entre
individuos de una misma especie es muy grande, hasta unos 70
nucleótidos, y en un mismo individuo se estará generando, a lo largo de la
vida, una pequeña heterogeneidad en el mtDNA.

SOLANO Abelardo, PLAYÁN Ana,


MONTOYA
Julio y otros, 2001
• Deleciones únicas
Mutaciones • Mutaciones Puntuales en ARNt
en el ADN • Mutaciones Puntuales en
Mitocondrial Genes Mitocondriales que
codifican Proteínas

• M en Genes implicados en el
ensamblaje de complejos de la CR.
• M en genes que codifican subunidades
de los complejos de la CR.
• M en genes implicados en la
comunicación intergenomica.
Mutaciones • Alteraciones en los componentes
en Genes lipidicos de la membrana
mitocondrial.
Nucleares • Alteraciones en la fusión, fisión y
movilidad mitocondrial.
• Alteraciones en genes que codifican
factores indirectamente relacionados
con la CR
PUÑAL Jesús, GÓMEZ L. Carmen, BLANCO B. Manuel, CASTRO-GAGO Manuel.
Enfermedades Mitocondriales. [En línea] Asociación Española de Pediatría.
Mutaciones en el ADN
mitocondrial
Las alteraciones más frecuentes en el ADNmt son de dos tipos: 1)
Deleciones únicas, con o sin duplicaciones de la molécula; 2)
Mutaciones puntuales, tanto en genes que codifican los ARNt como
proteínas.
Deleciones únicas.
Mutaciones puntuales en los ARNt: usualmente son heredadas por vía
materna. Suelen manifestarse fenotípicamente cuando se alcanza un
80-90% de ADNmt mutado.
Mutaciones puntuales en genes mitocondriales que codifican
proteínas:

CAMPOS Yolanda, Panorámica de Actualidad Sobre las


Enfermedades Mitocondriales. [En Línea] ASEM Galicia .
Mutaciones en
Genes Nucleares
Mutaciones en genes que codifican subunidades que forman parte
de distintos complejos de la Cadena Respiratoria (CR): la mayoría
de los casos, sobre todo pediátrico y sin antecedentes familiares,
son debidos a mutaciones en genes nucleares

Alteraciones en los componentes lipídicos de la membrana


mitocondrial. Es debido a mutaciones en el gen G4.5 (ligado al
cromosoma X), el cual codifica una serie de proteínas
denominadas tafazzinas.

Alteraciones en la fusión, fisión y movilidad mitocondrial

CAMPOS Yolanda, Panorámica de Actualidad Sobre las


Enfermedades Mitocondriales. [En Línea] ASEM Galicia .
HERNÁNDEZ R. Jesús María, Bases Moleculares de
Enfermedades Mitocondriales.
Herencia
• Herencia autosómica recesiva:
Herencia materna
• Todas las enfermedades de herencia materna son enfermedades
mitocondriales. Algunos ejemplos son: el síndrome MELAS,
el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica
hereditaria de Leber.
• Las personas con la enfermedad mitocondrial poseen células
heteroplásmicas.
• La edad de inicio o expresión de las enfermedades
mitocondriales con herencia materna se da usualmente a mayor
edad, desde niños de 1 a 2 años hasta adultos.
Herencia ligada al X recesiva
Herencia autosómica dominante
• En este tipo de herencia, solo una copia del gen defectuoso es
necesaria para que se desarrolle la enfermedad asociada. Quiere
decir que las personas que sufren de la enfermedad, tienen un 50%
de pasar el gen defectuoso un individuo de su descendencia. Sin
embargo, si los individuos presentan un gen normal y uno
mutado,podrán mostrar o no síntomas de la enfermedad. Y de
mostrar síntomas, la gravedad puede variar ampliamente.

BOLES Richard y MASON Terri, Mitocondrial Disease [En Línea]


United Mitochondrial Disease Foundation.
Enfermedades Mitocondriales

Síndrome de Kearns-Sayre

Síndrome MERRF

Síndrome MELAS
Síndrome de Kearns-Sayre
SKS
Deleción de 5000 pares de bases en el ADN mitocondrial.

El síndrome de Kearnes-Sayre comienza después de los 20 años.


Su expresión es sistémica
La zona de expresión más común es en el ojo, donde produce
oftalmoplejía
Otros rasgos característicos del SKS es la disfagia, debilidad
proximal, pérdida de audición, ataxia cerebelar, ataques, acidosis
láctica y defectos en la conducción del impulso cardiaco.

No existe tratamiento hasta ahora para el síndrome de Kearns-Sayre.


Síndrome MERRF
Síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas.
Etiopatogénia
En el ADN mitocondrial encontramos mutados los siguientes genes:
MTTF: tRNA-Phe: posición del gen: 577 a 647. Se encuentra mutado en G611A. Significa
que el la posición 611 del gen se ha producido una transición de guanina por adenina.
MTTK: tRNA-Lys (8295 a 8364): G8363A, G8361A, A8344G, T8356C y A8296G. A8344G
se da en un 80% de los casos
MTTP: tRNA-Pro 15955 a 16023: G15990A.
MTTL1: G3255A, MTTS1, MTTS2 y MTTH.
Síndrome MELAS
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos
a un accidente vascular encefálico.
Su inicio ocurre a cualquier edad.
MELAS es un trastorno multisistémico típicamente aparece en la
infancia.
Gen MT-TL1codificación tRNA Leu (UUR) . La mutación mas común,
presente en más del 80% de los individuos con los típicos hallazgos
clínicos, es un A>G de transición en nucleótidos 3243. 
 
RNAt
Posee un brazo aceptor formado por el extremo 5' y el extremo 3', que en
todos los ARNt posee la secuencia CCA, cuyo grupo -OH terminal sirve de
lugar de unión con el aminoácido, el bucle (o brazo)TΨC, que actúa como
lugar de reconocimiento del ribosoma, el bucle (o brazo)D, cuya secuencia
es reconocida de manera específica por una de las veinte enzimas, llamadas
aminoacil-ARNt sintetasas y el bucle situado en el extremo del brazo largo
del "bumerán", que contiene una secuencia de tres bases llamada anticodón.

http://www.medmol.es/glosario/49/
Conclusiones
Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las
mitocondrias, las cuales son las principales responsables de la
creación de la energía del cuerpo necesaria para mantener la vida
y apoyar el crecimiento.
La gran variedad de expresión fenotípica de la enfermedades
mitocondriales es debida principalmente a la cantidad de
funciones que desempeñan las mitocondrias a nivel celular y su
gravedad debida a la importancia de estas funciones en el
metabolismo celular.
Para las enfermedades de este tipo no existe tratamiento para la
cura, pero si medicación paliativa para aliviar los síntomas de la
enfermedad en los pacientes.
La correcta interacción del ADN mitocondrial con el
ADN nuclear juega un papel muy importante en el
proceso de la cadena respiratoria que se realiza en la
mitocondria ya que ambos codifican subunidades
indispensables en cada uno de los complejos que integran
la cadena respiratoria.
Las causas para la presentación de un determinado
fenotipo de una enfermedad mitocondrial pueden ser
mutaciones espontaneas en ADNmt o ADNn y herencia
combinados con factores ambientales.
GRACIAS

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