Mieloma Múltiple

INTRODUCCIÓN
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES:
GENERALIDADES

Concepto
 Las gammapatías monoclonales constituyen un grupo de
transtornos caracterizados por la proliferación clonal de
células plasmáticas que producen una proteína
homogénea de carácter monoclonal (componente M o
paraproteína) que se detecta en suero y/o en orina.

2
 I.GAMMAPATÍAS MONOCLONALES MALIGNAS

●
● A.
A. MIELOMA
MIELOMA MÚLTIPLE
MÚLTIPLE
●
● 1.
1. Mieloma
Mieloma múltiple
múltiple sintomático
sintomático
●
● 2.
2. Mieloma
Mieloma quiescente
quiescente
●
● 3.
3. Leucemia
Leucemia de
de células
células plasmáticas
plasmáticas
●
● 4.
4. Mieloma
Mieloma no
no secretor
secretor
●
● 5.
5. POEMS: polineuropatía, organomegalia,
POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía,
endocrinopatía, componente
componente M,
M, alteraciones
alteraciones cutáneas
cutáneas (mieloma
(mieloma osteosclerótico)
osteosclerótico)
●
● B.
B. PLASMOCITOMA
PLASMOCITOMA LOCALIZADO
LOCALIZADO
●
● 1. Plasmocitoma óseo solitario
1. Plasmocitoma óseo solitario
●
● 2.
2. Plasmocitoma
Plasmocitoma extramedular
extramedular
●
● C.
C. MACROGLOBULINEMIA
MACROGLOBULINEMIA DE DE WALDENSTRÖM
WALDENSTRÖM
●
● D.
D. ENFERMEDADES DE
ENFERMEDADES DE LAS
LAS CADENAS
CADENAS PESADAS
PESADAS (Α,(Α, Μ,
Μ, Γ,
Γ, Δ)
Δ)
●
● E.
E. AMILOIDOSIS
AMILOIDOSIS PRIMARIA
PRIMARIA

II. GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO

INCIERTO (GMSI)

●
A. GAMMAPATÍA MONOCLONAL IDIOPÁTICA (SIGNIFICADO INCIERTO)
●
B. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES TRANSITORIAS EN EL CONTEXTO DE
3
INMUNODEPRESIÓN (infecciones –en particular virus de la inmunodeficiencia
humana-, trasplante de médula ósea, trasplante hepático o renal)
ETIOPATOGENIA
 Las causas de las gammapatías monoclonales no están
bien establecidas.
 Se ha referido una mayor incidencia de MM en personas
expuestas a radiaciones ionizantes, insecticidas y
pesticidas (Herrington et al, 2004).
 Si bien la mayoría de estos estudios no son concluyentes
y, a menudo, los resultados no se reproducen en las
distintas series.

4
5
MIELOMA MÚLTIPLE
CONCEPTO
 Es una enfermedad de plasmocitos malignos que
sintetizan inmunoglobulinas monoclonales o fragmentos
de inmunoglobulinas(proteínas M).
 Proliferación monoclonal maligna de células plasmáticas.

 Es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna.

6
 MIELOMA MULTIPLE - CLASIFICACION DENTRO
DE GAMMAPATIAS

Gammapatía: trastorno o
patología de las
gammaglobulinas (Ig).

CLASIFICACIÓN 1 

7
MIELOMA MULTIPLE - CLASIFICACION DENTRO DE
GAMMAPATIAS

C
L
A
S
I
F
I
C
A
C
I
O
N

 8
• Las células mielomatosas (del tumor) se caracterizan por
producir el Componente M (o proteína M).
• El componente M es la Ig monoclonal producida en grandes
cantidades por las cel. plasmáticas tumorales.
• El mieloma puede secretar IgG, IgA, IgD, IgE o cadenas
ligeras (prot. de Bence-Jones).
CLASIFICACION DE ACUERDO A LA Ig SECRETADA
Inmunoglobulina Porcentaje (%)
• No suele secretar IgM. IgG 55-60

(Dx. Dif. con IgA 20-30

Macroglobulinemia de Cad. Ligeras (B-J) 10-20

Waldestrom) IgD 2
No secretor (SM) 1-2
IgE *Excepcionales
9
CAUSAS Y PATOGENIA
 Desconocida (idiopática).
 Parece presentarse con mayor frecuencia en individuos expuestos a
radiación hace 20 años, en la II Guerra Mundial y Chernobyl.
 Puede que se requiera contacto prolongado con ciertos antígenos.

 Se han encontrado casos de mieloma con mayor frecuencia de la

esperada en granjeros, madereros, curtidores y expuestos a los
derivados del petróleo.
 Otros sugieren la participación del HVH-8. Fue encontrado en
células de la médula ósea de personas con MM. El HVH-8 se
relaciona también con el Sarcoma de Kaposi (SIDA) y con el
Linfoma B de células grandes.
 El HVH-8 secreta una prot. homóloga a la IL-6 que induce el
10
crecimiento del tumor.
CAUSAS Y PATOGENIA
 Radiación ambiental y la exposición a sustancias
químicas.
 Anormalidades citogenéticas y de oncogenes(elevado%
de personas con mieloma):
 Hiperdiploidía de DNA(70%)
 Redisposiciones de los genes BCL-1 y BCL-2(15-20%)
 Hiperexpresión del RNA y la proteína de c-MYC(80%)
 Mutaciones de N-RAS(50%)
 Mutaciones y delecciones en el retinoblastoma y genes oncosupresores p53 en
plasmacitos malignos.
 Gen de resistencia a múltiples fármacos(MDR) en células de mieloma, incluso
antes de la terapia.

11
CAUSAS Y PATOGENIA
 Las citocinas intervienen en la patogenia del mieloma
 IL-6: puede actuar como factor de crecimiento autocrino
del mieloma.
 Expresión de IL-1 y TFN-beta: pueden estimular
resistencia de las células neoplásicas al tratamiento.
 Al parecer se necesita el contacto con las células del
estroma medular, para la expresión completa del
repertorio de las células neoplásicas del mieloma.

12
N Engl J Med 2004;351:1860-73.
13
Copyright © 2004 Massachusetts Medical
Society.
14
15
EPIDEMIOLOGIA / INCIDENCIA
 El MM es la neoplasia maligna de células plasmáticas más
frecuente.
 INCIDENCIA: 4/100.000 hab x Año.

 1% de todas las neoplasias; 10% de las hemopatías malignas.

 Edad media: 60-65 años; + frecuente ↑ 70 años; raro por ↓ 40

años
 Sexo: Relación Varón: Mujer  1,6:1

 + frecuente en la raza negra (2:1)

 Las series actuales no reconocen diferencias en cuanto

sexo y raza.
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 Radiaciones
●
Radiaciones ionizantes

Sustancias químicas FACTORE

S DE
●
Exposiciones ocupacionales: granjeros, trabajadores expuestos al manejo de arsénico o de asbestos, trabajadores de la goma, etc.
●
Sust.: fenitoína, la sulfinpirazona, el benzotriclorido, etc.

Defectos citogenéticos
●
Anormalidades cromosómicas, sobre todo del cromosoma 14
RIESGO

Situación socioeconómica
●
Mayores tasas en las clases sociales altas.

Virosis
●
Escasa la evidencia de una etiología virósica
●
Posible transmisión animal – humana.

Edad
●
Más frecuente alrededor de los 70 años

Sexo
●
La probabilidad de que un hombre desarrolle un mieloma es un 50% superior a la de la mujer.

Raza
●
Individuos de raza negra tienen el doble de probabilidades de desarrollar un mieloma que los de raza blanca. 17

Obesidad:
●
Parece incrementarse en los individuos con sobrepeso u obesidad.
CUADRO CLÍNICO

18
 ●
Fracturas por compresión vertebral, lesiones osteolíticas o ambos

Dolor
problemas.
●
Crecimiento tumoral en raíces nerviosas o compresión de médula
espinal.
●
Depósitos de amiloide en diversos sitios.

Bacterianas , virales o paracitarias ocurren muy a menudo

Infecciones
●

●
Defectos de la inmunidad mediada por células y la de tipo
humoral.

●
Nefritis intersticial por depósito de cadenas ligeras, por lo común kappa, en el
riñón.

Nefropatías
●
Hipercalcemia e hipercalciuria ocasionan poliurea, deshidratación e
19
hiperazoemia prerrenal
●
Sindróme nefrótico puede surgir por amiloidosis que se acompaña de
proteinuria de cadenas ligeras, por lo común las de tipo lambda.
 ●
Compresión de nervios o médula espinal por parte del

Neuropatías ●
tumor.
Depósito amiloide alrededor de neuronas o vasos puede
producir polineuropatías.

Enfermedad ●

●
Leucemia de plasmocitos, a menudo con meningitis leucémica.
Infiltración de órganos y vísceras( ganglios linfáticos,hígado,
bazo, riñones), en relación con la elevación de blastos
extramedular plasmáticos y elevada acividad de LDH en suero.

Viscocidad , ●
Hiperviscocidad en menos del 10% de pacientes.
Hemorragias en 30% en mieloma IgA, y 15% en mieloma IgG.
Hemorragias y
●

●
Trombosis se debe a un estado hipercoagulable por una deficiencia
20
Trombosis adquirida en la proteína C, o por un anticoagulante lúpico.
21
22
FORMAS CLINICAS ESPECIALES
 Mieloma quiescente (Smoldering mieloma): asintomático.
 Sólo presentan: Componente M > 3 g/dL

 > 10% del celulas plasm. en médula ósea.

 Mieloma no secretor: no se puede detectar componente M ni en

plasma ni en orina. Sin embargo hay sintomatología. Muy raro
<1%
 Plasmocitomas localizados:

 Mieloma solitario: lesión osteolítica única. Localiza en columna

vertebral o en huesos periféricos largos.
 Plasmocitoma extramedular: masa tumoral de plasmocitos
ubicados fuera de la médula ósea. Afecta más frecuentemente 23
vías respiratorias altas y cavidad oral.
FASES EVOLUTIVAS DEL MIELOMA
MULTIPLE

24
 DATOS DE ESTUDIOS DE LABORATORIO

Evaluación inicial:

●
Hematimetría completa.
●
Frotis de sangre periférica: pilas de monedas.
●
Mediciones de concentraciones séricas de electrolitos.
●
Nitrógeno ureico en sangre.
●
Creatinina
●
Calcio
●
Lactato deshidrogenasa
●
B2 –microglobulina
●
Electroforesis de globulina sérica
25
●
Excreción de proteínas en orina
●
Biopsia
●
Estudio Rx de esqueleto axil.
 Anormalidades hematológicas

●
Anemia( sustitución de células/ EPO)
●
Trombocitopenia(tratamiento)
●
Coagulopatía (proteína M)

Detección de inmunoglobulina monoclonal

●
Proteínas M en Mieloma Múltiple: Ig G(60%), Ig A(60%), cadenas ligeras solamente(20%)
●
En raras ocasiones: Ig M, Ig D, IgE o más de una proteína M
●
Menores niveles de inmunoglobulinas indemnes

Análisis inmunocitoquímicos y citométrico de flujo

●
Aneuploidía de DNA en un 80%
●
Marcadores de diferenciación temprana y tardía de las líneas mieloides, monocítica, eritroide, megacariocítica, de células B & T
y de NK

Citogenética

●
Difícil de estudiar por la baja actividad mitótica 26
●
20-30% de pacientes con cariotipos anormales
●
Hipodiploidía asociada a resistencia a fármacos
●
6q- puede acompañarse de osteopatía extensa
DIAGNÓSTICO
 HISTORIA CLINICA + EXAMEN FISICO (CLINICA)
 TRIADA DIAGNÓSTICA CLÁSICA:

1. Plasmocitosis medular > 10%. (Aspirado medular)

2. Lesiones osteolíticas (Radiología)

3. Componente M en suero/orina o ambos (paraproteinemia o

paraproteinuria)  Electroforesis + Inmunoelectroforesis.
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

 Carcinoma u otra neoplasia metastásica

 Amiloidosis

 Macroglobulinemia de Waldestrom
27
28
 29

Plasmocitosis medular > 10%. (Aspirado medular)

30
31
 32
INMUNOELECTROFORESIS
 CASO CLINICO 1
Paciente de 68 años, con dolores óseos y lesiones osteolíticas, sin
componente M. La sospecha de mieloma múltiple se hizo en el
examen histopatológico de una biopsia.
¿Tu diagnóstico?
Ante la ausencia del componente M hay que pensar primero en una neoplasia
metastásica (como hipernefroma o carcinoma ovárico) antes de pensar en el raro
mieloma no secretor.

CASO CLINICO 2
Paciente con sintomatología general y lesiones osteolíticas, con
componente M sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular
(<10%) ¿Tu diagnóstico?

Cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastásica con una gammapatía

monoclonal asociada antes de establecer el diagnóstico definitivo de mieloma.
EVOLUCIÓN / PRONÓSTICO
 La media de supervivencia actual es de 2-3 años. Pero varía mucho y
depende de cada paciente.
 Hay pacientes que gozan de una supervivencia superior a 5 años.

 Todo depende de la presencia o ausencia de ciertos factores pronósticos.

34
TRATAMIENTO
 1. QUIMIOTERAPIA SISTÉMICA: para controlar la
proliferación tumoral.
 Citostáticos: melfalán + ciclofosfamida + prednisona.

 2. RADIOTERAPIA: suele ser útil para tratar las fracturas

patológicas, lesiones líticas de huesos largos o vértebras y
para disminuir el dolor.
 3. Tto SINTOMÁTICO O DE SOSTEN: para evitar la intensa
morbi/mortalidad derivada de la enfermedad.
 Hidratación + Glucocorticoides + Natriuresis  Hipercalcemia

 Fluoruros + Calcio + VitD  fortalecer el esqueleto.

 Bifosfonatos  ↓ resorción osteoclástica.

 Plasmaferesis  depurar el exceso de gammaglobulinas.

 Control de las infecciones con atibioticos.

 Preparados hematínicos (Fe + folato + cobalamina) 

Anemia. 35
 Mantenimiento: talidomida
N Engl J Med 2004;351:1860-73.
Copyright © 2004 Massachusetts
Medical Society.

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37
38
 PROTOCOLO DE
MIELOMA MÚTIPLE
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1. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS A
REALIZAR ANTE LA SOSPECHA DE MIELOMA
MÚLTIPLE
 Hemograma completo.
 Bioquímica general con Calcio y enzimograma hepático,
Beta-2 microglobulina y LDH.
 Proteinograma. Inmunoelectroforesis e inmnofijación y
dosificación de Inmunoglobulinas.
 Proteinuria de Bence-Jones en orina de 24 horas.

 Radiología incluyendo serie ósea metastásica y huesos

largos.
 En caso de ser negativa la radiología convencional,
realizar RSNM de columna dorsal, lumbar y pelvis.
 Mielograma.
40
 Estudio citogenético por FISH.
41
42
43
44
BIBLIOGRAFÍA
 MANUAL WILLIAMS DE HEMATOLOGÍA 5TA EDICIÓN
 VASSALLO, J.A.; BARRIOS, E..- ACTUALIZACIÓN
PONDERADA DE LOS FACTORES DE RIESGO DEL
CÁNCER. MONTEVIDEO: COMISIÓN HONORARIA DE
LUCHA CONTRA EL CÁNCER, 2003.
 MIELOMA MÚLTIPLE. REVISIÓN 2005

 MEDICINA INTERNA - FARRERAS-ROZMAN 14ª

EDICIÓN
 HARRISON – PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA 14ª
EDICIÓN
 EL MANUAL MERCK 10ª EDICIÓN

 ROBBINS PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

45
6ª EDICIÓN
ESTO HA SIDO TODO, MUCHAS GRACIAS