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Lezione 07 (16-03-07) oncologia

Lezione 07 (16-03-07) oncologia

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Oncologia, 16 marzo 2007Anna MartucciNelle lezioni precedenti abbiamo visto come il cancro possa considerarsi una serie di eventiche comportano alterazioni genetiche, molte delle quali sono dovute all'influenza di fattoriambientali. Agenti di natura chimica ,fisica o biologica.I fattori ambientali sono responsabili della maggior parte dei tumori. E' noto tuttavia cheesistono dei cluster familiari dove, più frequentemente rispetto alla popolazione normale, siverifica l'insorgenza di particolari tipi di tumori.Nel caso dei carcinomi polmonari, è ormai abbastanza evidente che il fumo , e tutte lesostanze cancerogene in esso presenti, dagli idrocarburi policiclici ai nitrosocomposti, allasemplice irritazione cronica dovuta alla combustione del tabacco, e quindi situazioni cheportano ad ipossia, sono tutte situazioni che in qualche modo favoriscono l'insorgenza diquesti tumori.La suscettibilità cancerogena del soggetto fumatore può combinarsi con una predisposizionegenetica che rende più precoce l'insorgenza del processo tumorale. Spesso questo dato èconfortato dalla rilevazione della medesima predisposizione fra i componenti del gruppofamiliare esposto all'azione cancerogena del fumo.Quindi va bene l'agente ambientale, ma evidentemente qualcosa nel corredo genetico in certiindividui fa si che i tumori possano svilupparsi più frequentemente.Uno di questi esempi , abbastanza evidente, è dovuto alla presenza di particolarepolimorfismi che coinvolgono per esempio il sistema farmaco metabolico, certe isoforme delcitocromo p450, che sono in qualche modo espresse diversamente in questi individui esiccome queste particolari isoforme del p450 sono coinvolte nel metabolismo delBenzopyrene, probabilmente il fatto che questi individui sviluppino più cancro è dovuto al fattoche metabolizzano il benzopyrene nel metabolita cancerogeno in maniera diversa rispetto allapopolazione generale.
FATTORI DI RISCHIO GENETICO:
tumori ereditati in forma autosomica dominante
tumori da difetti nel sistema di riparo del Dna
tumori familiariPer quanto riguarda i fattori di rischio genetico, questi possono presentarsi in forme diverse.Abbiamo dei tumori ereditari che si esprimono in forma autosomica dominante e in questocaso è relativamente facile identificare il gene la cui mutazione è direttamente correlata aquel tipo di tumore.Ci sono poi dei tumori che sono dovuti a delle mutazioni a carico di geni che codificano per isistemi di riparazione del DNA. Quindi sono geni che non sono direttamente coinvolti nellaproliferazione delle cellule o nel regolare processi di morte fisiologica come l'apoptosi, masvolgono un effetto indiretto perché facendo in modo che il dna non venga riparato in modocorretto non si fa altro che aumentare la probabilità che insorgano mutazioni, alcune dellequali alla fine saranno direttamente coinvolte, per esempio nella proliferazione cellulare.Quindi creano quella situazione detta INSTABILITA' GENOMICA.Si hanno inoltre tumori familiari nei quali è difficile stabilire la correlazione fra tumore e unparticolare gene, perché probabilmente questi tumori insorgono per una modificazione didiversi geni , ognuno dei quali ha un ruolo non particolarmente forte, ma una certa
 
combinazione di geni nel loro insieme può, sommandosi, favorire l'insorgenza di tumori.Cosa caratterizza i
TUMORI ERIDITATI IN FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE
?Sono tumori in cui la presenza di un singolo gene mutato aumenta di molto il rischio disviluppare tumore.Questa mutazione è generalmente una mutazione puntiforme in un singolo allele di un genecosiddetto oncosoppressore.Questa mutazione è già presente nella linea germinale ma di per se non può esprimersiperché l'allele sano prevale come funzione sull'allele mutato ,perché il tumore compaia ènecessaria una seconda mutazione che a questo punto avviene dopo la nascita , avviene acarico della linea somatica, in questo caso si hanno entrambi gli alleli alterati e a questo puntoquella cellula può dare origine ad un tumore.Esempio di questo tipo di tumore è il RETINOBLASTOMA che è tumore che colpisceprevalentemente la retina (ma non solo )ed è un tumore che insorge pochi anni dopo lanascita.Compare così presto percla mutazione è stata trasmessa dai genitori, quindi è giàpresente una mutazione e la seconda mutazione evidentemente insorge subito dopo lanascita e a questo punto il tumore cresce in maniera veloce.La stessa situazione si verifica nel CANCRO DEL COLON ASSCOCIATO A POLIPOSIFAMILIAREdove questi individui sono affetti da una sindrome detta poliposi familiare adenomatosa, incui l'individuo nasce con una mutazione a carico di un allele di un gene chiamato APC(carcinoma adenomatoso....)Stessa situazione anche nelle NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE di tipo 1 e 2. ( chetratterete in endocrinologia)Un'altra situazione analoga si verifica nel CARCINOMA DEL COLON, non associato apoliposi familiare,tumore la cui origine va addebitata all'alterazione di sistemi di riparo del DNA.A parte questo caso, gli altri
TUMORI A CARICO DI DIFETTI DEL SISTEMA DI RIPARODEL DNA
sono trasmessi con
carattere autosomico recessivo
.Sono lo XERODERMA PIGMENTOSO ( sindrome in cui si ha un'alterazione di riparo NER,ossia escissione di nucleotidi) , altro caso quello dell' ATASSIA TELEANGECTASIA e quellodella SINDROME DI BLOOM.
TUMORI FAMILIARI
Sono tumori non associati a specifici markers fenotipici, questo vuol dire che il tumore appenavisto ,quello del Carcinoma del colon associato a poliposi familiare, è noto insorgere inpresenza di una situazione in cui l'individuo ha già tantissimi polipi di tumori benigni.Quindi è caratterizzato come marcatore fenotipico. Questo individuo subito dopo la nascitasviluppa una quantità elevatissima di polipi, nella poliposi familiare.In questi tumori è difficile individuare la causa genetica perché la suscettibilità familiareprobabilmente dipende da tutta una serie di alleli multipli che sono però a bassa penetranza,quindi ognuno di questi di per sè non incide molto sull' eventuale sviluppo del tumore ma è lacombinazione , evidentemente sono particolari polimorfismi che alla fine creano questasituazione, quindi questo rende la cosa più complicata, perché all'interno di una popolazionesi dovrebbe individuare dei particolari polimorfismi che in qualche modo possano essere
 
prognostici di quello che sarà lo sviluppo di un tumore.E' questo uno degli argomenti di ricerca attualmente molto importanti.Geni di suscettibilità come BCRA 1 e BCRA 2, sono definiti tali perché si è visto che in molticasi di tumori alla mammella in particolari cluster familiari di solito si osserva una mutazionedi questi geni.Il fatto però che nella maggior parte dei tumori ( 90% -95%) non si osservi mai unamutazione di questi geni vuol dire che evidentemente sono richieste mutazioni di altri geniperché possa verificarsi il tumore.LA stessa cosa vale per questo gene, che codifica per una proteina p16INK 4(16= peso dellaproteina; INK=inibitore di chinasi ciclino-dipendenti) E' quindi inibitore di quei complessi cheservono per fosforilare rb e far proliferare.Allora,una mutazione di questo gene, che si può vedere come un oncosoppressore perchénormalmente tende a bloccare la crescita, crea una situazione dove non riesce più asvolgere il suo ruolo e in teoria le cellule si dividono di più.Mutazioni di questo gene sono presenti in MELANOMI FAMILIARI, tanto è vero cheinizialmente si pensava che fosse un marcatore di melanomi particolarmente frequenti incerti cluster familiari, si è visto che in realtà questa mutazione è presente solo nel 20% diquesti tipi di melanomi, vuol dire quindi che si, può essere importante ma evidentemente nonè l'unica condizione , devono esserci chissà quanti altri geni alterati perché il tumore si possaverificare.Quando si parla di cancro, visto che le cause possono essere tantissime, e visto che si parlaanche dell'importanza di modificazioni genetiche , dobbiamo iniziare a vedere quali sono iprincipi generali nei quali possiamo riuscire a far rientrare tutti i tipi di tumori e cercare dicaratterizzare questa malattia che in realtà non è una malattia ma tante malattie, parchè ognitumore, è stabilito abbia una sua storia che lo rende differente da tumori presenti in altriorgani o addirittura da tumori apparentemente simili ma che compaiono anche nello stessodistretto.
PRINCIPI GENERALI
Danni genetici non letali sono alla base del processo della cancerogenesi.
Espansione clonale (concetto di monoclonalità)
I bersagli principali del danno genetico:- proto-oncogeni- oncosoppressori- geni che regolano apoptosi- geni per il riparo del DNA (fenotipo mutatore)
il processo cancerogenetico è un processo multifasico (sia fenotipicamente chegeneticamente)
I Danni genetici evidentemente colpiscono la cellula e un altro principio fondamentale ormaiaccettato è che un altra cellula alterata possa , non che necessariamente lo faccia, ma inalcune circostanze dar luogo ad un espansione clonale e questo implica un concetto dimonoclonalità.Il CONCETTO DI MONOCLONALITA' deriva da studi successivamente confermati.Studi che si basavano sull'enzima G6PD (glucosio 6 fosfato deidrogenasi) associato alcromosoma X, e che si sa che durante il fenomeno della lionizzazione soltanto uno dei X è

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