FISIOPATOLOGIA 04/04/2007 Lez. 5 Prof.Atzori M.E.

Caboni
1 ora

La volta scorsa abbiamo visto l’aterosclerosi.Tra le complicanze dell’aterosclerosi a livello arterioso

la più importante è sicuramente la formazione di trombi,che non sono presenti però solo nel
distretto arterioso ma anche in quello venoso, quindi avremo trombi arteriosi e trombi venosi. I
trombi arteriosi nella stragrande maggioranza dei casi sono causati dalla placca ateromatosa,quindi
tutte le cause che portano a quest’ultima sono poi responsabili del trombo arterioso. Tra le
conseguenze d’entrambi i tipi di trombi ci sono gli emboli,che possono essere solidi,liquidi o
gassosi. Il risultato sia di un trombo arterioso che venoso è quello di ostacolare il passaggio del
sangue all’interno del vaso.
Avete visto che nell’infiammazione ci sono dei segni caratteristici quali arrossamento,
rigonfiamento, dolore e calore. Tutto questo è dovuto al fatto che nella regione infiammata c’e’ un
aumento del flusso sanguigno,quindi arriva una maggior quantità di sangue. Invece nel caso di
un’ostruzione del vaso sanguigno, in seguito ad un trombo, abbiamo dei segni clinici
completamente opposti,quali freddo,pallore,cianosi… Ci può essere anche dolore ma non sempre,
perché mentre l’infiammazione è quasi sempre accompagnata dal sintomo doloroso, nel caso
dell’ostruzione vasale(dipende comunque dal tipo d’ostruzione)possiamo avere perdita di
sensibilità.

Le conseguenze del tipo d’ostruzione,sia arteriosa che venosa, dipendono da tre fattori :
-Il tipo di tessuto interessato: non tutti i tessuti rispondono ugualmente ad un’ostruzione
sanguigna, ci sono tessuti che necessitano d’essere perfusi costantemente altrimenti vanno incontro
a processi patologici per mancanza di ossigeno,per cui il danno a parità di ostruzione può essere
diverso per esempio tra tessuto nervoso centrale e tessuto muscolare scheletrico.
-La velocità con cui si sviluppa l’ostruzione: se l’ostruzione avviene molto rapidamente è
probabile che,per esempio,a livello delle coronarie,il danno sia più grave rispetto a quello di
un’ostruzione che avviene più lentamente.
-La disponibilità di circoli collaterali: qualora noi avessimo dei circoli collaterali in quel
distretto,questi ultimi possono compensare il ridotto afflusso di sangue,e tanto più sono efficaci
quanto più è lento il processo d’ostruzione,perchè man mano che si ostruisce il circolo da una parte,
i circoli collaterali tendono a compensare,a modificare anche quella che è la loro portata. Se io
posso bypassare quell’ostruzione, posso andare avanti fino a che non interviene il chirurgo per
disostruire quell’arteria o vena bloccata.
Il sistema circolatorio può essere visto come un sistema idraulico(diap.n.3). Noi abbiamo visto fino
ad adesso la formazione della placca ateromatosa che può esser vista come l’accumulo di depositi
nel circolo, sino a quando questi depositi possono determinare un’ostruzione più o meno complessa
che ostacola il passaggio del sangue in circolo. Un aspetto che adesso vedremo parlando della
trombosi è la rottura dei vasi,perdite di sangue,attivazione dei fattori della coagulazione e sapete che
anche le tubature possono avere perdite,fuoriuscite di liquidi come nelle emorragie. Il circolo
sanguigno è controllato dalla pompa cardiaca e lo stesso una pressione sufficiente permette il
circolo idraulico e possono avvenire rotture per variazioni di pressione come nell’aneurisma.
Quando abbiamo un arresto del passaggio del sangue nel circolo le cause possono essere:
-Trombosi
-Emboli
-Placche ateromatose
-Compressioni esterne,per esempio un bendaggio troppo stretto o un gesso mal posizionato.
-Contrazioni soprattutto a livello arteriolare, che determinano una chiusura del circolo più
periferico.
Ci soffermeremo soprattutto su trombosi,embolia e aterosclerosi.

TERMINOLOGIA:
Per embolo s’intende una massa intravascolare che può essere solida(es. un corpo estraneo),
liquida(es. i lipidi a 37 °) o gassosa(es. azoto). Questa massa viene a spostarsi finché nel sistema
circolatorio non trova un punto con diametro più piccolo rispetto alle dimensioni della massa stessa.
Cosa significa? Significa che se per esempio il suo diametro è 10 e il punto in cui arriva è 9, si
arresta l’embolo e quindi il circolo.
I trombi invece sono masse solide presenti nel sangue formati dall’interazione delle cellule
endoteliali,piastrine e fattori della coagulazione, tra cui fondamentalmente trombina e fibrina che
formano l’impalcatura che costituisce il trombo. Il trombo ha la caratteristica di essere aderente alla
parete vasale,sia arteriosa che venosa.
Il coagulo di sangue è una massa solida che si forma per azione della cascata della coagulazione.
Voi sapete che se metto del sangue in provetta e faccio avvenire la cascata della
coagulazione,all’interno si forma il coagulo con la parte del siero separata.
L’infarto è un’area localizzata di tessuto andato incontro a necrosi ischemica,e la causa per cui
insorge l’infarto è l’insufficiente apporto di sangue,ovvero di globuli rossi ovvero d’ossigeno.
L’ematoma è un accumulo extravascolare di sangue andato incontro a coagulazione.
L’emorragia è la fuoriuscita di sangue dal distretto vascolare verso il compartimento
extravascolare oppure verso l’esterno quando la soluzione di continuo del vaso è a contatto con la
superficie esterna del nostro organismo.
Petecchie,porpora ed ecchimosi sono piccole emorragie.
L’iperemia è un aumento della quantità di sangue che arriva in un determinato distretto all’interno
del lume vasale cioè sono delle situazioni patologiche dove aumenta l’afflusso di sangue(iperemia
attiva) oppure a causa di un’ostruzione si ha un ristagno di sangue in quella regione(iperemia
passiva o congestione).

TROMBOSI.
Tre cose dovete ricordarvi:la fisiopatologia delle piastrine,le cause che portano alla formazione dei
trombi e degli emboli e le conseguenze degli stessi.

Si può definire la trombosi come un processo che consegue alla non normale
attivazione,all’interno dei vasi,del sistema che porta all’arresto della conducibilità del
sangue,ovvero l’emostasi. Quando in situazioni non normali l’emostasi viene attivata
all’interno del vaso,si originano delle masse semisolide chiamate trombi,che derivano da
componenti del sangue, fondamentalmente le piastrine, che aderiscono sulla parete del vaso e
questo processo insorge quando l’individuo è in vita.

I fattori che predispongono alla formazione di trombi e che costituiscono la cosiddetta triade di
Virchow sono:
-Anormalità della parete vasale
-Flusso sanguigno non regolare. Il flusso sanguigno normale è lamellare omogeneo.
-Anomalie dei componenti del sangue(per esempio possono riguardare il numero delle piastrine o
fattori della coagulazione)

N.B:quando abbiamo un trombo arterioso,dobbiamo sempre pensare che la causa è da

ricondursi a una placca ateromatosa, mentre i trombi venosi quasi sempre sono dovuti a
rallentamento del circolo sanguigno,ovvero stasi. Un tempo la causa principale dei trombi venosi
era l’allettamento del paziente in ospedale per lunghi periodi,e quello che succedeva era che il
paziente appena si alzava dopo 2 settimane a letto si staccavano i trombi venosi,si aveva l’embolia
polmonare e magari anche morte del paziente .

Quali sono le principali conseguenze a livello arterioso e venoso?

-Se il trombo si presenta a livello arterioso,a causa dell’ostruzione delle arterie, quella regione non
viene più perfusa e può andare incontro ad infarto o necrosi.
-A livello venoso invece abbiamo comparsa di edema,in cui l’ostruzione del trombo aumenta la
pressione idrostatica del circolo della parte venosa e questo appunto determina l’edema ovvero
fuoriuscita di liquidi in quella regione oppure il trombo venoso può distaccarsi ,cosa che succede
abbastanza frequentemente,segue il circolo sanguigno,arriva ai polmoni determinando una più o
meno grave ostruzione del circolo polmonare con conseguente infarto. Un’altra conseguenza dei
trombi venosi è rappresentata dalla formazione di emboli:nella maggior parte dei casi gli emboli
sono dei trombi che si sono staccati e sono andati in circolo,e come i trombi arteriosi sono quasi
sempre dovuti a una placca ateromatosa, gli emboli sono quasi sempre originati da un trombo
venoso. La sede principale dove gli emboli venosi vanno a localizzarsi sono i polmoni,dando
origine a un’embolia polmonare,e l’evento più frequente è l’embolismo polmonare da trombosi
venosa profonda delle gambe.

Per capire la serie di eventi che porta alla formazione del trombo,in condizioni normali se voi avete
un danno vasale,per esempio dovuto a un prelievo venoso,subito dopo si ha la vasocostrizione come
risposta del vaso per impedire la fuoriuscita del sangue,a questo punto sulla sede della
vasocostrizione arrivano delle piastrine che creano un primo tappo e si comincia ad arrestare la
fuoriuscita di sangue,tant’è che dopo pochi secondi il sangue non fuoriesce più. In seguito,dopo un
paio di minuti si attiva la cascata della coagulazione,si forma il coagulo,si forma un tappo
piastrinico secondario,il tappo piastrinico non rimane per sempre infatti viene rimosso mediante il
meccanismo della fibrinolisi, e infine si ha la riparazione del vaso.
Siccome è un evento che comporta a volte un certo accumulo di matrice extracellulare e un certo
livello di sclerosi,spiega perché se io prendo sempre la stessa vena e le faccio continuamente dei
prelievi,quella vena risulterà sclerosata e …..(non si è capito).
Comunque un prelievo di sangue in un individuo normale comporta una serie di eventi che portano
alla riparazione della parete vasale in pochissimo tempo.
SEQUENZA DELL’EMOSTASI

DANNO RISPOSTA VASALE ATTIVAZIONE COAGULAZIONE FIBRINOLISI E

VASALE RISPOSTA PIASTRINICA FORMAZIONE COAGULO CONTROLLO.
FORMAZIONE TAPPO EMOSTATICO RIPARAZIONE

(Diap.n.12).La liberazione del fattore tessutale è necessario per attivare i fattori della cascata della
coagulazione, nella prima parte dell’emostasi abbiamo che le prime piastrine aderiscono sulla
lesione senza la partecipazione della fibrina,infatti il primo tappo è formato solo dalle piastrine e le
sostanze che vengono rilasciate sono prevalentemente di origine piastrinica,in particolare l’ADP e il
trombossano(TXA2),che fungono da collante tra le varie piastrine. Nell’emostasi secondaria invece
si attiva la cascata della coagulazione e tra le piastrine si formano ponti di fibrina che le tengono
unite.
Quando invece abbiamo l’attivazione di questo meccanismo in situazioni patologiche,si forma il
trombo. Alla formazione del trombo partecipano elementi cellulari quali globuli rossi e piastrine e a
seconda del numero di questi ultimi avremo diversi tipi di trombo:trombi bianchi,rossi e variegati.
Una volta che si è formato il tappo piastrinico,intervengono una serie di sostanze quali l’attivatore
del plasminogeno e la trombomodulina che servono per degradare la fibrina e rimuovere il trombo.
Questa cosa avviene anche quando si forma il trombo,non solo il tappo piastrinico,tant’è che il
trombo va spesso incontro a eliminazione e dopo un po’ di tempo o si distacca e va come embolo a
bloccare da qualche parte il circolo sanguigno oppure viene eliminato dagli elementi della cascata
della coagulazione,quelli della parte trombolitica.

Endotelio,piastrine e fattori della coagulazione.

Endotelio:
Le cellule endoteliali hanno proprietà anti-trombotiche e pro-trombotiche:il fatto che abbiano
queste caratteristiche così contrapposte indica che il tutto funziona bene quando queste due sono in
equilibrio,perché se tende a prevalere una delle due componenti quello che succede è che o il
sangue non viene arrestato quando per esempio abbiamo una rottura vasale, con conseguenti
emorragie oppure il sangue va incontro facilmente a formazione di trombi.
ANTI-TROMBOTICHE:
La prostaglandina I2 e l’ossido di azoto sono delle sostanze che hanno la capacità di prevenire
l’aggregazione piastrinica.
L’antitrombina III,la trombomodulina e e la proteina C(che non è la proteina C reattiva!!!E’ un’altra
proteina C)hanno la funzione di antagonizzare la cascata della coagulazione,ovvero ostacolano la
formazione di trombina e l’aggregazione della fibrina.
L’attivatore tessutale del plasminogeno ha proprietà fibrinolitiche.
PRO-TROMBOTICHE:
Il fattore von Willebrand serve da gancio per le piastrine sulla superficie endoteliale.
Fattore tessutale(lipoproteina) attiva la cascata della coagulazione.
Inibitori dell’attivatore tessutale del plasminogeno,(PAIs),limitano la fibrinolisi
Diap.n.15(cita solo i termini cerchiati in rosso): nel caso in cui le cellule endoteliali non funzionino
bene, possiamo avere delle alterazioni che si ripercuotono su quella che è la regolazione del lume
vasale,avete visto in fisiologia che il lume vasale può andare incontro a dilatazione o costrizione a
seconda delle varie situazioni,però è possibile che ci siano situazioni patologiche che impediscono
la regolazione adeguata del lume vasale.
Se le cellule endoteliali non producono tutte quelle sostanze che abbiamo appena visto,abbiamo
tutta una serie di quadri clinici, possiamo avere per esempio la malattia di von Willebrand che è
dovuta a un deficit dell’omonimo fattore ma possiamo averne tante altre,o su base genetica o
acquisita,comunque le cellule endoteliali vengono danneggiate,di conseguenza i fattori anti e
protrombotici non vengono più controllati. Oltre alle cellule endoteliali, ha una certa rilevanza la
componente della membrana basale,perché alterazioni del collagene o dell’elastina possono essere
importanti per la normale funzione delle cellule endoteliali.

Le piastrine:
Diap.n.17. Qua vedete una cellula progenitrice delle piastrine,il megacariocita. La trombopoietina
stimola la maturazione delle piastrine. Le piastrine sono cellule molto piccole non sono molto facili
da vedere al microscopio ottico, a volte tendono ad aggregarsi.(Diap.n.19) Quando le piastrine
vengono messe in una provetta e le pongo ad una costante che può essere l’ADP o il
TXA2,sostanze che loro rilasciano,cambiano forma, e questa è una delle tappe importanti del
processo di aggregazione, in seguito liberano delle sostanze che hanno al loro interno,si aggregano
sempre di più e guardo la reazione biochimica allo spettroscopio,se ricordate passa un raggio
luminoso e a seconda della luce che passa abbiamo un certo valore :quando avviene l’aggregazione
piastrinica passa molta più luce, però a questo punto l’aggregazione è ancora reversibile ovvero le
cellule possono tornare a essere libere in sospensione,ma se si va avanti nella procedura
dell’aggregazione non è più possibile tornare indietro(fate il confronto con la figura perché detto
così non si capisce molto).
All’interno delle piastrine ci sono una serie di sostanze raccolte dentro i granuli,chiamati granuli
alfa e granuli densi. I granuli alfa comprendono il fibrinogeno,i fattori chemiotattici e i fattori di
crescita,i granuli densi serotonina,calcio e magnesio. Più che ricordarvi cosa c’e’ nei granuli alfa e
densi in maniera specifica,è importante che ricordiate che ci sono delle patologie in cui si hanno
piastrine senza granuli alfa o granuli densi,ovviamente sono delle situazioni poco comuni, però
sapete che alla base dell’aggregazione c’e’ il rilascio di certe sostanze e se in alcuni casi queste
sostanze non vengono liberate,spiega il perché di certe patologie per esempio dell’emostasi. In
condizioni normali queste sostanze vengono rilasciate,e o agiscono sull’aggregazione piastrinica o
vanno ad effettuare altre azioni come stimoli proliferativi,stimoli chemiotattici,attivazione della
cascata della coagulazione e così via per cui queste cellule hanno un ruolo centrale nella
coagulazione o nella trombosi.
Qua(diap.n.22 )sono indicate le differenze che ci sono tra le piastrine quando sono funzionanti in
situazioni fisiologiche e quelle in situazioni patologiche,qua sono indicate le varie funzioni che
abbiamo visto. Vedete che in condizioni fisiologiche regolano(fa un esempio) la formazione del
tappo emostatico arrestando così la fuoriuscita del sangue,in condizioni patologiche invece la parete
vasale non è interrotta. L’aggregazione piastrinica è il punto di partenza per cui si formano i
trombi a livello sia arterioso che venoso.
(Diap.n.23)Se il fattore di Von Willebrand non c’è determina una malattia caratterizzata da facilità a
emorragia.
Sui fattori di Von Willebrand vanno ad attaccarsi le piastrine per cui hanno dei recettori specifici e
vedete che le piastrine sono unite tra loro da dei ponti di fibrinogeno. Esistono delle glicoproteine,le
GPIIb e GPIIIa che riconoscono questo fibrinogeno,se noi abbiamo un deficit di queste
glicoproteine le piastrine non possono legarsi fra di loro.
Le piastrine aderiscono sulla superficie endoteliale interrotta da una lesione,rilasciano delle
sostanze,alcune servono per aggregare,alcune sono prodotte già all’interno dei granuli come l’ADP
e altre vengono sintetizzate de novo a partire dall’acido arachidonico attraverso la ciclossigenasi
come il trombossano,che è un potente agente aggregante delle piastrine e vasocostrittore. Le
piastrine espongono in seguito complessi fosfolipidici che andranno ad attivare la via intrinseca
della coagulazione e le cellule endoteliali espongono fattori tessutali che attiveranno la via
estrinseca,si forma un tappo emostatico primario,in seguito un tappo secondario in cui si ha la
compartecipazione della fibrina che così stabilita blocca meglio le piastrine dove c’è la lesione e il
sangue non fuoriesce più. Tutto questo avviene all’interno di un vaso non alterato.
(Diap.n.25)Ci sono delle situazioni in cui abbiamo una riduzione del numero delle piastrine,le
cosiddette piastrinopenie, abbiamo però anche delle situazioni di difettosa funzione delle
stesse(piastrinopatie). Mentre le piastrinopenie e le piastrinopatie portano a un non arresto del
sangue in caso di interruzione del vaso (quindi sicuramente non predispongono alla formazione di
trombi),l’aumento del numero delle piastrine(piastrinosi),determina un’aumentata risposta da parte
delle piastrine,quindi si va facilmente incontro a formazione di trombi.
(Diap.n.26,il prof non si sofferma,dice che chi vuole se le va a guardare,cita solo il deficit del
fattore di Von Willebrand e le epatopatie e uremie dovute a deficit di fibrinogeno).
(Salta le diapositive successive che parlano delle malattie piastriniche).

Coagulazione.
(Mostra lo schema della coagulazione della diap.n.34).La caratteristica comune della via intrinseca
e di quella estrinseca è che entrambe alla fine attivano la trombina,la quale è la sostanza effettrice
che determina il risultato finale perché porta alla conversione del fibrinogeno in fibrina e le
formazione di fibrina polimerizzata che poi lega il tutto. (Tenete presente che le sostanze della
cascata della coagulazione sono chiamate sia con i numeri romani dall’I al XIII sia con nomi veri e
propri,perciò dire fattore I o fibrinogeno è la stessa cosa). La trombina non è una molecola
importante solo nella cascata della coagulazione ma ha un ruolo centrale in altri processi
fisiopatologici: per esempio è capace ,quando è presente ad una certa concentrazione, di attivare i
meccanismi fibrinolitici,è capace di attivare cellule circolanti nel sangue,è un ottimo fattore di
crescita,chemiotattico, aggregante delle piastrine, quindi è una molecola con molte funzioni.
Meccanismo di attivazione del recettore della trombina: i recettori della trombina sono chiamati
PAR. La trombina taglia una coda(l’estremità amino terminale extracellulare) del recettore,il
recettore a questo punto si gira su se stesso e attiva il resto del recettore per la trombina, per cui
l’attivazione non è dovuta all’interazione ligando-recettore ma è un’autoattivazione, il recettore si
attiva perché una porzione terminale del recettore viene clivata dalla trombina stessa,quindi è un
processo proteolitico che attiva il recettore che si lega successivamente alle proteine G composte da
diverse subunità determinandone l’attivazione e la conseguente trasduzione del segnale
intracellulare.
Gli altri fattori della cascata della coagulazione sono delle sostanze che si trovano sulla superficie
cellulare,vedete che c’e’ la forma inattiva e attiva che è indicata con la “a”, quello che succede è che
il segnale da un fattore viene portato all’altro per una serie di meccanismi proteolitici ,sono delle
reazioni a cascata che risultano essere calcio-dipendenti.
Il fattore V quando viene attivato è importante per regolare la fase finale della
coagulazione,comunque non può essere sempre attivato,ad un certo punto deve essere interrotto. Se
il fattore V viene mutato, la proteina C non va a spegnerlo, di conseguenza abbiamo un’eccessiva
azione del fattore V che non può essere più controllato dalla proteina C,per cui i soggetti che
presentano questo tipo di mutazione vanno più facilmente incontro a episodi trombotici ed è
presente in un quarto della popolazione quindi è piuttosto frequente. Se a questa mutazione si
associano poi certi tipi di farmaci o stasi,gli individui affetti hanno un rischio molto maggiore di
contrarre episodi trombotici.
Una volta che si è formata l’aggregazione piastrinica ricordatevi che sia la trombina, sia l’attivatore
del plasminogeno tessutale (tPA) e l’urochinasi attivano il plasminogeno, sostanze che vengono
utilizzate anche in farmacologia per sciogliere per esempio i trombi a livello delle coronarie.
Naturalmente l’azione del tPA viene antagonizzato dai suoi inibitori o anche da molecole quali
l’antiplasmina.
(Diap.n.35).La connessione che esiste tra il fattore di Hageman o XII e le callicreine porta alla
produzione della bradichinina, quest’ultima può interferire con la cascata del complemento come
pure la plasmina che viene prodotta nella cascata della coagulazione. Quindi complemento e cascata
della coagulazione comprendono delle sostanze che si mandano dei segnali.

2 ora
Riprendiamo con la trombosi:vedete la struttura del trombo(diap.n.46),come si differenzia dal
coagulo,come vedete prevalgono gli aggregati piastrinici che invece non risultano essere presenti
nel coagulo. Perchè si forma questo trombo? Come abbiamo detto affinché si formi il trombo è
necessaria la presenza di almeno uno di questi fattori:
-Danno endoteliale arterioso o venoso
-Alterazioni del flusso sanguigno
-Alterazioni dei meccanismi della coagulazione,ovviamente un aumento del processo che porta
all’attivazione di quest’ultimi.
I fattori della coagulazione possono essere alterati anche in termini di deficit,in questo caso avremo
uno stato trombofilico,ovvero predisposizione alla formazione di trombi ma in caso di carenza
avremo emorragie.
(Diap.n.48)Quando il trombo si va a costituire,quindi quando la cascata viene attivata in condizioni
patologiche all’interno del lume vasale,quello che succede a livello del vaso è che si ha un punto di
attacco del trombo chiamato testa,il trombo cresce attraverso il corpo e si ha una coda. Questa
struttura qua,soprattutto nel circolo venoso,può dar luogo a formazioni di trombi anche molto
grandi nonché di diversi centimetri,quando poi questi si staccano e vanno ai polmoni determinano
delle conseguenze abbastanza importanti.
Qua vedete(diap.n.49) l’interno della parete vasale,guardate l’inizio della reazione piastrinica(figura
A). Qua(figura B) il lume è ostruito ancora di più,questo è il punto di attacco della parete vasale e
queste sono le cellule piastriniche che si sono aggregate.
Dal punto di vista morfologico i trombi possono essere distinti in
-Trombi bianchi:prevale la componente piastrinica, sono bianco-grigiastri,friabili,costituiti
prevalentemente da piastrine e fibrina.
-Trombi rossi:prevale la componente eritrocitaria,prevalgono in situazioni di stasi,sono meno
friabili e più elastici,non aderiscono tanto alla parete vasale per cui si staccano facilmente e
assomigliano,data la grande componente eritrocitaria,al sangue coagulato nella provetta.
-Trombi variegati: a volte,a seconda del circolo sanguigno,si alternano strati con una notevole
componente eritrocitaria a strati in cui prevale la componente piastrinica. Hanno una colorazione
bianco-rossa alternata.

Ricapitolando,i tre fattori che predispongono alla formazione del trombo,che costituiscono la triade
di Virchow sono:
Danno endoteliale:
E’ la causa principale della formazione di trombi sulle placche ateromatose,quindi dei trombi
arteriosi.
Alterazioni del flusso sanguigno:
Possono essere dovute a due situazioni:il flusso può essere accentuato,quindi abbiamo delle regioni
in cui si ha turbolenza del flusso sanguigno,soprattutto a livello del distretto arterioso. La
turbolenza è responsabile di danni endoteliali su cui si crea la placca ateromatosa e
conseguentemente il trombo. Oppure possiamo avere un’alterazione in senso di rallentamento,che
favorisce il contatto tra piastrine ed endotelio,quindi le piastrine vanno ad aderire sui ponti che si
creano grazie al fattore di von Willebrand,aumentano a livello locale in senso di concentrazione
alcuni fattori della coagulazione,si ha un rallentamento dei meccanismi inibitori dei fattori della
coagulazione e le stesse cellule endoteliali,quando si hanno modificazioni del flusso
sanguigno,possono risultare attivate in senso pro-trombotico.
Val la pena ricordarsi che il danno endoteliale,che poi è la causa della placca ateromatosa,può
essere ricondotto all’ipertensione, iperlipidemia, fumo di sigaretta, ecc(vedi elenco diap. n. 52) ….
Diciamo che quasi tutti i fattori che causano la placca ateromatosa, inducono un danno endoteliale
che porta alla formazione di un trombo.
Quando il sangue tende a rallentare, mentre a livello arterioso la placca ateromatosa si ulcera, si
scopre l’endotelio, vanno ad aggregarsi le piastrine, si forma il trombo e il sangue non passa più, nel
distretto venoso una certa quantità di piastrine tendono ad aggregarsi e la serie di meccanismi che
portano all’aggregazione delle piastrine tende a progredire sempre di più nella direzione del flusso
sanguigno fino a quando ostruiscono completamente il vaso. Quello che vedremo più avanti è che
quando un trombo si è formato in una certa direzione o viene rimosso o si distacca e questo,(in
genere le valvole venose sono il punto di adesione del trombo), continua a camminare lungo il
circolo sanguigno fino a quando va ad arrestarsi.

Ipercoagulabilità:
La coagulazione è esaltata o su base genetica oppure in seguito a situazioni acquisite.
-Dal punto di vista genetico possiamo avere alterazioni dei fattori anti trombotici, per cui deficit
di antritrombina III,proteina C o della fibrinolisi in cui lo stimolo pro-trombotico viene a prevalere,
l’individuo affetto va incontro a episodi trombotici.
Per quanto riguarda la mutazione del fattore V o di Leida abbiamo la sostituzione di un
amminoacido con un altro in posizione 506 della proteina,quello che succede è che la proteina C
non riesce a spegnere il fattore V attivato,quindi il fattore V è più attivato del solito. E’ una
situazione piuttosto frequente,su base mondiale in alcune popolazioni si è arrivati a una percentuale
del 20-25% della popolazione con questa mutazione,mutazione che è presente nel 60% circa degli
individui con trombosi venosa profonda agli arti inferiori e sicuramente la presenza di altri fattori
favorenti come l’uso di contraccettivi orali,stati di iperestrogenismo, sindrome nefrosica e così via
può favorire la comparsa di una trombosi che altrimenti non si formerebbe con tanta facilità in un
individuo che non ha la mutazione.
Avevamo visto a proposito del danno vascolare l’omocisteina,l’avevamo nominata in medicina di
laboratorio come indicatore di un possibile rischio cardiovascolare,ultimamente si discute se può
essere associata a rischio infarto,sembra invece essere molto di più associata all’esaltazione della
cascata della coagulazione,quindi favorirebbe la formazione di trombi anche a livello venoso
tramite l’azione dei radicali liberi dell’ossigeno che vengono prodotti nel corso del suo metabolismo
e l’omocisteina tanto più ne produce quanto più alti sono i suoi livelli aumentati per mutazioni di
enzimi che regolano il suo metabolismo.
-Tra le situazioni acquisite che portano ad un aumento della coagulazione sicuramente tra i più
importanti c’e’ la lunga degenza a letto o immobilità,tant’ è che sapete che il paziente lo fanno
alzare e camminare quanto più precocemente dopo l’intervento chirurgico,o se il paziente non ha la
capacità di contrarre la muscolatura scheletrica degli arti inferiori, per esempio in seguito ad un
intervento al piede,fratture e lesioni muscolari,in genere lo si sottopone a una profilassi anti-
trombotica facendo uso di eparina o eparino simili,in modo così da prevenire la formazione dei
trombi Quindi il paziente o lo si fa camminare perché la contrattura della muscolatura serve a
spremere il circolo venoso quindi impedire la stasi venosa o se il paziente non riesce a deambulare
per una patologia magari temporanea, viene sottoposto a una profilassi anti-trombotica.
Altre situazioni che favoriscono l’ipercoagulabilità sono per esempio danno cardiaco,quindi
patologie cardiache quali fibrillazioni,infarti e così via,il sangue tende a ristagnare troppo a lungo
nelle cavità cardiache quindi si formano trombi,trombi che vengono sparati nel circolo come emboli
magari nel distretto cerebrale creando i conseguenti infarti.
Un altro fattore di rischio è rappresentato dal cancro:il paziente con diverse neoplasie è un paziente
che libera delle sostanze pro-trombotiche o pro-coagulanti , tant’è che un paziente con neoplasie è
un paziente che si definisce molto spesso affetto da uno stato trombofilico,cioè ha predispozione
alla comparsa dei trombi. Questo può significare che molto spesso io mi accorgo di un tumore in un
paziente attraverso per esempio la trombosi venosa profonda prima ancora di aver capito che è
presente una neoplasia e soltanto andando a controllare perché quel paziente ha avuto quell’
episodio trombotico a livello per esempio venoso scopro anche la presenza di una neoplasia. Non è
rara questa associazione tumore-stato trombotico,soprattutto se il paziente non presenta altri fattori
di rischio come l’allettamento,problemi cardiaci e così via.
Ci sono dei farmaci che favoriscono la trombosi,come i contraccettivi orali soprattutto in funzione
di quelle che sono le concentrazioni di estrogeni presenti nel farmaco.

DIFFERENZA TRA TROMBI ARTERIOSI E VENOSI:

Se andiamo a guardare a prescindere dal danno endoteliale,ipercoagulabilità e alterazioni del flusso
sanguigno i due tipi di trombi,arterioso e venoso,possiamo dire che quelli arteriosi sono quasi tutti
riconducibili alle cause che determinano l’aterosclerosi,mentre quelli venosi possono essere distinti
su rallentamento del circolo venoso,allettamento,immobilità,compressione extravasale,ostruzione
all’interno delle vene,insufficienza cardiaca e le lesioni endoteliali venose possono essere
determinate da traumi o interventi chirurgici.
Una volta che noi abbiamo una trombosi sia a livello venoso che arterioso ci sono alcune piccole
differenze che vale la pena ricordare per orientarsi su quale può essere il tipo di ostruzione:
-Dal punto di vista dell’individuo potremo dire che se il trombo è di tipo venoso,potremo dedurre
che la persona è caratterizzata da scarsa attività motoria o da allettamento, mentre per i trombi
arteriosi è una persona che ha qualcosa che la può far ricondurre ad un fattore di rischio che ha
portato alla placca ateromatosa.
-La stasi è tipica dei trombi venosi mentre il flusso turbolento, per esempio a livello della
biforcazione delle aorte, è più spesso causa di trombi arteriosi
-Il danno endoteliale si associa sempre alla placca ateromatosa con conseguenti trombi
arteriosi,mentre una situazione di ipercoagulabilità scatena la formazione dei trombi venosi.
-In genere un trombo arterioso compare in pochissimo tempo mentre nel caso dei trombi venosi il
processo si crea per ondate di piastrine che vanno ad aggregarsi a partire dal punto d’inizio sulla
parete vasale, quindi la sua insorgenza risulta essere molto più progressiva,più lenta.
-Quando si stacca il trombo venoso e va a finire nel circolo polmonare,dà degli emboli polmonari
che a seconda della dimensione e della localizzazione dell’embolo possono determinare infarti
polmonari,mentre invece gli emboli arteriosi quando si distaccano tendono ad andare nella regione
del collo o a livello cerebrale.
Vedete(diap.n.59)il trombo venoso localizzato in questo ramo che occupa tutto il lume, quello che
può succedere è che può andare incontro a meccanismi di fibrinolisi che possono essere indotti per
cui il lume ritorna normale oppure il trombo può distaccarsi dando embolia polmonare,ma ci sono
altre situazioni, come l’organizzazione del trombo che tende a diminuire salvo che viene ricoperto
da cellule endoteliali e ostruisce più o meno il lume vasale o altre volte può succedere che il lume
ostruito viene attraversato dal sangue attraverso dei piccoli canali che si creano all’interno del
trombo stesso. In ogni caso diciamo che quasi sempre l’ostruzione risulta essere superata e il
sangue,nel caso di ostruzioni da trombi venosi, torna di nuovo a circolare.
-Per quanto riguarda le localizzazioni dei trombi, considerando che vengono mandati alla periferia
del nostro organismo,quelli arteriosi seguono appunto la direzione del flusso sanguigno, alcuni
possono andare negli arti inferiori con tutta una serie di patologie, ma quelle più famose sono quelle
cardiache perché responsabili dell’infarto al miocardio e possono distaccarsi dando delle
ischemie,delle necrosi a livello cerebrale, renale o retinico.
Le sedi dove si formano i trombi venosi sono prevalentemente gli arti inferiori a diverso livello e la
caratteristica è che quasi tutti tendono ad andare nel circolo polmonare.

CID.
C’è una situazione molto particolare che vedrete in ginecologia,è una patologia che insorge in
particolare nelle donne al momento del parto,è una situazione molto rara che risulta però essere la
prima causa di mortalità al momento del parto in paesi come l’ Italia,ed è la Coagulazione
Intravasale Disseminata(CID o DIC,in americano), viene addirittura definita come Death Is
Coming- la morte sta arrivando- infatti quando si presenta da’ poco scampo al paziente,e data la sua
patogenesi può essere definita anche come una sindrome iperfibrinolitica.
E’ una malattia che non possiamo definire primaria,nel senso che non è che inizia con una
coagulazione intravasale disseminata ma è la complicanza di diverse patologie,alcune delle
quali sono più frequentemente associate con questa complicazione, in cui quello che succede è che
si ha un’attivazione generalizzata e diffusa della trombina,quindi si creano tanti piccoli
microtrombi all’improvviso.
Le patologie che le possono determinare sono molto spesso neoplastiche,un paziente ha per esempio
una neoplasia renale inosservata,a un certo punto compare un dolore forte,una sindrome
emorragica, si fanno una serie di esami di laboratorio, il paziente nel giro di 24-48 ore può andare
incontro a morte all’improvviso,la causa scatenante è la neoplasia. Possono essere però anche
patologie ostetriche,grossi traumi o sepsi.
Quello che succede è che si ha l’attivazione della cascata della coagulazione,la formazione di
tantissimi piccoli trombi,e tutti questi trombi portano al consumo dei fattori della cascata della
coagulazione,piastrine ecc per cui il paziente in pochissimo tempo si ritrova senza più fattori della
coagulazione e piastrine e vengono a questo punto anche attivati tutti quei meccanismi che
portano alla fibrinolisi.
Si discute molto se è opportuno dare al paziente delle piastrine,fattori della coagulazione o
antiaggreganti,perché se io do tutte queste cose non faccio altro che mettere altra benzina su una
situazione che tende ad esaltare la cascata della coagulazione…qualcuno ipotizza che sarebbe
meglio bloccare la cascata della coagulazione,per impedire la formazione di microtrombi,ma
intervenire con anticoagulanti viene difficile, diciamo però che è una patologia in cui la cascata
della coagulazione e l’aggregazione delle piastrine vengono a essere esagerate fino a portare alla
consumazione di questi fattori coinvolti.
(Schema diap.n.67)La causa può essere diversa: può essere un danno tessutale,un danno
endoteliale,emolisi massiva… Comunque quello che si ha è il consumo dei fattori della
coagulazione che portano ad una sindrome emorragica,trombosi venosa e arteriosa e siccome una
causa che si può presentare è una setticemia localizzata, il paziente si trova anche in un quadro di
shock.
Alla base del CID c’è il rilascio in circolo di fattori ad azione tromboplastica tessutale, vedete che
alcuni tumori,alcune cellule leucemiche o la placenta possono rilasciare delle sostanze che attivano
la cascata della coagulazione un po’ come il fattore tessutale. Nel corso di sepsi,quindi di infezioni
generalizzate,si ha il rilascio di interleuchina 1 e TNFalfa, i quali vanno ad indurre a livello
endoteliale la liberazione del fattore tissutale e allo stesso tempo diminuiscono l’espressione della
trombomodulina che attiva la proteina C. Quindi una sepsi cosa fa,libera più sostanze pro-
trombotiche e inibisce quelle antitrombotiche. Inoltre il TNFalfa ha la capacità di favorire
l’adesione dei leucociti alla parete endoteliale,quindi esalta il danno endoteliale e quindi
l’attivazione della cascata.
Oltre a questi fattori ad azione tromboplastica sembra che vengano rilasciati all’inizio della
formazione del quadro di CID, a causa di danni diffusi a livello endoteliale, dei fattori tessutali che
favoriscono l’aggregazione piastrinica e l’attivazione della via intrinseca .
Tra le situazioni che più frequentemente danno un quadro di CID sono: le complicanze
ostetriche che in Italia sono la prima causa di mortalità,infezioni gravi generalizzate di tipo
settico , tumori di cui alcuni più capaci di altri di determinare il quadro patologico oppure
notevoli distruzioni tessutali perché liberano fattori capaci di attivare la coagulazione.
Tutti questi microtrombi in circolo sono capaci di indurre ischemia ma soprattutto,siccome vengono
consumati piastrine e fattori della coagulazione, ho un quadro di tipo emorragico di difficile
controllo. Qua(diap.n.71) è riassunto il quadro generale,in cui a partire dalla sepsi o danno
endoteliale si formano tanti trombi che creano il danno tessutale ma si attivano anche dei fattori
della coagulazione che vengono consumati e portano ad emorragia oppure si ha l’attivazione della
cascata in senso pro-trombotico, abbiamo anche attivazione della plasmina quindi fibrinolisi ed è
importante questo anche in medicina di laboratorio: ricordatevi una volta che abbiamo un alto
turnover della fibrina,degradazione di trombi,e non solo della coagulazione intravasale disseminata
ma anche embolia polmonare e così via,aumentano i prodotti di degradazione della fibrina tra cui il
d-dimero e tanto piu’ d-dimero misuro in circolo, tanto maggiori sono i meccanismi di fibrinolisi a
livello di un trombo che è presente da qualche parte.
La cosa drammatica del CID è che insorge all’improvviso ed è molto difficile da trattare
farmacologicamente.

EMBOLIA.(effetto sonoro di un aereo che decolla all’apertura della diapositiva)

E’ una situazione patologica in cui noi abbiamo del materiale che,cosa interessante,non è
miscibile col sangue,rimane quindi separato,e può andare incontro a trasporto o spostamento
da un punto all’altro,fino a che non trova un calibro sanguigno più piccolo delle sue
dimensioni,e in quel punto va ad ostruire il passaggio. Il materiale può essere solido,liquido o
gassoso. La sede in cui viene trasportata è in genere lontano dal punto di origine e si parla di
tromboembolia per quanto concerne gli emboli solidi che derivano dalla frammentazione di
un trombo. A seconda della localizzazione dell’embolo o del tromboembolo si potrà parlare di
tromboembolia polmonare che è quasi esclusiva dei trombi venosi,mentre quelli di origine
arteriosa hanno localizzazione sistemica.
Per quanto riguarda la direzione che prendono, gli emboli arteriosi tendono ad andare avanti verso
la periferia seguendo appunto il circolo arterioso,mentre quelli venosi tendono a tornare indietro,per
esempio quelli degli arti inferiori tendono ad andare nel polmone.
Esiste un particolare tipo di embolia,chiamata embolia paradossa: voi sapete che se un embolo è
arterioso rimane arterioso,se è venoso rimane venoso. Se però abbiamo a livello delle cavità
cardiache delle aperture per difetti del normale sviluppo del cuore,può succedere che a volte degli
emboli venosi arrivati al polmone e al cuore passano questi forami, arrivano alla parte sinistra del
cuore e vengono rimessi nel circolo sistemico. In questo caso si parla di embolia paradossa, cioè
abbiamo degli emboli venosi che riscontriamo a livello arterioso.
Abbiamo detto che gli emboli solidi originano da trombi che si sono distaccati,possono essere però
anche dei tessuti patologici che si sono distaccati,per esempio, delle ulcerazioni a livello delle
valvole cardiache possono portare al distacco del tessuto con conseguenti frammenti, quindi corpi
solidi non miscibili a livello sanguigno che tendono ad arrestarsi in altri distretti. Possono essere di
origine parassitaria,per esempio filaria e l’echinococco,possono essere corpi estranei entrati in
circolo per esempio il talco tramite l’introduzione dell’eroina oppure anche il passaggio del liquido
amniotico nel circolo arterioso della madre.
Qua(diap.n.80) sono elencati i vari fattori di rischio che predispongono all’ embolia,ve ne cito solo
uno perché gli altri li vedrete in altri contesti:gli emboli che si creano in conseguenza di viaggi
molto lunghi. E’ definita malattia della classe economica,perché se queste persone rimangono 24-
36 ore sedute in aereo senza muoversi,quello che succede in un individuo di 24-25 anni
apparentemente sano,prima ancora di arrivare al ritiro dei bagagli, cade a terra,morto, perché si è
staccato un embolo a livello degli arti inferiori che si è creato appunto a causa della stasi, arriva nel
polmone e determina arresto cardiocircolatorio . Per questo a chi fa spesso viaggi
intercontinentali è consigliato di alzarsi oppure un’altra buona misura preventiva è quella di
prendere degli antiaggreganti o magari una banale aspirina prima e durante il viaggio.
Una volta che il trombo venoso si è staccato,ed è diventato embolo ed è arrivato al polmone, può
andare incontro a queste (diap.n.82) 3 possibili manifestazioni:abbiamo un trombo(prima figura in
alto) che si posiziona qua,a livello delle arterie polmonari, e a questo punto tutto il polmone va
incontro a ischemia. E’ possibile anche che gli emboli siano piccolini e creino piccoli focolai (figura
di mezzo) o piccole regioni ischemiche(figura in basso) che hanno la caratteristica di essere
triangolari con la base rivolta verso l’esterno.
Tenete che presente che il numero di trombi che vanno a distaccarsi e vanno a formare gli emboli a
livello polmonare è molto superiore rispetto a quelli che sono i casi che osserviamo clinicamente,
perché se gli emboli sono di dimensioni ridotte il doppio circolo polmonare viene compensato
perché una minima via di ossigenazione e di perfusione può avvenire tramite il circolo
bronchiale,naturalmente se il paziente infatti è un forte fumatore o ha una forte insufficienza
respiratoria avrà più problemi, perciò molto spesso piccoli emboli polmonari passano quasi
inosservati.
Gli emboli liquidi possono essere formati da :materiale lipidico,oli o silicone. Sono diverse le
possibilità attraverso cui queste sostanze entrano in circolo,quella che ricordiamo è di tipo
lipidico,perché in questo caso noi non introduciamo niente dall’esterno ma abbiamo già la sostanza
che va a determinare l’embolo. I lipidi sono presenti a livello del tessuto adiposo o a livello del
midollo,magari in un soggetto di età avanzata che ha parti del midollo rosso sostituito da quello
lipidico,quello che succede è che a seguito di fratture,incidenti e traumi, la rottura di alcune arterie
viene messa a contatto con il materiale lipidico presente in quella zona,tipico caso è quello che
succede negli interventi di liposuzione. I lipidi nel nostro corpo sono allo stato liquido e quando
avviene l’interruzione di qualche vaso ,cosa che succede in alcuni interventi o in seguito a frattura
di osso della testa del femore, entrano e tenete presente che la sintomatologia clinica è molto
inferiore alla percentuale di embolia adiposa che si riscontra nell’autopsia.
Il paziente che ha una frattura, viene allettato e dopo 1-3 giorni i lipidi che sono arrivati a livello
polmonare inducono segni di insufficienza respiratoria,aumento della frequenza,difficoltà
respiratoria,tachicardia,sintomi neurologici e il paziente può andare incontro a morte.
Warning!!:Una cosa che chiede spesso all’esame è la differenza tra la trombosi venosa che
insorge in un paziente allettato in seguito ad un intervento chirurgico e che dopo due settimane si
alza,ha un’ embolia polmonare avuta in seguito a stasi venosa che ha determinato la formazione
del trombo a causa dell’immobilizzazione dei muscoli degli arti inferiori,quindi si stacca e forma
l’embolo rispetto all’embolia lipidica che quando insorge,insorge nei primissimi giorni dopo
l’episodio traumatico ,perché non c’e’ la stasi alla base dell’embolia lipidica ma è dovuto al fatto
che i lipidi sono entrati in circolo, vanno al polmone e si ha la manifestazione. Quindi il tempo di
esordio dell’embolia ci fa orientare su un’embolia statica o lipidica.
Le cause per cui noi abbiamo un quadro di insufficienza respiratoria saranno o meccaniche,nel
senso che questi emboli lipidici vanno ad ostruire il circolo polmonare o un possibile danno
biochimico,nel senso che si è visto che le sostanze lipidiche liberate e che arrivano al polmone
hanno un azione citotossica nei confronti degli alveoli. Quindi abbiamo un doppio
meccanismo:danno da ostruzione o diretto,o tossicità a causa delle sostanze chimiche che vengono
liberate.
E per finire l’embolia gassosa,i cui responsabili sono l’azoto o l’aria che entra in circolo
attraverso traumi alle vene,in seguito a interventi e manovre mediche. Qua(diap.n.91) è
indicato che chiunque eserciti la professione medica può trovarsi in situazioni capaci di indurre
un’embolia gassosa.
Esempio coca-cola per capire come si formano le bolle di gas nel paziente: nella coca-cola chiusa
c’e’ tantissimo gas,la CO2 ad alta pressione,come voi aprite la bottiglia la pressione diventa molto
più bassa e si formano le bolle,cioè il cambio di pressione fa si che si abbia il passaggio dallo stato
liquido a quello gassoso, succede che aprendo molto rapidamente la bottiglia, si formano le bolle e
si liberano. Alle persone che non piacciono le bolle cosa fanno,aprono la bottiglia molto lentamente
in modo che dopo 1 o 2 giorni vanno ad aprirla, non c’e’ più gas, quindi hanno fatto passare il gas
che era ad alta pressione dentro la coca-cola allo stato gassoso molto lentamente.
Quando vado in zone ad alte pressioni,sott’acqua, il gas nel sangue è disciolto,si trova allo stato
liquido:se io risalgo molto velocemente in superficie parte del gas passa dallo stato liquido a quello
gassoso determinando dei danni che poi vedremo, se invece risalgo molto lentamente le bolle non
vanno a interferire con la normale circolazione del sangue e non ho gli effetti collaterali ma e’
anche vero però che, pur cercando di rispettare tutte le norme, per chi fa lavori di frequenti
compressioni e decompressioni va incontro a una malattia particolare chiamata “malattia dei
cassoni” che sono delle strutture che si posizionano sul fondo al mare molto spesso, viene
riconosciuto nelle tabelle di medicina di lavoro una malattia da danno cronico alle articolazioni
perché la continua formazione di bollicine è capace di dare dei danni a livello articolare,se queste
lesioni avvengono molto velocemente si hanno dei dolori molto violenti o molto spesso le bolle si
localizzano a livello vasale
Qua(diap.n.89) è presente una bolla che ostruisce un piccolo vaso e in questo caso si creano 2
situazioni:l’ischemia, perché la regione non viene a essere perfusa va incontro a necrosi ma si
creano spesso intorno alla regione ostruita dalle bolle di gas anche dei quadri infiammatori e danno
in quella zona.
Qua(diap.n.90)c’e’ il riassunto,l’embolo solido liquido o gassoso ostruisce il vaso se ci sono circoli
collaterali me ne accorgo poco,se mancano vado incontro ad ischemia. E’ importante la velocità
dell’ostruzione e anche lo stato di ossigenazione,cioè se io ho un quadro di ostruzione vasale devo
anche considerare da che situazione sto partendo: se il paziente ha un’anemia o insufficienza
respiratoria il danno creato da un’embolia risulterà essere molto maggiore.