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1a Aula – 05/02/07
Fármacos Anti-tireoidianos
T3 = Triiodotironina
T4 = Tiroxina
Hipotálamo
TRH = Hormônio de Liberação de Tireotropina
( TSH )
Hipófise Adenohipófise
Tireóide
T3 T4(semfunção)
Síntese de T3 e T4
Lúmen ou
colóide
Acino Vasos
sangüíneos
Camada
periférica
celular
Na
C9
NADPH
TI TG
TI T. P.
TI I
-
-
I
TI TI
A concentração de I- nas células é 25% maior que no vaso logo o que está no vaso para entrar
na célula fica difícil para entrar por causa da diferença de gradiente de concentração. Para
Na oxidação precisa-se de :
- substrato
- Enzima
- Receptor de elétrons
- Substrato = H2O2
- Enzima = Tireoperoxidase
Mecanismo da Síntese de T3 e T4
Uma vez dentro da célula ele tem que tirar a carga negativa do Iodeto [( redução doa
OH
I
I
I
I
CH
COOH
NH2
Monoiodotironina ( MIT ) .
Quando se liga 2 mol de Iodo a uma mesma Tirosina forma-se a Diiodotirosina ( DIT ).
DIT
DIT
MIT
MIT
TG
MIT DIT
MIT
Uma vez que ocorre a Iodação ocorre a Endocitose ou seja a célula engloba
Após este estágio a primeira coisa que ocorre é quebrar este complexo, que
tireoglobulina.
O T3 que entra na célula tem ação imediata. O T4 que entra na célula não tem
ação, para que ele passe a ter ação ele precisa perder um iodo ( ocorre
reserva.
O iodo uma vez oxidado encontra resíduos de aas. ( Tirosina e Tireoglobulina ) este Iodo se
acopla a Tirosina e este conjunto ( Iodo ligado a Tirosina ) se acopla a Tireoglobulina, ou seja,
MIT ) .
Quando se liga 2 mol de Iodo a uma mesma Tirosina forma-se a Diiodotirosina ( DIT ).
Quando acumula muito T3 e T4 ocorre o processo de feed back na Hipófise e esta não produz
mais TSH.
Hipertireoidismo
É uma doença auto-imune que ocorre quando os próprios anticorpos reconhecem parte do
Exoftalmia
Hiperatividade
Taquicardia
Emagrecimento
Aumento de Apetite
Aumento da sudorese
Como aumenta o tamanho das células aumenta-se a produção de T3 e T4. Produz mais acinos
O tratamento é cirurgico.
Hipotireoidismo
Sintomas : - Letargia
---- - Voz arrastada
---- - Aumento de Peso
---- - Sensibilidade ao Frio
------------ - Diminuição de Apetite
Característica : A
Mecanismo
A tireóide tenta aumentar o seu tamanho para captar mais Iodo, ou seja provoca
Para tratamento de hipertireoidismo, a medida que perde seus prótons emite raios β e γ .
Tioureleno
Carbinazol
Motinazol
Mecanismo de Ação
Inibem a oxidação do iodo através da inibição enzimática ( tireoperoxidase ) e redução da
O propiltiuracil além destes ainda retarda o processo de deseiodação nas célula periféricas.
1) Célula capta I-
elétron.
- Resultado não imediato o resultado ocorre entre 2 a 3 semanas porque tem muito T4 livre
Dia 26-02-2007-
Fármacos Anticoagulantes
Pode ocorrer processo de hemostasia fora deste processo que irá formar as doenças
de processo de trombose.
1) Vasoconstrição
2) Agregação plaquetária
Sempre que se tem uma lesão ocorrem os efeitos 1o); 2o); 3o)
Fatores de Coagulação = Temos enzimas circulantes na forma inativa, que não catalizam
Estes zimógenos na coagulação recebem o nome de fatores, logo cada fator na verdade são
enzimas.
Por exemplo, na Via Intrínseca ou Via de Contato vai se iniciar quando o sangue entra em
Via Intrínseca = Inicio: Fator XII é uma enzima que quando passa a ser ativada é chamada de
Zimógenos
XIIa XII
Ativa o
fator
XIa XI
Ativa o
fator
IX
IXa
Logo o sangue “in vivo” coagula mais rapidamente que o sangue “in vitro” pois pula as etapas
iniciais.
V + Ca++ +
Protrombina fosfolipídeos
( Fator Trombina
II )
Enzima anti-trombina
III ( INIBE ) Fibrinogênio
Fibrina
( solúvel =
( gelificação = insulúvel )
enzima )
Depois que formou a fibrina tem que ter um mecanismo que pare o processo de coagulação.
A trombina também ativa outros fatores: X; IX; VIII; V.
No início o fator XI precisa do Fator XI a., depois da trombina ela também passa a ativar os
fatores IX e também os outros.
Para interromper é necessário para a trombina que é a anti-trombina III ( fisiologicamente ).
O estímulo é o excesso de trombina. O mecanismo é contínuo, até para cessar, não para
imediatamente
Patogenicidade
Trata-se a:
- Trombose = formação de trombos
Tipos:
1) Arterial – É a formação de coágulo gerando a fibrina; além de gerar
fibrina, temos uma grande quantidade de plaquetas e de leucócitos, ele é
chamado de Trombo Branco.
2) Venoso = Possui : Fibrina + Plaquetas + hemáceas chamado de
Trombo Vermelho
Hemofilia
Dificuldade de coagulação, os 2 tipos são hereditários:
1) Clássica – decorretne de uma deficiência do fator VIII
2) Hemofilia β ou de Chistmas deficiência do fator IX
Anticoagulantes Injetáveis
Heparina
Grande parte vem dos mastócitos ( “in vivo”)
Mecanismo de Ação
Ativa a antitrombina III impedindo que a trombina passe o fibrinogênio a fibrina.
Bloqueia a coagulação tanto pela via Intrínseca como pela via Extrínseca.
É injetável porque tem alto peso molecular , pela via oral não sofre absorção.
A ação é imediata, começou a injetar já aumenta o tempo de coagulação.
Efeito colateral
- Hemorragia, antes do pré-operatório faz-se o TTPA ( tempo de tromboplastina parcial
ativado ). Para reverter o efeito colateral = Droga
Antagonista = PROTAMINA = Inibe a Heparina faz o antagonismo por competição
que é a antitrombina III, elas competem pela mesma enzima anti-trombina III. A ação
é imediata.
- Outros efeitos colaterais
Hipoaldosterismo – diminui a aldosterona , não se conhece o mecanismo.
Osteoporose – não se conhece o mecanismo.
Anticoagulantes Orais
Warfarin = descoberto por volta de 1930
Durante a depressão nos EUA o gado foi alimentado com trevo doce ao invés de milho,
mas, como o trevo muitas vezes era dado estragado devido a estocagem, o gado começou a
morrer devido a intensa hemorragia. Quando se estudou as causas descobriu-se o princípio
ativo do Warfarin.
Os fatores são glicoproteínas que para serem sintetizados no fígado precisam de
glicoproteínas ( aas ) ( ácido glutâmico ).
Mas, para os fatores X; IX; VII o acido glutâmico precisa sofrer uma γ− carboxilação,
que para ocorrer precisa-se de vitamina K.
O ácido glutâmico após sofrer γ− carboxilação ele passa a se chamar ácido
γ− carboxiglutâmico.
Vitamina K = lipossolúvel ( azeite, verduras )
Para a formação dos fatores X; IX; VII é necessário uma γ− carboxilação no ácido
glutâmico antes do mesmo ligar-se a glicoproteína, esta é mediada pela vitamina K que
passa da sua forma reduzida para a sua forma oxidada e regtorna pela enzima vit K
redutase.
Inicialmente
Ac. Glutâmico = para fatores X; IX; VII
Vit. K
oxidada
( perde e- )
Enzima Vitamina K
redutase
Mecanismo de Ação do Warfarin
Inibe a enzima Vit K redutase promovendo a redução dos fatores de c\oagulação ( X; IX;
VII ).
A ação é mais lenta que a heparina ou seja, não é imediata porque sempre tem ácido
γ− carboxiglutâmico na circulação.
- TP = colhido com citrato que quela o Ca++ - coloca-se depois quantidade elevada de
Ca++, para analisa a resposta ao Warfarin
COOCH3
O CH2
C O NCH3
CH2
Grupo Éster
Grupo Obs: pode ter amida neste
Amida básica
Hidrofóbico lugar, o que é melhor pois ela
pode ser quebrada pelas ( cocaina )
Esterases o que dá meia vida
( T ½ vida )maior.
Modo de Ação
Para levar a informação ele tem que levar a informação para o axônio para isto ele tem que
despolarizar, ou seja, mudar a carga, entrando uma carga positiva, que ocorre quando entra
Na+ através dos canais voltagem dependende .
Bomba de sódio
Para que a célula mantenha sua homeostase osmótica, existe uma necessidade de extrusão
continua de sódio, do meio intracelular. A "bomba de sódio" troca o Na+ do meio intracelular
pelo K+ do extracelular e impede perturbações no fluxo normal de íons pela membrana celular.
Observações feitas em fibras nervosas e no músculo cardíaco mostram que a bomba transporta
três íons Na+ para fora da célula para cada dois íons K+ que são transportados para dentro.
Essa drenagem líquida de cargas positivas para o meio extracelular também contribui para o
estabelecimento do potencial de membrana.
Dentro e fora da
+
+ Na
+
Na Cl -
Na+ Cl- Na Cl-
celula
+
LEC K Na Cl
+ -
K +
K+
AXÔNI Cl- K+ Mais eletro
K+ K+ Cl-
+O
++++++++++++++++++++++++++++++ positivo
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - menos
-- eletro
+
+
K
K+ Na+ ClK
+ +
Na Na positivo
Na +
-
K + Cl- - + K Cl -
Na+ Cl -
LIC - A
-
- A
-
- A
A A A
- A A
-
-90mV
sar a membrana
não conseguem atraves-
moléculas grandes que Por convenção quando
Representam se mede ddp nos tecidos
o ponto de referência é o
Ânion -
meio intracelular
Como sentimos Dor
Tem uma substância chamada Bradicimina que quando se liga a um receptor Nociceptor
sentimos dor.
No potencial de ação .
Tem mecanismos que deixa os nocireceptores receptivos por Bradicinina.
Os nociceptores são excitáveis por um neurônio.
Cada potencial que é gerado estimula um nocireceptor.
Para anestesiar impede a transmissão sináptica para o nocireceptor.
A peça chave do potencial de ação são as aberturas dos canais de Na
Drogas
- Cocaína
- Lidocaína
- Tetracaína
- Bupivacaína
- Levobupivacaína
- Procaína = cocaína com ação central
Na+
Na+
Quando o canal está aberto quanto maior o número de potencial de ação, isto é está com mais
canais abertos. Quanto maior o número de canais abertos, maior o bloqueio dos anestésicos.
Hidrofílica
Entra pelos
Na+ canais
É dependente de
uso
Na+
Bainha de Mielina
Hidrofóbica
Entra pela bainha entra
por qqer lugar, não vai
ser dependetne de uso
Efeitos
1) bloquear a dor
2) bloquear a sensibilidade – porque está nos neurônios de calibre menor.
Desvantagem:
Fármacos Contraceptivos
Adeno Hipófise
LH -
Estrógeno Ovulação
Corpo Lúteo
Fármacos
São sempre a ase de estrógeno e/ou progesterona
Reposição Hormonal - É preferível o uso de Estrógenos em quantidades
baixas 10 – 20 µ g/dia – só para evitar os efeitos colaterais.( menopausadas)
Fármacos para Contracepção ou Estrógenos ou Progesterona
1) Orais -
I- Ou são cominado – estrógenos + progesterona ( derivados de – Terapia
Progesteronica )
Efeito simples e reduz ganho de peso; reduz reserva hídrica; reduz espinhas;
aumenta a probabilidade de tromboembolia.
Derivado de Estrógeno ( combinados ) 1-
Estradiol; Etinilestradiol
. II –
Ou sómente progesterona ( derivados de ...)
Derivados de progesterona -
Norgestrel
- Levonosgestrel
- Gestodeno
- Neritisterona
Usa-se 1 derivado de estrógeno e associa-se com 2 progesterona
Mecanismo de Ação
Eles impedem a concepção pore eles são agonistas do estrógeno e
progesterona. Não ocorrendo liberação de FSH e LH.
“Por serem análogos ao estrógeno e progesterona promovem um mecanismo de
retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise inibindo a liberação de
hormônios FSH e LH impedindo respectivamente a maturação do folículo e a
ovulação".
Progesterona – para evitar os efeitos colaterais.
2) Contracepção de emergência ou pós coito
- Levonorgestrol ( Progesterona )
1a dose – até 72 hs pós coito
2a dose – até 12 hs após a 1a dose
.
– Anti-gestacional ( abortivo ) 600mg até 50 dias após o 1o atraso menstrual
.
– Injetáveis – Uso prolongado
Medroxiprogesterona – de 1 a 3 meses – derivado de progesterona
taxa de fertilidade 0,3%.
Fármacos Andrógenos e anti-andrógenos masculinos
Hipotálamo
Adeno Hipófise
libera
LH
FSH
Testículo
Células
intesticiais ou
cels de Leidyg
Túbulos
seminíferos
O LH estimula as células de Leidyg a produzir testosterona .
Para dar caractéres masculinos tem que ir para os órgãos, então ela tem que passar para a
forma de dihidrotestosterona para poder chegar até os outros órgãos. Quem faz esta
Fármacos Andrógenos
Testosterona
Namdrolona
Estanozolol
Objetivo do uso terapêutico
- Pós cirúrgico para revigoração do paciente ( tanto masculino como feminino )
- Pode também ser usado por atletas ( com restrições ) para aumento de performance.
- Crianças com hipogonadismo principalmente testosterona ( na forma de sal que não
sofre degradação )
Formação do Ateroma
1) Ligação plaquetária do endotélio. Exemplo: Fator de Agregação Plaquetária
( PAF ). Obs:
Aspirina em baixas concentrações reduz esta agregação.
2) Captação de lipídeos no endotélio
.
Placa
. de Região
Ateroma adventícia
.
.
Luz do vaso
.
.
Eventos.
A placa se forma sobre as paredes dos vasos na região Adventícia.
Para esta região ocorre uma migração de células fagocitárias ( macrófagos ) ( no sangue
circulante = monócitos ).
No Ateroma tem lipídeos + colesterol + infiltração pelos monócitos que quando se infiltram
passam a ser macrófagos ( porque está no tecido).
O macrófago quando fagocita libera quimiocinas ou citocinas que induzem outras células para
chegar até o local , as próximas células a chegar serão os linfócitos. Chegando o linfócito T
está formada a placa de Ateroma.
Segue para
Via sangue
Fígado
Sintetiza - Ácidos graxos
( moléculas menores )
Colesterol Endógeno – ( Precursor da maioria dos hormônios )
Ácidos Graxos
Fígado = colesterol
Moléculas ainda menores para o
sangue
Ácido graxos - LDL
Tecido Adiposo
Membranas moléculas menores. Moléculas menores
Fármacos
Estatinas
Sinvastatina
Lovastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Mecanismo de Ação
Ácido Mevalônico
Colesterol
Mecanismo de Ação
Lipídeos exógenos para ser absorvidos, a gordura precisa ser quebrada pelos sucos biliares na
região do intestino pela enzima lipase, depois de ser absorvida é que é Quilomicrons.
Estas drogas encontram com os sais biliars elas fazem uma troca iônica. A droga doa Cloreto
para os sais biliares. Os sais biliares ao receberem os cloretos e ao perderem seus ânions elas
perdem a possibilidade de quebrar ( emulsionam ) as gorduras que por serem grandes não
serão absorvidas.
O que faz uma pesquisa de troca iônica?
A droga promove uma troca iônica entre o cloreto e os ânions e os sais biliares impedindo a
emulsificação das gorduras no Intestino, reduzindo a absorção dos lipídeos e colesterol.
Eloi
4a aula
12/03/2007
Controle Glicêmico
Libera
insulina
Insulina :
- aumenta a glicose tecidual
- reduz a glicose plasmática ( hipoglicemia )
Célula
Hexoquinase
Glicose
G6P Glicose Glut 2
Piruvato entra na
I
N
S
U
L
mitocondria
I
N
A
Eleva Canais de K
ATP
vaso
Ca++
O que é diabete?
É uma disfunção na liberação ou na ação da insulina.
Glicose Glut 4
Não tem receptores para transportar o Glut 4. Se a célula não está utilizando Glicose para de
produzir o ATP, ou seja o que ocorre é um desvio de metabolismo e começa a metabolizar o
ATP através da via dos lipídeos.
O problema é que se formam os chamados “Corpos Cetônicos”, então ocorre no organismo
um excesso de “Corpos Cetônicos”, o problema do diabético se resume nisto:
Aumenta a diurese ( poliúria )
Aumenta sede/fome
Provocam acidose metabólica ( todo o problema começa aqui )
Os níveis normais de glicose em jejum de 12 hs é de 70 – 00 mg/dl.
O limiar renal de concentração de glicose no plasma é de 180 mg/dl, a partir desta
concentração o rim começa a expelir glicose pela urina = glicosúria é por isto a poliúria.
Tratamento
Tipo 1 = Insulinodependente -
Hoje se sintetiza através do DNArecombinante e promove a síntese dos
aminoácidos que compõem a Insulina, ou codificação do DNA,ãoao ou ainda
DNA recombinante.
Tipos de Administração da Insulina
O que vai determinar os tipos de administração é o tempo de ação da droga
I) Tipo = Insulina de Ação Rápida – conhecida como Insulina Aspartato é
insulina pura e pode ser administrada tanto IV como IM.
Início da ação em 15 minutos ( T ½ vida = 8 minutos )
Tempo de ação curto = 3 – 4 horas.
Se for dada subcutânea o tempo de inicio de ação é mais lento.
II) Tipo = Insulina de Ação Intermediária – é dividida em dois tipos:
a) Insulina NPH ( Insulina ligada a Protamina ) – Insulina + Protamina, a
Protamina se precipita.
b) Insulina lenta – Mistura de Insulina com Zn – O Zn faz com que a Insulina
se precipite quando ela é administra. Faz também com que se tenha Tempo de
ação maior. Quando
são administradas Via Subcutânea se precipitam no tecido da região de
aplicação, formando um precipitado que é insolúvel e demoram para se
solubilizar. Primeiro eles são solubilizados nos tecidos e depois serem
absorvidos, por isto elas são de Tempo intermediário.
Início de ação: 1 – 2 horas.
Tempo de ação : 10 - 16 horas.
III) Insulina de Longa Duração – ou Insulina Ultra Lenta – É igual a lenta
Insulina + Zn mas com quantidades maiores de Zn++ . Quanto maior a
quantidade de Zn++ maior a precipitação.
Início de Ação : 1 – 3 horas
Tempo de Ação : 20 – 30 horas
Efeito Colateral – Hipoglicemia – que mata tanto quanto a hiperglicemia,
principalmente ao dormir, levando ao coma hipoglicêmico.
Tipo II – Hipoglicemiantes orais = Eles promovem aumento na liberação de
insulina, fugindo-se assim a resistência celular.
Classes de Hipoglicemiantes orais
1a) Classe - Sulfoniluréia
Drogas : - Glibenalamida 2a geração pode ter concentração até 100x .
maior que as mais antigas .
– Clorpropramida .
Mais antigas
- Tolbutamida
Mecanismo de Ação
Promovem o bloqueio dos canais de K nas célula β do pâncreas diminuindo a
sua condutância, elevando o Ca++ intracelular o que libera a Insulina pelos
grânulos. Fisiologicamente o que bloqueava estes canais era o excesso de ATP.
Efeito Colateral – Efeito de “Dissulfiran” – antietanol
Álcool Acetaldeído Ácido ( acético ) excretado.
O acetaldeído é extremamente tóxico. A enzima Aldeído desidrogenase pega
todo o Acetaldeído e vira ácido. O dissulfiran bloqueia a enzima aldeído
desidrogenase. As cefalosporinas tem a mesma ação.
2a ) Classe = Biguanidas
Drogas – Meteformina
Mecanismo de Ação
- Aumenta a captação de Glicose pela célula e diminui um pouco a
glicogênese. O mecanismo é pouco conhecido. Acredita-se que ela aumenta os
receptores de Glutivatos, ou seja faz a transmigração dos Glutivatos.
3a ) Classe = Glitazonas
Drogas - Pioglitazona
- - Rosiglitazona
Mecanismo de Ação
Existem receptores nucleares PPAR toda vez que ela se une ao receptor ( droga
) manda um estímulo para o núcleo expressar novos RNAm e depis que ele se
ligou começam a aumentar a síntese dos compostos que diminuem a glicose
nas células.
Acaba tendo mais Glut 2 e Glut 4 e consequentemente aumenta os receptores
que levam a glicose para dentro das células. Até começar a produzir e a glicose
começar a entrar na célula leva de 1 a 2 meses. Ditado “Através
da ligação das drogas nos receptores nucleares haverá maior expressão do
RNAm envolvidos na síntese dos compostos que tendem a reduzir a glicose
plasmática.” Sem a Droga o
RNAm produz 10 Glut 4 p.ex. . Quando a droga se liga ao receptor tem mais
RNAm que então produzem mais Glut 4 e então passa-se a ter 30 Glut 4 p.ex.
Eloi
5a aula
19/03/2007
- Interleucina
Potentes vasodilatodores - PAF
( Fator de Agregação Plaquetária )
- TNF ( Fator de Necrose
Tumoral )
No processo inflamatório o plasma intra vascular ( dentro dos vasos ) é extravasado e
vai para o interstício gerando o edema.
Os vasos dilatam e o sangue chega a uma quantidade maior e a velocidade de liberação
é mais lenta e a localização do sangue no local fica mais intensa gerando uma zona de
maior calor ( sensação de rubor ou de febre local )
Quando se aplica compressa de gelo diminui-se o extravasamento de plasma no local e
diminuindo a vasodilatação.
Bradicinina – responsável pela dor. Próxima a área de inflamação existe uma grande
congestão porque sempre vais chegando mais leucócitos pela influência da Interleucina.
Próximo ao edema tem receptores de dor ( nocireceptores ), se a Bradicinina se liga aos
nocireceptores gera o processo da dor. Ocorre agravamento da dor. O processo de “feed
back” não é muito efetivo. Dependendo da área pode ser fatal . Ex: na área cerebral..
Tudo isto é uma resposta a um estímulo inicial. O objetivo final deste processo é a
reparação de tecido lesado. Exemplo: quando se corta a pele e ocorre posteriormente a
cicatrização, a área cicatrizada fica com a sensibilidade diminuída, isto porque a
reparação se dá por fibroblastos, raramente na reparação ocorre pelo mesmo tecido
funcional, esta é a explicação da diminuição da sensibilidade. Quando isto ocorre no
músculo cardíaco o órgão perde a sua função.
Logo o problema da inflamação é o descontrole tecidual que ela pode ganhar.
Paralelamente ocorre outros mecanismos que são instigados pelos anteriores.
Hoje só estuda-se estes dois mecanismos porque só tem fármacos para este 2, quando
houver fármacos que atuem em outros mecanismos então eles serão estudados.
Quando ocorre uma Lesão Celular ( biológica, química ou física ) a membrana celular libera
fosfolipídeos. Estes fosfolipídeos serão metabolizados por uma enzima a fosfolipase A2
(no sangue quebram os ácidos graxos ) o ácido graxo mais importante neste caso é o Ácido
Aracdônico. O ácido aracdônico sofre nova metabolização por 2 novas enzimas:
A- Lipooxigenases ( onde o ácido aracdônico funciona como o substrato da reação ) e
como produto teremos os Leucotrienos ( que estimula a resposta Inata e depois também
a adaptativa) . Os leucotrienos são uma família grande de substâncias que tem a única
função de estimular o sistema imunológico ( aumenta a resposta imune ) .A via
mediada por esta família induz a resposta imune.
B- Cicloxigenase ( COX1 ; COX2 )
COX1- Cicloxigenase Constitutiva porque tem liberação de COX mesmo fora deste
mecanismo porque durante o processo fisiológico tem COX1 sendo liberada isto porque
ela regula alguns fatores que são:
-Prostaglandinas – descobriram no sémem, assim que chega ao útero provoca contração
uterina.
Exemplos de Protaglandinas constitutivas:
- Algumas favorecem agregação plaquetária, importante nos processos de coagulação.
–As mães no momento do parto tem uma contração uterina que ocorre como resultado
da liberação de um tipo especial de prostaglandina naquele momento.
– Quando a prostaglandina é liberada na mucosa gástrica ocorre a liberação de muco e
de bicarbonato e diminuição de HCl neste caso tem função protetora.
COX2 – Não é constituinte – libera Prostaglandina Inflamatória
A COX2 é específica do processo inflamatório, ela provoca dilatação dos vasos e inicia
todo o processo inflamatório. Como durante o processo já ocorreu o aporte de
Bradicinina e Histamina o processo fica cada vez maior. Pode ser chamado de
Mediador Inflamatório, provoca :
- - Quimiotaxia – dilatação dos vasos
- - Pirese ( febre ) somada também a ação da prostaglandina
Mecanismo de liberação
No hipotálamo são liberados os mecanismos de controle da temperatura corpórea.
Quando a prostaglandina chega no hipotálamo ele desregula os mecanismos de controle
do hipotálamo. É um tipo específico de prostaglandina que desregula este centro
termostátivo.
Na dor – Tem uma prostaglandina específica que vai até os nocireceptores ( receptores
de bradicinina ), ocorrendo a sensibilização do nocireceptor pela bradicinina ou seja,
elas sensibiliam o receptor para se adaptar ou receber mais bradicinina aumentando a
dor local. Estes mediadores acidificam a área
2. Mecanismos não esteroidais a maioria dos fármacos agem neste mecanismo
Adaptativa – Se caracteriza pela Especificidade e é mediada por anticorpos.
FÁRMACOS
Aspectos farmacológicos
Liberação
50% estômago 50% no intestino
15% sofre efeito de primeira passagem cai no sistema porta hepático e vai para
o ................................................................................
Tempo ½ vida 3 a 4 horas Toda ela sofre metabolismo hepático ( 100 % )
30 a 40 % sofre ligação proteica plasmática, mas já é suficiente para correr o deslocamento
plasmático.
B) Paracetamol – ( acetaminofeno )
O mecanismo de ação
É o mesmo – Inibe a COX1 e COX2 . A diferença é a seletividade tem pouca ação
antinflamatória.
Efeito colateral
- Extremamente hepatotóxico
- Se administrado 4 a 5 vezes a doses usuais causa degenerações hepáticas e o fígado
pode não mais se degenerar. Ele é metabolizado pelo CYT P450. Não é aconselhável
que ele seja administrado com indutores ou inibidores enzimáticos.
- Diminui a irritação gástrica – não é necessário associá-lo com drogas que inibam o
HCl.
F) Indometacina
Age principalmente no músculo liso retardando a prostaglandina que iria agir no músculo liso,
é usada em:
Cólicas
Retarda a contração uterina para retardar o trabalho de parto ( Citotec )
Pode também acelerar a contração uterina
Efeito Colateral:
Irritação gástrica
Pancitopenia – ( diminuição de todas as células sangüíneas )
G) Diclofenato
Ação predominante = Antinflamatório – usado na artrite reumatóide ( porque se armazena no
líquido sinovial ).
Boa para ser usada na via parenteral.
Via oral 50% sofre efeito de primeira passagem.
Ação injetável melhor que oral
Efeito Colateral
Extrema irritação gástrica
Baixa ação antiagregante plaquetária
H) Piroxicam, Meloxican, Tenoxicam – Ação antinflamatória
Efeito Colateral
Trombocitopenia = diminuição das plaquetas
Ação gástrica
Efeito Colateral
Irritação gástrica
Seletivos da COX2 – São classes mais novas de antinflamatórios só bloqueiam a COX2. Todo
o efeito colateral está quando o antinflamatório bloqueia a COX1 por isto esta classe quase
não causa irritação gástrica.
Valdecoxib
Celecoxib [Apresenta interações cardíacas, talvez porque aja na COX3 que está
relacionada com a prostaglandina cardíaca. ( Celebra ) ]
Eritocoxib
Antinflamatórios Esteroidais
Predizona
Predinizolona
Hidrocortizona
Dexametazona
Betametazona
Mecanismo de Ação
Inibem a enzima Fosfolipase A2 bloqueando tanto a via da cicloxigenase quanto a da
lipoxigenase. Poderoso antinflamatório.
Efeito Colateral
Para retirar esta droga tem que fazer a terapia do Desmame, pois a droga é análoga ao Cortisol
humano, a droga faz “feed back” ( é produzida fisiologicamente todo dia cedo ).
Como se toma o corticóide a supra renal não produz mais o cortisol. A supra-renal precisa de
um tempo para perceber a falta da droga e começar a funcionar.
Mecanismos inflamatórios = Estão estritamente relacionados com os processos imunológicos
Analgésicos Resposta Inata Antipireticos Resposta Adaptativa
Antinflamatórios
Características
- diminuemMenos específica
a algesia ( dor ) de baixa intensidade. Característica Se caracteriza
diminuem processos inflamatórios estão muito ligados a
Se inicia por
Dores de intensidade um ex.
maior estímulo
Câncerindependente
= opióides. Físico; Químico;
diminuem Biológico
a temperatura corpórea só a temp anormal
- Histamina processo de algesia e piréticos pela
Sem processo infeccioso
Migração celular = Quimiotaxia
- Bradicinina
Especificidade e
Mediadores são Potentes
- Interleucina
é mediada por
vasodilato anticorpos
- PAF ( Fator de Agregação
Plaquetária dores
Bradicinina se liga aos nocireceptores gera
- TNF o processo
( Fator de Necroseda dor
Chega mais leucócitos pela influência
Tumoral ) da Interleucina
Objetivo final deste processo é a reparação de tecido lesado
O tecido reparado é substituído por fibroblastos diminuindo função/sensibilidade tecidual
Lesão Celular ( biológica, química ou física ) a membrana celular libera fosfolipídeos, fosfolipídeos serão metabolizados
por uma enzima a fosfolipase A2 Ácido Aracdônico,ácido aracdônico sofre nova metabolização por 2 novas
enzimas
: - Lipooxigenases ( onde o ácido aracdônico funciona como o substrato da reação ) e como produto teremos os
Leucotrienos ( que estimula a resposta Inata e depois também a adaptativa) . Os leucotrienos são uma família grande de
Mecanismo da substâncias que tem a única função de estimular o sistema imunológico ( aumenta a resposta imune ) .A via mediada por
esta família induz a resposta imune.
Reparação
B- Cicloxigenase ( COX1 ; COX2 ) COX1- Cicloxigenase Constitutiva regula alguns fatores que são: Prostaglandinas
Celular COX2 – Não é constituinte – libera Prostaglandina Inflamatória A COX2 é específica do processo inflamatório
provoca :
- Quimiotaxia – dilatação dos vasos -
- Pirese ( febre ) somada também a ação da prostaglandina
No hipotálamo são liberados os mecanismos de controle da temperatura corpórea. Quando a prostaglandina chega no
Mec de Liber hipotálamo ele desregula os mecanismos de controle do hipotálamo. Estes mediadores acidificam a área ( Bradicinina +
Prostaglandinas )
Mec.não
A maioria dos fármacos agem por este mecanismo
esteroidais
Fármacos
Antiinflamatórios não esteroidais (AIMEs ) Não são derivados de nenhum hormônio Antinflamatórios esteroidais
ação dependente da dosagem
Em concentração de 4g/dia ela inibe por mais tempo a COX2 por exemplo e libera a prostaglandina inflamatória. Mas
libera um pouco também daquela responsável pela dor. Predizona
Em concentração de 2g/dia inibe por menos tempo a COX2 e libera só as prostaglandinas de analgesia e antipirética.
Nas dosagens de 100 – 125 mg/dia inibe preferencialmente a COX1 (Prostag. Constituinte) que age na agregação
plaquetária. Predinizolona
A) AAS ( Ácido Mecanismo de ação Inibem de forma não seletiva as cicloxigenases 1 e 2 diminuindo a liberação das
prostaglandinas. Este é o mecanismo de todos os antinflamatórios da classe AIMEs. Hidrocortizona
Acetil Salicílico
Efeitos Colaterais: Irritabilidade Gástrica – Porque bloqueia a COX 1/ Salicilismo – Intoxicação por AAS/
Antiaderência Plaquetária/ Baixa ligação a Proteínas / Síndrome de Reye = Hepatotoxicidade + insuf renal ( raro ) Dexametazona
Aspectos farmacológicos – Liberação = 50% estômago 50% no intestino -15% sofre efeito de primeira passagem
cai no sistema porta hepático - 30 a 40 % sofre ligação proteica plasmática, mas já é suficiente para correr o Betametazona
deslocamento plasmático.- Tempo ½ vida 3 a 4 horas Toda ela sofre metabolismo hepático ( 100 % )
O mecanismo de ação = É o mesmo – Inibe a COX1 e COX2 . A diferença é a seletividade tem pouca ação Mecanismo de Ação
antinflamatória.
B) Paracetamol Efeito colateral = Extremamente hepatotóxico : - Se administrado 4 a 5 vezes a doses usuais causa degenerações Inibem a enzima Fosfolipase A2 bloqueando tanto a via
( acetaminofeno ) hepáticas e o fígado pode não mais se degenerar. Ele é metabolizado pelo CYT P450. Não é aconselhável que ele da cicloxigenase quanto a da lipoxigenase. Poderoso
seja administrado com indutores ou inibidores enzimáticos. / antinflamatório.
-Diminui a irritação gástrica – não é necessário associá-lo com drogas que inibam o HCl.
Efeito Colateral
Imunosupressão –
Inibe Hormônio antidiurético,
É um pró-fármaco, primeiro tem que ser metabolizado para depois ter sua ação. No fígado e metabolizado pelo Diminui captação de Glicose pela célula gerando
C) Fenilbutazona CYTP450 é toda metabolizada a oxifembutazona e é ela que tem ação antinflamatória. - É incomum usá-la como Hiperglicemia.
analgésico e antipirético. Aumenta o catabolismo proteico. “Tira” a proteína do
músculo e joga na corrente sangüínea
Ação no metabolismo dos lípides – quebra a gordura do
corpo como um todo e deposita em outros lugares:
Efeito colateral – Provoca aplasia de Medula Melhor ação = antipirética /Boa ação = analgésica / Péssima ação = Para retirar esta droga tem que fazer a terapia do
D) Dipirona
antinflamatória . Dipirona IV é muito solúvel em caso de convulsão Desmame, pois a droga é análoga ao Cortisol humano,
E) Cetoprofen;Ibuprof Predominam ação antinflamatória Cetoprofeno = menos irritação gástrica Ibuprofeno = maior Irritação gástrica Como se toma o corticóide a supra renal não produz
mais o cortisol. A supra-renal precisa de um tempo para
Age principalmente no músculo liso retardando a prostaglandina que iria agir no músculo liso, é usada em:
F) Indometacina perceber a falta da droga e começar a funcionar.
Cólicas /Retarda a contração uterina para retardar o trabalho de parto ( Citotec ) / Pode também acelerar a
contração uterina Efeito Colateral: = Irritação gástrica + Pancitopenia –
Ação predominante = Antinflamatório – usado na artrite reumatóide ( porque se armazena no líquido sinovial ).
G) Diclofenato Via oral 50% sofre efeito de primeira passagem. Ação injetável melhor que oral. Efeito Colateral = Extrema
irritação gástrica /Baixa ação antiagregante plaquetária
H) Piroxicam, Ação antinflamatória Efeito Colateral = Trombocitopenia = diminuição das plaquetas / Ação gástrica
Meloxican, Tenoxicam
I) Ácido Mefenâmico ( Predomínio de ação analgésica . / Baixíssima ação antinflamatória Atuação no músculo liso. Efeito Colateral =
Bonstam) ; Ácido Irritação gástrica ;
Flufenâmico
J) Nimesulida prevalece ação antinflamatória – Principal antinflamatório . Efeito Colateral = Deveria provocar irritação gástrica
( teoricamente é o que mais bloqueia a COX2 )
São classes mais novas de antinflamatórios só bloqueiam a COX2. Todo o efeito colateral está quando o
antinflamatório bloqueia a COX1 por isto esta classe quase não causa irritação gástrica. Valdecoxib
Seletivos da COX2
Celecoxib=[Apresenta interações cardíacas, talvez porque aja na COX3 que está relacionada com a prostaglandina
cardíaca. ( Celebra ) ] Eritocoxib
Eloi
6a Aula
26-03-2007
São usados para inibir processos alérgicos, mas eles possuem tantos efeitos colaterais que eles podem
ser usados pelos seus efeitos colaterais.
Eles podem ser por exemplo:-
- anti-alérgicos
- anti-heméticos
Histamina
Síntese - É proveniente de um aminoácido a Histidina que sob a ação da enzima histidina
descarboxilase passa a ser histamina
histidina
Histidina descarboxilase HISTAMINA
Esta reação ocorre nos mastócitos que é a principal célula responsável pela síntese e armazenamento
da histamina, em regiões chamadas de grânulos.
Os basófilos também produzem histamina, mas em menor quantidade pis a sua concentração no
sangue é de 0 – 5 %. O principal produtor é mesmo o mastócito.
Liberação de Histamina
Em que situações os mastócitos liberam a histamina?
Sob ação da IgE que é uma reação específica, ou seja é quando o organismo fica sensibilizado devido
ao primeiro contacto com uma substância.
Ex: O organismo percebe que a penicilina é estranha. Ele entendendo que é uma substância estranha
ele irá ativar uma reação imunológica para sintetizar anticorpos. Existem 5 classes Anticorpos:
Ação da Histamina
1a Ação ) no vaso – Dilatação do vaso ( eritrema, edema ) chegando a pápula, diminui a P.A. se liga a
receptores H1.
2a Ação )no coração – Ação indireta por mecanismo compensatório aumenta a força de contração,
porque a P.A. diminui, quando a Histamina se liga ao H2 cardíaco e aumenta a força de contração,
estará ocorrendo uma ação direta.
3a Ação ) Brônquios – Constrição brônquica pode matar por choque anafilático. Nestes casos
Fenoteral ele é adrenérgico e se liga com receptores β 2 e se liga a receptores H1.
4a Ação ) Trato Gastrointestinal – Aumenta a liberação de HCl
5a Ação ) SNC – Ações nos receptores H3 tem localização no SNC onde esta ação pode variar muito,
desde o estado de euforia ( ligado a reações de tremores ) quando a ação é somente da histamina.
Em crianças - indução do efeito depressor no SNC .
com álcool – aumenta a ação depressora
com Fenobarbital – também aumenta a ação depressora no SNC, ou seja com drogas depressoras do
SNC a depressão fica exacerbada porque eles se ligam aos receptores H1.
DROGAS
Fármaco Anti-gota
Gota –
Fisiopatologia – Característica principal – “Precipitação do ácido úrico nas articulações”
Fisiologia
Assim que os ácidos nucléicos vão sendo metabolizados eles forma um composto a Hipoxantina (é
solúvel no sangue circulante ) , pela ação da enzima xantina passa a ser ácido úrico, todas são
solúveis no plasma:
Valores Normais - Homens 6 a 7 mg
- Mulheres 5 a 6,5 mg
Não pode exceder estes valores porque todo o ácido úrico é excretado pela via renal. Ao chegar nos
rins irão sofrer secreção tubular com o propósito de sofrer eleminação.
Mecanismo da fisiopatologia
A secreção é menor que a eliminação Ex: insuficência renal.
Drogas nefrotróficas diminuem o mecanismo de secreção, que quando usadas desenvolvem
diminuição de eliminação do ácido úrico.
Tudo começa com acúmulo de ácido úrico 90% das vezes é ocasionado por Insuficiência Renal.
Tem indivíduos que tem predisposição a gota, são distúrbios metabólicos e não possuem distúrbios
metabólicos. E alguns alimentos contribuem para isso. Ex: feijão; ervilhas; tomate;etc... .
Quando os distúrbios metabólicos se associam a dieta aumenta a deposição de ácido úrico.
Com a deposição de ácido úrico, ele chega até as articulações onde encontra pH diferente, se precipita
( forma cristais ) que são insolúveis. Só isto já caracteriza a gota.
- Sintoma – Dor
Caso não seja tratado a presença de cristais forma processo inflamatório, com quimiotaxia = migração
celular.
Com a chegada das células ( principalmente as fagocitárias ) começam a liberar mediadores
inflamatórios e começa o processo inflamatório. Isto vai dar lugar ao Tofo gotoso onde já se instalou
o processo infeccioso. O Tofo gotoso se percebe principalmente nos dedos.
DROGAS
Vão agir de 4 formas :
1a forma ) Reduzindo a síntese do ácido úrico
2a forma ) Aumentando a excreção. São as drogas Uricosúrios aumentam a eliminação do ácido úrico
na .................................................................................................
3a forma ) Diminuição da migração celular
4a forma ) Combatendo a ação antinflamatória.
Xantina xantina
Hipoxantina oxidase xantina oxidase Ácido Úrico
O único problema é que aquele ácido úrico que já precipitou continua a ter efeito. Portanto esta
droga não tem efeito imediato.
Em situações de crise aguda esta droga não irá resolver este problema.
O seu uso principal é profilático ( preventivo ) ou a longo prozo. Ou para casos crônicos.
No inicio é a melhor droga.
Sob a ação do Alopurinol aumenta a Hipoxantina que sofre excreção renal.
O Alopurinol é um pró-farmaco ( só tem ação depois de metabolizada ) ele é metabolizado pela
enzima xantina oxidase e ela passa a Aloxantina que não metaboliza mais a Hipoxantina e nem a
xantina.
2a forma ) Uricosúricos
Drogas:
- Sulfinpirezona
- Probenicida
DPt
Ac Ur
Ac
Ur
Ac
Ur
DPt
Ac Ur
Tem uma Proteína ( Pt ) que se liga ao Ácido úrico e promove sua reabsorção. Estas drogas ( D ) se
ligam a estas proteínas e inibem a reabsorção logo se não está sendo absorvida será excretada.
Mecanismo de Ação
Ligam-se aos sítios ativos da Proteína carregadora do ácido úrico competindo com o mesmo,
diminuindo sua reabsorção.
Droga: Colchicina
Mecanismo de Ação
Liga-se a Tubulina promovendo uma Despomelirização dos microtúbulos reduzindo a migração dos
neutrófilos
Despomelirização = bloqueia
estes microtúbulos
Sai da crise aguda em 12 horas, bloqueando a dor também em 12 horas
Quando é administrada de forma crônica os efeitos colaterais são graves, começam de forma simples
como diarréia por exemplo
O problema do uso crônico é que pode ocorrer Aplasia de Medula especialmente em altas doses.
. – reduz o número de hemáceas ( processo anêmico )
Doses altas cessam a dor e devem ser controladas por dose/resposta.
Antibióticos
A diferença dos antimicrobianos é que são derivados de organismo vivo. Exemplo = penicilina
derivada de um fungo. Existe o semi sintético, onde o grupo principal é derivado de um organismo
vivo.
Histórico
- É o divisor de águas da farmacologia. Começou na 1a Guerra porque grande parte de baixas de
soldados não era em campo era pela infecção dos ferimentos.
Hoje é necessário descobrir novos antimicrobianos porque as bactérias ficam cada vez mais
resistentes, isto ocorre devido ao mau uso.
Ex: no EUA 50% é prescrito de forma desnecessária.
Ex: Penicilina de baixo espectro só age sobre os gram-positivos
Amoxilina amplo espectro age sobre gram-positivos e gram negativos
Exemplo: A amoxilina debela qualquer infecção mas de administrada de forma exagerada logo nas
primeiras infecções da infância, quando chega na adolescência a pessoa já está com resistência. Na
idade adulta a pessoa já tem que partir para Azotromicina por exemplo, e se ficar resistente não tem
outro antibiótico.
- Quanto ao erro de prescrição por exemplo : 8 x 8 horas 3 doses ( 8 manhã; 16hora; meia noite ), se
não der a dose da meia noite entra na faixa sub-terapêutica neste espaço de tempo dá condições para
as bactérias acionarem mecanismos de resistência.
Exemplo: tem bactérias que quebram o anel β lactâmico dos antibióticos beta lactâmicos e perde o
efeito dos antibióticos de parede.
Antimicrobianos
16-04-2007-
2a aula
1) Formas de Classificação
A) Quanto a sua classificação química [ com grupos farmacofóricos ( estrutura) ]
A.1) Antimicrobianos β - lactâmicos
Apresentam anel β -lactâmico na sua estrutura, diferenciam-se no modo de ação. Exemplos:
Penicilinas
Cefalosporina ( 1a ; 2a ; 3a e 4a gerações )
Imipenem ( mais novo )
Amoxicilina
Ampicilina
Vancomicina
Carbapenens
A.1)
Antimicrobian
os β -
lactâmicos –
Apresentam
anel β -
lactâmico na
sua estrutura,
diferenciam-se
no modo de
ação mais são
β− lactâmicos.E A.2) A.3) Macrolídeos.
A) Quanto á x Antimicrobianos Exemplos
Aminoglicosídeos Obs: Sem
sua classificação Eritromicina mais A.4)
. Exemplos A.5) Fenicóis. A.6 ) Quinolonas. A.7) Sulfas. Classe.
Química antigo e obsoleto, Tetraciclinas.
Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos
P Gentaminica muitas bactérias Exemplos
Cloranfenicol Norfloxacina Sulfassalozina
( com grupos Amicacina resistentes. Tetraciclinas
Tianfenicol Ciprofloxacina Sulfametaxazol Polimixina
farmacofóricos Neomicina Doxiciclina
semelhantes) Vancomicina
C Canamicina Azitromicina
Tobramicina
( 1a ; 2a ; 3a e 4a Claritromicina
gerações )
I
A
A