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Ovarios Policisticos 2 - Femina-V37n6-339

Ovarios Policisticos 2 - Femina-V37n6-339

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05/22/2013

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Revisão sistematizada
 Resumo
A segunda parte desta revisão inclui as demais opções de tratamento
da síndrome do ovário policístico (SOP). O citrato de clomieno (CC) é utilizado na dose de 50 a 200 mg/diadurante cinco dias a partir do segundo ao quinto dia do ciclo menstrual. A taxa de ovulação após o tratamentocom CC é de aproximadamente 73% e a de gravidez em torno de 36%. Com os análogos do GnRH ocorre
redução dos níveis de gonadotrofnas e diminuição da secreção de estrógenos e androgênios. O principal risco daestimulação com gonadotrofnas é a gestação múltipla. Anastrazole e letrozole pertencem à classe dos inibidores
da aromatase de terceira geração. As taxas de ovulação e gestação com letrozole variam de 54,5 a 82,4% e 9a 25%, respectivamente. Não ocorreu dierença signicativa nas taxas de ovulação e gestação entre o uso de2,5 mg de letrozole em comparação com 1 mg de anastrozole. O uso da N-acetilcisteína (NAC) sugere melhorasignicativa da sensibilidade à insulina em mulheres com SOP. Os contraceptivos hormonais orais combinados
permanecem como tratamento predominante para redução do hiperandrogenismo e das irregularidades
menstruais em mulheres que não desejam engravidar. Os antiandrógenos são utilizados principalmente paradiminuir as queixas de hirsutismo e o eeito será percebido em 9 a 12 meses de tratamento. Muitas mulheres sesubmetem à cauterização ovariana ou a
laser 
por videolaparoscopia tendo restauração espontânea da ovulaçãocom gravidez subsequente. Porém, os beneícios potenciais destas intervenções tendem a ser atenuados devidoà ormação de aderências.
 Abstract 
The second part o this review includes other treatment options or
polycystic ovary syndrome (PCOS). The clomiphene citrate (CC) is used in a dose o 50 to 200 mg/day or vedays, beginning rom the second to th day o the menstrual cycle. The ovulation rate ater the treatment withCC is approximately 73% and the pregnancy rate is about 36%. With GnRH analogues, there is a reductionin gonadotrophin levels and a decrease o androgen and estrogen secretion. The major risk due to stimulationwith gonadotrophins is the multiple gestation. Anastrozole and letrozole belong to the class o third-generationaromatase inhibitors. The rates o ovulation and pregnancy with letrozole vary rom 54.5 to 82.4% and rom9 to 25%, respectively. There was no signicant dierence in ovulation and pregnancy rates with the use o2.5 mg o letrozole compared to 1 mg o anastrozole. The use o N-acetyl Cysteine (NAC) suggests signicantimprovement in insulin sensibility in women with PCOS. The combined oral hormonal contraceptives are stillthe predominant treatment to decrease hyperandrogenism and menstrual irregularities in women who do notwant to get pregnant. Anti-androgens are used mainly to diminish complaints o hirsutism and the eect willbe noted ater 9 to 12 months o treatment. Several women undergo ovarian cauterization or with laser by
videolaparoscopy having their ovulation spontaneously restored with subsequent pregnancy. However, the
potential benets o these interventions might be attenuated due to adhesion ormations.Almir Antônio Urbanetz
1
Maria Theresa Costa Ramos de Oliveira
1
Christiane Gruetzmacher
1
Mauri José Piazza
1
Newton Sérgio de Carvalho
1
Palavras-chave
Síndrome do ovário policísticoTratamentoRevisãoObesidadeInertilidade
Keywords
Polycystic ovary syndromeTreatmentReviewObesityInertility
1
Departamento de Tocoginecologia do Setor de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Paraná (UFPR) – Paraná (PR), Brasil
Síndrome do ovário policístico: aspectos atuaisdas abordagens terapêuticas – Parte 2
Polycystic ovary syndrome: current aspects o the therapeutic interventions – Part 2
 
Urbanetz AA, Oliveira MTCR, Gruetzmacher C, Piazza MJ, Carvalho NS
FEMINA|Junho 2009|vol 37|nº 6
340
Citrato de clomieno
O citrato de clomieno (CC) permanece como o tratamento
de primeira escolha para indução da ovulação em mulheresanovulatórias com síndrome do ovário policístico (SOP). O
mecanismo de ação não é inteiramente conhecido, mas sabe-seque envolve o bloqueio do mecanismo de
 feedback
negativo que
resulta em aumento da secreção de FSH (hormônio olículo-
estimulante).
1
(D)
CC é dado na dose de 50 a 150 mg/dia, por cinco dias,
começando nos dias 2, 3, 4 ou 5 da menstruação espontânea
ou induzida. A dose recomendada para o primeiro ciclo de
tratamento é de 50 mg/dia. Se a ovulação é obtida, não há ne-
cessidade de aumentar a dose nos ciclos subsequentes. Se não há
resposta, isto é, não há evidência de ovulação, a dose pode ser
aumentada, acrescentando-se 50 mg nos ciclos subsequentes até
que a ovulação seja obtida. Doses maiores que 150 mg/dia nãoparecem conerir qualquer aumento signifcativo nas taxas deovulação ou de gravidez. A alha na indução da ovulação comdoses máximas (resistência ao CC) é mais comum em mulheres
obesas e naquelas com altas concentrações séricas de androgênio,
insulina ou LH.
2
(D)Apesar de os resultados de grandes estudos sugerirem que
a monitorização por ultrassom (US) não é mandatória para
assegurar bons resultados,
3
(C) a prática em muitos centros é
monitorar o primeiro ciclo, e baseando-se na resposta observada,permitir o ajuste da dose nos ciclos subsequentes. Na ausência da
monitorização completa do ciclo, uma ecografa pré-tratamento
é requentemente realizada para avaliar o morologia do ovárioe do endométrio, que podem ser acompanhadas por dosagensde progesterona sérica (tipicamente uma ou duas amostras naase lútea estimada) não há evidência que a administração de
gonadotrofna coriônica humana (hCG) no meio do ciclo melhore
as chances de concepção
4
(A).
 
O tratamento geralmente deve se limitar a seis ciclos
5
(C)
6
(D). Mais ciclos (máximo de 12 no total) podem ser considera-dos em casos individualizados, após discussão com a paciente.No entanto, a terapia de segunda linha com FSH ou cirurgia
laparoscópica de ovário normalmente são consideradas neste
momento
5
(C).Eeitos adversos do CC não são comuns e incluem hiperes-timulação ovariana, distensão abdominal, distúrbios visuais eondas de calor
2
(C).
 
A taxa de ovulação após o tratamento com CC é de aproxima-damente 73% e a taxa de gravidez é em torno de 36%, Tabela 1
6
(D). Pensa-se que essa dierença entre a taxa de ovulação e a taxa
de gestação pode ser devido aos eeitos antiestrogênicos do CCno desenvolvimento endometrial e no muco cervical.
2
(D)
Análogos do GnRH
Os agonistas do hormônio liberador das gonadotrofnas (GnRH)
têm sido largamente utilizados para supressão hipofsária em
mulheres submetidas a estímulo ovariano controlado para ciclos
de ertilização
in vitro
(FIV)
7
(C),
 
bem como para o tratamentodos achados clínicos e endocrinológicos da SOP
8
(B).A secreção pituitária normal requer a presença da secreção
pulsátil de GnRH entre uma aixa crítica. Um aumento naamplitude e requência de pulsos de LH e um aumento nos
níveis médios de LH bioativo são demonstrados na SOP
9
(B).
Como o resultado da redução das gonadotrofnas pelos análogos
do GnRH, haveria a redução de andrógenos ovarianos, secreçãode estrogênio e também do hirsutismo
8
(B).
Çiçek
et al 
.
8
(B) demonstraram que o tratamento com análogos
de GnRH resultou em um aumento dos níveis séricos de FSHe SHBG e uma diminuição nos níveis de LH, LH/FSH, testos-
terona total e o sulato de dehidroepiandrosterona
 
(DHEAS).
Concluíram que pela diminuição da concentração de LH houve
também uma diminuição na concentração de testosterona. Porém,
não conseguiram explicar a diminuição dos níveis de DHEA,que é secretado pela adrenal.
8
(B)O uso concomitante de análogos do GnRH com a adminis-tração de gonadotrofnas para aumentar a taxa de gravidez empacientes submetidas à indução da ovulação não está comple-
tamente estabelecido
10
(B). Além disso, a terapia combinada oi
associada a um aumento do risco de síndrome da hiperestimulação
Tabela 1 -
Resultados do tratamento com citrato de clomieno: revisão de artigos publicados
AutoresNúmero de pacientesOvulaçõesGestaçõesAbortosNascidos vivos
McGregor
et al 
. (1968)4.0982.8691.3932791.114Garcia
et al 
. 159130641648Gysler
et al 
. 42836418424160Hammond 159137671057Kousta
et al 
. 128113551342Messinis, Milingos 555135431Imani
et al 
. 2591941111198Total (% de pacientes)5.268 (100)3.858(73)1.909 (36)3571.550 (29)
Fonte: Homburg.
6
 
Síndrome do ovário policístico: aspectos atuais das abordagens terapêuticas – Parte 2
FEMINA|Junho 2009|vol 37|nº 6
341
ovariana
11
(A).
 
Por essa razão, a taxa signifcativamente alta dehiperestimulação, o risco associado de gestação múltipla, o in-conveniente adicional e o custo da administração concomitante
de agonistas de GnRH, na ausência de aumentos documentados
de sucesso na gestação, não justifca a rotina do uso de análogosde GnRH durante a indução de ovulação com gonadotrofnasem pacientes com SOP
1
(D).
Gonadotrofnas
Em pacientes com SOP a maior difculdade com a induçãoda ovulação com FSH é a estimulação concomitante de vários
olículos ovarianos, que são mais sensíveis ao FSH
12
(D).
 
Uma vez
que vários olículos se desenvolvem concomitantemente, o hCG
é administrado no tempo apropriado para o desencadeamentofnal da maturação do oócito e a ovulação é extremamente di-ícil, senão impossível, é preciso controlar o número de oócitosque serão ovulados e capturados pelas ímbrias da tuba uterina.Reconhecendo que o principal risco da estimulação com gona-
dotronas na mulher com SOP é a gestação múltipla, vários
protocolos de estimulação têm sido descritos para maximizar o
número de ciclos unioliculares no tratamento e, assim, minimizar
o número de gestações múltiplas. Estes tendem a ser regimesde baixa dosagem, tanto começando com uma baixa dosagem(75IU FSH) e aumentando diariamente, não mais que 37,5 IU
FSH,
13
(C)
 
ou começando com uma alta dose, e rapidamente
diminuindo a dose, caso o olículo-controle exceda determinado
tamanho, por exemplo, 10 mm
14
(B)
 
.
 
Esses estudos indicam
que até 70% de ciclos ovulatórios podem ser obtidos com taisregimes, com taxas de gestação de 20% em cada ciclo e taxasde gestação múltipla de 6% por ciclo
12
(D).Recentemente, baseando-se na ideia de que supressão de
insulina em mulheres com SOP submetidas à estimulação com
FSH pode melhorar a sensibilidade dessas pacientes ao FSH, a
administração de metormina e FSH tem sido estudada. Uma
metanálise de três estudos
15
(A) mostrou uma tendência de
melhora das taxas de gestação por ciclo usando metormina+ FSH em mulheres com resistência ao citrato de clomieno
quando comparado ao FSH isolado (taxa de gravidez=28,5
versus
 
10%, OR= 3,46), mas este resultado não é estatisticamente
signicante devido ao pequeno número da amostra (n=84).
O limite de confança oi de 95% e o intervalo de confança
oi de 0,98 até 12,2. Uma metanálise da administração de
metormina e FSH na FIV (ertilização
in vitro
) indicou que a
síndrome de hiperestimulação ovariana oi reduzida (OR=0,21;
IC95%=0,11-0,41)
15
(A).
Anastrazole e letrozole
Anastrazole e letrozole são drogas que pertencem à classe
dos inibidores da aromatase de terceira geração, enzima respon-
sável por converter os androgênios produzidos nas adrenais em
estrógenos. São usadas na terapia adjuvante e no tratamento
do câncer de mama metastático, principalmente naqueles
com receptor de estrógeno positivo. Essas drogas têm eeitona diminuição da quantidade de estrogênio sintetizada pelo
organismo, suprimindo os níveis de estradiol sérico. Desse
modo, tais drogas têm sido utilizadas para induzirem ovulação.
A ação dessas drogas na indução da ovulação ocorre devido aoeeito de
 feedback
negativo no eixo hipotálamo-hipófse ou pelo
aumento da sensibilidade dos olículos ao FSH ao acumularandrogênios intraovarianos
16
(D).
 
Como o citrato de clomie-
no, os inibidores da aromatase reduzem a estimulação do eixohipotálamo-hipófse, mas o azem reduzindo a biossínetese do
estrogênio. Pacientes que são resistentes ao citrato de clomieno
são mais sensíveis para indução da ovulação com inibidores daaromatase, como o letrozole, que apresenta menores eeitos co-laterais no espessamento endometrial comparado ao clomienoe um possível risco diminuído de gravidez múltipla
17
(B).
 
Umestudo controlado randomizado mostrou que o letrozole possuimenor estimulação ovariana quando comparado ao clomieno,o que poderia contribuir para um menor número de gestações
múltiplas
18
(A).
 
Alguns países, entretanto, não recomendam o uso
dos inibidores da aromatase pela possibilidade de malormações
etais
19
(A). Muitos dos estudos incluíram mulheres com iner-tilidade inexplicada e com disunção ovulatória. A Tabela 2
16
Tabela 2 -
Resumo das taxas de gestações em mulheres com SOP submetidas à indução da ovulação com letrozole
AutorTipoPacientesResistência ao CCTaxa de ovulação(letrozole)Taxa de gestação(letrozole)
Mitwally, CasperAberton = 12 (SOP)Sim75% (9/12)25% (3/12)Bayar
et al 
.Randomizado econtroladon = 46 (infertilidadeanovulatória)Não81% (42/52)9% (5/52)Elnashar
et al 
.Aberton = 44 (SOP)Sim54,5% (24/44)13,6% (6/44)Atay
et al 
.Randomizado econtroladon = 51 (SOP)Não82,4% (42/51)21,6% (11/51)
Fonte:
Legro et al.
CC: citrato de clomieno.

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