Professional Documents
Culture Documents
Cultura Griega:
– En Grecia se dio el
nacimiento de la medicina
científica
– Los griegos interpretaban
los fenómenos de la
naturaleza, sin carácter Hipócrates
sobrenatural (ca. 460 – 370 AC)
– Episteme o ciencia, es un
saber demostrable
– Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
magistrales
Historia de la Farmacología
Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas moléculas pasa todo el proceso de evaluación de nuevos
fármacos (sin garantía de venta y persistencia en el mercado).
Fármacos Huérfanos: Drogas diseñadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan en
menos del 1 % de la población
Síntesis de un
Medicamento
(1 – 5 años)
Investigación Farmacología Estudios de Toxicidad
Farmacéutica Animal aguda, subaguda y crónica 2,6 años
5,6 años
Tiempo: FASE II
Pacientes seleccionados:
5-10 años Farmacocinética, Eficacia y Dosis
Costo total:
FASE III
US $ 500 -1000 Grandes Poblaciones de Pacientes:
millones Estudios Multicéntricos
Aprobación por
Organismo del 12 meses
FASE IV Estado
Mercadeo Controlado:
Reacciones Adversas
Mercadeo sin
restricciones
Farmacocinética y Farmacodinámica
La farmacocinética
determina el camino de
los fármacos por los
diferentes órganos y
tejidos del organismo.
Diferencia de concentraciones
Liposolubilidad (velocidad)
Coeficiente de partición lípido/agua (K).
Grado de ionización ( ionización --- liposolubilidad)
Constante de difusión del fármaco en lípido (D).
Ionización de los fármacos
pH
Drogas Drogas Básicas
Ácidas Jugo Gástrico 1-3
Aspirina Clordiazepóxido
Duodeno 5-6
Furosemida Diazepam
Intestino 8
Penicilina Lidocaína delgado
Fenitoína Quinina
Intestino grueso 8
Tolbutamida Amitriptilina
Plasma 7.4
Warfarina LCR 7.3
Orina 4-8
DIFUSIÓN PASIVA en Estomago
HA HA
H+ H+
Aspirina pK = 3
+ no no +
A- A-
DIFUSIÓN PASIVA en Intestino
no no
BH+ BH+
B + H+ B + H+
La fracción no ionizada depende del pKa del
farmaco y del pH del medio de disolución
pH = pKa + log [ A- ]
[ HA ]
pH = pKb + log [ B ]
[ BH+ ]
Efecto del pH sobre la absorción y eliminación de
fármacos
Fármaco
pH ácido pH alcalino
& pH
Predomina la forma no Predomina la forma ionizada
ionizada (liposoluble) (hidrosoluble)
Fármaco
ácido Facilita absorción y dificulta Dificulta la absorción y facilita
eliminación eliminación
• Características:
– Transportador.
– Más rápida.
– Especifica.
– Inhibición competitiva.
– Saturación del transportador.
• Ejemplos:
– Glucosa.
– fexofenadina, fluoroquinolonas,
AINEs, estatinas.
– dopamina, antiarrítmicos,
antihistamínicos.
Endocitosis
• Inclusión en vesículas.
• Transporte de:
– Grasas.
– Glicerina.
– Vitaminas A, B12, D, E y K
– Ferritina.
– Insulina.
Transporte activo
• Transportador.
• Con gasto de energia.
• Contra-gradiente de
concentración.
• Contra potencial
electroquímico.
• Saturación.
• Especificidad.
• Inhibición competitiva.
Familias de Proteínas Transportadores
Transportadores enlazadores de
ATP (ATP-Binding Cassette
Transporters – ABC;
transportadores resistencia a
drogas anti-neoplasicas – MDR)
Transporte Activo Primario
Transportadores acarreadores
de solutos
(SLC – OAT – OATP)
Difusión Facilitada (ej: glucosa
SLC 2-5)
Transporte Activo Secundario
Simporte
Antiporte
Transportadores enlazadores de ATP (ABC) –
Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR)
Fuente de energía:
Hidrólisis de ATP
Substratos endógenos:
Leucotrienos, glucoronidos de
bilirrubina, glutation reducido (GSH),
fosfolipidos, fitoesteroles, sales
biliares
Sustratos farmacológicos:
Rifampicina, drogas antineoplasicas,
antivirales, anticonceptivos
(derivados de estrogenos y
progesterona)
Transportadores acarreadores de solutos (SLC)
Fuente de energía:
Gradiente iónico
Substratos endógenos:
Neurotransmisores, iones,
cationes y aniones orgánicos,
aminoácidos, glucosa, ácidos
grasos, nucleosidos,
vitaminas, metales, sales
biliares.
Sustratos farmacológicos:
antibióticos, antiplaquetarios,
estatinas, benzodiacepinas,
hipoglicemiantes orales,
diuréticos, antineoplásicos
Tipos de transportadores:
Bidireccional y Vectorial
Túbulo Proximal
Vías de administración de fármacos
Absorción de fármacos por vía
gastrointestinal
• Factores determinantes
– Motilidad gastrointestinal
– Factores químicos
– Interacciones medicamentosas
– Flujo esplácnico
– Presencia de comida
Flujo regional:
– Ejercicio
– Masaje
– Calor tópico
– Músculo:
Deltoide/Vasto lateral vs. Glúteo
Tejido adiposo:
– Genero: femenino – masculino
– Obesidad
Vehículo oleosos:
– absorción lenta pero controlada
Otras vías de administración de fármacos:
Evitan metabolismo hepático de primer paso
Sublingual:
Rectal:
Tópica:
– Cutánea –Transcutánea: Condiciones de la piel
– Colirio: Cornea – Drenaje Nasolagrimal
– Aerosol nasal
– Vaginal
Inhalatoria:
– Gases (anestésicos)
– Aerosol
Biodisponibilidad
Intramuscular 75 a < 100 A menudo son posible volúmenes grandes; puede ser
dolorosa
Transdérmica 80 a < 100 Por lo general, absorción muy lenta; usada por
carecer de efecto de `primer paso, tiempo de
acción prolongado
Distribución. Definición
Distribución:
– pH - pKa
– Unión a proteínas:
Albúmina (fármacos ácidos)
Glucoproteína ácida (fármacos básicos)
– Liposolubilidad
– Unión intracelular
Velocidad de Distribución:
– Permeabilidad de las membranas
– Flujo tisular
Tasas de perfusión tisular
Órgano Tasa de perfusión % gasto cardiaco
(ml/min/mg de tejido)
Piel 0.024 6
Músculo 0.025 15
Hígado 0.8 27
Riñones 4 22
Corazón 0.6 4
Grasa 0.03 4
Cerebro 0.5 14
Hueso 0.02 5
¿cómo circulan los fármacos en el plasma?
Unión a proteínas
• Propiedades de la unión
– Ley de acción de masas.
– Reversibilidad.
– Afinidad: locus de unión. Fármacos ácidos y básicos.
– Saturación.
• Consecuencias
– Fracción libre y actividad farmacológica.
– Interacciones.
– Saturación en estados patológicos.
Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas
del plasma
Atenolol, litio 0
Gentamicina 20
Digoxina 30
Penicilina G 52
Teofilina, Fenobarbital 60
Quinidina 80
Fenitoina 90
Propranolol 93
Nifedipino 96
Amiodarona 97
Clorpromazina 98
Diazepam 99
Warfarina 99,5
Naproxeno 99,8
Fármacos que se unen principalmente a Albúmina:
Unión No Selectiva pero Competitiva
Barbituratos, probenecid
Benzodiazepinas, estreptomicina
Bilirubina, sulfonamidas
Digitoxina tetraciclina
Warfarina, tolbutamida
Penicilinas, acido valproico
Fenitoina
Fenilbutazona
Volumen de distribución.
Dosis 500mg
Vd= = =100L
Cp0 5mg/L
Que significa el Volumen de
Distribución?
Velocidad de eliminación
Cl =
Concentración plasmática
t½= 0,693 Vd
Cl
Cpo
t½
Dosis Repetidas:
Concentraciones Plasmáticas
t½
DOSIS DE CARGA
Forma parte de una serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de
la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada
requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente
relación matemática
El efecto farmacológico % de la
depende si el fármaco Concentración en
concentración
alcanza y mantiene una estado de equilibrio
concentración adecuada en 100
el sitio de acción y ello
75
depende del estado de
concentración estable.
50
Este estado depende de:
•Parámetros
farmacocinéticos
(t ½, Vd, Cl)
•Frecuencia de 0
administración 1t½ 2t½ 4t½
•Dosis Tiempo
Farmacocinética:
excreción y clearance de una base débil (penicilina G)
COMPLEJO FÁRMACO-RECEPTOR
Uniones químicas generalmente lábiles y reversibles:
– fuerzas de Van der Waals
– puentes H+
– Interacciones hidrófobas
– uniones covalentes (raro)
RECEPTORES
Autoregulación:
Propiedades osmóticas:
– Manitol ( Diurético osmótico, expansor plasmático)
100
3 2 N
1 CH2
4
E
F 5 6 N
E H
50
C
T
O
0
OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
k1
Droga [D] + Receptor [R] Complejo droga-receptor [ DR ]
k2
1 2 3 4 5 6 7
5 10 15 20 25 30 35
Curva dosis-respuesta
% de Analgesia
Emax Emax
100
80
Hiperbólica Sigmoidal
60
50 FC
40
DE50 DE50
20
0
0 4 8 12 0,01 0,1 1 10 100 1000
Morfina Isoproterenol
Potencia
Angiotensina
Norepinefrina Serotonina
Isoproterenol
Isoproterenol
Pirbuterol Pirbuterol
Prenalterol
Prenalterol
– reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes
del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosis-
respuesta de los agonistas hacia la derecha.
Isoproterenol Isoproterenol
100 + Propranolol Norepinefrina
Norepinefrina
Tensión + Fentolamina
FC 50
DE50
50 Norepinefrina
Norepinefrina
+Fenoxibenzamina 5 nM
Tensión
20 Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 50 nM
0
0,01 1 10
La más pequeña cantidad de una droga que producirá una respuesta cuántica
no es la misma para todo los individuos de una población.
95%
2,5% 2,5%
Efectos de los fármacos en la población
% de los que 80
% de los que responden
responden
50 60
40
40
30
28
20 20 15
10 12 20 DE50
5 10 2
10 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8
Dosis: (mg/Kg.)
Dosis (mg/Kg.)
Principios de Toxicología
DL50: dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio.
DE50: dosis que produce efectos terapéuticos en 50% de los pacientes.
80
80
Hipnosis Muerte
60 60
Curva de distribución
de frecuencia
40 40
20 20 DL50 400
= =4
DE50 100
DE50 DL50
5 10 20 100 400
Dosis Dosis
Índice Terapéutico = DL50
DE50
=
La relación entre la DOSIS que produce efecto tóxicos o letales en el 1 %
de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto terapéuticos en
el 99 % de los individuos ( DE50 ) se denomina Factor de Seguridad
Certero:
forma de preparación de un
medicamento con el fin de
posibilitar su administración
1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-
Fentanyl oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-
tetradropirina
Thalamonal® +
Droperidol 1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-
anilino)-piridina
BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos con
el mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas,
fabricantes), que presenten la misma biodisponibilidad son
bioequivalentes o equivalentes biológicos.
Sustancias Activas:
En Pomadas y Cremas:
Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el
ceteareto 20.
Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena,
lanolina.
Aceites: de almendra, de maní, de oliva, de sésamo.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES
Vehículo:
En Tabletas:
Pueden ser:
Duras Amiláceas: para ingredientes secos
Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
Liberación prolongada. cápsulas gelatinosas
Sustancias SÓLIDAS
Supositorios: preparado de
forma cónica se ablanda y
disuelve a temperatura del
cuerpo.
Forma medicamentosa de
aspecto lechoso o cremoso
hígado de bacalao
SEMISOLIDAS:
Pomadas o Ungüentos: principios activos bien en solución, los
principios activos liposolubles, bien en forma de polvo o en dispersión
coloidal para los insolubles en grasas. Su preparados de
consistencia blanda y untuosa . Ej: Salicilato de dietilamina (Algesal)
Peso
Sexo
Presencia enfermedad
Factores genéticos
Tolerancia
Hipersensibilidad
Interacciones farmacológicas
Factores que modifican la acción
de los fármacos: edad
NIÑO ANCIANO
Absorción: Absorción:
– pH gástrico ↑ – ↓ función hepática, renal y cerebral-
– vaciamiento gástrico prolongado – pH gástrico ↑,
– inmadurez mucosas, – vaciamiento G ↓
– absorción cutánea (estrato corneo, hidratación) – flujo intestinal y hepático ↓ 40%
Distribución: Distribución:
– < unión a proteína plasmáticas – ↓ union a albúmina (↑ t ½ Dz y
Metabolismo: digoxina)
– inmadurez enzimática hepática, Metabolismo:
– mas lento, ↑t ½ – ↓ oxidaciones
Excreción Renal: ↓ en un 50% – no se afecta: glucuronidacion,
– Filtración G y secreción T sulfoconjugación, ni acetilación
Excreción Renal: ↓ funcion renal
Factores farmacocinéticos que elevan
niveles plasmáticos
- Función renal
- Modificación metabolismo:
- Disminución del Metabolismo Hepático de Primer Paso:
- Disminución flujo hepático:
- Cirrosis - Alcohol- Hepatitis - Insuficiencia Cardíaca
I. REACCIONES TOXICAS
II. REACCIONES ALERGICAS
III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS
REACCIONES TÓXICAS
Los efectos tóxicos pueden ser reversibles si el órgano afectado tiene gran
capacidad regenerativa como el hígado; y son irreversibles en el SNC
sin capacidad regenerativa.
Toxicidad Retardada
Toxicidad Farmacológica:
Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC.
Efectos Genotóxicos:
Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
Efectos Patológicos:
Daño hepático del acetaminofen.
Organos blancos:
Anemia Hemolítica ( penicilina, metildopa )
Púrpura Trombocitopénica ( quinidina )
Granulocitopenia ( sulfonamida )
Lupus Sistémico Eritematoso
(procainamina, hidralazina)
Tipo III o de Arthus
Síndrome de
Stevens-Johnson:
severa de vasculitis
inmune
– Eritema multiforme
– Artritis
– Nefritis
– Afección del SNC
– Miocarditis)
Hipersensibilidad Tardía
o
Tipo IV
Oxidación-Reducción
Hidrólisis
Fases del metabolismo
Altamente
liposoluble
Ligeramente
hidrosoluble
Altamente
hidrosoluble
Cinética del Metabolismo
- Inducción enzimática
- Inhibición enzimática
- Polimorfismo genético
Receptores nucleares que inducen el
metabolismo de los fármacos
Inducción del metabolismo de un fármaco por la
transducción de señales mediadas por un receptor
nuclear
Receptor X Receptor X
de Pregnado Citocromo P450
de Retinoide
Fármaco
Polimorfismo de un
solo Nucleótido
(Single Nucleotide
Polymorphism)
Sustitución de una
base que tiene una
frecuencia > 1 % en
la población
Polimorfismo Genético y la Variabilidad
de Respuesta a los Fármacos
Inserciones y deleciones
Contribución fármaco-genética a los
parámetros farmacocinéticas
Polimorfismo
(SNP)
● No sinónimo
○ Sinónimo
Actividad funcional de la variante funcional
de dos transportadores de membrana
Intermedios Lentos
Rápidos pH Índice de curación
gástrico de la ulcera
Tiempo de contacto
con la droga
Efecto del genotipo en la respuesta a la
terapia hormonal de reemplazo estrogénico
Proteína