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Estresse, Depressão e Neuroplasticidade

Estresse, Depressão e Neuroplasticidade

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Published by: Rubens Mazzini Rodrigues on Apr 24, 2011
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Estresse, Depressão e Neuroplasticidade
Existem cada vez evidências demonstrando que a neuroplasticidade, ummecanismo fundamental de adaptação neuronal, é prejudicada nos transtornos dehumor e em situões de estresse. O estresse crônico, que pode precipitar ouexacerbar uma depressão, perturba a neuroplasticidade, enquanto o tratamento comantidepressivos produz os efeitos opostos que podem melhorar a neuroplasticidade. Aneuroplasticidade pode ocorrer em diferentes níveis: estrutural (tais como mudançasna morfologia dentrítica); funcional (mudanças na fisiologia das sinapses); molecular(mudanças nos neurotransmissores) e celular (mudança no corpo celular dosneurônios).Talvez a instância mais bem caracterizada sobre esse fenômeno sega o fator detranscrição CREB
(
cAMP response element-binding 
),
o qual tem um papel bemestabelecido na plasticidade sináptica relacionada ao aprendizado em muitas regiõescerebrais,
 
envolvendo especialmente o hipocampo na resposta antidepressiva. Emboraa natureza precisa da relação entre a patofisiologia da depressão maior e uma possíveldisfunção da neuroplasticidade ainda não seja bem conhecida, parece haver umaíntima relação entre ambas.A relação entre estressores psicossociais e o desenvolvimento da depressão emindivíduos suscetíveis tem sido demonstrada em estudos experimentais com animaisnos quais o estresse pode levar à atrofia do hipocampo similar àquelas vistas nadepressão. O estresse crônico em animais reproduz muitos dos comportamentoscaracterísticos da depressão e é responsivo ao tratamento com antidepressivos. Osdetalhes de como isso se dá ainda precisam ser esclarecidos, mas qualquer tentativade compreensão da fisiopatologia da depressão deve incluir o papel do estresse naetiologia desse transtorno. Complementarmente, há crescentes evidências do efeito doestresse sobre os mecanismos de neuroplasticidade e uma clara relação entre osefeitos do estresse, os mecanismos de neuroplasticidade, a patofisiologia da depressãoe os mecanismos de ação dos antidepressivos.
PREJUÍZO DA MEMÓRIA E APRENDIZADO NA DEPRESSÃO
O prejuízo cognitivo é um dos principais endofenótipos da depressão maior eum dos critérios formais para a ndrome é a diminuão da habilidade deconcentração, sendo que os pacientes costumam queixar-se de dificuldade na funçãocognitiva durante tarefas cotidianas que antes desempenhavam com facilidade. Asdificuldades cognitivas na depressão ocorrem em pelo menos dois domínios, os quaiscorrespondem a diferentes perturbações subjacentes da fuão cerebral.Primeiramente, costuma ocorrer um prejuízo na capacidade de concentração eatenção, a qual está claramente relacionada a alterações no Córtex Pré-Frontal DorsoLateral (CPFDL).Pacientes com depreso maior tanto no primeiro episódio quanto nasrecaídas – também apresentam um défice proeminente da memória explícita, umacapacidade cognitiva que depende do hipocampo e do Lobo Temporal Medial. A atrofiado hipocampo tem sido repetidamente documentada na depressão maior: embora onúmero total de neurônios e células gliais não apresentem alteração, os neurôniosapresentam-se diminuídos em tamanho e o volume dos neurópilos
*
está reduzido.
 
Estudos de neuroimagem têm demonstrado uma diminuição do volume do hipocampoem pacientes com depressão maior, especialmente naqueles que sofreram múltiplosepisódios. Ainda está para ser estabelecido se a redução do volume do hipocampo éum resultado acumulativo de episódios de depressão maior ou se ele precede osmúltiplos episódios e representam um traço marcador de vulnerabilidade para adoença recorrente; as duas possibilidades precisam ser, naturalmente, mutuamenteexcludentes.Disfunção da função hipocampal, inclusive da capacidade de neuroplasticidade,pode contribuir para vários aspectos da depressão maior. Além de seu claro papel namemória declarativa, o hipocampo é um regulador chave da função do córtex pré-frontal; o hipocampo e o CPFDL operam de modo cooperativo para regular a memóriaexplícita. Circuitos aferentes do hipocampo são, também, reguladores críticos doNúcleo Acumbens e da Área Tegumental Central (VTA). Foi levantada a hipótese deque de que uma projeção excitatória indireta do hipocampo para a VTA é crítica para acoordenação do disparo das células da VTA em resposta à novidade. O prejuízo dafunção hipocampal poderia, então, levar a um tônus dopaminérgico reduzido econtribuir, assim, para a anedonia, outro sintoma comumente presente na depressão.Finalmente, o hipocampo fornece uma importante fonte de modulação negativa do eixohormonal do estresse (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal) através de suas projeçõespara o hipolamo; a disfunção hipocampal, portanto, pode contribuir para adesregulação da resposta ao estresse que é vista na depressão maior.
EFEITOS DO ESTRESSE SOBRE A NEUROPLASTICIDADE
O estresse crônico tem muitos efeitos sobre o sistema nervoso central, inclusiveefeitos sobre a neuroplasticidade em estruturas cerebrais que estão funcionalmenteanormais na depressão maior. Em vista da clara relação entre estresse e depressãomaior, esses efeitos o candidatas a ligações patofisiológicas entre estresse,mecanismos de neuroplasticidade e o desenvolvimento do Transtorno Depressivo Maior(TDM).
Efeitos do estresse prolongado sobre a memória hipocampodependente, plasticidade, sobrevivência celular e neurogênese:
O estresse leve transitório (agudo) pode melhorar o aprendizado e a memória.Porém, o estresse crônico grave é decididamente prejudicial à memória hipocampodependente em estudos animais. Tratamento prolongado com altas doses prolongadasde glicocorticóides tem um efeito semelhante. O prejuízo específico da memóriaexplícita hipocampo dependente também são encontrados após tratamento de sujeitoshumanos com glicocorticóides e após estresse.A plasticidade sináptica hipocampal, conforme modelada por potencialização delongo prazo (LPT), representa um importante componente do mecanismo de formaçãoda memória hipocampo dependente. Um estresse suficientemente severo possaprejudicar a LPT no hipocampo de ratos. veis sustentados de estresse ouglicocortiides também lesionam o hipocampo ao vel da neuroplasticidademorfológica. Excesso de glicocorticóides ou estresse comportamental leva à atrofia eretração dos dendritos apicais das células piramidais do hipocampo; esse efeito leva àredução do volume de neurópilos sem uma franca perda celular. Doses prolongadas decorticosterona – em níveis mais altos do que são normalmente alcançadas
in vivo
podem até mesmo resultar em morte de células piramidais do hipocampo.
 
Redução da árvore dendrítica causada por estresse crônico severo.Um mecanismo final pelo qual o estresse prolongado pode impactarnegativamente a função hipocampal e capacidade de neuroplasticidade veio à luzrecentemente, com a ampla aceitação da presença de neurogênese no hipocampoadulto. Muitas formas diferentes de estresse agudo e crônico podem reduzir aneurogênese no hipocampo de roedores, assim como altos níveis de glicocorticóides.
Efeitos do estresse prolongado na morfologia e função do Córtex Pré-Frontal (PFC):
Embora a plasticidade sináptica e morfológica tenha sido menos intensamenteestudada no PFC do que no hipocampo, é cada vez mais evidente que o estresse temefeitos similares no mecanismo de plasticidade nessa área. Estresse crônico sustentadoinduz uma regressão significativa nos dendritos apicais das células piramidais noCórtex Pré-Frontal Medial (mPFC) em ratos, um efeito semelhante àquele descrito naárea CA3 do hipocampo. O complexo de mudança de atenção (
attentional set-shifting
),uma tarefa comportamental que depende da função intacta do mPFC, é cronicamenteprejudicada em animais estressados ou pela administração de corticosterona.Novamente, essas mudanças morfológicas parecem reproduzir algumas das mudançasvistas no tecido
 post-mortem
de pacientes de Transtorno Depressivo Maior (TDM).Um dos achados neuropatológicos mais consistentes no TDM é uma redução nonúmero de células gliais. Em animais, estresse crônico não previsível resulta em umaredução na proliferação de células gliais e endoteliais no mPFC. A glia provê suportemetabólico para os neurônios; uma redução no número dessas células pode impactar afunção bem como a morfologia das células piramidais do mPFC. A glia também tem umimportante papel tanto na síntese quanto na inativação do glutamato, que é centralpara muitas formas de neuroplasticidade. A redução na proliferação da glia induzidapor estresse pode contribuir para a redução no número de células gliais observadas noTDM a para uma redução na plasticidade neural.Há especulações de que essa atrofia induzida por estresse nos dendritos pré-frontais e a redução em número da glia possa contribuir para a “hipofrontalidade” observada em pacientes de TDM. Alguns dados suportam um efeito do estresse crônicona fisiologia pré-frontal de processamento da informação. Por exemplo, estresse agudopode perturbar a plasticidade sináptica na projeção da amídala para o PFC.

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