BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Berdasarkan estimasi : McCarty dan Zimmet (1994) yang diperlengkapi
dengan data Tattersall (1996) dan Askandar Tjokro Prawiro (1998), dapat
diperkirakan jumlah penderita Diabetes Mellitus (DM) di dunia dan di Indonesia
dari tahun 1994 sampai dengan tahun 2002. Jumlah penderita Diabetes Mellitus di
seluruh dunia berturut-turut : tahun 1994 (110,4 juta); 1998 (150 juta); 2000
(175,4 juta) ± 1,5 kali tahun 1994; 2001 (279,3 juta) ± 2 kali tahun 1994 dan tahun
2002 (300 juta) ± 3 kali tahun 1994. Sedangkan di Indonesia berdasarkan
prevalensi ± 1,5% dapat diperkirakan bahwa jumlah penderita Diabetes Mellitus
pada tahun 1994 (2,5 juta); tahun 1998 (3,5 juta); tahun 2000 (4 juta); tahun 2001
(5 juta); dan pada tahun 2002 sebanyak 6,5 juta.(1)
Diabetes Mellitus sering disebut sebagai The Great Imitator, karena
penyakit ini dapat mengenai semua organ tubuh dan menimbulkan berbagai
macam keluhan. Pada keadaan yang sudah lanjut, yang menonjol ialah gambaran
komplikasi menahun diabetesnya.(2)
Terdapat tiga komplikasi menahun Diabetes Mellitus yang tersering yang
dilaporkan, diantaranya : dislipidemia neuropati diabetik simptomatik dan
disfungsi ereksi atau impotensi. Sedangkan diantara gambaran komplikasi
neuropati perifer yang jumlahnya berkisar antara 10% sampai 60% pasien
Diabetes Mellitus. Keluhan yang tersering adalah berupa kesemutan, rasa lemah
dan baal.(1,2)

I.1 Tujuan
Tujuan pada penulisan referat ini adalah untuk dapat memahami
patogenesis, klasifikasi dan terapi khususnya untuk Komplikasi Diabetes Mellitus
pada Syaraf Perifer.

1
 BAB II
PEMBAHASAN

II.1 Definisi
Diabetes mellitus adalah suatu penyakit metabolik kronik primer atau
sekunder akibat defisiensi absolut maupun relatif (gangguan dalam produksi dan
aksi insulin) ditandai dengan hiperglikemia dan glukosuria.(3)

II.2 Diagnosis
Menurut WHO (1980) dinyatakan bahwa diagnosis diabetes mellitus dan
gangguan toleransi glukosa dapat ditegakkan dengan mengukur kadar darah
waktu puasa dan 2 jam setelah beban glukosa oral 75 gram (test toleransi glukosa
oral). (4)

Tabel 1. Nilai diagnosis untuk test toleransi glukosa oral secara baku. Glukosa 75
gram (1980)

Didapatkan 2 katagori respon DM dan TGT

Darah vena Darah kapiler Plasma vena
mg/dl mg/dl mg/dl
DM
≥ 120 ≥ 120 ≥ 120
Glukosa darah puasa
2 jam
≥ 180 ≥ 120 ≥ 200
sesudah makan
TGT
< 120 > 200 < 140
Glukosa darah puasa
2 jam
≥ 120 - < 150 ≥ 140 - < 200 > 140 - < 200
sesudah makan

Kriteria WHO (1985), sebagai titik tolak kerja bukan kadar glukosa
darah puasa, tetapi digunakan pemakaian kadar glukosa darah acak, dan kemudian
untuk kasus yang meragukan dipergunakan test toleransi glukosa, dimana kriteria
tergantung dari sampel darah yang diambil (whole blood dari vena/kapiler atau
plasma dari vena/kapiler. (5)
Tabel 2. Kriteria diagnosis DM dan gangguan toleransi glukosa menurut pusat
diabetes Surabaya 1987, modifikasi dari kriteria WHO 1985 (darah

2
 kapiler, metode enzimatis, bebas glukosa 75 gram, puasa minimal 10
jam)

I Diagnosis DM apabila
a) Terdapat gejala-gejala DM ditambah dengan
b) Salah satu : GDP > 120 mg/dl, 2 jpp > 200 mg/dl
II a) Tidak terdapat gejala-gejala DM, tetapi
b) Terdapat dua hasil dari : GPD > 120 mg/dl, 2 j pp > 200 mg/dl atau
randem > 200 mg/dl)
III Diagnosis gangguan toleransi glukosa (TGT) apabila : GDP < 120 mg/dl dan 2
j pp antara 140 – 200 mg/dl
IV Untuk kasus meragukan dengan hasil GDP < 120 mg/dl dan 2 j pp
> 200 mg/dl, maka ulangi pemeriksaan laboratorium sekali lagi, dengan
persiapan minimal 3 hari dengan diet karbohidrat lebih dari 150 gr/hari dan
kegiatan fisik seperti biasa
Kemungkinan hasilnya adalah :
a) DM, apabila hasilnya sama atau tetap, yaitu < 120 mg/dl dan 2 j pp
> 200 mg/dl, atau apabila hasilnya memenuhi kriteri I dan II
b) GTG, apabila hasilnya cocok dengan kriteria III

II.3 Gambaran Klinis

Gejala diabetes sangat bervariasi, diabetes dapat timbul secara perlahan-
lahan sehingga pasien tidak menyadari akan adanya perubahan seperti minum
yang lebih banyak, buang air kecil lebih sering ataupun berat badan yang
menurun.
Terkadang pula gambaran klinisnya tidak jelas, asimptomatik dan diabetes
baru ditemukan pada saat pemeriksaan penyaring atau dapat pula gejala diabetes
lebih nyata, timbul mendadak dan dramatis sekali. Dan keluhan pasien sendiri,
yang menyebabkan pasien datang ke dokter, ialah :
 Kelainan kulit, gatal-gatal, bisul
 Kelainan ginekologi : keputihan
 Kesemutan
 Kelemahan tubuh
 Luka atau bisul yang tidak sembuh-sembuh
 Infeksi saluran kemih. (6)
II.4 Patogenesis

3
 Pada Diabetes Mellitus dengan regulasi jelek, akan mudah terjadi
neuropati Diabetik yang dapat melalui tiga jalur, yaitu pertama melalui proses
glikasi protein tubuh terutama terbentuknya AGE (Advanced Glycosylated End
products) dengan segala efek toksinya, kedua melalui poliol pathway dengan
pembentukan sorbitol dan ketiga melalui over produksi radikal bebas yang juga
mempunyai peranan sangat penting pada neuropati diabetik.(1)
Mengenai patogenesis terjadinya komplikasi kronik Diabetes Mellitus
akibat hiperglikemia dapat dibagi menjadi tiga fase : (1)
Fase 1
Dalam beberapa jam (sebelum melebihi 24 jam), sebagai hasil reaksi glukosa
terhadap protein tubuh akan terbentuk Schiff base. Fase 1 ini masih reversible.
Oleh karena itu, regulasi Diabetes Mellitus seharusnya segera dilaksanakan agar
segera menuju ke hormoglikemia lagi. Dalam fase 1 ini, sudah mulai terbentuk
radikal bebas (melalui auto oksidasi) yang mampu “mematikan” sel-sel otak dan
jaringan tubuh lainnya.
Fase 2
Apabila terlambat (melebihi 24 jam), akan terbentuk produk Amadori, yang sudah
mulai toksik terhadap jaringan. Tetapi masih semi-reversibel (meskipun lebih kuat
bergerak ke arah terbentuknya AGE daripada kembali ke arah Schiff base).
Fase 3
Apabila terjadi hiperglikemia yang berkepanjangan (berminggu-minggu, bulan
atau bertahun-tahun), maka terbentuklah AGE. Ia sangat toksik dan merusak
semua protein tubuh, termasuk urat saraf. Inilah peran AGE pada patogenesis
neuropati diabetik.

4
 CLINICAL STAGING OF HYPERGLYCEMIA

PHASE – 1 PHASE – 2 PHASE – 3

Hours Days Weeks - Months
Glucose & Schiff Base AGE
Amadori Products

Glucose Schiff AGE

Amadori
+ Products
NH2 - R Base

Gambar 3 : Stadia – Prognostik Hiperglikemia

Oleh karena itu, ketiga fase ini sangat penting dipahami, dan harus
dilakukan intervensi agresif sejak fase 1. Hal ini dimaksudkan agar komplikasi
kronik (ND, dan lain-lain) dapat dicegah atau dihambat progresivitasnya. Perlu
ditambahkan bahwa pada DM atau hiperglikemia akut (Post Prandial Spikes
Hyperglycemia), akan mudah dan cepat terbentuk DAG (Dlacyl Glycerol) yang
akan mengaktifkan Protein Kinase C (PKC). Dalam hal ini, terutama PKC-lah
yang bertanggung jawab atas terjadinya ND.(1,3)
Aktivitas PKC inilah yang akan menekan fungsi NA+-K+ ATP-ase,
sehingga kadar NA+ intraseluler akan berlebihan. Akibatnya, terjadi
penghambatan masuknya miosinositol ke dalam sel (gambar 4) dan akhirnya
terjadilah ND.(1,3)
Hiperglikemia akan menyebabkan penumpukan kadar glukosa pada sel
dan jaringan saraf yang dapat mentransport glukosa tanpa memerlukan insulin.
Glukosa yang berlebihan ini akan termetabolisasi habis secara normal melalui
glikosis, tetapi sebagian diubah menjadi sorbitol. Sorbitol akan tertumpuk dalam
sel atau jaringan tersebut dan menyebabkan kerusakan dan perubahan fungsi.
Peningkatan sintesis sorbitol berakibat : (1)
1. Menghambat masuknya miosinositol ke dalam urat saraf
2. Menyebabkan kadar NADPH menurun dengan beberapa akibat :
a. Produksi Nitric Oxide (NO) menurun karena NADPH merupakan
cofactor untuk NOS (Nitric Oxide Synthase), sedangkan NOS sangat
penting untuk sintesis NO. NOS akan mengubah L-arginin menjadi N –
hiroksi – L-arginin (NHA), kemudian menjadi L-Citruline dan NO seperti
terlihat pada gambar 2. NO sebagai produk reaksi ini dapat menghambat
kerja NOS.

5
 H2N + NH2 H2N N-OH H2N O

NH NH NH
NADPH NADPH
+ NO
O2 O2

_ _ + _
+ +
H3N COO H3N COO H 3N COO

L-arginine N-hydroxy-arginine citruline nitric oxide

Gambar 4 : Reaksi pembentukan NO

b. Produksi antioksidan tubuh (Glutathione dan SOD) menurun

karena NADPH sangat penting untuk proses pembentukannya.

Apabila hiperglikemia berkepanjangan (fase 3 gambar 1), maka akan

terbentuk Advanced Glycosylated End products (AGE). AGE inilah yang akan
“memadamkan” fungsi Nitric Oxide. Dengan terbentuknya sorbitol dan AGE ini
maka sintesis Nitric Oxide akan turun, dan fungsi Nitric Oxide akan ter-“padam”-
kan. Akibatnya, vasodilatasi berkurang, aliran darah ke saraf menurun dan
bersama dengan rendahnya miosinositol dalam sel terjadilah Neuropati Diabetic.
(1,3)

HYPERGLYCEMIA
Acute Chronic

Nerve
Glucose L-Arginine
DAG Protein NADPH
Kinase C NO
Aldose
Reductase Synthase
AGE
Na+-K+ATPase NADP

Nerve NO NO
Nerve Na
+
Sorbitol
Myoinositol Production Quenching

Conduction Velocity Vasodilatation

DIABETIC NEUROPATHIC Nerve Blood Flow

Gambar 5 : Patogenesis Neuropati Diabetik

6
 Lebih kompleks lagi, dengan melibatkan 3 faktor pencetus utama
terjadinya neuropati, yaitu aktivitas jalur poilol (sintesis sorbitol); peningkatan
terbentuknya radikal bebas; dan sistesis AGE yang berlebihan; dapat dimengerti
dengan jelas mengenai patogenesis polineuropati diabetik pada gambar 6, peran
diabetes pada patogenesis ND melalui beberapa tempat : (1)
1. Hiperglikemia melalui 3 jalur utara (sorbitol, radikal bebas, AGE).
2. Penurun kadar GLA (Gamma Linolenic Acid).
3. Peningkatan kadar endotelin.
4. Disfungsi dari endotel dan membranabasalis.
5. Hiperkoagulasi pada DM.
6. Hiperreaktivitas trombosit dengan proses hiperagregasi, dll.
7. Deformabilitas eritrosit yang menurun.
8. Dan lain-lain yang masih mungkin.

Pathogenesis of Diabetic Neuropathy

Diabetes

Nerve Glucose

AGE Formation Polyol Pathway Activity Free Radical Formation

NO quenching NO generation
Endothelin GLA Diabetes

Diabetes
Diabetes Vasoconstriction
Diabetes
Blood Coagulability Occlusion of BM Thickening
Platelet Reactivity Endoneurial Endothelial
Rigid Red Blood Cells Capillaries Swelling

Nerve Hypoxia

Structural Damage, Irreversible Neuropathy Structural Damage, Irreversible Neuropathy

Diffuse Diabetic Polyneuropathy

Gambar 6 : Patogenesis Polineuropati Diabetik

Patogenesis Nyeri pada Neuropati Diabetik

7
 Berikut ini akan dibahas secara ringkas tentang patogenesis nyeri pada ND
(Neuropathic Pain) yang melibatkan proses seluler dan molekuler (gambar 7).
Karena adanya “nerve injury” melalui aktivitas C-fibers akan berakibat pelepasan
EAA (Excitory Amino Acid). EAA ini akan mengaktifkan NMDA-Receptors
(N-Methyl-D-Aspartate).(1)
Aktivasi NMDA ini akan merangsang aktivitas PKC dan menekan
“Inhibitory interneurons” sehingga timbul hipereksitabiliti dari Dorsal Horn
Neurons dan terjadilah Neuropathic Pain Syndromes (Allodynia/Hyperalgesia,
dan lain-lain).(1,3)

Cellular & Molecular Mechanism-Activation of C Fibers-Neuropathic Pain

Diabetic Neuropathy

Nerve Injury

Tonic Activation of C fibers

Release of EAA

Activation of NMDA Receptors

Activation of Protein Destruction of Inhibitory

Kinase C Interneurons

Hyperexcitability of Spinal Cord

Dorsal Horn Neurons

Neuropathic Pain Syndromes

Gambar 7 : Patogenesis Sindroma Nyeri Neuropatik

II.5 Klasifikasi
Banyak klasifikasi dari Neurophaty Diabetik yang telah dikemukakan,
tetapi untuk mencapai pendekatan secara klinis, keterlibatan pengertian

8
neurophaty dapat digunakan untuk menambah diagnosis dan perawatan dari
berbagai macam sindrom, berikut ini klasifikasi yang telah disesuaikan. Dalam
system seperti ini, manifestasi Neurophaty Diabetik dibagi kedalam 2 (dua)
kategori, somatic dan visceral : (1,2)
I. Somatic (peripheral) Neurophaty
A. Ekstremitas bawah
1. Foot drop
2. Diabetik amyotrophy
B. Ekstremitis atas
1. Carpal-Tunnel Syndrome (Median Nerve)
2. Clawhand Syndrome (Ulnar Nerve)

II. Visceral neuropathy

A. Mata
1. Cranial Nerve Palsies (N III, N IV)
2. Abnormal pupillary reflexes
B. Gastrointestinal tract
1. Esophagel neuropathy
2. Gastroparesis diabeticorum
3. Diabetik enteropathy
a. Malabsorption syndrome
b. Pancreatic diarrhoea
C. Genitourinary tract
1. Neorogenic vasical dysfunction
a. The inciptent neurogenic bladder
b. Retrograde ejaculation
c. Impotence

D. Neuropathic artropathy
E. Neuropathic Ulcer
F. Autonomic nervous system

9
 1. Orthostatic hypotension
2. Anhidrosis
3. Vasomotor instability

II.6. Komplikasi

II.7. Penalaksanaan

Atas dasar patogenesis ND yang telah diuraikan, penulis membuat

rangkuman garis besar terapi neuropati diabetik yang dibagi menjadi : (1,2)
1. Terapi Utama
Terapi utama berupa regulasi diabetes yang baik dan “berkesinambungan”
(syarat mutlak). Sebab, apabila tidak berkesinambungan maka setiap ada episode
hiperglikemia akan menyebabkan meningkatnya 3 komponen utama penyebab
ND, yaitu aktivitas jalur poliol (kadar sorbitol akan meningkat), kadar AGE
meningkat, dan produksi radikal bebas berlebihan (gambar 6).
Untuk terapi utama ini, kita ingat stadia hiperglikemia pada fase 1, fase 2,
dan fase 3 (gambar 3). DM yang baik akan dapat menekan dan menghambat
progresivitas komplikasi menahun DM.

2. Terapi Khusus
Terapi khusus terbagi dalam terapi neuropati diabetik dan terapi neuropati
diabetik nyeri (NDN).

2.1 Terapi Neuropati Diabetik

Meskipun belum didapat hasil yang sangat memuaskan pada manusia,
pemberian ARI (Aldose Reductase Inhibitor) pada ND masih mungkin

10
memberikan harapan. Selain itu, ada obat lain yang dapat diberikan berdasarkan
pada patogenesis ND, antara lain suplementasi dengan GLA, bermacam
vasodilator, aminoguanidin (AGE inhibitor), antioksidan, obat anti trombosit
(Cilostazol Pentoxifilin, dan lain-lain), PKC-?-Inhibitor, dan NMDA-receptor
Antagonist.(1)
2.2 Terapi Neuropati Diabetik Nyeri (NDN)
Penulis merangkum adanya 6 macam ND dengan nyeri (Painful Diabetic
Neuropathy), yaitu Painful Neuropathic Syndromes, Allodynia, Burning Pain,
Restless Legs, Lancinating Pain or Shooting Pain, dan Painful Cramps.(1)
Banyak penulis mengajukan bermacam alternatif untuk terapi ND dengan
nyeri seperti tersebut di atas, tergantung pada keluhan yang utama (dominan).
Karena itu, dapat dipilih beberapa obat seperti terdaftar pada gambar 8.(1,2)

Treatment of Painful Diabetic Neuropathy

1 NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY AGENTS

- Ibuprofen 600 mg four times daily

- Sulindac 200 mg twice daily

2 TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT DRUGS

- Amitriptyline 50-150 mg at night

- Nortriptyline 50-150 mg at night
- Imipramine 40 mg daily
- Paroxetine 40 mg daily

3 NON-ADDICTING ANALGESICS

- Carbamazepine 200 mg four times daily

- Gabapentin 900 mg three times daily
- Mexiletine 150-450 mg/day

4 OTHERS
- Capsaicin 0.075% four times daily
- Fluphenazine 1 mg three times daily
- Transcutaneus Electrical Nerve Stimulation

Gambar 8 : Obat & dosis terapi Neuropati Diabetik dengan Nyeri

11