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    Capitulo 9 Aspectos generales Es comtin suponer que la sensacién de dolor surge de la estimulacién exce- siva de los mismos receptores que generan otras sensaciones sométicas (expli- cadas en cap. 8). Esto no es cierto. Si bien en algunas formas es similar al pro- cesamiento sensorial de la estimulaciOn mecanica de rutina, la percepeién del dolor, denominada nocivepcién, depende de receptores y vias especificos. Debi- doa que la sefial de alerta que recibe cl encéfalo de los peligros que implican los estimulos nocivos difiere sustancialmente de Ia informacién que proviene de es- timulos somatosensitivos inocuos, tiene sentido que un subsistema especial esté dedicalo a la pereepciGn de las circumstancias que pueden ser amenazantes. La importancia del dolor en la préctica clinica, asf como los muchos aspectos de la fisiologia y la famacologia de! dolor que atin no se conocen en profundidad. ha- ccen que Ta nocicepcién sea un area de investigacién sumamente activa Nociceptores Las terminaciones de las eSlulas nerviosas relativamente poco especializa- das que inician la sensacién de dolor se denominan nociceptores (noci deriva del latin nocere, “herir”). Al igual que otros receptores cuténeos ¥ subcuté- nees, transducen distintos estimulos en potenciales del receptor, que a su vez. desencadenan potenciales de acciGn aferentes (véase fig. $-2). Mas aun, los, nociceptores, al igual que otros receptores somatosensitivos, nacen de los cuerpes celulares en los ganglios de las raices dorsales (o en el ganglio trige- minal) que envian una prolongacién axénica a la periferia y la otra a la médu- la espinal o el tronco encefilico, Dado que los axones nociceptivos periféricos culminan en “terminaciones libres” no especializadas, por convencién se categoriza a los nocivepiores se- gin las propiedades de los axones asociados con ellos (véase cuadro 8-1). Como se describi6 en el capitulo anterior, los receptores somatosensitivos responsables de la percepei6n de estimulos mecanicos inocuos se asocian con axones mielfnicos que tienen velocidades de conduccién relativamente répi- das. Por el contrario, los axones asociados con los nociceptores conducen en forma relativamente lenta, y son s6lo ligeramente mielfnicos 0, lo que es mis comtin, amielinicos. En consecuencia, los axones que transmiten informacién acerca del dolor caen en el grupo AB de axones amielfnicos, que conducen a alrededor de 20 m/s o en el grapo de fibras C de axones amielinicos, que con- ducen a velocidades en general inferiores a 2 mvs. Por lo tanto, aun cuando la conduecién de toda la informacién nociceptiva es relativamente lenta, hay vias répidas y lentas para el doler. En general, los nociceptores AS de conduccién més ripida responden a los estimulos mecdnicos peligrosamente intensos 0 a los estimulos mecanotérmi- Dolor 228 Capitulo 9 “ eee = decaler Fig. 9-1. Demostrasisn experimental de que la nocicepeisn involuera neuro nas especializadas, no simplemente una descarga excesiva de las neuronas que responden a les intensidades normales del esuimulo. A. Disposicion para el re= gistro transcutineo de las bras nervio- sas. B.Enel rango del estimulo doloro- so, los termorreceptores disparan poten- ciales de accién con la misma frecuen- cca que en temperaturas inferiores: sin embargo, la cantidad y la frecuencia de los potenciales de accién en la fibra no- ciceptiva sumentan. (Obsérvese que los 45°C son el umbral aproximado para el dolor.) C. Resumen ée resultados. (To- mado de Fields, 1987.) ) Nociceptor Fstimuto Termorrecepior ocieeptive o Magnitud de In respuesta sforente (potencisles fe accion por segundo} « 5 Temperatura (O) cos, y tienen campos receptivos que son conjuntos de puntos sensibles. Otros: nociceptores amielinicos tienden a responder a estimulos témiicos, mecanicos ¥y quimicos y, en consecuencia, se indica que son polimodales. En resumen hay tres clases principales de nociceptores en la piel: nociceptores mecano- sensibles Ad; nociceptores mecanotérmicos 48 y nociceptores polimoda- les. y estos iiltimos estin asociados especificamente con fibras C. Los cam pos receptivos de todas las neuronas sensibles al dolor son relativamente grandes, sobre todo a nivel del télamo y la corteza, quizé porque la deteccién del dolor es mas importante que su localizaciGn precisa Hace cierto tiempo en algunos estudios Hevados a cabo tanto en seres tne manos como en animales de experimentacién se demostré que los axones d= conducei6n répida que regulan la sensacin somatosensitiva no participan en Ja transmisién del dolor. En ta figura 9-1 se muestra un experimento tipico de este tipo. Los axones periféricos que responden a estimulos mecénicos 0 tér micos no doloresos no descargan 2 mayor frecuencia cuando los estimulos Go- lorosos se transmiten en Ta misma regidn de la superficie cutdnea. Por otra par= te, los axones nociceptivos comienzan a descargar s6l0 cuando ia fuerza del estfmulo (un estimulo térmico en el ejemplo de la figura 9-1) aleanza niveles levados; con la misma intensidad del estimulo, otros termorreceptores des- cargan con una frecuencia no diferente de la frecuencia maxima ya lograda en. el intervalo de temperatura no dolorosa, lo que indica que hay tanto termorre= ceptors nociceptivos como no nociveptivos. Es igualmente importante que en. Jos seres humanos la estimulacién directa de las aferentes somatosensitivas de gran diametro a cualquier frecuencia no produzca sensaciones descritas como dolorosas. Por el contrario, las fibras AB y C de conduceién més lenta y me: nor didmetro son xctivas cuando se entregan estimulos doloroses; asinnismo cuando se estimulan en forma directa en los seres humanos producen dolor. {Cémo conducen entonces estas diferentes clases de nociceptores a la per cepcién del dolor? Como ya mencionamos, una forma para determinar la tes- puesta es estimular diferentes nociceptores en seres humanos voluntarios mientras se anotan las sensaciones comunicadas. En general, se describieton dos categorias de sensaciones dolorosas: un primer dolor agudo y una sen- saciéa més tardia difusa y mas duradera que suele Hamarse segundo dolor “) @) Fibra AD Fibra € Segando dolor Tempo —= (ig. 9-2A), La estimulaciéa de los axones Aoty AB de conduccién rapida en los nervios periféricos no produce la sensaci6n de dolor. Sin embargo, cuan- do se eleva Ia intensidad del estimulo hasta un nivel que activa un Subgrupo de fibras AS, se comunica una seasacién de hormiguco o, si la estimulacién cs de intensidad suficiente, una sensacién de dolor agudo. Si se incrementa aun més Ia intensidad del estimulo, de modo que entren en juezo los axones de las fibras C de conduccién lenta y didmetro pequefto, se experimenta una sensacién de dolor mas sordo y duradero. También es posible anestesiar de manera selectiva las fibras C y Tas fibras AG; en general, en estos experimen- tos de blogueo selectivo se conflms que las fibras Ad son responsables del primer dolor y que las fibras C responden por el segundo dolor més sordo y duradero (lig. 9-2B. C). Transduccion de sefiales nociceptivas Dada la variedad de estimulos (mecénicos. térmicos y quimicos) que pue- den originar sensaciones dolorosas, la transcuccién de sefiales nociveptivas es una tarea compleja. Si bien quedan muchos interrogantes, algunas nociones provienen de la identificacién de receptores especificos asociados con termi- haciones aferentes nociceptivas. Estos receptores son sensibles tanto al calor como a la capsaicina, el ingrediente de los pimientos chiles, responsable de la sensacién familiar de hormigueo o ardor producida por los alimentos picantes (ecuadro A). El denominado receptor vanilloide (VR-1 o TRPV1) se encue tra.en las fibras Cy A8, y se activa por el calor moderado (45°C, una tempe- ratura percibida como desagradable) y por la capsaicina. Otro tipo de receptor (receptor similar al vainilloide, VRL“I 0 ‘TRPV2) tiene una respuesta de um- bral mas alto al calor (52°C), no es sensible a la capsaicina y se encuentra en las fibras AS. Ambos son micmbros de la familia més grande los canales de po- tencial sransitorio del receptor (TR), identificados por primera vez en estu- dios de la via de la forotransduccién en as moscas de la fruta y que actuzalmen- te se sabe que comprenden gran cantidad de receptores sensibles a diferentes intervalos ce calor y frie. Desde el punto de vista estructural, los canales TRP se asemejan a los del potasio con puerta de voltaje, o a los canales con puerta de nuclestidos cicticos, y tienen seis dominios transmembcana con un poro en: Dolor 229 o Fig. 9-2. El dolor puede separarse en tuna pervepcién temprana de dolor agu- do y una sensaicign mas tardia de una cualidad mas sorda y quemante. A. El primero y el segundo dolor, es como se deaomina a extas sensaciones, son transmitidos por axones diferentes, ¢0- mo puede demostrarse por B el bloqueo selective de los axones mielinicos de conduceion mas ripida que tansmiten Ja sensacisn del primer dolor 0 € el Dloquieo de Tas fibras C de conduccisn més lenta que transmiten la sensacién del segundo dolor. (Tomado de Fields, 1990.) 230 Capitulo 9 Recuadro A Capsaicina La capsaicina, el principal ingre- dente responsable de 1a acritud de los pimientos picantes, es ingerida diasia mente por mis de un tercio de la pobl cin del mundo. La capsaicina activa respuestas en un subgrupo de fibras C nociceptivas inociceptores polimodales: ‘véase Cap. 9) al abrir canales iénicos con puerta de ligando que permiten el ingreso de Na* y Ca¥. Uno de estos canales (VR-1) se clond y se observé que es activado por capsaicina, dcido y anandamida (un compuesto endégeno aque también activa los recepiores de c2- rnabanoides) y por el ealentamiento del tejido hasta unos 43°C. En consecuen- cia, es probable gue la snandamida y la temperatura sean los activadores end6- genos de estos canales. Los ratones cu- Yyos recepiores VR-I fueron nogueados ibeben soluciones de capsaicina como si fueran agua. Se encontraron receptores de capsaicina en los nociceptores poli- modales de todos los mamiferos, pero “ Habanero Jalapeito no esti presentes en las aves (lo que hs conduzido a la produccion de alpiste mezclado con capsaicina a prucba de andillas). Cuando se aplica a las membranas ‘mucosas de la cavidad oral, la capsaici- 1a actia como initante, y produce reae clones protectoras. Cuando se inyecta ce la piel genera un dolor ardiente e hi peralgesia a os estimalos termicos y ‘mecainices. Las aplicaciones repetidas dde capsaicina también desensiitizan las fibras dolorosas ¢ impiden que los neuwromoduladores como Ta sustancia P, VIP y somatostatina sean liberados por las tenminaciones nerviosas periféricas y eenirales. En consecuencia, la eapsai- ina se utiliza clinicamente como agen- te analgésico y antiinflamatorio, Suele aplicarye en forma t6pica en una crema (10,0756) para do con artritis, neuralgia posherpética, ‘mastectomia y neuralgia del trigémino, Por lo tanto, este notable irritante qui- iviar el dolor asocia- mico no solo da placer al gusto en gran escala, sino que tambiéa es Gtil para ali- viar el dolor Bibliografia Corns, M.J, A, SRMACHER, M. Tou, TA. Roses, .D, LavineyD, Bes (1997) oe On, tunnel in she pin pathway. Nate 389: 816 at ‘Coren, M. J omnos 8 2000) Impaired not pion ane pain easton i mie lacking the apticin ceptor Scene 288 306-313, Seaton, A.w PM Buna (1098) Veiled (capsaicin) recepton and mechanisms. Pharm. Reviews 51: 15-20, ‘Toxics, M.r omtos $ (1998) The cloned eap- seicin eeeptor integrates mutplepaia-produ- ciagstimal, Neuron. 21: 531-543, reas, P.M orwos 7 (1999) Vario r= ceptor on sensory nerves mediate the vaseilat action of anandamige. Nature 400: 452-437 (8) Copsaicina Chile roio A. gos pinentos populares que contienen capsacina B. structure quinicade tx casaicina. C. Maléculs dela capsaicin D. Diagrams del cans de receptor de VR-Veapsicins. cal puede er actvade porcapssicinaimereeulamene 0 por calor opraoncs (Hela superice celular 9 GO 7 u HO” tre los dominics 5 y 6. Bajo condiciones de reposo, e1 poro del canal esti ce- rrado. En el estado activado abierto, estos receptores permiten un influjo de sadio y calcio que inicia la generacién de potenciales de accién en las fibras nociceptivas. Dado que el mismo receptor responde al calor y a la capsaicina, no sorpren- de que los chiles parezcan “calientes”. Sin embargo, un misterio es por qué el sistema nervioso desarroll6 receptores que son sensibles a una sustancia quimi- ‘a de los chiles. Como se observa con otros compuestos vegetales que activan selectivamente los receptores nerviosos (véase més adelante Ia explicacion de los opioides), parece probable que los receptores TRPV1 deiecten susiancias cenddgenas cuya estructura quimica se asemeja alla de la capsaicina. De hecho, ‘actualmente existen ciertos indicios de que los “endovanilloides” son produci dos por los tejidos periféricos en respnesta a la lesi6n y que estas sustancias. junto con otros factores, contribuyen 2 la respuesta nociceptiva a la lesién, Vias centrales del dolor Las vias que transmiten informacién acerca de los estimulos nocivos hasta el encéfalo, como podria esperarse para tn sistema tan importante y multifacé- tico, también son complejas (véanse recuadros B y C). Para comprender esta complejidad es de ayuda distinguir des componentes del dolor: el discrimins tivo sensitivo, que sefiala la localizacién, la intensidad y la calidad de la estimu- lacién nociva, y el afectivo-motivacional, que sefiala la cualidad desagradable de laexperiencia y permite la activacién autGnoma que sigue @ un estimalo no- civo (la reaccién clisica de lucha 0 huida; véase cap. 20). Se considera que el componente discriminativo depende de vias dirigidas a las areas somatosens tivas tradicionales de la corteza, mientras que el afectivo-motivacional es de- pendiente de otras vias corticales y del troneo del encéfalo, En Ia figura 9-3 se resumen las vias principales. Las vias responsables del componente discriminativo del dolor se originan con otras neuronas sensitivas en los ganglios de la raiz dorsal, y, al igual que ciras células nerviosas sensitivas, los axones centrales de les ¢élulas nervio- sas nociceptivas entran en la médula espinal a través de las raices dorsales (Gg. 9-3A), Cuando estos axones de proyeccién central alcanzan el asta dor- sal de la médula espinal, se ramifican en colaterales aszendentes y descen- denies, y forman el tracto dorsolateral de Lissauer (llamado asi en honor al neurélogo alemiin que describié esta via por primera vez a fines del siglo xXx). En los casos tipicos, los axones del tracto de Lissauer se dirigen hacia scriba y hacia abajo por uno o dos segmentos de la médula espinal antes de pe- retrar en la sustancia gris del asta dorsal. Una vez alli, los axones dan origen a amas que hacen contacto con neuronas localizadas en varias de las Kamins de Rexed (éstas son las divisiones descriptivas de la sustancia gris medular en el corte transversal, también denominadas asf en honor del neuroanatomista que describié estos detalles en la década de 1950). Losaxones de estas neuronas de segundo orden en el asta dorsal de a mé- ula espinal atraviesan la Kinea media y ascienden por todo el camino hasta el tronco del encéfalo y el tilamo en ei cuzdrante anterolateral (también Ha- mado ventrolateral) dé la mitad contralateral de la médula espinal. Estas - bras forman el tracto espinotaldmico, la via ascendente principal para la in~ formacién relacionada con el dolor y la temperatura. Esta via global también se denomina sistema anterolateral, de modo muy similar «como la via me- canosensitiva se denomina sistema cordonal posterior-lemnisco medio. Dolor 231 232 Capitulo 9 “ Cerebro Niidao ventral posteromedial Sel slam "Nuiceo ventral ental Mesenctfato ctl talamo Tracto trigeminotalémice Protebesans aferentes) Balbo caudal ig det comple trigeminal Sistema ‘nterolateral Informaciin termualgésica de ia parte superio: det Médula veepo (esehside ol rasta) espinal cervieal Fig. 9-3. _Vias principales para los aspectos Infoemacsér

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