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TERATOLOGIA- Estudo do desenvolvimento anormal.

A teratologia é o ramo da ciência que estuda as causas, os mecanismos e os padrões do

desenvolvimento anormal. Um conceito fundamental da teratologia é o de que certos estágios
do desenvolvimento embrionário são mais vulneráveis a perturbações do que outros.
Antigamente acreditava-se que o embrião era protegido de doenças no útero da mãe pelas
membranas extra-embrionária fetal (córion e âmnio ).

TERATOLOGIA

Há algumas décadas se descobriu os defeitos congênitos por drogas e vírus. Estima-se que 7 a
10% dos defeitos congênitos humanos resultem da ação perturbadora de drogas, vírus e de
outros fatores ambientais. As causas de defeitos ao nascimento ou anomalias congênitas são
frequentemente divididas em: - Fatores genéticos, como anormalidades cromossômicas -
Fatores ambientais, como drogas e vírus

DEFITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

Entretanto, muitas anomalias congênitas comuns são causadas por fatores genéticos e
ambientais atuando em conjunto herança multifatorial. Em 50 a 60% das anomalias congênitas,
a etiologia é desconhecida. As anomalias podem ser únicas ou múltiplas e de grande ou
pequeno significado clínico. Pequenas anomalias estão presentes em 14% dos recém-nascidos.
Algumas dessas pequenas anomalias chamam a atenção para outras anomalias maiores que
podem estar presentes neste mesmo ser. Exemplo disso é a presença de uma única artéria
umbilical, alerta o médico da possível presença de anomalias cardiovasculares e renais.

DEFEITOS CONÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

Grandes defeitos do desenvolvimento são muito mais comuns nos embriões iniciais, contudo; a
maioria deles é abortado espontaneamente durante as seis primeiras semanas do
desenvolvimento. Anomalias cromossômicas estão presentes em 50 a 60% dos conceptos
abortados espontaneamente.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

Anomalias causadas por fatores genéticos Numericamente, os fatores genéticos são as causas
mais comuns de anomalias congênitas. Mecanismos complexos como a mitose e a meiose
podem, ocasionalmente, funcionar mal. Muitos destes embriões iniciais anormais não sofrem o
processo de clivagem normal e não se tornam blastocistos. Dois tipos de alterações ocorrem
nos complementos cromossômicos: numéricas e alterações. As alterações podem afetar os
cromossomas sexuais e ou os autossomas os cromosomas que não os sexuais.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

Usualmente, as pessoas com anormalidades cromossômicas tem fenótipos característicos, com

as características físicas das crianças com Síndrome de Down. Frequentemente estas crianças
se assemelham mais a outras crianças com a mesma síndrome do que a seus irmãos. Os
fatores anormais iniciados pelo fator genético podem ser idênticos ou semelhantes aos
mecanismos induzidos por teratógenos, por exemplo, uma droga.

DFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

As aberrações numéricas dos cromossomas resultam, geralmente, da não-disjunção, um erro
da divisão celular no qual um par de cromossomas, ou duas cromátides de um cromossoma,
não se separam durante a mitose ou a meiose. ( gametogênese ).

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA Síndrome de Turner

Cerca de 1% dos embriões femininos com monossomia do X sobrevive. A incidência de 45,X, ou

síndrome de turner, em meninas recém-nascidas é de aproximadamente 1 em 8.000
nascimentos. O fenótipo da síndrome de turner é feminino. As características sexuais
secundárias não se desenvolvem em 90% das meninas afetadas, tornando necessária a
substituição hormonal. Fenótipo refere-se ás características morfológicas de um indivíduo. A
anormalidade cromossômica da monossomia do X é a anormalidade mais comum observada em
seres humanos nascidos vivos e em fetos que são abortados espontaneamente.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TRISSOMIA DOS AUTOSSOMAS Quando três cromossomas estão presentes em vez do par
usual, a anormalidade constitui uma trissomia. As trissomias são as anormalidades numéricas
mais comuns dos cromossomas. A causa deste erro numérico é a não - disjuncão meiótica dos
cromossomas o que resulta em um gameta com 24 cromossomas em vez de 23, e
subsequentemente, em um zigoto com 47 cromossomas. A trissomia dos autossomas está
associada a três síndromes principais:

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

- Trissomia do 21 ou síndrome de Down -Trissomia do 18 ou síndrome de Edwards -Trissomia

do 13 ou síndrome de Patau Crianças com trissomia do 18 e do 13 são gravemente mal
formadas e mentalmente retardadas e morrem no início da infância. Mais da metade dos
embriões trissômicos são abortados espontaneamente no início da gestação. A trissomia dos
autossomas ocorre mais frequentemente a medida que a idade da mãe aumenta. Estudos
moleculares confirmam que erros na meiose ocorrem com o aumento da idade materna.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TRISSOMIA DOS CROMOSSOMAS SEXUAIS A trissomia dos cromossomas sexuais é uma

condição comum; contudo como não há achados físicos característicos em lactentes ou
crianças, este distúrbio só é em geral detectado na puberdade. O diagnóstico é feita pela
análise cromossômica. Homens XXY, mulheres XXX. ( Síndrome de Klinefelter).

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

PRINCÍPIOS BÁSICOS DA TERATOLOGIA Ao se considerar a possível teratogenicidade de um

agente, como uma droga ou um composto químico, três princípios importantes devem ser
considerados: -Os períodos críticos do desenvolvimento -A dosagem da droga ou composto
químico -O genótipo ( constituição genética ) do embrião. O estágio do desenvolvimento do
embrião durante o qual um agente, tal como uma droga ou vírus, está presente, determina a
susceptibilidade a um teratógeno. O período mais crítico do desenvolvimento é quando a
divisão e diferenciação celular e a morfogênese estão em seu ponto máximo.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

EFITOS DE RADIAÇÃO, DROGAS E VÍRUS Altos níveis de radiação produzem anomalias do

sistema nervoso central ( cérebro e medula espinhal ) e dos olhos. O vírus da rubéola causa
defeitos dos olhos ( glaucoma e catarata ), surdez e anomalias cardíacas. A talidomida (
anticonvulsivante e antidepressivo ) induz defeitos dos membros e várias outras anomalias. No
início do período crítico do desenvolvimento dos membros, ela causa defeitos graves, como a
meromelia ausência de parte dos membros superiores e ou inferiores .

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TERATOGÊNESE POR DROGAS Tabagismo: é uma causa bem demonstrada de retardo de

crescimento intrauterino. Em grandes fumantes de cigarros ( mais de 20 por dia ), o parto
prematuro é duas vezes mais frequante do que nas mães que não fumam, e seus filhos pesam
menos que o normal. Cafeína: A cafeína não é um teratógeno humano conhecido, entretanto,
não há garantia de que um grande consumo materno seja seguro para o embrião.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TERATOGÊNESE POR DROGAS Alcool: O consumo de álcool, tanto moderado quanto alto,
durante o início da gravidez pode levar a alterações do crescimento e da morfogênese do feto.
Quanto maior a ingestão maior os efeitos no feto de retardo mental, microcefalia, nariz curto,
lábio superior fino, hipoplasia do maxilar, e outras. Hoje em dia, acredita-se que o abuso do
álcool pela mãe é a causa mais comum de retardamento mental.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TERATOGÊNESE POR DROGAS Antibióticos: As tetraciclinas cruzam a membrana placentária e

se depositam nos ossos e nos dentes do embrião nos locais de calcificação ativa. Durante o
terceiro trimestre de gestação podem produzir manchas amarelas nos dentes. Drogas
tiroidianas: O iodeto de potássio , presentes em medicações para tosse, em grandes doses de
iodo radioativo podem causar bócio congênito. Os iodetos passam a membrana placentária e
interferem na produção de tiroxina. Eles também podem causar aumento da tireóide e
cretinismo ( parada do desenvolvimento físico e mental e distrofia de ossos e parte moles ).

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TERATOGÊNESE POR DROGAS Ácido retinóico: É teratogênica em doses muito baixas em seres
humanos. É usada no tratamento de acne cística grave. O período crítico para a exposição
parece ser da terceira á quinta semana. É alto o índice de aborto espontâneo e de defeitos
congênitos após exposição ao ácido retinóico. As anomalias observadas com maior frequencia é
fenda palatina, anomalias cardiovasculares, defeitos de tubo neural e micrognatia.

DEFEITOS CONGÊNITOS HUMANOS E TERATOLOGIA

TERATOGÊNESE POR AGENTES INFECCIOSOS Rubéola: Em casos de infecção materna primária

no primeiro trimestre da gravidez, o risco embrião-feto é de 20%. O vírus da rubéola atravessa
a barreira placentária e infecta o embrião. As características usuais da síndrome da rubéola
congênita são catarata, defeitos cardíacos e surdez. Citomegalovírus: É a infecção viral mais
comum do feto humano. Como esta infecção parece ser fatal quando afeta o embrião, acredita-
se que a maioria das vezes ocorra aborto espontâneo quando a infecção ocorre no primeiro
trimestre. Em fase posterior da gravidez pode resultar em microcefalia, retardo mental,
cegueira, surdez e outros.

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Malformação Congênita consiste em um termo, de uso recorrente, usado para descrever
defeitos do desenvolvimento presentes na ocasião do nascimento. Estas malformações podem
ser estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais ou hereditárias.

As causas de anomalias congênitas são freqüentemente divididas em fatores genéticos

(anomalias cromossômicas) e fatores ambientais, como drogas. Muitas anomalias congênitas
comuns, porém, são causadas por fatores genéticos e ambientais atuando conjuntamente. Isto
se chama herança multifatorial. Em 50 a 60% das anomalias congênitas, as causas são
desconhecidas.


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  c




Os fatores genéticos constituem as causas mais importantes de malformações congênitas. Já foi

calculado que eles respondem por cerca de um terço dos defeitos congênitos e quase 85%
daqueles com causa desconhecida.

Dois tipos de alteração ocorrem em complementos cromossômicos, as numéricas e as

estruturais, podendo afetar cromossomos sexuais e/ou cromossomos autossômicos. As pessoas
portadoras de anormalidades cromossômicas geralmente apresentam fenótipos característicos (
p.ex., as características físicas de crianças com a Síndrome de Dowm ). Elas parecem mais com
outros portadores da mesma anormalidade cromossômica que com seus irmãos e irmãs. Essa
aparência característica resulta do desequilíbrio genético. Os fatores genéticos iniciam as
anomalias por meios bioquímicos e outros a nível subcelular, celular ou tecidual. O mecanismo
anormal iniciado por fatores genéticos pode ser igual ao mecanismo iniciado por um teratógeno
( p.ex., uma droga ).

  





Estas aberrações geralmente resultam de uma não-disfunção, um erro na divisão celular em

que os cromossomos pareados ou cromátides-irmãs não se separam na anáfase. Como
resultado, o par de cromossomos passa para apenas uma célula-filha, enquanto a outra nada
recebe. A não-disfunção pode ocorrer durante a gametogênese materna ou paterna.

Durante a embriogênese, um dos dois cromossomos X das células somáticas femininas é

inativado aleatoriamente e aparece como uma massa de cromatina sexual. Esta massa não está
presente nas células masculinas normais ou nas mulheres com um cromossomo sexual.

Monossomia. Cerca de 99% dos embriões com ausência de um cromossomo sexual abortam
espontaneamente. Apenas 1% de monossomia do X em embriões femininos sobrevive e
desenvolve características da Síndrome de Turner.

A aberração cromossômica XO é a anormalidade citogenética mais comum encontrada em fetos

abortados espontaneamente, respondendo por cerca de 18% dos abortos causados por
aberrações cromossômicas.

Trissomia. Consiste na presença de três cromossomos em vez do par usual. A causa da

trissomia é a não-disfunção dos cromossomos, resultando em uma célula germinativa com 24
cromossomos e em um zigoto com 47 cromossomos.

Dos autossômicos compatíveis com a sobrevivência pós-natal, a trissomia está associada a três
síndromes . A primeira e a mais comum é a trissomia do 21 ou Síndrome de Down, seguida
pela trissomia do 18 e a trissomia do 13, que são menos comum.

  




 
A maioria das anomalias estruturais de cromossomos resultam de quebras cromossômicas
seguidas de reconstituição em uma combinação anormal. Essas quebras cromossômicas são
induzidas por vários fatores ambientais ( radiação, drogas, produtos químicos e vírus ). O tipo
de anormalidade estrutural resultante depende do que acontece com as partes quebradas. As
duas únicas aberrações cromossômicas estruturais que podem ser transmitidas de pai para filho
são os rearranjos estruturais dos tipos inversão e translocação.

Inversão ƛ Consiste em uma aberração cromossômica em que um segmento de um

cromossomo é invertido. A inversão paracêntrica está limitada a um único braço de um
cromossomo, enquanto a inversão pericêntrica envolve os dois braços e inclui o centrômero.

Translocação ƛ É a transferência de um pedaço de cromossomo para um cromossomo não-

homólogo. A translocação não causa necessariamente um desenvolvimento anormal. Um
indivíduo com translocação entre um cromossomo número 21 e um cromossomo número 14 é
fenotipicamente normal. Esses indivíduos são chamados portadores de translocação equilibrada
e exibem uma tendência para produzirem células germinativas com uma translocação
cromossômica anormal.


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  c
  


Certos agentes ambientais, chamados teratógenos, podem causar interrupções mo

desenvolvimento embrionário quando a mãe é exposta a eles. Um teratógeno é qualquer
agente capaz de produzir malformação congênita ou aumentar a incidência de uma
malformação em determinada população. Fatores ambientais, como infecções e drogas, podem
simular condições genéticas. Os órgãos e partes de um embrião são mais sensíveis aos agentes
teratogênicos durante os períodos de diferenciação rápida.

Os fatores ambientais causam cerca de 7 a 10% das malformações congênitas, porem, não
parecem capazes de provocar anomalias antes que se tenha iniciado a diferenciação; mas, sua
ação precoce pode levar a morte do embrião.

O mecanismo exato que as drogas, produtos químicos e outros fatores ambientais interferem
no desenvolvimento embrionário e induzem a anormalidades ainda são obscuros. Vários
estudos mostram que algumas influências hereditárias e ambientais podem afetar o
desenvolvimento embrionário, alterando processos fundamentais como o compartimento
intracelular, a superfície da célula, a matiz extracelular e o ambiente fetal; mas ainda não existe
uma hipótese básica que explique os mecanismos subjacentes.

Foi sugerido que a resposta celular inicial pode assumir mais de uma forma ( genética,
molecular, bioquímica, biofísica ), resultando em diferentes seqüências de mudanças celulares (
morte celular, biossíntese de substratos reduzida, movimentos morfogenéticos deficientes e
quebra mecânica ). Esses tipos variados de lesão patológica poderia levar ao defeito final (
anomalias do desenvolvimento, distúrbios funcionais ) por uma via comum.

 
 
 

 

Ao analisar-se a teratogenicidade de um agente, deve-se levar em consideração três princípios

importantes: os períodos críticos do desenvolvimento, a dosagem de uma droga e o genótipo
do embrião.

 !"!#$ %&$!#'!"#'(!)(&*'%!+,*-'! ƛ O período do desenvolvimento mais

crítico é aquele em que a divisão celular, a diferenciação celular e a morfogênese encontra-se
em seu pico.
Cada parte e órgão de um embrião tem um período crítico durante o qual o seu
desenvolvimento pode ser perturbado. O tipo de anomalia causada depende de quais partes e
órgãos são mais suscetíveis no momento em que o teratógeno está ativo.

+p Altos níveis de radiação produzem malformações no sistema nervoso central e dos

olhos, além de retardo mental.
+p O vírus da rubéola causa defeito nos olhos ( glaucoma e catarata ), surdez e anomalias
cardíacas.
+p A talidoma induz a defeitos dos membros e várias outras anomalias, como no ouvido
por exemplo.

!#-.*"-"!.-!,/!",%!0, *&$! ƛ Uma pesquisa feita com animais revelou que

existe uma relação dose-resposta para os teratógenos.

'1%&/!"!*2&3! ƛ Vários exemplos em animais de laboratório e suspeitas em casos

humanos mostram haver diferenças genéticas nas respostas a teratógenos. Um exemplo é a
fenitoína, um teratógeno humano bastante conhecido. Dos embriões expostos a esta
medicação, cerca de 5 a 10% desenvolvem a síndrome da Dilantina Fetal. Um terço dos
embriões expostos, apresenta apenas algumas malformações e mais da metade é afetada.
Pode-se perceber então, que é o genótipo do embrião que determina se um agente irá agredir
o seu desenvolvimento.

 

4

As drogas variam muitíssimo em teratogenicidade. Algumas perturbam gravemente o

desenvolvimento se administradas durante o período organogênico. Outras produzem retardo
mental e do crescimento e outras anomalias se usadas em excesso enquanto o feto se
desenvolve. O uso de drogas prescritas e não prescritas durante a gravidez é
surpreendentemente elevado, 40 a 90% das mulheres grávidas consomem pelo menos um tipo
de droga. Diversos estudos mostram que algumas usam quatro tipos de droga em média,
excluindo-se os suplementos nutricionais, e cerca da metade delas consome as drogas durante
o primeiro trimestre de gravidez.

Apesar disso, menos de 2% das malformações congênitas se deve a drogas e produtos

químicos. Apenas algumas drogas foram positivamente implicadas como agentes teratogênicos
durante o desenvolvimento humano.

Alguns dos teratógenos conhecidos como causadores de malformações congênitas:

-2-.&#*!

A despeito dos avisos de que fumar cigarros é prejudicial para o feto, mais de 25% das
mulheres fumam durante a gravidez. O consumo de cigarros pela mãe constitui causa bem
estabelecida de retardo do crescimento intra-uterino. Para mulheres, cujo consumo diário é
igual ou superior a 20 cigarros, o risco de se ter um parto prematuro é duas vezes maior que
para as não-fumantes.

-5 '-

Esta é uma droga bastante popular, pois está presente em várias bebidas de grande consumo,
como café, chás, bebidas a base de cola, produtos achocolatados e em algumas drogas. A
cafeína não é conhecida como um teratógeno humano, mas não há nenhuma certeza que o seu
consumo em excesso não prejudique o embrião. Portanto, durante a gestação deve ser evitado
o uso excessivo de café, chá e produtos que contenha cafeína.

)$!!)
O alcoolismo, afeta 1 a 2% das mulheres em idade fértil. Os filhos de mães alcoólatras
mostram um padrão característico de defeitos, incluindo deficiência de crescimento, retardo
mental e outras malformações pré e pós-natal. Microcefalia, fendas palpebrais curtas, hipoplasia
maxilar, nariz curto, lábio superior fino, anomalias articulares e insuficiência cardíaca congênita.
A esse conjunto de sintomas atribui-se a Síndrome Alcoólica Fetal, presente em 2 por 1.000
nascidos vivos.

'%&2&1%&$!#

As tetraciclinas atravessam a membrana placentária e são depositadas nos ossos e dentes do

embrião nos locais de calcificação ativa. Uma quantidade pequena de tetraciclina como 1g ao
dia, durante o terceiro trimestre de gestação pode produzir coloração amarelada nos dentes da
primeira dentição. O tratamento a base de tetraciclina durante o segundo e terceiro trimestre
de gravidez pode causar defeito nos dentes, manchas amareladas ou pardas nos dentes e
menor crescimento dos ossos longos.


6
  



4

$7&!.8'&$!

Crianças nascidas de mães cuja dieta principal durante a gravidez era a base de peixe,
contendo níveis anormais de mercúrio orgânico adquirem a Doença de Minamata Fetal,
exibindo distúrbios neurológicos e comportamentais semelhantes ao da paralisia cerebral.

+,*2!

Presente em abundância em locais de trabalho e no meio ambiente, o chumbo é transferido

através da membrana placentária e acumula-se nos tecidos fetais. A exposição pré-natal ao
chumbo tem sido associada ao aumento no número de abortos, anomalias fetais, retardo do
crescimento uterino e déficits funcionais.

9 
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4 

Ao longo da vida pré-natal, o embrião e o feto são ameaçados por uma infinidade de
microorganismos. Na maioria dos casos, há resistência aos ataques; em alguns, ocorre aborto
ou parto de natimorto; em outros caso, as crianças nascem com malformações ou
enfermidades congênitas.

Alguns agentes infecciosos causadores de malformações:

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Este vírus, responsável pela doença transmissível, é o melhor exemplo de um teratógeno

infeccioso. O vírus cruza a membrana placentária e infecta o embrião/feto, causando a
Síndrome da Rubéola Congênita, cujas características usuais são: catarata, defeitos cardíacos e
surdez, podendo também ocasionar deficiência mental, coriorretinite, glaucoma, microftalmia e
defeito nos dentes.

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O CMV, constitui a infecção viral mais comum no feto humano. Como a doença parece ser fatal
quando infecta o embrião, a maioria das gravidezes termina em aborto espontâneo quando a
infecção ocorre no primeiro trimestre. Quando ocorre em um período mais tarde, a infecção
pode resultar em retardo do crescimento intra-uterino, microftalmia, cegueira, microcefalia,
retardamento mental, surdez e paralisia cerebral.
 ,#"!=/#&*/)#;= <

Tem sido relatado que a infecção por HSV no início da gravidez triplica a taxa de abortos e que
a infecção após a vigésima semana está associada a uma taxa mais alta de prematuridade.

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A varicela e o herpes zoster são causados pelo mesmo vírus, o varicela-zóster. Há fortes
evidências que a infecção materna por varicela durante os quatro primeiros meses de gestação
causa malformações congênitas, como lesões na pele, atrofia muscular, hipoplasia do membro,
dedos da mão rudimentares e retardamento mental.


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  =  
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Muitas malformações congênitas comuns exibem distribuição familiar consistente com herança
multifatorial. A herança multifatorial pode ser determinada pela combinação de fatores
genéticos e ambientais.

O lábio leporino, a fenda palatina e defeitos no tubo neural são exemplos de malformações
causadas por herança multifatorial.


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Conclui-se que as malformações congênitas, são anormalidades que ocorrem durante o período
pré-natal e são causadas por fatores genéticos e fatores ambientais. Drogas como o álcool e a
cocaína, produtos químicos, como o mercúrio orgânico e agentes infecciosos como o vírus do
herpes simples e varicela, são teratógenos potentes que levam a sérias malformações. Logo, o
acompanhamento médico durante a gestação, a prática de atividade física sem excessos, a
dieta alimentar e não consumir drogas como bebida alcoólica e cigarros, são cuidados
essenciais durante a gestação e que diminuem consideravelmente o risco de malformações
congênitas humanas.


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  c


LIMA, Celso Piedemonte. ':%&$-+,*-'- 3 ed. São Paulo: Harbra, 1996.

MOORE , Keith L.& PERSAUD, T. V. N. *2&!)!.&-$) '&$-Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 1994.


c-%!#.':%&$!#

Causam aberrações cromossômicas no desenvolvimento do embrião, ocorrendo duas espécies

de mudanças nos seus complementos: numéricas e estruturais.

Anormalidades Numéricas:

Síndrome de Turner: É a anormalidade citogenética mais comum observada em seres humanos

nascidos vivos e em fetos que abortam espontaneamente e abortos causados por
anormalidades cromossômicas. O erro na gametogênese que causa a Monossomia do X,
quando pode ser identicada, está no gameta do pai e geralmente é o cromossomo x do pai que
está ausente.

O fenótipo da Síndrome de Turner é feminino e suas características sexuais secundárias não se

desenvolvem, tornando necessária a substituição hormonal.

Trissomia dos Autossomas: A causa usual deste erro de número(três cromossomos estão
presentes em vez do par usual), é a não-disjunção meiótica dos cromossomos, resultando em
um gameta com 24 em vez de 23 cromossomos. Está associado a três síndromes principais:
Trissomia do 21 ou Síndroma de Down; Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards; Trissomia do
13 ou Síndrome de Patau.

A Trissomia dos Autossomas ocorre com freqüência crescente com o aumento da idade da mãe.

Trissomia dos Cromossomos Sexuais: Distúrbio geralmente detectado na puberdade pois,

quando criança , não são encontradas características físicas. Duas massas de cromatina sexual
são encontradas nos núcleos de mulheres XXX, e os núcleos de homens XXY contém uma
massa de cromatina sexual.

-)5!*-@A#$!'.:'&%-# (no Brasil grafa-se congênita) podem ser definidas como "todo
defeito na constituição de algum órgão ou conjunto de órgãos que determine uma anomalia
morfológica estrutural presente no nascimento devido à causa genética ambiental ou mista"
(OPAS, 1984) Essa definição abrange todos os desvios em relação à forma, tamanho, posição,
número e coloração de uma ou mais partes capazes de ser averiguadas macroscopicamente ao
nascimento e/ou, segundo Freire-Maia (Freire-Maia, 1976), decorrente de condição morfológica
congênita ainda que por ser discreta não tenha sido verificada na ocasião em que a criança
nasceu.

O grupo de consulta da OPAS de 1984 ressalta a condição de ser identificada ao nascimento,

para condições "discretas" referidas por Freire-Maia (Freire-Maia, 1976), reserva a expressão
"Defeito Congênito" (Birth Defect) onde inclui " toda anomalia funcional ou estrutural do
desenvolvimento do feto devida a fatores originados antes do nascimento sejam genéticos,
ambientais ou desconhecidos mesmo quando o defeito não seja aparente no Recém-Nascido e
só se manifeste clinicamente mais tarde. (OPAS, 1984) Observe-se que nesse mesmo texto
considera "Enfermidades Genéticas" no sentido amplo de desvios do estado de saúde devido
total ou parcialmente à constituição genética do indivíduo.

Do ponto da herdabilidade as anomalias se incluem no grande grupo das doenças humanas

causadas por mutações deletérias, com padrões identificados de herança o McKusic Mendelian
Catalogue já inclui mais de 9.000 doenças ou agravos
':%&$-"-#-'!*-)&-#

As malformações congênitas são extremamente variáveis tanto no tipo quanto no mecanismo

causal, mas todas surgem de um transtorno do desenvolvimento durante a vida fetal. Nem
todos os defeitos de nascimento são malformações no sentido anatômico, como vimos muitas
*anomalias bioquímicas que se manifestam ao nascimento ou no período neonatal são tidas
como defeitos de nascimento (Birth Defect) muito embora não estejam associados a uma
malformação atual e sejam visíveis ao nascimento. (Thompson & Thompson, 1976,1993)

A expressão " Anomálade ou Parádrome " não corresponde exatamente à sua tradução
referente aos desvios de uma rota prevista. A expressão Ơanomaliasơ (desvio da norma) que
tem sido usada como sinônimo de malformação, refere-se mais exatamente a um grupo de
malformações ocasionadas por um defeito primário em um campo de desenvolvimento
embrionário ou processo dismorfogenético ocasionado por um fator etiológico intrínseco ao
processo de desenvolvimento distinguindo-se das "Rupturas" ou "Seqüências" do que alguns
dismorfologistas reservam o termo Malformação, Malformação secundária ou ressaltam o seu
caráter primordial (Smith,1985) (Opitz,1984)

"Malformação Primária" é considerada como resultantes de um processo de desenvolvimento

intrinsecamente anormal. O termo intrinsecamente é relativo a mutações gênicas (como na
acondroplasia e Síndrome de Marfan), anormalidades cromossômicas ou processos mistos,
multifatoriais. Observe-se como assinala Opitz (1984) que o primórdio (anlage) já estava
predestinado a ser anormal desde o seu início (concepção). .( Smith,1985; Opiz,1984)

O termo desenvolvimento refere-se a organogênese e morfogênese (embriogênese) excluindo

portanto a histogênese cujas alterações são denominadas displasias, (Opiz,1984) ou
organizações anormais dos tecidos (Smith,1985). Os dismorfologistas distinguem ainda as
anomalias que podem ser classificadas como deformações ou anormalidades da forma e
posição de uma parte do corpo causada por uma força mecânica que não leva a ruptura.
(Smith,1985) Sendo portanto as malformações e displasias defeitos primários na embriogênese
e organogênese enquanto que as deformações são secundárias.

/!'%!"(&#%-$) '&$!

O ponto de vista clínico geralmente expressa a maior ou menor gravidade do quadro.

Anomalias Discretas (Minor) são alterações morfológicas que não acarretam conseqüências
sérias para o paciente, seja do ponto de vista médico ou estético. A vantagem do diagnóstico
dessas anomalias baseia-se no fato de servirem de indicadores gerais de morfogênese anormal,
assim como de pista capaz de levar ao diagnóstico de um determinado conjunto de
malformações. (Smith, 1985)
As anomalias morfológicas que se afastam das variações individuais médias, levando a fortes
restrições na vida normal do indivíduo são consideradas malformações graves. O parâmetro de
maiores denota a gravidade do caso e indica, portanto a perda de função do(s) órgão(s) ou
parte(s) do corpo afetada(s). Observe-se que malformações (mesmo as menos graves) são
não-métricas (traços sim ou não) não formam uma transição da grave até atingir o normal
(Smith,1985), como assinala (Thompsom & Tomphsom, 1993) convém ter em mente que a
variação morfológica é comum e que nem todas as variantes são anomalias.

As anomalias podem sim, ser únicas ou múltiplas, estar associadas ou não, ser conseqüência de
um processo de desenvolvimento alterado (seqüências) ou ser tão freqüentes a manifestação
do conjunto de anomalias que mesmo ignorando-se as razões da sua associação (co-etiologia)
são reconhecidas como síndromes e estudadas clinicamente como tal. A principal distinção de
Síndromes para Seqüências são as evidências de que nesse último caso trata-se de
malformações secundárias (Disrupções ou rupturas) quebras ou interferências em um processo
originalmente normal como por exemplo membros que se desenvolveriam normalmente mas
em função de alterações vasculares ou nervosas tiveram seu curso de desenvolvimento alterado
(Smith,1985; Opiz,1984). Nas síndromes acredita-se que as múltiplas anomalias são
independentes em vez de seqüenciais, embora tenham uma única causa básica.( Smith,1985)

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Existem varias maneiras ou sistemas de classificação de malformações congênitas. Na

nomenclatura utilizada geralmente encontram-se Epônimos (geralmente referindo-se ao
cientista que identificou o quadro em questão); Sinais identificados (patognomônicos ou não);
Regiões anatômicas afetadas e referências aos agentes etiológicos. Nem sempre a
nomenclatura utilizada reflete os sistemas de classificação.

Um dos critérios mais simples de classificação é o que se encontra na proposição de

Classificação Internacional das Doenças (CID) proposto pela Organização Mundial de Saúde
(OMS) a nona (9ª) revisão realizada em 1975 reserva 11 dos 13 grupos propostos, para as
malformações classificadas por região anatômica afetada, a saber, CID Números:

ƥ 740. a 742. - Anencefalia e outras malformações do sistema nervoso;

ƥ 743. - Anomalias congênitas do olho;

ƥ 744. - Anomalias congênitas do ouvido face e pescoço;

ƥ 745. a 747. Anomalias congênitas do aparelho cardíaco e circulatório;

ƥ 748. - Anomalias congênitas do aparelho respiratório;

ƥ 749. - Fissura da abóbada palatina e Lábio leporino;

ƥ 750. a 751. - Outras anomalias congênitas do aparelho digestivo;

ƥ 752. - Anomalias congênitas dos órgãos genitais;

ƥ 753. - Anomalias congênitas do aparelho urinário;

ƥ 754. a 756. - Anomalias e deformidades osteo-musculares.

ƥ 757 - Anomalias congênitas do tegumento

Os dois últimos grupos (758. e 759.) estão destinados a inclusão das Anomalias cromossômicas
e "Malformações múltiplas e outras anomalias não especificadas" respectivamente. Para
conhecer a a 10ª Revisão do CID visite o sítio do CID-10

A Organização Mundial de Saúde vem desenvolvendo a CIF- Classificação Internacional de

Funcionalidade, Incapacidade e Saúde cuja versão para crianças e jovens (ICF-CY) foi lançada
pela OMS em Outubro de 2007, em Veneza e encontra-se disponível no O Centro Colaborador
da Organização Mundial de Saúde para a Classificação Internacional de Doenças em Português,
ou Centro Brasileiro de Classificação de Doenças ƛ CBCD, como passou a ser conhecido, foi
criado em 1976.

POTENCIALIDADE X DIFERENCIAÇÃO

Quanto Maior a potencialidade, menor a diferenciação.

Ovócito, blastômeros - 100% de potencialidade-Totipotentes.

Neurônio - 100% de diferenciação (sem capacidade de realizar divisões

mitóticas).

As células tronco embrionárias constituem as células do embrioblasto ou massa celular

interna. Tem como característica apluripotência. São capazes de originar todas as células do
organismo, porém não podem originar a placenta e anexos embrionários.

Células oligopotentes: podem originar vários tipos celulares de apenas um tecido

específico. Exemplo: Célula tronco da medula óssea podem originar várias células do sangue,
no entanto não podem originar células de outros tecidos.

Com o fenômeno da Clonagem, ficou provado que a diferenciação celular é

um processo reversível.

Indução

Ponto central do desenvolvimento: tornar as células diferentes uma da

outra.

Indução: um sinal de um grupo de células influencia o desenvolvimento de

outro grupo de células adjacentes.

Os sinais indutores podem ser transmitidos pelas células:
1. Transmitido pelo espaço extracelular (secreção de uma molécula difusível);

2. As células podem interagir umas com as outras graças a moléculas localizadas

nas suas superfícies;

 Nos dois casos o sinal é geralmente recebido por proteínas receptoras na membrana da
célula e é subseqüentemente retransmitido pelo sistema de sinalização intracelular para
produzir uma eventual resposta celular.

3. O sinal pode passar de célula para célula, pelas junções tipo fenda: poros protéicos
especializados que constituem canais diretos de comunicação entre os citoplasmas de células
adjacentes, através dos quais pequenas moléculas podem passar.

Sinal de indução

Constituem moléculas, proteínas produtos de determinados genes que controlam o

desenvolvimento pré-natal denominados: GENES DO DESENVOLVIMENTO

Processos moleculares fundamentais no desenvolvimento

Moléculas que determinam o desenvolvimento embrionário:

Fatores de transcrição;

Moléculas sinalizadoras;

Receptores moleculares;

Proteínas citoplasmáticas envolvidas na formação do sinal de transdução;

Outros: componentes da matriz extracelular; enzimas, etc.

Fatores de transcrição

Proteínas que possuem domínios (regiões) que se ligam ao DNA da região promotora ou
iniciadora de genes específicos. Ativam o gene e dão início à sua transcrição, gerando RNA
mensageiro.

Moléculas sinalizadoras

Moléculas que deixam a célula que as produzem e exercem seu efeito em

outra célula (vizinhas ou mais distantes).

São conhecidos como fatores de crescimento. Os mais importantes:

FGF (Fator de crescimento do fibroblasto)

o

TGF-ǫ (Fator de crescimento e transformação do fibroblasto)

Sonic Hedgehog ƛ considerada a mais importante molécula sinalizadora no desenvolvimento

pré-natal, atuando em vários órgãos e em vários momentos diferentes do desenvolvimento.

Moléculas Receptoras

São proteínas trans-membranas (localizadas na membrana celular, na maioria das

vezes), com domínio extracelular, com sítio de ligação para as moléculas sinalizadoras.

Sinal de transdução

É o processo pelo qual o estímulo provocado pela molécula sinalizadora é transferido

para dentro do citoplasma, provocando modificações estruturais nas proteínas no citoplasma
que transferem a atividade ao núcleo, produzindo a transcrição do DNA.

A cascata de transdução leva à resposta celular, que no desenvolvimento embrionário

pode ser a transformação em um tipo celular durante a diferenciação ou a produção de um
produto específico pela célula-alvo.

Matriz Extracelular

As proteínas da matriz extracelular (EMP) são macromoléculas secretadas que servem como
arcabouço para todos os tecidos e órgãos. Incluem: Colágenos, fibrilinas, proteoglicans e
grandes glicoproteínas como fibronectina, laminina e tenascina.É constituída por um complexo,
em proporções variáveis, de inúmeras
proteínas e polissacarídeos que se organizam formando uma rede, em parte responsável pela
grande diversidade morfológica, funcional e patológica dos diferentes tecidos.

A quantidade de matriz extracelular é variável nos diferentes tecidos, sendo

abundante em alguns como nos tecidos conjuntivos e escassa em outros, como no tecido
epitelial e nervoso.

Genes do desenvolvimento

Os genes do desenvolvimento são genes ativos durante o desenvolvimento pré-natal e

responsáveis pela ativação da via molecular de controle do desenvolvimento.

São agrupados em dois grandes grupos: Genes maternos e Genes zigóticos. Os genes
maternos estão presentes nas células foliculares que envolvem o ovócito, são transcritos em
RNA mensageiro que são transferidos ao

citoplasma do ovócito.

No momento da fertilização do ovócito pelo espermatozóide, o

RNA mensageiro é traduzido em proteínas, que atuam como fatores de transcrição ativando os
genes de zigóticos, cujo primeiro grupo a ser ativado é o de segmentação do ovo. Existem três
grupos de genes de segmentação que são ativados na seguinte seqüência: Gap, Regra dos
pares e genes de polaridade de segmento. Uma vez terminado o processo de segmentação do
ovo, cada segmento de desenvolverá numa estrutura específica, estimulada pelos genes
homeóticos.

Importância destes estudos:

Os defeitos de nascimento são a maior causa de mortes de lactentes nos

EUA. Aproximadamente 100.000 crianças nascem a cada ano com um

defeito, e a prevalência é ainda maior entre os abortos e natimortos.

Podem ser anomalias isoladas, ou podem constituir uma das mais de 4000

síndromes genéticas. A etiologia da maioria dos defeitos de nascimento é desconhecida, porém

estima-se que um número substancial seja decorrente de mutações em genes que controlam o
desenvolvimento.

Conhecendo-se estes mecanismos pode levar a uma possibilidade de prevenção

e cura de várias doenças, inclusive doenças genéticas.