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GAMA FILHO
RIO DE JANEIRO - 2010
CBM 343 - Farmacologia I
Monitor - Rômulo Piloni
1
Ao mestre de coração brasileiro Anicet Okinga
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Farmacologia I – CBM
343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – ÍNDICE
ÍNDICE
Módulo 01
Capítulo 01 – Introdução à Farmacologia – Receptor
Capítulo 02 – Vias de Administração
Capítulo 03 – Farmacodinâmica –
Afinidade, Eficácia, Potência, Índice terapêutico
Capítulo 04 – Agonistas –
Tipos de agonismos, Receptores de reserva
Capítulo 05 – Antagonistas –
Tipos de antagonismos
Capítulo 06 – Farmacocinética
Capítulo 07 – Absorção –
Biodisponibilidade, Bioequivalência, Metabolismo hepático de primeira
passagem
Capítulo 08 – Distribuição
Capítulo 09 – Biotransformação –
Interação farmacológica
Capítulo 10 – Excreção –
Eliminação renal, biliar e fecal
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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –
Rômulo Piloni – ÍNDICE
Módulo 02
Capítulo 16 – Anticolinérgicos –
Nicotina
Referências Bibliográficas
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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –
Rômulo Piloni – CAP 01
MÓDULO 1
Capítulo1
INTRODUÇÃO
biotransformação. Pode-se defini-la
A farmacologia é uma ciência como sendo o estudo das substâncias
muito jovem e está profundamente que interagem com os sistemas vivos
enraizada no empirismo. Envolve o por meio de processos químicos,
conhecimento de história, origem, particularmente, da sua ligação a
propriedades físicas e químicas, moléculas reguladoras, além da
composição, efeitos bioquímicos e ativação ou inibição dos processos
fisiológicos, mecanismos de ação, orgânicos normais. Estas substâncias
absorção, distribuição, eliminação e podem ser compostos químicos
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de substâncias utilizadas na pro- escritos já reconheciam os efeitos
filaxia, diagnóstico e tratamento das benéficos ou tóxicos de determinadas
doenças de determinados pacientes. plantas e materiais animais e que
Trata-se, portanto, de uma rapidamente tem se transformado a
ciência onde os primeiros registros partir dos estudos do genoma de
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 01
muitas espécies – farmacogenômica as substâncias podem, sob determi-
– relacionando a composição genética nadas circunstâncias, ser tóxicas –
de um indivíduo, com sua resposta a Paracelsus (1493-1541) afirmou: “a dose faz
fármacos específicos, ou seja, é o o veneno”; segundo – todos os
estudo de variações genéticas que suplementos dietéticos e todas as
causam diferenças na resposta ao terapias lançadas como promotoras de
fármaco entre indivíduos ou saúde deveriam atender aos mesmos
populações. padrões de “qualidade”, eficácia e
Dois princípios gerais são segurança, não havendo nenhuma
muito importantes: primeiro – todas separação artificial entre a medicina
científica e a medicina “alternativa”.
PRINCÍPIOS GERAIS
A combinação da droga com o
Natureza receptor resulta em modificações
moleculares no receptor que desen-
Um fármaco pode ser definido cadeiam uma série de eventos que
como qualquer substância que cause levam a uma resposta, sendo válido
mudança na função biológica por também para substâncias endógenas
meio de suas ações químicas. A como hormônios e neurotransmisso-
molécula do fármaco interage com res. É a teoria dos receptores que
uma molécula específica no sistema permite explicar, por exemplo, ações
biológico, desempenhando um papel de antagonismo específico e agonista.
regulador – que é o receptor (conceito Para interagir quimicamente
introduzido por Langley e Ehrlich). Seria com seus receptores, a molécula do
como uma imagem negativa da fármaco tem de ter o tamanho, a carga
substância a que se liga. Todo efeito elétrica, a forma e a composição
produzido por uma droga em um química apropriados. E para tal
sistema biológico pode ser conside- fármaco ser útil, deve apresentar as
rado como conseqüência de intera- propriedades necessárias para ser
ções físico-químicas entre moléculas transportado de seu local de
da droga e moléculas do organismo administração até seu local de ação.
vivo. Ocorre uma interação “droga- - Natureza Física – podem
receptor”, próximo às conhecidas ser sólidos a uma temperatura ambi-
interações “substrato-enzima”. ente, líquidos ou gasosos, determi-
nando a melhor via de administração;
D + R ↔ DR (complexo) → efeito - Tamanho – o limite máximo
*na formação do complexo DR pode haver de peso molecular é determinado pela
apenas uma ligeira interação entre molécula exigência da movimentação do
da droga e o receptor ou uma ligação fármaco dentro do organismo;
química mais ou menos prolongada;
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- Reatividade e ligações fár- cas; o formato do fármaco é comple-
maco-receptor – interagem com mentar àquele do local do receptor.
receptores por meio de forças ou Deve-se levar em conta também a
ligações químicas, podendo ser: quiralidade, que forma os pares
covalentes, eletrostáticas e hidrofóbi- enantioméricos, tão comuns, apresen-
Interação Fármaco-Corpo
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Tabela 01.01
Qualquer substância simples ou composta, de origem variada e
utilizada para inúmeros fins, que, administrada a organismos
vivos em quantidades tão pequenas, produza alterações somáticas
ou funcionais; não cria funções do órgão sobre o qual atua, apenas
Droga modifica as funções preexistentes.
É a droga que atuando em organismos vivos, provoca efeitos
Medicamento benéficos ou úteis;
Sítios específicos moleculares ou estruturas localizadas em
células, com as quais as moléculas das drogas reagem provocando
uma resposta característica da célula; unidades tridimensionais
Receptor constituídas de aminoácidos integrantes de proteínas;
Capítulo 2
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Alguns termos tiveram grande externo – referente à administração
aceitação, porém têm seu uso restrito por processos distintos do anterior;
atualmente. Tais como: uso interno – vias indiretas – condicionam a pene-
significa ingestão de drogas; uso tração de drogas através de
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superfícies limitantes (pele, mucosa, intestino e vice-versa, devido ao pH
serosa); vias diretas – representadas destes órgãos, porém o fármaco
pelo espaço celular subcutâneo, sempre será melhor absorvido no
músculo, veia, artéria; vias extras – intestino devido à sua maior super-
como no caso de lesões cutâneas e fície de absorção; podem ter a
cáries. absorção modificada (biodisponibili-
A absorção do fármaco no TGI dade afetada) por: esvaziamento gás-
depende de: formulação farmacêu- trico, pelo tempo do trânsito
tica, características físico-químicas- intestinal, pelo pH do meio, pelo
lipossolubilidade, estabilidade do tempo de desintegração e
pH ácido, não ser degradado por dissolução, pela interação com
enzimas digestivas ou da parede alimentos, pela superfície e pelo
intestinal, área de superfície dispo- fluxo sanguíneo mesentérico,
nível para a absorção, tempo de absorção incompleta e inativação
esvaziamento gástrico, tempo de do TGI, metabolismo de primeira
contato com a superfície absortiva e passagem e velocidade de dissolu-
metabolismo hepático de primeira ção da preparação farmacêutica; as
passagem. (ver melhor sobre absorção no formas farmacêuticas orais podem
capítulo 05); ser: soluções - úteis para adminis-
A presente exposição apresen- tração em crianças ou outros
tará as principais vias: A – VIA pacientes impossibilitados de ingerir
ORAL – a absorção de fármacos drágeas ou cápsulas, porém podem
dados por via oral é regulada por apresentar sabor desagradável; a etapa
fatores do próprio paciente, como: limitante da velocidade de absorção
superfície de absorção e fluxo global de um fármaco em solução é o
sanguíneo no local de absorção, além esvaziamento gástrico; suspensões –
das características da droga, como: úteis em pacientes impossibilitados de
estado físico, solubilidade e concen- ingerir sólidos, além de poderem con-
tração no local de absorção; o ter a dose de uma substância em um
fármaco que é ácido fraco será melhor volume menor, apresentando uma dis-
absorvido no estômago que no ponibilidade imediata para absorção;
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 02
cápsulas; comprimidos – a solu-
bilidade limita a velocidade de
fornecimento do fármaco para a
circulação sistêmica; drágeas – pode
ter revestimento para somente ser
desintegrada no intestino, protegendo-
a do meio ácido do estômago; B –
VIA SUBLINGUAL – fármacos que
não podem ser destruídos pelos
líquidos gastrintestinais, dissolvem-se
rapidamente e evitam o intestino e o
passagem, ficando protegido do
fígado, consequentemente o fármaco
metabolismo hepático; C – VIA
não sofre efeito de primeira
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RETAL – evita a destruição por seja, alcançar concentrações do
enzimas digestivas ou pelo baixo pH estado de equilíbrio desejadas; Dose
do estômago; D – VIA de Manutenção – é a administração
INTRAVENOSA – via parenteral periódica de uma quantidade
mais comum; utilizada para fármacos suficiente do fármaco para repor a
de difícil absorção por via oral ou que fração eliminada desde a dose
são destruídos pelo trato gastrin- anterior, de modo a manter um
testinal, não sofrendo metabolismo de estado de equilíbrio dentro da janela
primeira passagem no fígado, terapêutica; a dose de ataque
permitindo um grau máximo de alcança a dose de manutenção
controle dos níveis circulantes, aproximada-mente após 5 meia-vidas
evitando concentrações transitórias (ver Cap. 11 – Farmacocinética Clínica);
excessivamente elevadas e minimiza
sua precipitação súbita, reduzindo a E – VIA INTRA-ARTERIAL - útil
formação de êmbolos, sendo útil em em administração de agentes
fármacos de estreito índice terapêu- antineoplásicos em arteríolas de fluxo
tico, porém não podem ser removidos sanguíneo relativamente lento e
por manobras como vômitos ou situada próxima ao tumor,
carvão ativado, além de poderem minimizando a exposição corporal
introduzir bactérias por contami- total; F – VIA INTRA-MUSCULAR
nação, devendo ser feita lentamente e – o músculo possui elevada
com monitorização constante das vascularização e pouca inervação
respostas do paciente; tendo, portanto, facilidade na
absorção medicamentosa e sendo
menos dolorosa para fármacos
FIGURA 02.01 – O gráfico
irritantes; utilizada em condutas
apresenta dois possíveis métodos no
emergenciais e contra-indicadas em
caso de uma infusão venosa: Dose de
pacientes com mecanismos de
Ataque (DA) e Dose de Manutenção
coagulação prejudicados, doença
(DM); Dose de ataque – é utilizada
vascular periférica oclusiva, edema e
no intuito de atingir imediatamente
choque, além de não serem adminis-
níveis terapêuticos do fármaco, ou
trados em locais inflamados; G – VIA
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 02
SUBCUTÂNEA (HIPODÊRMICA) lipossolubilidade, no entanto a derme
– após ser injetada por baixo da pele, é livremente permeável; mucosa –
a droga alcança os pequenos vasos e efeitos locais rápidos; olhos – efeito
chega a corrente sanguínea onde é local, fármacos β-adrenérgicos
transportada; é mais lenta que a podem causar efeitos indesejáveis; I –
intravenosa e seus riscos são VIA INTRATECAL – apenas
menores; H – VIA TÓPICA - pele – fármacos com alta lipossolubilidade
admi-nistrada sob a forma de cremes conseguem transpor a barreira
e pomadas quando se necessita de hematoencefálica (SNC) íntegra,
liberação lenta e constante, sendo a fazendo com que muitas vezes se
absorção proporcional à área de injete fármacos diretamente no espaço
superfície aplicada e também à sua subaracnóideo vertebral, para se obter
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efeitos rápidos; J – VIA pelas mucosas do trato respiratório,
INTRAPERITO-NEAL – entram sendo o acesso à circu-lação rápido
rapidamente na circulação porta, (imediato) e não havendo perda pela
sendo altamente infecciosa; K – VIA primeira passagem hepática, porém há
PULMONAR – fármacos gasosos e pequena capacidade de dosagem
voláteis podem ser inalados e adequada e administração trabalhosa;
absorvidos pelo epitélio pulmonar e
FIGURA 02.02 - A
via endovenosa possui
maior concentração
plasmática por não sub-
meter-se ao metabolismo
hepático de primeira
passagem, permitindo,
com isto, um grau má-
ximo de controle dos
níveis do fármaco circu-
lante, porém apresenta
um menor tempo de
atuação no organismo,
por estar diretamente na circulação – é útil em fármacos com estreito índice
terapêutico, já a via oral, por obrigatoriamente passar pelo TGI, submete-se ao
metabolismo hepático de primeira passagem, diminuindo, com isto, sua
concentração plasmática, contudo, aumentando o tempo de atuação; na via
intramuscular, ambos os parâmetros são intermediários;
Capítulo 3
FARMACODINÂMICA
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A farmacodinâmica é uma teínas podem agir diretamente nos
ciência médica experimental que canais iônicos (receptores para
estuda quantitativamente os efeitos adrenalina e noradrenalina são aco-
bioquímicos e fisiológicos das drogas plados à proteína G) ou hidrolisarem
e de seus mecanismos de ação, por o trifosfato de guanosina (GTP) a
meio da combinação do receptor com difosfato de guanosina (GDP),
a droga, causando modificações transmitindo uma série de reações,
moleculares no receptor. Quando a que em muitos casos envolve a
acetilcolina se liga à subunidade α do enzima adenilciclase (pode ser
receptor nicotínico, por exemplo, o estimulada ou inibida por diversos
canal é aberto, permitindo a receptores através das proteínas G), a
passagem de sódio. Já outros qual catalisa a transformação de ATP
receptores, que não são canais em AMPc, que, por sua vez, ativa as
iônicos, desencadeiam uma cascata de enzimas quinases, que irão fosforilar
eventos pela ação de segundos diversas proteínas, resultando na
mensageiros, conduzidos pelas abertura dos canais de cálcio e outras
proteínas G (vários tipos). Essas pro- enzimas.
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substância inibe a interação da acetil- termos da relação entre a média das
colina com o mesmo – este tipo de doses mínimas eficazes e a média das
fármaco é denominado de doses máximas toleradas em
antagonista. determinado grupo de indivíduos. A
dose letal média de um medicamento
FARMACODINÂMICA não tem tanta importância quanto seu
índice terapêutico. Um médico pode
CLÍNICA não estar muito interessado em saber
o número exato de miligramas de um
Índice Terapêutico medicamento que produzirá efeitos
É a razão entre a dose que tóxicos, porém tem um interesse
produz toxicidade e a dose que extraordinário em saber até que ponto
produz a resposta clinicamente pode exceder as doses terapêuticas
desejada, trata-se de uma medida de antes que se apresentem efeitos
segurança do fármaco, calculada em adversos, segundo a fórmula:
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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 04
Capítulo 4
AGONISTA
Agonistas são substâncias que
interagem com um receptor e, com FIGURA 04.01 – Agonista inte-
isto, desencadeiam uma resposta gral, com ação máxima; ação
celular. Podem diferir em suas afini- conjun-ta de dois agonistas, com
dades pelo receptor, de maneira que diminuição na resposta máxima;
são necessárias doses diferentes para ação do agonis-ta parcial, que por
se produzir a mesma resposta. É competir com agonistas integrais,
necessário que possua a capacidade desce a curva para a direita e produz
de exercer sua ação depois de fixado, uma resposta menor (mesmo
ou seja, para produzir um efeito, a ocupando todos os receptores);
droga precisa ter afinidade pelo
receptor para haver combinação e C – Agonista inverso – mutações
produzir sua atividade. podem ocorrer espontaneamente ou
em processos patológicos e
Com base na resposta farmaco- resultarem na ativação de receptores,
lógica máxima (eficácia), quando mesmo sem ligantes (ex: receptores
todos os receptores estão ocupados, dopamina); um agonista inverso pode
os agonistas podem ser divididos em: ser considerado como droga de eficá-
A – Agonista integral – agonista cia negativa, diferenciando-se do
clássico que quando em concentração agonista que possui eficácia positiva e
suficiente, provoca resposta máxima do antagonista com eficácia nula.
desencadeada pelo receptor, por ter
LEMBRETE – mesmo que alguns
grande afinidade pelo receptor;
agonistas dêem respostas máximas
B- Agonista parcial – mesmo com iguais, eles podem possuir eficácias
uma ocupação total dos receptores, diferentes, ocupando proporções
produz uma resposta menor que o dife-rentes de receptores e
agonista integral; provocando respostas de mesma
intensidade - o efeito não é
diretamente proporcional ao número
de receptores ocupados, pois, se tiver
uma eficácia muito grande, pode
produzir um efeito máximo ocupando
apenas parte dos receptores –
RECEPTORES DE RESERVA.
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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 05
Capítulo 5
ANTAGONISTA
Antagonismo ocorre quando o A - Antagonismo Farmacológico –
efeito conjunto de duas drogas é dois medicamentos podem se estabe-
menor que a soma dos efeitos lecer em um mesmo receptor,
isolados de cada uma delas, ou seja, impedindo o acesso do fármaco mais
ocorre quando duas substâncias potente e podem ser:
podem interagir com um mesmo
receptor, mas somente uma delas A.1 - Antagonismo competitivo re-
interage com ele. Contudo, esta versível – se a ligação é “frouxa”,
substância não é capaz de induzir uma denomina-se “competitivo reversível”
alteração necessária para provocar e o antagonismo aumenta à medida
uma mudança em determinada célula, que a concentração do antagonista
sendo assim, por ocupar o sítio ativo
do receptor, uma das substâncias
inibe a interação da outra com o
mesmo receptor, diminuindo ou
anulando suas ações.
Os antagonismos medicamentosos
podem ser de diversos tipos: antago-
nismo farmacológico, antagonismo
fisiológico e antagonismo químico,
todavia, o mais comum entre os
fármacos encontrados na prática aumenta, contudo, a ação deste anta-
clínica, é o competitivo; estes antago- gonista pode ser superada aumen-
nistas se ligam aos receptores, mas ao tando-se a concentração do agonista
contrário dos agonistas, não os para os receptores; ex: atropina
ativam, ou seja, apresentam eficácia agonista reversível da acetilcolina;
pequena ou nula exercendo seus
efeitos ao impedirem a ligação do
agonista ao receptor. FIGURA 05.01 A - agonista
isolado; B – agonista em presença de
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antagonista reversível; C – agonista de antagonista, paralelas e cujo
em presença de mais antagonista efeito máximo se iguala, tem-se um
irreversível; se tiverem várias curvas, antagonismo reversível, ou seja, o
a primeira sem antagonista e as antagonista desvia a curva para a
outras com concentrações crescentes direita, mas o efeito máximo continua
C – Antagonismo fisiológico
(funcional) – é utilizado para indicar
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a interação entre dois fármacos
agonistas que atuam de forma
independente, mas que geram efeitos
opostos, sendo que cada um deles
tende a cancelar ou reduzir o efeito do
outro. Ex.: acetilcolina e adrenalina
apresentam efeitos opostos em várias
funções corporais;
Capítulo 6
FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética descreve as moléculas e membranas irão influ-
relações entre: administração de um enciar todos estes processos, sendo a
fármaco, tempo de distribuição, con- membrana plasmática, a representante
centração obtida nas diferentes re- da barreira mais comum entre todos
giões do corpo e posterior eliminação. os tipos de difusão e transporte de
Os princípios básicos da fármacos. As características de um
farmacodinâmica são: absorção, dis- medicamento tais como: peso mole-
tribuição, metabolismo e excreção. cular, tamanho, grau de ionização e
Eles envolvem a passagem do solubilidade relativa de formas ioni-
fármaco através de membranas zadas e não-ionizadas em lipídeos,
celulares. Os mecanismos envolvidos são de grande importância para
na passagem do fármaco e as influenciar a passagem do fármaco
características físico-químicas das por estas barreiras.
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FIGURA 06.01 – Representação esquemática das relações entre absorção, distribui-
ção, biotransformação, eliminação de um fármaco e suas concentrações no local de
ação;
Capítulo 7
ABSORÇÃO
A absorção é a disponibilidade administração pelo tubo digestivo ou
de um fármaco desde seu sítio (local de injeção não intravascular, entre
de administração) até a corrente outros. Na eventualidade de adminis-
sanguínea, portanto, é importante para tração indireta, antes de atingirem a
todas as vias de administração (com circulação, as drogas necessitam
exceção da venosa e da arterial). O atravessar barreiras, que são
fármaco necessita penetrar no plasma representadas por membranas bio-
para alcançar o seu local de ação. A lógicas, desde o seu sítio de aplicação
velocidade e a eficiência da absorção até o plasma.
dependem da via de administração, da Em geral, quanto menos polar
solubilidade e de outras propriedades for uma substância, mais lipossolúvel
físicas do medicamento; na via ela será. O caso extremo de
endovenosa, por exemplo, a absorção polaridade é representado pelos íons,
“já ocorreu”, ou seja, a dose total do os quais, não possuindo lipossolu-
fármaco alcança a circulação sistê- bilidade, não passam pela barreira
mica. Já por outras vias, pode ocorrer lipídica, que é o mosaico fluido das
absorção apenas parcial, o que membranas plasmáticas celulares. Por
diminui sua biodisponibilidade isto, é importante a influência do pH
(fração do fármaco que atinge a na absorção de ácidos e bases
circulação). Portanto, as drogas fracos. Assim, as drogas compostas
entram na circulação geral de duas por íons funcionam como eletrólitos
maneiras: diretamente, sem enfrentar fracos, ou seja, contêm grupos ácidos
barreiras, por injeção intravascular, ou básicos que podem ionizar em pH
ou indiretamente, quando introduzi- fisiológico. Ficam retidos em
das em compartimentos do organismo membranas por apresentarem baixa
onde necessariamente não agem, lipossolubilidade e serem em geral
como, por exemplo, nos casos de
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muito grandes para atravessarem os
poros. - Um ácido será melhor absorvido
em meio de pH ácido, porque
A absorção depende, então, do estará menos ionizado, o contrário
grau de ionização da droga e esta, por se aplica a uma base, a qual, quanto
sua vez, depende do pH do meio e da menor o pH, mais ionizada estará e
constante de ionização da substância será menos absorvida.
(pKa).
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 07
Como exemplo prático tem-se:
Porque a lidocaína, uma base fraca (pKa = 8,9) não provoca uma boa anestesia
em regiões inflamadas (pH ácido)?
METABOLISMO HEPÁTI-
É a fração do fármaco
CO DE PRIMEIRA PASSAGEM –
administrado que alcança a circulação
é a passagem do fármaco pelo fígado
sistêmica quimicamente inalterada, ou
através da circulação porta, após ter
seja, é a fração de fármaco que atinge
sido absorvido pelo trato
o seu local de ação ou fluido
gastrintestinal e antes de atingir a
biológico, a partir do qual o fármaco
circulação sistêmica, sofrendo extensa
tem acesso ao seu local de ação,
biotransformação e limitando consi-
sendo assim, se 100 mg de um certo
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deravelmente sua biodisponibilidade, hepáticas, como na insuficiência
contudo, há casos em que a hepática ou com o uso de fármacos
capacidade metabólica do fígado pode inibidores das enzimas do metabo-
sofrer alterações, gerando variações lismo hepático, havendo também um
na biodisponibilidade: quando há aumento da biodisponibilidade;
redução no fluxo sanguíneo hepático, quando há fármacos, como os
como por exemplo na cirrose hepática barbitúrios, que aumentam a atividade
ou no uso de β-bloqueadores, de enzimas metabólicas do fígado,
aumentando, com isto, a biodispo- diminuindo, assim, a biodisponibili-
nibilidade; quando há diminuição na dade.
atividade metabólica das enzimas
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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 08
Capítulo 8
DISTRIBUIÇÃO
exemplo, fármacos lipossolúveis
É o processo pelo qual um penetram facilmente no SNC mesmo
fármaco abandona, reversivelmente, a na ausência de fendas entre as
corrente circulatória, passando para o células endoteliais adjacentes;
interstício e/ou interior das células, ou C – Ligação de fármacos a pro-
seja, é um processo de distribuição teínas – muitos fármacos encontram-
através do sangue/linfa, não neces- se no plasma, em concentrações tera-
sariamente de maneira uniforme para pêuticas, ligados a proteínas, sendo a
todos os tecidos, são dependentes: do
fluxo sanguíneo, da permeabilidade
capilar, das características químicas fração não-ligada a forma fármaco-
(polaridade e hidrofobicidade) do logicamente ativa; quando ocorre a
composto e do grau de ligação do ligação, esta é relativamente não-
fármaco a proteínas plasmáticas e seletiva quanto à estrutura química,
teciduais. ocorrendo em sítios da molécula
A – Fluxo sanguíneo – varia de protéica e à medida que a concen-
órgão a órgão; tração do fármaco livre decai por
B - Permeabilidade capilar – eliminação metabólica ou excreção, o
depende da estrutura capilar, por fármaco ligado se dissocia da proteí-
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na, mantendo a concentração do altas que aquelas dos fluidos extra-
medicamento livre, como se fosse celulares e sangue, formando poten-
uma fração total constante no plasma ciais reservatórios medicamentosos.
deste fármaco. Este mecanismo cria um reservatório
Fármaco Liga-se a:
Ácido albumina
Básico α-1-glicoproteína
que prolonga a ação do fármaco.
Alguns fármacos se acumulam
nos tecidos em concentrações mais
Capítulo 9
BIOTRANFORMAÇÃO
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sanguíneo hepático, como, por
exemplo, a inibição do metabolismo
hepático da lidocaína pelo propa-
nolol, além de poder sofrer inibição
competitiva com outras drogas.
O metabolismo envolve básica-
mente dois tipos de reações bio-
químicas conhecidas como reações de
fase I e fase II, que ocorrem principal-
Reações Conceito
Fase I São reações preparatórias para aminas simpaticomiméticas e
as sínteses de fase II: oxidação, tirosina hidroxilase que hidro-
redução ou hidrólise conver- xila a tirosina em DOPA;
tem o fármaco original num Envolve a conjugação, resul-
metabólito mais polar e os tando em compostos inativos;
produtos destas reações são se um metabólito oriundo da
quimicamente mais reativos; fase I estiver suficientemente
frequentemente são catalisadas polar será eliminado pelos rins,
pelo sistema citocromo P450, caso contrário, sofrerá reações
mas também há enzimas de conjugação subsequentes,
mitocondriais ou no citosol até tornar-se mais polar; a
responsáveis pela metaboli- glicuronidação é a reação
zação de um pequeno grupo de Fase II mais comum;
compostos; ex: MAO (mono-
amina oxidase) metaboliza
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fumo), propriedades químicas dos crônica, cirrose e câncer hepático),
fármacos, vias de administração, além de interações entre fármacos
dosagem, sexo, doenças (ex: hepatite durante o metabolismo.
Capítulo 10
EXCREÇÃO
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sofre biotransformação parcial ou ligação fracionada deste medicamento
total, sendo, portanto, de uma maneira com as proteínas plasmáticas. Quando
geral, quanto mais polar for uma um fármaco se liga a albumina plas-
substância, mais facilmente será mática, sua concentração no filtrado é
excretada, pois grande lipossolubi- menor que a concentração plasmática,
lidade proporciona o ensejo de pois a albumina não atravessa
reabsorção pelas mucosas dos livremente a barreira.
sistemas excretores. A eliminação de B – Secreção e reabsorção
drogas, em função do tempo, pode ser tubulares – os fármacos são
feita de modo rápido ou lento. transferidos para a luz tubular
mediante dois sistemas transporta-
Eliminação Renal dores independentes e relativamente
não-seletivos. Um deles transporta
A eliminação de medicamentos ácidos e, o outro, bases orgânicas.
e metabólitos pela urina envolve os Esses sistemas podem reduzir a
seguintes processos: filtração glome- concentração plasmática do fármaco a
rular, secreção tubular ativa, reabsor- quase zero, transportando-o contra um
ção tubular passiva e difusão pelo gradiente químico. Como, pelo me-
filtrado; nos, 80% do fármaco que chega ao
A – Filtração glomerular – os rim é apresentado ao transportador, a
fármacos livres penetram nos rins secreção tubular representa o meca-
pelas artérias renais, as quais se nismo mais eficaz para eliminação de
dividem para formar o plexo fármacos pelos rins.
glomerular, atravessam a rede capilar C – Difusão pelo filtrado – à medida
para o espaço de Bowman como parte que o filtrado glomerular atravessa o
do filtrado glomerular. A quantidade túbulo, a água é reabsorvida, sendo
de medicamento que entra na luz que o volume que emerge como urina
tubular por filtração é dependente da é apenas 1% daquele filtrado. Se o tú-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 10
plasma. O gradiente de concentração
bulo fosse livremente permeável a para a difusão retrógrada é criado pela
moléculas de fármacos, 99% do reabsorção de água com sódio e
fármaco seria reabsorvido passiva- outros íons inorgânicos.
mente, de forma que, fármacos com
alta lipossolubilidade e, portanto,
elevada permeabilidade tubular, são
excretados lentamente, ou seja,
fármacos lipossolúveis são mais
reabsorvidos por atravessarem mais
facilmente as membranas das células
tubulares. Se, por outro lado, o fár-
maco for polar, o mesmo permane-
cerá no túbulo e sua concentração
aumentará até ficar cerca de 100
vezes mais alta na urina que no
27
Quando a urina tubular se Desde que as células tubulares
torna mais alcalina, os ácidos fracos são menos permeáveis às formas
são eliminados com mais rapidez, a ionizadas de eletrólitos fracos, a
princípio porque eles se tornam reabsorção passiva destas substâncias
mais ionizados e a reabsorção tubu- é dependente do pH, ocorrendo o
lar diminui. Quando a urina tubu- aprisionamento de íons.
lar se torna mais ácida, a elimi-
nação de ácidos fracos é reduzida. Eliminação Biliar e Fecal
A alcalinização e a acidificação da
urina têm efeitos opostos na elimi- A maioria dos metabólitos dos
nação de bases fracas. medicamentos formados no fígado é
eliminada para o trato intestinal pela
bile e serão eliminados nas fezes; na
LEMBRETE - a urina também maioria das vezes, eles são reabsor-
segue a tabela abaixo, para ser vidos para o sangue e finalmente
eliminada quando ácida ou quando eliminados na urina. Há também eli-
básica; minação de medicamentos por meio
do suor e da saliva, que são altamente
Ácido Fraco Base Fraca
dependentes da difusão não-ionizada,
lipossolubilidade e também pH do
pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado
meio.
pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro
Capítulo 11
28
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
29
primeira ordem, na qual os não será possível alcançar um estado
mecanismos de eliminação do de equilíbrio dinâmico: a concentra-
fármaco não estão saturados, quando ção continuará aumentando enquanto
estes mecanismos de eliminação continuar a administração da droga.
saturam, a cinética torna-se uma
cinética de saturação ou ordem
zero, ou seja, a droga é removida nu- VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
30
Nessa equação, considera-se o duração do efeito farmacológico e do
corpo como um compartimento regime posológico adequado.
homogêneo, seguindo um modelo de Meia-vida (t⅟₂) é um parâmetro
um só compartimento, no qual todo o derivado da depuração e do volume
fármaco é administrado diretamente de distribuição e varia em função
no compartimento central e a distri- deles, como na equação:
buição do medicamento é instantânea
pelo volume. A depuração do (t⅟₂) = 0,7 x Vd
fármaco desse compartimento ocorre
CL
segundo cinética de primeira ordem,
*a constante 0,7 é uma aproximação do
ou seja, a quantidade de fármaco logaritmo natural de 2.
eliminada por unidade de tempo
depende da quan-tidade A meia-vida do diazepam, por
(concentração) de fármaco no exemplo, aumenta com a idade, não
compartimento do corpo. porque a depuração diminui, mas
porque o volume de distribuição
Na equação, o volume de aumenta.
distribuição é expresso em mili-
litros por quilo (ml/Kg), a dose total FIGURA 11.01 – Observando o
da droga em miligramas por quilo esquema abaixo, tem-se que: a meia-
(mg/Kg) e a concentração plas- vida propicia uma boa indicação do
mática inicial em miligramas por tempo requerido para se atingir um
litro (mg/l); estado de equilíbrio, ou seja, após a
primeira meia-vida, a concentração
da primeira dose do fármaco cairá
MEIA-VIDA para 50% quando, então, ministra-se
a segunda dose, passando uma
Trata-se de um conceito crono- segunda meia-vida, esses 50% cairão
lógico, indicando o tempo em que para 25%, mas, como foi ministrada
uma grandeza considerada se reduz à uma segunda dose a concentração
metade do valor inicial, sendo, total subirá para 75% (25% + 50%),
portanto, em farmacocinética, o tem- na terceira, atinge-se 87,5% (12,5%
po necessário para a concentração de + 25% + 50%), já na quarta dose,
determinado medicamento no corpo finalmente, 93,75% (6,25% + 12,5%
ser reduzido pela metade. É um índice + 25% + 50%) da dosagem minis-
básico que origina dados importantes trada, um percentual considerável.
para a interpretação dos efeitos tera- Conclui-se, então, que o tempo para
pêuticos ou tóxicos das drogas, da um fármaco ser removido do corpo é
um meio de estimar um intervalo de
dosagem apropriada.
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 11
31
O conhecimento da meia-vida cimento do comportamento cinético
da droga é útil para se conseguir a de uma única dose, obtendo-se, então,
concentração máxima plasmática com a seguinte fórmula:
média constante, após doses repe-
tidas em intervalos que representem a Css máx. = F x D x 1
sua meia-vida.
Quando se administra um medi-
Vd 1–
camento em doses repetidas, a inter- Onde: K = 0,693
valos regulares, após um período de t⅟₂
tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas,
obtém-se a chamada concentração O passo imediato de interesse
plasmática máxima constante média, clínico consiste em averiguar se a
que orienta o regime posológico. Este concentração plasmática da droga se
platô da concentração constante é encontra em nível terapêutico,
mantido pela repetição das doses com subterapêutico ou excessivamente ele-
a finalidade de substituir a parte da vado e tóxico. O esquema posológico
droga que é eliminada. Observou-se, adequado manterá a concentração
por outro lado, que a eliminação plasmática da droga em níveis tera-
ocorre também em um período de pêuticos desejados e constantes. Esta
tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas constância, na realidade, representa
da droga. É importante lembrar que o uma série de pequenas variações
termo eliminação inclui não somente mantidas em estreita faixa de osci-
excreção, mas também o metabolismo lações, isto é, em torno de uma
inativador sofrido pela droga. concentração ou platô médio que
Quando a meia-vida é prolon- permite razoável correlação com os
gada acima do valor normal, o tempo efeitos terapêuticos. A concentração
é maior para se alcançar a concen- constante das drogas é chamada de
tração plasmática máxima constante. média porque varia continuamente em
Isto pode levar a concentrações decorrência da meia-vida, da distri-
sanguíneas muito mais elevadas que buição e da eliminação da droga. A
as normais, podendo atingir níveis constância da concentração plasmá-
tóxicos, a dose, nesses casos, deve ser tica máxima média é contingencial e
diminuída e os intervalos entre as reflete um estado estável de equilíbrio
doses prolongados. A concentração dinâmico entre a dose da droga que é
plasmática máxima constante média administrada e a taxa da droga que é d
de uma droga, após doses repetidas, distribuída (sangue para tecidos).
pode ser calculada a partir do conhe-
32
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 11
FIGURA 11.02
– O gráfico do
logaritmo da con-
centração da dro-
ga no comparti-
mento central
(sangue) apresenta
dois componentes
lineares distintos.
A parte inicial de
queda rápida da
concentração é
chamada de fase
alfa ou distribu-
tiva, porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga
do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos).
Depois que e completa a fase de distribuição, surge a fase beta ou de eliminação,
durante a qual a droga desaparece, principalmente pela saída irreversível do
compartimento central (sangue). As unidades dessa fase são dadas em relação ao
minuto ou hora.
33
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –
Rômulo Piloni – CAP 12
MÓDULO 2
Capítulo 12
34
os tecidos e órgãos pelos neurônios
pós-ganglionares; as cadeias simpáti-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 12
35
pelo organismo durante emergências ainda pela terceira e quarta raízes
são mediadas pela ativação direta espinhais sacrais. Cerca de 75% de
simpática dos órgãos efetuadores e todas as fibras nervosas parassimpáti-
por estímulo da medula adrenal, cas estão nos dois nervos vagos que
liberando adrenalina (reações de luta- proporcionam uma extensa inervação
fuga); toracoabdominal. As fibras parassim-
- Sistema Parassimpático – as fibras páticas pós-ganglionares encontram-
parassimpáticas (craniossacrais) aban- se nas paredes dos órgãos; mantém
donam o sistema nervoso central pe- funções essenciais à vida;
los nervos cranianos III, VII, IX e X e
36
importantes são: dopamina, adrena- ticos. É também o neurotransmissor
lina, hitamina, glicina, GABA, dentre na medula adrenal, no sistema
outros. São estes neurotransmissores parassimpático pós-ganglionar e nos
que desencadeiam respostas teciduais nervos somáticos; substâncias seme-
e glandulares, além de estimularem a lhantes à acetilcolina ou ela própria,
produção de enzimas e hormônios. quando aplicadas nos gânglios, esti-
Os neurônios são células mularão os neurônios pós-ganglio-
individualizadas que se comunicam nares (simpáticos ou parassimpá-
por meio dos neurotransmissores, os ticos);
quais se difundem através da fenda
sináptica , agindo sobre os receptores - NORADRENALINA – transmis-
pós-sinápticos. sor simpático - no caso de o trans-
missor ser noradrenalina ou adrena-
Neurotransmissor Área de ação lina, a fibra é denominada adrenérgica
Todos os neurônios – medeia transmissões pós-gangliona-
pré-ganglionares; res no sistema parassimpático; prati-
neurônios paras- camente todas as terminações
simpáticos pós- nervosas do sistema parassimpático
ganglionares; me- secretam acetilcolina, enquanto a
dula das adrenais; maioria das terminações do sistema
Acetilcolina nervos somáticos; simpático liberam noradrenalina;
Neurônios
simpáticos pós-
Noradrenalina ganglionares;
SEGUNDO MENSAGEIRO
37
Classificação das drogas Autonômicas
α-adrenérgicos; β-adrenérgicos;
Diretos simultaneamente α e β-adrenérgicos;
Estimulando biossíntese e liberação de
Drogas - Adrenérgicos noradrenalina; IMAO; evitando
sinapse (Simpatomiméticos) Indiretos recaptação de noradrenalina;
adrenérgica Antiadrenérgicos Diretos α-bloqueadores; β-bloqueadores;
Drogas - Colinérgicos Diretos Muscarínicos; Nicotínicos;
sinapse (colinomiméticos) Indiretos Anticolinesterasícos;
colinérgica Anticolinérgicos Diretos Antimuscarínicos; Antinicotínicos;
38
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
Capítulo 13
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Agonistas adrenérgicos são
fármacos que, direta ou indireta-
mente, estimulam o adrenorreceptor e Resposta de alarme
mimetizam os efeitos simpáticos, já Aumento da PA;
que são estimulados por adrenalina ou Aumento do fluxo sanguíneo para os mús-
noradrenalina. culos ativos concomitantemente com a di-
As drogas adrenérgicas ou minuição do fluxo para o TGI e rins;
simatomiméticas, quando agem, nada Aumento do metabolismo celular corporal;
mais fazem do que estimular as Aumento da concentração de glicose no
funções do sistema nervoso simpá- sangue;
tico, isto é, as respostas ou efeitos Aumento da glicólise no fígado e nos mús-
obtidos através da ativação dos culos;
receptores adrenérgicos alfa e beta. Aumento da força muscular;
Os efeitos destes medicamentos são Aumento da atividade mental;
parecidos com as respostas provo- Aumento da velocidade de coagulação do
cadas pela estimulação dos nervos sangue;
simpáticos adrenérgicos, pois os su-
fixos érgico e mimético significam, Etapa básica de síntese de
respectivamente, de ação semelhante noradrenalina nas terminações
a e parecido com. Os termos adrenér- adrenérgicas, sendo que estas reações
gicos e simpatomiméticos denotam, passam por uma etapa adicional na
portanto, semelhança com a estimu- medula adrenal, transformando cerca
lação do sistema simpático ou de 80% da noradrenalina em
adrenérgico. Além disso, a adrenalina adrenalina:
atua também como hormônio, por
isso, as drogas simpaticomiméticas Síntese de Noradrenalina
possuem uma ampla gama de efeitos. 1 – Tirosina → hidroxilação→ DOPA
Quando o sistema simpático é 2 - DOPA → descarboxilação→ Dopamina
ativado ao mesmo tempo como uma 3 - Transporte da dopamina para as vesículas;
unidade completa – descarga em 4 - Dopamina → hidroxilação → Noradrenalina
massa – ocorre a chamada resposta de 5-
alarme. Noradrenalina → metilação → Adrenalina
39
A noradrenalina liberada liga-
se a receptores pós-sinápticos do
órgão efetor, mas também a recepto-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
Receptores Adrenérgicos
Tipos Respostas
Contração da musculatura lisa vascular;
Contração da musculatura lisa genitourinária;
α₁ Glicogenólise no fígado;
Diminuição da secreção de insulina pelas células β-
pancreáticas; Diminuição da liberação de
noradrenalina; Contração da
musculatura lisa vascular;
α₂ Agregação plaquetária;
Coração: aumento da contratilidade, aumento da
FC; Liberação de renina no aparelho
β₁ justaglomerular;
Relaxamento da musculatura lisa vascular;
Relaxamento da musculatura lisa brônquica;
Relaxamento da musculatura lisa uterina;
Glicogenólise e gliconeogênese no fígado;
β₂ Glicogenólise no músculo esquelético;
β₃ Lipólise do tecido adiposo;
Dilatação da musculatura lisa dos vasos sanguíneos
D₁ renais;
40
diretamente nos receptores e liberam noradrenalina na fenda sináptica;
41
humanos, apresenta ação α-adrenér- ação inotrópica positiva, não causa
gica. Causa vasoconstricção generali- estimulação cardíaca. É empregada
zada e, com isto, aumento da pressão para fins terapêuticos principalmente
sistólica e diastólica. Devido ao para a normalização da pressão
reflexo barorreceptor, a pressão car- sanguínea nos estados de hipotensão
díaca aumentada leva à estimulação estimulação cardíaca. É empregada
vagal reflexa, desenvolvendo bradi- para fins terapêuticos principalmente
cardia. In vivo, mesmo possuindo para a normalização da pressão
sangínea nos estado de hipotensão
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
aguda, observados, por exemplo, na nível da pressão sistólica e diminuir a
retirada de feocromocitomas, polio- resistência vascular periférica pela
melite, raqueanestesia, enfarte do sua ação beta-agonista, o que leva a
miocárdio, dentre outros. Seus efeitos uma queda da pressão diastólica nos
adversos são semelhantes ao da indivíduos normais, diminuindo a
epinefrina. Também não pode ser pressão arterial média.
administrada por via oral porque é
inativada no trato gastrintestinal. FIGURA 13.01 - Como pode se
observar no gráfico abaixo, a
comparação das catecolaminas epi-
ISOPROTERENOL (β₁ + nefrina, norepinefrina e isoprenalina,
β₂) com as variáveis pressão arterial
(sitólica, média e diastólica,
Isoproperenol ou isoprenalina é respectivamente), a fre-quência
uma catecolamina sintética de ação cardíaca e a resistência periférica,
direta, um agonista que atua quase tem-se:
exclusivamente nos receptores beta - EPINEFRINA - com a adminis-
(tanto em β₁ quanto em β₂), tração do fármaco, ocorre um
exercendo pouco efeito sobre os aumento moderado da pressão
receptores alfa. Desta forma, trata-se sistólica, porém a pressão diastólica
de um potente vasodilatador, atuando geralmente diminui. A pressão de
em receptores β₂ na musculatura pulso aumenta também, contudo a
esquelética, provocando vasodilatação pressão arterial média raramente se
periférica, apresentando ações eleva muito, o que não é suficiente
cronotrópicas e inotrópicas positivas para ativar os barorreceptores,
em β₁, além de rápida e intensa fazendo com que a frequência car-
bronco-dilatação, lipólise em β₃ e díaca aumente, ou seja, uma vez que
aumento da secreção de insulina em a pressão arterial, via de regra, não é
β₂. muito aumentada, os reflexos com-
As ações cronotrópicas e ino- pensatórios não antagonizam apre-
trópicas positivas da droga aumentam ciavelmente as ações cardíacas dire-
o débito cardíaco, além de provocar tas. A resistência periférica diminui
um aumento do retorno venoso para o devido à ação sobre os receptores β₂
coração. Nas doses terapêuticas dos vasos da musculatura esque-
usuais o aumento do débito cardíaco é lética, onde o fluxo sanguíneo é
suficiente para manter ou elevar o aumentado. Quando submetida a
42
doses maiores, há ativação também coração, o que é refletido pela
dos receptores α e o efeito global da elevação da pressão no átrio direito.
ativação completa dos receptores α e Comumente, o efeito vasodilatador
β é um aumento da resistência da epinefrina domina o quadro
periférica, tendo como consequência circulatório e o aumento da pressão
o aumento da pressão arterial. A sistólica é em grande parte devido ao
frequência cardíaca, o débito cárdia- aumento do débito cardíaco. Os
co, o volume sistólico e o trabalho efeitos das doses e as respostas
realizado pelo ventrículo esquerdo bifásicas decorrem de que os recepto-
em cada batimento são aumentados res β₂ vasodilatadores são mais
devido ao estímulo cardíaco direto e sensíveis à epinefrina que os
pelo aumento do retorno venoso ao
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
43
aumento da resistência uma acen- diminuindo a pressão diastólica. O
tuada venoconstricção. Os α-bloque- débito cardíaco está elevado pelo
adores abolem os efeitos hipertenso- aumentado do retorno venoso ao
res sem causar hipotensão signifi- coração, associado às ações inotró-
cativa. pica e cronotrópica positivas desta
substância em β₁. O aumento do
débito cardíaco é geralmente sufici-
- ISOPRENALINA – possui poderosa ente para manter ou elevar a pressão
ação em todos os receptores β e sistólica, embora a pressão média
quase nem uma ação em receptores seja diminuída; grandes doses cau-
α, por isto, atua principalmente no sam redução da pressão arterial mé-
coração. Quando administrado o dia.
fármaco, diminuirá a resistência
vascular periférica ao atuar em β₂,
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
parkinsonismo, já que ela atravessa a
DOPAMINA (D₁ > β > α) barreira hemato-encefálica e no
cérebro transforma-se em dopamina.
Dopamina é uma catecolamina Nos vasos sanguíneos a
de ação direta, precursor metabólico- dopamina pode causar tanto
biosintético imediato da vasodilatação como vasoconstricção,
noradrenalina e adrenalina. É um o efeito predominante dependerá do
neurotransmissor fato de possuir mais receptores
no SNC e medual adrenal, que em dopaminérgicos (vasodilatadores) ou
doses altas, causa estimulação de α₁ maior número de receptores alfa
e, em doses baixas, estimula (vasoconstrictores), e também das
receptores cardíacos β₁, causando doses administradas. Além da ação
direta sobre os receptores, provoca
aumento da pressão sistólica. Liga-se
efeitos cardiovasculares por mecanis-
também a receptores específicos,
mos reflexos e neurogênicos – as
denominados dopaminérgicos (D₁ e
doses que elevam a pressão arterial
D₂) existentes em leitos mesentéricos
e renais, causando vasodilatação em
provocam bradicardia reflexa. Em
doses baixas e moderadas, já em
contraste com a dopamina, a
doses altas, provoca vasoconstricção
adrenalina reduz o fluxo sanguíneo
em α₁, com perda da função renal. É
renal e aumenta a frequência cardíaca.
utilizado para fins terapêuticos em
tratamento de choque e pode causar
efeitos adversos, tais como:
hiperatividade simpática quando em TERBUTALINA
doses altas. A dopamina é
administrada por via endovenosa e Simpatomimético beta-agonista
distribui-se por todos os setores do com ação preferencial nos receptores
organismo, porém não atravessa a β₂, especialmente aqueles localizados
barreira hematoencefálica, por isto, na musculatura lisa dos brônquios.
utiliza-se a L-dopa como precursora Estudos clínicos indicam ações mais
da dopamina no tratamento do pronunciadas nas funções respirató-
44
rias que na frequência cardíaca e na ANFETAMINA
pressão sanguínea. Apesar desta sele-
tividade, pode-se observar também, A palavra anfetamina se refere
os efeitos cardiovasculares usual- à mistura racêmica dos isômeros
mente registrados com as aminas dextroanfetamina e levoanfetamina.
simpatomiméticas. Utilizada em fins Trata-se de um fármaco não-cateco-
terapêuticos como broncodilatador na lamínico de ação direta, que induz o
asma brônquica e no broncoespasmo neurônio a liberar noradrenalina na
associado à bronquite e enfisema. As fenda sináptica. Sua principal ação se
reações adversas podem ser: verifica no SNC, onde penetra com
nervosismo, tremores, cefaléia, palpi- muita facilidade e exerce efeitos
tações, sonolência, vômitos e sudo- estimulantes acentuados sobre o
rese, sendo efeitos transitórios e não humor e o estado de alerta, com efeito
exigem cuidados especiais. depressor sobre o apetite. Promove
melhorias no bem-estar, na auto-
45
camente em mucosas nasais e em o que pode levar a crises hiperten-
soluções oftálmicas para provocar mi- sivas graves.
dríase, contudo, altas doses provocam
hipertensão e arritmias.
EFEDRINA
46
Epinefrina VV Choque Hipertensão
cardiogênico
β -2 Salbutamol Salbutamol Asma Hipertensão
Fenoterol Berotec Asma Taquicardia
Epinefrina VV Asma (emergência) Arritmias
Terbutalina Brycanil Evitar abortamento
Capítulo 14
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
47
leceu-se seu uso na hiperplasia
prostática, por outro lado, antago-
nistas de receptores β mostraram-se BLOQUEADORES ALFA
úteis numa variedade ampla de
situações clínicas e seu uso está bem Os bloqueadores alfa apresen-
estabelecido. tam efeito vigoroso sobre a pressão
arterial. O sistema simpático, normal-
49
PRAZOSIN
50
diminuição da perfusão renal, Em glaucomas diminuem a
ocasionando aumento no volume do pressão intra-ocular por ação tópica e
plasma, que pode elevar a pressão sistêmica, no hipertireoidismo são
sanguínea, que, neste caso, deve ser eficazes na “tormenta tirotóxica”. Em
adicionado um diuré-tico ao β- doenças neurológicas reduzem a
bloqueador. frequência e intensidade de episódios
Na cardiopatia isquêmica de enxaqueca, além de diminuírem
ocorre diminuição de episódios tremores e manifestações somáticas
anginosos ao se diminuir o trabalho de ansiedade, podendo ser utilizados
cardíaco e o consumo de oxigênio, já também em doença do pânico.
nas arritmias cardíacas são utilizados
em taquicardia sinusal, arritmias
supraventriculares e ventriculares, EFEITOS
diferentemente de outras doenças
cardiovasculares que os β-bloquea- - SISTEMA CARDIOVASCULAR
dores aumentam a fração de ejeção – possuem efeitos cronotrópicos e
em pacientes com miocardiopatia inotrópicos negativos, além de
obstrutiva, tornando a ejeção ventri- diminuírem a velocidade de condução
cular mais lenta e diminuindo a no nodo atrioventricular (aumentam o
resistência ao fluxo de saída.
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 14
- TRATO RESPIRATÓRIO – o
intervalo PR no eletrocardiograma); bloqueio dos receptores β₂ no
débito, trabalho e consumo de músculo liso brônquico leva a um
oxigênio são reduzidos pelo bloqueio aumento na resistência das vias
dos receptores β₁, efeitos muito úteis aéreas, especialmente em pacientes
no tratamento das arritmias supraven- com doenças nas vias respiratórias;
triculares e nas ventriculares secundá-
rias a exercício e emoções; a bradi- - GLOBO OCULAR – reduzem a
cardia resultante limita o uso do produção de humor aquoso e são
medicamento; muito utilizados tam- usados em glaucoma;
bém em pacientes após infarto do
miocárdio, prolongando a vida destes - ENDÓCRINO E METABÓLICO
pacientes; diminuem a pressão arterial – inibem a estimulação simpática da
em pacientes com hipertensão, como lipólise; inibem a glicogenólise hepá-
ocorre, pro exemplo, com o tica e reduzem a secreção de gluca-
propanolol, que diminui a pressão gon; uso crônico acarreta diminuição
arterial, principalmente em decor- das concentrações plasmáticas de
rência de uma redução do débito HDL e aumento nas de VLDL,
cardíaco, além de inibir a produção de possuindo, portanto, efeitos potencial-
renina pelas catecolaminas mediadas mente ateroscleróticos;
pelos receptores β₁; doses pequenas
em certos pacientes são muito úteis
por aumentar a estimulação simpática, Os medicamentos diferem em
porém pode ser trágico em pacientes potência, seletividade para o receptor
com insuficiência cardíaca; β, atividade agonista e ações estabili-
zadoras da membrana e podem ser
51
diferenciados farmacologicamente co- nista de β₁ e β₂, que diminui a
mo β₁ (coração) e β₂ (a maioria dos frequência e o débito cardíaco, pro-
músculos lisos). longa e diminui a velocidade da
sístole mecânica e diminui levemente
a pressão arterial em indivíduos em
repouso; quando injetado intraarte-
FÁRMACOS rialmente, causa breve vasodilatação
não relacionada ao bloqueio do recep-
tor β; possui baixa
PROPANOLOL biodisponibilidade,
52
bloqueadores α. Pode causar hipoten-
são postural e icterícia.
Interações Medicamentosas
Ação Fármacos
Aumentam o efeito
do β-bloqueador Cimetidina,
inibindo as enzimas Clorpromazina,
microssomais; Furosemida;
Diminuem o efeito
do β-bloqueador Barbitúricos,
provocando Rifampicina,
indução enzimática; Fumo;
53
LEMBRETE – EFEITO SIMPÁTICO INTRÍNSECO – não se sabe até
que ponto o efeito simpático intrínseco (β-bloqueadores com agonismo parcial) é
realmente benéfico; há sugestões de que a atividade simpática intrínseca
beneficiaria os pacientes com doenças nas vias respiratórias, de fato, parecem ser
úteis em pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia com β-
bloqueadores puros;
Capítulo 15
AGONISTAS MUSCARÍNICOS E
COLINESTERÁSICOS
54
sido insidiosos, são bloqueados pelas todos os gânglios autônomos, estimu-
substâncias atropínicas e imitam o lação da musculatura voluntária e
PPSE tardio. As ações muscarínicas secreção da adrenalina pela medula da
da acetilcolina são as que podem ser glândula supra-renal. Ao se injetar
reproduzidas pela injeção de musca- doses moderadas de acetilcolina em
rina e abolidas com pequenas doses um animal, há uma queda de pressão
de atropina. Em seu conjunto, as arterial pela vasodilatação arterial e
ações muscarínicas correspondem redução da frequência cardíaca
àquelas da estimulação parassimpá- (efeitos muscarínicos), após a inibição
tica. Após bloqueio dos efeitos pela atropina, a administração de uma
muscarínicos (aumento da secreção dose elevada de acetilcolina produz os
glandular, contração da musculatura efeitos nicotínicos: vasoconstricção,
lisa, inibição cardíaca, etc.) pela elevação inicial da pressão arterial por
atropina, doses maiores de acetil- estímulo dos gânglios simpáticos,
colina produzem os efeitos nicotí- bem como elevação secundária da
nicos, que incluem estimulação de pressão arterial pelo aumento na se-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15
parassimpático), sobre a placa termi-
creção de adrenalina pela supra-renal. nal motora do músculo voluntário e
A ação parassimpaticomiméti- sobre as células secretoras da medula
ca da muscarina ocorre mediante seu supra-renal.
efeito sobre os receptores presentes
nas células efetoras autônomas. Já a RECEPTORES
nicotina estimula os gânglios autôno- COLINÉRGICOS
mos e as junções neuromusculares do
músculo esquelético, mas não as
Os receptores colinérgicos são
células efetoras autônomas. As ações
membros das famílias ligadas à pro-
muscarínicas correspondem às ações
teína G (receptores muscarínicos) ou
da acetilcolina liberada nas termina-
de canais iônicos (receptores nicotí-
ções nervosas parassimpáticas pós-
nicos).
ganglionares com duas exceções
importantes: mesmo que a maioria
dos vasos careça de inervação paras-
simpática, uma infusão de acetilcolina
causa vasodilatação generalizada, isto
porque os agonistas muscarínicos,
como a acetilcolina, liberam uma
substância (fator de relaxamento do
endotélio constituído de NO) das
células endoteliais, que produz
relaxamento do músculo liso e quan-
do age como agonista em glândulas
sudoríparas que são inervadas por
fibras colinérgicas do sistema simpá-
tico. As ações nicotínicas correspon-
dem às ações da acetilcolina sobre os
gânglios autônomos (do simpático e
55
NICOTÍNICOS MUSCARÍNICOS
Agonistas muscarínicos
56
Atividade Atividade Hidrólise
Fármaco Muscarínica Nicotínica AChE Usos clínicos
Acetilcolina ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ Nenhum
Metacolina ↑↑↑ ↑ ↑↑ Nenhum
Oxotremorina ↑↑ _--- _--- Nenhum
Pilocarpina ↑↑ _--- _--- Glaucoma
Hipotonia
Betanecol ↑↑↑ _--- _--- vesical / TGI
Carbacol ↑↑ ↑↑↑ _--- Nenhum
Muscarina ↑↑↑ _--- _--- Intoxicação
57
sistema parassimpático e a muscula- desta terapêutica são variáveis por
tura lisa das vísceras, aumenta a causa da ação fugaz da acetilcolina,
secreção das glândulas salivares, porque é hidrolisada rapidamente pela
lacrimais e de outras glândulas. É colinesterase. Não é comercializada
utilizada na Europa como agente no Brasil como especialidade farma-
miótico na cirurgia da catarata, a fim cêutica para uso clínico por causa da
de contrair a pupila dentro de poucos sua toxicidade potencial e do seu
segundos. Também tem sido utilizada efeito farmacológico fugaz e difuso.
na doença de Raynaud, em clau-
dicações intermitentes, em úlceras
tróficas, em gangrenas, em distensão METACOLINA
pós-operatória, no íleo-paralítico, em
taquicardia paroxística, no espasmo Análogo da acetilcolina. Sua
das artérias retinianas, em glaucoma conformação estrutural difere da
crônico, dentre outros. Os resultados acetilcolina quanto às propriedades:
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15
esqueléticos como a metacolina e nem
hidrólise mais lenta e ações mais sendo hidrolisado pela colinesterase.
duradouras. Age primordialmente no Possui ação seletiva que se localiza
coração e nos músculos lisos, no trato gastrintestinal e bexiga,
produzindo efeitos similares aos da motivo por que é indicado em
acetilcolina, porém não atua signi- retenção gástrica após vagotomia,
ficamente nos músculos esqueléticos retenção urinária e distensão abdo-
e nos gânglios autônomos. Seus usos minal pós-operatória.
terapêuticos atualmente são muito
limitados.
CARBACOL
58
terase. A atropina é utilizada no intensa e mais prolongada, ou seja,
tratamento em casos de intoxicação. são inibidores da colinesterase que
tem sua ação interrompida por meio
da hidrólise pela enzima acetilco-
COLINÉRGICOS DE AÇÃO linesterase presente em altas concen-
INDIRETA trações nas sinapses colinérgicas.
Exercem seus efeitos, principalmente,
sobre os sítios ativos dessa enzima,
Provocam os mesmos efeitos
dessa forma, os inibidores da colines-
dos colinérgicos diretos, porém
terase ou anticolinesterásicos, aumen-
através de um caminho diferente: são
tam a concentração de acetilcolina
anticolinesterásicos, isto é, inibem a
endógena nos receptores colinérgicos.
colinesterase e, deste modo, impedem
Quando há necessidade de efei-
a inativação da acetilcolina, fazendo
tos colinérgicos, usam-se em clínica,
com que este mediador se concentre
com mais frequência, os colinérgicos
em maior quantidade na sinapse
indiretos. Afetam as sinapses colinér-
colinérgica, permitindo sua ação mais
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15
NEOSTIGMINA
gicas autonômicas, a junção neuro-
muscular e o SNC, nas sinapses pós- Anticolinesterásico sintético de
ganglionares parassimpáticas, poten- absorção intestinal difícil e irregular,
cializam os efeitos da acetilcolina pois se distribui pouco no organismo,
levando a um aumento de secreção, devido à dificuldade de atravessar as
persitaltismo, etc. membranas biológicas. Aumenta a
Os anticolinesteráricos podem salivação e a sudorese, produz bradi-
ser: anticolinesterásico de ação cardia, miose, broncoconstricção, cãi-
curta – edrofônio; anticolinesterá- bras abdominais, defecação involun-
sico de ação média – neostigmina,
piridostigmina e fisostigmina; antico- tária, tonturas, tensão, cefaléia e
linesterásico irreversível – compos- tremores. Exibe intensa ação anticu-
tos organofosforados (derivados rarizane, produzida pelo aumento da
orgânicos do ácido fosfórico); acetilcolina liberada pelas termina-
Capítulo 16
ANTICOLINÉRGICOS
solúveis e por isto, rapidamente são
Os anticolinérgicos ou paras- absorvidos pelo intestino e atraves-
simpaticolíticos ou, ainda, bloquea- sam a barreira hematoencefálica.
dores dos receptores muscarínicos Os antimuscarínicos incluem
(antimuscarínicos) inibem as respos- alcalóides naturais como a atropina e
tas da estimulação dos nervos a ecopolamina, estes fármacos com-
colinérgicos pós-ganglionares do petem com a acetilcolina por um sítio
sistema parassimpático, especialmen- comum de ligação no receptor musca-
te aqueles que inervam as glândulas rínico. As ações anticolinérgicas dos
exócrinas e os músculos lisos, ou seja, derivados relacionados à atropina são
bloqueiam seletivamente a atividade similares do ponto de vista quali-
parassimpática. Os anticolinérgicos tativo, mas diferem quantitativamente
evitam que a acetilcolina exerça sua em consequência de certas diferenças
atividade ao nível dos seus receptores farmacocinéticas.
existentes nas células efetoras. Os Os antimuscarínicos não são
anticolinérgicos não impedem a tão úteis quanto os fármacos estimu-
biossíntese da aceticolina. São lipos- lantes dos receptores β-adrenérgicos;
60
tenção de conteúdo infeccioso no
TGI).
Os alcalóides naturais e demais
antimuscarínicos terciários são bem
absorvidos a partir do TGI e mucosas, HIERARQUIA DE AÇÃO
por outro lado, antimuscarínicos de
amina quartenária, em função da sua É o resultado do grau de ações
baixa solubilidade, são mal absor- com que as funções dos órgãos são
vidos, seja por via oral, pulmonar ou reguladas pelo tônus parassimpático,
conjuntiva. ou seja, quando se utiliza doses
Os efeitos adversos são: pequenas de atropina ocorrem secre-
xerostomia, xeroftalmia, ciclopegia, ções salivares, brônquicas e sudorese,
perda da acomodação visual, cons- já com doses maiores, a pupila dilata,
tipação intestinal, retensão urinária, a acomodação do cristalino para a
midríase, taquicardia, dentre outros. visão próxima é inibida e a frequência
São contra indicados em: glaucoma cardíaca aumenta devido à inibição da
de ângulo fechado (glaucoma agudo ação vagal cardíaca. Doses ainda
congestivo, por risco de lesão na
retina) hiperplasia prostática benigna
(bexigoma) e diarréia infecciosa (re-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 16
das células sudoríparas, outro exem-
maiores inibem a micturação e dimi- plo são os que inervam alguns vasos
nuem o tônus e motilidade do que irrigam tecido muscular; esta
intestino. Uma conseqüência desta inervação simpática da vasculatura
hierarquização de efeitos é que, por dos músculos esqueléticos é impor-
exemplo, uma dosagem de atropina tante, pois os vasos sanguíneos não
que causa efeitos no trato gastrin- recebem inervação direta do sistema
testinal, invariavelmente, afeta a nervoso parassimpático, não obstante,
secreção salivar, a acomodação ocular os nervos simpáticos colinérgicos
e a micturação. causam vasodilatação nos vasos dos
músculos esqueléticos – note que esta
vasodilatação é mediada pela acetil-
colina e não pela ação da adrenalina
EFEITOS nos receptores β₂ adrenérgicos; quase
todos os vasos contêm receptor
- coração – os receptores muscarínico endotelial que medeia a
muscarínicos M₂ estão presentes no vasodilatação por meio do EDRF;
coração e nas terminações neuronais - olhos – a pupila é dilatada
pré-sinápticas e, quando ativados, (midríase, paralisam a acomodação
exercem efeitos inibitórios; ocular e a lente é fixada para visão à
- sistema circulatório – mesmo os distância;
neurônios pós-ganglionares do siste- - trato respiratório – tanto o
ma simpático que, em sua maioria, músculo liso, quanto as glândulas
liberam noradrenalina, podem ser secretoras das vias aéreas recebem
também colinérgicos, como, por inervação vagal e contêm receptores
exemplo, os que inervam a maioria muscarínicos;
61
- TGI – o interesse no uso destes
fármacos vem de suas ações anti- Hioscina, Brometo de
N-Butilescopolamina
espasmódicas e no tratamento da
(Buscopan®),
úlcera péptica; Cólica intestinal, Atropina (Atroveran®,
renal, biliar Atropina Sulfato®)
Asma brônquica,
FÁRMACOS enfisema, Brometo de Ipratrópio
bronquite crônica (Atrovent®)
Brometo de Ipratrópio
Uso Clíncico dos Antagonistas Rinorréia (Atrovent nasal®)
Biperideno
Muscarínicos
(Akineton®),
Utilidade Fármaco Trixifenidil (Artane®,
Ciclopentolato, Parkinsonismo Triexidil®)
Tropicamida, Escopolamina,
Agente Midriático Atropina; Dimenidrato
Bradicardia pós- Cinetose (Dramin®)
IAM Atropina; Intoxicação por
anticolinesterásicos Atropina;
Úlcera péptica Pirenzepina;
PIRENZEPINA
É um antagonista M₁-seletivo
que age nos receptores M₁ presentes
no estômago e inibe a secreção de
ácido gástrico.
63
ação deste composto se refletem principalmente ao nível dos sistemas nervoso
central, autonômico, respiratório, cardiovascular, gastrintestinal, muscular
estriado, urinário e da pele.
Capítulo 17
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
missão do impulso nervoso na junção
Bloqueadores neuromusculares neuromuscular esquelética. Com base
são usados via intravenosa como em um aspecto característico associa-
adjuvantes na anestesia geral, por do à produção deste efeito, são elas
provocarem relaxamento muscular. classificadas em: agentes competi-
Podem exercer seu bloqueio na pré- tivos de bloqueio não-despolarizante
sinapse (neurônio) ou na pós-sinapse por meio de um antagonista, cujo
(fibra muscular), contudo, todos os exemplo clássico é o curare e agentes
fármacos clinicamente importantes de bloqueio despolarizantes por meio
atuam na pós-sinapse (placa termi- de um agonista, como a succinilco-
nal), carecendo de atividade no SNC. lina. Os bloqueadores neuromuscu-
São várias as substâncias lares têm também outros locais
empregadas na clínica que têm como importantes de ação, incluindo os
ação principal a interrupção da trans- gânglios autônomos.
64
Antes da introdução dos mais rapidamente que os músculos de
bloqueadores neuromusculares, o menor volume. Geralmente, o dia-
relaxamento profundo do músculo fragma é o último a ser paralisado.
esquelético para operações era obtido
somente com altos níveis de
anestesia, o que deprimia o sistema TUBOCURARINA
cardiovascular e respiratório.
Droga alcalóide retirada de
uma planta amazônica genericamente
BLOQUEIO NÃO- denominada curare (indicando inume-
DESPOLARIZANTE ros venenos usados pelos índios)
considerada o protótipo destes blo-
Fármacos sintéticos desenvol- queadores neuromusculares. Sua loca-
vidos a partir da tubocurarina e lização celular e o mecanismo de ação
usados em anestesia, atuam como e também de outros bloqueadores
bloqueadores competitivos da acetil- neuromusculares competitivos indi-
colina nos receptores nicotínicos da cam que a tubocurarina combina-se
placa terminal, acarretando, desta com os sítios colinorreceptores na
forma, paralisia motora. Em geral, membrana pós-juncional e bloqueia,
músculos volumosos são mais resis- assim, a ação transmissora da acetil-
tentes ao bloqueio e se recuperam colina.
65
período de disparo manifestado por qual são necessárias repetidas des-
fasciculação muscular transitória, cargas para manter a tensão muscular,
onde as membranas permanecem logo é sucedida por paralisia neuro-
despolarizadas e não respondem a muscular flácida.
impulsos subsequentes. Esta fase, na
Capítulo 18
ANESTÉSICOS GERAIS
66
tônus muscular e da atividade reflexa. inespecificidade química, não se deve
Verifica-se com a anestesia geral: (1) analisar como sendo receptores espe-
bloqueio sensorial, isto é, o córtex cíficos, mas sim, uma ação mais
não interpreta como dor os estímulos diversa na célula, onde os anestésicos
aplicados aos órgãos sensitivos peri- gerais parecem atuar principalmente
féricos; (2) bloqueio motor, com sobre a membrana celular, ao se
depressão do córtex motor e pré- relacionarem com os dois principais
motor, dos impulsos eferentes e extra- componentes da membrana, as
piramidais que controlam a função e o proteínas e os lipídios. Onde a ação
tônus muscular; (3) bloqueio de refle- anestésica seria consequência de um
xos indesejáveis para a anestesia, aumento na fluidez por desorgani-
como a formação de muco, espasmos zação de fosfolipídios da membrana
da laringe e dos brônquios, arritmia e ou seguindo outra teoria, os anesté-
bradicardia, salivação e vômito; (4) sicos interagiriam com proteínas
bloqueio da atividade psíquica. funcionais da membrana, inibindo
A inalação continua sendo a via receptores excitatórios como, por
mais comum de administração de exemplo, os de acetilcolina e seroto-
anestésicos, embora a indução seja nina e, ainda, potencializariam a
geralmente executada com agentes função de receptores inibitórios como
intravenosos. o GABA e a glicina.
A ação farmacológica está Estudos mais recentes demons-
relacionada a determinadas proprie- tram que existem sítios moduladores
dades físico-químicas, que devido à específicos na proteína receptora por
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 18
como nas centrais, com o uso de
meio dos quais os anestésicos exer- anestésicos. A ação das sinapses
cem seus efeitos sobre a função do inibitórias pode ser aumentada ou
canal. Portanto, é bem provável que reduzida pelos anestésicos, porém,
mais de um tipo de interação contri- quando a concentração anestésica é
bua para os efeitos dos anestésicos. aumentada, são afetadas as funções
cerebrais, incluindo controle motor,
atividades reflexas e regulação da
EFEITOS SOBRE O respiração autônoma.
SISTEMA NERVOSO
67
consciência;
EFEITOS DOS
ANESTÉSICOS
Profundidade de Anestesia - SISTEMA CARDIOVASCULAR
Indivíduo consciente,
– diminuem a contratilidade cardíaca,
porém sonolento; reduzidamas os efeitos sobre o débito cardíaco
resposta a estímulos dolo-
e a PA variam devido a ações conco-
Estágio 1 - rosos, variando com o tipo
mitantes no SNC; podem ocorrer
Analgesia do anestésico;
Indivíduo perde a consci-arritmias, principalmente, extra-
ência e não responde maissístoles, podendo levar à fibrilação
ventricular em decorrência da exces-
a estímulos indolores, con-
tudo responde de maneira siva secreção de catecolaminas;
reflexa a estímulos doloro-
- SISTEMA RESPIRATÓRIO –
Estágio 2 - sos; respiração irregularcausam
e depressão acentuada da
Excitação PA aumentada; respiração e aumentam a PCO₂;
Respiração regular e leve;
alguns reflexos e o tônus
muscular continuam apre-
ciáveis; com o aprofunda-
ANESTÉSICOS
Estágio 3 - mento desaparecem os INALATÓRIOS
re-
Anestesia flexos e os músculos rela-
Cirúrgica xam; Utilizados para manter o estado
Estágio 4 - Desaparecem respiração anestésico
e após administração de um
Paralisia Bulbar controle vasomotor; agente intravenoso; possuem indução
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 18
Analgésico eficaz, porém
e recuperação rápida, permitindo um anestésico fraco; utilizado
controle flexível sobre a profundidade para reduzir a dor no tra-
da anestesia. balho de parto; rápida
A solubilidade dos anestésicos Óxido Nitroso indução e recuperação;
inalatórios é expressa como coefici- Não é analgésico, contu-
do é um potente anestési-
ente de partição, definido como a
co; muito utilizado em
relação da concentração do agente em crianças; indução e recu-
equilíbrio nas duas fases: sangue/gás. peração rápidas; a con-
Agentes com coeficiente sangue/gás centração deve ser cuida-
baixos produzem indução e recupe- dosamente calculada para
ração rápidas, por outro lado, agentes não causar falência respi-
com coeficiente sangue/gás altos pro- ratória e cardivascular;
duzem indução e recuperação lenta. causa queda de PA e
arritmias, levando a ne-
Halotano crose hepática;
Potente anestésico inala-
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS tório; usado em obstetrí-
Fármaco Ação Metoxiflurano cia;
Enflurano Rápida indução e recupe-
ração, podendo causar
68
Sedativo hipnótico utilizado na
convulsão; indução ou manutenção da anes-
Pouco tóxico e sem efeito tesia; não havendo "ressaca";
convulsivo; hipertensor e utilizado em cirurgias ambulato-
vasodilatador coronaria- Propofol riais;
Isoflurano no;
ANESTÉSICOS
INTRAVENOSOS
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
Fármaco Ação
O mais utilizado, pois sua alta
lipossolubilidade explica seu efeito
rápido e transitório, além de sua
redistribuição, gerando "ressaca"
de longa duração; hipertensor leve
e causa broncoespasmo, não sendo
Tiopental analgésico;
De efeito mais lento, causa
anestesia dissociativa, na qual o
paciente parece estar acordado, não
perdendo inteiramente a consciên-
cia, mas ocorrendo analgesia,
perda sensorial, amnésia e paralisia
dos movimentos; causa aumento da
PA a do DC, não afetando o
sistema respiratório; desvantagem:
alucinações e comportamentos
Quetamina irracionais;
Maior margem entre a dose
anestésica e a dose necessária para
produzir depressão respiratória ou
cardíaca; metabolizado mais rapi-
damente, produzindo uma "ressa-
Etomidato ca" menor;
69
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19
Capítulo 19
ANESTÉSICOS LOCAIS
comportamento farmacodinâmico
Anestésicos locais são subs- global, ou seja, todos os órgãos e
tâncias capazes de impedir, de modo tecidos sofrem impacto desses agen-
reversível, a condução de impulsos
nas fibras nervosas; as sensações que tes e alterações funcionais diversas
vêm da periferia para o SNC (afe- são inseparáveis da sua ação. Essa
rentes) e as mensagens que o SNC diferença confere vantagens aos
manda para a periferia (eferentes), ou anestésicos locais, justificando seu
seja, quando o anestésico entra em grande uso em medicina e odonto-
contato com o tronco nervoso pode logia.
causar a paralisia, tanto sensitiva,
quanto motora, da área inervada, com O primeiro anestésico local
isto, deixam de ser conduzidas pelo descoberto foi a cocaína, um alca-
nervo, sob ação do anestésico local, lóide, contido em porcentagens
desaparecendo as diversas formas de consideráveis nas folhas de um
sensibilidade (táctil, térmica, doloro- arbusto das montanhas dos Andes.
sa) e a atividade motora da área em
que se distribui o nervo ou grupo de
PROPRIEDADES GERAIS
nervos bloqueados. Atuam sobre todo
o sistema nervoso e sobre todos os
Um anestésico local consiste de
tipos de fibras nervosas. Dos efeitos
uma porção hidrofóbica separada de
resultantes da ação dessas drogas, o
uma porção hidrofílica por uma
que mais interessa é a abolição da
ligação amida ou éster. São instáveis
dor.
e pouco solúveis em água, por isto,
A ação farmacodinâmica mais
apresentam-se na forma de sais de
importante (bloqueio da condução
ácidos fortes para que tenham maior
nervosa) resulta da deposição do
estabilidade e sejam solúveis em
agente nos compartimentos tissulares
água.
em que se encontram os nervos que se
A lipossolubilidade aumenta
quer bloquear. Ao contrário disso, os
tanto a potência quanto a duração de
anestésicos gerais atuam depois de
ação dos anestésicos locais. Isto
entrar na corrente sanguínea e têm um
acontece porque a lipossolubilidade
70
aumenta o transporte do fármaco a
seus locais de ação e diminui seu
metabolismo por esterases plasmá-
ticas e enzimas hepáticas.
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19
em estado de repouso, quanto aos íons
MECANISMO DE AÇÃO E potássio e sódio. Isto explica por que
o bloqueio da condução não é acom-
METABOLISMO
panhado de nenhuma mudança consi-
derável ou consistente no potencial de
Os anestésicos locais impedem
repouso. Contudo, os anestésicos li-
ao mesmo tempo a origem e a
possolúveis, por comparação, podem
condução dos impulsos nervosos,
causar bloqueio mesmo quando o
reversivelmente. Seu principal local
canal não está aberto.
de ação acha-se na membrana celular,
A atividade anestésica local é
ao impedir o aumento na condutância
dependente do pH, sendo aumentada
do sódio dependente de voltagem.
em pH alcalino (quando as moléculas
Os anestésicos locais e outras
estão pouco ionizadas). Isto se deve à
classes de agentes bloqueiam a
necessidade de a substância penetrar a
condução por meio da interferência
bainha do nervo e a membrana do
no processo fundamental de origem
axônio para alcançar a extremidade
do potencial de ação do nervo, prin-
interna do canal. No entanto, uma vez
cipalmente o grande aumento transi-
no interior do axônio, é a forma
tório da permeabilidade da membrana
ionizada da molécula anestésica que
aos íons sódio, produzidas por leve
se liga ao canal. É clinicamente
despolarização da membrana.
importante, pois os tecidos inflama-
À medida em que a polarização
dos são frequentemente ácidos e,
progride num nervo, o limiar de exci-
portanto, não permitem a entrada do
tabilidade elétrica aumenta gradual-
anestésico, sendo levemente resisten-
mente e o fator de segurança para a
tes a anestésicos locais. Ligam-se
condução diminui; quando esta ação é
mais ao estado inativado dos canais.
suficientemente intensa, dá-se o
A velocidade de absorção de
bloqueio da condução.
anestésico local pode ser muito
reduzida pela incorporação de um
Principal ação: bloqueio dos vasoconstrictor. Alguns anestésicos
canais de sódio. livres comuns, como por exemplo,
tetracaína, procaína, benzocaína e
Muitos anestésicos locais exi- cocaína, são ésteres e são metabo-
bem a propriedade de bloqueio dos lizados por hidrolise, além de inati-
canais de sódio dependentes de uso. vados pela butirilcolinesterase plas-
A dependência de uso significa que, mática, enquanto a ligação amidica é
quanto mais os canais estão abertos, resistente à hidrolise. Já os anesté-
maior o bloqueio. Este fenômeno sicos que possuem uma ligação
ocorre porque a molécula penetra amida, como por exemplo, lidocaína,
mais facilmente no canal quando ele bupivacaína e prilocaína, são, em
está aberto. geral, degradados pelo retículo
Os anestésicos locais também endoplasmático do fígado e ligam-se
reduzem a permeabilidade do nervo,
71
extensivamente a proteína plasmática SENSIBILIDADE DE
– α-1-glicoproteína ácida. A coca- FIBRAS NERVOSAS
ína, apesar de se um éster, também é
metabolizada no fígado; As funções dos nervos não são
igualmente afetadas pelos anestésicos
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19
VASOCONSTRICTORES:
EFEITOS INDESEJÁVEIS
PROLONGAM AÇÃO
- SNC – podem causar estimulação
Em condições clínicas, prepa-
produzindo inquietude e tremores que
rações de anestésicos locais, frequen-
podem evoluir para convulsões, pode
temente, contêm um vaso-constrictor
ou não haver uma estimulação central
– geralmente adrenalina; o vasocons-
inicial, que é seguida por depressão e
trictor, ao diminuir a velocidade de
morte por insuficiência respiratória,
reabsorção, restringe o anestésico ao
sonolência (queixa mais comum),
local desejado e reduz sua toxicidade
alteração de humor e contrações mus-
sistêmica.
culares; a cocaína tem efeito especial
Além disso, impedem a
no comportamento e humor, pro-
elevação de seus níveis sistêmicos e
duzindo euforia em doses bem
reduzem os perigos de reações
inferiores às que causam convulsões,
tóxicas. Alguns dos agentes vaso-
devido ação inibitória da captação de
constrictores podem ser reabsorvidos
monoaminas;
ocasionando reações secundárias
72
- Sistema cardiovascular – inibição do sistema simpático), queda
depressores cardíacos: diminuem a da PA (podendo ser súbita e
excitabilidade, a velocidade de potencialmente fatal); lidocaína e pro-
condução e a força de contração do cainamida são utilizados como anti-
miocárdio, além de dilatação arterial arrítmicos e a cocaína provoca taqui-
(em parte por efeito direto no cardia, aumento do débito cardíaco,
músculo liso vascular e em parte por vasoconstricção e aumento da PA;
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19
- Músculo liso - relaxamento, em
geral, além de deprimirem a Exemplos:
contratilidade do intestino delgado, nervos somáticos, causando relaxa-
músculo liso vascular e brônquico; mento muscular; utiliza-se: lidocaína
- Hipersensibilidade a anestésico e bupivacaína;
locais – manifesta-se como dermatite - Anestesia regional intravenosa –
alérgica ou ataque típico de asma; usa a vasculatura para levar a solução
de anestésico local para os troncos e
APLICAÇÕES CLÍNICAS terminações nervosas; utiliza-se pre-
ferencialmente lidocaína;
- Anestesia tópica – injeção de - Anestesia raquidiana ou espinhal
anestésico diretamente no tecido, sem – injeção de anestésico local (região
tomar em consideração a rota de lombar – dentro do espaço aracnóide,
nervos sistêmicos; utiliza-se: lidoca- que contém fluido cérebro-espinhal);
ína, bupivacaína e procaína; a vanta- os efeitos fisiológicos são conse-
gem é que não interrompem as quência da inibição simpática pro-
funções corporais normais e a duzida pelo bloqueio anestésico local
desvantagem é que grande quantidade das fibras nas raízes de nervos
do fármaco precisa ser usada para espinhais; é um método seguro e
anestesiar áreas pequenas; eficiente em cirurgias envolvendo a
- Anestesia de bloqueio nervoso – porção baixa do abdome; utiliza-se li-
produz efeitos maiores e consiste em docaína, tetracaína e bupivacaína;
injetar uma solução de anestésico lo- - Anestesia epidural – injeção de
cal ao redor de nervos ou plexos peri- anestésico no espaço epidural, com
féricos. Também produz bloqueio de menor resposta cardiovascular; uti-
liza-se lidocaína e bupivacaína;
Anestésico Ações
Ações clínicas desejadas: bloqueio do impulso nervoso como consequência de
suas ações locais anestésicas, vasoconstricção local secundária à inibição local
da reentrada de noradrenalina; sua toxicidade está associada ao bloqueio da en-
trada de catecolaminas tanto no SNP, quanto no SNC e suas propriedades eufo-
rizantes (pequenas doses) são devidas à inibição da entrada de catecolaminas,
principalmente dopamina na sinapse do SNC; utilizada para anestesia tópica
das vias aéreas superiores, proporcionando contração e anestesia das mucosas;
Cocaína aumenta a FC, o débito cardíaco a PA e causa vasoconstricção;
Nome comercial: novocaína; protótipo dos anestésicos locais; pó branco cristali-
Procaína no muito solúvel em água; elevada incidência de reações alérgicas;
73
Anestésico local mais utilizado por ser mais rápido, mais extenso, de duração
maior e mais intenso que a procaína, além de menor toxicidade em presença de
adrenalina; efeitos colaterais: sonolência, tremores, contração muscular e altera-
Lidocaína ções de humor; doses maiores: convulsões, paradas respiratória e cardíaca;
Semelhante à lidocaína, porém com início e duração maiores; produz efeito se-
Prilocaína cundário tóxico: metemoglobinemia;
Cerca de 10 vezes mais tóxico e mais ativo que a procaína quando injetado veno-
Tetracaína samente, com efeitos muito duradouros;
Muito potente, produz anestesia de longa duração, ocasiona bloqueio mais sem-
Bupivacaína sório que motor; utilizada em trabalho de parto e pós-operatório, cardiotóxica;
Anexo:
Formulário
DOSE DE ATAQUE
DEPURAÇÃO (CLEARANCE)
Vd = Css x Vd
CL = Taxa de eliminação F
Obs.: F = biodisponibilidade
C endovenosa (100%) = 1
CL = 0,693 x Vd
t⅟₂
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Vd = Dose
Css DOSE DE MANUTENÇÃO
MEIA-VIDA Vd = Css x CL
F
(t⅟₂) = 0,7 x Vd
CL CONCENTRAÇÃO PLAMÁTICA
MÁXIMA
74
Css máx. = F x D x 1
Vd 1– UNIDADES
Onde: K = 0,693 1 mg 10 ⁻³ g 0,001 g
t⅟₂ 1 ml 10 ⁻³ l 0,001 l
1 ng 10⁻⁹g 0,000000001 g
CSS min = CSS máx . e (-kT) 1 μg 10 ⁻⁶g 0, 000001 g
1 mg . ml-1 1 mg/ml 1 g . 1⁻ = 1 g/l
1 dl 10⁻ l 0,1 l
TABELA DE AUXÍLIO À 1 μg 10⁻³mg 0,001 mg
CONVERSÃO DE 1 ng 10⁻³μg 10⁻⁶ mg
Referências
Kuschinsky & Lüllmann - Manual de Farmacologia – Editorial Marían, S.A. –
Barcelona 1969 – Espanha;
75
Goodman & Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica – McGraw-Hill
Companies 2006;
76