Università degli Studi dell’Aquila

Facoltà di Scienze MM. FF. NN.

Corso di laurea triennale in Scienze Biologiche

CURRICULUM BIOMOLECOLARE

‘’ Il metabolismo del ferro nelle cellule tumorali ‘’

Candidata Relatore

Piera Bontempo Dr. Francesco Giansanti

Anno accademico 2009 - 2010

Metabolismo cellulare del ferro
Il sistema IRE-IRP è responsabile della regolazione post-
trascrizionale di geni implicati nel metabolismo del ferro
 Proteine del metabolismo cellulare del ferro

DMT1 è una glico-proteina La Ferritina è la principale proteina di

transmembrana di 561 aa e del PM di 90- deposito intracellulare del ferro. È formata
116 kDa. Contiene 12 alfa-eliche da 24 subunità di tipo H e di tipo L ed è in
transmembrana con l’estremità Nh2 e grado di legare fino a 4500 atomi di ferro.
COH citosoliche.
Esporto del ferro dalle cellule: la ferroportina

La Ferroportina è l’unico esportatore del ferro dalle cellule finora

identificato. È espressa sulla membrana basolaterale degli enterociti, nei
macrofagi, negli astrociti e negli epatociti.
 Ferrosidasi: ceruloplasmina ed efestina

Le ferrossidasi ceruloplasmina ed efestina appartengono alla famiglia delle MCO e

catalizzano l’ossidazione del Fe2+ a Fe3+ con riduzione dell’O2 ad H2O.
La ceruloplasmina collabora con la ferroportina ossidando il Fe2+ esportato da
quest’ultima e facilitandone l’incorporazione nella transferrina.
L’efestina è una proteina di membrana intracellulare e il suo ruolo è meno chiaro, è
espressa principalmente negli enterociti.
I primi studi evidenziavano la
sua scarsa espressione o
mancata espressione nei
tessuti normali adulti, mentre
era presente in grandi
quantità nelle cellule
tumorali, in particolare nelle
cellule di melanoma e nei
tessuti fetali

Melanotransferrina
I primi studi evidenziavano la
sua scarsa espressione o
Un aumento della
mancata espressione nei
concentrazione di
tessuti normali adulti, mentre
MTf sierica è stata
era presente in grandi
descritta anche nei
quantità nelle cellule
pazienti affetti da
tumorali, in particolare nelle
Alzheimer
cellule di melanoma e nei
tessuti fetali

Melanotransferrina
I primi studi evidenziavano la
sua scarsa espressione o
Un aumento della
mancata espressione nei
concentrazione di
tessuti normali adulti, mentre
MTf sierica è stata
era presente in grandi
descritta anche nei
quantità nelle cellule
pazienti affetti da
tumorali, in particolare nelle
Alzheimer
cellule di melanoma e nei
tessuti fetali

Melanotransferrina

Sono stati studiati i ruoli della MTf e

del TfR-1 nell’ ‘’uptake’’ del ferro
nella linea cellulare SK-Mel-28 di
melanoma umano. I risultati
ottenuti hanno dimostrato che le
cellule SK-Mel-28 di melanoma
raccolgono ferro dalla Tf mediante
endocitosi recettore-mediata (RME)
e pinocitosi della Tf.
I primi studi evidenziavano la
sua scarsa espressione o
Un aumento della
mancata espressione nei
concentrazione di
tessuti normali adulti, mentre
MTf sierica è stata
era presente in grandi
descritta anche nei
quantità nelle cellule
pazienti affetti da
tumorali, in particolare nelle
Alzheimer
cellule di melanoma e nei
tessuti fetali

Melanotransferrina

Sono stati studiati i ruoli della MTf e

del TfR-1 nell’ ‘’uptake’’ del ferro
Nel complesso questi
nella linea cellulare SK-Mel-28 di
esperimenti hanno
melanoma umano. I risultati
suggerito che la MTf
ottenuti hanno dimostrato che le
svolge un ruolo poco
cellule SK-Mel-28 di melanoma
importante nell’
raccolgono ferro dalla Tf mediante
‘’uptake’’ del ferro
endocitosi recettore-mediata (RME)
e pinocitosi della Tf.
 Epcidina

L’ epcidina è un peptide sintetizzato e Regolazione dell’espressione del gene

secreto dal fegato, ha una struttura a HAMP, che codifica per la molecola
forcina composta da 8 residui di cisteina dell’epcidina
 Principale proteina di
trasporto del ferro nel
plasma

Fattore di crescita
Transferrina necessario per tutte
le cellule proliferanti

Nel carcinoma a piccole

cellule è stato suggerito
che la sua secrezione
svolga un ruolo nella
crescita cellulare
TfR-1

Struttura ‘’a farfalla’’ del

monomero TfR1
contenente tre domini
distinti: un ‘’protease-
like’’ (rosso), un altro
apicale (verde) e infine
uno elicale (giallo).
Il secondo monomero è
rappresentato in blu, la
regione a stelo è
rappresentata in grigio, e
connette i monomeri alla
regione transmembrana.
Analisi mediante Western blot dell’espressione di TfR-1 e TfR-2

A) In 9 linee cellulari di carcinoma ovarico; B) in 3 linee cellulari di cancro del colon e 4

linee cellulari di glioblastoma; C) in 7 linee cellulari leucemiche; D) in 14 linee cellulari di
melanoma
Espressione di TfR-2
in tumori astrocitari
Concludendo I … È stato recentemente
dimostrato che TfR-2 nelle linee
cellulari di Glioblastoma svolge
un importante ruolo
prognostico.

Un elevato livello di TfR-2,

oltre che diagnosticare il
tumore sembra essere
direttamente correlato con il
grado di malignità.

Il TfR-2 può rappresentare un

ottimo candidato per la terapia
mirata che utilizzi delle
immunotossine dirette contro
di esso.
Quindi TfR-2 è un neoantigene
tumorale per glioblastomi promettente
per lo sviluppo di nuove terapie.
Concludendo II…
Diverse molecole coinvolte nel
metabolismo del ferro sembrano
essere altamente espresse nelle
cellule tumorali. Fatta eccezione
per il TfR-1, il ruolo di queste
molecole nella crescita delle
cellule tumorali rimane poco
chiaro.
Il fatto che molte proteine
coinvolte nel metabolismo del
ferro mostrano un alto grado di
espressione nelle cellule
tumorali, indica che esso svolge
un importante ruolo nella
genesi e nello sviluppo dei
tumori.

Nonostante molte domande

rimangano senza risposta, lo studio
del metabolismo del ferro nelle
cellule tumorali è importante poiché
potrebbe essere alla base dello
sviluppo di nuove strategie
terapeutiche per il trattamento dei
tumori.