Farmacología molecular de

antineoplásicos

QF Felipe González Villalobos

Preparación de Productos Estériles
Therapia IV
Fresenius Kabi Chile
 Contenidos
• Ciclo celular y cáncer

• Farmacología Molecular aplicada en antineoplásicos

• Clasificación ATC de fármacos antineoplásicos

– Complejos de coordinación platinados
– Agentes antimicrotúbulos
– Antimetabolitos
– Antibióticos antitumorales
– Agentes aquilantes
– Inhibidores de Tirosina Kinasa
– Anticuerpos Monoclonales
– Otros
Ciclo celular
Farmacología molecular aplicada a
antineoplásicos
 Farmacología molecular
• Estudio de los efectos farmacológicos de las sustancias biológicamente
activas a nivel molecular, relacionando la interacción agonista, ligando
receptor y estructuras químicas.

Interacción del
antagonista UCM-21195
con un modelo 3D del
receptor serotoninérgico
5-HT4.
 Clasificación de fármacos antineoplásicos
• 6 principales grupos (clase L01 según criterios ATC).
Complejos de coordinación platinados
 Complejos de coordinación platinados

• Relación estructura-actividad (SAR)

– Los dos aminos ligandos deben estar en posición CIS.

– Los ligandos X, usualmente aniones, deben consistir en grupos que
tienen fuerza de unión intermedia con Pt(II) o deben ser buenos
grupos salientes. Ej: Cl- , SO42-, oxalato, citrato.
– El ligando amino, mono o disustituido, debe poseer al menos un grupo
N-H.

YHN NHY

Pt

X X
 Targets no DNA
• 5-10%  Unión a DNA
• 75-85%  Unión a proteínas

• Membrana celular:
– Fosfolípidos
– Fosfatidilserina

• Citoplasma:
– Microfilamentos del citoesqueleto
– Péptidos con tioles (SH-)
– Glutation (GSH) y metalotioneinas

• Otros:
– Receptores
– Proteínas con cisteína y metionina
– Atomos de N de residuos de histidina

RESISTENCIA Y TOXICIDAD
 Cisplatino
• Formación de aductos con DNA
• Activación de molécula mediante hidrólisis
• Principales targets: N7 de guanina y adenina
Mecanismos de muerte celular: necrosis y
apoptosis
 Oxaliplatino
• Volumen estérico de ciclohexano
– Impide puente de replicación (síntesis de DNA mas lejos de los aductos)
– Evita reconocimiento por enzimas reparadoras
• Número menor de aductos de oxaliplatino para alcanzar la citotoxicidad de
cisplatino o carboplatino
• Carencia de resistencia cruzada con cisplatino y carboplatino
 Carboplatino
• Hidrólisis mas lenta debido al débil grupo saliente
• Posee menor nefrotoxicidad debido a sus ligandos dicarboxilatos que
facilitan su excreción.
Diferencias en la formación de aductos entre
compuestos platinados
Agentes antimicrotúbulos
 Taxanos

• Compuestos naturales derivados de la familia Taxoidaceae

• Primer taxano: paclitaxel (Taxus brevifolia)  dificultad de extracción a
gran escala
• Taxano semisintético: docetaxel (Taxus baccata)

Docetaxel Paclitaxel
Microtúbulos: targets de taxanos
Microtúbulos

•Formación de huso mitótico

•Componente principal es la tubulina

•Posee proteínas asociadas (MAPs) que estabilizan y

median interacciones celulares.

•Estructura polar con un extremo(+) (beta) que

polimeriza 3 veces más rápido que el extremo(-)
(alfa)

•Parten del centrosoma, ubicado en la cercanía del

núcleo, hacia la periferia celular

Centrosoma
Tubulina

• Estructura del monómero:

– Dominio N-terminal:
plegamiento Rossman y 205
residuos.
– Dominio intermedio: residuos
201-381.
– Dominio C-terminal: asociado a
la unión de MAPs
Modelo de tampon de tubulina GTP
 Mecanismo de acción de taxanos
• Target celular: N-terminal del aa 31 de la β-tubulina
• Estabiliza el microtúbulo e inhibe la depolimerización requerida para la
mitosis y proliferación celular.
• La célula queda estancada en fase G2M
• Bloqueo del paso metafase  anafase

GDP
GDP

Lazo M Taxano
 SAR taxanos
• OH-1 no es esencial, puede removerse, epimerizarse o esterificarse.
• Anillo oxetano-2 es esencial para actividad
• Sustituyentes acilos en 3, 4 y 8 son esenciales.
• Remover OH-5 disminuye levemente la actividad
• Un OH libre en 6 es requerido. Al esterificarse produce profarmacos solubles.
• El fenilo-7 es requerido
• Reducción de carbonilo-10 mejora levemente la actividad
 Diferencias entre taxanos
• Docetaxel posee mayor afinidad a β-tubulina
• Efecto antiangiogénico de docetaxel es 4 veces mayor a paclitaxel
• Docetaxel actúa preferentemente en fase S, parcialmente en G1.
• Paclitaxel ataca prefentemente en fase G2 y M
 Epotilonas
• Originados de bacterias (Sorangium celulosum) por fermentación en
grandes cantidades
• Poseen un estrecho espectro antifúngico (sólo Mucor hiemalis)
• Poseen mayor solubilidad acuosa
• Peores sustratos para la glicoproteína P
• Limitación: labilidad metabólica (hidrólisis de lactona)

Ixabepilona
Similitud estructural con taxanos

Paclitaxel

Ixabepilona
 Alcaloides de la Vinca
• Descubiertos de la familia Catharanthus
• Savia de la especie C. roseus se identificaron: vincristina y vinblastina.
• Derivados semisintéticos: vindesina, vinorelbina y vinflunina.

Catharanthus roseus
 Mecanismo de acción

Se unen tanto a tubulina no polimerizada como a microtúbulos y sus acciones son dependientes de la
concentración:
• Concentraciones muy altas inducen a la tubulina a formar polímeros espirales
• A concentraciones relativamente altas causan la despolimerización de los microtúbulos y deshacen el
huso mitótico, bloqueando las células en mitosis
• A concentraciones más bajas, los alcaloides de la vinca suprimen la dinámica de los microtúbulos sin
despolimerizar el huso mitótico, aunque aún son capaces de bloquear las células en mitosis e inducir
apoptosis
 Relación estructura-actividad

Bridging region

Formación de un bolsillo hidrofóbico (Bridging region)

Puntos críticos de unión:

-Hidroxilo terciario del C20 con el carbonil carboxil de la prolina β222
-Hidroxilo terciario del C20 forma puentes de hidrógenos con tirosina β224
-Grupo carbonilo C17 interactúa con la amida de la asparragina α329
Zonas de anclaje molecular
Antimetabolitos
 Antagonistas del folato
• Moléculas hidrofílicas aniónicas importantes para la síntesis de purinas,
pirimidinas, serina y metionina
• El primero fue aminopterina, desarrollado en 1948 para inducir remisiones
temporales en leucemias infantiles.
• 10 años mas tarde se desarrollo metrotexato
• Actualmente se ha desarrollado el pemetrexed
Metabolismo del ácido fólico
Mecanismo de acción de metotrexato
Relación estructura actividad

A  necesarias las aminas

para atacar DHFR. Aminas
alquiladas bajan potencia

B  N aumentan actividad

C  “Región de unión”, alterable

pero a excepción del C6

D  Pueden colocarse otros

heterociclos

E  Modificaciones dan compuestos

sin interés

F  Transporte a membrana

G  Tolera modificaciones
 Inhibidores de la Ribonucleotido Reductasa
(RNR)
• Importante en la sintesis de 2-deoxiribonucleotidos, precursores
inmediatos del DNA.
• Implica cambio de un OH por un H
 Hidroxiurea
• Sintetizada por químicos alemanes en la década del 50.
• Radiosensibilizador
• Reprime el radical tirosilo del sitio activo de la RNR, inactivando la enzima
 Gemcitabina (difluordeoxicitidina)
• Profármaco nucleosídico que inhibe la DNA polimerasa, pero también
posee leve acción en RNR.
 Inhibidores de la timidilato sintetasa
• Cataliza la conversión de deoxiuridina monofosfato a timidilato en una
metilación reductora.
• Leve cambio, pero aporta lipoficidad para discriminar otras bases de
uracilo.
Ciclo de la timidilato sintetasa
 5-Fluoruracilo (5-FU)
• Dsarrollado en la década de 1950 al observar que hepatomas en ratas
utilizaban uracilo a una tasa mas alta que los tejidos normales.
• Profármaco que entra por transporte facilitado
 Capecitabina
• Creada debido al la gran toxicidad gastrointestinal de 5-FU.
• Activada por una cascada de 3 enzimas
• Posee una alta lipoficidad debido a su grupo pentiloxilcarbonil.
• El último paso enzimático se produce 10 veces mas rápido en celulas
tumorales que en células normales.
Mecanismo de acción de capecitabina
 Inhibidores de la fosforribosilpirofosfato
(PRPP) amidotransferasa
• Produce un desplazamiento nucleofílico de un pirofosfato del
fosforribosilpirofosfato (PRPP) por una molécula de amoniaco, generado
por hidrólisis de glutamina a acido glutámico.
• Es el primer paso irreversible de la síntesis de novo de purinas
 Tiopurinas y compuestos relacionados
• Deben metabolizarse por la hipoxantina guanina fosforribosil
transferasa(HGPRT)

Azatioprina
 Inhibidores de la glicinamida ribonucleótido formil
transferasa (GARFT)
• Cataliza el tercer paso bioquímico, la transformación de glicinamida
ribonucleótido (GAR) a su formil derivado (FGAR) usando 10-formil-THF
como donante de formilo.
 Nucleósidos
• Activados a sus trifosfatos por fosforilación catalizada por kinasas.
• Luego se incorporan al DNA afectando su replicación e impidiendo la
reparación.
• También inhiben a la DNA y RNA polimerasas
 L-Asparraginasa
• Rol fisiológico: hidrólisis de L-asparragina a acido aspártico y amonio.
• Los tejidos normales pueden sintetizar L-asparragina en cantidades
suficientes para la síntesis de proteínas, pero algunos tumores linfoides la
toman del plasma.
• Su administración produce hidrólisis de L-asparragina circulante y
previene la captación de ésta por el tumor, lo que conlleva a interrumpir
la síntesis proteica.
Antibióticos antitumorales
 Antibióticos antitumorales
• Sustancias producidas por microorganismos con actividad antitumoral al
interaccionar con DNA.

• Mecanismos de acción: agentes alquilantes, agentes de unión no

covalente, y agentes que rompen DNA.
Actinomicina D (Dactinomicina)

• Cromoforo fenoxazinona (actinocina)

unido a dos pentapeptidos lactónicos.
• Aislado de cultivos de Actinomices
antibioticus en 1940.
Mecanismo de
acción de
Actinomicina D
Mitomicina C
• Prototipo de compuesto alquilante
biorreductivo
• Aislado por primera vez de  un cultivo de
Streptomyces caespitosus en 1958.
• Posee 3  grupos funcionales citotóxicos:
-una quinona , una aziridina y un
carbamato
•  La quinona debe reducirse y los otros
grupos poseen las actividades alquilantes
Mecanismo de acción de Mitomicina C
Mecanismo de acción de Mitomicina C
 Bleomicina

• Forman una familia de glicopeptidos con un PM: 1,5kD.

• Sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis (el preparado es una mezcla
de A2 y B2).
Mecanismo de acción de Bleomicina
Mecanismo de acción de Bleomicina
 Antraciclinas
• Antibióticos caracterizados por un cromóforo tetracíclico plano
antraquinónico.
• Las dos primeras (daunorubicina y doxorubicina) fueron aisladas en 1960
de la actinobacteria Streptomyces peucetius.
• Poseen 3 mecanismos: Generación de ROS, Intercalación con DNA, e
Inhibición de topoisomerasa II
Generación de ROS
Intercalación con DNA
 Topoisomerasa II
• Enzima que modifica la tipología del DNA. Modificación en la tipología es importante para:
segregación de cromosomas, replicación, transcripción y reorganización de cromatina.
• Existe como homodimero en solución con PM: 300 a 360 kD.
• Existen 2 tipos en humanos y eucariotas complejos: alfa y beta. Ambas poseen diferentes
sitios de rotura en DNA y diferente tasa de disociación de el.
• La enzima cataliza la relajación de porción negativa a la positiva del DNA
• Requiere ATP y cationes divalentes para funcionar
Acción de la topoisomerasa II
 Camptotecinas
• La camptotecina fue aislada en 1966 de un árbol chino Camptotheca
acuminata y su desarrollo terapéutico fue limitado debido a su pobre
solubilidad y toxicidad inaceptable.
• Se hicieron modificaciones en anillo A, en C-7 de anillo B resultando 2
compuestos muy usados: topotecan e irinotecan.
 Topoisomerasa I
• Monómero en solución con un PM de 90 a 110 kD.
• Relaja el DNA de negativo a positivo y viceversa.
• No requiere de ATP ni cationes divalentes para su actividad.
Mecanismo de acción de camptotecinas
 Podofilotoxinas
• Glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina, principio activo extraído
de la planta Podophylum peltatum.
• Mecanismo de acción: Inhibidores de la topoisomerasa II
• Posible mecanismo específico: inhibición de la liberación de ADP de la
hidrólisis del ATP.
Agentes alquilantes
 Agentes alquilantes
• Fármacos antineoplásicos mas antiguos y utilizados.
• Son compuestos capaces de unir un grupo alquilo a un grupo de una
biomolécula en condiciones fisiológicas (solución acuosa, 37º C, pH 7.4).
• Actúan en cualquier fase del ciclo celular, son mas citotóxicas en G1 y S.
 Reacción electrófilo-nucleófilo
• Con excepción de los nitrógenos que participan en el vínculo de los nucleósidos (N9 y N1 en
purinas o pirimidinas), todos los átomos de nitrógeno y el oxígeno de las bases de purina y
pirimidina son nucleófilos y, en consecuencia, los fármacos terapéuticamente útiles siempre
se comportan como electrófilos de carbono.

• Prioridad de unión: N7 de guanina> N1 de adenina>  N3 de citosina> N3 de timina

•  Atracción entre nucleófilos y electrófilos se rige por dos interacciones relacionadas pero
independientes:
– Atracción electrostática entre cargas positivas y negativas (control electrostática)
– Solapamiento de orbitales

• Consecuencias de la alquilación:
– Evita replicación y transcripción
– Fragmentación de DNA por rx hidrolíticas
– Alteración de puentes de hidrógeno (mal apareamiento )
 Tipos de agentes alquilantes
• Monofuncionales
• Bifuncionales
• Trifuncionales
 Mostazas Nitrogenadas
• El N es capaz de desplazar un ión cloruro intramolecular para formar el ión
aziridium, altamente electrofílico.
• Se produce entrecruzamniento entre bases de DNA diferentes.
• Son bifuncionales (poseen dos sitios electrofílicos)
• Hay pruebas de que la inhibición de la replicación del
ADN causado por entrecruzamientos de ADN da lugar a la terminación de
la transcripción.
Reacciones de alquilación
Fragmentación del DNA
 Clorambucilo
• Sintetizado por Everett y colegas en 1953.
• Al poseer un carboxilo, el efecto EN es fuerte; por ende disminuye la
nucleoficidad del N.
• Activado por β-hidroxilación
 Bendamustina
• Descubierta en el este germano en 1960, pero sus estudios comenzaron a
realizarse recién en 1990.
• El benceno es reemplazado por un bencimidazol.
• El grupo carboxílico aumenta solubilidad.
 Melfalán
• Contiene una L-fenilalanina (postulado para melanomas en donde la
melanina es un producto de la metabolización de L-fenilalanina).
• Función de cadena lateral: facilitar absorción por el sistema sodio
dependiente ASC (Ala, Cys, Ser).
 Estramustina
• Se diseñó como profarmaco debido al grupo atrayente carbonilo.
• Se esperaba: alquilación y actividad en R.estrogénico.
• Estudios demostraron que su acción radica en interacción con
microtúbulos (desmontaje).
• Importante en Ca de próstata debido que existen proteínas de unión a
estramustina (EMBP).
 Ciclofosfamida
• Hipótesis de su creación:
algunas células tumorales
poseen altas [fosforamidas].
(RECHAZADA).
• Enlace P=O impide formación
de ión aziridium
• La activación se hace por
CYP450 y por deshidrogenasa
alcohólica hepática. (Tox
hepática)
 Ifosfamida
• Metabolismo más lento debido a impedimento estérico de C-4 (por eso
las dosis de ifosfamida son mayores para alcanzar mismo efecto que con
ciclofosfamida).
• C-4 permite formación de metabolitos inactivos
 Aziridinas (etileniminas)
• Grupo farmacológico con aziridium incluido.
• Poseen grupos atrayentes para así aumentar pka y por ende aumentar
electroficidad.
• Son necesarios 2 aziridium como mínimo
 Metanosulfonatos (Busulfan)
• Metanosulfonatos son buenos agentes salientes.
• Actividad óptima: puente de 4 átomos de C
 Nitrosoureas
• Poseen un grupo nitroso que labiliza en enlace C-N, esto genera una sal de
diazonio.
• 2 mecanismos: alquilación y carbomoilación (inhibición de reparación de
DNA)
• Atraviesan la BHE por su alta lipoficidad
 Triazenos (dacarbazina)
• Actividad citotóxica: metildiazonio generado por metabolismo.
• Metabolismo: demetilación oxidativa
• Fotodegradativa
 Temozolomida
• Dg específico: astrocitoma anaplásico
• No sufre bioactivación hepática (favorable para diferentes tipos de
metabolizadores)
 Metilhidrazinas (Procarbazina)
• Se sintetizaron pensando en su acción iMAO, pero en los estudios de
carcinogénesis se demostró su actividad antitumoral.
Inhibidores de tirosina kinasa
 Proteinas Tirosin kinasa
• Desordenes comunicacionales son mecanismos importantes en patogenia
tumoral.
• PTKs  regulan la actividad biológica de proteínas por fosforilación de aa
con ATP induciendo cambios conformacionales, de inactiva a activa
proteína.
• Existen 3 tipos:
– Tirosina kinasa (TK): fosforilan el OH fenólico de Tyr
– Serina treonina kinasas: fosforilan OH de ambos aa
– Histidina kinasas (HK): fosforilan el N del His
• Fosforilación de proteínas es un mecanismo de transducción implicado en
transporte, proliferación celular, diferenciación y respuestas hormonales.
• Pueden ser citoplasmáticas o transversas en membrana (receptor protein
kinases, RPTKs).
• CA  aumento de PTKs y mensajeros asociados
Principales cascadas de señales relacionadas
con kinasas
Inhibidores de PTKs usados en la clínica
Tipo Objetivo Agente

Tyr kinasa EFGR (HER-1) Erlotinib, Lapatinib,

Cetuximab
EGFR (HER-2) Trastuzumab

VGFR Bevacizumab

BCR-ABL Imatinib, Nilotinib

Ser/Tre kinasa MTOR Tensirolimus, Everolimus

 Inhibidores de EGFRs
• El receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) es sobreexpresado
en algunos tumores (mutación de gen normal a oncogen).
• Existen 2 tipos: HER-1 y HER-2
Inhibidores de EGFR
 Inhibidores de VEGFR
• Angiogénesis: crecimiento de nuevos vasos sanguíneos de
microvasculatura pre-existente.
• Rol clave en metástasis
• Existen varios receptores: VEGFR-1 (FLT-1), VEGFR-2 (KDR), PDGF
(platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor).
 Inhibidores de BCR-ABL (Abelson kinasa)
• En células normales, los genes bcr y abl están en diferentes cromosomas y
codifican diferentes proteínas.

• Leucemia mieloide crónica (LMC) se asocia al intercambio genético entre

cr 9 y 22 (se altera y se convierte en cr Filadelfia).

• La transferencia deja un gen híbrido (bcr-abl). Este gen alberga una

proteína BCR-ABL oncogénica, una PTK con alta actividad ABL.

• El dominio TK está presente en la porción híbrida ABL

• Existe sobreexpresión de leucocitos

Desarrollo de Imatinib y Nilotinib
Cascada PI3K-AKT-mTOR
 Inibidores mTOR
• mTOR regula la traducción específica de sub-poblaciones de mRNA,
importantes para proliferación y supervivencia.
• La inhibición de mTOR suprime proliferación y crecimiento de linfocitos y
ciertas líneas celulares.
• Primer compuesto: Macrólido Rapamicina (sirolimus), aislado de
Streptomyces higroscopicus del suelo en Rapa Nui.
• No se unen a mTOR, sino a una inmunofilina (FKBP-12), y éste complejo
inhibe mTOR.
Anticuerpos Monoclonales
Producción de anticuerpos monoclonales
Anticuerpos monoclonales recombinantes
Nomenclatua de anticuerpos monoclonales
Mecanismo de acción
 Inhibidores del proteosoma
• Degradación de proteínas es útil para suministro de aa y eliminar
proteínas innecesarias. Dos realizan esto:

• Lisosoma: proteinas EC por endo y fagocitosis.

• Proteosoma: poteínas dañadas o innecesarias

• El proteosoma es un target anticancerígeno ya que controla niveles de

varias proteínas esenciales para la progresión del ciclo celular y apoptosis
(ciclinas, caspasas, BCL, NF-κB).
Mecanismo de acción de proteosoma
 Bortezomib
• Dipéptido de ácido bórico que penetra en la célula e inhibe la actividad
proteolítica de la subunidad 5 del proteosoma .
• Pathway  aumento de niveles de i-κB conduce a la inhibición de NF- κB,
resultando en inhibición de crecimiento, apoptosis, baja en la producción
de citoquinas angiogénicas y moléculas de adhesión.
 Talidomida
• Introducido en 1950 como sedativo en mujeres embarazadas.

• Inhibidor de angiogénesis:
– Inhibe producción de citokinas angiogénicas (factor de crecimiento fibrobástico básico,
bFGF) y VEGF.

• Efecto antineoplásico:
– inhibe producción de TNK-α (factor de crecimiento y supervivencia de células del
mieloma).
– Aumenta expresión de NK
– Aumenta eliminación de citokinas del microambiente de la médula ósea (IL-6, IL-1b,
IL.10), éstas modulan el crecimiento de las celulas del mieloma.
Talidomida
Lenalidomida
 Diferencias entre talidomida y lenalidomida
• Lenalidomida es 10-6000 veces mas potente en inhibir citokinas proinflamatorias.
• Lenalidomida es 300 veces más potente en inhibir proliferación celular.
• Talidomida es 10 veces mas potente en efecto antiangiogénico
 Retinoides
• Vitamina A y análogos (retinoides) tienen importancia en diferenciacion y
crecimiento celular y la pérdida de función retinoide se acopla a
carcinogénesis.

Actividad antineoplásica
• Unión al receptor clásico de ácido retinoico (RAR) y al receptor X no
clasico de retinoides (RXR).
• Todos los TRANS activan RAR y los CIS a ambos.
• RAR puede heterodimerizar con RXR, dps se unen a DNA (elementos de
respuesta al acido retinoico, RARE).
• Si no existe ligando, el complejo induce represión de genes. Con el
ligando, se inducen cambios conformacionales lo que induce transcripción
de genes.
 Retinoides y leucemia promielocítica (APL)
• APL proviene de una translocación que produce una proteína quimérica
entre RAR-α y PML (proteína de leucemia promielocitica).

• Esto induce mal funcionamiento de ambas proteínas y resulta en la

detención de la maduración de las celulas en promielocitos.

• La administración de ATRA induce la diferenciación de estas células para

producir neutrófilos maduros
Trióxido de arsénico (As2O3)
 Anexos

Pasos bioquímicos de la síntesis de pirimidinas y

purinas
Sintesis de pirimidinas
Síntesis de purinas