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NEUROLEPTICOS

NEUROLEPTICOS

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08/14/2013

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FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS
 También denominados
antipsicóticos
y
antiesquizofrénicos
, son fármacosutilizados en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis,caracterizadas por la agitación y el juicio alterado. Además poseen otraspropiedades que pueden ser de utilidad clínica, como su efecto antieméticoy antihistamínico, y la capacidad de potenciar a los analgésicos, sedantes yanestésicos generales. Comparten la capacidad de antagonizar las accionesde la dopamina, lo cual se acepta (aunque existen muchas incertidumbres)como mecanismo de acción mas importante para explicar la mayoría de susefectos sobre el SNC.La esquizofrenia es una de la enfermedades psiquiátricas más importantes.Afecta a un 1% de la población, a menudo desde la adolescencia, puede sercrónica, progresiva y muy incapacitante. Se caracteriza por uno o más delos siguientes signos clínicos: capacidad disminuída y distorsionada deprocesar informacn y extraer conclusiones gicas, juicio alterado,percepciones desordenadas, alucinaciones, excitación extrema,comportamiento muy agresivo (
síntomas positivos
, que suelen responder altratamiento), aislamiento social y limitada emotividad (
síntomas negativos
,mas refractarios al mismo).Las causas de la esquizofrenia continúan siendo desconocidas, aunque seacepta una base genética y se detecta una cierta tendencia hereditaria(10% entre parientes en primer grado). No se ha descubierto una causabioquímica clara, aunque se han formulado teorías. La hipótesis sustentadadurante los últimos 30 años postula la existencia de una hiperactividaddopaminérgica (no demostrable bioquímica o electrofisiológicamente),responsable especialmente de los síntomas positivos, sin descartar laparticipación de otras monoaminas, glutamato, GABA e, incluso, diversossistemas neuropeptídicos. Hoy en día se piensa que la esquizofrenia no esuna enfermedad neurodegenerativa, sino una manifestación de alteracionesen el desarrollo del sistema nervioso. Los principales avances en elconocimiento de la enfermedad tienen su base en el análisis del efecto defármacos, que por azar, muchas veces, han demostrado ser eficaces.
Clasificación de los neurolépticos
: La clasificacn s aceptadaactualmente, en un grupo de rmacos estructuralmente muy diverso,divide los neurolépticos en
típicos
y
atípicos
. Los primeros siguen unpatrón farmacogico, terautico y yatrogénico similar al primerneuroléptico descubierto, la clorpromazina. Los segundos, por contra, sedesvían de forma significativa de dicho patrón (especialmente en lo relativoa la frecuencia de producción de reacciones adversas extrapiramidales).
(Ver cuadro para la clasificación).
Neurolépticos de acción prolongada
: Formados por esterificaciónde un grupo OH del neuroléptico con un ácido graso de cadena larga;disueltos en aceites vegetales y administrados por vía i.m. En España seutilizan los decanoatos de zuclopentixol y flufenazina y el palmitato depipotiazina.
Acciones farmacológicas fundamentales:
1
 
Acción antipsicótica
: Mejoran en mayor proporción las alteraciones de laideación y pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideación paranoide,agresividad y agitación (síntomas positivos). En menor grado la expresiónlinguística y el desinterés afectivo (síntomas negativos). Sus efectos tardandías o semanas en manifestarse y consolidarse.
Acción neuroléptica
: En personas normales, los neurolépticos producen elndrome del mismo nombre, caracterizado por: quietud emocional,indiferencia afectiva, desinterés, retraso psicomotor y ausencia derespuesta a estímulos. La tranquilidad, sosiego e indiferencia al entorno esfavorable en la fases iniciales del tratamiento del paciente agresivo oagitado. Este efecto puede observarse en los pacientes psicóticos, aunqueen estos predomina la acción propiamente antipsicótica. En función de ladosis y tipo de neuroléptico utilizado se produce un bloqueo
α
-adrenérgico yparasimpático, que contribuye probablemente a la baja reactividad aestímulos. Dosis muy elevadas inducen un estado de inmovilidad motora,denominado
catalepsia
(menor capacidad de producirlo por parte de losneurolépticos atípicos).
Mecanismos de acción
: De las dos principales familias de receptoresdopaminérgicos centrales (D
1
y D
2
), los neurolépticos acan comoantipsicóticos bloqueando preferentemente los D
2
(y los D
4
). El efecto sepone de manifiesto, inicialmente, por un
aumento
en la produccióndopamirgica en las áreas centrales s ricas en terminacionesdopaminérgicas (sistema límbico y estriado). La administración crónicaconduce a una
disminución
, que se observa a las 2-3 semanas enanimales de experimentación, en la actividad bioquímica y electrofisiológicadopaminérgica en estas áreas. Coincidente en el tiempo con este últimoefecto, se detecta un aumento en el número de receptores dopaminérgicosy la instauración de una supersensibilidad farmacológica a la dopamina.Posiblemente algunos de los efectos neurolépticos se deban al bloqueodopaminérgico inicial, pero parece claro que los efectos antipsicóticos (cuyaaparición se retrasa 2-3 semanas) dependen de algún otro mecanismoadaptativo y, quizás, a la instauración de un nuevo equilibrio neuroquímicoen el que participen otros sistemas. A concentraciones terapéuticas losneurolépticos bloquean tambn receptores 5-HT
2
y, con diferentesensibilidad, algunos otros subtipos de receptores noradrenérgicos,colinérgicos e histaminérgicos.
(ver cuadro)
2
 
Relación entre afinidad por D
2
yconcentración terapéutica
10
-1
10
0
10
1
10
2
10
3
10
-1
10
0
10
1
10
2
10
3
   P  e  r   f  e  n  a  z   i  n  a   T  r   i   f   l  u  p  e  r  a  z   i  n  a   F   l  u  p  e  n   t   i  x  o   l   H  a   l  o  p  e  r   i   d  o   l   R  a  c   l  o  p  r   i  n  a   T   i  o  r   i   d  a  z   i  n  a   C   l  o  r  p  r  o  m  a  z   i  n  a   C   l  o  z  a  p   i  n  a   (   D
   4
   )   S  u   l  p   i  r   i   d  a   M  o   l   i  n   d  o  n  a   R  e  m  o  x   i  p  r   i   d  a
Concentración terapéutica (nM)
   K
      D
   p  a  r  a  r  e  c  e  p   t  o  r  e  s   D
      2
   (  n   M   )
Otras acciones farmacológicas
:
 Acción antiemética
: A dosis bajas la mayoa de los neurolépticosprotegen frente a las náuseas y vómitos inducidos por fármacos que activanreceptores dopaminérgicos en el área postrema. El vómito inducido porrmacos a nivel GI no es antagonizado, aunque los neurolépticos máspotentes (piperazinas y butirofenonas) pueden ser eficaces frente a lasnáuseas de origen vestibular.
 Acción respiratoria
: Aunque a dosis clínicas tienen poco efecto sobre larespiracn, por a parenteral enlentecen la misma y aumentan suprofundidad.
 Acciones endocrinas
: Su acción bloqueante dopaminérgica (D
2
) a nivelhipotalámico y pituitario parece ser la responsable del
aumento en lasecrecn de prolactina
(y de la ginecomastia y galactorreaocasionalmente asociadas a su uso). Disminución de la secreción de LH,FSH, hormona del crecimiento y ocasionalmente de la ADH. Ganancia depeso.
Farmacocinética:
 Todos sufren el primer paso hepático, lo cual condicionauna absorción oral ertica para muchos de ellos. La administracnparenteral pude aumentar 4-10 veces su biodisponibilidad. Son fármacosmuy lipofílicos, lo cual supone su rápido acceso al SNC y a aquellos tejidosmejor irrigados. Sus vidas medias de eliminación suelen oscilar entre 20-40h. Sus efectos biológicos se mantienen al menos 24 h tras una dosis única,por lo cual suelen administrarse una vez al día. Los metabolitos de algunosde ellos pueden persistir meses. En forma “depot” tanto su absorción comoeliminación son más lentas siendo, en consecuencia, mayor el tiemponecesario para alcanzar una concentración estable, mas persistentes susefectos y, al ser sus niveles plasmaticos menores, sólo útiles como terapiade mantenimiento. Las principales vías del metabolismo son oxidativashepáticas y procesos de conjugación.
(ver cuadros)
3

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