QFL-2342 – Reatividade de Compostos Orgânicos

Reações de Adição-Eliminação de
Ácidos Carboxílicos e Derivados

1- Síntese

Esquemas de Síntese

- Por possuir bons LG, os derivados funcionais de AC são produzidos a partir de

RCOCl e RCO-O-COR.
- O cloreto de acila pode ser sintetisado pela reação de RCOOH com SOCl2 ou
com PCl5.
Os anidridos podem ser obtidos a partir de RCOCl
Industrialmente, anidridos maiores que o acético (ex: anidrido butírico, p.e. 198
°C) são preparados pela reação de ácido correspondente (butírico, p.e. 162 °C)
com anidrido acético (p.e. 138 °C) , com destilação contínua de ácido acético (p.e.
116 °C) . Escrever o mecanismo. Os demais derivados são preparados como
segue. Obtém-se altos rendimentos e purezas quando é possível empregar a
CTF. Mostrar a síntese completa de benzoato de 4-NO2Ph pela CTF.
Alguns catalisadores, aminas terciárias (piridina, imidazol, trietilamina),
funcionam como Nu e base
Ação de piridina como base

Ação de piridina como Nu

Os ésteres podem ser obtidos pela reação do ácido com álcool. A reação
é catalisada por ácidos minerais (H2SO4, Resina macro-porosa, em forma
de Resina-SO3H) que ativam o ácido e facilitam a saída do LG. Na
prática, qual é a vantagem de usar resina e não H2SO4?
Em meio ácido, a reação de formação de ésteres é reversível.

Discutir métodos experimentais para deslocar o equilíbrio para o éster.

Enquanto a reação de ácido com álcool produz éster, a de ácido com fenol

não produz RCOOPh. Comentar.

O éster malônico, CH2(CO2Et)2 é empregado para: (i) Síntese de outros ésteres
de ácido malônico; (ii) Síntese de ácidos com cadeia > acético, pela seqüência:
Éster malônico + EtONa
sal sódico + RX → Éster alquilmalônico.

Éster alquilmalônico + H3O+ , ∆ → ácido R-CH2-CO2H + CO2

(i) Escrever o mecanismo destas reações; (ii) Existe alguma limitação sobre a
estrutura de RX (pode ser 2º ou 3º ?); (iii) Existe alguma reação secundária na
etapa de alquilação, mesmo com RX primário? Se as respostas de (ii) e (iii) foram
afirmativas, como evitar, na prática, os problemas apontados?

A reação entre RCH2CO2H e 2-amino-2-metil-1-propanol produz 2-alquil-4,4-

dimetil-2-oxazolina (anel heterocíclico de 5 membros). Tratamento do último com
BuLi, seguido por RX, produz o derivado alquilado da oxazolina. Tratamento deste
por H3O+ ou ROH2+ produz o ácido carboxílico alquilado ou seu ester,
respectivamente. Escrever os mecanismos.

- Aminas reagem com derivados de AC produzindo amidas

Amidas podem ser sintetizadas pelo seguinte esquema (a água é removida por
destilação). Escrever o mecanismo :

RCOOH + R’NH2 → RCOO-+NH3R’ + calor → RCONHR’ + H2O

- A seguir são valores de pKa: NH2- = 35 e MeO- = 16. É possível transformar: (i)
éster em amida; (ii) amida em éster?
Aspecto Mecanístico da Síntese
Como visto, todas estas reações incluem a formação de Intermediário tetraídrico.
Como mostrar tal formação?
Foi realizada a seguinte experiência: RCO18-OR’ + NaOH/H2O16. Segue-se o
conteúdo de 18O no éster que não reagiu (como?).
Resultado: Em função de tempo, o conteúdo de 18O no éster diminui.
Para relacionar este resultado com a formação de Intermediário tetraídrico
devemos escrever dois mecanismos para hidrólise do éster: (i) Deslocamento
direto do -OR’ pelo OH- (tipo SN2); (ii) Deslocamento em duas etapas, via
intermediário tetraídrico. Verificar qual mecanismo concorda com o resultado.
A reação de trans-esterificação de óleos e gorduras tornou-se

importante (Diesel aditivado e Bio-diesel).

RCO2CH2-CH(O2CR´)-CH2(O2CR´´) + ROH

RCO2R + R´CO2R + R´´CO2R + glicerol

Qual dos seguintes álcoois ROH você usaria para realizar a

trans-eseterificação de óleos, justificar:

Metanol (p.e. 65 °C, pKa 15,3); etanol (p.e. 78 °C, pKa 15,9); -

cloroetanol (p.e. 130 °C, pKa 14,3); glicerol (p.e. 290 °C, pKa

14,4)
 Reações Envolvendo Enolatos
de Derivados Funcionais de AC
1- Hell-Volhard-Zelinsky (RCH2CO2H + Br2/PBr3 ou PBr5 → RCHX-CO2H +

HBr + H3PO3 ou H3PO4. α-Halo-ácido → α-Derivados de ácidos

carboxílicos (OH, NH2)

2- Alquilação de ácidos e seus derivados: éster malônico, oxazol, Alquil Li

3- Condensação de Ésteres pela Reação de Claisen

Semelhante às reações de compostos carbonílicos, tratamento de ésteres

com bases geram os enolatos correspondentes que podem condensar,

formando uma nova ligação acila-C.

Embora as constantes de equilíbrio sejam pequenas, a reação é deslocada para a
direita (produto) porque a última etapa é irreversível. A reação é terminada pela
acidificação.
Semelhantemente, outros ésteres se condensam em presença de base, o equilíbrio
desfavorável é deslocado para a direta devido a etapa irreversível de desprotonação

Escrever o mecanismo da seguinte reação (cruzada):

A reação pode ser também intra-molecular, formando anéis de 5 ou 6, condensação
de Dieckmann

Prova mecanística : A formação de intermediário (enolato) pode ser comprovada

pelo “desvio” do mesmo pela adição de MeI

 Escrever os mecanismos das seguintes reações:

2- Reações “Cruzadas” de Condensação

Como no caso de compostos carbonílicos, esta reação é realizada com sucesso se

um dos ésteres não pode formar enolato.

A condensação de Claisen pode ocorrer também entre ésteres e cetonas
Escrever os mecanismos; (i) Da seguinte seqüência de reações; (ii) Da

condensação do produto, catalisada por base, dando 2 produtos cíclicos, ambos

anéis de 5 membros.
As enaminas (amina secundária + composto carbonílico) podem ser aciladas. A
reação pode ocorrer no (N) ou no ( C ), a primeira é reversível, o produto é
acilação no carbono.
Escrever os mecanismos da seguinte seqüência de reações:

2-metilcíclopentanona + Me2N-NH2 → Hidrazona + BuLi → Aza-enolato (enolato de

composto nitrogenado) + Me3C-COCl → hidrólise → 1,3-dicetona

Os enolatos podem ser também gerados e acilados sob condições ácidas.

2- Ordem de Reatividade dos Derivados de AC
Usando as informações a seguir, e seus conhecimentos dos efeitos Indutivos (I) e
de Ressonância (M), explicar os resultados da Tabela sobre a ordem de reatividade
na reação de hidrólise:

Composto Condições experimentais p/ hidrólise

RCOCl Hidrólise rápida pela água, 25 °C

RCO-O-COR Hidrólise lenta pela água, 25 °C

RCOOR Hidrólise a quente, catálise ácida ou básica

RCONH2 Hidrólise lenta a quente, catálise ácida ou básica,

concentração alta de catalisador
Informações complementares:

(i) Valores de pKa de LG nos derivados de AC: NH2- = 35; RO- = 16; RCO2- = 5;
Cl- = -7.

(ii) Valores de νC=O das carbonilas dos derivados de ácidos caroboxílicos

Catálise nas reações de derivados dos Ácidos Carboxílicos

Antes de estudar o mecanismo da catálise, discutimos os tipos existentes de

catálise.
Catalisadores Ácido/Base

Catálise específica

Existem dois tipos de catálise, especifica e geral. A catálise específica é pelo ácido

conjugado (ex: H3O+) ou base conjugada (ex: OH-) do solvente. A primeira etapa é

protonação, ou desprotonação num pré-equilíbrio, seguida pela reação da espécie

protonada (catálise ácida), ou ânion (catálise básica). O pré-equilíbrio é rápido para

catálise ácida (transferência de H+ entre heteroátomos), mas pode ser limitante

para catálise básica se o H+ for removido de carbono (o EIS, kH /kD para E2 de Ph-

CH2(ou D2)CH2Br = 7.1 a 25 °C).

A catálise específica indica que a velocidade da reação depende somente do pH
do meio (que determina [H3O+], como mostra o seguinte perfil de velocidade:
Ou seja, a função do tampão é de manter o pH do meio constante. Entretanto, (k)
pode mudar em função do [tampão], no mesmo pH, devido à catálise geral. Neste
caso, a reação é sujeita à catálise não somente pelo H3O+, mas por qualquer ácido
presente (ex: RCOOH do tampão). Na catálise básica geral, há catálise pelo OH- e
por qualquer base presente (ex: RCOO- do tampão).
A estrutura do reagente determina sua reatividade e, conseqüentemente, o tipo
observado de catálise, como mostram as seguintes reações de hidrólise de acetais:
Para acetais alifáticos a catálise é ácida específica

Para compostos aromáticos, onde o anel estabiliza o C. C. resultante, facilitando a

saída do álcool, é suficiente uma protonação parcial, ou seja catálise ácida geral.
Catálise nas reações de derivados de AC

- A hidrólise de ésteres, catalisada por bases é irreversível .

Os mecanismos de Hidrólise de Ésteres são classificados de acordo com o

tipo de catálise A (ácida) ou B (básica), e o sítio de quebra AC, quebra acil-
oxigênio, ou AL, quebra alquil-oxigênio, como mostra a Tabela
 Clivagem Abreviação* Mecanismo
R R OH R

AAC2 C OH + H2O C C OH + R´OH

R´O OH2
R´O OH
R
R O- R

BAC2 C O + OH- C C O + R´OH

-
R´O OH O
R´O
R R
Acil-
- H2O
oxigênio AAC1 C O
R C O
+ R´OH C O + R´OH
+ H2O
´R OH H2O

BAC1 não observado

H

C C
OH-
E1CB RO- + C C O
C O C O

R´O O

* A: catálise ácida; B: catálise básica; AC: clivagem acílica; AL: clivagem alquílica.
AAC2 e BAC2 são os mais comuns: outros mecanismos ocorrem somente
em condições específicas;

AAC1 ≅ SN1 solução ácida forte (baixa nucleofilicidade);

R altamente impedidos (2,4,6-trimetilbenzóico)

R com substituintes que estabilizam o íon acílio.

E1CB: α
observado com R contendo H ácido em -α

ocorre com a formação de um intermediário ceteno;

observados na hidrólise de cloretos de ácido, catalisada por

aminas;

comprovado por incorporação de deutério (CH3OD) no

carbono α do pro
 Clivagem Abreviação* Mecanismo
AAL2 não observado

R R R

BAL2 C O C + OH- C O C OH C O- + C OH

O O O
Alquil-
R R R
oxigênio H
H2O
AAL1 C O R C OH + R+ C OH + ROH + H+

O O O
R R R

H2O
BAL1 C OR C O- + R+ C OH + ROH

O O O

* A: catálise ácida; B: catálise básica; AC: clivagem acílica; AL: clivagem alquílica.
BAL2: ≅ SN2 no carbono de R’ (saturado)
• R muito impedido (2,4,6–tri-t-butilbenzoatos) e que não formam carbocátions
estáveis (se não BAL1)
• observado na hidrólise de lactonas; confirmação: inversão de configuração
no R’.
AAL1: observado em condições muito ácidas e, com isso, de baixa
nucleofilicidade;
com R’, que formam carbocátions estáveis (R’: CR3”, alílico, benzílico)
com R impedidos (ataque nucleofílica dificultada)
confirmação através da marcação com O18, pela isomerização de R’ e pela
observação de alcenos,
além do álcool esperado, como produtos.
BAL1 : observado nas mesmas condições que o AAL1;
soluções fracamente básicas e nucleofílicas de baixa nucleofilicidade;
com restos R’ que podem formar carbocátion estáveis.
- A hidrólise de amidas é catalisada por ácidos ou bases.
A hidrólise de nitrilas (RCN) para AC é catalisada por ácidos ou bases, e tem amidas

como intermediários. Mostrar os mecanismos.

Efeitos da Estrutura Sobre Reatividades e Equilíbrios Químicos:

A equação de Hammett

Para as seguintes reações

Espera-se que os efeitos da estrutura de R sobre o pKa do ácido carboxílico

correlacionem com os efeitos do mesmo R sobre a velocidade de hidrólise básica de
ésteres (ex: etílicos). Ou seja, espera-se que log k correlacione linearmente com pKa.
Testando tal hipótese, Hammett comparou os dados para ácidos e ésteres alifáticos,
ácidos e ésteres aromáticos o- , m-, e p- substituídos. Não obteve correlação
Observou-se, entretanto, que os desvios são devido aos compostos alifáticos e

aromáticos o-substituidos.
A razão dos desvios dos sistemas alifáticos (flexíveis) e o-subsbtituidos são as
interações estéricas entre o substituinte e o centro da reação.
Os efeitos dos grupos em m- e p- foram quantificados pelas constantes σ :
σG = log (Ka G-Ph-COOH / Ka H-Ph-COOH) = pKa H-Ph-COOH – pKa G-Ph-COOH

Assim, σG = 0 para H, tem sinal negativo para doadores de (e) e sinal positivo para
receptores de (e).
G pKa, p σG, p pKa, m σG, m
H2N 4,82 - 0,62 4,20 0
OMe 4,49 -0,29 4,09 0,11
Me 4,37 -0,17 4,26 -0,06
H 4,20 0 4,20 0
F 4,15 0,05 3,86 0,34
I 3,97 0,23 3,85 0,35
Cl 3,98 0,22 3,83 0,37
Br 3,97 0,23 3,80 0,40
CO2Me 3,75 0,45 3,87 0,33
COMe 3,71 0,49 3,83 0,37
CN 3,53 0,67 3,58 0,62
NO2 3,43 0,77 3,47 0,73
Para uma série de reações, a equação de Hammett é dada por

log kG / kH ou log Ke-G / Ke-H = σG ρreação

Onde σG e ρreação dependem do susbtituinte e da reação, respectivamente.

Aplicações Mecanísticas da Equação de Hammett

1- A equação aplica-se para cinéticas (reatividade) e equlíbrios (rendimentos)

de reações químicas de derivados m- e p-substituídos.

2- A equação implica correlação linear entre log k, ou log Ke, e σG se todos os

substituintes reagem: (i) Com o mesmo mecanismo , (ii) Com a mesma etapa

lenta, para reações multi-etapas.

3- O sinal de ρreação deve concordar com a etapa lenta da reação. A magnitude de
ρreação significa a susceptibilidade da reação para os efeitos (indutivo e ressonância)
de G sobre o centro da reação.
Exemplos:
Equilíbrios com ρreação positivo

Reações com ρreação positivo

Reações com ρreação negativo
Reações com ρreação pequeno:
Existem várias razões para este resultado:
(i) O G está “isolado” do centro da reação por um “espaçador” alifático:
(ii) A reação não depende sobre o “fluxo” dos (e) para-, ou do anel.

(iii) Existe um, ou mais pré-equilíbrio antes da etapa lenta, as duas etapas tem
sinais opostos.
As etapas 1, 3, 5 não podem ser lentas (protonação / desprotonação de hetero-
átomo). Na etapa 4, há conservação de carga e recuperação (favorável) do grupo
C=O . Ou seja a etapa lenta deve ser 2. Assim, temos a soma de ρequilíbrio 1
(sinal?) + ρreação 2 (sinais?).

Comentar:

(i) Os seguintes valores de ρreação indicam que os mecanismos das duas adições
é o mesmo ?
(ii) As seguintes reações foram estudadas sob as mesmas condições: (a)
Cloretos de benzoíla de estrutura variável, 4-X-PhCOCl e anilina fixa ; (ii) Cloreto
de benzoíla fixo, e anilina de estrutura variável, 4-Y-PhNH2. Foram obtidos os
seguintes valores: ρX = 1,2; ρY = -3,2.
3- Gráficos não-lineares de Hammett

Para as reações a seguir, foram obtidos gráficos não-lineares de Hammett. Este

comportamento pode ser conseqüência de duas possibilidades: (i) Alguns G Mudam
o mecanismo; (ii) O mecanismo continua o mesmo, mas alguns G mudan a etapa
lenta.