Struma Nodular Toksik

Pendahuluan
Struma nodular toksik adalah kelenjar tiroid yang mengandung nodul tiroid yang mempunyai
fungsi yang otonomik, yang menghasilkan suatu keadaan hipertiroid. Struma nodular toksik
(Plummer’s disease) pertama sekali dideskripsikan oleh Henry Plummer pada tahun 1913.
Struma nodular toksik merupakan penyebab hepertiroid terbanyak kedua setelah Graves disease.

Patofisiologi
Struma nodular toksik menampilkan spectrum penyakit mulai dari nodul hiperfungsi tunggal
(toxic adenoma) sampai ke nodul hiperfungsi multipel (multinodular thyroid). Riwayat dari
multinodular struma melibatkan suatu variasi pertumbuhan nodul dimana menuju ke perdarahan
dan degenerasi, yang diikuti oleh proses penyembuhan dan fibrosis. Proses kalsifikasi juga bisa
terjadi di area yang sebelumnya terjadi perdarahan. Beberapa nodul bisa berkembang menjadi
fungsi yang otonomik. Hiperaktifitas otonomik terjadi oleh karena adanya mutasi somatik dari
reseptor thyrotropin atau hormon TSH pada 20 – 80 % adenoma toksik dan beberapa nodul
dari multinodular struma. Fungsi otonomik bisa menjadi toksik pada 10 % pasien.
Hipertiroidism terjadi ketika nodul tunggal sebesar 2,5 cm atau lebih. Tanda dan symptom dari
struma nodular toksik sama dengan tipe hipertiroid lainnya.

Epidemiologi
Internasional
Pada area endemik kekurangan iodium, struma nodular toksik terjadi sekitar 58 % dari kasus
hipertiroidism, 10 % berbentuk nodul toksik yang solid. Grave disease terjadi sekitar 40 % dari
kasus hipertiroidism
Morbiditas dan mortalitas
Kompresi local yang terjadi yang berhubungan dengan perkembangan nodul dan kelenjar
mengakibatkan terjadinya dyspnea, serak, dan dysphagia.
Jenis Kelamin
Struma nodular toksik lebih sering terjadi pada wanita daripada pria. Pada wanita dan pria
berusia diatas 40 tahun, rata – rata prevalensi nodul yang bisa teraba adalah 5 – 7 % dan 1 – 2 %.
Umur
Kebanyakan pasien struma nodular toksik berusia lebih dari 50 tahun. Thyrotoksikosis sering
terjadi pada pasien dengan riwayat struma yang berkepanjangan. Toksisitas terjadi pada pasien
dengan perkembangan fungsi yang otonomik. Toksisitas meningkat pada dekade 6 dan 7 dari
kehidupan khususnya orang dengan riwayat keluarga mengalami struma nodular toksik.

Klinis
Riwayat
      Thyrotoxic symptoms
Kebanyakan pasien dengan struma nodular toksik menunjukkan symptom yang tipikal dengan
hipertiroid seperti tidah tahan terhadap udara panas, palpitasi, tremor, kehilangan berat badan,
kelaparan dan peningkatan frekuensi pergerakan saluran cerna.
Pada pasien yang berusia tua terdapat beberapa gejala atipikal diantaranya
-          Anoreksia dan konstipasi
 -          Komplikasi cardiovascular yang mempunyai riwayat atrial fibrilasi, Penyakit jantung kongestif
ataupun angina
      Obstructive symptoms
Struma yang membesar secara signifikan bisa menyebabkan symptom yang berhubungan dengan
oobstruksi mekanik seperti:
-            Dysphagia, dyspnea ataupun stridor
-            Melibatkan saraf laryngeal superior rekuren yang menimbulkan perubahan suara menjadi serak
      Asymptomatik
Kebanyakan pasien mengetahui mengalami hipertiroidism ketika skrining rutin. Kebanyakan
pada hasil lab menunjukkan  penekanan TSH dengan lvel throxine (T4) yang normal

Pemeriksaan Fisik
Terdapat pelebaran, fisura palpebral, takikardia, hiperkinesis, banyak berkeringat, kulit lembab,
tremor, dan kelemahan otot proksimal. Pembesaran kelenjar thyroid bervariasi. Nodul yang
dominan ataupun multiple irregular dengan variasi ukuran biasanya dijumpai. Kelenjar yang
kecil dengan multinodul hanya bisa dijumpai dengan USG. Suara serak dan deviasi trakea bisa
dijumpai pada pemeriksaan. Obstruksi mekanis bisa menyebabkan terjadinya superior vena cava
syndrome berupa penekanan vena di leher dan kepala sehingga menghasilkan Pemberton sign.
Stigmata Grave disease seperti eksoftalmus, pretibial myedema tidak dijumpai.

Penyebab
Fungsi otonomik dari kelenjar tiroid berhubungan dengan kekurangan iodium. Berbagai variasi
mekanisme telah diimplikasikan, akan tetapi pathogenesis molecular belum begitu jelas
           Keadaan yang menjurus pada struma nodular toksik
-                 Defisiensi iodium berdampak pada penurunan kadar T4, yang mencetus hyperplasia sel tiroid
untuk mengkompensasi kadar T4 yang rendah
-                 Peningkatan replikasi sel tiroid merupakan factor predisposisi sel tunggal untuk mengalami
mutasi somatic dari reseptor TSH. Aktifasi konstitutif dari reseptor TSH bisa membuat factor
autokrin yang mempromosikan pertumbuhan yang menghasilkan proliferasi klonal. Sel klon
memproduksi nodul yang multiple
           Mutasi Somatik dari reseptor TSH dan G α protein merubah aktifasi konstitutif menjadi kaskade
cyclic adenosine monophosphate (cAMP) dari jalur inostol phosphate
-       Mutasi ini terdapat pada fungsi otonomik nodul tiroid, solid sampai pada kelenjar multinodu
-       Laporan frekuensi mutasi ini bervariasi, sekitar 10 – 80 %. Insidensi tertinggi dilaporkan pada
pasien dengan defisiensi  iodium
           Polimorphism dari reseptor TSH telah dilakukan penelitian pada pasien dengan struma nodular
toksik
-       Mutasi ini terdapat pada jalur sel yang lain, indikasi mutasi germline. Salah satunya, D727E
memiliki frekuensi lebih besar pada pasien struma nodular toksik dari orang yang sehat. Ini
menunjukkan polymorphism mempunyai hubungan dengan penyakit ini
-       Kehadiran tahap heterozigot dari Varian D727E dari reseptor TSH manusia tidak berhubungan
langsung pada struma nodular toksik. Sekitar 10 % dari individu yang sehat memiliki
polymorphism
           Mediator pertumbuhan yang terlibat diantaranya:
-       Produksi Endhotelin 1 (ET – 1) meningkat pada kelenjar tiroid tikus yang mengalami
hyperplasia, ini menunjukkan bahwa produksi ET-1 melinatkan pertumbuhan kelenjar tiroid dan
 vaskularisasinya. Kontras antara sel tiroid yang normal dengan kanker papilari tiroid, jaringan
tiroid pasien dengan struma nodular toksik menunjukkan pewarnaan positif dari struma akan
tetapi negative pada sel folikular. Signifikansi dari temuan ini belum jelas, akn tetapi ET-1
merupakan suatu vasokonstriktor, mitogen dari vascular endothelium, sel otot polos dan sel
folkular tiroid.
-       Pada sistem invitro menunjukkan stimulasi dari proliferasi sel folikular tiroid dengan insulin-
like growth factor, epidermal growth factor dan fibroblast growth factor.

Diagnosis Banding
Diagnosis banding struma nodular toksik diantaranya:
-                                Struma nodular non toksik
-                                Graves disease
-                                Hashimoto disease
-                                Thyroid papillary carcinoma
-                                Thyroiditis subakut

Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan Laboratorium
-            Tes Fungsi tiroid
TSH assay generasi ketiga adalah penilaian awal terbaik dari uji tapis untuk hipertiroid. Pasien
dengan struma nodular toksik mengalami peningkatan kadar TSH. Kadar T4 bebas akan
meningkat ataupun dalam batas referensi. Peningkatan T4 yang terisolasi diobservasi pada
iodine-induced hyperthyroidism atau adanya agen untuk menghambat perubahan T4 menjadi T3
seperti propanolol, kortikosteroid, agen radiokontras, amiodarone. Beberapa pasien mungkin
memiliki kadar T4 bebas yang normal dengan T3 yang meningkat (toksikosis), Ini bisa terjadi
pada 5 – 46 % pasien dengan nodul toksik.
-            Hipertiroid subklinis
Beberapa pasien memiliki penekanan kadar TSH dengan nilai T4  dan T3 yang normal

Pemeriksaan pencitraan
-            Nuclear scintigrafi
Pemindaian nuclear bisa dilakukan pada pasien dengan hipertiroidism biomolekular. Nuclear
medicine bisa dilakukan dengan radioaktif iodine – 123 (123 I) atau dengan technetium – 99m (99m
Tc). Isotop ini dipilih karena memiliki waktu paruh yang pendek dan memiliki paparan radiasi
yang kecil pada pasien jika disbanding dengan Natrium iodide – 131 (Na 131 I). 99m Tc akan
tertahan pada tiroid akan tetapi tidak mengalami organifikasi. Walaupun tersedia, pemindaian 99m
Tc bisa menghasilkan hasil yang salah. Beberapa nodul menunjukkan hasil panas ataupun hangat
pada pemindaian 99m Tc dan hasil dingin pada pemindaian 123 I. Maka dari itu 123 I lebih dipilih.
Pemindaian nuclear menunjukkan determinasi terjadinya hipertiroid, Pasien dengan Graves
disease menunjukkan homogenous diffuse uptake, sedangkan throiditis menunjukkan low uptake.
Pada pasien dengan struma nodular toksik hasil pemindaian menunjukkan patchy uptake. Nilai
uptake radioiodine dalam 24 jam rata – rata 20 – 30 %.  Pemindaian tiroid sangat berguna untuk
 membantu mendeterminasi perubahan – perubahan pada kelenjar tiroid, dimana mengandung
nodul toksis.
-            Ultrasonografi
USG adalah prosedur yang sensisitf pada nodul yang tidak teraba pada saat pemeriksaan. USG
sangat membantu ketika dikorelasikan dengan pemindaian nuclear untuk mendeterminasikan
dengan fungsi nodul. Dominasi nodul dingin bisa dilanjutkan dengan pemeriksaan BAJAH
(Biopsi Aspirasi Jarum Halus) untuk penatalaksanaan definitive dari struma nodular toksik.
Teknik ini bisa digunakan untuk mengetahui ukuran dari tiroid nodul.
-            Pencitraan lainnya
CT – Scan pada leher bisa membantu menentukan apakah ada kelainan pada trakea jika terjadi
suatu deviasi yang terjadi akibat suatu struma. Struma multinodular khususnya dengan
komponen substernal biasanya merupakan temuan yang tidak sengaja pada radiografi thorax, CT
scan atau MRI. Ct-scan dengan menggunakan iodine kontras bisa memicu terjadinya
tirotoksikosis pada orang dengan nontoksik yang tersembunyi (Jod-Basedow effect).

Prosedur
-            BAJAH
BAJAH tidak selalu diindikasikan pada nodul tiroid fungsional otonomik (hot). Risiko terjadinya
keganasan sangatlah kecil. Interpretasi dari specimen sangat sulit, karena tampilannya
menyerupai keganasan pada sel folikular dan menimbulkan kerancuan antara lesi jinak dan lesi
ganas tanpa pemotongan jaringan untuk melihat adanya vaskularisasi dan invasi kapsular.
BAJAH dilakukan jika menunjukkan suatu nodul dingin (cold) yang dominan pada struma
multinodular. Nodul yang secara klinis signifikan lebih besar dari 1 cm dengan diameter
maksimum berdasarkan pada palpasi dan USG, kecuali pada penningkatan risiko keganasan.
NOdul yang tidak teraba bisa dibiopsi dengan bantuan USG.

Penatalaksanaan
Terapi Medis
Terapi optimal pada penatalaksanaan struma nodular toksik masih merupakan suatu
controversial. Pasien dengan nodul dengan fungsional otonomik ditatalaksana dengan radioaktif
iodine ataupun pembedahan. Pasien dengan hipertiroidsm subklinis harus dimonitor dengan
ketat.
-            Na131I, di Amerika Serikat dan Eropa radioaktif iodine merupakan prenatalaksanaan pilihan pada
struma nodular toksik. Mengenai dosis optimal masih merupakan suatu perdebatan. Pasien
dengan struma nodular toksik mempunyai uptake yang lebih sedikit dari pasien dengan Graves
disease. Maka dari itu lebih memerlukan dosis yang lebih besar. Radioiodine terapi dengan dosis
tunggal  menunjukkan keberhasilan sekitar 85 – 100 % pada pasien dengan struma nodular
toksik. Terapi radioiodine bisa mengecilkan ukuran struma hingga 40 %. Kegagalan terapi inisial
dengan radioaktif iodine mempunyai hubungan dengan peningkatan ukuran struma dan
peninggian kadar T3 dan T4 yang bebas, yang menunjukkan bahwa perlu adanya peningkatan
dosis Na131I. Korelasi positif terjadi antara dosis radiasi pada tiroid dan penurunan volume tiroid.
Pada pasien dengan uptake kurang dari 20 %, tatalaksana awal dengan lithium , PTU dan TSH
recombinan bisa meningkatkan kefektifan uptake iodine.
Komplikasi yang bisa timbul diantaranya hipotiroidsm, symptom throtoxic ringan, eksaserbasi
dari CHF dan atrial fibrilasi pada pasien dengan usia tua, tiroid storm.
-                                Farmakoterapi
 Obat antitiroid dan beta bloker digunakan untuk pengobatan jangka pendek struma nodular
toksik. Hal ini sangat penting pada untuk persiapan melakukan radioiodine dan pembedahan.
Pasien dengan penyakit subklinis dengan risiko komplikasi yang tinggi diberikan methimazole
dosis rendah (5 – 15 mg / hari) atau beta bloker dan dimonitor perubahan symptom atau
progrefisitas penyakit yang diperlukan untuk terapi definitif.
       Thiamide (PTU dan methimazole) adalah terapi untuk mencapai euthiroidsm sebagai langkah
awal dari terapi definitive radioiodine dan pembedahan. Direkomendasikan untuk menghentikan
obat antitiroid sedikitnya 4 hari sebelum terapi radioiodine untuk memaksimalisasi efek
radioiodine. Obat antitiroid diberikan 2 – 8 minggu sebelum terapi radioiodine untuk mencegah
risiko terjadinya tiroid storm. Obat antitiroid dan beta bloker ini memiliki efek samping berupa
gatal – gatal, demam, dan gangguan saluran cerna. PTU memiliki efek samping yang serius yaitu
kerusakan hati, maka dari itu PTU digunakan sebagai terapi garis kedua kecuali pada pasien
dengan alergi dan intoleransi pada metimazole.
       Beta- adrenergic reseptor antagonis digunakan untuk mengatasi symptom dari tirotoksikosis.
Propanolol (non selective beta bloker) bisa menurunkan heart rate mengkontrol tremor,
menurunkan keringat berlebihan, dan mengatasi kecemasa. Propanolol juga diketahui bisa
menurunkan konversi T4 menjadi T3. Pasien dengan asthma, beta 1 selektif antagonis seperti
atenolol atau metoprolol merupakan pilihan yang aman. Pada pasien dengan kontraindikasi beta
bloker menggunakan Ca channel blocker bisa membantu mengontrol heart rate.

Pembedahan
Terapi pembedahan dilakukan pada individu muda, dan pasien dengan 1 nodul besar atau lebih
dengan symptom obstruktif, pasien dengan dominan nonfungsi, pasien dengan kehamilan, pasien
dengan kegagalan terapi radioiodine. Subtotal thyroidectomi mandapatkan kesembihan
hipotiroid yang cepat pada 90 % pasien dan dengan cepat menghilangkan symptom kompresi.
Komplikasi pembedahan yang timbul diantaranya terjadinya hipotiroidsm (15 – 25 %), permanen
vocal cord paralysis (2,3%), permanen hypoparatiroidsm (0,5 %), temporary hypoparatiroidsm
(2,5 %) dan perdarahan pascaoperasi yang signifikan (1,4 %). Komplikasi lainya seperti
tracheostomy, infeksi luka, myocard infark, atrial fibrillation, dan stroke.

Follow up
Setelah memulai pemberian PTU atau methimazole pada pasien dengan struma nodular toksik,
lakukan penilaian T4 bebas dan index T4 bebas pada minggu ke 4 – 6. Kadar TSH meningkat
dengan lambat dikarenakan adanya supresi oleh peningkatan level hormone tiroid dan
memerlukan waktu beberapa bulan untuk normal.
Ablasi radioiodine memerlukan waktu 10 minggu untuk mencapai respon klinis. Pasien
memerlukan tatalaksana dengan obat antitiroid dan beta bloker dalam periode tersebut. Cek
evaluasi biokimia dari fungsi tiroid sekitar 4 minggu setelah terapi inisial.
Pasien dengan total tirodectomy memulai levotiroksin pada saat itu juga, kecuali adanya tanda
klinis hipertiroid. Evaluasi fungsi tiroid 4 – 6 setelah pembedahan.
Monitor pasien dengan hipertiroid subklinis dengan evaluasi biokimia setiap 6 bulan.

Prognosis
Kebanyakan pasien yang diobati memiliki prognosis yang baik. Prognosis yang jelek
berhubungan dengan hipertiroidsm yang tidak terobati. Pasien harusnya mengetahui jika
hipertiroid tidak diobati maka akan menimbulkan osteoporosis, arrhythmia, gagal jantung, koma,
 dan kematian. Ablasi dari Na131 I menghasilkan hipertiroid yang kontiniu dan membutuhkan
terapi ulang dan pembedahan untuk mengangkat kelenjar tiroid.

Referensi
1.      Lado-Abeal J, Palos-Paz F, Perez-Guerra O, et al. Prevalence of mutations in TSHR, GNAS,
PRKAR1A and RAS genes in a large series of toxic thyroid adenomas from Galicia, an iodine
deficient area in NW Spain. Eur J Endocrinol. Aug 11 2008
2.      Abraham-Nordling M, Törring O, Lantz M, et al. Incidence of hyperthyroidism in Stockholm,
Sweden, 2003-2005.  Eur J Endocrinol. Jun 2008;158(6):823-7. 
3.      Basaria S, Salvatori R. Images in clinical medicine. Pemberton's sign. N Engl J Med. Mar
25 2004;350(13):1338. 
4.      Gabriel EM, Bergert ER, Grant CS, et al. Germline polymorphism of codon 727 of human
thyroid-stimulating hormone receptor is associated with toxic multinodular goiter. J Clin
Endocrinol Metab. Sep 1999;84(9):3328-35. 
5.      Muhlberg T, Herrmann K, Joba W, et al. Lack of association of nonautoimmune
hyperfunctioning thyroid disorders and a germline polymorphism of codon 727 of the human
thyrotropin receptor in a European Caucasian population. J Clin Endocrinol
Metab. Aug 2000;85(8):2640-3. 
6.      American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi
medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid
nodules. Endocr Pract. Jan-Feb 2006;12(1):63-102
7.      Cerci C, Cerci SS, Eroglu E, et al. Thyroid cancer in toxic and non-toxic multinodular goiter. J
Postgrad Med. Jul-Sep 2007;53(3):157-60. 
8.       van Soestbergen MJ, van der Vijver JC, Graafland AD. Recurrence of hyperthyroidism in
multinodular goiter after long-term drug therapy: a comparison with Graves' disease.  J
Endocrinol Invest. Dec 1992;15(11):797-800. 
9.      Allahabadia A, Daykin J, Sheppard MC, et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism-
prognostic factors for outcome. J Clin Endocrinol Metab. Aug 2001;86(8):3611-7. 
10.  Zingrillo M, Urbano N, Suriano V, et al. Radioiodine treatment of Plummer and multinodular
toxic and nontoxic goiter disease by the first approximation dosimetry method. Cancer Biother
Radiopharm. Apr 2007;22(2):256-60
11.  Albino CC, Mesa CO Jr, Olandoski M, et al. Recombinant human thyrotropin as adjuvant in the
treatment of multinodular goiters with radioiodine. J Clin Endocrinol
Metab. May 2005;90(5):2775-80. 
12.  Duick DS, Baskin HJ. Utility of recombinant human thyrotropin for augmentation of radioiodine
uptake and treatment of nontoxic and toxic multinodular goiters. Endocr Pract. May-
Jun 2003;9(3):204-9. 
13.  Adamali HI, Gibney J, O'Shea D, et al. The occurrence of hypothyroidism following radioactive
iodine treatment of toxic nodular goiter is related to the TSH level. Ir J Med
Sci. Sep 2007;176(3):199-203. 
14.  Bonnema SJ, Bertelsen H, Mortensen J, et al. The feasibility of high dose iodine 131 treatment
as an alternative to surgery in patients with a very large goiter: effect on thyroid function and
size and pulmonary function. J Clin Endocrinol Metab. Oct 1999;84(10):3636-41. 
15.  FDA MedWatch Safety Alerts for Human Medical Products. Propylthiouracil (PTU). US Food
and Drug Administration. Available at
 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProduct
s/ucm164162.htm. Accessed June 3, 2009.
16.  Bonnema SJ, Bennedbaek FN, Veje A, et al. Propylthiouracil before 131I therapy of
hyperthyroid diseases: effect on cure rate evaluated by a randomized clinical trial. J Clin
Endocrinol Metab. Sep 2004;89(9):4439-44. 
17.  Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, et al. Thyroid function and intellectual development of
infants nursed by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab. Sep 2000;85(9):3233-
8. 
18.  Momotani N, Yamashita R, Makino F, et al. Thyroid function in wholly breast-feeding infants
whose mothers take high doses of propylthiouracil. Clin Endocrinol (Oxf). Aug 2000;53(2):177-
81. 
19.  Aeschimann S, Kopp PA, Kimura ET, et al. Morphological and functional polymorphism within
clonal thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. Sep 1993;77(3):846-51. 
20.  Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, et al. The spectrum of thyroid disorders in an
iodine-deficient community: the Pescopagano survey. J Clin Endocrinol
Metab. Feb 1999;84(2):561-6. 
21.  Clark KJ, Cronan JJ, Scola FH. Color Doppler sonography: anatomic and physiologic
assessment of the thyroid. J Clin Ultrasound. May 1995;23(4):215-23. 
22.  Cooper DS. Hyperthyroidism. Lancet. Aug 9 2003;362(9382):459-68. 
23.  Dumont JE, Lamy F, Roger P, et al. Physiological and pathological regulation of thyroid cell
proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol
Rev. Jul 1992;72(3):667-97. 
24.  Erem C, Kandemir N, Hacihasanoglu A, et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism:
prognostic factors affecting outcome. Endocrine. Oct 2004;25(1):55-60. 
25.  Erickson D, Gharib H, Li H, et al. Treatment of patients with toxic multinodular
goiter. Thyroid. Apr 1998;8(4):277-82. 
26.  Feit H. Thyroid function in the elderly. Clin Geriatr Med. Feb 1988;4(1):151-61. 
27.  Grubeck-Loebenstein B, Buchan G, Sadeghi R, et al. Transforming growth factor beta regulates
thyroid growth. Role in the pathogenesis of nontoxic goiter. J Clin Invest. Mar 1989;83(3):764-
70. 
28.  Holzapfel HP, Fuhrer D, Wonerow P, et al. Identification of constitutively activating somatic
thyrotropin receptor mutations in a subset of toxic multinodular goiters. J Clin Endocrinol
Metab. Dec 1997;82(12):4229-33. 
29.  Kang AS, Grant CS, Thompson GB, et al. Current treatment of nodular goiter with
hyperthyroidism (Plummer's disease): surgery versus
radioiodine. Surgery. Dec 2002;132(6):916-23; discussion 923. 
30.  Koornstra JJ, Kerstens MN, Hoving J, et al. Clinical and biochemical changes following 131I
therapy for hyperthyroidism in patients not pretreated with antithyroid drugs. Neth J
Med. Nov 1999;55(5):215-21. 
31.  Kraiem Z, Glaser B, Yigla M, et al. Toxic multinodular goiter: a variant of autoimmune
hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. Oct 1987;65(4):659-64. 
32.  Krohn K, Paschke R. Clinical review 133: progress in understanding the etiology of thyroid
autonomy. J Clin Endocrinol Metab. Jul 2001;86(7):3336-45. 
33.  Lavard L, Sehested A, Brock Jacobsen B, et al. Long-term follow-up of an infant with
thyrotoxicosis due to germline mutation of the TSH receptor gene (Met453Thr). Horm
Res. 1999;51(1):43-6. 
34.  Maussier ML, D'Errico G, Putignano P, et al. Thyrotoxicosis: clinical and laboratory
assessment. Rays. Apr-Jun 1999;24(2):263-72. 
35.  Pearce EN, Braverman LE. Hyperthyroidism: advantages and disadvantages of medical
therapy. Surg Clin North Am. Jun 2004;84(3):833-47. 
36.  Reiners C, Schneider P. Radioiodine therapy of thyroid autonomy. Eur J Nucl Med Mol
Imaging. Aug 2002;29 Suppl 2:S471-8. 
37.  Sato K, Miyakawa M, Eto M, et al. Clinical characteristics of amiodarone-induced thyrotoxicosis
and hypothyroidism in Japan. Endocr J. Jun 1999;46(3):443-51. 
38.  Siegel RD, Lee SL. Toxic nodular goiter. Toxic adenoma and toxic multinodular
goiter. Endocrinol Metab Clin North Am. Mar 1998;27(1):151-68. 
39.  Talbot JN, Duron F, Piketty ML, et al. Low thyrotropin (TSH) levels in goiter. Relationship with
scintigraphic findings and other biological parameters. Thyroidology. Apr 1989;1(1):39-44. 
40.  Tonacchera M, Chiovato L, Pinchera A, et al. Hyperfunctioning thyroid nodules in toxic
multinodular goiter share activating thyrotropin receptor mutations with solitary toxic
adenoma. J Clin Endocrinol Metab. Feb 1998;83(2):492-8. 
41.  Tonacchera M, Vitti P, Agretti P, et al. Activating thyrotropin receptor mutations in
histologically heterogeneous hyperfunctioning nodules of multinodular
goiter. Thyroid. Jul 1998;8(7):559-64.