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Modelos animales en el estudio de la malaria

Modelos animales en el estudio de la malaria

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Published by Cristobal Gallardo
En este trabajo se describen todos los aspectos relacionados con el estudio de la malaria en modelos animales, haciendo especial incapié en el estudio en primates y en ratones.

This paper describes all aspects related to the study of malaria in animal models, with particular stress upon the study in primates and mice.
En este trabajo se describen todos los aspectos relacionados con el estudio de la malaria en modelos animales, haciendo especial incapié en el estudio en primates y en ratones.

This paper describes all aspects related to the study of malaria in animal models, with particular stress upon the study in primates and mice.

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Categories:Types, Research
Published by: Cristobal Gallardo on Jun 07, 2011
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Introducción
La malaria es la enfermedad tropical másimportante en humanos, siendo la causa de una enormedebilitación y mortalidad en las áreas donde esendémica. Globalmente, en número de casos que serecogen en los aproximadamente los 90 paises donde escomún se estima en 250-500 millones , con un mayorimpacto en el África subsahariana, donde provoca lamuerte de 1'5 - 2 millones de niños cada año.La enfermedad esta causada por un parásitoprozotoo del género
 Plasmodium
, transmitido através dela mordedura de el mosquito hembra
 Anopheles
.Cuatro especies de
 Plasmodium
son causantesde enfermedades en humanos,
 P. vivax, P. ovale, P.malarie y P.falciparum
, siendo éste último el másvirulento y el que causa una mayor mortalidad,provocando la llamada malaria cerebral, caracterizadapor el secuestro de globulos rojos parasitados, sobretodoen las profundidades de los lechos vasculares cerebrales,y por niveles elevados de citoquinas proinflamatorias.Otras células huesped tales como leucocitos, ylas plaquetas también se encuentran en las lesiones delcerebro y parecen estar implicados en la patogénesis dela enfermedad.El estado de diferenciación y desarrollo de losesporocitos (la forma infectiva) se genera en elmosquito vector y la transferencia de los esporocitos alinterior del huésped humano ocurre durante la succiónde la sangre. Los esporocitos migran al hígado y dentrode las células parenquimáticas inician la fáse hepáticade la enfermedad. Dentro de los hepatocitos, losparasitos se desarrollan al estado de esquizontesmaduros, cada uno de los cuales contieneaproximadamente 40.000 merozoitos. Cada merozoitoes capaz de invadir un glóbulo rojo para iniciar la faseeritrocítica de la infección. Esta es la fase cíclica enque los merozoitos desarrollan dentro de los globulosrojos inicialmente como formas de anillo, progresando atrofozoitos y eventualmente a esquizoitos maduros, loscuales liberarán una nueva generación de merozoitosque continuarán la invasión de los eritrocitos.
Contribución de los modelos animáles a lacompresión de la histiopatogénesis de la malaria
Crístóbal Gallardo Alba
Trabajo de métodos y técnicas experimentales en biología animal
Imagen 1: Ciclo vital de Plasmodium
1
 
Para
 P. falciparum
la duración de cada cicloeritrocítico es aproximadamente 48h. La ruptura de loseritrocitos provocada por los esquizontes estaacompañada por la liberación de toxinas dentro de lacirculación y la activación de respuestas inmunes, loque provoca los signos y síntomas de la enfermedad.Tras una serie de ciclos eritroticos, ypresumiblemente cuando el ambiente del hospedador sevuelve hostil para el pasito, los merozoitos sediferencian en gametocitos preparados para serabsorbidos por la picadura de los mosquitos y completarasí su ciclo de vida.
Malaria cerebral
La malaria cerebral es definida como un comairreversible no atribuible a otras causas en pacientes con
 P. falciparum.
En los niños africanos, el coma sueleestar acompañado de fiebre, convulsiones, acidosismetabólica e hipoglucemia. Una proporción significantede los supervivientes presentan permanentescomplicaciones neurológicas incluyendo desordenescognitivos y del habla, anormalidades motoras yceguera cortical.
Modelos experimentales para la malaria
Los modelos de la malaria cerebral han sidodesarrollados en monos, ratas y ratones y, aunqueninguno de ellos mimetiza exactamente el síndromehumano, los diferentes modelos permiten representarfielmente ciertos aspectos de la malaria cerebralhumana.
Monos como modelos de estudio
Las infecciones de malaria en los hospedoresprimates naturales son usualmente leves y sinimplicaciones cerebrales. Por ejemplo,
 P.knowlesi
y
 P.coatneyi
llegan a producir infecciones moderadas enmacacos (
 Macaca facicularis
) pero, las infecciones de
 P.knowlesi, P.coatneyi o P.fragile
son severas en losmacacos rhesus (
 M.mulatta
), el huesped experimental.
 P. knowlesi
en los macacos rhesus induce un síndromecerebral, pero es atribuido a la liberación de quininas yotras aminas vasoactivas que provoca la ruptura dela barrera hematoencefálica y el subsecuente edemacerebral. Este escenario no es comun en la malariacerebral humana, aunque puede ocurrir durante losestadios terminales. Sin embargo,
 P. coatneyi
en losmacacos rhesus exhibe algunas de las característicascomunmente asociadas con la patologia en humanos.Algunos otros modelos monos-parásitos han sido yadesarrollados .La regulación al alza de las moleculas deadhesión (CD36, trombospodin y ICAM-1) es una delas características comunes a todos los modelos. Laimplicación multiorganica ha sido también demostradaen el modelo de
 P. coatneyi
-mono rhesus.2
Contribución de los modelos animáles a la compresión de la histiopatogénesis de la malaria
 
El estudio más reciente de
 P.coatneyi
en losmonos rhesus mustra una clara asociación entre eldesarrollo de malaria severa en animales, altos nivelesde citoquinas proinflamatorias (IL-1B, TNF y IFN-gamma) y la inducción de iNOS en el cerebro y elcerebelo. Sin embargo, solo uno de los animalesrealmente se volvcomatoso. Estos recientesdesarrollos en los modelos en monos muestran fuertessimilaridades con la malaria cerebral humana, sinembargo , la naturaleza impredecible de la malariacerebral en monos es un problema para el desarrollo deestudios cinéticos, que son cruciales para entender loseventos moleculares que llevan a la patología cerebral.
Género
 Aotus
como modelo de estudio
El género
 Aotus
esta compuesto por nueveespecies de monos ámpliamente distribuidas porAméria central y Sudamerica. Aunque no se hanencontrado en la naturaleza ningun individuo infectadocon parasitos que provocan la malaria en humanos, sonáltamente susceptibles a infecciones experimentales.Desde las primeras infecciones con
 P.vivax
y
 P.falciparum que
fueron realizadas en 1960, diferentesespecies de
 Aotus
han sido usadas para el screening defármacos antimaláricos, para el desarrollo de vacunas ymás recientmente como modelos para la fisiopatologíade la malaria.No todos los
 Plasmodum
crecerán en losmonos
 Aotus
: sin embargo, una vez que el parásitoaislado ha sido adaptado a una especie puede serfacilmente transmitida a las demás. La esplectenomía(extracción del bazo) es esencial para la adaptación y elmanteniminto de infecciones a largo plazo así comopara la producción de un gran número de gametocitosinfectivos.Las esquizogonias heticas pueden serfácilmente obtenidas con
 P.falciparum
sin necesidad deadaptación previa de los monos, sin embargo, eldesarrollo de la parasitémia desarrollada tras el estadoesporocito ,ya sea via inyección intravenosa o porpicadura de mosquito ,son inferiores a las alcanzadasdesps de la inoculacn intravenosa del estadosanguíneo de la infección , y no todos los animalesinoculados con esporozoitos se tornan infectados.El desarrollo de la forma hepática de parásitoha sido demostrada 6 y 7 dias despues de la inyeccióndirecta de esporozoitos dentro del hígado, así comodespues de la inoculacn intravenosa de 10
6
esporozoitos de
 P.falciparum
. Además,la transmisión dela malaria de mono a mono a sido conseguida con éxitoatravés de mosquitos infectados con esporozoitos.Muchas especies de mosquito y de diferentesparásitos aislados son capaces de transmitir la infeccióna
 Aotus,
sin embargo, la infección de
 Aotus lemurinusgriseimembra
con la cepa de
 P. falciparum
adaptada
Santa Lucia
a mostrado ser muy reproducible. Esteparásito no se desarrolla bien en cultivos pero es capazde producir gran cantidad de gametocitos maduros einfectivos en la sangre periferia en
 Aotus
. En contraste,
 P.falciparum NF54,
que produce fácilmente gametocitosin vitro ,no ha podido ser adaptada a los monos.También se ha conseguido exitosamentedesarrollar el estado hetico de
 P.falciparum
encultivos primarios de hepatocitos de monos
 Aotus
y
Saimiri
. Aunque
 A.l.griseimembra, A. vociferans y A.lemurinus lemurinus
son susceptibles de la infeccióncon esporocitos, algunas de esas especies requierenesplectomias para desarrollar infección sanguineadespues de la inoculación con esporozoitos. Estos modelos han permitido demostrar quelas respuestas citolíticas mediadas por linfocitos CD8+son críticas para la protección contra el desarrollo deformas hepáticas de la malaria. Dado que el bazo esuno de los organos donde los linfocitos se acumulan, losanimales con bazos intactos permitirian una evaluaciónmas fiables de las respuestas inducidas por vacunación.Muchas especies de
 Aotus
son tambnsusceptibles a infección con
 P.vivax
El tránsito cíclicode
P. vivax
de mono a mono, humano a mono yviceversa ha sido logrado por inoculacn deesporozoitos obtenidos por disección de mosquitos opor infeccn por una picadura. Desps de lainoculación de los esporozoitos, la infección se produceen periodos que oscilan entre 11 y 55 dias dependiendode la especie de mono. Es bien conocido qu la invasiónde los eritrocitos humanos requiere la interacción demuchos ligandos de los pasitos con multiplesreceptores del huesped.
Tabla 1: Modelos experimentales de la malaria cerbral en monos y sus característics
Tabla 1: Modelos experimentales de la malaria cerbral en monos y sus característics
3
Contribución de los modelos animáles a la compresión de la histiopatogénesis de la malaria

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