c

c
c 
c
c
c

 


c
c
c

c

  c

Kanker payudara merupakan penyakit ganas yang awalnya tumbuh di saluran air susu
(ductal carcinoma) atau kelenjar susu (lobular carcinoma).1 Kanker payudara adalah
kanker tersering yang menyerang wanita di USA, penyebab kematian akibat kanker
peringkat kedua, dan penyebab kematian utama pada wanita usia 45-55 tahun.Pada
tahun 2009, kira-kira 192,370 wanita Amerika didiagnosis dengan kanker payudara,
dan 40.170 wanita meninggal akibat penyakit tersebut. Kanker payudara tripel negatif
(TNBC) mencakup 15% dari seluruh kanker payudara. Walaupun penyakit ini
dibicarakan baru-baru ini, TNBC bukan merupakan jenis kanker payudara yang baru.2

ëc Œ
c

Kanker payudara tripel negatif adalah subtipe dari kanker payudara yang agresif, dan
tidak respon terhadap pengobatan konvensional seperti anthracycline dan atau taxone.
Penelitian saat ini difokuskan untuk mengidentifikasi molekul yang dapat menjadi
target terapi yang efektifdari obat-obatan. Studi mendatang akan meneliti mengenai
protein yang membedakan kanker payudara tripel negatif dengan subtipe luminal A/B
atau ekspresi berlebih ERBB2, dengan tujuan utamanya adalah mengetahui perjalanan
fenotip dari tumor tripel negatif.3

Kanker payudara tripel negatif (÷


     /TNBC) adalah
gambaran klinis, histologis, dan molekular yang berbeda dari kanker payudara biasa,
dan secara umum memiliki prognosis klinis yang buruk. Secara definisi, tumor ini
tidak mengekspresikan reseptor nuklear terhadap hormon estrogen (ER) dan
progesteron (PR). Ditambah lagi tumor ini juga tidak mengekspresikan
reseptorHER2/neu.3 Kanker payudara tripel negatif merupakan diagnosis eksklusi,

c
c
c

berdasarkan absennya ekspresi ER dan PgR dengan imunohistokimia, dan

overekspresi atau amplifikasi gen HER2.4

0c  

c

Diperkirakan satu juta kasus kanker payudara terdiagnosis di dunia setiap tahunnya.
Dari jumlah ini, 170,000 adalah kasus tripel-negatif (ER-/PR-/HER2-). Dari kasus
tripel-negatif ini, 75% adalah  
.2

Keunikan dari penyakit ini adalah adanya faktor epidemiologi yang berkaitan erat
dengan TNBC.Analisis terhadap penelitian berbasis populasi menunjukkan adanya
perbedaan signifikan, dimana proporsi wanita Afrika-Amerika yang terdiagnosis
TNBC lebih tinggi dibandingkan dengan wanita yang bukan ras Afrika-Amerika.
Insiden tumor TNBC pada wanita Afrika-Amerika berkisar antara 26% hingga 46
%, sedangkan pada wanita non Afrika-Amerika berkisar antara 13 ± 16 %.
Diagnosis TNBC juga lebih sering pada wanita yang lebih muda (24 % pada wanita
premenopause) daripada wanita yang lebih tua (15 % pada wanita paska-
menopause). Lebih dari 80 % kanker payudara pada wanita pembawa gen BRCA1
termutasi adalah tumor tripel-negatif. Tumor tripel-negatif cenderung berubah
menjadi tumor tingkat tinggi yang memiliki sifat biologis yang agresif
dibandingkan dengan tumor yang mengekspresikan ER dan atau PR. Karakteristik
tumor ini adalah memiliki indeks mitosis yang tinggi, area nekrosis sentral,
pleomorfism derajat tinggi yang signifikan, dan komponen stromal yang sedikit.
Pada Studi Kanker Payudara di Carolina, tumor TNBC (didefinisikan
mengekspresikan   
 5 dan reseptor 
       [EGFR])
secara histologi sebagian besar adalah   atau campuran (90 %) dan 
 
(84 %).3

c
c
c

½c · cc

Tumor payudara tripel-negatif memiliki sifat klinis yang agresif, onset pada usia
muda, ukuran tumor yang rata-rata besar, derajat tumor yang lebih tinggi, dan
keterlibatan nodus limfe yang sering.5

Pada tingkat molekuler, tumor payudara tripel negatif paling mendekati fenotip
molekuler seperti basal ( 
). Analisis tumor payudara (susunan ekspresi gen
atau susunan ekspresi protein) menemukan adanya lima fenotip yang berbeda dari
kanker payudara secara molekuler. Penamaan subtipe ini berdasarkan gambaran
biologis dari jaringan payudara normal yang paling mendekati sel tersebut. Subtipe
ini meliputi luminal A, luminal B, ERBB2, seperti payudara normal (   

), dan seperti basal ( 
). Subtipe ini dapat di reproduksi melewati
kumpulan data dari serial tumor payudara yang berbeda.Fenotip mereka
diekspresikan bebas dari terapi atau dapat dihasilkan dari tumor primer atau dari
metastasis yang akan terjadi.3

Hal yang menarik yaitu, kebanyakan kanker payudara BRCA1 adalah TNBC.
Mereka mengekspresikan fenotip  
atau dikenal sebagai marker sitokeratin
basal 5, 14, 17, dan EGFR. Pada pasien dengan kanker payudara  
 yang
sporadik, terbukti adanya pertubasi dari mekanisme perbaikan dari DNA dependen
BRCA1. Level mRNA BRCA1 menurun pada kanker  
 dibandingkan
dengan kontrol yang diteliti. Selain itu, ID4, inhibitor dari BRCA1 menurun pada
kanker payudara 
.3

Baik kanker payudara basal-like sporadik maupun kanker payudara yang

berhubungan dengan BRCA1 terbukti memiliki ketidakstabilan genomik, dan
biasanya sensitif terhadap agen perusak DNA terutama yang mengandung
platinum.3

c
c
c

Wanita dengan TNBC tidak jauh berbeda dengan wanita yang memiliki kanker
payudara subtipe histologis yang lain dalam staging atau status nodus limfe pada
saat diagnosis ditegakkan (Studi Kanker Payudara Carolina).3

c c!
 
c

Pola rekurensi juga unik. Waktu mean untuk rekurensi pada TNBC adalah 2,8
tahun, sefangkan non-TNBC adalah 5 tahun. Puncak waktu rekurensi semakin
cepat setelah tiga tahun pada TNBC, sedangkan grup non-TNBC semakin rendah
kemungkinan rekurensinya.3

c c

Beberapa studi mendemonstrasikan bahwa pasien dengan kanker payudara tripel-

negatif atau kanker payudara  
 memiliki prognosis yang lebih buruk
daripada subtipe molekuler yang lain.3Kanker Payudara tripel negatif memiliki
  
   


 (PFS) dan 
  


 (OS) yang buruk. Resiko
rekurensi jangka panjang dalam 5 tahun lebih tinggi pada pasien dengan TNBC
dibandingkan dengan subtipe lain, tetapi tidak sebaliknya. Dengan kata lain, tidak
seperti subtype kanker payudara lainnya yang dapat rekuren 10 tahun setelah
remisi, TNBC memiliki resiko rekurensi yang cenderung memuncak dalam 3
tahun.1

c c"

cc


c

Tipe kanker payudara yang berbeda dengan diferensiasi dan ekspresi gen tertentu
memiliki tempat metastasis yang khas. Contohnya, tumor  
 memiliki
kecenderungan untuk menyebar ke otak (15%) dan paru-paru (prediktor prognosa
yang buruk) dan lebih jarang mengenai tulang dan liver.Selain itu, TNBC memiliki
insiden yang tinggi dalam metastase ke organ visceral. Pada pasien dengan TNBC
bila dibandingkan dengan subtipe lain, metastase ke otak lebih sering terjadi pada
awal perkembangan penyakit dan dihubungkan dengan prognosis yang jelek.1

c
c
c

Ôc · c c#c

Walaupun istilah tumor  
 dan TNBC sering digunakan bersamaan, kedua
hal tersebut bukan merupakan sinonim. Tumor payudara tripel-negatif merujuk ke
imunofenotip kanker payudara yang secara imunologis, negatif terhadap ER, PR
dan HER2. Studi imunologis ini dilakukan pada media  

 dan  

 Kanker payudara  
 memiliki morfologi sel dengan 
 
dan berdiferensiasi buruk. Pada umumnya, karsinoma payudara basal-like
morfologinya konsisten yaitu, derajat nuclear yang tinggi, mitotic rate yang tinggi,
dan nekrosis.2

Dc c
 c

Pendekatan pengobatan pada TNBC berbeda dengan kanker payudara jenis

lainnya karena perbedaan dari fenotip molekuler dari penyakit tersebut. Berbeda
dengan kanker payudara luminal, pengobatan dengan terapi hormonal tidak efektif
pada TNBC. Ekspresi HER2/neu juga membatasi penggunaan trastuzumab
(Hercetin). Maka dari itu, kemoterapi konvensional masih menjadi terapi
neoadjuvan, adjuvan, dan penanganan metastase.3

Walaupun prognosis dari TNBC buruk, tetapi kanker ini terkadang sensitif
terhadap kemoterapi. Pada studi menggunakan anthracycline atau pengobatan
berbasis anthracyclina/taxane, kanker payudara subtipe  
 memiliki
respons patologis komplit yang lebih tinggi (25%-40%) daripada kanker payudara
luminal (7%). Prediktor dari respon terhadap kemoterapi meliputi elevasi level
Ki-67 dan ekspresi ER yang rendah. Dalam analisis satu prospektif, 45% pasien
dengan kanker ERBB2 atau  
 memiliki respon patologik komplit
( 
      ) dibandingkan dengan pasien kanker
luminal sebanyak 6%.3

c
c
c

Esserman dan kolega, melalui analisis terhadap data trial I-SPY dari pasien yang
mendapatkan kemoterapi ajuvan, mengonfirmasi bahwa baik tumor dengan
fenotip basal atau fenotip tripel-negatif memiliki respon patologik komplit yang
lebih tinggi dari tumor tipe luminal A atau luminal B. Beban kanker residu
( 
   !) lebih besar pada grup pasien tipe basal atau tumor
tripel-negatif dan ini berkorelasi dengan survival bebas penyakit (
  



").3

Studi terhadap 100 pasien kanker melaporkan pCR sebanyak 27 % pada subgrup
tumor tipe basal yang dibandingkan dengan 7 % pada pasien subgrup kanker tipe
luminal. Pasien dengan TNBC, memiliki ketahanan menyeluruh (
 



# dan DFS 4 tahun yang signifikan lebih buruk daripada pasien dengan
kanker luminal. Relaps pada pasien TNBC terjadi lebih sering pada wanita yang
tidak mengalami pCR setelah kemoterapi neoajuvan. Maka dari itu, wanita
dengan kanker tripel-negatif yang mengalami pCR, tidak berbeda dari segi DFS
ataupun OS yang dibandingkan dengan wanita lain dengan kanker luminal.3

Gc 
 c
$

 c

Penelitian klinis dalam pengembangan terapi baru bagi TNBC didasari atas
pemahaman mengenai perjalanan transduksi sinyal kompleks yang mengatur
pertumbuhan, daya tahan, dan pengembangan dari kemoresisten di TNBC.3

Studi molekular dari defisiensi BRCA1 sel kanker payudara telah menyiratkan
sensitivitas dari kanker ini terhadap agen perusak DNA, ini terjadi kemungkinan
akibat adanya defek pada proses perbaikan DNA homolog pada sel kanker
tersebut. Jajaran sel ini sangat rentan dan sensitif terhadap obat yang
menyebabkan
    
 seperti contohnya agen platinum. Kemiripan
profil molekular dari kanker payudara  
 dengan kanker payudara
defisiensi BRCA1 telah mendorong pemakaian agen platinum dalam pengobatan
kemoterapi pada wanita dengan TNBC stadium lanjut atau metastase.3

c
c
c

Sejalan dengan penelitian diatas, inhibitor poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)

dapat bekerja dengan baik pada kanker dengan defisit BRCA1 dan TNBC
sporadik dengan defek pada BRCA1. Penghambatan pada PARP menurunkan
perbaikan dari rantai tunggal, yang secara tidak langsung meningkatkan kadar
rantai ganda pada kanker BRCA1 dengan defek  . Data



menemukan bahwa inhibitor PARP mempengaruhi apoptosis spesifik pada sel
kanker yang defisit BRCA1. Inhibitor PARP saat ini masih diuji coba dan
menunjukkan aktivitas signifikan dalam pengobatan TNBC.3

O¶Shaughnessy dkk melaporkan hasil acak percobaan ke-2 dimana wanita dengan
TNBC di acak untuk menerima carboplatin/gemcitabine (Gemzar) atau
carboplatin/gemcitabine ditambah inhibitor PARP BSI-201. Ditambahkannya
BSI-201 memperbaiki taraf keuntungan klinis (

 !
  /CBR),
ketahanan hidup bebas dari progresi penyakit (  
  


/PFS) dan
OS dari wanita-wanita ini tanpa memberikan efek samping lebih.3

Inhibitor PARP juga bekerja di kanker defisit BRCA1 sebagai agen tunggal. Tutt
dkk mengobati pasien kanker payudara BRCA1/BRCA2 yang termutasi, rekuren,
kemorefrakter, dengan memberikan inhibitor PARP oral olaparib (AZD2281).
Olaparib ditoleransi baik oleh tubuh, dengan lelah/f
 sebagai efek samping.
Terdapat 38 % rasio respon keseluruhan (
      ). Data mengenai
CBR dan PFS saat ini belum tersedia.3

Berdasarkan bukti preklinis bahwa sel kanker  
 tergantung terhadap

HER1/EGFR untuk berproliferasi, maka Carey et al mengganti pengobatan pasien
dengan TNBC metastase pada percobaan fase 2 dimana sebelumnya mereka
mendapat antibodi anti-EGFR cetuximab (Erbitux) saja, dengan carboplatin
sampai AUC 2 selama progresi penyakit, atau cetuximab dikombinasikan dengan
carboplatin sampai AUC 2. Pasien yang mendapatkan kombinasi terdepan dari
cetuximab ditambah carboplatin memiliki respon dan CBR yang lebih tinggi
daripada pasien yang hanya mendapatkan cetuximab (18 % dan 27 % melawan 6

c
c
c

% dan 10 %). Kedua grup pasien membaik dengan cepat setelah diberikan
pengobatan (median PFS 2 bulan). Toksisitas derajat tiga yang paling sering
terjadi adalah gatal-gatal pada kulit (6%) dan kelelahan (5%). Terdapat dua kasus
(1,9%) reaksi infus derajat empat.3

O¶Shaughnessy dkk memulai percobaan fase 2 pada wanita dengan kanker

payudara metastase yang diacak mendapatkan irinotecan/carboplatin ditambah
cetuximab. Pasien dengan cetuximab memiliki respon lebih tinggi (39%)
dibandingkan dengan kontrol (19%) tetapi lebih banyak terjadi diare (50 % vs 18
%) dan trombositopenia (20% vs 12%) dan neutropenia (90% vs 50%).3

Data fase 1 dari percobaan yang mengevaluasi lapatinib (Tykerb) inhibitor EGFR
dan HER2 tirosin kinase menunjukkan toksisitas yang bermakna, tapi memiliki
respon rate yang biasa (6%) pada pengobatan terhdap pasien dengan HER1 dan
atau HER2, dan kanker payudara metastase resisten terhadap trastuzumab.3

Inhibitor Src seperti dasatinib (Sprycel) memiliki aktivitas penghambat yang

signifikan pada sel kanker payudara dan ovarium in vitro. Aktivitas ini mungkin
berhubungan dengan kelebihan ekspresi dari EGFR. Dasatinib saat ini sedang
diteliti pada wanita dengan TNBC stadium dini maupun dengan TNBC stadium
lanjut pada penelitian fase 1 dan fase 2.3

Faktor lain yang menjadi target pengobatan TNBC adalah angiogenesis. Vascular
Endothelial Growth Factor A (VEGF A) antibodi monoklonal spesifik
bevacizumab (Avastin) terbukti sebagai agen yang aktif dalam pengobatan kanker
payudara saat dikombinasikan dengan paclitaxel. Molekul kecil dari inhibitor jalur
VEGF sunitinib (Sutent) juga memiliki efikasi yang baik sebagai agen tunggal
dalam pengobatan pasien TNBC metastase.3

Stabilisasi mikrotubulus oleh ephitilon B analog ixabepilone (Ixempra) dapat

menjadi alternatif lain dalam pengobatan pasien TNBC. Pasien TNBC yang
diterapi dengan ixabepilone memiliki respon lebih baik daripada pasien yang non-

c
c
c

TNBC (26% vs 15%) dalam konteks neoajuvan. Peneliti juga mengamati respon
yang signifikan pada pasien TNBC yang dirawat intensif dengan obat ini,
dibandingkan dengan pasien yang non-TNBC.3

Pada dua penelitian fase 3 dari ixabepilone dikombinasikan dengan

cacpecitabine, penambahan ixabepilone terhadap capecitabine pada pasien TNBC
stadium lanjut memanjangkan PFS dari rata-rata 1,7 bulan menjadi 4,2 bulan.
Sebuah penelitian fase 3 saat ini memakai pasien TNBC dengan stadium 1C
sampai IIIC. Wanita-wanita ini di acak untuk menerima A/C x 4 diikuti dengan
paclitaxel mingguan x 12 atau A/C x 4 diikuti dengan ixabepilone per 3 minggu.3

Pada studi kasus ini, pasien kami (inisial TC) diikutkan dalam studi fase 2 dari
oxaliplatin dikombinasikan dengan gemcitabine untuk pasien dengan TNBC
stadium lanjut atau metastasis, atau yang refrakter terhadap kemoterapi
konvensional. Pencitraan untuk follow up dilakukan setelah dua siklus untuk
melihat progresi dari penyakitnya. Kemudian pasien diterapi dengan bevacizumab
dan nanopartikel terikat albumin/paclitaxel (Abraxane). Pasien mengalami respon
parsial yang sangat baik setelah dua siklus dan stabil dari penyakitnya selama
lebih dari dua bulan.3

‰c 
 c

Kanker payudara tripel negatif (TNBC) adalah subtipe dari kanker payudara yang agresif
dan memiliki pilihan terapi yang terbatas mengingat tidak adanya respon sel kanker
terhadap pengobatan konvensional anthracycline dan atau regimen yang mengandung
taxane. Penelitian kini mencoba mengidentifikasi molekul sel kanker yang bisa menjadi
terget pengobatan efektif.3

Studi mendatang meliputi eksplorasi mendetail mengenai protein yang diekspresikan oleh
sel kanker TNBC yang membedakannya dengan kanker tipe luminal A atau luminal B, atau
subtipe overekspresi ERBB2, dengan tujuan meningkatkan pengetahuan mengenai jalur
pembentuk fenotip  
. Informasi tambahan akan muncul setelah terkuaknya

c
c
c

relevansi dari peran BRCA1 pada TNBC sporadik dan bagaimana cara terbaik untuk
menghubungkan fenomena tersebut dengan inhibitor PARP1 sebagai agen perusak DNA.3

Walaupun kemoterapi masih menjadi pilihan terapi utama dari kanker payudara subtipe ini,
agen baru seperti inhibitor PARP, yang menunjukkan efek yang menjanjikan dalam
pengobatan TNBC masih dalam percobaan.2c

c
c
c

Œ#%#!c&'&c

$


%   


"  &




 '
 "


'
 (


)
 * %

+
   
,
  
,
 -   ! ,
 *  
. 
/
 

 /
 ÷ 
%    0
 %
1
"   
c

iii
c
c