"

(I

METABOLISMUL ZINCULUI
Scurt istoric al evolutiei , cunostintelor despre rolul biologic si terapia cu zinc

Efectele binefacatoare ale zincului in bolile de piele au fost cunoscute inca din Egiptul Antic. in anul 1550 i.e.n., papirusul din Ebers aminteste de utilizarea calaminei (ZnO) pentru tratamentul plagilor !ii arsurilor. Abia peste 3000 de ani, zincul a fost descoperit ca metal de cafre Erasmus Elener (in anul 1509). Regasim m~nti,bnata utilizarea zincului in farmacopeele din secolele al XVIII-lea ~i al XIX-lea, bazata doar pe observatii pur empirice. intre anii 1934 ~i 1969, diver~i autori au constatat rolul acestui element in cresterea !ii dezvoltarea unor microorganisme, precum !ii a unor specii de plante ~i animale. Paulin, in anul 1969, dovedeste rolul esential al zincului in cresterea speciei de Aspergillus niger. in anul 1929, Sommer lli Lipman considera zincul ca factor stimulant al cresterii plantelor, iar un. an mai tarzlu Bertrand contirma acest lucru pentru animale. in anul 1934, Tood observa cresterea mai rapida a sobolanilcr sub tratament cu zinc. Prima observatie privind influenta zincului asupra organismului uman dateaza din 1920 !ii este de ordin toxicologic. Oxidului de zinc (ZnO) i se atribuie rolul toxic al metalelor furnegande la care sunt expusi muncitorii din industrie. in acelasi an Bertrand !ii Bhotacherje dernonstreaza ca zincul amplflca efectele biologice ale vitaminei 81 Primul pas in lnteleqerea modului de interventie al zincului in procesele biologice I-a marcat descoperirea lui Keilin ~i Mann (1940). Acestia au demonstrat prezenta metalului in molecula de anhldraza carbonica, enzima implicata in schimburile gazoase respiratorii. Studiile ulterioare, din care se remarca lucrarne lul Valee !ii ale !icolii sale (1949-1955) arunca 0 noua lumina asupra zincului, acesta fiind privit ca !ii constituent al multor altor enzime. in 1958 !ii in urmatorf ani, Prasad !ii Halsted au descoperit la tinerii adolescenti din Iran ~i Egipt un sind rom caracterizat prin nanism, hepatosplenomegalie, plele aspra ~i uscata, lentoare mental datorat deficitului de zinc. Ei au demonstrat ca deficitul de zinc se datora consumului crescut de proteine vegetale bogate in fitati, camea rosie !ii alte alimente bogate in zinc fiind rar consumate. Alte cauze ale aparttiel acestui sindrom erau in Iran geofagia (consumul de argila) iar in Egipt pierderile de sange ce insoteau unele boli parazitare. Prin terapia orala cu fier, anemia se corecta, dar Intarzierea cresterii, atrofia testiculara ~i moditicarile pielii persistau. Aceste ultime efecte au fost puse pe seama deficientei de zinc ~i au fost corectate prin suplimentare cu zinc.

De mare intetes ~tiin1ific a fost dezvaluirea rolului zincului in sinteza ADN-ului, ARN-ului !ii proteinelor, in degradarea acizilor nucleici !ii in transmiterea mesajului genetic. in ultimul timp, mijloacele analitice capabile sa dozeze cantitati mici de metal din produse biologice s-au perfectionat, astfel in cat dificultatile de diagnostic ale carentei de zinc, au fost in mare parte depasite. Ca rezultat al acestor descoperiri, zincului i s-a atribuit un rol bine definit in diverse procese patologice de la nivelul organismului uman.

Metabolismul zincului
Absorbtia Zincul este eliberat in timpul digestiei din proteine anima Ie ~i vegetale. in lumenul gastric ~i intestinal exists substante care favorizeaza absorbtia, cum sunt lactoferina din laptele de mama ~i aminoacizii esentiali: lizina, cisteina !ii glicina. Absorbfia zincului se face in intestinul subtire, mai precis in jejunul proximal prin difuziune pasiva !ii difuziune facilitata prin transportor. Difuziunea facilitata este stimulata de gIUCOZ8. Rata de absorbfie este de 20-50% din zincul luminal. Mai rnultl autori recunosc existenta unui factor ce leaga zincul din intestin (zinc binding ligand). Zincul cuplat cu binding factor formeaza un complex care este transportat prin rnicrovilozitati in celulele epiteliale. La acest nivel, zincul pare a se fixa pe un loc specific de legatura din membrana bazala.G, W. Evans ~i Jhonson (1976-1977) sustin ca zinc biding facto~ este 0 prostoqlandina E sscretata de pancreas in lumenul intestinal. Acesf autori obtin diminuarea absorbtiel zincului prin ligaturarea canale lor pancreatice. parte din zincul ajuns in intestin este absorbit prin rnucoasa printr-un proces de difuziune pasiva ce neceslta A TP.

Pe langa absorbtia intestlnala, s-a descris ~i un proces de secretie endogena a zincului de-a lungul mucoasei intestinale. Astfel, exista 0 rniscare in dublu sens a zincului prin peretele intestinal. Studiile de farmacocinetica arata ca dupa administrarea orala a unei doze farmacologice de zinc, nivelul seric al acestula a fost maxim dupa aproximativ doua ore ~i jurnatate. Transportul

Zinc biding factor formeaza un complex care este transportat prin rnicrovilozitati in celulele epiteliale. La acest nivel zincul se flX.eaza pe un. loc specific de legare din membrana bazala. Traversarea membranei latero-bazale este rnediata de carau~i specifici: - aproximativ 80% din zinc, sub forma ionizabila, este asociat cu albumina printr-o legatura labila. Zincul legat de alburnina poate varia cantitativ in functie de necesitatile nutritlonate ~i fiziologice. Locurile de legare pentru zinc la nivelul albuminei nu sunt terminale, ci sunt inteme lrnplicand liganzi cu oxigen ~i azot ~i nu cu sulf. - aproximativ 20% din zinc, sub forma nelonizablla, este legata de aceasta legatura nefiind intluentata de factori metabolici.
0 a2

macroglobulina,

- aproximativ 1-2% din zincul plasmatic este ultrafiltrabil, fiind legat de diversi aminoacizi ca: cisteina, histidina, glutamina, treonina, lizina.

o cantitate infima de zinc ctrcula sub forma de ioni liberi putand fi eliminate pe cale renala.
Distributia zincului in organismul uman Cantitatea totala de zinc din organismul uman este cuprinsa intre 2g - 2,5g, cea mai mare parte a acestei cantitati fiind sechestrata in compartimentul intraeelular (99%). Zincul este eel mai bine reprezentat canntativ in muschi ~i oase. Zincul din tesutul osos este redistribuit cu dificultate in timp ee zincul muscular este usor intluentat de starile catabolice. Odata cu inaintarea in varsta, diferite tesuturi pierd din cantitatea de zinc: ficat, rinichi, piele, timus. Cantitatea totala de zinc din sange este de 900 mg/100 ml, din care 10% se afla in plasma (100-120 mg/100 ml), 84% in eritrocite, 9% in leucocite ~i trombocite. Zincul se gase~te, de asemenea, in lacrimi ~i tesuturile moi ale urechii. Repartitia intracelulara a zincului se face astfel: 30% in nuc/eu, 10% in mitocondrii ~i ribozornl, restul fiind distribuit in citoplasrna. Eliminarea zincului din organismul uman Eliminarea zincului din organism se face prin: materiile fecale 60-70% (2-3 mg/zi) , 10-20% se ellrnina prin secretii intestinale, pancreatice, biliare [102]. Eliminarea pe cale gastro-intestinala se face in functie de aportul exogen. Calea urinara de eliminare este minora (0,5 mg/zi). Ea nu este influentata de aportul alimentar ~i nu variaza semnificativ la administrarea injectabila de preparate ee contin zinc. Eliminarea urinara de zinc este crescuta in unele afectluni ale aparatului renal (sindrom nefrotic, nefrite tubule-interstitiale, insuflcienta renala acuta ~i cronica), ciroza hepatica postalcoolica, porfirle hepatica, la hipertensivi. Diverse studii pun in evidenta cantitatea de zinc elirninata in funqie de varsta ~i sex. Nou-nascutii elimina in primele saptamani de via1a 0 cantitate scazuta de zinc. Barbatii elirnina 0 cantitate mai mare de zinc in 24 de ore comparativ cu femeile i, de asemenea, odata cu inaintarea in varsta se constata 0 crestere a elirninarii zincului. Calea sudorala constituie 0 cale accesorie de eliminare a zincului in functie de activitatea fizica ~i condltiile de mediu. in tarile cu clirna calda, pierderile de zinc pe cale cutanata pot fi considerabil rnarite, variind in limite largi: 0,5-13 mg/zi. Pierderile menstruale de zinc, reprezsntand D,S mg pe luna, sunt minime in cornparatie cu doza zilnica recornandata de 15 mg/zi pentru adolescente ~i femei adulte. La barbati, pierderile pe cale sernlnala trebuie luate in considerare, ~i de aceea este necesara 0 suplimentare a aportului de zinc. Homeostazia zincului Homeostazia zincului este in primul rand controlata prin rata de absorbtie ~i excretie. Absorbtia prin mucoasa intestinala este reglata prin doua mecanisme: un proces nesaturabil care nu este afectat de aportul de zinc ~i un proces saturabil care este stimulat de cresterea necesarului de zinc. Acest ultim proces depinde de existenta unui carau~ specific pentru zinc.

3
Nivelul plasmatic de zinc este foarte sensibil la aportul exogen al acestuia. Depozitele tisulare de zinc contribuie la homeostazia zincului. Captarea ~i eliminarea hepatica de zinc se afla sub influen\a hormonilor ~i endotoxinelor, nivelul plasmatic al zincului fiind control at hormonal.

Tesutul os os este un rezervor stabil de zinc, de unde zincul este mobilizat cu dificultate. Tesutul muscular, dirnpotriva, asigura un transfer rapid al zincului. La nivel renal eliminarea este direct proportionala cu zincul ultrafilttabil. Studii izotopice au pus in evidenta un fenomen de secretie lntestlnala a zincului de-a lungul intregului intestin, independent de secretille pancreatice.

Interactiuni ale zincului cu alte elemente miner~le

Studii privind elementele minerale pun in evidenta multiple interactiuni existente intre acestea. Excesul unuia dintre elementele minerale poate antrena deficitul altuia. Deficitul de zinc reduce sinteza proteinelor de transport pentru fier ~i cupru, iar excesul de zinc perturba metabolismul fierului ~i al cuprului. La nivelul ficatului se formeaza 0 Zn-porfirina care lnlocuieste feritina din hematii cu aparitia anemiei. in cazul deficitului de zinc poate apare anemia refractara la tratamentul cu fier, zincul avand rol important in stabilitatea membranelor eritrocitare. Antagonismul zinc - cupru este evident in diverse patologii ale metabolismului ~i se manifesta prin competitia dintre aceste doua elemente pentru locurile de cuplare pe MT. Interactiunea cu calciul se rnanifesta la nivel intestinal. Calciul in exces, singur sau asociat cu fosforul, creste necesarul de zinc. Cresterea zincului seric inhiba secretia de calcltonina. Cadmiul (Cd) intluenteaza distributia intracelulara a zincului, inlocuindu-I partial, in diferite organite ~i locusuri celulare adecvate, datorita confiquratiei identice a ultimului strat de electroni. Excesul de Cd antreneaza carenta metabolica de Zn. Zn are rol protector impotriva toxicitatii Cd. Plumbul (Pb) este un alt antagonist al zincului. Cornpetitia dintre cele doua elemente se rnanifesta la nivel enzimatic. Sinteza porfirinogenului, pre cur so r a I hem 0 9 lob i n e i, est e de pen den ta de ex is ten ta a-aminolevulin-acid-dehidrataza (ALA D) , enzirna a carel activitate este stirnulata de zinc ~i lnhibata de plumb. Zincul poate avea, de asemenea, efect protector in dlsfunctille sistemului nervos (SN), determinate de intoxlcatla cu plumb. Poluarea cu plumb scade nivelul zincului sanguin. in nevritele optice axiale provocate de intoxicatia cu plumb, aportul exogen de zinc a redus continutul tisular de plumb ~i a ameliorat activitatea vizuala ~i sirntul cromatic. . in ceea ce priveste fluorul s-a dovedit ca excesul acestuia perturba metabolismul zincului. Copiii cu fluoroza au talie mai mica ~i nivelul zincului din par redus comparativ cu copiii sanato~i.

Surse alimentare si necesarul in zinc

in stabilirea unei diete care sa acopere deficienta de zinc, apreciereanevoilor zilnice trebuie sa 1ina cont de disponibilitatea metalului pentru absorbtla intestinala. Sursele alimentare de zinc sunt constituite in general din came ~i produse lactate, galbenu~ de ou. Fructele de mare sunt cele mai bog ate in zinc. Stridiile constituie cel mai bogat aliment care contlne zinc (7600 ~g/g greutate urneda), consumul sau exagerat fiind urmat de tulburari gastro-intestinale. Dintre vegetale, cereale, nucile, condimentele (piper, cuisoare, nucsoara), ceapa ~i usturoiul sunt surse apreciabile de zinc, dar disponibilitatea acestuia este redusa, Alimentul care contribuie cel mai mult la aportul de zinc in organism este camea. Putem concluziona ca principalele surse de zinc sunt dintre cele mai costisitoare alimente. Nevoile alimentare de zinc la om variaza in functie de varsta, sex ~i stare fizioloqica. La sexul masculin se inregistreaza la varsta pubertatii 0 crestere raplda a necesarului . de zinc. La sexul feminin, cresterea necesarului de zinc se produce odata cu dezvoltarea caracterelor sexuale secundare. in timpul sarcinii, precum ~i pe toata durata alaptarll, nevoile de zinc cresc, contribuind la 0 dezvoltare armonioasa a fatului ~i nou-nascutului. Necesarul zilnic de zinc este de 10-15 mg. Ca ~i supliment alimentar se recornanda zilnic 15 mg/zi. La sportivi doza adrninistrata poate sa ajunga la 50 mg/zi. Consumul un or cantitati mai mari de zinc se recomanda in cazul alcoolicilor ~i diabeticilor. Daca se consurna alimentar cu connnut de zinc creste ~i necesarul de vitarnina A, calciu ~i fosfor. un supliment

Food and Drug Administration din SUA recornanda unui barbat adult un aport zllnic de 15 mg zinc. Cercetarile au demonstrat ca in America, prin hrana zilnlca, ajung in organismul barbatilor doar 8,6 mg din acest oligoelement, adica ceva mai mult de jurnatate din cantitatea necesara ~i din aceasta cauza sunt frecvente Imbolnavirile datorate deficitului de zinc. Nu se cunosc cercetari similare efectuate in Romania ~i nici statistlci din care sa rezulte date exacte privind aceasta problernatica.

4 Tabe/2. Continutut in zinc din diferite alimente(dupa Papadopol V" 1995

PRODUSUL Peste ~i produse marine Came Ficat Produse lactate Cereale Zn (mg/kg) PRODUSUL Oua: - albus - galbenuli Grasirni ~i uleiuri Nuci Zn (mg/kg)

17,5 30,6 . , 39,2 8:6. 17,7

0,3 35,5 8,4 34,2

Produse vegetale: -legume - radacini - frunze

Bauturl;

10,6 3,4 1,7

- nealcoolice - alcoolice

0,2 0,9 22,9

Condimente

Etiologia carentei de zinc

Carenta de zinc este sernnalata in literatura ca notiune distincta sau asoclata cu diverse start patologice. lrnpllcatlile carentei de zinc in etiopatogenia unor atectluni au fast cert dovedite iar in alte afectiuni carenta de zinc este un fenomen secundar. in ultimii ani s-au descris asa-zisele sindroame pluricarentiale (asocierea dintre carenta de vitamine, macro- ~i microminerale) ce au drept cauza obiceiurile alimentare modeme, inclusiv diversele tehnici de preparare a alimentelor. Putem afirma ca deficitul de zinc poate fi rezultanta mai multor cauze: aport alimentar scazut, perturbarea absorbtlel, pierderi crescute, nevoi crescute.

1. Aportul alimentar scazut

Alimentele constituie sursa majora de zinc pentru organism, contributia apei de baut fiind neglijabila in cele mai multe cazuri, spre deosebire de iod la care aportul acestui oligoelement din apa are un rol importanl Statisticile efectuate arata ca acoperirea necesarului zilnic de zinc este deficitara in marea majoritate a 1arilor, fenomen datorat in mare parte obiceiurilor alimentare existente, in aceasta categorie lntrand Japonia, Belgia, China, Spania. Aportul scazut de zinc poate determina probleme de sanatate mai ales la anumite categorii populatlonale: copii in crestere, adolescentl, femei lnsarcinate, batrani. Nevoia allmentara minima de zinc sub care se manifesta simptomele clinice de deficienta este 4 mg/zi pentru adult, cu condltia ca acest aport sa fie din proteme animale. Factori care pot intluenta deficienta de aport nutritional exceptand dieta sunt: cornpozitla geochimica a solului, procesele tehnologice de preparare a alimentelor. 2. Compozitia geochimica a solului Zestrea naturala a solului dar ~i activitatile umane (industrializare, urbanizare, folosirea pesticidelor) influenteaza lent continutul in oligoelemente al plantelor. Continutul total de zinc al solului din diferite zone geografice este variabil. Cantitatea de zinc din plante depinde in mod direct de concentratia zincului din sol. Rezultatele deterrntnanlor concentratlel zincului in diverse plante au aratat un deficit in plantele din 39 state ale SUA, iar in Europa, in 10 din cele 15 tari in care sau efectuat studiile. 3. Continutul in zinc al meniurilor Obiceiurile alimentare dicteaza cornpozltia meniurilor, ele fiind tributare conceptiilor religioase, dar ~i conditiilor socio-economice. Exista astfel grupuri sociale defavorizate datorita faptului ca alimentele care contin zinc sunt costisitoare. Nutritia parenterala prelungita mai mult de 2 saptamani, poate determina un deficit de zinc. 4. Procese tehnologice de preparare a alimentelor Aceste procese includ taierea, rnacinarea, fierberea, tratamente acide sau bazice, prajirea, constituie 0 cauza majora de saracire a alimentelor in oligoelemente ~i respectiv in zinc. De

~-----

5
exemplu, prin rafinarea zaharului se pierde 98% din zinc, a uleiului 75%, a untului 50%. Faina alba, de~i are mai putine oligoelemente, datorita Indepartarii taratelor ~i a acidului fitic, prezinta 0 biodisponibilitate pentru zinc mai mare decat faina inteqrala. Procesele de preparare a vegetalelor includ: stoarcerea, fierberea, "inrnuierea, taierea in telii subfiri, presarea, prin aceste procedee pisrzandu-se 30-40% din microelemente.

5. Perturbarea absorbtiei
Zincul eliberat in timpul diges}iei din proteinele animale ~i vegetale diferit in lumenul intestinal datorita unul complex de factori ce intluenteaza (varsta ~i afectiuni congenitale sau ca~tigate). este absorb it in mod biodisponibilitatea sa

6. Biodisponibilitatea
Concentratia zincului din alimente nu reflecta valoarea lor ca sursa a acestui aliment datorita biodisponibllltatli diferite. Aceasta reprezinta cantitatea in procente din elementul ingerat absorbit in mod real in intestin. Biodisponibilitatea variaza in limite foarte largi (10-90%) ~i este determinata de interacnunea cu alti nutrienti, respectiv medicamente care pot impiedica absorbtia, lnteractiunea dintre zinc ~i calciu are loc numai in prezenta acidului fitic, daca acidul fitic este in cantitate importanta. calciul dirninueaza solubilitatea complexului calciulfitatlzinc ~i deci biodisponibilitatea zincului. Fosforul mineral rnareste absorbfia zincului daca in allrnentatie calciul este scazut, 0 dimlnueaza daca nivelul calciului este marit ~i nu are efect daca continutul de calciu este normal. Un alt antagonist cunoscut al zincului este cadmiul (Cd), care inhiba transferul din peretele intestinal spre seroasa, interferandu-I i in alte sectoare metabolice. Fitatii, raspimditi in toate produsele vegetale, formeaza cu zincul endogen secretat in lumenul intestinal complexe insolubile greu absorbabile. Fibrele alimentare intluenteaza negativ biodisponibilitatea zincului jucand rol de schimbatori de ioni. Adaosul de. herniceluloza a determinat 0 balanta negativa a zincului in cornparatie cu celuloza ~i pectina. Incetinirea rnaturarii sexuale la fete aflate la pubertate a fost pusa pe seama deficitului de zinc aparut in urma consumului mare de fibre din cereale. Fitatii din fasole, porumb i fibrele cresc riscul deficitului de zinc la persoanele vegetariene, mai ales daca ele sunt in varsta. in privinta relatiei zinc-proteine, s-a constatat un paralelism de actiune in sensu I ca aportul insuficient de proteine antreneaza ~i aqraveaza carenta de zinc. In mediul intestinal zincul poate reactiona cu unii aminoacizi i cu peptidele formand chelati usor absorbabili. Absorbtia zincului depinde mai ales de provenienta proteinelor. Astfel, proteinele de origine veqetala (ceai, cafea) , produc 0 balanta negativa asupra absorbtiei.

'nfluenta varstei asupra necesaru'ui de zinc

La nou-nascuti, absorbtia zincului este scazuta datorita intestinului imatur i este direct dependenta de contlnutul de zinc din laptele matem. Exista necesitatea suplirnentarii cu zinc la nou-nascuti, in caz contrar pot dezvolta 0 deficienta dupa opt saptarnanl de vtata [148]. in cazul prematurilor, carenta de zinc este accentuate de utilizarea marita prin resorbtie osoasa i eliminare urinara crescuta. La varstnici, absorbtia zincului este mai scazuta in comparatle cu subiectli tineri. La varsta a treia deficitul de zinc apare datorita: - scaderilqenerale a ingestiei de alimente prin rnicsorare a apetitului; - scaderii necesarului energetic prin reducerea metabolismului bazal ~i activitatii fizice; - diminuarea secretiel gastrice acide necesare hidrolizarii legaturilor dintre oligoelemente ~i macronutrienti, Desi reiese ca absorbtia i retentia sunt invers corelate cu varsta, studiile recente au aratat ca acest factor nu intluenteaza in mod determinant acceptarea de cafre organism a zincului chiar pana la 80 de ani daca subiectii sunt sanatosi.

'nfluenta medicamentelor

si a substantelor toxice asupra homeostaziei

zincului

Prin cresterea eliminarii urinare de zinc, unele medicamente cum ar fi: clorura de litiu, hidralazina, etambutolul accentueaza deficitul de zinc. Anticonceptionalele orale cu continut de estrogeni pre cum i preparatele ce contin estrogeni induc sinteza de MT hepatica urmata de scaderea zincului plasmatic. Antiinflamatoarele nesteroidiene, in special diclofenacul, reduc zincul seric. Actiunea acidului valproic asupra zincului seric este controversata: 0 parte din studii arata 0 scadere a acestui microelement in ser la persoanele ce urmeaza tratament cu acid valproic, iar alti autori nu au constatat nici 0 modificare.

-5-

6
Terapia cu glucocorticoizi este urmata de scaderea zincului plasmatic ~i a celui din granulocite. Ingestia de cantitati mari de acid folic atecteaza negativ zincul seric. Sub tratament cu Ciclosporlna ~i Dietilditiocarbonat de sodiu s-a observat scaderea zincului din celulele diferitelor organe.' Unele medicamente cum sunt Disulfiranul, EDT A, D-penicillamina, unii antirnetaboliti cresc eliminarea urinara de zinc prin chela rea metalului i scaderea lui din sistemele biologice. . Datorita irnplicarii zincului in actiunea ADI:i (alcooldehldroqenaza) alcooli ca metanolul, etanolul, etilenglicolul, deterrnina defi;:it de zinc. M;ltabolizarea acestor substante necesita cantitati sporite de zinc care apoi sunt eliminate. La alcoolici s-a constatat reducerea absorbtlel de zinc, cresterea pierderilor urinare i scaderea afinitatii albuminelor pentru acest microelement. Deficitul de zinc determina modificarea metabolismului etanolului, asa incat parametrii acestul metabolism pot fi indicatori mai sensibili ai rezervelor de 'zinc, decat nivelul oligoelementului circulant. Alcoolul scade transportul zincului prin placenta. Fungicidele ditiocarbamice ~i sulfura de carbon reactioneaza cu grupele NH2 ale aminoacizilor ~i proteinelor, cu formare de tiocarbamafi, Acestia avand grupe SH, tormeaza chelaf cu ionii anorganici polivalenti (Zn, Cu) perturband procesele metabolice tisulare. Necesar crescut in zinc 1. Copilarie, pubertate, adolescenta in aceasta perioada este necesar un surplus de zinc fata de etapa rnaturitatii pentru formarea oaselor, a masei musculare ~i a caracterelor sexuale secundare. 2. Menstruafie, sarcina, tectetie in perioadele de ciclu menstrual ~i lactatle este necssara a suplimentare cu zinc a organismului datorita pierderilor sanguine datorate rnenstruatiel ~i respectiv producerii de lapte. Pe parcursul sarcinii, femeia are nevoie de cantitati sponte de zinc pentru buna dezvoltare a fatului. Afectiuni in care cre$te necesarul de zinc Boli in care este implicat sistemul imunitar al organismului: Stan intectioase (TBC, HIV); Atectiuni reumatismale; Neoplasm; Faza reparatorie a anemiilor; Deficit de vitamina A. Pierderi crescute de zinc a Traumatisme, lntervenill chirurgica/e, ersuti, stres. Depletia de zinc a organismului se datoreaza pierderilor sanguine ~i exudatelor, pierderii apetitului ~i nu in ultimul rand stresului psihic ce Insoteste de regula aceste evenimente, cresterii eliminarii urinare.
a Transpirafii excessive Pierderile cutanate singure nu pot determina carenta de zinc dar in anumite conditii climaterice ~i de efort fizic, contribuie la scaderea in microelemente a organismului. Pe de alta parte, s-a demonstrat ca ~i repausul la pat a scazut balanta zincului prin cresterea eliminarii fecale.

a Afecfiuni ce determina pierderi excesive: - Anemie falcitorrna; - Betatalasemie; " Boll inflamatorii digestive; - Diabet zaharat insulinodependent; - Tumoare secretanta de glucagon; - Ciroza hepatica, hepatita cronica, encefalopatia hepatica; - Afectiuni renale (GR acuta i cronica, SN); - Afectiunl cardiace (infarct de miocard, arteroscleroza).

Manifestari clinice ale deficitului de zinc

Pentru prima data unele manitestari clinice au fost puse in legatura cu deficitul de zinc prin anii 1960. Se descoperea atunci sindromul Prasad-Hoisted caracterizat printr-o serie de tulburari hormonale, metabolice, neuropsihice, senzoriale i dermatologice. in ultimii ani aspectul uman al deficientei de zinc s-a conturat foarte bine datorita observatiilor facute in diverse stari patologice, dar mai ales prin metodele experimentale vizand carenta marqinala. Manitestarile clinice ale deficitului de zinc sunt numeroase dar necaracteristice, ele apar treptat in functie de stadiul deticientei si de 0 rnultirne de factori ce interfere cu metabolismul zincului. La ora actuala relatia de cauzalitate zinc-boala este greu de stabilit ;;i nu se poate spune cu exactitate daca deficitul de zinc deterrnina manifestari clinice sau daca, nu cumva, afsctiunea lnsasi face sa scada continutul de zinc din organism.

-f-

7
- Manifestari dermatologice-cutanate ale deficitului de zinc, sunt: leziuni eritemoveziculoase pustuloase, scuamo-crustoase periorificial; leziuni acneiforme ~i psoriaziforme pe pie lea qlabra, alopecie dituza, decolorarea parufu! - Manifestari digestive: diminuarea apetitului pma la anorexie; alterarea senzafiilor gustative; bulimie; diaree. - Manifestari oftalmologice:. blefarita; conjunctivita; fotofobie; opacifierea comeei; hemaralopie nocturne. . - Manifestari senzoriale: alter~rea perceptiilor gustative, hipogenesia; disgenesia; agenesia diminuarea auzului; anomalii ale rnirosului, hiposomie; anosomie. - Deficit staturo-ponderal - Afectarea capacitatii de reproducere: oligospermie; sterilitate la femei. - Manitestari neuropsihice: iritabilitate; disfunctie ernotionala; tulburari de somn; letargie rnentala: depresie; confuzie. - Manifestari imunologice: incidenta crescuta a intectiilor: vindecarea Intarziata a plagilor.

hnplicatiile zincului in fiziologia organismului uman

Participarea ionilor unor metale in cataliza enzirnatica poate avea loc Intr-o varietate de moduri. in unele cazuri, ionii metalici tac parte din structura enzimelor fiind legati de apoenzimele lor. Acestea se numesc metaloenzime ~i ionii metalici fac parte, de regula, din centrul activ al enzimei. in alte situatii, ionii metalici participa in reactia enzimatica respectiva tara a intra in structura biocatalizatorului. Acestea din urma poarta numele de enzime activate de ioni metalici. Studiind constantele de stabilitate ale cornplecsilor metal-enzime Volu ~i Wocher propun clasificarea acestor enzime in doua grupe: - complexe rnetal-enzirna care corespund enzimelor activate de ionii metalici; - metaloenzime propriu-zise ce corespund enzimelor bicomponente cu ioni rnetalici Inqlobaf in structura lor tridlrnensicnala. Considerarn ca aceasta clasificare este eronata deoarece exista enzime activate de metale in cazul carora ionul metalic nu forrneaza cornplecsl cu macromoleculaenzimatica ci cu substratul. Concluzia ar fi ca in grupa enzimelor activate de ionii metalici intra toate enzimele a carer activitate catalitica creste in prezenta acestor ioni, indiferent daca ionii cornplexeaza enzimele sau substratele lor. Rolul major al zincului in organismul uman se datoreaza participarli la activitatea a numeroase enzime. Enzimele dependente de zinc depasesc suma tuturor celorlalte metaloenzime: peste 300. in ceea ce priveste modul de actiune al zincului la nivel enzimatic, acesta fie face parte dintr-o enzirna bicornponenta, zincul constituindu-se in .centrul activ" al enzimei (cofactor enzimatic), sau joaca rolul de simplu catalizator al unei reactii biochimice a carei natura enzirnatica este independents de el. in acest ultim caz enzima nu confine metalul in rnolecula sa, aceasta nu are nici 0 specificitate fata de proteina, prezenta sa este doar susceptibila de a Intart activitatea catalltica a enzimei. Legatura sa cu proteina este slaba ~i poate fi usor rupta prin dializa, fara ca prin aceasta sa fie suprirnata activitatea enzirnatica a proteinei . Anhidraza carbonica este 0 Zn-enzima ce catalizeaza hidratarea reversiblla a dioxidului de carbon ii a unor derivati carbonilici cum ar fi acetaldehida. Enzima eritrocltara are mas a rnoleculara cuprinsa intre 28 ~i 31 kO in functie de specie ~i confine un atom de zinc per molecule. Atomul de Zn este localizat Intr-o concavitate a apoenzimei. Coleman considera ca forma activa a enzimei pentru reactia de hidratare a CO2 este urmatoarea: Apoenzima - Zn - OH Pentru acest sens al reactiei, molecula de CO2 (substratul) nu este coordonata la ionul metalic ci S9 leaga prin interactiune hidrotoba Intr-o zona a situsului catalitic imediat vecina cu ionul de zinc. Pentru reactla inverse, ionul bicarbonat se leaga la atomul de zinc prin atomul sau de oxigen lncarcat negativ, iar restul moleculei este localizata in concavitatea hidrofoba a situsului activo in timpul reactiei se realizeaza un transfer de protoni concomitent cu scindarea legaturii C O. Se elibereaza in felul acesta 0 grupare -OH care este coordonata de lonul metalic. Anhidraza carbonica face parte din clasa oxidoreductazelor, fiind raspandita in aproape toate tesuturile organismului, de 0 importanta deosebita fiind anhidraza carbonica eritrocitara. Alcoo/-dehidrogenaza (AD) Actiunea AD se desfasoara intr-o ordine bine stabilita. Enzima se leaga de substrat aiunpandu-se la 0 forma disociata a alcoolului mult mai reactive decat compusul in sine. Concomitent are loc aditia nucleotidului (NAO+ = nicotidamin-adenin-nucleotidul) ce cauzeaza rnodificari structurale la nivelul complexului enzimatic crescand abilitatea enzimei de a lega alcooli sau acetaldehidele. Alcooldehidrogenaza foloseste drept cofactor enzimatic ionul de zinc (Zn2+), mecanismul de actiune a acestei enzime bazandu-se pe efectul electrostatic al acestui

8
ion metalic. AD a fost izolata din numeroase surse (drojdia de bere). Structura cristalizata a enzimei evidentiaza ca ionul de zinc este atasat la azotul histidinic !?i la grupele tiol al celor doua molecule de ci~teina. in absente substratului, cel de-al patrulea ligand al zincului este 0 molecule de apa care tormeaza 0 legatura hidrogen in vecinatatea unui rest de serlna. Cand substratul adera la enzirna, oxigenul din gruparea alcool sau cel carbonilic coordoneaza ionul de zinc, inlocuind molecula de apa. Legatura, dintre gruparea alcool i ionul de zinc este sub forma de anion alcoolat. Sarcina negativa a oxigenului din alcoolat, face din acest compus (enzirna, substrat) un sistem hidric (donor) necesar pentru reducerea NAD+ la NADA, net superior alcoolului nedisociat. S-a aratat, ca proteinele structurale ale enzimei se afla intr-o fluctuatie dinarnica rnentinand cornpusii alcoolat (E, S, NAD+, Zn2+) mult mai apropiati decat s-ar afla acesti compusi disociati. . Lactat-dehidrogenaza (LDH) LDH este 0 enzirna distribuita in plasma !?iin tesuturi jucand un rol cheie in metabolismul energetic. LDH este 0 enzirna bisubstrat, substratul putand fi atat lactatul cat ~i piruvatul, drept cofactor enzimatic folosind nicotinamid-adenin-dinucleotidul (NAD+) sau forma redusa NADH. LDH are 0 serie de izoenzime cu functli diferite. LDH4 este 0 lzoenzirna prezenta in tesutul miocardic care, in condltli de aerobioza, transforrna acidul piruvic format in ciclul Krebs in ATP. LDM4 este 0 izoenzima care se gase!?te in rnuschii scheletici action and in condini de anaerobioza. Astfel acidul piruvic format fiind rapid transformat in lactat, spre deosebire de conditille de aerobioza. Controlul activltatli acestor multiple sisteme enzimatice este direct influentat de mici molecule modulatoare. in cadrul acestor mici molecule modulatoare intra ~i zincul. Serin-proteazele i carboxipeptidazele Serin-proteazele sunt enzime proteolitice la nivelul carora serina [oaca un rol catalitic important. Enzimele se mai numesc !?i endopeptidaze. Sunt secretate la nivelul pancreasului exocrin sub forma de zimogeni. Ajung la nivelul intestinului subtire unde sunt clivate prin proteoliza, devenind active. La nivelul tubului digestiv, tripsina, chimiotripsina i elastaza actioneaza in .echipa". Elastaza actioneaza in principal asupra alaninei. Se vorbeste despre rolul ionului de zinc ca factor catalitic al activltatii acestor endopeptidaze. Carboxipeptidazele A !?i 8 fac parte din grupul enzimelor proteolitice care contin zinc. Ambele enzime sunt secretate de pancreas. Carboxipeptidaza A catalizeaza hidroliza proteinelor ce contin qrupari aromatice. Carboxipeptidaza 8 hidrolizeaza resturile bazice de la nivelul proteinelor. Ambele enzime sunt secretate sub forma de zimogeni la nivelul pancreasului i sunt activate in intestinul subtire. Alaturi de aceste doua carboxipeptidaze, in grupul enzimelor proteolitice mai intra colagenaza (enzirna care distruge colaqenul). lonii de zinc intra in structura zimogenilor carboxipeptidazelor A !?i B participand direct la conversia acestora in enzime active. Activarea zimogenului se realizeaza prin scindarea enzimatica a unor lega~uri peptidice, iar ionul metalic se pare ca Indeplineste un dublu rol: pe de 0 parte, el participa activ la procesul activaril zimogenilor, iar pe de alta parte, participa la stabilirea structurii cuaternare a enzimei active ~i forma rea confiquratlel spatlale active a situsului catalitic, particlpand activ la realizarea actului catalitlc. lonul de zinc este legat de trei resturi de aminoacizi, His-69, Glu-72 !?i respectiv Lys-196, la constituirea centrului activ mai participand resturile Arg-145, Tys-248 ~i Glu-270. Desi exista atat in structura zimogenului cat !?ia enzimei active, se pare ca ionul metalic este legat mai puternic in molecula forrnei active comparativ cu precursorul inactiv. Carboxipeptidazele fac parte din clasa hidrolazelor avand actiune dubla: peptidazica ~i esterazica. S-a demonstrat ca gruparea C - terrninala a acestui substrat se localizsaza intr-o cavitate polara a moleculei de proteina prin dislocarea moleculei de apa. in acelasi timp, atomul de oxigen al qruparii carbonilice din structura legaturii ce urmeaza a fi scindata devine ligand pentru zinc datorita electronilor sai nepartlclpanti. Gruparea NH2 terminala a substratului lnteractioneaza cu restul de acid glutamic din pozitia 270, de asemenea prin dizlocarea apei. Prin interactiunea oxigenului carbonilic cu zincul aceasta grupare se polarizeaza determinand cresterea susceptibilitatii carbonului carbonilic la atacul nucleofil. Colagenazele Tot in grupul enzimelor proteolitice care contin zinc drept factor coenzimatic, se afla ~i colagenazele. Colagenazele sunt secretate de catre celulele tesutului conjunctiv sub forma inactiva de procolagenaze. in mediul extracelular ele sunt activate ~i i~i exercita actiunea hidrolitica. Degradarea colagenului se produce sub influenta colagenazei care rupe molecula in doua fragmente inegale: TC-A (75% din marirnea moleculei initiale) ~i peptidul TC-B (25%). Aceste fragmente sunt apoi clivate de alte enzime proteolitice. Diferitele tipuri de colaqen sunt degradate de diferite enzime. Colagenazele denumite intersfitiale, cliveaza tipurile de colagen I, II, III, VIII, X iii sunt inactive fata de tipurile IV, V, IX. Ele joaca un rol in distrugerea cartilajului articular in poliartrita reurnatoida. Colagenazele sunt inhibate de alfa2-macroglobulina plasrnatica. Tesuturile

9 cu cea mai ridicata cantitate de colaqenaza sunt tesuturile care sufera 0 organizare rapida cum este uterul gravid. in startle inflamatoare, macrofagul activat elibereaza in mediu 0 cantitate sporita de colaqenaza. in urma interventiei colagenazelor colagenul este degradat pima la peptide: hidroxiprolina sau chiar hidroxiprolina libera. Hidroxiprolina nu poate fi reutilizata pentru sinteza de colagen ~i de aceea ajunge la ficat unde este daqradata. 0 parte din hiproxiprolina se elirnina prin urina. Pentru motivul ca toate procesele degradative ale colagenului au loc cu intsrventia colagenazelor iar in urma actiunii lo! se elibereaza hidroxiprolina, dozarea acestui aminoacid in plasma si in urina are rol diagnostic. Intradevar, nivelul crescut al hidroxiprolirrei libere plasmatice sau a celei urinare este adesea un indicator pretios pentru aprecierea diverselor stari patologice Insotite de colagenolize. Fosfataza alcalina (FA) este de asernenea 0 Zn-rnetaloenzirna. Ea hidrolizeaza nurnerosi fosfomonoesteri sau actioneaza ca ~i 0 fosfotransfeaza. Carenta de zinc atecteaza activitatea FA sanguine, renale, intestinale, din testicol, precum ~i metabolismul mineral in cursul tormarii ~i dislocarii osului. Superoxid dismutaza Cu, Zn-dependenta (CuZn-SOD) a fost decelata prima data din sanqele de bou ca fiind 0 heteroproteina cu un continut in cupru de 0,38%. Se deosebeste de celelalte dismutaze prin sensibilitatea sa crescuta fata de cianuri. Molecula enzirnaticaeste fermata din doua subunitati identice. lonii de Cu sunt indispensabili activitatii catalitice, in timp ce zincul joaca rol structural la nivelul enzimei. in functie de starea de oxidare a ionului metalic, radicalul superoxid poate indeplini atat rol de reducator cat ~i de oxidant. CuZn-SOD se gase!?te cu precadere la nivelul citoplasmatic, aflandu-ss in concentratii crescute la nivelul ficatului ~i creierului, in concentratii moderate la nivelul inimii ~i rinichiului si in concentratii scazute in plarnan ~i eritrocite. Rolul SOD in organism a fost mult studiat, dovedindu-se ca prin actiunea sa antioxidanta aceasta protejeaza sistemele biologice de stresul oxidativ. Aspattat carbami/transferaza (A.C. T.) catalizeaza transferul unei qrupari carbamil de la carbarnil fosfat la acid aspartic cu formare de carbamil aspartat, aceasta cale ducand la sinteza bazelor pirimidinice ce intra in compozltia acizilor nucieici. Activitatea A.C.T. este inhibata de formarea citozintrifosfatului, de existenta uraciltrifosfatului ~i este stimulate de purine (adenina, guanina) ~i ATP. Acest control al actjvitatii A.C.T. are rolul de a rnentine bine stabilit, un echilibru in ceea ce priveste biosinteza de purine ~i pirimidine, ambele categorii de baze fiind necesare pentru sinteza acizilor nucleici in cantitati egale. Rolul zincului la nivel A.C.T. este pur structural, ionii de Zn2+ aflandu-se la distanta de situsurile active. Glutaminsintetaza catalizeaza reactia de incorporare a NH3 la nivelul acidului glutamic cu formare de glutamina, compusul format protejand organismul de actiunea nociva a NH3. Enzima este un oligomer, fiecare subunitate continand cate doi atomi de mangan esentiali pentru activitatea enzirnatica. Restul de tirozina din pozitia 397 este extrem de important intrand in structura situsului de adenilare. Atomii de zinc sunt incoruuratl de fragmente ~-pliate. Conjunctia dintre cele doua domenii se face printr-un fragment flexibil lipsit de punti disulfidice. La formarea centrului activ Isi aduc contributia ambele domenii adiacente subunitatilor, ionii de zinc avand la nivelul acestei enzime atat rol structural, cat ~i rol de factor coenzimatic. Zincul intra ~i in structura enzimei ce converteste angiotensina, probabil printr-un mecanism de deqradare a angiotensinei II regland astfel presiunea sanquina. Zincul intluenteaza sinteza ~i degradarea acizilor nucleici prin participarea sa la activitatea unor enzime ca ADN ~i ARN polimeraza, nucleozid-fosforilaza.

Relatia zincului cu sistemul endocrin

Hipofiza Acum 40 de ani Harris a emis 0 ipoteza conform carela secretiile hormonale ale hipofizei anterioare, sunt sub controlul factorilor hipotalamici. Studii recente arata ca zincul este necesar pentru formarea hormonului de crestere GH (growth hormone). Acromegalia a fost asociata cu 0 concentratie plasrnatica crescuta a zincului !?ia Zn-thimulinei. Hormonul de crestere intluenteaza in mod pozitiv balanta zincului plasmatic. Prolactina (hormonul lactogen) este implicata ~i in functia de reproducere ~i in echilibrul fetal. Zincul are un rol important in rnentinerea functiilor fiziologice ale prolactinei. Hiperprolactinemia este asociata cu deficiente marginale de zinc.

,. ,

10
Glanda Pineala (Epifiza) in ultimii ani a fost descris in literature rolul melatonimei in regia rea functillor timusului. Pomind de la aceste considerente, ~i de la efectul melatonimei asupra sistemului imun, s-a descris 0 corelatie intre rnelatonina ~i zinc. Se stie ca melanina moduleaza producerea de glucocorticoizi iar acestia la randul lor controleaza toumovirul zincului. Functiile timusului depind in mare rnasura de zinc. Tratamentul cu rnelatonlna la soareci in varsta duce .la scaderea in greutate a glandei suprarenale, a reducerii functiilor acesteia, urmate de 0 crestere a biodisponibilitatii zincului i de 0 captare sporita a zincului la nivelul celulelor epiteliale ~mice, urmate de proliferarea ~i maturarea timocitelor ~i de 0 stimulare a sistemului imun. S-a concluzionat ca suplimentarea cu zinc la animale in varsta este urrnata de 0 crestere a activitatii timusului concomitent cu scaderea secretiei de glucocorticoizi ~i cresterea secreiiei de rnelatonina. Melatonina rnoduleaza nivelul plasmatic al zincului [52] ~i se sugereaza ca ar avea un mecanism comun de actiune cu zincul la nivelul sistemului imun, fiind considerata ~i un important sistem antioxidant. Efectul zincului ~i melatoninei la nivelul sistemului imun, in urma tratamentului cu aceste elemente pe animale in varsta, Tiroida Zincul intervine in conversia tiroxinei in triiodotlronina (T3), ca urmare deficitul de zinc se rnanifesta prin diminuarea concentratiei serice de triiodotironina . Zincul este de asemenea implicat in mecanismul de cuplare a T3 de receptorul sau nuclear (receptori ce fac parte din superfamilia receptorilor "zinc-finger").Jntr-un studiu pe copii cu sind rom Down s-au gasit nivele crescute de TSH i nivele scazute de T3 (forma sensiblla), cu un nivel de T4 normal. Sindromul Down repreznta un model de Imbatranire ce se asociaza cu 0 deficienta de zinc. Deficienta de zinc afectsaza metabolismul hormonilor tiroidieni ~i in mod particular captarea hormonilor la nivelul tesuturilor periferice i la nivelul hipotalamusului. Studiul fa cut pe copii cu sindromul Down suqereaza ca suplimentarea cu zinc prin dieta timp de 12 luni este urmata de restaurarea nivelului plasmatic de TSH si T3. Suprarenalele Deficitul de zinc determina hipertrofia glandelor suprarenale i 0 sensibilitate crescuta a organismelor la ACTH. Variatii ale zincului in organism deterrnina alterari in functla glandelor suprarenale. La animalele cu deficienta in zinc este crescuta sinteza de carticosteron, cortizol i de asemenea nivelul de catecolamine este crescut. Pancreasul Zincul are importante relatii cu insulina la a carei structure participa ~i a carei activitate 0 rnoduleaza. Zincul este necesar pentru stabilizarea unei forme hexaminice a proinsulinei. Functiile pancreatice nu par a fi afectate de deficienta de zinc. in schimb este stimulat raspunsul periferic la insulina. Zincul este necesar pentru captarea ~i cuplarea insulinei la nivelul receptorilor periferici i pentru etapele de fosforilare-defosforilare ale acestuia. in diabetul de tip I, zincul a fost gasit scazut in ser ~i in leucacite. Glucagonul, celalalt hormon pancreatic, are efect negativ asupra balantei zincului plasmatic. Gonadele Zincul are un rol important in dezvoltarea i functionarea gonadelor masculine i feminine ~i mentinerea caracterelor sexuale secundare._Sinteza hormonilor sexuali masculini ~i feminini porneste de la colesterol, metabolismul acestuia depinzand in mod direct de zinc. Carenta de zinc se po ate asocia atat la barbati cat i la femei cu sterilitate. Ca 0 dovada a lrnplicarii metalului in functia gonadala ferninina, este faptul ca zincul seric sufera variatii in perioada ciclului menstrual, valorile maxime fiind in timpul ovulatiei. La femei concentratia norrnala a zincului in organism asigura un nivel corespunzator de hormoni estrogeni ~i progestativi, fiind unul din factorii care asiqura functia norrnala a ovarului. La barbat acest metal intervine in spermatogeneza i in dezvoltarea caracterelor sexuale secundare. Sinteza de testosteron este un proces zinc-dependent. Zincul este activ ~i in lichidul prostatic ce confine de 50 ori mai mult metal decat plasma sanguina. Zincul din testicul scade cu varsta iar in prostate creste. Barbatul tanar este sensibilia depletia de zinc ~i acest lucru se reflecta in volumul seminal ~i in nivelul testosteronului seric. Zincul creste receptivitatea organelor sexuale secundare la stimularea de catre gonadotropine. Zincul intra in structura receptorilor hormonali sexuali (steroizi) ce sunt proteine nucleare ce contin amprente de zinc (zinc-fingers). Zincul intluenteaza direct secretia de testosteron de catre celulele Leyding .

Timusul Timusul ~i sistemul de celule T care se rnatureaza la nivelul acestui organ endocrin dar ~i limfoid depind de prezenta zincului. inca din primele etape ale vietii, timusul este absolut necesar pentru maturarea sistemului neuroendocrin. Absents conqenitala a timusului (sindromul Oi George) ~j timectomia neonatala la soarecei este insotita de afectarea atat a sistemului imun cat i

11
a celui endocrin._Este deja cunoscut ca timusul produce anumite substante ce sunt mediatori ai Sistemului Imunitar (SI) fiind activi ~i pe sistemul endocrin ~i nervos. Celulele epiteliale timice (TEC) secreta peptide hormonale cum ar fi: tymosina, thymopoetina ~i un factor tymi'c seric (FTS) , denumit tyrnulina care necesita Zn pentru a fi biologic activ (Zn-FTS). TEC secreta, de asemenea, substante ca fibronectina, colagen precum ~i citokine: IL-1, IL-2, IL-8, GM-CSF, L1F. . Functiile endocrine ale timusuiui se afla sub controlul sistemului neuroendocrin. Hormonul de crestere (STH), hormonii tiroidi~ni ~i insulina influenteaza in mod pozitiv dezvoltarea i activitatea timusului in timp ce prolactiria are un efect negativ. Toate aceste date au dus la concluzia ca nivelul timusului exista i pentru alti neuromediatori ai sistemului imun. Deficienta de zinc este inso\ita de atrofia timusului ~i de alterarea activitatii sistemului imun. Acela~i proces are loc ~i in senescenta. Dar aceste modlflcari nu sunt ireversibile. Suplimentul de zinc prin dleta sau prin medicatie se insoteste de restaurarea activitatii timice ~i de 0 concentratie plasmatica normala de tyrnulina. Toate aceste date duc la concluzia ca activitatea timusului este strans legata de prezenta zincului in organismul uman, in concentratii fiziologice. ZINCUL $1 SISTEMUL IMUNITAR lrnportanta zincului in imunitatea celulara a fost de curand evidentiata. Sindromul deficientei de zinc poate fi 0 atectiune genetica transrnisa autosomal recesiv care se caracterizeaza prin imposibilitatea captarii gastro-intestinale a zincului, asociata cu alopecie, hiperkeratoza la nivelul tegumentelor i predispozitie la intectii. Acest sindrom a fost lntalnit atat la om cat ~i la animalele de laborator. Nivelul scazut al zincului serie se Insoteste de atrofia timusului, Iimfocitopenia, absenta centrilor gerrninali la nivelul ganglionilor limfatici ~i afectarea imunitatii celulare fata de diversi aqenti baeterieni i la dinitroclorbenzen. La om aeroderrnatita snteropatica este asociata cu nivele scazute ale zincului plasmatic, cu hipoplazie tirnica, limfocitopenie ~i afectarea irnunitatii mediate celular la bacterii ~i fungi. Atat la om cat ~i la animale suplimentarea cu zinc este urmata reversibilitatea sirnptomatoloqiei. Activitatea timusului ~i a limfocitelor T care deriva din el este in stransa corelatie cu nivelul zincului din organism. Dezvoltarea Iimfocitelor T de la nivelul timusului este in stransa legatura cu prezenta zincului fie~i datorita faptului ca deoxynucleotidyltransferaza este 0 enzirna zincdependents. Secretul consta in faptul ca timusul joaca un rol important in distribuirea zincului imunitatii mediate celular, dar acest sistem functioneaza numai cand balantaacestui micronutrient in organism este pozitiva. Stresul ~i intectlile sunt asociate cu translocarea zincului catre ficat unde sunt sintetizatl reactanti de faza acuta. Mediatorul acestui proces pare a fi pirogenul endogen IL-1. Studiile experimentale efectuate pe animale au aratat ca administrarea de IL-1 este asociata cu captarea preferentiala a zincului la nivelul ficatului i timusului unde ARNm induce sinteza de metalotioneina. Aceasta captare a zincului la nivelul timusului nu se face la nivelul limfocitelor T, ci la nivelul celulelor endocrine timice (celule epiteliale timice) TEe unde sinteza de rnetalotioneina creste i concomitent ca rezultat al acestor transformari este secretat hormonul Zn-thyrnulina. Zn-thymulina (Zn-FTS) este un nonapeptid care necesita Zn pentru a fi biologic activo Znthymulina este localizata la nivelul celulelor epiteliale timice in asociatie cu metalotioneina ~i este secrstata sub' controlul prolactinei, STH, hormonului tiroidian, hidrocortizonului, estradiolului, progesteronului, IL-1. Activitati thymulin-like au fost puse in evidenta la nivelul timusului, ficatului ~i rinichiului. Odata ce limfocitele T parasesc timusul ele se afla sub controlul Zn-thymulinei i deficienta acestui hermon a fest asociata cu afectarea irnunitatii medlata celular ~i cu senescenta imuna. Nivelul hormonului Zn-thyrnulina la nivel plasmatic se estirneaza in pg/ml in timp ce nivelul de Zn liber este de 1 ~g/ml. Deficienta de Zn-thyrnulina s-a observat chiar atunci cand nivelul plasmatic al Zn este user scazut sub valoarea de 1 ~g/ml. Captarea Zn, incorporarea in timus ~i eliberarea Tn ser sub forma de Zn-thyrnulina este un proces modulat foarte fin. Prolactina ~i melatonina au fost incriminate in cresterea capacitatii zincului in organism. IL1 crests secretia de ACTH ~i glucocorticoizi. IL-1 ~i hidrocortizonul stirnuleaza captarea zincului de catre timus asociat cu diminuarea nivelului plasmatic de Zn. Tot acest proces pare a fi sub controlul SNC, ~l acest mecanism este activat in cazul stresului sau infectiilor. Impactul varstei asupra nivelului circulant al Zn este mult discutat. La persoanele varstnice se constata 0 balanta negativa a zincului in organism, ceea ce este urmata de 0 depletie a TEC de zinc ~i de 0 scadere a FTS-Zn seric. in acest mecanism este mai mult implicata disfunctia axei neuroendocrine decat un faliment al sistemului imun in sine. Sub actiunea Zn-FTS crests receptivitatea LyT la actiune IL-2 cat ~i numarul de receptori pentru IL-2 pe suprafata LyT.

-11-

-.

--- -----~
12

Actiunea concornitenta a IL-1, Zn-FTS, prolactina ~i tirnozina c-, conduce la activarea proteinkinazei nucleare din nucleii limfocitelor. Zincul este implicat ~i in alte efecte asupra limfocitelor incluzand mitogeneza acestora, translocarea ~i legarea PKC. Aceste efecte necesita concentratii multimolare de Zn. Acest element in concentratii multimolare nu i~i poate exercita efectul, in timp ce Zn- TFS in concentratii de pg/ml este activa. pare astfel ca efectul,asupra limfocitului T se exercita prin Zn-TFS ~i nu prin Zn singur. Scaderea nivelului plasmatic a Zn-TFS constituie un factor determinant in multe atectiuni ale irnunitetii mediate celular. Din pacate, in foarte .rnulte din aceste atectiuni a fost dozat doar Zn plasmatic a carui nivel a fost gasit scazut, Zn-TFS nefiind dozat. Deficienta de zinc cauzeaza atrofia timusului ~i noduli lor limfatici ~i afecteaza reactia de sensibilitate cutanata. Limfocitele izolate de la animalele cu deficienta de Zn au avut un raspuns alterat la phytohemaglutin ~i depresia limfocitelor T. Mai mult, odata saraca in Zn cauzeaza la animale afectarea functlilor T helper ~i T supresor ~i descresterea activitatii T-killer ~i NK (natural killer). Putem afirma ca rolul Zn se exercita cu predllectie in dezvoltarea ~i functiile limfocitelor T. La oameni efectul zincului asupra sistemului imun a fast studiat in boli congenitale cum ar fi acrodermatita enteropatica, anemia cu celule in secera ~i in sindromul Down sau in conditii caracterizate prin afectarea turnoverului zincului cum ar fi uremia sau in cursul nutritiei parenterale. Depinzand de durata sau de severitatea deficientei de Zn, se produce: hipoplazia timusului, splinei, gg. limtatici ~i placlte Peyer. Alterarea in populana limfocitelor include alterarea functlilor limfocitelor T reducerea activitatii NK, descresterea nurnarului total al limfocitelor T cu cresterea limfocitelor B. Suplimentarea cu Zn este urmata de cre~terea raspunsului timocitelor ~i splenocitelor la mitogeni ~i interleukine. Deficlentele congenitale sau dobandite in Zn sunt asociate cu afectarea sistemului imun ~i cu cresterea susceptibilitatii la tntectii: pacienti cu SIDA (Sindromul lrnunodeflcientei Umane Dobandite) sutera de 0 deficienta de zinc mai mult in stadiile III ~i IV ale bolii. in stadiul I ~i " ale bolii deficienta de zinc este rnarqinala. La acesti pacienti, insa, nivelurile tisulare de zinc nu sunt modificate. Moditicarile nivelurilor serice ale zincului sunt legate de raspunsurile fazei acute, ca etecte directe ale actiunii HIV ~i pot constitui markeri predictivi ai progresiei SIDA. Totodata prezenta TNF ~i IL-1 contribuie la scaderea zincului plasmatic. La pacientii cu intectie HIV, se recornanda suplirnentari 'cu Zinc prin dieta (15 mg/zi) sau terapeutic, pe cale intravenoasa (145 micromoli/zi). Doza toxica de Zinc a fost apreciata la mai mult de 15 mg, pana la 300 mg/zi (SUA), respectiv, 75-300 mg/zi (Anglia). Deficientele marginale de Zn se caracterizeaza printr-o reducere a nivelului plasmatic cu 20-30%. in acest context putem nota ca Zn se leaga de proteinele plasmatice in mod diferit. Astfel in functie de Kd a Zn fata de proteinele plasmatice, acesta va fi preferential captat de a2 rnacroqlobulina la 0 concentratie plasrnatica a Zn de 10.10 M. FA are un kd de 10.6 M, thymulina are kd de 10.7 M. in situatille carentei marginale de Zn, proteinele cu un kd mai mic pierd zincul in favoarea proteinelor cu un kd mai inalt care au 0 afinitate mai mare. in acest context s-a aratat ca proteina tal a virusului HIV este Zn dependenta avand kd 10-8 M mai inalt decat kd al timulinei, dar acesta nu exclude nici participarea a2 macroglobulinei kd 10-8 M care este crescuta in startle lnfectioase. Dupa 0 suplimentare irnportanta de 0 luna cu zinc la pacientl atlati in stadlile III ~i IV de boala s-a obtinut 0 stopare a scaderii CD4+, chiar 0 cresters a acestora. Mecanismul prin care se produce acest fenomen ar fi 0 restaurare a timusului la acesti pacienti, insotite de un control al apoptozei limfocitelor atat in periferie cat ~i la nivel timic. Un al doilea mare efect benefic la acesti pacienti a fost protejarea impotriva intectlilor cu germeni oporfunisti: Candida i Pneumocystis carinii. Suplimentarea cu zinc in stadii mai timpurii ale bolii poate ti Insotita de protectie ~i impotriva altor oportunisti. Apoptoza este un tip de moarte celulara care opereaza in conditii fiziologice ~i patologice eum ar fi embriogeneza, metamorfoza, cresterea i dezvoltarea celulelor ~i regresia tumorilor. A tost raportat ea zineul este un inhibitor al traqrnentarf ADN~ului, un marker specific al apoptozei. Apoptoza joaca un rol important in dezvoltarea ~i homeostazia sistemului imunitar sl, in particular, in selectia limfocitelor la nivelul tirnusului. Zn are un dublu rol asupra apoptozei timocitelor in functie de concentratia sa plasrnatica, inhlband sau stimuland apoptoza in functie de nivelul seric, zincul induce apoptoza concomitent stirnuland sinteza de proteine zincul i~i exercita efectul asupra apoptozei timocitelor actionand in faza Go/G, a ciclului celular, efectul modulator al zincului asupra apoptozei tirnocltelor au un rol important in evolutia limfocitelor imature (CD4+/CDs+) cat ~i a celor mature (CD4+/CDs+). Studiile efectuate in vitro pe timocite de soarece au aratat ca la concentratii mari (600 f.lM la 37,S f.lM) inhiba fragmentarea ADN ~i previne moartea timocitelor. La

Se

13
concentratii cuprinse intre 15 I-/M l?i7,5 I-/M, zincul stirnuleaza apoptoza timocitelor contribuind la deletia timocitelor la nivelul timusului. . in concluzie, studiile recente dernonstreaza efectul modulator al zincului asupra apoptozei celulare suqerand ca zincul are un rol mult mai complex asupra apoptozei celulare (rnortil celulare programate). Sistemul imunitar necesita pentru maturarea elementelor componente ~i pentru a-si indeplini functiile fiziologice prezenta .Zn. Prin conexiunile zincului cu sistemul nervos, sistemul endocrin l?i sistemul imunitar, acest microelement este un adevarat agent imunomodulator [94]. Efectele deficientei de Zn asup'ra sistemului Irnunitar sunt: involutie tirnica; .. depletia timocitelor la nivelul timusului; scaderea timopoetinei serice l?i a factorului timic seric (FTS); afectarea testelor de sensibilitate cutanata; scaderea limfocitelor T in periferie; scaderea raspunsului limfocitelor T la mitogeni; scaderea activitatii T helper; scaderea activitatii NK.

Zincul ~i imbatranlrea
Procesul de Irnbatranire este comun tuturor formelor de viata, fenomenul de moarte ~i lmbatranire fiind universal. Procesul de irnbatranire se afla sub control genetic iar durata vietii difera intre specii ~i chiar intre indivizii aceleiasi specii. Diverse teorii au fost incriminate in ceea ce priveste "imbatrimirea": rnutatil la nivelul ADN-ului, schirnbari la nivelul functiilor imunologice, activarea speciilor reactive de oxigen, senescenta genelor ADN-ului. Nici una din aceste teorii, sinqura nu poate explica procesul de lrnbatranire, acest remarcabil fenomen ramanand un mister. Radicalii liberi sunt ubiquitari in tesutorile vii, efectele adverse ale acestor "specii" fiind neutralizate de prezenta unor sisteme antioxidante enzimatice: glutation peroxidaza, catalaza, superoxlddisrnutaza ~i sisteme neenzimatice: tocoferol, acid ascorbic,etc. Aceste sisteme antioxidante variaza de la un individ la altul !?i scad odata cu inaintarea in varsta. Prezenta in exces a radicalilor liberi, apare mai ales datorita productiei de superoxid l?i a peroxidului de hidrogen Insotita de scaderea productiei de A TP la nivelul mitocondriei lrnbatranite. Nu s-a precizat in mod clar cum acesti radicali ai O2 provoaca lrnbatranirea. Sub actiunea lor se produc: alterarea membranelor celulare l?i mitocondriale, alterarea colagenului, alterarea ADN-ului, materialului cromozomial, proteinelor 9i echiparnennnui enzimatic celular. Sub influenta radicalilor liberi are loc alterarea moleculelor (proteinelor ce intra in components canalelor pentru Ca2+) ce rnoduleaza nivelul de Ca2+ in compartimentul intracelular cu distrugerea citoscheletului 9i activarea enzimelor calciu-dependente (fosforilaze, kinaze, proteaze, endonucleaze). . lrnbatranirea se asociaza cu suferinta mitocondriei. ADN-ul mitocondrial contine informatia genetica a 13 din cele 60 de polipeptide ale complexului respirator mitocondrial. ADN~ul mitocondrial Impreuna cu ADN-ul nuclear este responsabil pentru biogeneza principalelor organite intracelulare. lmbatranlrea este un fenomen complex asociat cu pierderea capacitatii bioenergetice a mitocondriei. Acest proces se datoreaza alterarii ADN-ului mitocondrial, care este localizat intracelular Ifmga cel mai activ compartiment de producere a radicalilor de oxigen. Dintre tesuturile vii, creierul 9i muschii sunt cei mai expusi procesului de Imbatranire, ADNul mitocondrial alterat predorninand in aceste tesuturi 9i influentand in mod direct sinteza proteinelor lantului respirator l?i producerea A TP-ului intracelular. in creierul 9; inima sobolanilor batranl a fost gasit un nivel scazut al transcriptazei mitocondriale, ceea ce a dus la 0 scadere a ARNmt 9i in consecinta la un nivel scazut al ADNmt nemodificat pe celula. Posibilitatea ca zincul sa fie implicat in procesul Irnbatranirii a fost sugerat deoarece odata cu inaintarea in varsta unele functii zinc-dependente au fost gasite alterate. Neutralizarea radicalilor liberi 9i Irnbatranirea mitocondriei reprezinta doua proeese ce pot fi intluentate de zinc prin intervenna mecanismelor enzimatice din care acesta face parte. Sindroamele progeroide la om sunt considerate un bun model al "imbatranirii", Sindromul Down la om a fost asociat cu 0 scadere a activitatii sistemului imun 9i a scadere a zincului plasmatic. Aceasta scadere a zineului plasmatic nu poate fi pus a pe seama unui sindrom de rnalabsorbtie intestinala deoareee eelelalte oligoelemente cum ar fi eupru l?i magneziu se afla in

14
limite normale. SI este foarte sensibilia carenta rnarqinala de zinc, tratamentul cu zinc sau suplimentarea acestuia prin dieta este urmata de lrnbunatafirea activitatil SI ~i a nivelului zincului plasmatic la pacienti cu sindrcrn Down [36]. in concluzie, .Irnbatranlrea accelerata" la om asociata cu sindromul Down se insoteste de 0 scadere a zincului plasmatic si de alterarea activitatii SI, fenomene ce au fost de curand observate ~i care ajuta la inteleqerea mecantsmqluilmbatranirii. Zincul i cancerogeneza Avand in vedere implicarea ~incului in replicarea ADN ~i ARN, in diviziunea celulara, in protectia tata de radicalii liberi, s-a presupus rolul sau in perturbarile cariokinetice prin potentarea dezvoltarf unor tumori. Datele experimentale sunt contradictorii in aceasta privinta. Distrtbutia acestui element in tesuturi este moditicata in cursul procesului neoplazic. Un nivel crescut al zincului a fost gasit la barbati in adenom malign al prostatei, in tesutul prostatic ~i in celulele epiteliale ~i fibromusculare in particular. Deoarece cantitatea cea mai mare de zinc este concentrate in nucleii celulelor prostatice se presupune ca acest element joaca un rol important in stadiile initiate ale cancerogenezei. S-a constatat 0 corelatie constanta intre alta-tetoproteina, care este un marker tumoral ~i zincul din tesutul tumoral. Diversi autori au constatat ca deficienta dietetica de zinc creste incidenta unor carcinoame. Concluzii Zincul este unul dintre elementele minerale asupra caruia s-a indreptat din ce in ce mai mult, in ultimii ani, atentla cercetatorilor. Descoperirea in 1930 a esentialitatii acestui oligoelement, a fost urrnata de studii care au evldentiat rolurile sale multiple, zincul influentand functia a peste 200 de enzime, fiind in acelasi timp ~i component structural pentru unele enzime, hormoni, neuropeptide, receptori hormonali ~i probabil nucleotide. Implicarea zincului in diviziunea ~i diterentierea celulara, in moartea celulara programata, in transcriptia genelor,in functia biomembranelor ~i in multiple activitati enzimatice, dernonstreaza rolul acestui element mineral in organism din primele etape embrionare ale vietii pana la moarte. Recent a fast demonstrat rolul zincului in sinteza ADN-ului ~i ARN-ului. Zincul a fast dozat in cantitati importante in 'unele arii ale sistemului nervos (hipotalamus), in sistemul endocrin ~i in organele reproductive. Zincul intluenteaza dezvoltarea SNC din primele etape ale vietii, lipsa acestui micronutrient fiind lnsotita de anormalitaf in ceea ce priveste capacitatea de tnvatare, controlul emotional, capacitatea de explorare. Deficienta de zinc in etapele fetale ale vietii conduce la scaderea activitatii timidinkinazei ~i ARN-polimerazei cu anormalitati in diviziunea celulara urrnata de un asincronism in ceea ce priveste histogeneza ~i organogeneza. La nivelul sistemului nervos, carenta de zinc cauzeaza afectarea sinaptogenezei, anormalitati dendritice, perturbarea rniellnlzaril. Prin interveritia zincului asupra enzimelor implicate in metabolismul dopaminei s-a presupus irnportanta acestui micronutrient in etiopatogenia schizofreniei, zincul fiind implicat ~i in metabolismul acidului glutamic. Zincul interactioneaza cu enkefalina prevenind legarea acesteia de receptorii opioizi endogeni ~i influenteaza enkefalinaza care contribuie la degradarea enkefalinei. Asocierea deficientei de zinc cu patologia psihiatrica reprezmta un nou domeniu de cercetare. Functia sexuala este influentata de acest oligoelement in ceea ce priveste maturarea organelor sexuale ~i definirea caracterelor sexuale secundare. Deficienta de zinc este insoiita, atat la barbaii cat ~i la femei, de scaderea libidoului. De asemenea, la barbati scade productia de testosteron, iar la femei apare sterilitatea secundara prin lmaturitate foliculara. in diabet, rolul zincului se exercrta bidirectional, atat asupra insulinei prin interventia asupra biotransforrnarilor suferite de aceasta ~i prin cresterea utilizarii acesteia in periferie, cat ~i asupra glucozei stirnuland metabolizarea acesteia prin metabolisme alternative. Zincul este deci necesar pentru stabilizarea formei hexamerice a proinsulinei, intervenind in etapele de defosforilare ~i fosforilare a insulinei. Functille pancreatice nu sunt afectate de deficienta de zinc dar raspunsul periferic la insulina este modificat. in etioloqia nanismelor insotite de hipogonadism, descoperite de Prasad (1963), a fost incriminat zincul: activitatea hormonului de crestere (STH) fiind direct intluentata de zinc printr-un mecanism incomplet cunoscut. Deficienta plasmatica de zinc atecteaza metabolismul hormonilor tiroidieni, in mod particular, captarea acestora la nivelul tesuturilor periferice i la nivelul hipotalamusului printr-un mecanism dependent de receptor.

--'

]5
Carenta de zinc este lnsotita de atrofia timusului i de alterarea activitatii sistemului imunitar. Hormonul timic, thymulina, necesita zinc pentru a fi biologic activo Activitatea melatoninei, ca ~i a thymulinei, este inftuentata de concentratia zincului plasmatic, acesti doi hormoni avand roluri imunomodulatorii demonstrate. l.eqatura zincului cu colaqenozele s-a stabilit pornind de la studii efectuate pe pacienti diaqnosticati cu poliartrita raumatoida, carentati in zinc. Tratamentul adjuvant cu zinc a dus la lrnbunatatirea statusului imunitar al acestora. Zincul este implicat in patologia aparatului cardio-vascular. Administrarea zincului la persoanele cardiace, carentate in acest oligoelement, este urrnata de cresterea nivelului plasmatic de HDL-colesterol. La hipertensivi, zincul are un rol protector prin intermediul PG1. lrnplicatia zincului la nivelul Sisternului Imunitar a fost studiata in unele boli congenitale, cum ar fi: acrodermatita enteropatica, sindromul Di George, siclemia, sindromul Down sau in conditii lnsotite de alterarea homeostaziei zincului (uremie, nutritie parenterala, dializa). in functie de severitatea sau de durata deficientei de zinc se produce: hipoplazia timusului, splinei, nodulilor limfatici, placilor Peyer; alterari in poputatia de limfocite: reducerea activitatii T helper, NK, scadersa nurnarulul de LyT cu cresterea nurnarului de LyB. Mecanismul prin care zincul intluenteaza SI este multifactorial, incepand cu implicarea zincului in diferitele trepte ale rnaturarii SI i termlnand cu rolul sau enzimatic, hormonal ~i structural la nivelul receptorilor. Suplimentarea cu zinc la pacienti cu SIDA in stadiile III - IV de boala a fost urmata de cresterea numarului de limfocite CD4 sl scaderea CDs. Acesti pacienti au fost mai rezistenti la intectiile cu Pneumocystis carinii, microbacterii i candidoze. Suplimentarea cu zinc s-a facut timp de cateva luni. in atectiunile dermatologice (acrodermatita enteropatica, dermatite atopice, ulcerele de gamba), suplimentarea cu zinc, atat pe cale generala cat ~i locala, s-a dovedit a fi benefice. Speciile de radicali liberi de oxigen (RLO) sunt incriminate in diverse patologii (stres oxidativ). Zincul poate neutraliza speciile de RLO prin mai multe mecanisme: - enzimatic (SOD, catalaza, glutationperoxidaza); - prin deplasarea Cu ~i Fe de la nivelul membranelor celulare, facandu-Ie disponibile pentru captarea acestora de catre metalotioneina i feritina; - leaga gruparile -SH din proteine protejandu-le de oxidare. Mecanismele senescentei isunt multiple. Dintre diversele teorii elaborate nici una nu a fost complet acceptata. Nivelul plasmatic scazut al zincului la varstnici si faptul ca unele functil zinc dependente au fost gasite alterate a sugerat implicarea zincului in procesul senescentei, suplimentarea cu zinc a dietei la acestia fiind urmata de restaur-area functillor zinc dependente (probabil prin neutralizarea RLO ~i normalizarea activitatii enzimatice). Carenta de zinc este semnalata in literature ca notlune distincta sau asoclata diverse lor stari patologice. lmpllcatille carentel de zinc in etiopatogenia unor atectiuni a fost cert dovedita, iar in alte afectiuni este un fenomen secundar. in ultimii ani s-au descris asa zisele sindroame pturlcarentlale (asocierea dintre vitamine macro- ~i microminerale) ce au drept cauza obiceiurile alimentare moderne, inclusiv tehnici de preparare a alimentelor. Pierderea apetitului, pierderea in greutate, anormalitati ale gustului, mirosului, vazului, lentoarea lntelectuala, labilitate ernotionala sunt asociate cu 0 deflcienta rnarqinala de zinc. in cazul unui deficit major apar: diareea, pierderea parului, infectii repetate, dermatite, afectarea dezvoltarii cresterii in copilarie. Persoanele care ar trebui sa beneficieze de un supliment de zinc sunt: gravidele, mamele care alapteaza, adolescentli, vegetarienii, varstnicii. Bamatii activi sexuali necesita suplimentarea zincului numai in cazul unei carente dovedite. Femeile active sexual, dar infertile, trebuie sa-si suplimenteze necesarul de zinc. Acest lucru este valabil i pentru femeile care urrneaza tratament contraceptiv hormonal. in cazul anemiilor hipocrome refractare la tratamentul cu fier, este de asemenea necesara administrarea zilnica de zinc. Pacientii cu afectiuni cronice ale aparatului digestiv (diaree cronies, colon iritabil, boala Chron, sindreame de rnalabsorbtie de diferite cauze, ciroze hepatice, boala Wilson), pacientii spitalizati ce sunt alimentati parenteral, cei cu atectiuni renale dializati, cei cu arsuri grave, dar ~i cei atlati in preqatirea preoperatorie trebuie sa-si suplimenteze necesarul zilnic de zinc. Doza zilnica de zinc recornandata este 15 mg pentru barbati, 12 mg pentru femei (gravide 15 mg, femei care alapteaza - 19 mg), 10 mg pentru copii. Persoanele care nu ii acopera aceasta doza prin dieta, ar trebui sa apeleze la un supliment de zinc sub forma rnedicarnentoasa.