LINFOCITOS T

inmunologa bsica

Sociedad de Lupus, Reumatologa y Autoinmunidad en Repblica Dominicana, Inc.

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Friday, 3,June 2011

Reconocimiento Ag por Tc exhibe restriccin mediada por MHC.

Zinkernagel & Doherty, (1975) J Exp Med 141:502 P.N 1996
Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

TCR
estructura
Friday, 3,June 2011

TCR unido a membrana No hay TCR soluble TCR especco para MHC:pptido TCR:CD3 TCR alfa:beta TCR gamma:delta

TCR:CD3

ITAM = immunoreceptor tyrosine-based activation motif ITIM = immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif

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Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

Timo

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Vas de migracin de timocitos. Timocitos adultos van de vnulas postcapilares (PCV) hacia corteza, zona subcapsular, corteza y luego mdula. Compare con entrada y migracin en timo fetal.
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Timo no tiene linfticos aferentes ni HEVs

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Nidos en corteza tmica. Maduracin secuencial expresada por TCR y co-receptores CD4 y CD8

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linfos T se educan en dos sitios:

INTRA- TIMO

EXTRA- TIMO

Tolerancia

Tolerancia

central: DCs eliminan T que reconocen Ag propios abundantes

perifrica: T naives, mueren o sufren anergia, por falla en cruzar TCR o por falta en coestimulacin

Friday, 3,June 2011

La diversidad Ag potencial se reduce en la maduracin, mecanismos de seleccin clonal (+) y (-). Maduracin solo de clonas restringidas por MHC, no reactivas contra lo propio
Friday, 3,June 2011

La diversidad Ag potencial se reduce en la maduracin, mecanismos de seleccin clonal (+) y (-). Maduracin solo de clonas restringidas por MHC, no reactivas contra lo propio
Friday, 3,June 2011

La diversidad Ag potencial se reduce en la maduracin, mecanismos de seleccin clonal (+) y (-). Maduracin solo de clonas restringidas por MHC, no reactivas contra lo propio
Friday, 3,June 2011

Linfocito T desnudo doble negativo- resiste apoptosis porque NO expresa Fas. Si uniera FasL disparara genes de la muerte. Posee Bcl-2, protena celular que protege de apoptosis

Estadio doble positivo: alto nivel de Fas y muy bajo de Bcl-2 (vulnerable a seales de apoptosis). Se prueba tolerancia de T para lo propio y para restriccin MHC.

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Seleccin (+) para restriccin MHC

clulas examinadoras

supervivencia de T cuyo TCR s reconoce MHC propio: repertorio sujeto a restriccin por molculas MHC.
Acaso poseo molculas MHC ajenas? Restriccin tiene que ver con atencin: T debe enfocarse en pptidos presentados en contexto de MHC.
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seleccin (+)
Reconoce
molculas MHC propias expresadas en la supercie de clulas epiteliales de la corteza tmica? apoptosis)
Clulas epiteliales estn cargadas de pptidos, de modo que TCR tiene especicidad dual (T doble positivos) Los pptidos son muestras de protenas hechas por epiteliales (Clase I) o de protenas presentes en microambiente del timo (Clase II)

Default: s (o
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Seleccin (-) para MHC:pptido propio

clulas examinadoras

Elimina clonas T que reaccionan en exceso con MHC propias o con minicomplejos MHC:pptido propio; repertorio de clonas T auto-tolerantes.
Lgica? Control de autoinmunidad
Friday, 3,June 2011

Induccin de tolerancia central: seleccin

Reconoce
molculas MHC y pptidos propios?

Linfos T que reconocen mueren por apoptosis. DCs provenientes de mdula sea, residentes en mdula del timo.

no way!
TCD4:blanco fabricaran Ac vs. molculas propias ledas como peligrosas (autoAgs). CTLs o T-CD8 atacaran y destruiran clulas propias.

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Friday, 3,June 2011

propsito nal?

Linfos T con receptores que no reaccionan

vs Ag propios presentados en contexto MHC por DCs del timo, pero que s reconocen minicomplejos MHC:pptido presentados por clulas epiteliales del timo

T graduadas: cada da, el timo de un joven

prueba +/- 60 millones de linfos T doble positivos, se gradan solo 2 a 3 millones (+/3%).

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Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

TCR alfa:beta

95% de linfos T circulantes gran diversidad, reconocen minicomplejos T-CD8+ reconocen MHC Clase I T-CD4+ reconocen MHC Clase II

TCR gamma:delta
epitelio intestinal, tero, lengua poca diversidad, anidad para ciertos invasores de sitios particulares no poseen CD4 ni CD8

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Citometra de ujo (FACS)

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Co-receptores

Friday, 3,June 2011

Anidad de unin aumenta hasta 100 veces cuando hay co-receptor

Davis & van der Merwe, (1996) Immunol Today 17:181

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sinapsis inmunolgica
B
CLA+ T cell
Tcr CD2 CD4 a b CD3 CD28 CD28 LFA-1 LFA-1 LFA-3

Antigenpresenting cell
HLA-D CD80 CD86 ICAM-2 ICAM-1

Describe el agrupamiento de pares especcos de ligandos y receptores en la interfase entre T: APC

Ciertos estmulos, como TNF-alfa, aumentan expresin de molculas MHC y CD80, CD86 en CDs, muy potentes APC [adalimumab, infliximab, etanercept, golimumab, certolizumab].

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Molculas accesorias de T y sus ligandos. Algunas fortalecen interaccinT:APC o T:blanco. Otras actan en seales de transduccin, algunas en ambas.

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qu hace TCR?

OJO... superantgenos
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y Vb

activacin de T

CD3, ZZ y TCR, activacin de Fyn, Lck, ZAP-70

Friday, 3,June 2011

activacin de T

CD3, ZZ y TCR, activacin de Fyn, Lck, ZAP-70

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Estimulacin del complejo TCR induce fosforilacin de tirosinas de ITAMs en CD3 y reclutamiento de molculas efectoras. CD4 (unido a lck) se acerca a TCR por interaccin con residuos no polimrcos en MHC. Esto produce en la fosforilacin de ITAMs por lck y reclutamiento de ZAP-70 va dominios SH2. El receptor enzimtico inactivo del linfocito T en reposo se convierte en una protena tirosin-kinasa activa (PTK).
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Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

Friday, 3,June 2011

Interaccin MHC:pptido:TCR produce 3 resultados muy diferentes:

seleccin positiva seleccin negativa activacin

Friday, 3,June 2011

en resumen...

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aumenta produccin de IL-2 y proliferacin de T presencia o ausencia de seal co-estimuladora determina si ocurre expansin clonal o anergia ANERGIA: estado activo de inactivacin, incapacidad de proliferar en respuesta a MHC:pptido

CD28:B7

CD80 y CD86

i-CTLA-4R= abatacept

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Friday, 3,June 2011

anergia y tolerancia perifrica

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diferenciacin de T

Linfocitos T nave circulan en reposo, en fase G0 del ciclo celular. Recirculacin continua sangre-linftico cada 12 a 24 hrs, aunque residen ms en tejido linfoide secundario. TH se concentra en paracorteza de ndulos linfoides. Divisin 2-3 veces al da durante 4 a 5 das.
Friday, 3,June 2011

RESPUESTA PRIMARIA

SUBPOBLACIONES DE TH

Th0 secreciones clsicas

Friday, 3,June 2011

SUBPOBLACIONES DE TH
IL-2 INF-g TNF

Th1

Th0 secreciones clsicas

Friday, 3,June 2011

SUBPOBLACIONES DE TH
IL-2 INF-g TNF

Th1

Th0 secreciones clsicas

Th2

IL-4 IL-5 IL-10

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SUBPOBLACIONES DE TH
IL-2 INF-g TNF

Th1

Th0 secreciones clsicas

Th2

IL-4 IL-5 IL-10

Th17

Friday, 3,June 2011

SUBPOBLACIONES DE TH
IL-2 INF-g TNF

Th1

Th0 secreciones clsicas

Th2

IL-4 IL-5 IL-10

Th17

Friday, 3,June 2011

en resumen...

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en resumen...

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en resumen...

Friday, 3,June 2011

en resumen...

Friday, 3,June 2011

Apoptosis durante maduracin y desarrollo de T favorece restriccin por MHC y fenmenos de autotolerancia. Apoptosis de T efectoras disminuye expansin clonal y elimina TH activadas, lo cual disminuye produccin de citoquinas... Fas:FasL fuera del timo (FAS [CD95] = TNFR, FasL = similar a TNFa)

muerte celular

Friday, 3,June 2011

T de memoria
Depuracin de patgenos naliza en muerte de la mayora de clulas efectoras (contraccin clonal). La eliminacin es incompleta, remanente de memoria. Escenario A: coloca T de memoria como clulas postefectoras que sufrieron desarrollo progresivo. Escenario B: coloca T de memoria como predispuestas a este linaje desde el inicio, sin haber sido efectoras. Esta posible va sera similar a la conducta de clulas madre, por su capacidad de autorenovacin y progenie nal bien diferenciada.
Friday, 3,June 2011

Does our current understanding of the molecular basis of immune tolerance predict new therapies for autoimmune disease?
Nat Clin Pract Rheumatol (2006) 2:491-499

W
Lysosomal processing MHC class II DC TCR DEC205 Naive T cell

/clinicalpractice/rheum

Specific antigen

TREG

Initial expansion Apoptosis

Friday, 3,June 2011

Figure 1 Modification of dendritic cells by targeted antigen presentation leads to induction of T-cell

prxima clase:

cooperacin celular en la
respuesta humoral

La rendicin de Breda (Diego de Velzquez)

Friday, 3,June 2011