Kelompok 6

Signaling at the cell surface

Signaling Molecules and Cell-Surface Receptors

molekul sinyal Ekstraseluler mengatur interaksi antara organisme uniseluler dan regulator kritis terhadap fisiologi dan perkembangan dalam organisme multisel. Pengikatan molekul sinyal ekstraseluler pada reseptor permukaan sel-memicu jalur transduksi sinyal intraseluler yang pada akhirnya memodulasi metabolisme sel, fungsi, atau ekspresi gen Eksternal sinyal disekresikan dan membran protein berlabuh dan peptida, molekul lipofilik kecil (misalnya, hormon steroid, tiroksin), molekul kecil yang berasal dari asam amino hidrofilik (misalnya, epinefrin), gas (misalnya oksida nitrat) dan rangsangan secara fisik (misalnya, cahaya).

 Sinyal dari satu sel dapat mempengaruhi sel-sel tetangga (parakrin) sel jauh (endokrin), atau sel sinyal itu sendiri (autokrin). Reseptor mengikat ligan dengan spesifisitas cukup, yang ditentukan oleh interaksi noncovalent antara asam amino ligan dan spesifik dalam protein reseptor. respon maksimal sel untuk ligan spesifik umumnya terjadi pada konsentrasi ligan dimana sebagian besar reseptor tidak ditempati.

 Ligan konsentrasi di mana setengah reseptor yang diduduki, Kd, dapat ditentukan secara eksperimental dan merupakan ukuran dari afinitas reseptor untuk ligan. Karena jumlah reseptor tertentu dinyatakan secara umum cukup rendah (berkisar antara 2000-20 000 molekul per sel), pemurnian biokimia mungkin tidak layak. pengkodean Gen reseptor kelimpahan rendah ligan spesifik sering bisa terisolasi dari perpustakaan DNA ke dalam sel kultur.

 Pengujian dapat menentukan apakah suatu ekspresi fungsional pengkodean cDNA reseptor tertentu dan berguna untuk mempelajari efek pada reseptor fungsi mutasi spesifik dalam urutan

TRANSDUKSI SINYAL INTRASELULER

Molekul sinyal kedua (second messenger)

Empat Ligan ligan pada second messenger

Protein yang berperan dalam jalur transduksi sinyal adalah monomer dan trimer G protein (spt gambar di samping) dan protein kinase dan fosfatase.

Cytosolic protein terdiri dari beberapa PDZ atau kelompok reseptor lain yang mengikat domain protein dengan protein lain dalam membran plasma

G ProteinCoupled Receptors That Activate or Inhibit Adenylyl Cyclase

G ProteinCoupled Receptors That Activate or Inhibit Adenylyl Cyclase

Semua G proteincoupled receptors (GPCRs) mengandung 7 membran dengan segmen Nterminal di muka exoplasmic dan segmen Cterminal di muka sitosol dari membran plasma

Fungsional Domain pada Reseptor dan G protein

Satu hipotesis menyebutkan bahwa pengikatan heliks II beralih ke celah di salah satu dari domain katalitik siklase adenilil mengarah pada rotasi dari domain katalitik lainnya. rotasi ini dimaksudkan untuk menimbulkan stabilisasi keadaan transisi, sehingga merangsang aktivitas katalitik.

Bagaimana reseptor G protein-coupled melakukan transduksi sinyal ?

Sinyal transduksi protein G terdiri dari , , Dan . Selama intraseluler menandakan subunit dan tetap terikat bersama dan biasanya disebut sebagai subunit G. subunit G adalah GTPase beralih protein yang bergantian antara bagian aktif dengan GTP terikat dan sebuah bagian yang tidak aktif dengan GDP terikat subunit G dan G dihubungkan dengan membran oleh lipid kovalen , ketika terjadi pengikatan ligan hormon, reseptor mengalami perubahan konformasi, sehingga menyebabkan ia mengikat subunit G sedemikian rupa bahwa GDP dipindahkan dari G dan GTP menjadi terikat.

 Bagaimana reseptor G protein-coupled melakukan transduksi sinyal dari hormon ekstraseluler oleh asosiasi efektor protein ?

Adenylyl Cyclase Is Stimulated and Inhibited by Different Receptor-Ligand Complexes

 Epinefrin berikatan ke reseptor -andrenergik pada permukaan sel hati dan adiposa Epinefrin yang berikatan dengan reseptor meninggalkan efek berbeda Adenylyl cyclase adalah enzim yang mensintesis monofosfat adenosin siklik atau AMP siklik dari adenosin trifosfat (ATP).

protein kinase cAMP diaktifkan menengahi berbagai tanggapan di sel yang berbeda

Stimulasi reseptor oleh berbagai hormon menyebabkan aktivasi PKA, tapi respon selular tergantung pada isoform PKA spesifik dan PKA substrat yang diekspresikan oleh sel. Sebagai contoh, efek epinefrin pada metabolisme glikogen, yang dimediasi melalui cAMP dan PKA, dibatasi terutama ke hati dan sel otot, yang mengekspresikan enzim untuk membuat dan merendahkan glikogen

Metabolisme glikogen diatur oleh hormon dan Aktivasi Protein Kinase A

Glikogen mengalami perombakan untuk menghasilkan glukosa yang terjadi pada otot dan sel hati yang dirangsang oleh hormon insulin dan dengan bantuan protein kinase

 Zat epinefrin-merangsang peningkatan cAMP dan selanjutnya aktivasi PKA meningkatkan konversi glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dalam dua cara: 1. menghambat sintesis glikogen PKA terfosforilasi dan dengan demikian glikogen sintase (enzim yang mensintesis glikogen) akan tidak aktif. 2. merangsang degradasi glikogen PKA akan menyebabkan degradasi glikogen secara tidak langsung oleh fosforilasi.

 amplifikasi mungkin terjadi pada sinyal dari reseptor digabungkan dengan yang lain G protein dan beberapa jenis lainnya yang aktivasi reseptor menginduksi sintesis second messenger. Tingkat amplifikasi kedua digambarkan oleh cAMP-dimediasi stimulasi glikogenolisis. Amplifikasi sinyal yang diterima oleh protein kinase akan di distribusi untuk dipengaruhi beberapa efek secara paralel

Penahan melokalisir efek dari cAMP ke daerah-daerah subselular tertentu

G ProteinCoupled Reseptor kanal ion

Asetilkolin reseptor asetilkolin nikotinik reseptor muscarinic kontraksi otot

kerja otot jantung melemah

model operasional muscarinic asetilkolin reseptor di membran plasma otot jantung

Pasangan Reseptor Yang Diaktifkan Oleh Cahaya

Batang
rhodopsin

Fotoreseptor

Kerucut

Rhodopsin : Sebuah reseptor G protein-coupled yg sensitif trhdp cahaya

 Hnya terdapat pada sel batang pada mata Satu sel batang manusia mengandung sekitar 4 X 107 Molekul rhodopsin Pd Rhodopsin trdiri dr 7 spanning protein opsin yg scr kovalen mngikat cahaya dan mnyerap pigment 11-cis-retinal. Stlh prses penyerapan foton,retinal, separoh dr rhodopsin sgt cpat dikonversi ke semuatrans isomer, yg menyebabkan perubahan konformasi pad ikatan opsin, Bentuk yg dihasilkn di mana opsin scr kovalen terikat untuk semua-trans-retina yg disebut metarhodopsin II, atau opsin aktifasi.

Sel batang pada manusia

Gambar ikatan antara opsin dengan Retinal, pada rhodopsin sel batang di mata

Dapat dilihat dari gambar pada keadaan gelap ikatan antara retinal dan opsin membentuk ikatan cis, sedangkan pada keadaan terang, rhodopsin menyerap cahaya dan ikatan antara opsin dan retinal menjadi trans. Hal ini disebabkan oleh cahaya menyerap retinal secara kovalen pada gugus amino dari residu lisin pd opsin, pd rhodopsin. Penyerapan cahaya menyebabkan Photoisomerization dari cisretina menjadi trans-retina pada semua isomer, sehingga terjadi pengaktivan opsin (metarhodopsin II, dan penetupan channel kation.

 penyerapan cahaya oleh rhodopsin menginduksi aktivasi cGMP dan menghasilkan konsentrasinya menurun, tapi ketika di tempat gelap cahaya menurun Pada keadaan gelap sel batang beradaptasi pada tingginya konsentrasi di luar dari cGMP , sehingga saluran kation terbuka dan terjadi penyerapan cahaya yang ditandai dengan 0*, selanjutnya mengikat G protein, terjadi terjadi pergantian antara GDP dengan GTP, Gtx.GTP yang bebas itu kemudian mengaktifkan cGMP phosphodiesterase (PDE) dengan cara berikatan dengan inhibitor subunit y dan memisahkan mereka dari subunit x dan b katalik, cGMP yang telah aktif tadi mempengaruhi pada terbuka dan mentupnya channel ion, cGMP di rubah menjadi GMP, jika cGMP rendah maka saluran ion tertutup. Tapi jika cGMP tinggi misalnya pada tempat gelap, channel ion akan terbuka.

G ProteinCoupled Receptor yang Mengaktifasi Phospholipase C

 Simulasi dari beberapa GPCR (G ProteinCoupled Receptors) dan reseptor lainnya pada permukaan sel menyebabkan aktivasi fosfolipase C, yang menghasilkan IP3(inositol 1,4,5-trisphosphate) dan DAG (1,2-diacylglycerol)

 IP3 memicu pembukaan gated saluran Ca2+ IP3 dalam retikulum endoplasma dan elevasi dari Ca2+ sitosol bebas. Menanggapi peningkatan Ca2+ sitosol, protein kinase C direkrut pada membran plasma, yang diaktifkan oleh DAG

 Kompleks Ca2+ / kalmodulin mengatur aktivitas protein yang berbeda, termasuk phosphodiesterase kamp, oksida nitrat sintase dan protein kinase dan fosfatase yang mengontrol aktivitas berbagai faktor transkripsi.

 Stimulasi GPCR menginduksi asetilkolin pada sel endotel dan peningkatan berikutnya dalam sintesis Ca2+ sitosol NO. Setelah menyebarkan sekitar sel otot polos, NO mengaktifkan guanylate siklase mensintesis cGMP intraseluler

 Sintesis cGMP dalam sel otot polos menyebabkan aktivasi protein kinase G, yang memicu jalur untuk relaksasi otot dan vasodilasi

 cGMP juga diproduksi dalam sel otot polos dengan merangsang reseptor di permukaan sel dengan aktivitas adenilat guanylate intrinsik. Ini termasuk reseptor untuk faktor natriuretik atrium

Aktivasi transkripsi gen oleh G Protein-Coupled reseptor (GPCR)

 Sebagian besar traskripsi gen diaktifkan oleh GPCR. Namun, jalur signaling dari GPCR juga mungkin memiliki efek jangka panjang karena aktivasi transkripsi gen.

Membran Lokasi Transkripsi Tubby protein Tubby protein ditemukan di dekat membran plasma. Tubby protein ini mengikat erat PIP. Aktivasi phospolipase c oleh sepasang reseptor (Go atau Gq ) protein merilis factor transkripsi tubby yang mana merupakan ikatan PIP2 yang menempel pada membrane plasma saat peristirahatan sel

Aktivasi faktor transkripsi Tubby mengikuti ikatan ligand sepasang reseptor Go atau Gq

Aktivasi ekspresi gen yang mengikuti ikatan ligand sepasang reseptor G protein

Add Text Here

CREB menghubungkan Sinyal cAMP untuk Transkripsi

pada sel mamalia, peningkatan kadar cAMP sitosol merangsang ekspresi banyak gen. Misalnya, dalam cAMP - digali dalam beberapa sel endokrin menginduksi produksi somatostatin. Semua gen diatur oleh cAMP berisi urutan DNA cis-acting elemen respon cAMP, yang hanya ditemukan dalam nukleus

CREB menghubungkan Sinyal cAMP untuk Transkripsi

Pengikatan neurotransmiter dan hormone pada reseptor Gs protein coupled mengaktifkan adenilat cylase, yang menyebabkan peningkatan cAMP dan berikutnya akan membebaskan aktivitas subunit katalitik PKA. fosforilasi menginduksi perubahan konformasi protein CREB Aktifasi signal-induced pada protein kinase A (PKA) memulai terjadinya fosforilasi protein CREB, yang mana bersamaan dengan co-activator CBP/300 menstimulasi transkripsi pada banyak gen target

GPCR-arrestin mengaktifkan Beberapa kinase Cascades yang mengontrol Ekspresi Gen

Pengikatan -arrestin untuk fosforilasi serin dalam domain sitosol dari reseptor G-protein coupled menghalangi aktivasi G dan terlibat dalam endositosis GPCR-arrestin kompleks. kompleks GPCR-arrestin juga bertindak sebagai tempat untuk mengikat dan mengaktifkan beberapa sitosol kinase.

GPCR-arrestin mengaktifkan Beberapa kinase Cascades yang mengontrol Ekspresi Gen

Sehingga Komplek GPCR-arrestin dapat mengaktifkan Beberapa kinase Cascades. inisiasi cascade merupakan proses yang mengawali aktivasi transkripsi dari banyak gen yang mengontrol pertumbuhan sel.