MAKALAH BIOFARMASETIKA `` RUTE PEMBERIAN OBAT SECARA INHALASI ``

Dosen : Dra. Idajani Hadinoto. MS., Apt

KELOMPOK V Nama Kelompok :

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Yonathan Mieky S Roy Karyadi Ruslim Putu Ayu Irmalia S Fandy Susanto Edwin Yanuar Singgih Ni Luh Putu Suryani Rizky Ermantoro Salim Ida Ayu Andri Parwitha Riza Nopianti Waluyo NRP 2443008008 NRP 24430080 NRP 2443008043 NRP 2443008044 NRP 24430080 NRP 2443008057 NRP 24430080 NRP 2443008063 NRP 2443008069

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA SURABAYA

BAB I TINJAUAN PUSTAKA

1.1Tinjauan Tentang Inhalasi Saluran nafas merupakan satu-satunya organ tubuh yang berhubungan langsung dengan lingkungan luar dan lingkungan dalam tubuh. Jika senyawa yang terhirup kurang bersih atau tidak bersih, maka senyawa akan tertahan dan bila senyawa tersebut toksik maka akan timbul efek patogenik dan jika senyawa tersebut memasuki peredaran darah maka akan memberikan efek sistemik. Seiring dengan meningkatnya pencemaran udara, para ahli kesehatan menyadari perlunya suatu bentuk terapi spesifik melalui saluran nafas. Hal tersebut melahirkan suatu generasi baru dalam pengobatan yang disebut dengan aerosol. Aerosol merupakan kabut yang dibentuk oleh partikel-partikel padat atau cairan yang terdispersi dalam udara atau dalam gas, dan partikel tersebut cukup halus hingga tetap tersuspensi dalam waktu singkat. Keuntungan dari pemberian obat melalui saluran nafas:

1.

Terhindarnya obat dari pengaruh cairan lambung yang kadang dapat menyebabkan peruraian bahan aktif yang peka.

2. 3.

Obat yang khusus bekerja pada saluran nafas maka obat dapat bekerja langsung. Senyawa tertentu yang diberikan lewat saluran nafas dapat memasuki system peredaran darah dengan sangat cepat, sehingga kadang-kadang aerosol memberikan kesetaraan yang sama dengan bila bahan diberikan secara intravena.

1.2Tinjauan Tentang Anatomi dan Fisiologi Saluran Napas 1.2.1 Anatomi Saluran napas dapat dibagi dalam dua daerah yang berbeda yaitu daerah konduksi dan daerah pertukaran.

Keterangan: BT = bronchiolus terminalis BR1, BR2, BR3 = bronchioles respiratorius tingkat 1,2, dan 3 CA = kanal alveoli ( ductuli alveolaris) SA = saccus alveolaris 1.2.1.1 Daerah Konduksi Daerah konduksi merupakan saluran udara dari trakea sampai bronchioles terminalis, yang berperan pada transfer gas ke daerah pertukaran. Diameter bronkus akan menciut kea rah distal dan selanjutnya secara berturutan terbagi atas: - bronkus besar yang bercabang dua yait segnentum extrapulmonari dan berdiameter lebih dari 1,5 - bronkus distribusi, berdiameter antara 1,5-0,5 cm

- bronkus interlobular, berdiameter antara 5 dan 1,5 mm, yang berakhir pada bronchus sub-lobulair di pusat lobuler 1.2.1.2 Daerah Pertukaran Daerah pertukaran berhubungan dengan struktur acinus pulmonalis yang sebagian atau seluruh strukturnya beraveoli. Daerah tersebut berupa kanal-kanal (bronchioles respiratorius BBR1, BR2, BR#, dan kantong alveolar SA). Struktur tersebut bertugas melaksanakan pertukaran udara antara alveolus dan pembuluh darah. 1.2.2 Fisiologi 1.2.2.1 Daerah Konduksi

Hidung Hidung menjamin proses pelembaban, penyaringan, dan

penghirupan udara. Lubang hidung berhubungan dengan nasopharynx dan dibatasi oleh membrane mukosa. Pada jalan masuk epitelnya tebal, berlapis-lapis dan mengandung kelenjar sebaceous dan bulu-bulu yang keras. Pada pusat lubang terdapat epitel yang menyerupai kanal bertumpuk, rambut getar (silia) dan sel-sel goblet. Struktur yang berbeda ini sangat penting untuk pertahanan saluran napas : bulu dan epitel rambut getar berfungsi menyaring partikelpartikel yang masuk ke dalam hidung sedangkan mukosa akan menahan partikel-partikel tersebut melalui tumbukan atau pengendapan sehingga alveolus selalu berada dalam keadaan steril. Penolakan cemaran yang dilakukan oleh gerakan hidung terjadi secara spontan dengan kecepatan 7mm/detik atau dengan cara bersin, pembuangan ingus, atau dengan penelanan; dan hal tersebut dapat diperburuk oleh adanya kogesti mukosa, misalnya akibat reaksi alergi. Udara yang dihirup dipengaruhi oleh perpindahan panas dan uap air pada hidung bagian superior yang menyempit dan peranannya didukung oleh adanya pengaliran darah yang cukup. Sementara itu, pada

keadaan yang kurang menguntungkan, misalnya cuaca yang dingin atau kering terjadi dehidrasi pada saluran napas. Mulut Mulut merupakan tempat persimpangan pharyngolaryx dan merupakan jalur kedua yang digunakan untuk proses penghirupan. Penghirupan melalui mulut mempunyai efek samping terutama bila udara mengandung partikel, sebab di mulut tidak ada penyaringan partikelpartikel baik secara tumbukan atau pengendapan. Trakea Trakea terdiri dari 16 atau 20 cartilago hyaline, yang pada permukaannya terdapat banyak sel kelenjar dan selanjutnya trakea bercabang dua menjadi bronkus kanan dan kiri. Bronkus Bronkus tertutup oleh lapisan epitel yang terdiri dari : Lapisan mukosa Silia (bulu getar) Cairan berair yang membasahi silia Sel silia yang dipisahkan oleh sel-sel goblet pada mukosa Sel basal Membrane

Keseluruhan bagian-bagian tersebut sangat berperan pada proses pengeluaran (gambar 2)

Gambar 2 : Irisan membujur epitel bronchus

Ketebelan tiap bagian tersebut beragam tergantung pada letak, usia dan keadaan individu. Jadi perlu ditekankan fisiologi saluran napas pada gerakan silia dan pengeluaran getah.

Silia Silia epitel berperan penting dalam pertahanan saluran napas dan silia tersebut mengeluarkan getah bronkus dan cairan alveolar, secara keseluruhan sel epitel menyerupai tangga berjalan atau permadani mukosilier yang berombak (gambar 2). Gerakan silia terdiri atas gerakan aplastis yang diikuti dengan gerakan tiba-tiba kembali ke posisi tegak lurus sel dan silia membelok dipermukaan sel. Selanjutnya terjadi gerakan yang tiba-tiba kembali ke posisi tegak lurus, hal tersbut merupakan denyutan silier yang efektif sehingga memungkinkan terjadinya penggeseran lapisan superficial mukosa yang kental.

Gerakan awal hanya merupakan gerakan relaksasi silia yaitu kembali ke keadaan semula (gambar 3).

Gambar 3 : Mekanisme gerakan silier Sifat-sifat yang elastic diperlukan untuk aktivitas silier. Perubahan sifat visko-elastik akan mengubah sifat aliran, sehingga pengeringan atau pelembaban yang tidak cukup akan menyebabkan kerja bulu getar menjadi tidak efektif. Adanya iritasi akibat menghisap tembakan, gas beracun dan karena virus dapat mengganggu fungsi bulu getar. Pada penderita bronchitis kronis terjadi degenerasi system silia. Dalam lubang hidung, aksi bulu getar akan menghasilkan gerakan dari depan mundur ke belakang menuju pharynx pada trachea-bronchus, perpindahan dari bronkus menuju pharynx terjadi secara spiral dan searah jarum jam. Diperkirakan terjadi 600 denyutan per menitnya. Proses perpindahan berlangsung dengan cepat, misalnya debu memerlukan waktu 10-30 menit untuk pindah dari alveolus ke larynx. Sementara itu, pembersihan dalam trakea dan saluran besar bronkus memerlukan waktu 3-4 jam dan pada saluran napas yang lebih dalam

memerlukan waktu 30 jam. Gerakan silia tersebut sangat peka terhadap suhu dan pH. Gerakan lapisan silia juga menyebabkan pengeluaran secret normal. Aliran udara pernapasan juga merupakan gerakan untuk pengeluaran. Mekanisme ini terjadi tanpa disadari dan hal ini terlihat dari adanya gerakan pada kerongkongan, pengeluaran udara napas yang akan mendorong tumpukan mucus untuk dibawa serta ke persimpangan aeropharynx atau tertelan. Ekspektoran yang baik dapat merupakan penyegar dan ini merupakan dasar laithan pengeluaran dahak pada program pelatihan napas. Bila mekanisme tersebut tidak cukup, batuk merupakan salah satu mekanisme pengeluaran benda asing.

Getah bronkus Pada subyek sehat, studi tentang getah bronkus relalif tidak memungkinkan. Pada keadaan normal, setiap lapisan mukosa mengeluarkan 100 ml getah. Terdapat banyak factor (termasuk iritasi karena pengambilan cuplikan pada endoskopi) yang dapat menyebabkan timbulnya hipersekresi bronkus. Setiap 100 g getah bronkus normal dari laryngectomi, terdiri atas 94,79% air dan 1,13% sisa abu. Kadar asam desoksiribonukleat (DNA) 0,028%, glusida 0,951%, protein 1,00% dan lipida 0,840%. Bagian bukan air sekitar 5% akan meningkat jika terjadi peradangan. Getah bronkus bersifat hiperosmotik, terdiri dari elektrolit yang larut dalam air dengan konsentrasi yang dinyatakan dalam mm/g yaitu : Na:211, Cl:157, K:16,6, Ca:2,45.

Jika ditambahkan 2 bagian air suling kedalam 1 bagian dahak segar lalu dipusingkan maka akan terjadi pemisahan cairan dalam tiga fase, seperti yang terlihat pada gambar 4 :

Fase paling atas berupa busa, banyak mengandung surfaktan

lipida dan lesitin-dipalmitat. Senyawa tersebut merupakan penurun tegangan permukaan alveoli atau yang disebut juga surfaktan yang berada dalam keadaan bebas dan hampir murni.

Fase air, hasil penelitian dengan elektroforesis membuktikan

bahwa fase tersebut mengandung banyak protein, komponen darah, hasil urai musin, senyawa dari saliva (misalnya amilase), enzim-enzim (lisosom, protease, enzim-enzim bakteri).

Fase berbentuk gel yang tidak larut dalam air dan merupakan

struktur berbentuk serabut (fibril) yang dapat diwarnai dengan toluidine biru. Dengan mikroskop electron, White & Elmes membuktikan adanya 3 sistem serabut di dalam dahak penderita asmatik yaitu mukroprotein, mukopolisakarida (MPS), dan asam desoksiribonukleat (DNA). Susunan kimia dari fase fibril tersebut telah diteliti secara degradasi progresif dan mukolisis. Hasil penelitian membuktikan bahwa fase fibril terutama terdiri atas musin bronkus yang mengandung 60-70% komponen mucus fibriler, bobot molekulnya sekitar 500.000 dan mengandung 80% glusida. Molukel musin merupakan kerangka peptidik dengan sejumlah rantai glukosamino-glukan.

Gambar 4. Tiga Lapisan Cairan Dahak Aktivitas fungsional musin ditentukan oleh gugus glukan di perifer. Terdapat 3 tipe glukan yaitu sulfat, sialoglukopeptida ( mengandung asam N-asetil-neuraminat), dan glukoprotida netral. Perbandingan susunan ketiga gugus utama musin, sulfomusin, sialomusin, dan fusomusin tergantung pada sifat jaringan fibril khususnya kapasitas pembasahan, sifat reologi dan kesetimbangan ion setempat. Pada molekul mukoprotein terikat berbagai protein lain dan glukoprotein yang memberikan aktivitas biologik spesifik yaitu laktoferin, gammaglobulin, kaliorin, lisosom, dan surfaktan. Ikatan antara protein dan musin terjasi secara kohesi dalam sistem fibril dan fungsi yang sempurnadari lapisan silia. Sumber getah bronkus adalah kelenjar bronkus yang terdapat pada trakeadan bronkus besar. Disini terdapat sel mukus yang tegang dan menggelembung serta sel serosa yang lebih kecil dan mengandung bentukan Golgi yang berisi banyak granul getah (sel serosa). Pengeluaran getah oleh kelenjar bronkus terjadi bila ada rangsangan vague akibat reflek akson (antara epitel dan kelenjar sub-junction), dan sel goblet akan mengeluarkan hetah bila terjadi iritasi langsung.

1.2.2.2 Daerah Pertukaran

Daerah pertukaran dimulai dari daerah transisi bronchiolus terminalis, dilanjutkan dengan bronchiolus respiratorius dan kanal alveoli (ductulu alveolaris pediculi) dan kantong alveolus (saccus alveolaris), yang bersama-sama membentuk satu unit fungsional acinus (jamak acini), kemudian alveoli. Alveoli pulmonalis yang berjumlah 300.106, merupakan kantong kecil poliedrik berdiameter 0.1-0.3 mm, yang bermuara pada kanal alveoli melalui suatu daerah insersi yang tebal atau bourrelet alveoler. Volumenya sekitar 1.05 105 ml (60% dari olume udara bronchopulmonaire total: 3150-4880 ml), dengan ruang batas udarajaringan 27.104 cm2 (permukaan total 70-95 m2). Dinding alveoli yang memisahkan alveoli dari kapiler pembuluh darah sering dipertimbangkan sebagai konsep membran alveoli, dengan kata lain keseluruhan struktur mengandung morfologi untuk transfer udara dalam saluran napas dan hemoglobin dalam peredaran darah kapiler yang berdekatan dengan alveoli. Penyerapan zat aktif pada saluran napas secara nyata bertumpu pada perlintasannya melalui sawar yang tebalnya 0.2-10 mikrometer, yang terdiri dari 3: 1. Sel penutup, (4-7 alveoli) yang terdiri atas 2 tipe: - Sel-sel kecil atau pneumosit membranus ( sel tipe A atau sel I) yang merupakan kelanjutan sitoplasma atau lapisan penutup permukaan alveoli membentuk suatu lobulus. Ductuli alveolaris, panjangnya 2-3 mm memiliki suatu celah yang dibatasi oleh lubang

- Sel-sel besar atau pneumosit granuler (sel B atau sel II) yang jumlahnya sedikit, terletak diantara sel-sel kecil sitoplasma yang bersifat fosfolipida alam dan merupakan pusat aktivitas enzimatik. Diantara pneumosit yang berada bebas di dalam liang alveoli terdapat makrofag alveoler yang mengandung banyak lisosom dan merupakan fagosit terhadap bahan asing. 2. Anyaman kapiler sebagai kelanjutan dari iang alveoli dipenuhi oleh sel-sel endotelial jointives. 3. Kerangka, terdiri dari bahan dasar dan berupa serabut kolagen atau membran basal. 4. Penyelubung alveoler, merupakan lapisan film yang menyelubungi alveoli dan sukar diamati, mempunyai ketebalan 10-50 nm, mengandung surfaktan yang dihasilkan oleh sel B. Lapisan tersebut berupa film yang bagian atasnyamengandung fosfolipida dan bagian dalam terdiri dari mukopolisakarida dan protein dan keseluruhan sistem merupakan struktur cair atau gel dan selal diremajakan oleh basis. Surfaktan tersebut terutama terdiri dari lesitin dipalmitat, kolesterol, trigliserida, dan asam lemak bebas memiliki waktu paro 14 jam. Sifat utama dari surfaktan adalah menurunkan tegangan permukaan, sehingga paru dapat bergabung dengan sistem gelembung (alveoli) yang ukurannya tidak sama, dan berhubungan dengan cabang-cabang bronkus. Pada batas permukaan, surfaktan akan menurunkan tegangan permukaan antara bola udara dan cairan, dan selanjutnya cenderung terjadi penurunan luas peermukaan dan volume gelembung. Tegangan permukaan ini akan bertambah besar jika jari-jari gelembung bola bertambah kecil dan hal ini memudahkan pengosongan udara dalam gelembung yang paling kecil kedalam gelembung yang lebih besar.

Pada keadaan seimbang, tekanan udara dalam gelembung mengikuti hukum LAPLACE

Gambar 5. Hukum Laplace Surfaktan secara nyata menurunkan tagangan permukaan (40 mg senyawa murni menurunkan tegangan 8 dyne/cm). Hal ini juga dimaksudkan untuk mencegah pengosongan udara dari alveoli yang lebih kecil ke dalam alveoli yang lebih besar. Selain itu juga untuk mencegah perbedaan tegangan permukaan intraalveoler antara inspirasi dan ekspirasi. Tanpa faktor ini, akan terjadi kolaps dan atelektasis. Surfaktan juga berfungsi mengecilkan usaha muskular yang diperlukan untuk memberikan udara segar ke paru dan menjaga pengisian udara. Pada keadaan patologi, banyak ditemukan gangguan pada surfaktan alveoler, tapi jarang dijumpai adanya perubahan kemampuan surfaktan dikarenakan oleh ketidakmampuan fungsi atau tidak terbentuknya surfaktan tersebut. Keadaan patologi tersebut terutama adalah : Penyakit membran hyalin pada bayi Emboli paru Asidosis paru Oedema paru

 Inhalasi cairan lambung (sindroma mandelson) atau gas toksik Influensa Penyumbatan arteri paru dari bronkus Inhalasi detergent Epitel alveoli secara terus-menerus menjaga integritas alveoli. Batas interstitiumnya berupa membran basales endotel dan epitel yang diantaranya terdapat senyawa untuk pertumbuhan. Meskipun terjadi kerusakan struktur reguler, interstitium tetap memelihara kantong alveoler dan kapiler pada bagian permukaan melalui pembentukan kerangka fibril tiga dimensi melekat alveoli dan kapiler. Proses penggantian gas dan penyerapan senyawa terjadi pada permukaan yang interstitiumnya sangat halus (80nm) dengan lapisan surfaktan terdapat interstitium yangh sangat tipis 15 nm.
1.3 Tinjauan Tentang Vaskularisasi dan Inervasi Paru 1.3.1 Vaskularisasi Pada jalan masuk lobule, arteriol paru terbagi menjadi 2 sesuai dengan percabangan bronkus. Percabangan tersebut semakin lama semakin menyatu dengan jaringan kapiler pada permukaan dinding alveoli. Jaringan tersebut terdiri dari 200-300 unit (dengan luas permukaan 60-80 m2, mengandung 100200 ml darah), berperan pada transpor senyawa untuk menerobos sawar sangat besar pelarutannya yang sempurna. Waktu-lewat darah dalam jaringan ini hanya beberapa detik dan peredaran balik terjadi di lobule perifer. Vaskularisasi getah bening sering dengan arteriole intralobulairis, tetapi tidak sampai ke dinding alveoli. Vaskularisasi terdiri dari 2 jaringan sub-pleural dan intra parenkimatik, satelit arteri pulmonalis dan bronkus sampai ke kanal alveoli. 1.3.2 Persarafan

Persarafan dalam paru meliputi:

- Serabut saraf simpatik dan parasimpatik menuju otot polos dari pembuluh darah dan bronkusseperti kelenjar bronkus. - Serabut saraf aferent, terutama peka pada permukaan selaput dada dan bronkus.

1.4 Tinjauan Tentang Kelainan dan Kerusakan Saluran Napas Banyak senyawa sintetis atau senyawa metabolit normal yang mempunyai aksi tertentu pada paru (terutama senyawa amina). Telah dibuktikan bahwa beberapa hal yang mempengaruhi pernapasan dapat mengganggu anatomi dan fisiologi paru, sehingga menyebabkan terjadinya perubahan aktivitas obat dalam sediaan aerosol. Obat-obat tersebut misalnya yang digunakan dalam pengobatan mikroba, tuberkulosa, kanker, tumor, penyakit obstruktif, alergi, dan lain-lain. 1.5 Tinjauan Tentang Aerosol Seperti yang tercantum dalam farmakope perancis edisi IX, aerosol merupakan dispersi butiran cairan yang sangat halus di dalam udara dan berdiameter rata-rata 5m. Terdapat pula aerosol alami, misalnya awan atmosfer yang diameter pertikelnya 0,2-15m Aerosol larutan obat diperoleh dengan disperse mekanik menggunakan alat generator yang terdiri dari elemen-elemen:

Sumber gas (kompresor atau gas mampat) Generator pendispersi larutan dalam gas dan alat pencegah pembentukan pertikel yang sangat voluminous; Pemanas untuk memberikan keadaan isoterm pada partikel-partikel, karena pelepasan gas dapat menyebabkan pendinginan sebagian.

Terdapat dua ejnis alat pendispersi sediaan yaitu: alat aerosol klinis (dalam farmakope disebut aerosol obat), dan alat yang berisi gas pendorong atau pseudoaerosol atau yang disebut juga bentuk sediaan farmasetik bertekanan. Walaupun kedua jenis alat tersebut mempunyai elemen-elemen yang sejenis, namun dispersi yang dihasilkan mempunyai sifat fisika-kimia dan efektivitas klinik yang berbeda. Ditinjau dari sudut sistemnya, aerosol merupakan suatu sistem disperse yang terdiri dari 2 fase, yaitu: Fase pendispersi (fase penyebar), berupa campuran udara dan gas Fase terdispersi (fase yang tersebar), umumnya berupa larutan dalam air dan kadang-kadang berupa serbuk, walau tidak tercantum dalam Farmakope.

Seperti pada semua system disperse, sediaan aerosol harsu stabil, pertikel-partikel tidak boleh membasahi dinding dan tidak boleh melarut secara tak beraturan dalam cairan pendukungnya. Stabilitas sediaan aerosol dipengaruhi oleh 4 faktor yaitu: Muatan partikel : tiap partikel aerosol memiliki muatan listrik bertanda sama, dengan demikian partikel-partikel tersebut akan saling tolak menolak. Kehalusan pertikel : aerosol harus berbentuk kabut halus yang kering dan memiliki gerak brown; Penyebaran ukuran partikel Perbandingan bobot jenis gas/cairan
Terdapat dua tipe aeraosol yaitu: Aerosol sejati atau aerosol monodispersi, teridiri dari partikel-partikel yang

sangat halus, berdiameter sekitar 1m, dengan penyebaran ukuran partikel yang merata. Karena adanya gerak brown maka aerosol jenis monodispersi sanagt

homogen. Jumlah zat aktif yang terkandung dalam aerosol tersebut sanagt kecil untuk dapat memberikan efek sistemik setelah penyerapan melalui paru, tetapi karena penyebaran dan penembusan partikel segera terjadi maka efek pada organ yang bersangkutan segera terjadi. Aerosol polidispersi, terdiri dari partikel-partikel dengan ukuran yang lebih besar dan beragam. Aerosol tipe ini lebih kurang stabil karena partikelnya berat dank arena fenomena koalesen antara partikel-partikel kecil dengan yang besar. Penembusan dan penahanan pertikel ini hanya terjadi pada saluran napas bagian atas, dan dalam hal ini jumlah pembawa zat aktif sangat berpengaruh, dan setelah terjadi penyerapan setempat maka obat dapat memberikan efek sistemik.
Aerosol sejati dilengkapi dengan alat penyemprot klinis, sedangkan aerosol polidispersi dikemas dalam wadah gelas dengan bahan pendorong gas.

1.6 Tinjauan Tentang Evaluasi Biofarmasetik Sediaan Aerosol 1.6.1 Perjalanan Aerosol DalamTubuh Dengan alat penyemprot, partikel-partikel aerosol akan menempuh jalur tertentu yang berbeda dengan jalur perjalanan zat aktif yang diberikan dengan cara lainnya dan jalur tersebut tergantung pada cara pemberian aerosol (partikel yang dihirup). Zat aktif akan bergerak menuju tempat aksi (bersama dengan aliran udara yang dihirup), dan ebraksi selama ada kontak (kadang sangat terbatas) dan dengan dosis yang umumnya sangat kecil. Oleh sebab itulah penelitian sediaan aerosol terdiri atas 2 jenis yaitu penelitian pertama berkaitan dengan perjalanan partikel-partikel dari alat generator sampat tempat fiksasi di dalam saluran napas (dengan kemungkinan kembali ke lingkungan luar), dan penelitian kedua meneliti transfer zat aktif yang terkandung dalam partikel aerosol sejak dari tempat depo sampai dikeluarkan dari tubuh.

Keseluruhan proses tersebut dirangkum dalam diagram berikut ini yang dkutip dari Gormann. Kolom pertama menunjukkan jalur utama yang dilewati partikel setelah penghirupan. Tetapan K1 sampai K5 menyatakn kecepatan dan jumlah partikel yang melewati permukaan atau kompartemen paru. Tetapan K7 sampai K9 lebih mencerminkan jalur perpindahan zat aktif yang terlarut daripada perpindahan partikel itu sendiri. Tetapan K6 menyatakan jumlah partikel tersuspensi yang tidak tinggal dalam alveoli dan dikeluarkan melalui hembusan udara ekspirasi. Amplitude nilai ini tercermin pada tetapan bolak-balik K5,K4,K3. Sedangkan jumlah partikel yang tertahan di saluran napas dinyatakan dalam tetapan depo K5p, K4p, dan K3p.

Perjalanan aerosol yang panjang tersebut dapat disingkat menjadi : 1. Transit atau penghirupan 2. Penangkapan atau depo 3. Penahanan atau pembersihan

4. Penyerapan

1.6.1.1 Penghirupan atau Perpindahan Aerosol memulai perjalanan dari alat generator sampai titik fiksasinya di epitel pernapasan. Tetesan Aerosol mula-mula mencapai cavum bucallis, kemudian menuju trakea, bronkus, bronkiolus, kanal alveoli dan akhirnya ke aveoli paru. Faktor-faktor yang mempengaruhi perpindahan partikel adalah ukuran partikel, pernapasan dan meuju pengaliran udara, jenis aliran, kelembaban suhu dan tekanan.

1.6.1.1.1

Ukuran Partikel Skema pada gambar 6 menunjukan jalur penembusan partukel pada

berbagai tahap yang berbeda di percabangan saluran napas berdasarkan ukuran partikel. Partikel-partikel yang ukurannyalebih kecil dari 1,2 m tidak mengalami hambatan di dalam saluran bronkus, dan yang berdiameter kurang dari 0,2 m dapat mencapai daerah aveoli Partikel-partikel yang memiliki koefisien di fusi rendah dan yang keterendapan gravitasnnya rendah akan mengikuti perjalanan udara pensuspensinya. Partikel semacam ini tergantung pada volume udara yang

beredar tetapi tidak pada setiap inspirasi dan udara residu di dalam paru. Partikel yang mempunyai koefisien difusi rendah mampu menembus paru sampai daerah volume edar yang mengalir dan volume kamulasi aliran udaranya sama. Dalam satu inspirasi tunggal, aveoli yang terletak setelah daerah tersebut(dimana volume udara yang mengalir dan volume kumulasi udaranya sama) tidak menerima satu partikel pun, selain itu volume udara yang di hirup dan di hembuskan selama 1 daur penapasan tidaklah sama. Altshuler dkk membuktikan bahwa sekitar 25% volume udara yang di hirup di pindahkan ke udara intrapulmoner dalam satu daur pernapasan dan udara intrapulnomer dalam jumlah yang sama di pindahkan ke volume edar. Untuk mencapai tempat tujuan. Pada akhir satu daur pernapasan sederhana, udara intrapulnomoner akan terisi lagi oleh sejumlah partikel-partikel yang susah masuk selama inspirasi sebelumnya. Pada inspirasi berikutnya, partikel memasuki bagian paru yang lebih dalam dan selama respirasi stabil, partukel tersebut akan menembus sampai aveoli yang paling jauh dan di timbun secara di fusi. Di dalam paru, partikel=partikel tersebut tidak sepenuhnya mengikuti aliran gas dan sejumlah senyawa berkurang karena terjasinya penimbunan di permukaan paru dan jarang ada konsentrasi yang sama di seriap permukaan unit paru terminal. 1.6.1.1.2 Cara Pernapasan dan Laju Pengaliran Udara Pernapsan normal terjadi antara 12-15 daur per menit dan volume udara inspirasi dan ekpirasi adalah sekitar 500 ml (22,33) dengan laju pengaliran 22-25 liter/ menit. Peningkatan laju inspirasi dapat membawa serta partikel-partikel berukuran besar ke dalam aveoli pulnomer yang secara normal telah di hentikan dalam saluran napas bagian atas dan hal itu terjadi akibat perubahan tubulansi arus dan gerak partikel. Sebaliknya perlambatan ritme napas akan memperbesar waktu tinggal partikel dan akibatnya terjadi peningkatan retensi aerosol . 1.6.1.1.3 Aliran Gas

Aliran gas yang melalui saluran pernapasan mungkin berbentuk laminar atau tubule. Aliran laminar dari suatu cairan dalam tabung berdiameter kecil dapat di nyatakan dengan persamaan hokum POISEUILLE yaitu :

Pada persamaan ini, t merupakan waktu (detik) yang di perlukan sejumlah volume V (ml) dengan kekentalan cairan dengan tekanan P (dyne cm-2). Jika ukuran tabung di anggap tetap maka laju pengaliran cairan akan berbanding lurus dengan kekentalan. Pada keadaan aliran laminar. Semua cairan bergerak seperti gerakan piston dalam silinder. Dengan laju pengaliran yang sedang, partikel-partikel aerosol dalam aliran laminar di kendalikan dengan mengatur laju pengaliran dan mengrangi pengendapan partikel. Jika cairan di beri gaya yang cukup ntuk melewati saluran yang penuh dengan kelokan dan rintangan, makka aliran laminar akan berubah menjadi aliran tubulensi, cairan akan berputar dan arah gerakan malekuler akan selalu berubah. Dalam silinder terpisah, aliran cairan meruapakan fungsi dari bilangan Reynolds. Seperti pada persamaan berikut ini : (Pada Po) untuk

mengalir melalui tabung yang panjangnnya 1(cm), jari-jari r(cm) dan

d adalah diameter tabung (cm), v laju pengaliran (cm/detik) bobot jenis (g/cm-3) dan kekentalan (cm2/ detik).

Jika harga bilangan reylond lebih dari 200, maka aliran bersifat turbulen. Mead menyatakan bahwa bilangan reylond selama respirasi tenang (v=0,33 l/detik) ternyata lebih rendh dari 2000 pada sebagian besar permukaan saluran. Selama pernapasan sedang atau dengan kekuatan (v=3,3 l/detik), bilangan reylonds lebih dari 2000 dalam lubang hidung, pharlynx, glottis, trakea dan sebagian besar bronkus, tapi tidak dalam bronkiolus untuk melewati daerah ini, aliran udara harus bersifat turbulen dan pada kondisi ini bobot jenis sediaan lebih berpengaruh di bandingkan kekentalannya. Suatu turbulensi yang kuat akan memperlambat pengaliran gas baik dibagian dalam meupun bagian luar paru, dengan demikian terjadi penimbunan partikel yang lebih dini di dalam saluran pernapasa bagian atas. Tubulensi dalam saluran napas (dapat berisi mucus, eksudat, tumor bahan asing), pada bagian penutup glottis dapat terjadi suatu kombinasi aliran laminar dan turbulen. Sebaliknya di mungkinkan meningkatkan penembusan aerosol untuk mengurangi keadaan turbulansi yaitu dengan melakukan irama pernapasan yang perlahan..

1.6.1.1.4

Kelembapan Udara di bagian paru yang lebih dalam umumnya mengandung air sejumlah 44 g/m3 . Udara atau aerosol dalam paru memiliki derajat

kelembaban yang setara dengan kejenuhan pada suhu tubuh. Udara ekspirasi normal pada suhu 32oC mempunyai kejenuhan air (34g/m3). Aerosol mengandung kurNg dari 44 g/m3 air dan sejumlah unu akan bertambah saat penghirupan dan akan menguap sesampainya di mukosa hingga tercapainnya keseimbangan. Alat aerosol pada umumnnya, kecuali nebulizer ultrazon (31,32), akan membawa partikel-partikel yang kadar airnya kurang dari 30 g/m3, Partikel selanjutnya akan menyerap air dalam jumlah yang di pengaruhi oleh suhu, kelembaban relatif dan sifat senyawa. Sejumlah persamaan di buat untuk menerangkan pertumbuhan partikel sebagai fungsi dari kelembaban dan dari persamaan tersebut terlihat bahwa peningkatan partikel secara maksimal terjadi pada senywa dengan bobot molekul dan bobot jenis yang kecil. Partikel-partikel yang berdiameter lebih kecil dari 0,2m dapat melintasi trakea lebih cepat sebanding partikel-partikel berdiameter 0,50,8 m. Prostendorfer mengamati pengaruh perubahan ukuran partikel aerosol pada 10-22oC dan dengan suatu kelembaban relatif pada suhu 40100%. Hasil penelitian membuktikan bahwa aerosol dengan partikel yang tidak larut (SiO2 misalnya) tidak di pengaruhi oleh kelembaban, sedangakan aerosol denga partikel yang sedikit larut (latex atau asap rokok) diameternya dapat membesar menjadi 1,35-1,55 kali dan aerosol yang larut (NaCl) diameternya membesar 3-7 kali. 1.6.1.1.5 Suhu

Dalam suatu system yang dapat mengalami perubahan suhu, maka partikel akan bergerak dari bagian yang lebih panas ke bagian yang dingin. Gerakan tersebut berbanding lurus dengan perubahan suhu dan diameter partikel; bila system memiliki amplitudo yang lemah, maka dalam waktu singkat partikel tidak dapat terhirup karena suhu paru lebih panas dibandingkan suhu aerosol. Penting karena aerosol yang dihirup pada suhu lebih rendah dibandingkan suhu tubuh maka terlebih dahulu partikel harus dipanaskan dan dilembabkan oleh tubuh, dengan akibat makin

besarnya ukuran partikel. Sebaliknya, jika suhu aerosol dihirup pada suhu yang lebih tinggi dibandingkan suhu tubuh, maka partikel akan didinginkan dulu dan air yang terkandung akan terkondensasi pada permukaan epitel.
1.6.1.1.6 Tekanan

Aliran turbulen atau laminer dari suatu cairan yang melewati saluran nafas tergantung pada tekanan pada setiap bagian saluran yang dilewati aerosol. Tekanan total pada permukaan trakea sama dengan tekanan atmosfer. Selama inspirasi tekanan pernapasan maksimal dalam paru turun menjadi 60-100mmHg dibawah tekanan atmosfer hingga menyebabkan masuknya aliran udara atau aerosol atau aerosol. Penggunaan tekanan buatan, baik positif maupun negatif dapat memperbesar perbedaan tekanan tersebut yang berakibat pada aliran dan penembusan partikel aerosol. Pemakaian tekanan positif pada bagian alat aerosol dapat memperbesar perbedaan tekanan inspirasi hingga 4-22mmHg. Pada pengamatan yang lebih teliti yaitu saat pernapasan yang dalam akan terlihat dilatasi bronkus dengan penembusan udara atau aerosol ke tempat yang secara normal terhalang atau berkontraksi. Dengan tujuan yang sama, dimungkinkan menghindari efek tekanan intrapulmoner dengan memanfaatkan sifat vibrasi suara. Difusi gas atau partikel-partikel yang sangat halus (lebih kecil dari 3m) dipercepat oleh vibrasi ultrasonik yang menyusup dalam lintasan, seperti yang ditempatkan pada alat aerosol tertentu (aerosol ultrasonik). Sediaan aerosol dibuat sedemikian agar saat dihirup tidak menyebabkan perubahan tekanan pada permukaan paru (*). Sementara itu, terlihat pula adanya efek setempat tertentu jika gas dihirup sebelum penguapan total dosis yang diberikan.

Seperti yang telah diteliti, banyak faktor-faktor yang dapat mempengaruhi perjalanan partikel, namun yang lebih penting adalah ukuran partikel. Ukuran partikel dapat dievaluasi dengan berbagai metode yang teliti. (*)50l campuran gas zat aktif film, jika menguap hanya membentuk 5-10 ml uap tambahan dalam 500 ml volume pernapasan.
1.6.1.2 Penahanan atau Depo

Pada tahap kedua dimana terjadi penahanan atau depo, partikel aerosol ditahan oleh epitel broncho-alveoli. Hanya sebagian partikel yang diteruskan sedangkan bagian lainnya ditolak. Sekali partikel tertahan, maka zat aktif yang terlarut akan memberikan efek. Tahap ini merupakan hal yang paling penting ditinjau dari sudut penggunaan praktis aerosol obat, dan terdapat banyak mekanisme cara penahanan.

1.6.1.2.1

Cara Penahanan

Mekanisme yang mengatur penahanan atau depo partikel pada berbagai daerah konduksi dan daerah pertukaran terdiri dari 3 (tiga) cara yaitu: 1. Tumbukan karena kelembaman 2. Pengendapan karena gaya tarik bumi 3. Difusi (gerakan brown) 1. Tumbukan karena kelembaman Tumbukan karena kelembaman terjadi pada partikel-partikel yang bergerak, berdiameter 0,5-50 m dan peka pada perubahan arah dan kecepatan aliran. Dikotomi (percabangan dua) yang berturutan dari saluran napas menyebabkan terjadinya perubahan mendadak arah aliran udara yang dihirup. Karena kelembamannya partikel-partikel cenderung mengikuti arah lintasan semula dan selanjutnya membentur dinding saluran napas. Tumbukan terutama terjadi di permukaan hidung, pharynx dan segmen trakeo-bronkus yang banyak

percabangannya. Kemungkinan terjadi depo akibat tumbukan dinyatakan oleh persamaan berikut: I = Ut . U . sin (persamaan 1) gR U Ut R g .............................................................

= laju pengaliran udara = laju partikel = sudut bengkokan bronkus = jari-jari bronkus = gaya tarik bumi

Persamaan ini pada hakekatnya menunjukkan kemungkinan terjadinya tumbukan oleh kelembaman yang semakin meningkat dengan bertambahnya diameter partikel, laju pengaliran udara, sudut lekukan dan penurunan jari-jari bronkus; tumbukan tidak terjadi di alveoli yang laju pengaliran gas adalah nol. 2. Pengendapan karena gaya tarik bumi Depo yang terjadi karena pengendapan akibat gaya tarik bumi terjadi pada bagian akhir dari bronkus (dimana laju pengaliran gas tinggal beberapa millimeter sampai satu atau dua sentimeter tiap detik). Keadaan ini sangat berarti bila debit antara inspirasi dan ekspirasi menjadi nol. Hal tersebut juga berpengaruh pada saluran atas dan alveoli untuk partikel berdiameter antara 0,1 dan 50 m. Proses penahanan bekerja dibawah rangsangan yang merupakan fungsi dari laju perpindahan partikel, lamanya melewati saluran dan inklinasi sudut saluran. Laju pengendapan partikel dapat dihitung menurut persamaan berikut ini: Ut= . g . d2 (persamaan 2) 18 g d = gaya tarik bumi = diameter partikel = bobot jenis udara = kekentalan udara

Jadi, pengendapan partikel berbanding terbalik dengan laju pengaliran udara dan berbanding lurus dengan bobot partikel.
3 Difusi (gerak brown)

Gerak brown dapat mempengaruhi aerosol. Gerak brown tersebut timbul akibat tumbukan molekul gas dengan partikel yang tersusupensi diudara. Gerkan ini akan mendorong patikel melintasi aliran gas dan hal itu memeperbesar deponya. Fenomena ini khususnya terjadi di bronchiolus terminalis dan

alveoli terhafdap partikel yang berukuran submikron (0,002-0,5). Laju penahanan atau depo karena difusi yang disebabkan gerak brown umumnya sebanding dengan jumlar partikel yang tersuspensi dalm udara, luar permukaan, muatan ion, perubahan suhu, dan waktu istirahat antar gerakan-gerakan pernapasan. Efektivitas difusi berbanding terbalik dengan ukuran partikel dan volume ruang penghirupan : partikel-partikel dengan ukuran 0,6 mikro meter atau lebih kecil, tidak mengendap dalam saluran yang lebih besar dari kantong alveoli (saccus alveolares) dan saluran alveoli (ductuli alveolares), tapi saat ia mencapai daerah ini, depo dapat terjadi secar tiba-tiba dan dipercepat. Laju penahanan partikel karena difusi mengikuti persamaan : = RT C
1/2

N 2 d

= Laju perpindahan partikel R= tetapan gas murni T= suhu mutlak N= bilangan avogadro C= faktor pembetulan cuningham = kekentalan udara d= diameter partikel

1.6.1.2.2 Faktor faktor yang Memengaruhi Proses Penahanan Partikel Berbagai cara penahanan partikel dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor yaitu:

A.

Anatomi dan fisiologi saluran nafas Ditinjau dari sudut anatomi, penahanan partikel tersebut berkaitan dengan ukuran saluran napas yang secara bertahap semakin mengecil; frekwensi pembagian, jumlah dan besarnya sudut percabangan yang dapat mempengaruhi depo. Keadaan anatomi sangat penting dalam pemahaman tentang depo partikel. Jadi luas permukaan total dari saluran udara meningkat secara bermakna mulai dari saluran udara meningkat secara bermakna mulai dari trakea sampai bronchiolus terminalis hingga mencapai perbandingan 1:60. Secara skematik hal tersebut digambarkan seperti corong dengan puncak trakea (luas permukaan 2 cm persegi) dan bronchiolus terminalis sebagai dasarnya (luas permukaan 100-120 cm persegi)

Geometrik ini menerangkan bahwa hambatan pada aliran udara dan laju pengaliran berkurang sedikit demi sedikit saat mendekati daerah difusi. Kecepatan aliran udara yang besar dalam saluran konduksi yang besar menyebabkan terjadinya depo partikel secara tumbukan kelembaman. Pada permukaan hidung, larynx, trakea, dan bronkus besar, laju pengaliran akan sangat berkurang atau nol dalam saluran yang kecil

sehingga tidak menyebabkan terjadinyadepo kecuali depo yang disebabkan oleh adanya daya tarik bumi atau difusi; depo pada daerah tersebut dipermudah oleh ukuran saluran udara yang kecil. Seperti diketahui saluran napas pada berbagai jenis hewan berbeda tapi pada individu sejenis terdapat keragaman dalam ukuran saluran terutama volume paru, usia dan proses patologi. Dalam hal trakir, perlu dicatat adanya pengaruh penyempitan saluran, perubahan sistem aliran yang laminer menjadi turbulen, depo maksimum karena kelembaman pada keadaan penyempitan (stenosis), dan selain itu juga menyebabkan penyebaran kembali gas yang dihirup menuju daerah yang sehat, yang lebih segar. Hal ini dapat merugikan apabila aerosol mengandung bahan toksis seperti cemaran. Ditinjau dari sudut fiologik, perubahan irama pernafasan, kapasitas vital, volume aliran, datau adanya aliran bronkus merupakan parameter yang juga berpengaruh pada pembentukan depo. Peningkatan volume aliran 450-1350 ml pada laju yang tetap 300 ml/detik akan memperbesar depo pada berbagai permukaan saluran napas pada partikel yang berdiameer ntara 0,2 dan 20 mikrometer. Jika peningkatan volume ini disertai dengan peningkatan irama pernapasan maka depo akan semakin kecil karena waktu transit dipersingkat. Pentingnya waktu istirahat pada peningkatan depo dalam saluran nafas bagian bawah terlihat nyata secara klinik. Pemberian bebearap bentuk sediaan farmasetik di saat pernafasan tenang akan menunjukan efektivitas yang lebih baik. Selain itu, pernafasan perlahan akan meningkatkan secara nyata waktu istirahat pada saluran nafas bagian bawah.

b. Faktor fisiko-kimia partikel Ukuran partikel Ukuran partikel merupakan faktor yang sangat penting. Pada aerosol monodispersi, partikel dengan ukuran 1-5mikro meter dapat menembus dan mengendap dalam alveoli (dengan ruang maksimum untuk partikel kurang dari 3 mikrometer) partikel yang lebih kecil dari 1 mikrometer tidak akan mengendap dan keluar saat ekspirasi.

1. 2. 3. 4. 5.

Lubang hidung Pharynix dan larynix Bronkus dan bronkiolus Alveoli Partikel yang tidak mengendap

Depo karena kelembaman terjadi maksimal pada partikel dengan ukuran tertentu (kemungkinannya 38 % untuk partikel dengan ukuran 7 mikrometer, 20% untuk yang berukurn 5 mikrometer, 10% untuk berukuran 3 mikrometer dan 1% untuk yang berukuran 1 mikrometer. Pengendapan berbanding lurus dengan kuadrat diameter partikel dan bobot jenisnya. Pentingnya hubungan ini mendorong para peneliti untuk menentukan diameter nyata partikel aerosol,

diameter aerodinamik efektif, kecepatan jatuh dari partikel sesuai dengan yang diharapkan. Difusi atau erak brown relatif tidak bermakna pada partikel yang berdiameter lebih dari 1 mikrometer, tapi sangat penting untuk partikel yang berdiameter antara 0,002 dan 0,1 mikrometer, dimana tidak terjadi depo karena pengendapan. Depo karena difusi akan meningkatkan seiring dengan pengecilan ukuran saluran napas, karenanya jarak tempuh partikel kepermukaan menurun secara nyata pada permukaan bronkus dan alveoli. Simpangan kurva, menyatakan kebolehjadian depo karena pengendapan atau karena difusi menurut ukuran, membentuk suatu daerah kebolehjadian minimal partkel berdiameter sekitar 0,5 mikrometer, yaitu ukuran saluran bagian dalam dimana laju partikel yang melintasi karena gerak brown adalah sama laju pengendapan . Muatan partikel Partikel bermuatan dengan mobilitas yang tinggi dan

menimbulkan muatan yang lemah pada partikel partikel kecil (0,1m atau lebih kecil) atau muatan yang besar pada pada partikel yang besar (1m atau lebih). Partikel partikel yang kecil yang tidak bermuatan jarang mengendap di permukaan hidung dan pharynx, namun bila partikel tersebut bermuatan, akan menyebabkan terjadinya depo pada lubang hidung dan hidung. Depo yang disebabkan oleh penolakan muatan listrik dari partikel berdiameter 0,7m akan lebih kuat di alveoli dibandingkan saluran nafas bagian atas, termasuk partikel aerosol yang bermuatan sangat lemah. Pada keadaan dimana koagulasi partikel aerosol meningkat terjadinya depo, maka

mungkin partikelnya bersifat bipolar, dan hal ini dapat menyebabkan aerosol lebih efektif. Bobot jenis partikel Kedalaman penembusan dan depo partikel aerosol dalam saluran berbanding terbalik dengan irama pernapasan, ukuran partikel, dan bobot jenis partikel. Stabilitas sediaan aerosol berkaitan erat dengan pengaruh bobot jenis terhadap laju pengendapan. Suatu partikel dengan diameter 0,5m dan bobot jenis 10 g cm-3, memiliki laju pengendapan yang sama dengan laju pengendapan partikel berdiameter 2m dan bobot jenis 1g/cm. Aerosol untuk pengobatan umumnya memiliki bobot jenis 2 3 g cm-3. Senyawa dengan bobot jenis antara 1 dan 10 g cm-3 memiliki kurva depo yang sama jika ukuran partikelnya dinyatakan dalam unit kesetaraan bobot jenis Bobot jenis gas pendorong Sediaan farmasi yang berbentuk semprot pada gas pendorongnya mempunyai bobot jenis yang tinggi. Semakin tinggi bobot jenisnya maka semakin nyata pengaruh pembawa gas terhadap partikel yang tersuspensi, dan hal ini dapat mengakibatkan penetrasi yang jauh ke dalam saluran. Partikel partikel ini kemudian menjadi pusat kondensasi kelembapan sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya depo. Untuk menentukan jumlah total partikel yang di depo pada setiap daur pernapasan, penyebarannya dalam percabangan brokus termasuk keragaman diameter dan parameter ventilasi, maka di usulkan sejumlah teori perhitungan. Bila diketahui ukuran geometri percabangan bronkus, maka dengan mempertimbangkan debit pernapasan dari mulut, konsentrasi awal aerosol, mekanisme dan depo aerosol pada dinding organ,

selanjutnya dapat dihitung dengan cepat konsentrasi aerosol pada percabangan depo setempat dan akhirnya dengan persamaan spatio-temporelle dapat dihitung jumlah aerosol yang di depo. 1.6.1.3 Penahanan dan Pembersihan Aktivitas partikel aerosol ditentukan oleh laju pelarutan dan difusi melintasi selaput mukosa, oleh perubahan laju perjalanan dan peniadaanya dari lapisan mukosa tersebut. Penangkapan partikel ke dalam mukus diikuti dengan perjalanan menuju saluran napas bagian atas kecuali saluran dan kantong alveoli dan alveoli. Hal ini disebabkan dalam kantong alveoli dan alveoli terdapat film surfaktan yang berfungsi untuk membawa partikel partikel menuju daerah dimana akan bercampur dengan mucus. Lamanya pembersihan sekitar 100 jam untuk partikel yang dibersihkan oleh selaput mukosilia, 30-40% dikeluarkan pada 24 jam pertama. Mekanisme pembersihan tergantung pada sistem aerosol. Yaitu pada aerosol yang larut dalam air atau cairan biologis dan aerosol yang tidak larut dalam cairan biologis. Dalam mekanisme yang pertama, cara pembersihan terjadi dengan penyerapan oleh mukosa saluran napas. Dalam mekanisme yang kedua cara pembersihan dinyatakan sebagai fungsi tempat fiksasi : pada saluran napas bagian atas, pembersihan terjadi lebih awal dan cepat ( kurang dari 2 hari ), dan ditampung pada mukosilier. Untuk aerosol yang tidal larut maka partikel tersimpan dalam saluran napas bagian bawah, pembersihan terjadi lebih lambat dan diperpanjang oleh pengaruh penahanan partikel dalam waktu yang berbeda beda sesuai dengan daerahnya. Telah dijelaskan pula bahwa gerakan silia dipengaruhi oleh penyakit atau keadaan yang kurang menguntungkan ( lingkungan tidak setara dengan konsentrasi 0,9-2% NaCl, pH di luar rentang 6,2-7,2 ,suhu di luar rentang 28 35oC ) dan akibatnya pembersihan diperlambat 1.6.1.4 Penyerapan Pada tahap penyerapan, sebagian bahan yang dihirup dalam bentuk aerosol akan terikat dalam saluran napas dan selanjutnya diserap oleh mukosa

saluran. Penyerapan dapat terjadi pada berbagai tempat yang berbeda dan kadang kadang `selektif untuk beberapa zat aktif tertentu. 1.6.1.4.1 Penyerapan di Hidung Luas permukaan penyerapan di hidung adalah 80cm2. merupakan bagian yang paling sedikit menyerap dari seluruh permukaan saluran napas. Aerosol yang diberikan melalui hidung sebagian ditahan oleh bulu bulu hidung dan mukosa permukaan. Pembersihan pada bagian tersebut terjadi dengan pencucian mukosa dan penelanan, semua proses terjadi dengan sangat cepat. Jika zat aktif dapat diserap maka ia harus terlarut dan terdifusi dengan cepat melintasi selaput mukosa. Sulfur anhidrida dan amoniak sangat cepat diserap di bagian hidung, sedangkan histamina, nikotina,efedrina,epinefrina diserap sangat perlahan pada bagian mukosa atas dan sangat cepat pada bagian mukosa yang luka. Bahan bahan lain yang juga diserap di bagian hidung adalah.: Sebuk post hipofisa, tetrakosaktida, bahan organik pada asap rokok, antigen difteri murni. 1.6.1.4.2 Penyerapan di Mulut Luas permukaan penyerapan pada bagian dalam dari mulut dan pharynx adalah sekitar 75cm2. Sebagian partikel aerosol yang tertinggal di dalam mulut dapat tertelan , atau diserap melalui bukal setelah terlarut dalam saliva. Mulut yang mempunyai mukosa berciri lipoid, penyerapan zat aktif terjadi dengan difusi dalam bentuk tak terionkan. Misalnya : nitrogliserin,testosteron, desoksi-kortikosteron,isoproterenol,alkaloid dapat diserap dengan baik. Sebaliknya barbiturat, protein bermolekul besar dan heparin sedikit sekali diserap. 1.6.1.4.3 Penyerapan di Trakea Baik air maupun larutan garam (saline) tidak diserap pada daerah trakea, demikian pula beberapa bahan larut lemak seperti barbital, tiopental, striknin,kurare.

Efek pemberian aerosol suksinilkolin ternyata secara bermakna lebih lambat tetapi lebih lamadibandingkan penyuntikan intravena; pemberian aerosol larutan methoxamin 1-2 ml dengan kadar 20 mg/ml menghasilkan efek yang sama dibandingkan dengan pemberian 1mg melalui intravena. Pemberian penisilina dengan penetesan pada trakea menghasilkan kadar dalam darah pada daerah terapetik dua kali lebih lama dibandingkan pemberian intramuskular dan juga tampak efek depo. Pembiusan setempat seperti tetrakaina diserap dengan cepat di trakea dan sedikit diserap di daerah esofagus dan lambung. 1.6.1.4.4 Penyerapan di Bronkus Pada permukaan bronkus banyak terdapat otot polos yang sangat peka terhadap beberapa senyawa iritan, sehingga dapat menyebabkan aktivitas lokal bronkodilator. Saat pemberian senyawa vasodilator, bronkus akan mengalami dilatasi sehingga efek sistemik dapat dihindari. Hal ini dapat diterangkan bahwa sistem bronkus-paru memiliki 2 tipe reseptor andrenergik yaitu reseptor yang terdapat dalam pembuluh darah bronkus dan reseptor yang terdapat dalam otot bronkus. Kedua reseptor ini dapat di aktifkan langsung oleh parasimpatomimetik dan secara tidak langsung oleh pelepasan katekolamin. Kedua rangsangan tersebut terjadi setiap ada hambatan saluran udara, dengan rangsangan reseptor akan terjadi vasokonstriksi dan dekongesti mukosa bronkus, sedangkan rangsangan menyebabkan relaksasi otot polos saluran udara. Obat bronkodilator terutama bekerja terhadap reseptor , kecuali epinefrina dan efedrina yang merangsang kedua reseptor tersebut, atau fenilefrina yang hanya bekerja pada reseptor . 1.6.1.4.5 Penyerapan di Alveolar Alveoli merupakan suatu tempat penyerapan yang sangat istimewa karena permukaanya yang luas dan letaknya yang sangat dekat denga jaringan yang penuh kapiler. Sementara itu tidak mungkin untuk menentukan koefisien permeabilitas zat aktif karena luas permukaan total dari saluran nafas tidak diketahui secara pasti, jumlah total aliran alveoli dan nilai kedua parameter tersebut selalu berubah ubah yergantung subyek.

Mekanisme perlintasan melalui dinding alveoli tidak dapat ditentukan dengan pasti. Kini yang telah diketahui dengan baik adalah hal-hal sebagi berikut. 1. gas bius dan gas pernapasan melintasi sawr alveoli dengan sangat cepat. 2. air juga dapat melintasi dinding alveoli dengan sangat cepat dan dalam jumlah besar, larutan fisiologi NaCl diserap sangat perlahan

3. membran alveoli agak permeable terhadap sebagian besar senyawa yang terlarut. Ion ion dan molekul kecil yang larut diserap lebih lambat dibandingkan air. Urea dan kalium diserap lebih baik dibandingkan natrium 4. Amida dan alkilamina dengan bobot molekul yang besar lewat lebih cepat dibandingkan dengan senyawa yang bobot molekulnya kecil. 5.tipe dan laju penyerapan protein kurang diketahui, walau demikian diketahui bahwa albumin,globulin diserap dengan baik, sedangkan vaksin para-influenzatipe 2 ternyata lebih efektif jika diberikan dalam bentuk aerosol dari pada pemberian dalam bentuk sub-kutan. 6.Aerosol antibiotika juga digunakan untuk tujuan efek sistemik atau efek setempat.kanamisina sedikit diserap pada daerah alveoli, sehingga efeknya sangat terbatas. 7. pelintasan zat aktif yang terkandung dalam partikel aerosol terjadi dengan beberapa cara berbeda tergantung pada keadaan tetesan bahan yang terlarut, partikel terlarut atau tak terlarut.

1.6.1.4.6

Penyerapan di Saluran Cerna Partikel yang berhenti di permukaan hidung atau mulut cenderung menembus kedalam saluran cerna setelah penelanan pertama atau yang kedua pada tahap epurasi paru.

Penyerapan terutama penting untuk aerosol tanpa air. Senyawa tertentu (isoproterenol atau kromoglikat akan dimetabolisme dan ditiadakan dengan cara yang sama. Hal ini memperlihatkan pentingnya penelanan partikel. Sebaliknya penyerapan isoproterenol melalui trakea lebig bermakna dibanding penyerapan melalui saluran cerna. Sulit untuk meramalkan jumlah total yang diserap melalui saluran cerna setelah pemakaian aerosol, dan sulit meniadakan kemungkinan adanya penyerapan saluran cerna. Tergantung pada tempat penyerapan, diameter partikel aerosol yang sangat berperan pada proses penyerapan. Dautrebande, membuktikan bahwa aerosol murni dengan partikel yang sangat halus dapat mengangkut bahan obat 30 40 kali lebih banyak daripada aerosol polidispersi dan hanya dan hanya sejumlah kecil yang dapat menimbulkan efek sistemik setelah perlintasan melewati paru. Sebaliknya efek pengobatan pada permukaan yang ditimbulkan oleh aerosol murni adalah 5 kali lebih kecil dibandingkan aerosol larutan dengan volume 10x lebih besar. Aerosol monodispersi dengan prtikel berukuran mikrometer

memberikan aksi pada permukaan paru yang lebih dalam; aerosol polidispersi dapat menyebabkan efek sistemik dan efek setempat. Hal ini telah dibuktikan oleh Deutrebande. Subyek yang menghirup aerosol murni lalu aerosol polidispersi yang masing masing mengandung simpatomimetik secara bergantian dalam jumlah pernapasan yang sama, maka cukup dengan beberapa hirupan aerosol murni dapat menyebabkan bronkodilatasi dan segera mencapai efek maksimum tanpai disertai perrubahan tekanan arteri atau irama jantung. Sebaliknya volume yang sama dengan aerosol polidisperse memberikan suatu manifestasi kardiovaskuler yang nyata dengan intensitas, sebanding dengan volume yang dihirup, dengan jumlah bahan yang diserap oleh mukosa saluran napas. Sehingga dapat disimpulkan, dengan aerosol murni dimungkinkan untuk mempelajari paru hewan atau manusia secara in situ seperti pada organ terpisah.