BIOEQUIVALENCIA: MEDICAMENTOS GENERICOS Y COMERCIALES

I.- Bioequivalencia
Introduccin
Para que se d una accin teraputica optima de un principio activo, este debe ser
llevado al sitio de su accin, en una concentracin efectiva por el periodo deseado. El
rendimiento del efecto teraputico de un frmaco con sustancia activa debe ser
reproducible. Muchos frmacos en el pasado como digoxina, fenitoina, primidona
testifican la necesidad de esta reproducibilidad como requerimiento de calidad, quiere
decir que la biodisponibilidad de un producto farmacutico debe ser conocida y
reproducible, este es especialmente el caso si es que va a ser sustituido por otro. En ese
caso el producto debera mostrar el mismo efecto teraputico en la situacin clnica. Es
generalmente engorroso evaluar esto en estudios clnicos.
Asumiendo que en el mismo sujeto se tiene una esencialmente concentracin de plasma
similar en el mismo sitio de accin, por lo tanto se da esencialmente la misma accin,
los datos farmacocinticos en lugar de resultados teraputicos deben ser usados para
establecer la equivalencia: BIOEQUIVALENCIA.
Este es el objetivo del la bioequivalencia, definir bases para productos con efecto con
accin sistmica, cuando estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia son necesarios
y para formular requerimientos para su diseo, conducta y evaluacin.
Antes de definir biodisponibilidad y terminologa relacionada, algunas definiciones
relacionadas a formas farmacuticas son dadas:
Frmacos Equivalentes
Productos medicinales son frmacos equivalentes si ellos contienen la misma cantidad
de la misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma dosis que cumplan con los mismos o
estndares comparables.
Equivalencia farmacutica, no necesariamente implica bioequivalencia como diferencia
en excipientes y/o procesos de fabricacin pueden otorgar disolucin rpida o lenta y/o
absorcin.
Alternativas Farmacuticas:
Los productos medicinales son alternativas farmacuticas si ellas contienen la misma
fraccin teraputica, pero difieren en la forma qumica de esta fraccin o en forma o
fuerza.
La fraccin teraputica debe ser usada en forma de sales, esteres, etc.


Biodisponibilidad:
Quiere decir la tasa y medida de una sustancia activa o fraccin teraputica es absorbida
de una forma farmacutica y se vuelve disponible en el sitio de accin.
La mayora de casos, las sustancias son destinadas a exponer un efecto teraputico
sistmico, y una definicin ms prctica puede ser dada, tomando como consideracin
que la sustancia en la circulacin sistmica esta en intercambio con la sustancia en el
sitio de accin:
Biodisponibilidad es entendido como la medida y la velocidad de la cual una sustancia o
fraccin teraputica es liberada de una forma farmacutica en la circulacin sistmica.
Puede ser til diferenciar entre biodisponibilidad absoluta de una forma farmacutica
dada como la comparada con el 100% que se logra en la administracin intravenosa
(solucin oral vs. IV.) y la biodisponibilidad relativa, como la compara con otra va de
administracin por cualquier excepto I.V. (tabletas vs. Solucin oral).
Bioequivalentes
Dos medicamentos son bioequivalentes si ellos son frmacos equivalentes o alternativos
y si sus biodisponibilidades (proporcin y medida) despus de la administracin en la
misma dosis molar son similares a tal grado que sus efectos, con respecto a ambos
eficacia y seguridad, pueden ser esencialmente lo mismo.
Productos esencialmente similares
Un medicamento propietario puede ser considerado como esencialmente similar a otro
si este tiene la misma composicin cuantitativa y cualitativa en trminos de principios
activos, y la forma farmacutica es la misma y, donde necesariamente, la
bioequivalencia con este primer producto ha sido demostrada por estudios de
bioequivalencia apropiados. Por extensin, para productos de liberacin inmediata
(tabletas y capsulas por ejemplo) con la misma sustancia activa.
Un producto esencialmente similar se entiende como sustituto o producto innovador. Un
producto innovador en un producto medicinal autorizado y comercializado en la bases
de un expediente completo, es decir incluyendo datos qumicos, biolgicos,
farmacuticos, txico-farmacolgicos y clnicos.
Equivalentes teraputicos:
Un medicamento es teraputicamente equivalente con otro producto si este contiene la
misma sustancia activa o fraccin teraputica y, clnicamente muestra la misma eficacia
como ese producto, cuya eficacia y seguridad han sido establecidas.
En la prctica, demostracin de bioequivalencia es generalmente es el mtodo ms
apropiado de equivalencia teraputica probatorias entre medicamentos los cuales son
farmacuticamente equivalentes o alternativos, siempre y cuando consten excipientes
generalmente reconocidos y que no tengan influencia en seguridad y eficacia. Aunque,
en algunos casos donde tasas diferentes de absorcin-se observan los productos-
pensados no bioequivalentes-pueden ser juzgados teraputicamente equivalentes si las
diferencias en tasas de absorcin no son teraputicamente relevantes.
Medicamento de marca:
Medicamento conseguido solo por el nombre especfico de marca por la compaa que
la manufactura, usualmente la compaa que la desarrolla y patenta.
Medicamento genrico:
Un medicamento genrico es un frmaco el cual ha sido producido y distribuido sin una
patente de proteccin, puede tener patente en la formulacin, mas no en la sustancia
activa.
Debe contener el mismo principio activo como la formulacin original, de acuerdo con
la US. FDA, las drogas genricas son idnticas o dentro de un rango aceptable de
bioequivalencia a la de marca respecto a su farmacocintica y farmacodinamia. Por
extensin, la FDA califica a estos medicamentos como idnticos en dosis, fuerza, ruta
de administracin, seguridad, eficacia y uso entendido.
Objetivo principal de los estudios de bioequivalencia
1

Los ensayos clnicos de bioequivalencia farmacocintica tiene por objetivo demostrar
que dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamiento
farmacocintico tan semejante que se puede asumir, sin riesgo a equivocarse, que
presentarn, de la misma forma, efectos farmacolgicos igualmente semejantes, es decir
son teraputicamente equivalentes y por lo tanto, intercambiables. Este estudio se basa
en el principio de que a iguales concentraciones plasmticas de una misma sustancia
corresponden iguales efectos farmacodinmicos.
La demostracin de la bioequivalencia farmacocintica es la condicin necesaria, en la
mayora de los casos, para poder afirmar que dos medicamentos con la misma cantidad
de un mismo principio activo producen el mismo efecto teraputico (equivalencia
teraputica) y pueden ser responsables de la aparicin de los mismos efectos adversos
(seguridad); estos argumentos son imprescindibles para la autorizacin de la
comercializacin de los frmacos genricos por parte de las autoridades sanitarias
europeas y norteamericanas
Estos dos parmetros farmacocinticos caracterizan la biodisponibilidad de un principio
activo. Su clculo se realiza midiendo las concentraciones del frmaco en una matriz
biolgica fcilmente accesible, generalmente en sangre, ya que no suele ser posible
medirlas en el lugar de accin.

1
Est udi os de Bi oequi val enci a: La Necesi dad de Est abl ecer l a Fi abi l i dad de l os Medi cament os Genr i cos.
Ol ga Laosa, Pedr o Guer r a, Jos Lui s Lo pez-Dur an, Beat r i z M osquer a, Jess Fr as. Rev Per u M ed Exp Sal ud
pbl i ca. 2009; 26( 4) : 553-62.
Como medida de la cantidad de frmaco absorbido se utiliza el rea bajo la curva
concentracin-tiempo (AUC, del ingls rea under the curve), y como indicador de la
velocidad de absorcin se mide la concentracin mxima (Cmax) alcanzada en la curva
concentracin-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse (Tmax).
Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del frmaco
activo que se absorbe y llega al tejido o rea donde se produce su efecto, se considera
que son teraputicamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es decir, si se
produce la equivalencia farmacocintica se asume que la misma equivalencia existir
en el plano farmacodinmico y, lo que es ms importante, en la eficacia teraputica. As,
se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una
biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas. Definir a un
medicamento como bioequivalente frente a otro es una cuestin de innegable relevancia
desde el punto de vista de la salud pblica. Por esta razn, los requisitos de la definicin
de bioequivalencia y las condiciones en que debe demostrarse, esto es, el tipo y
caractersticas de los ensayos clnicos con los que se realizar la comparacin de la
biodisponibilidad, tanto en lo referente a la seleccin y al nmero de participantes en el
estudio, a las dosis de los frmacos que deben ser analizadas, a la metodologa del
anlisis farmacocintico que debe utilizarse y a las variables o parmetros
farmacocinticos que se deben evaluar y, por ltimo, al tipo de anlisis matemtico al
que deben someterse los resultados obtenidos en el estudio, estn sujetos a normas de
procedimiento bastante homogneas tanto en el mbito geogrfico de la Unin Europea
(European Medicine Agency - EMEA) como en los Estados Unidos (FDA)
De acuerdo con estas normas de consenso (EMEA, FDA) , se considera que dos
formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud
de la absorcin entre ellas es inferior al 20% (diferencias medias entre formulaciones
comprendidas entre 0,8 y 1,2), en trminos del intervalo de confianza (IC 90%) para la
proporcin entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC test / AUC
Referencia y Cmax test / Cmax Referencia). Esto viene a significar que el 90% de la
poblacin est incluida dentro de los lmites del intervalo, que debe ser menor de 20%.
Aunque en la prctica, esta diferencia suele ser mucho menor, del orden de 5% (8) lo
que equivale a la variabilidad que las agencias reguladoras aceptan, como control de
calidad de fabricacin, entre los diferentes lotes de fabricacin de un medicamento. Este
lmite de aceptabilidad se decidi en base a que una diferencia de 20% en las
concentraciones del frmaco activo en sangre, resultado de la variabilidad permitida en
las caractersticas de composicin de los lotes galnicos, de circunstancias ambientales
y particulares de los pacientes, no posee relevancia desde el punto de vista clnico para
la inmensa mayora de los frmacos.


















Pr i nci pi o par a un est udi o de bi oequi val enci a
ANLISIS ESTADSTICO
La principal preocupacin de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondra para
los pacientes la aceptacin errnea de que un producto sea bioequivalente cuando en
realidad no lo es. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientos
estadsticos en los que este riesgo no exceda del 5% aceptable. El riesgo de que no se
pueda concluir que dos formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son, es
menos preocupante desde el punto de vista de la salud pblica, ya que en este caso el
frmaco no estara autorizado para su dispensacin y, por ello, se acepta que pueda
existir una probabilidad de hasta el 20% en que el frmaco no pueda demostrar que es
bioequivalente aun sindolo. El objetivo de los estudios de bioequivalencia no consiste
en la demostracin de superioridad de una formulacin frente a la otra, sino de que
ambas sean prcticamente indistinguibles y en este caso la hiptesis nula es que las dos
formulaciones son diferentes; as pues, si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidad
de que se concluya errneamente que dos formulaciones son bioequivalentes si no lo
son, es de slo 5% (8). Con un poder de 80% tendremos una probabilidad de 20% de no
ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que realmente s lo
son.
Cuando realizamos un estudio de bioequivalencia, las diferencias encontradas
entre las formulaciones pueden ser debidas a diferentes factores:
La secuencia u orden de administracin de las formulaciones (efecto secuencia).
El perodo de administracin (efecto perodo).
La formulacin que se ha administrado (efecto formulacin).
El posible efecto del frmaco administrado en el primer periodo sobre el
frmaco administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-over).
El diferente comportamiento del frmaco en los individuos a los que se
administra (variabilidad interindividual).
Por ltimo, otro factor que, a diferencia de los anteriores, no est controlado
mediante los requisitos o peculiaridades del diseo del estudio y que
corresponde a un conjunto de factores aleatorios o variabilidad residual
(intraindividual).
Se est, por tanto, ante los resultados de un estudio experimental en los que de forma
simultnea intervienen mltiples factores; unos, los ms importantes, controlados en el
diseo y caractersticas del estudio y otros (la variabilidad intraindividual o residual) de
carcter aleatorio. Lgicamente, el anlisis de los resultados debe realizarse mediante
los mtodos matemticos que permitan identificar en qu magnitud contribuyen todos
estos factores al resultado final del estudio y si existe algn o algunos de ellos que
influyan de forma decisiva (estadsticamente significativa) en la obtencin de una
conclusin afirmativa o negativa sobre la bioequivalencia de las formulaciones, por lo
que ser obligada la utilizacin de tcnicas estadsticas multivariadas, a partir de
modelos generales lineales (GLM), que en este caso ser un anlisis de varianza
multivariante (MANOVA). De esta forma se puede comprobar que no existe efecto
periodo, secuencia, de arrastre ni de formulacin.
La comprobacin de que alguno de estos factores, a excepcin de la variabilidad
interindividual, tienen un efecto significativo desde el punto de vista matemtico, sobre
los resultados del anlisis multivariado, indica de forma prcticamente constante, que
existe algn problema en la realizacin del estudio: diferencias en la obtencin, manejo,
almacenamiento y anlisis de las muestras biolgicas, diferencias climticas, dietticas
o de actividad fsica, entre otras. La trascendencia de la significacin de estos efectos
puede ser de tal magnitud que obligue a la realizacin de anlisis de sensibilidad de los
resultados del estudio, mediante la utilizacin de tcnicas estadsticas no paramtricas o
a que los resultados del estudio no puedan considerarse aceptables y por tanto no sean
vlidos, ya que implican un error grave en el diseo.
Sin embargo, aunque este mtodo resulta suficientemente robusto y discriminativo,
solamente informa de si existen o no diferencias matemticamente relevantes, y no de la
magnitud de esas diferencias, que ser el elemento clave para poder evaluar si los
resultados del estudio permiten concluir que los frmacos estudiados son o no
bioequivalentes. Para que dos productos puedan ser considerados como bioequivalentes
no slo se requiere, por tanto, que no existan diferencias estadsticamente significativas
entre sus parmetros farmacocinticos, sino que adems la magnitud de estas diferencias
no exceda los lmites que marca el intervalo de confianza de aceptabilidad de estas
diferencias, por lo que se requiere que el intervalo de confianza del 90% para la
diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y Cmax) no sea ni superior
ni inferior a 20% para el cociente entre los valores medios de los parmetros
farmacocinticos de las dos formulaciones, esto es, que est comprendido entre 80 y
120%. Dado que los valores de AUC y Cmax no suelen seguir una distribucin normal,
se recomienda la transformacin logartmica de estos parmetros. Para los datos con
transformacin logartmica, los lmites del intervalo de confianza del 90% se sitan en
80-125 para poder concluir bioequivalencia.
La evaluacin estadstica de la Tmax slo tiene sentido como criterio principal de
bioequivalencia cuando una velocidad de liberacin del principio activo ms o menos
rpida puede relacionarse con un efecto clnico relevante, o con la aparicin de efectos
adversos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de los puntos de
extraccin prefijados, no es adecuado realizar un anlisis paramtrico como el ANOVA,
sino que se suele calcular el intervalo de confianza por mtodos no paramtricos.
Si se tiene en cuenta que es la amplitud del intervalo de confianza el criterio
fundamental para la confirmacin de la hiptesis de bioequivalencia es difcil que
existan diferencias grandes entre dos genricos.
Por ejemplo:
Los datos de la tabla nos muestran que el producto de prueba es bioequivalente
en cuanto a la velocidad de absorcin. Esto se constata observando que el
mbito de bioequivalencia va de 2,40 horas a 3,60 horas (3,00 0,60 horas)
mientras que la media del tmax del producto de prueba se encuentra claramente
por fuera del mismo (4,17 horas). Si normalizamos a 0, la diferencia media
entre las tmax es 1,17 horas, la cual se encuentra por fuera del entorno de
bioequivalencia (0 0,60 horas).

El producto de prueba tambin es bioinequivalente en relacin a la magnitud de la
absorcin. La media geomtrica de los cocientes individuales (prueba/referencia, 0,70)
se encuentra francamente por debajo del lmite inferior del mbito de bioequivalencia
(0,80 - 1,25). Pero adems el IC90% de la media geomtrica no queda incluido en el
mbito de bioequivalencia como se observa en ltima columna de la tabla. El mismo
razonamiento se aplica para la Cmax, un parmetro hbrido que estima la velocidad y
la magnitud de la absorcin

Anlisis de bioequivalencia: producto de prueba versus producto de referencia

X: Media aritmtica; SD: Desviacin estndar; MG: Media geomtrica; IC90%:
Intervalo de confianza a nivel de probabilidad 90% (Z = 1,64); ABmm: mbito de
bioequivalencia para el modelo multiplicativo (en valores relativos); ABma:
mbito de bioequivalencia para el modelo auditivo (en valores absolutos, "horas")

Estudio de bioequivalencia aleatorizado y cruzado en 12 voluntarios sanos a los
cuales se les administr dos marcas de un mismo antiinflamatorio no esteroideo
(AINE) (200 mg va oral) comercializadas en nuestro medio y se realiz un
muestreo seriado de sangre venosa durante 24 horas. Se observan las diferencias
en la tmax y en el ABC.

La figura muestra grficamente estas
estimaciones estadsticas. Se ve que el
producto de referencia presenta un ABC
mayor que el de prueba y adems el pico
de concentracin mxima est claramente
corrido hacia la derecha.
Sin embargo, se observa que el
decaimiento de concentracin plasmtica
es muy similar entre los productos, la t1/2
de eliminacin en las tablas 2 y 3
corroboran este hecho. Estas curvas, por
lo tanto, muestran diferencias ostensibles a
nivel de la absorcin de los
antiinflamatorios.
La bioequivalencia demostrada puede
estar vinculada a problemas de ndole
farmacotcnico, lo cual es posible dado
que provienen de fabricantes diferentes.
















DISEO DE BIOEQUIVALENCIA
En un estudio de bioequivalencia, al igual que en cualquier otro ensayo clnico, una vez
planteado el objetivo, se debe planificar su realizacin de manera que sea posible dar
una respuesta adecuada, es decir cmo se debe realizar el estudio, en quin debe de
efectuarse, qu dosis se debe utilizar, cuntas muestras y a qu tiempos, qu se debe
medir, qu caractersticas debe tener el mtodo de anlisis de las muestras biolgicas y,
por ltimo, cmo se deben analizar e interpretar los resultados obtenidos.
De acuerdo con la normativa europea, el estudio debe disearse de tal forma que el
efecto de las formulaciones pueda distinguirse del efecto de otros factores involucrados
en el estudio. En principio, con la finalidad de reducir la variabilidad, los diseos
cruzados constituyen la primera eleccin. Si se adopta un diseo paralelo, debe
justificarse adecuadamente.

La secuencias de administracin en los individuos se realizara de modo aleatorio y el
numero de individuos que participaran en el estudio debe justificarse siempre desde un
punto de vista estadstico.
Seleccin de los participantes
Los individuos que participan en estos ensayos deben ser voluntarios sanos, y en la
medida de lo posible de ambos sexos y edades comprendidas entre los 18 y 55 aos.
Deben estar correctamente informados de los riesgos a los que pueden verse expuestos y
deber disponerse de su consentimiento por escrito.
Se consideran algunos caso de exclusin los siguientes:










Administracin del tratamiento
Todas las condiciones ambientales que rodean la realizacin del estudio y a sus
participantes se estandarizan al mximo posible para reducir fuentes de variabilidad no
controlada. As, la ingesta de lquidos y la dieta son iguales todos los das del estudio, el
ejercicio fsico se reduce a los mnimos imprescindibles, se prohbe la ingesta de
alimentos o bebidas que pudieran modificar el comportamiento farmacocintico, como
bebidas alcohlicas o productos que contengan xantinas y el consumo de drogas de
abuso, porque pueden modificar e interferir con los procesos metablicos de los
frmacos y por tanto modificar su biodisponibilidad y por ltimo, la administracin de
los frmacos en estudio de realiza de forma estandarizada e idntica a todos los
participantes. Habitualmente, los ensayos de bioequivalencia se realizan en condiciones
de ayunas de al menos diez horas.

Seleccin de la dosis

La seleccin de las dosis por utilizar en estos ensayos clnicos, viene determinada, al
menos, por tres aspectos relevantes, que en la mayora de las situaciones se
valoran simultneamente:
La dosis seleccionada es suficientemente segura?
Con la dosis que se ha administrado, tendr el mtodo analtico que se utilice para la
cuantificacin de los frmacos la suficiente precisin?
La dosis seleccionada, ser la ms sensible para la deteccin de diferencias relevantes
en las caractersticas farmacocinticas?
Deben seleccionarse siempre dosis comprendidas dentro del rango de las dosis del
frmaco de referencia autorizadas para su comercializacin. En ocasiones, la seleccin
de cul de las dosis se debe estudiar, est ms condicionada por la importancia relativa
de alguna o varias de las circunstancias mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, si un frmaco de referencia presenta una relacin lineal entre las diferentes
dosis autorizadas y las variables farmacocinticas principales, el criterio de seleccin
de la dosis slo tendr como limitacin la tolerabilidad del frmaco y las caractersticas
del mtodo de anlisis qumico por este orden, ya que todas las dosis que se podran
utilizar tendran un comportamiento farmacocintico semejante.
Manipulacin de las muestras biolgicas
El tipo de las muestras biolgicas (sangre total, plasma, suero u orina) se decide en
funcin del tipo de estudio y de la estabilidad del principio activo en ellas, as como de
los posibles interferencias en la metodologa analtica.
El procedimiento de manipulacin de las muestras debe detallarse adecuadamente; as,
se indicara si se les debe o no aadir anticoagulante y su tipo, si deben mantenerse abaja
temperatura, si precisa centr5ifugacion inmediata, etc. Es preciso tener debidamente
justificados los procedimientos de manipulacin y conservacin de muestras.
En el protocolo deber establecerse el tipo de muestras biolgicas que se utilizara, asi
como los procedimientos de obtencin, su conservacin y el horario de la toma de
muestras.

TRATAMIENTO FARMACOCINTICO Y PARMETROS

Despus de la administracin de cada formulacin es necesario saber qu cantidad del
frmaco existe en el organismo y cmo va cambiando a lo largo del tiempo. El
procedimiento ms habitual consiste en la obtencin de sucesivas muestras de sangre
mediante sistemas adecuados para reducir el nmero de punciones venosas en los
participantes. Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determinacin del
frmaco en otras matrices o fluidos biolgicos, como por ejemplo la cuantificacin y
comparacin del perfil de excrecin urinaria; cuando esto ocurre, se debe casi sin
excepcin a que la cuantificacin de los principios activos en sangre total, plasma o
suero, no permite una buena definicin de los parmetros farmacocinticos, ya sea
porque el frmaco no alcance concentraciones suficientes para su adecuada medicin, o
porque su paso por sangre sea demasiado fugaz como para poder realizar una definicin
adecuada de su relacin concentracin/tiempo.
El nmero de muestras y los tiempos en los que se obtienen deben ser los adecuados
para definir el perfil de la curva concentracin-tiempo y sus distintas fases (absorcin,
distribucin, metabolismo y eliminacin) de forma que se pueda caracterizar
adecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al menos el 80% del
AUC total. Habitualmente, es suficiente con la obtencin de entre 12 y 18 muestras para
cada formulacin, que se deberan prolongar durante al menos tres vidas medias, aunque
lo deseable es que se prolongue hasta cinco vidas medias.
.
Una vez extradas, las muestras se deben procesar y conservar adecuadamente y con
arreglo a las instrucciones del laboratorio analtico, que garanticen la conservacin
ptima de la sustancia a cuantificar en la matriz biolgica en la que est contenida. El
mtodo analtico debe estar perfectamente validado; es imprescindible que rena las
condiciones de precisin (sensibilidad y especificidad) y reproducibilidad adecuadas
para garantizar que los resultados que se obtienen corresponden realmente a lo que se
desea medir. Como es lgico, lo ms frecuente es medir la concentracin plasmtica del
frmaco administrado. En las ocasiones en que la cuantificacin del frmaco no es
posible, ya sea porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es
muy corta, puede justificarse la medida de la concentracin de aquellas sustancias
directamente derivadas del frmaco (metablitos) que reflejen adecuadamente la
biodisponibilidad de la sustancia activa. El sentido general de las normas de consenso
sobre bioequivalencia da preferencia a la cuantificacin del frmaco original (sin
biotransformar) siempre y cuando sea cuantificable, ya que su perfil farmacocintico
refleja mejor el comportamiento de las formulaciones y ofrece una mayor capacidad de
detectar diferencias entre ellas, (p.e. la Cmax de un metabolito es mucho mas variable
que la del frmaco del que deriva) independientemente de que sea una molcula activa o
no. Esto resulta especialmente cierto cuando los metabolitos se forman mediante
procesos qumicos saturables, en los que la cuantificacin y comparacin de los
metabolitos es mucho menos sensible que la de la molcula original.
Los parmetros farmacocinticos sobre los que se basar la afirmacin de
bioequivalencia, se calculan a partir de la curva de las concentraciones del frmaco
durante el tiempo en el que se extraen las muestras, a partir de la administracin de cada
una de las formulaciones.Mediante un anlisis independiente de modelo en el que se
realiza un ajuste lineal para el clculo de la constante de eliminacin y por tanto de la
vida media de eliminacin y del AUC entre 0 e infinito.

Segn las recomendaciones de las agencias reguladoras (EMEA, FDA) los parmetros
farmacocinticos adecuados para el estudio de la bioequivalencia son:
El rea bajo la curva concentracin-tiempo (AUC) calculada por el mtodo
trapezoidal, que se puede medir desde la administracin del frmaco hasta la ltima
muestra con concentracin cuantificables (AUC0-t) o extrapolndola hasta que la
concentracin llegue a cero (AUC0-). Esta extrapolacin se calcula como
prolongacin de la recta de la fase de eliminacin (ltima concentracin medida
dividida por la constante de eliminacin) y no debe ser superior al 20% del rea bajo la
curva que describen los valores de las concentraciones del frmaco desde el momento
de su administracin hasta el tiempo en el que aparece la ltima concentracin
cuantificable. El AUC refleja la cantidad de frmaco biodisponible.
La concentracin mxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax), obtenidas
directamente de las concentraciones plasmticas y que reflejan la velocidad con la que
el frmaco puede ser utilizado por el organismo.
La vida media de eliminacin es til para comparar los perfiles cinticos entre las
formulaciones, comprobar la existencia de concordancia con lo descrito en la literatura
y valorar si el periodo de lavado ha sido suficiente.
El AUC y la Cmax son los parmetros primarios para evaluar bioequivalencia, y la
Tmax y la vida media constituyen los parmetros secundarios.
ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA
Introduccin:
Para que un principio activo ejerza una accin teraputica debe liberarse de la
formulacin que lo contiene de forma que alcance una concentracin eficaz en el lugar
de accin durante un determinado periodo de tiempo.
Considerar que para la sustitucin teraputica de una especialidad por otra sin asumir el
riesgo de un fracaso teraputico, ambas especialidades deberan proporcionar
concentraciones plasmticas del frmaco esencialmente similares, este hecho conlleva a
que en el lugar de accin tambin se consiga concentraciones anlogas de frmaco lo
que se traducira en la obtencin de un efecto tambin anlogo
El conocimiento de la posibilidad de producir diferencias clnicas entre productos
farmacuticos qumicamente equivalentes sea logrado a travs de mltiples elementos
entre otros , los mejores mtodos para evaluar la eficacia clnica desarrollando tcnicas
para cuantificar microgramos o nano gramos de droga en lquidos biolgicos en las
tecnologa de elaboracin de formas farmacuticas y de ensayos fsicos conocimiento
de informes de inequivalencia clnicas , los ensayos de bioequivalencia representan la
solucin alternativa para ensayos de eficacia clnica y son la va por la cual las drogas
genricas son aprobadas para comercializarse como tambin son la forma de mantener
la calidad de todos los productos farmacuticos cuando se producen cambios
importantes en su formulacin o proceso de fabricacin .
Los requerimientos de datos de bioequivalencia de productos farmacuticos deben ser
aplicados de manera razonable por ejemplo con drogas de un mismo proveedor los
ensayos de bioequivalencia no son una cuestin tanto como en casos de cambio de
marca pero pueden ser una forma de evaluar cambios entre las formulaciones clnicas y
las que sern introducidas en el mercado
La farmacocintica tiene su principal utilidad en la prediccin o en la proyeccin de los
regmenes de dosificacin y en proveer una mejor comprensin de las reaccione
observadas de las drogas o de las interacciones que resultan de la acumulacin de droga
de algn sitio especifico tejido o compartimento del cuerpo la interpretacin en la
evaluacin de la bioequivalencia de dos drogas fciles , pero relativamente improbables
, son aquellas en las que dos productos son exactamente superponibles (definitivamente
equivalentes) y aquellas en las que dos productos difieren en sus parmetros de
bioequivalencia por cifras (son no bioequivalentes) la evaluacin estadstica de los
datos es necesaria en todos los caso en particular.
Requerimientos oficiales en la realizacin de los ensayos de bioequivalencia
Esta basado en una normativa especifica que puede ser modificada segn circunstancias
de tiempo.
Cabe resaltar que se trata de un principio nuevo o bien de uno ya conocido
Principio activo nuevo:
De acuerdo a la normativa europea se debe realizar estudios de biodisponibilidad y
bioequivalencia
Biodisponibilidad:
Es obligatoria la determinacin de su biodisponibilidad absoluta de la forma
farmacutica problema de forma intravenosa, si no se determinara la biodisponibilidad
relativa frente a una suspensin oral estandarizada del farmaco pero si es un pro
frmaco por via intravenosa ser
La parte molecular activa.
Bioequivalencia:
El estudio ser sobre la dosificacin definitiva y la formulacin que ha sido utilizada en
la realizacin del ensayo clnico
b.- formas de dosificacin que contienen principios activos ya conocidos:
Estudios de bioequivalencia se realizaran cuando exista un riesgo de inequivalencia,
fracaso teraputico o de la disminucin de la seguridad clnica del medicamento
Se requerir hacer un estudio in vivo en los siguientes casos:
1.-formas de dosificacin oral de liberacin inmediata y de accin sistmica
principio activo indicado en enfermedades graves
estrecho margen teraputico
farmacocintica compleja
absorcin< 70 %
ventana de absorcin
comportamiento farmacocintica no lineal
eliminacin pre sistmica > 70%
propiedades fisicoqumicas desfavorables
baja solubilidad
polimorfismo, modificaciones meta estables
inestabilidad
evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad carencia de datos
relevantes que justifiquen el estudio in vivo no es necesario
No requieren estudios de bioequivalencia en los siguientes casos:
Medicamentos que solo difieren en la dosis
Medicamentos ligeramente reformulados o modificado ligeramente su mtodo
de fabricacin
Solucin para administrar parenteralmente
Criterios oficiales para la toma de decisin de bioequivalencia
Esta basada en la biodisponivilidad relativa y promedio.
Existen parmetros para la evaluacin AUC y C
mx.

Una bioequivalencia positiva esta entre 80 -125%, segn la UE propone como
intervalo de confianza de 90%
La FDA utiliza le ensayo de Schuirman, tambin conocido como ensayos t
unilaterales
Evaluacin de la bioequivalencia y de los datos
En la evaluacin de la bioequivalencia de las drogas se debe cuantificar la velocidad y
la extensin de la absorcin que pueden ser determinadas mediante la evaluacin de los
parmetros derivados de la curva de nivel en sangre que son considerados importantes
en la evaluacin de bioequivalencia de dos o ms formulaciones de una misma droga
estos son la altura del pico de la concentracin el tiempo del pico del la concentracin y
el rea bajo la curva de concentracin en sangre en funcin del tiempo.

Altura del pico de la concentracin: la altura del pico de la curva de nivel en sangre
representa la mayor concentracin de droga alcanzada despus de una dosis de
administracin oral es informada como cantidad de unidad de volumen

Tiempo del pico de concentracin
El segundo parmetro de importancia es la medida del lapso para alcanzar la
concentracin mxima despus de la administracin de la droga este tiempo se
denomina tiempo de l pico de concentracin en la sangre (Tmax) este parmetro se
relacin estrechamente con la velocidad de absorcin de la droga de una formulacin y
puede ser utilizado como una medida simple de la velocidad de absorcin pero
normalmente no se lo evala desde el punto de vista estadstico
rea bajo la curva de concentracin en funcin del tiempo
Es el tercer parmetro para evaluar y a veces el mas importante esn suero, sangre o
plasma (ABC) esta se expresa en peso/volumen por unidad de tiempo y puede
considerarse representativa de la cantidad de droga absorbida luego de la administracin
de una sola dosis del frmaco.



3.4.- Tratamiento estadstico de los ensayos de bioequivalencia.-
En este apartado se abordara el tratamiento estadstico de un ensayo de
bioequivalencia estndar, correspondiente a un diseo convencional randomizado y
cruzado (2x2), en el cual se consideran dos formulaciones, dos periodos y dos
secuencias. Se parte del hecho de que los voluntarios del estudio han recibido las dos
formulaciones y de que se dispone de los parmetros farmacocinticas representativos
de cada una de las formulaciones. Las directrices tanto de la FDA como de la unin
europea consideran los parmetros AUC y c
mux
como los mas representativos. La
directriz de la unin europea aade el t
mux
a estos dos parmetro, admitiendo que su
evaluacin estadstica solo tiene razn de ser en los casos en que se reivindica la
rpida accin o liberacin del principio activo contenida en la forma de dosificacin, o
en el caso de que exista una relacin entre la velocidad de absorcin del frmaco y
sus efectos secundarios.
3.4.1.-Logotransformacion de los parmetros farmacocinticas.-
El tratamiento estadstico se inicia con la realizacin de un ANOVA (anlisis de
varianza) detallado en el siguiente apartado. Antes de abordar este anlisis, existe una
serie de asunciones que deben cumplirse para su aplicacin correcta que resumen a
continuacin.
1. Randomizacion de la muestra.
2. Homogeneidad de las varianzas.
3. Aditividad del modelo estadstico
4. Independencia y normalidad de los residuales.
3.4.2.-Factores de variabilidad.-
Es importante que se consideren todos los factores de variabilidad que han de tenerse
en cuenta durante la realizacin de un ensayo de bioequivalencia que por otra parte,
puedan controlarse mediante el diseo cruzado tpico (2x2) pueden presentarse
diferencias en la variable estudiada (por ejemplo, AUC) atribuibles a toda una serie de
factores:
Diferencias en las formulaciones.
Diferencia entre los individuos.
Diferencia en el mtodo analtico diferencia en los periodos.
Diferencias en las secuencias.
Otras diferencias no explicadas.
3.4.3.-Analisis de varianza a aplicar en un diseo cruzado (2x2).-
El tratamiento estadstico propuesto para un ensayo cruzado clsico (2x2) se basa
inicialmente en la teora de los modelos lineales paramtricos. Se trata de un ANOVA
en el que se consideran como fuentes de variacin las siguientes:
Secuencia
Individuos
Periodos
Tratamiento

El modelo de anlisis propuesto para AUC y C
mux
es el modelo lineal siguiente:

]k
= u + 0
]-1,k
+ P
1
+ I
]k
+ S
k
+ E
]k

El anlisis de varianza permite evaluar la influencia de cada una de las fuentes de
variacin detalladas y determinar si se presentan diferencias significativas en los
valores de la variable estudiada atribuibles a las formulaciones, a los individuos a
los periodos de la administracin o la secuencia de la administracin.
3.5.-metodos para determinar la bioequivalencia.-
3.5.1.- Mtodos basados para el intervalo de confianza.-
En general, s afirma que una formulacin problema es bioequivalente respecto a una
formulacin de referencia si la biodisponibilidad promedio relativa se halla
comprendida entre unos lmites propuestos por las diversas administraciones sanitarias
(generalmente, del 80 - 120%para datos no transformados y del 80 al 125%para datos
logotransformados). As pues se debe cumplir la siguiente expresin:
A<<B
3.5.2.-metodos basados en los ensayos de hiptesis acerca del intervalo de 3.5.2.-
confianza.-
Para la toma de decisin en los ensayos de bioequivalencia, la FDA recomienda el
ensayo de Schuirman, conocido como el ensayo basado en dos ensayos.
El ensayo de Schuirman es un ensayo de hiptesis, en el que se toma como hiptesis
nula E
0
, la bioinequivalencia; es decir que el lmite inferior del intervalo de confianza
ser inferior o igual al lmite establecido
L
(0.8) o que el lmite superior del intervalo
de confianza ser superior o igual al lmite establecido
0
(1,2 o 1,25 en funcin de que
los datos no sean transformados o sean logotransformados, respectivamente):
3.5.3.-Metodos bayesianos (basados en la probabilidad posterior).-
Rodda y Davis propusieron, como mtodo de toma de decisin en los ensayos de
bioequivalencia, la determinacin de la probabilidad posterior, es decir la probabilidad
de que el intervalo de confianza este incluido dentro de los limites
L
y
0
el clculo
de la probabilidad posterior se basa en determinar las probabilidades de los valores
de I
L
y de I
0
obtenidas mediante las mismas ecuaciones expresadas en el ensayo de
Schuirma. Una vez determinada la probabilidad de I
L
(p
1
) y de I
0
(p
2
)) se determina la
probabilidad posterior p mediante la siguiente expresin:
P = 1 (p
1
+ p
2
)
3.5.4.-Aplicacin de mtodos no paramtricas.-
la utilizacin de mtodos no parametricos en los ensayos de bioequivalencia estara
justificada en los casos en que la distribucin de los parmetros farmacocinticas no
es normal y no se resuelve el problema mediante la transformacin logartmica.


LEGISLACION:
La legislacin nacional de biodisponibilidad y bioequivalencia del Per cuenta con
algunas leyes que no son muy precisas y abarcan en una misma ley muchos temas y no
solo la de biodisponibilidad y bioequivalencia, por lo que se puede decir que el Per no
cuenta con una ley que garantice no solo la sustitucin de medicamentos por otros que
contengan el mismo principio activo y que produzcan la reaccin farmacolgica que se
desea, sin que este sea controlado desde el petitorio nacional de medicamentos y que
antes de entrar al mercado se hagan estudios a todos los medicamentos para saber si es
posible ser sustituido o pueda sustituir a otro medicamento de mayor y menor costo
respectivamente.
La ley que a continuacin se mencionan son las que rigen en el Per todo lo referente a
bioequivalencia.
Medicamentos genricos
Por resolucin ministerial 037-89-SA/CONAMAD de fecha de 30 de marzo de 1989 se
declaro de preferente inters nacional la implementacin y difusin del programa
nacional de medicamentos genricos, entendindose como producto genrico el que se
expende con la denominacin comn internacional (DCI) sin mencin o referencia a
nombre comercial o de marca; en ejercicio de las facultades consignadas en la Ley
Orgnica de Salud, Decreto legislativo 351; Normas del Cdigo Sanitario; Decreto ley
17503 y Decreto Legislativo 353-CONAMAD. En la presente R.M. destaca lo siguiente:
Declrese de preferente inters nacional la implementacin y difusin del Programa
Nacional de Medicamentos Genricos. A tal efecto todas las reparticiones
administrativas del sector Salud brindaras atencin preferente a los trmites de
productos genricos bajo la responsabilidad del funcionario responsable.
De la publicacin y promocin: los laboratorios farmacuticos podrn hacer
publicidad comparativa de precios con los equivalentes comerciales de marca, sea
estos de su propia empresa o de terceros, siempre en cuando se trate de equivalentes
farmacolgicos y que la comparacin no distorsione la realidad, ni establezca juicio de
valor de los productos en comparacin.
Esta publicidad podr ser realizada ante los miembros de los Colegios Medico y
Qumico Farmacutico del Per, pudiendo ser exhibida en las farmacias y boticas de
toda la repblica.
Toda publicidad para productos genricos ser previamente aprobada por el
CONAMAD en un plazo de 7 das tiles, dado esta aprobada cumpliendo este plazo.
Del cambio de receta: a fin de abaratar el gasto de medicamentos de los diferentes
estamentos de la poblacin mediante la sustitucin de productos de idntica actividad y
menor costo, facultase a los regentes de farmacia y botica del todo el pas a sustituir el
producto indicado en receta mdica, siempre y cuando se cumplan las 5 condiciones
siguientes:
a) Que la sustitucin se realice con el conocimiento y autorizacin del paciente.
b) Que el mdico que emiti la receta no haya expresamente indicado en la misma
que esta no puede ni debe ser sustituida.
c) Que se trate de un equivalente farmacolgico y no teraputico (misma sustancia
activa en idntica dosis)
d) Que se trate de una alternativa ms econmica.
e) Que el qumico farmacutico responsable firme y selle la receta indicando el
producto de sustitucin.
Basndonos en lo expresado en esta ley no se puede apreciar que se proponga estudios
para verificar la bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos que llegan a
nuestro pas.
En conclusin se podra decir que no tenemos leyes que dispongan estudios de
bioequivalencia de los distintos frmacos en nuestro pas y solo se conforman con los
estudios realizados en las industrias farmacuticas, sin saber si estos resultados no
fueron cambiados o adulterados para que el producto sea consumido por otra que si
tenga los efectos farmacolgicos deseados.
Esto podemos confirmar con la publicacin de un articulo realizado en el 2004 de
ACCION INTERNACIONAL DE LA SALUD - AIS - donde convoco a diversos
profesionales de Amrica Latina para debatir sobre la bioequivalencia sobre productos
genricos donde el Per fue representado por los profesionales:
Dra. Teresa Samam (DIGEMID, Per).
Dr. Miguel Grande Ortiz (Instituto Nacional de Salud, Per).
Dra. Amelia Villar (DIGEMID, Per).
Dr. Alejandro Midzuaray (OPS Per).
Donde se ve lo diferente que es la legislacin comparado con los dems pases poniendo
como resumen lo siguiente.
Argentina
El organismo regulador de medicamentos (ANMAT) sostiene que no todos los
medicamentos requieren pruebas de bioequivalencia para poner en prctica la
sustitucin genrica. Para esto cuentan con un Programa de Bioequivalencia que
clasifica a los medicamentos que requieren esta prueba sobre la base de la importancia
de los efectos que pueden ocasionar en concentraciones fuera de la llamada ventana
teraputica; a esto denominan riesgo sanitario. De esta manera se clasifican a los
medicamentos en tres categoras: a) riesgo sanitario alto: complicaciones graves o RAM
graves; b) riesgo sanitario intermedio: complicaciones y RAM graves; c) riesgo
sanitario bajo: complicaciones y RAM menores. Adicionalmente se considera la
calificacin hecha en otros pases como Alemania, Canad y EEUU sobre los
medicamentos que requieren bioequivalencia.
Desde 1995, Argentina ha venido desarrollando una normatividad que ha permitido
establecer el Programa de Bioequivalencia que actualmente cuenta con 164 protocolos
para estudios de biodisponibilidad, los que se clasifican en: a) medicamentos de alto
riesgo (63 productos); b) antirretrovirales (76 productos) y c) otros (25 productos).
Como resultado de este programa se han retirado ocho productos a la fecha (abril 2004)
y se han aprobado 48 productos farmacuticos, de los cuales 19 han sido aprobados con
estudios in vitro debido a las propiedades biofarmacuticas de sus principios activos.
Brasil
En Brasil existen tres categoras de medicamentos: a) medicamentos innovadores o de
referencia; b) medicamentos genricos a los que se exige pruebas de bioequivalencia
(intercambiables); c) medicamentos similares no innovadores: frmacos que tambin
tienen nombre comercial pero no tiene pruebas de bioequivalencia comprobada con el
frmaco de referencia.
La normatividad farmacutica en Brasil est en continuo cambio con el fin de garantizar
la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos, para lo cual se establecen criterios
como: cumplimiento de las BPM, control de la informacin y la propaganda, control de
psicotrpicos y narcticos, monitoreo del mercado farmacutico y reduccin del nmero
de medicamentos cuestionables.
Se han puesto en marcha algunas estrategias: a) monitorizacin constante de la
propaganda; b) control de precios de medicamentos por el gobierno (por ejemplo, los
genricos deben ser por lo menos 35% ms baratos que los de marca); c) identificacin
fsica de los envases de acuerdo a su categora de venta (banda negra para psicotrpicos
y banda roja para medicamentos de venta bajo prescripcin); d) creacin de una lista de
efectos teraputicos asociados a principios activos para medicamentos de venta libre; e)
la informacin descrita en los insertos debe ser uniforme; esta estandarizacin es
realizada por la red de centros de informacin de medicamentos del ANVISA y es
publicada para su distribucin en los centros de informacin de medicamentos.
Mxico
En Mxico existen registrados aproximadamente 40000 medicamentos, de los cuales se
comercializan alrededor de 3000.Los medicamentos se encuentran clasificados en dos
grupos: medicamentos de marca (innovadores y no innovadores) y medicamentos
genricos. Para el otorgamientos del registro sanitario, el cumplimiento de BPM es un
requisito indispensable.
Los medicamentos genricos emplean el trmino genrico intercambiable, el cual se
encuentra sealado en el envase del medicamento por la sigla GI. El registro de estos
medicamentos figura en el Catlogo de Medicamentos Genricos conocido como el
Libro Azul el cual se encuentra en su 12da versin, y contiene actualmente 2646
medicamentos.
Se cuenta con 17 laboratorios autorizados por el Ministerio de Salud para realizar los
diferentes estudios exigidos por el organismo regulador de medicamentos, incluyendo
las pruebas de bioequivalencia.
Colombia
El Registro Sanitario en Colombia se basa en tres evaluaciones; una farmacolgica
(seguridad y eficacia), una evaluacin farmacutica (calidad del producto de un
fabricante concreto, que incluye las BPM) e informacin legal. Las pruebas de
bioequivalencia forman parte de la evaluacin farmacutica solamente en aquellos casos
en los que las particularidades de la molcula as lo recomiendan. A diferencia del
Brasil, donde las pruebas de bioequivalencia jugaron un papel importante en el plan de
mejoramiento de la calidad de todos los medicamentos, Colombia ha dado nfasis al
cumplimiento de las BPM, que hoy cubren al 100% de fabricantes con un estndar
excelente.
Actualmente, en Colombia los medicamentos que no cuentan con BPM no entran al
mercado. Esto ha servido como un filtro con un impacto considerable en la mejora de la
calidad de los medicamentos. Por este motivo, los medicamentos competidores deben
realizar lo que se denomina el registro abreviado o sumario que existe en muchos
pases. En Estados Unidos, donde funciona un fuerte rgimen de patentes, adems de
este registro sumario se le ha adicionado pruebas de bioequivalencia a los
medicamentos competidores. Esto ha creado un mercado ideal de medicamentos
intercambiables, que difcilmente los pases en desarrollo podemos alcanzar. Pero la
meta que si se debe trazar es asegurar la calidad de los medicamentos. Por este motivo
el trmino intercambiable no es viable en nuestros pases. En Colombia, esta poltica
de no obligar a la bioequivalencia es una herramienta para crear competidores y mejorar
el acceso a medicamentos.
Desde el ao 2001, en Colombia se encuentra en proceso de reglamentacin la
exigencia de las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia, lo que ha significado
un detallado anlisis de sus implicaciones, sentido y lugar en los procesos de garanta de
calidad, proteccin de la salud de la poblacin e implicaciones en el acceso a los
medicamentos. Dado que los medicamentos deben cumplir con los estndares de calidad
bsicos exigidos en el proceso de registro de manera que no se permitan productos de
riesgo inaceptable en el mercado, se espera dar el lugar que le corresponde a los
estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
Chile
Se define al medicamento genrico como un medicamento intercambiable. Para que un
medicamento pueda ser intercambiable en Chile, debe ser equivalente farmacutico y
equivalente teraputico. No todos estos medicamentos requieren bioequivalencia para
ser intercambiables. Se ha creado normas y guas tcnicas en las cuales se sealan los
medicamentos que requieren estudios de bioequivalencia y los procedimientos para
desarrollarlos. Estos documentos han sido elaborados por la Seccin de Biofarmacia en
el Instituto de Salud Pblica de Chile.
Ecuador
Ecuador cuenta con una legislacin para el registro sanitario que contempla
medicamentos registrados y homologados. Estos ltimos fueron insertados en el
mercado como estrategia econmica para incrementar la competencia y disminuir los
precios de medicamentos; pero a su vez signific una desventaja en la calidad de los
medicamentos, debido a que los criterios de calidad que se haban logrado por va
diplomtica, eran menos exigentes para estos medicamentos homologados.
El proyecto de reforma del registro sanitario contempla cuatro pasos para mejorar la
calidad de los medicamentos: a) fortalecimiento de las pruebas farmacotcnicas
especficas (ensayos de disolucin); b) sistemas de clasificacin biofarmacutica; c)
adopcin de un listado bsico de sustancias que requieren estudios de bioequivalencia y
biodisponibilidad; d) trabajo conjunto entre gobierno, empresa privada y academia para
las pruebas de biodisponibilidad. El objetivo final de las medidas es contribuir a
establecer una correlacin in vivo/in vitro (IV/IV) y desarrollar localmente estudios de
biodisponibilidad.
Per
En el Per, la legislacin no exige estudios de bioequivalencia para otorgar el Registro
Sanitario a un medicamento genrico, pero se promueve compulsivamente la
certificacin del cumplimiento de la BPM, ya que la reforma legislativa en este punto,
apunta incluir las BPM como un requisito para el otorgamiento del Registro Sanitario.
Actualmente se est diseando una propuesta gradual para establecer criterios y
requisitos para el diseo y ejecucin de estudios de equivalencia, bioequivalencia y
biodisponibilidad de los productos farmacuticos que lo requieran. Este proceso consta
de tres etapas: a) conformacin de una Comisin que se encargar de elaborar las
propuestas tcnicas y normativas, incluyendo la obligatoriedad de las BPM hasta la
biodisponibilidad y bioequivalencia; b) aprobacin y aplicacin de las normas e
instalacin de capacidad para que el Instituto Nacional de Salud (INS) realice pruebas
de biodisponibilidad y bioequivalencia; c) estructurar una lista de medicamentos que
requieran estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia para su registro sanitario; y d)
conformacin de una red regional de laboratorios de control de calidad con capacidad
para desarrollar estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad.
Aun con todo esto los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad y las leyes que
deben de regir a estas son preocupacin del Colegio Quimico Farmaceutico como se
demuestra:
En el marco del III Congreso Internacional de Farmacia Clinica y Atencion
Farmacutica, la Facultad de Farmacia y Bioqumica de la Universidad Norvert
Wiener, organiz una Mesa Redonda sobre la "Ley del Medicamento". Expusieron los
Q.F.Dres. Luis Kanashiro Chinen, Moiss Mndez Mondragn y Armando Rivero
Laverde, actuando de Moderador el Q.F.Dr.Jos Jurez Eyzaguirre.
2

TRABAJOS SOBRE BIOEQUIVALENCIA
Los estudios de bioequivalencia se realizan aun sin la legislacin correspondiente como
vemos a continuacin:
Estudios realizados en el Per.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DEL IBUPROFENO GENRICO 400MG
TABLETAS - Instituto Nacional de Salud 2010
3

Objetivo.
Determinar la biodisponibilidad de dos formulaciones de ibuprofeno 400mg tabletas,
para establecer si el medicamento multifuente (genrico) es bioequivalente al de
referencia (Motrin 400mg).
Introduccin
El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del cido
propinico (cido dbil)
1
. El tiempo en que alcanza la concentracin mxima (Tmx),
tras la administracin oral, oscila entre 1-2 h, y la semivida de eliminacin es de 2-3 h
2
.
Se excreta rpidamente por la orina, sobre todo en forma de metabolitos y sus
conjugados1. Es uno de los antiinflamatorios ms consumidos en nuestro pas y a nivel
mundial, por ser considerado uno de los antiinflamatorios-analgsicos y antipirticos de
primera eleccin, indicado para dolor leve o moderado postoperatorio traumtico y en
cuadros febriles, tanto en adultos como en nios, adems de ser uno de los AINE, con
mejor tolerabilidad gastrointestinal y haberse demostrado ampliamente su eficacia y
seguridad
conclusiones
En conclusin, los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en los
niveles de concentraciones plasmticas despus de la administracin de las dos
formulaciones de ibuprofeno 400 mg tabletas para la velocidad y la cantidad de
ibuprofeno alcanzadas en el organismo. Por lo tanto, el diseo del estudio y la
aplicacin de los protocolos escogidos permitieron demostrar la bioequivalencia entre
los productos.


2
Esto sacado del sitio web Regulacin Farmacutica - DIGEMID respaldado por el Dr. Moises Mendez Mondragon.
3
Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica ISSN 1726-4634 versin impresa
Y otros estudios en el extranjero como:
ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA Y
BIOEQUIVALENCIA DE DOS PRESENTACIONES DE ENOXAPARINA
SDICA Universidad de la Sabana
El presente estudio evalu la biodisponibilidad comparativa y bioequivalencia de la
enoxaparina sdica de Laboratorios Procaps S.A., Clenox, con el producto de
referencia, Clexane (Sanofi- Aventis)
La enoxaparina sdica es un anticoagulante de los conocidos como heparinas de bajo
peso molecular, es aislada a partir de heparina estndar y se utiliza en la profilaxis de la
enfermedad tromboemblica venosa y en el tratamiento de algunos casos de angina
inestable e infarto del miocardio.
Conclusiones

El comportamiento farmacocintico de la enoxaparina en prueba (Procaps) no muestra
diferencias significantes frente al comportamiento farmacocintico de la enoxaparina de
referencia. La comparacin de Tmax, Cmax y ABC de las dos enoxaparinas mostr, de
manera amplia y con estricto anlisis estadstico, estar dentro de los rangos permitidos
por los estndares internacionales.

Los intervalos de confianza de los parmetros AUC y Cmx, de Enoxaparina, aceptados
universalmente para el estudio de bioequivalencia, se encuentran dentro del rango
establecido por las autoridades sanitarias para aceptar la hiptesis de bioequivalencia.
Podemos concluir que ambas formulaciones son bioequivalentes y por tanto
intercambiables.

La biodisponibilidad de productos con accin en sangre, como las enoxaparinas,
permite predecir de manera directa su eficacia teraputica. En este estudio se demuestra
una biodisponibilidad similar de las dos enoxaparinas evaluadas, por lo cual puede
afirmarse que su comportamiento teraputico ser similar.

El comportamiento farmacodinmico y la efectividad similar de las dos enoxaparinas
pudo confirmarse con la medicin de la actividad antifactor Xa, el Heptest, la
medicin del tiempo de protrombina y la medicin del tiempo parcial de
tromboplastina. En todas las pruebas realizadas se encontr un comportamiento similar
entre los dos productos, sin ninguna diferencia significativa.









CONCLUSIONES:
Los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad son esenciales para comprobar los
diferentes medicamentos con el mismo principio activo y por ende el mismo
comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico.
La metodologa y los ensayos presente esta al alcance de todo estudiante que quiera
hacer un proyecto de investigacin para averiguar si frmacos comenciales son
bioequivalentes y intercambiables para abaratar costos de medicamentos en las recetas
medicas.
La legislacin aun no apoya del todo a la formulacin de estudios sobre bioequivalencia
y biodisponibilidad aunque esta en progreso y este debe ser impulsado no solo desde el
Colegio Quimico Farmaceutico del Peru sino que desde las universidades con ayuda del
estudiantado y los docentes para asi estar en igualdad de condiciones con los pases de
america latina que ya tienen una legislacin aceptada y fortalecida por los profesionales
y las industrias farmacuticas.


















BIBLIOGRAFA:
Remington farmacia, Escrito por Alfonso R. (DRT) Genaro 20 edicin tomo 1editorial
medica panamericana.
Trabajos buscados en internet, adjuntos a este trabajo en el Cd.