Biosntesis y metabolismo de vitaminas y hormonas esteroides.

Biosntesis de vitamina D Ms que vitamina es una hormona porque: Se puede sintetizar y no necesita injerirse. Sus receptores pertenecen a la familia receptores nucleares. Se sintetizan tejidos y viaja por va sangunea para alcanzar sus receptores intracelulares. Colesterol--> 7-deshidrocolesterol-->colecalciferol (por radiacin solar se rompe el anillo B)--> transportado por DBP en sangre al hgado --> 25-hidroxicolecalciferol ( 25- hidroxilasa dependiente de citocromo P450 y NADPH) y 24 hidroxicolecalciferol ( por la 24hidroxilasa), compuesto poco activo. La 25OHD3 --> se transporta por DPB al rin --> 1,25dihidroxicolecalciferol o calcitriol diez veces ms potente que vitamina D3. Disminucin de calcemia--> PTH y aumento de sntesis renal de calcitriol ( PTH es regulador positivo que la enzima 1 hidroxilasa renal). Calcitriol: Promueve absorcin de calcio intestinal estimulando la sntesis de transportador, aumenta absorcin intestinal de fsforo por Unin del calcitriol a su receptor que induce transcripcin del agente el transportador intestinal de calcio. Deficiencia: raquitismo en nios y osteomalacia en adultos. Biosntesis y metabolismo de esteroides en corteza suprarrenal: Derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Excepto los estrgenos, los esteroides poseen dos grupos metilo se en posiciones 10 y 13. De acuerdo con el nmero de carbonos de la molcula se los clasifica en: 1. C21 ( derivados del pregnano con una cadena lateral de dos carbonos en posesin 17 ): Glucocorticoides Mineralocorticoides Progesterona 2. C19( derivados de androstano sin cadenas laterales en posicin 17 ) Andrgenos 17-cetoesteroides. Derivados del Estrano, sin cadenas laterales en posesin de 7 y sin metilo en el carbono 10. Estrgenos (esteroides fenolico porque tiene una anillo A aromtico). Cortisol: 15-30 mg diarios. Aldosterona 0,07-0,2 mg por 24 horas. Desoxicortisona ( DOC): veinte veces menos potente que aldosterona. Dehidroepiandrosterona: similar al Cortisol y es un androgenos dbil. Progesterona: 0,4-0, 8 mg por da

3.

Una vez internalizado el colesterol en las clulas adrenales y liberado de las lipoprotenas, que es utilizado para la biosntesis o bien esterificado con cidos grasos y depositado en forma de glbulos lipdicos, pero puede hidrolizar ser colesterol libre por la accin de una esterasa. Una va " 17 desoxi" es tambin activa en la zona fcilculata en la cual la 17 hidroxilacin no ocurre y el producto final es la Corticosterona . Cuadro pag 9

Existen dos isozimas mitocondriales con actividad de 11 beta-hidroxilasa responsables de la sntesis de Cortisol y aldosterona: CYP11B1--> hidroxila al 11-desoxicortisol a cortisol. CYP11B2 ( aldosterona sintetasa) que tambin acta como 18-hidroxilasa y luego,18-oxidasa. Es decir cataliza las tres conversiones sin que se liberan los intermediarios ( 11-desoxicortisona-->cortisona-->18-hidrocortisona>aldosterona. Mecanismo de hidroxilacin de esteroides.

pag 11. Primer eslabn--> NADPH que se originan la mitocondria, principalmente a partir de NADH por transhidrogenacin o en la reaccin de la isocitrico-deshidrogenasa dependiente del NADP. En mitocondria, el sistema del P450 es responsable de la hidroxilaciones en los carbono 22,20 alfa, 18 y 11 beta, mientras que en el citoplasma extra mitocondrial es responsable de la y hidroxilacin en posiciones 17 alfa y 21. Transporte, metabolismo y discrecin de los esteroides: Cortisol y corticosterona: transcortina (liga el 77% de estas hormonas es producida por el hgado y estimulado por los estrgenos) mientras que la albmina une el 15%, y el 8% restante viaja libre. Nivel plasmtico normal: 10-20 pg/100 ml, pero cuando superan los 30-40 el exceso es transportado por la albmina. Aldosterona: 45% por la albmina, 25% libre. Vida media de Cortisol en plasma: 90 minutos. Inactivacin en hgado da como producto tetrahidrocortisol-glucurnico, que a causa de sus solubilidad en agua se excreta en la orina.

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El mismo proceso de degradacin ocurre en la aldosterona la cual se excreta como tetrahidroaldosterona-glucurnico (30 a 60 microgramos diarias) . Excrecin urinaria de tetrahidroglucurnicos: 5-8 mg en hombre y 3 de mg en mujer. Cortisol libres excretado 30 microgramos diarios, 10% es excretado como 17-cetoesteroides con la particularidad de estar oxigenados en posicin 11. 17-cetoesteroides.: compuestos de 19 carbonos con grupo cetona en posicin 17. Los urinarios tienen un doble origen: 70% de suprarrenal y 30% de testculo. Excrecin diaria: 10 mg de mujer y 15 mg del hombre. Los 17-cetoesteroides de origen suprarrenal provienen principalmente de DHEA, que se convierte en hgado en androsterona y etiocolanona, que se excreta a conjugados principalmente con sulfato y cido glucurnico. Regulacin: ACTH hipofisiaria, y factor liberador de corticotropina o CRF paraventricular .Sin embargo existe disminucin pero no supresin total de la funcin suprarrenal sin esta hormona--> zona fascicular y reticular. Angiotensina II y cationes --> zona glomerulosa. El CRF y vasopresina se estimula por el estrs y factores que actan sobre SNC (qumicos, nerviosos, ambientales, psicolgicos, hemorragia, anoxia, hipoglucemia) que activan el eje lioso-y hipfisis-suprarrenal con el consiguiente aumento de ACTH y corticoides. Corticoides--> regulacin negativa sobre la secrecin de ACTH : inhibiendo sntesis secrecin de CRF y vasopresina en hipotlamo y de ACTH en hipfisis. Tambin actan sobre hipocampo. Ritmo circadiano del cortisol plasmtica: Se observan nivel mximo antes de despertar se, luego los valores que est en hacia la noche alcanzndose cifras inferiores a los cinco y pico gramos por 100 ml a las 22-24 horas presentando breves pulsos secretorios, precedidos por pulsos secretarios de ACTH por lo cual se ha denominado este mecanismo, secrecin episdica. Regulacin de la esteroidognesis por ACTH: Se une a receptores de membrana --> AC--> AMPc--> PKA( estimula la enzima colesterol Ester hidrolasa, que hidroliza colesterol esterificado a libre el cual es apto para ingresar a la mitocondria dirigido por la protena transportadora de colesterol. La PKA tambin activa " de novo" la sntesis de la protena STAR que transporta colesterol de que membrana mitocondrial externa a la interna y es responsable de permitir el contacto del receptor con las enzimas que los convierten en pregnelonona . El ACTH estimula la captacin de colesterol por las lipoprotenas. Mineralocorticoides: Es estimulada por ACTH en forma aguda y pasajera, pero tambin la disminucin de sodio o el aumento de potasio donde el rin cumple un papel fundamental elaborando Renina, que convierte angiotensinogeno ( hgado) en angiotensina I, el cual es tambin transformado en angiotensina II ( octapptido activo). Las alteraciones en el balance sodio tambin estimula directamente los ltimos pasos de la ruta metablica de la aldosterona. Factores en la regulacin de la secrecin de renina--> importante la accin del sistema nervioso simptico: cambios posturales, disminucin de sodio, hemorragia que conducen a una disminucin del volumen plasmtico se acompaan de hiperactividad simptica con liberacin de catecolaminas. Estas producen constriccin de la arteriola renal aferente--> secrecin de renina.

Biosntesis de esteroides en testculo y su regulacin: Su mayor producto secretorio, la testosterona, cumple parte de las acciones androgenicas como tal y que es considerada una prohormonas circulante que da lugar a dos clases de esteroides: los andrgenos 5 alfa reducidos y estrgenos. La testosterona se sintetiza en las clulas de leyding a partir de colesterol que puede ser sintetizado de novo a partir de acetilCoA (predomina) o proviene del pool plasmtico ( HDL- LDL) . Fig 13, pag 22.

Biosntesis 1- Conversin de colesterol en pregnelonona. por la enzima 20-22 desMolasa o enzima que cliva la cadena lateral que utiliza el citcromo P450, en membrana mitocondrial interna que cataliza reaccioness de oxidacin del colesterol utilizando en cada reaccin una molcula de oxgeno y una molcula de NADPH . 2- Reaccin de la 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa o 5-4 isomerasa, que cataliza la conversin de 5-3 betahidroxiesteroide a 43 cetoesteroides . 3- Citocromo P450 17 alfa-hidroxilasa: que cataliza dos reacciones de oxidacin, con la conversin de esteroides de 21 carbono, pregnelonona y progesterona, a esteroides de 19 carbono como DHEA y androstenediona. La actividad de est enzima es exclusiva de las clulas de leyding de localizacin MICROSOMAL y necesita CitP450 y flavoproteina reductasa capaz de transportar electrones del NADPH al Cit. 24 4- 17-cetoesteroide reductasa o 17 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa: reduccin de androstenediona, la que se transforma en testosterona donde las concentraciones sustrato producto regulan la direccin de las reaccin. Esta enzima tambin es exclusiva de las clulas de leyding y la mayora de los defectos de la sntesis de testosterona estar relacionado con la deficiencia gentica de sta. Metabolismo e inactivacin: 1- 5 alfa-reductasa que lleva a la formacin de dihidrotestosterona. Se localiza en prstata, vesculas seminales, clulas de leyding, clulas de sertoly y espermatocitos. 2- Aromatasa: en REL, enzima microsomal P-450 aromatasa cataliza la conversin de andrgenos estrgenos. Se la encuentra en tejidos gonadales, hgado rin cerebro tejido adiposo y msculo esqueltico. Se hace ms activa en la a dulces, considerando las clulas de leyding como las principales fuentes de estrgenos en ese periodo. 3 Enzimas involucradas en la inactivacin de androgenos: a- xido reductasas:5 alfa-reductasa b- hidroxilasas:7 alfa-hidroxilasa en hgado c- enzimas de conjugacin: sulfotransferasa y glucuronil transferasa. Metablicos urinarios: 1- 17-cetosteroides: aldosterona y eticolanolona. (Esteroides con estructura de saturacin del anillo A y reduccin del grupo cetona del carbono 3) 2- metablicos polares: DIOL, TRIOL, y conjugados. La testosterona se transporta en sangre por una beca-globulina fijadora de esteroides ( SBG). Regulacin: Hipotlamo: LHRH--> intelectual con receptores de membrana y hipfisisarias a travs del mecanismo calcio dependiente. Hipfisis :LH --> receptor de clulas de ley--> AMPc--> PKA--> transporte colesterol libre de citosol a mitocondria -->sntesis testicular de andrgenos . Expresin de citP450-17 alfa hidroxilasa en cel de leyding. FSH--> sntesis de esteroides testiculares de manera indirecta. Sitio primario de accin es el tubo seminfero. FSH-receptor--> AMPc --> sntesis y secrecin de un factor en las clulas de srtoli que estimula el efecto de LH sobre la actividad de las enzimas3-Beta-HSD y citP-450-17 alfa hidroxilasa--> sntesis de androgenos. La testosterona reprime el aumento que produce AMPc sobre la P-450 17 alfa- hidroxilasa. La testsoterona y estradiol o sus metabolitos controlan la secrecin de LH y LHRH produciendo regulacin negativa. La secrecin de FSH estar regulada por INHIBINA (en tubulos seminferos). Se han descrito diferentes estadios de diferenciacin de las clulas de leyding: a- fetales: capaces de sintetizar y producir testosterona que promueve el crecimiento del tracto uro genital masculino. b- prepuberales: hasta los seis-siete aos las pequea cantidad de androgenos ( DHEA, androstenediona)secretadas por los testculos

en esta etapa son suficiente para inhibir la secrecin de gnadadotrofinas. c- Puberales: secreta en principalmente testosterona que se transforma en DHT a travs de la enzima 5 alfa-reductasa localizada en tejidos blancos y responsable de los cambios puberales: Promocin del crecimiento de la masa muscular, desarrollo de la prstata, vescula seminales y epiddimo etc. d- adulcez: los niveles plasmtica del testosterona alcanzan los 300 a 1000 ng/dl . e- ancianidad: se produce y elevacin de la protena que transporta esteroides(SGB) aumentando las concentraciones de testosterona unida a protena y disminuyendo la testosterona libre. Aumenta la aromatizacin de androgenos estrgenos. Biosntesis de esteroides en el ovario y su regulacin: Estrgenos: LH-receptor-->AMPc-->PKA--> fosforilacin de una protena que transporta el colesterol de este el sus depsitos intracelulares a la mitocondria donde se ha convertido en pregnelonona. FSH-receptor --> AC via proteina G--> AMPc--> PKA (CREB)--> unin de factor esteroidiognico 1( SF-1) y CREB sitio de reconocimiento especfico del gen de la aromatasa ( CYP19)--> induce transcripcin del gen de aromatasa pag 38

La sntesis de andrgenos en el ovario ocurre en la Teca estimulada por la LH hipofisiaria. la Aromatasa o P450arom de las clulas granulosa esta estimulada por la FSH, y el estradiol formado puede en parte y ingresar al fluido folicular o en su mayora pasar a sangre y ser secretado a la periferia por medio de la vena ovrica .La teca tambin secreta androgenos a la sangre, preferentemente androstenediona.. Se ha postulado la teora de las dos clulas para explicar la formacin del Estradiol en el foliculo:

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Mujer post menopausia y hombres ancianos --> principal sitio de biosntesis de estrgenos es extraovrico( tejido adiposo de nalga, muslos y el que rodea la glndulas mamarias. Y derivan de los andrgenos suprarrenales. La expresin de aromatasa por el estrs, del tejido adiposo ocurre por accin de interleuquinas 1 y 6 y posiblemente el factor de necrosis tumoral alfa.Estas citoquinas se unen a sus receptores de membrana y activa a una quinasa llamada jak 1 por fosforilacin en tirosina. Est fosforila a otra quinasa llamada STAT 3 tambin en tirosina la que sedimeriza y tras loca al ncleo donde se une al sitioGAS del promotor del gen de la Aromatasa. Tambin actan los glucocorticoides que a travs de su receptor GR se unen al promotor. En las glndulas mamarias este mecanismo tambin regula la aromatasa del estroma adiposo. En el tejido estromal que rodea al cncer mamario la prostanglandina E2 producida por el epitelio tumoral, fibroblastos del tumor y/o macrfagos infiltra antes estimulan la aromatasa. Esto conduce crecimiento continuo y desarrollo del tumor. El estradiol se liga a SHBG o protena ligadora de hormonas sexuales (37%) y con mucha menor afinidad pero en mayor proporcin a la albmina (61 % ). un 2% circula libre. La sntesis de SHBG es estimulada por los estrgenos de inhibida por los androgenos por lo que son el doble en mujeres. La progesterona se une a la transcortina o CBG( 20%),2,5 % libre y dbilmente al albmina el resto. Catabolismo: Estradiol--> Estrona por la 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa--> 16 alfa-hidroxiestrona--> estriol ( metablito urinario), o en 2-hidroxiestrona ( estrgeno catecol). Se conjugan los estrgenos con cido sulfrico y glucurnico en el hgado formando: estrona sulfato, estrio-3-sulfato y estriol-16-glucurinico. La progesterona tiene una vida media de slo 5 minutos. Es captada en el hgado donde se reduce a pregnandiol por accin de las enzimas 5reductasa y 20 reductasa. Este se conjuga con cido glucurnico y el pregnandiol glucurnico es un importante diagnstico de la ovulacin y de preez. Otro metabolito importante de la progesterona es la 20 alfa-hidroxiprogesterona. Neuroesteroides: Se demostr que el sistema nervioso posea las enzimas necesarias para sintetizar esteroides denominados neuroesteroides. Tambin se sabe que las hormonas esteroides producidas por glndulas endocrinas pueden cruzar la barrera hematoenceflica y actuar sobre las neuronas que posee receptores para su reconocimiento y son denominadas esteroides neuroactivos. Propiedades importantes de los neuroesteroides:

Se sintetizan activamente en el sistema nervioso central y perifrico. Presentes en cantidades elevadas perdurando luego de la falta de hormonas perifricas. Influencia en el comportamiento, aprendizaje y memoria, es decir tienen funciones especficas. La progesterona y sus metablicos reducidos ( dihidroprogesterona y tetrahidroprogesterona) estimulando al receptor GABAa inhiben a NMDA, por lo cual tienen una accin represora. La pregnelonona y DHEA y sus sulfato se activan al receptor NMDA mientras inhiben al GABAa por lo que producen excitacin neuronal. Tienen efectos neuroprotectores: la progesterona aumenta la mielinizacin de los nervios perifricos lesionados. Los mineral corticoides pueden ser sintetizados en el cerebro como se demostr para la DOC( que se puede reducir a tetrahidroDOC y acta como un represor activando al receptor GABAa) y aldosterona ( puede estar relacionada con HTA de origen central).