ANESTETIK LOKAL

By Try Merdeka Puri S.Ked FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

Anestetik Lokal

I.

Pendahuluan Anestetik lokal ialah obat yang menghasilkan blokade konduksi atau blokade

lorong natrium pada dinding saraf secara sementara terhadap rangsang transmisi sepanjang saraf, jika digunakan pada saraf sentral atau perifer. Anestetik lokal setelah keluar dari saraf diikuti oleh pulihnya konduksi saraf secara spontan dan lengkap tanpa diikuti oleh kerusakan struktur saraf.4

Gambar 1.1 Aksi kerja obat bius lokal

Banyak persenyawaan lain juga memiliki daya kerja demikian, tetapi efeknya tidak reversibel dan menyebabkan kerusakan permanen terhadap sel-sel saraf. Misalnya, cara mematikan rasa setempat juga dapat dicapai dengan pendinginan yang kuat (freezing anaesthesia) atau melalui keracunan protoplasma (fenol). Semua obat anestetik lokal baru adalah sebagai rekayasa obat lama yang dianggap masih mempunyai kekurangan-kekurangan.4 Kokain adalah obat anestetik pertama yang dibuat dari daun koka dan dibuat pertama kali pada 1884. Penggunaan kokain aman hanya untuk anesthesia topical. Penggunaan secara sistemik akan menyebabkan dampak samping keracunan system saraf, sistem kardiovaskular, ketagihan, sehingga dibatasi pembuatannya hanya untuk topical mata, hidung dan tenggorokan.4

II. Mekanisme Aksi Anestetik Lokal A. Struktur Anestesi lokal

Anestetik lokal ialah gabungan dari garam larut dalam air dan alkaloid larut dalam lemak dan terdiri dari bagian kepala cincin aromatik tak jenuh bersifat lipofilik, bagian badan sebagai penghubung terdiri dari cincin hidrokarbon dan bagian ekor terdiri dari amino tersier bersifat hidrofilik. Semakin panjang gugus alkoholnya, semakin besar daya kerja anestetiknya, tetapi toksisitasnya juga meningkat.5 Pusat mekanisme kerjanya terletak di membran sel. Seperti juga alkohol dan barbital, anestetika lokal menghambat penerusan impuls dengan jalan menurunkan permeabilitas membran sel saraf untuk ion-natrium, yang perlu bagi fungsi saraf yang layak. Hal ini disebabkan adanya persaingan dengan ion-ion kalsium yang berada berdekatan dengan saluran-saluran natrium di membran sel saraf. Pada waktu bersamaan, akibat turunnya laju depolarisasi, ambang kepekaan terhadap rangsangan listrik lambat Iaun meningkat, sehingga akhirnya terjadi kehilangan rasa setempat secara reversible.5 Diperkirakan bahwa pada proses stabilisasi membran tersebut, ion-kalsium memegang peranan penting, yakni molekul-molekul lipofil besar dan anestetika lokal mungkin mendesak sebagian ion-kalsium di dalam membran sel tanpa mengambil alih fungsinya. Dengan demikian, membran sel menjadi lebih padat dan stabil, serta dapat lebih baik melawan segala sesuatu perubahan mengenai permeabilitasnya.5 Di samping itu, anestetika lokal mengganggu fungsi semua organ di mana terjadi konduksi/ transmisi dari beberapa impuls. Dengan demikian, anestetika lokal mempunyai efek yang penting terhadap SSP, ganglia otonom, cabang-cabang neuromuskular, dan semua jaringan otot.5 Bagian lipofilik Biasanya terdiri dari cincin aromatic (benzene ring) tak jenuh, misalnya PABA (para- amino-benzoic acid). Bagian ini sangat esensial untuk aktifitas anestesi.5 Bagian hidrofilik Biasanya golongan amino tersier (dietil-amin).5 Golongan5 Anestetik lokal dibagi menjadi dua golongan 1. Golongan ester (-COOC-)

Kokain, benzokain (amerikain), ametocaine, prokain (nevocaine), tetrakain (pontocaine), kloroprokain (nesacaine).

Gambar 2.1.1 Stuktur kimia Amino-esters

2. Golongan amida (-NHCO-) Lidokain (xylocaine, lignocaine), mepivakain (carbocaine), prilokain (citanest), bupivakain (marcaine), etidokain (duranest), dibukain (nupercaine), ropivakain (naropin), levobupivacaine (chirocaine).

Gambar 2.1.2 Struktur kimia Amino-amides

Tabel 1. Perbedaan Ester dan Amida

B. Anatomi saraf5,6 Anestetik lokal sering digunakan untuk menghambat saraf baik perifer atau sentral. Saraf perifer merupakan saraf campuran yang mengandung serat aferen dan eferen yang mungkin termielinasi atau tidak termielinasi. Tiap akson dalam serat saraf dikelilingi oleh endoneurium yang tersusun atas sel glia nonneural. Serabut saraf individual bergabung menjadi fasikel dan dikelilingi oleh perineurium yang tersusun atas jaringan ikat. Akhirnya, seluruh saraf perifer ditutupi oleh epineurium yang terbentuk dari jaringan ikat yang padat (Gambar 2.2.1). Maka, beberapa lapis jaringan pelindung yang mengelilingi satu akson, dan lapisan-lapisan ini bertindak sebagai barier terhadap penetrasi anestetik lokal. Sebagai tambahan pada jaringan ikat yang terbungkus (envelope), semua saraf mamalia dengan diameter lebih dari 1m termielinasi. Serabut saraf termielinasi secara segmental dibungkus sel schwan yang membentuk memban lipid bilayer yang terbugkus beberapa ratus kali di sekeliling tiap akson. Dengan demikian, terdapat mielin hampir lebih dari separuh ketebalan serabut saraf > 1m (Gambar 2.2.2). Terpisah dari regio termielinasi adalah nodus ranvier dimana struktur elemen untuk eksitasi neuronal terkonsentrasi (Gambar 2.2.3). Nodus ini ditutupi oleh interdigitasi sel schwan yang tidak bermyelin dan glikoprotein yang bermuatan negatif. Meskipun membran akson tidak kontak bebas dengan lingkungannya pada daerah nodus, area ini memungkinkan aliran obat dan ion. Lebih jauh, protein yang bermuatan negatif bisa mengikat anestetik lokal dasar dan bertindak sebagai depot. Serabut saraf tak bermyelin (diamater < 1m) ditutupi oleh sel schwan yang secara simultan membatasi (insulate) beberapa (5 hingga 10) akson (Gambar 2.2.2). Serabutserabut ini secara kontinyu ditutupi sel schwan dan tidak memiliki sekat (interruption) yaitu nodus ranvier. Keberadaan lapisan pelindung multipel ini di sekeliling serabut saraf bermyelin dan tak bermyelin menghadirkan barier potensial terhadap masuknya anestetik lokal. Sebagai contoh, pada model hewan menegaskan bahwa hanya 1,6% dosis anestetik lokal injeksi yang penetrasi ke dalam saraf setelah dilakukan blok saraf perifer.

Gambar 2.2.1 Schematic cross section of typical peripheral nerve. The epineurium, consisting of collagen fibers, is oriented along the long axis of the nerve. The perineurim is a discrete cell layer, whereas the endoneurium is a matrix of connective tissue. Both afferent and efferent axons are shown. Sympathetic axons (not shown) are also present in mixed peripheral nerves. (Adapted with permission from Strichartz GR: Neural physiology and local anesthetic action. In Cousins MJ, Bridenbaugh PO [eds]: Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, p 35. Philadelphia, LippincottRaven, 1998.)

Gambar 2.2.2 Schwann cells form myelin around one myelinated axon or encompass several unmyelinated axons. (Adapted with permission from Carpenter RL, Mackey DC: Local anesthetics. In Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF [eds]: Clinical Anesthesia, p 413. Philadelphia, LippincottRaven, 1996.)

Gambar 2.2.3 Diagram of node of Ranvier displaying mitochondria (M), tight junctions in paranodal area (P), and Schwann cell (S) surrounding node. (Adapted with permission from Strichartz GR: Mechanisms of action of local anesthetic agents. In Rogers MC, Tinker JH, Covino BG, et al [eds]: Principles and Practice of Anesthesiology, p 1197. St. Louis, Mosby Year Book, 1993.)

C. Elektrofisiologi Konduksi Neural Pembentukan potensial aksi utamanya merupakan hasil dari aktivasi voltagegated sodium channels. Kanal ini merupakan struktur protein memutari membran lipid bilayer yang tersusun atas elemen struktur, pori air, dan elemen voltage sensing yang mengendalikan aliran ion melalui pori. Kanal natrium terdapat dalam beberapa penyesuaian (konformasi) tergantung pada potensial membran dan waktu. Pada potensial membran istirahat, kanal natrium sebagian besar terdapat pada penyesuaian (konformasi) istirahat (tertutup). Selama depolarisasi membran, kanal membuka dalam beberapa ratus mikrodetik dan memungkinkan aliran 107 ion/detik-1. Kanal natrium relatif selektif, tapi ion monovalen lain juga bisa mengalir melalui kanal ini. Sebagai contoh, lithium traverses seperti natrium, sedangkan kalium hanya seperduapuluh juga. Setelah aktivasi (membuka) kanal natrium dan depolarisasi, kanal akan menutup spontan menjadi bentuk inaktif dalam pola time-dependent untuk memungkinkan repolarisasi dan selanjutnya berbalik ke konformasi istirahat. Dengan demikian, tiga keadaan kinetic conceptualize perubahan konduktansi natrium selama depolarisasi dan repolarisasi. Potensial aksi akan dihasilkan oleh depolarisasi saat ambang cetusan impuls akson tercapai. Hal itu merupakan titik dimana tidak ada depolarisasi lebih lanjut yang dibutuhkan proses lokal untuk menghasilkan potensial aksi lengkap. Ambang 7

batas ini bukan merupakan voltase absolut, melainkan tergantung pada dinamis kanal natrium dan kalium. Sebagai contoh, stimulus depolarisasi maksimal yang jelas tidak akan menghasilkan potensial aksi karena adanya insufisiensi waktu untuk kanal natrium membuka. Tidak hanya stimulus depolarisasi yang meningkat terlalu lambat menciptakan potensial aksi. Saat stimulus meningkat secara pelan, kanal natrium yang awalnya teraktivasi akan terinaktivasi secara spontan, sehingga tidak akan terdapat kanal yang cukup membuka pada satu waktu untuk menghasilkan potensial aksi. Lebih jauh, voltage-sensitive potassium channels akan mulai meningkatkan konduktansi kalium yang lebih jauh akan menginhibisi pembentukan potensial aksi. Dengan demikian, suksesnya pembentukan potensial aksi membutuhkan stimulus depolarisasi berupa intensitas dan durasi yang benar. Sekali potensial aksi dihasilkan, propagasi potensial aksi sepanjang serabut saraf dibutuhkan sebagai informasi untuk ditransmisikan. Baik pembentukan dan propagasi impuls merupakan fenomena all or nothing ya atau tidak sama sekali. Pada kasus propagasi impuls, baik potensial aksi yang timbul secara lokal mencapai ambang batas potensial pada segmen yang bersebelahan dan menyebabkan propagasi sepanjang saraf, atau depolarisasi lokal berakhir. Serabut tak bermyelin membutuhkan pencapaian potensial ambang batas pada membran bersebelahan secara cepat, sedangkan serabut bermyelin membutuhkan pembentukan potensial ambang batas pada nodus ranvier berikutnya. Repolarisasi setelah potensial aksi dan propagasi secara cepat megikuti kewajiban untuk meningkatkan equlibria ion natrium internal dan eksternal, penurunan konduktansi natrium terkendali waktu, dan peningkatan konduktansi kalium terkendali voltase. Sebagai tambahan, konsentrasi internal aktif kalium terjadi melalui enzim Na+/K+/ATPase terikat membran yang menekan tiga ion natrium untuk tiap dua ion kalium yang diabsorbsi. Meskipun banyak serabut saraf tak bermyelin mammalia mengmbangkan periode hiperpolarisasi setelah potensial aksi, serabut saraf bermyelin kembali ke potensial membran istirahat dengan cepat. D. Mekanisme Molekuler Kerja Anestetik Lokal5,6

Kanal natrium merupakan target kunci aktivitas anestetik lokal. Campuran variasi yang luas yang memperlihatkan aktivitas anestetik lokal yang dikombinasikan dengan efek berbeda dari anestetik lokal yang netral dan charged menegaskan bahwa anestetik lokal bisa bekerja pada kanal natrium baik melalui modifikasi membran lipid yang mengelilinginya atau melalui interaksi langsung dengan struktur proteinnya. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa anestetik bisa mengurangi konduktansi natrium melalui kanal natrium dengan berinteraksi dengan membran lipid di sekelilingnya. Perubahan membran neuronal oleh anestetik lokal bisa terjadi dengan mengubah fluiditas membran yang menyebabkan ekspansi membran dan penutupan kanal natrium selanjutnya. Lebih jauh, perubahan komposisi membran bisa merendahkan probabilitas terjadinya keadaan kanal natrium yang terbuka. Observasi seperti itu bisa diperhitungkan pada kerja anestetik lokal yang bersifat netral dan lipofilik, tetapi tidak menjelaskan perbedaan aktivitas anestetik lokal amine tertier (misal lidocain). Sebagai gantinya, mekanisme kerja anestetik lokal ini paling baik dijelaskan dengan interaksi langsung menggunakan kanal natrium (teori modulator reseptor). Anestetik lokal amin yang biasa digunakan terdapat dalam keadaan ekuilibrium bebas sebagai bentuk netral yang larut lemak dan hidrofilik, bentuk bermuata tergantung pKa dan pH lingkungan. Meskipun bentuk netral bisa menggunakan aksi anestetik seperti dijabarkan sebelumnya, spesies kation secara jelas merupakan bentuk yang paling poten (lihat gambar 17-4). Anestetik lokal amine tersier ini juga menunjukkan blokade kanal natrium yang lebih besar jika membran saraf didepolarisasi secara berulang (1 hingga 100 Hz), sedangkan anestetik lokal netral memperlihatkan sedikit perubahan aktivitas dengan peningkatan frekuensi stimulasi (use- dependent block). Peningkatan frekuensi stimulus meningkatkan probabilitas bahwa kanal natrium akan terdapat dalam bentuk membuka dan inaktif jika dibandingkan dengan keadaan tanpa stimulasi. Dengan demikian, perbedaan aktivitas anestetik lokal amine tertier antara use-dependent block (stimulasi berulang) dan tonic block (tidak terstimulasi) dijelaskan dengan baik oleh adanya reseptor anestetik lokal tunggal dalam kanal

natrium yang memiliki afinitas berbeda selama konformasi channel yang berbeda (istirahat, membuka, inkatif). Secara spesifik, afinitas lebih tinggi yang terjadi selama fase membuka dan inaktif. Untuk mendukung teori ini, jika afinitas kanal yang inaktif terhadap anestetik lokal turun melalui manipulasi genetik, use-dependent block dikurangi. Manipulasi molekuler kanal natrium telah mengungkap spesifik dari reseptor anestetik lokal. Sisi pengikatan anestetik lokal terletak sisi intraseluler kanal natrium, bisa memiliki area pengikatan yang berbeda selama konformasi membuka dan inaktivasi dari kanal natrium, dan memiliki stereoselektivitas dengan preferensi pada isomer R. E. Mekanisme Blokade Nervus Perifer5,6,7 Anestetik lokal bisa memblok fungsi nervus perifer melalui beberapa mekanisme. Seperti dibahas sebelumnya, blokade kanal natrium menyebabkan pelemahan pembentukan potensial aksi saraf dan propagasi. Meskipun hal itu masih tidak diketahui pada manusia mengenai persentase potensial aksi saraf harus diturunkan sebelum blok fungsional terjadi, penelitian pada hewan menegaskan bahwa potensial aksi harus diturunkan sedikitnya 50% sebelum hilangnya fungsi yang bisa diukur terlihat. Penelitian sebelumnya telah memeriksa perbedaan pada serabut saraf yang peka (susceptible) terhadap blokade anestetik lokal berdasarkan ukuran, mielinasi, dan panjang serabut yang terpapar lokal anestetik. Secara klinik, seseorang bisa melihat suatu pola yang berbeda hambatan sensori setelah aplikasi anestetik lokal terhadap saraf perifer. Secara klasik, sensasi suhu hilang, diikuti nyeri tajam, lalu sentuhan ringan. Dengan demikian, asumsi awal bahwa serabut kecil, tidak bermyelin (C) yang mengkonduksi sensasi suhu secara inherent lebih peka terhadap blokade anestetik daripada serabut besar bermyelin (A) yang mengkonduksi sentuhan. Perbedaan blok antara serabut yang besar dan kecil juga dipengaruhi pilihan anestetik lokal. Pada grup amide, pKa yang tinggi, dan kelarutan lipid yang rendah merupakan penghambat serabut C yang poten. Dengan demikian, penelitian eksperimental mengindikasikan bahwa blok anestetik lokal serabut saraf secara

10

intrinsik akan bergantung pada tipe (ukuran) serabut, frekuensi stimulasi membran, dan pilihan anestetik lokal. Selama aplikasi klinik, paparan panjang serabut saraf bisa menjelaskan perbedaan blok, yaitu serabut saraf yang kecil membutuhkan panjang serabut terpapar anestetik lokal yang lebih pendek untuk terjadinya blok daripada serabut yang besar. Diteorikan bahwa observasi ini dikarenakan penurunan konduksi hambatan critical length dari saraf. Penurunan konduksi menjelaskan penurunan kemampuan nodus ranvier yang berurutan untuk mempropagasi impuls pada adanya anestetik local. Karena jarak internodal menjadi lebih besar dengan peningkatan ukuran serabut saraf, serabut saraf yang lebih besar akan menunjukkan peningkatan resistensi terhadap blok anestetik local. Penggunaan lidokain dengan volume yang kecil dan konsentrasi yang lebih besar menciptakan blok sensoris dan motorik yang lebih efektif disamping spread lidokain dan penetrasi intraneural yang lebih sedikit. Mekanisme akhir dimana anestetik lokal bisa memblok fungsi saraf perifer adalah melalui degradasi pola listrik yang ditransmisi. Diteorikan bahwa bagian besar informasi sensoris ditransmisikan melalui saraf perifer yang dibawa melalui pengkodean sinyal elektrik dalam after-potentials dan after oscillation. Bukti atas teori ini ditemukan pada penelitian yang menunjukkan hilangnya fungsi saraf sensoris setelah blokade anestetik lokal yang tidak lengkap. Sebagai contoh, sensasi suhu kulit bisa hilang disamping konduksi serabut kecil yang tidak bisa dirintangi impeded. Lebih jauh, kedalaman bedah dari blok anestesi epidural dan saraf perifer bisa dicapai dengan hanya perubahan pada somatosensori yang dicetuskan potensial dari daerah yang dianestesi. F. Mekanisme Blokade Neuraxis Sentral5,6,8 Blok neuraxis sentral melalui pemberian anestetik lokal baik spinal atau epidural melibatkan mekanisme yang sama pada level akar saraf spinal, baik intra atau extradural, seperti dibahas di awal. Sebagai tambahan, pemberian anestetik lokal neuroaxis sentral memungkinkan potensial aksi multipel dari anestetik lokal dalam medula spinalis pada lokasi yang berbeda. Sebagai contoh, dalam dorsal horn,

11

anestetik lokal bisa menggunakan blok kanal ion natrium dan kalium yang familiar pada dorsal horn neuron dan menghambat pembentukan dan propagasi aktivitas elektrik nosiseptif. Kanal ion neuronal medula spinalis lainnya, seperti kanal kalsium, juga penting untuk aktivitas listrik aferen dan eferen. Pemberian penghambat kanal kalsium terhadap kanal kalsium N (neuronal) medula spinalis mengakibatkan hiperpolarisasi membran sel, tahanan terhadap stimulasi listrik dari nosiseptif aferen, dan analgesi yang intens. Anestetik lokal tampak memiliki aksi yang serupa pada kanal kalsium, yang memberikan kontribusi terhadap kerja analgesik dari anestetik lokal yang diberikan secara sentral neuraxial. G. Farmakologi dan Farmakodinamik5,6,7,8 1. Properti Kimia dan Hubungan terhadap Aktivitas dan Potensi Anestetik lokal yang digunakan secara klinik mengandung substitusi cincin benzen larut lemak yang dihubungkan dengan grup amine (tersier atau kuartener tergantung pKa dan pH) melalui satu cincin alkil yang mengandung baik linkage amide atau ester. Tipe linkage memisahkan anestetik lokal menjadi aminoamide, yang dimetabolisir di hepar, atau aminoester, yang dimetabolisme oleh plasma cholinesterase. Beberapa properti kimia anestetik lokal akan mempengaruhi efikasi dan potensinya.

Gambar 2.5.1-1 General struture of clinically used local anesthetics. (Adapted with permission from Carpenter RL, Mackey DC: Local anesthetics. In Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF [eds]: Clinical Anesthesia, p 413. Philadelphia, LippincottRaven, 1996.)

12

Semua anestetik lokal yang digunakan secara klinik merupakan basa lemah yang bisa ada dalam larut lipid, bentuk netral atau sebagai bermuatan, bentuk hidrofilik. Kombinasi pH lingkungan dan pKa, atau konstanta disosiasi anestesi lokal menentukan berapa banyak campuran yang ada dalam tiap bentuk (Tabel 17-2). Seperti dibahas sebelumnya, lokasi primer kerja anestetik lokal tampak pada sisi intrasel kanal natrium, dan bentuk bermuatan merupakan bentuk aktif yang paling utama. Penetrasi bentuk larut lemak melalui lipid membran neural merupakan bentuk utama akses molekul anestetik, meskipun beberapa akses oleh bentuk bermuatan bisa dicapai melalui pori kanal atrium yang bersifat aqueous. Dengan demikian, penurunan pKa dengan pH lingkungan yang sedemikian akan meningkatkan persentase bentuk yang larut lemak, mempercepat penetrasi membran neural dan onset kerja.

13

Tabel 2. Properti Psikokimia Anestetik Lokal yang digunakan secara Klinik Kelarutan lemak merupakan determinan aktivitas penting lainnya. Meskipun peningkatan kelarutan lemak bisa mempercepat penetrasi membran neural, peningkatan solubilitas bisa juga mengakibatkan peningkatan sekuesterasi anestetik lokal dalam myelin dan kompartemen yang larut lipid. Dengan demikian, peningkatan kelarutan lipid biasanya memperlambat laju kerja. Serupa dengan ini, durasi kerja meningkat karena absorpsi molekul anestetik lokal ke dalam myelin dan sekitar kompartemen neural menciptakan depot untuk pelepasan lambat anestetik lokal. Akhirnya, peningkatan solubilitas lipid meningkatkan potensi anestetik lokal. Pengamatan ini bisa dijelaskan dengan korelasi antara kelarutan lipid dan afinitas reseptor kanal natrium dan kemampuan untuk mengubah konformasi kanal natrium dengan efek langsung pada membran sel lipid. Derajat pengikatan protein juga mempengaruhi aktivitas anestetik lokal, karena hanya bentuk yang tidak terikat yang bebas untuk aktivitas farmakologi. Umumnya, makin larut lipid dan agen yang kerjanya lebih panjang meningkatkan pengikatan protein. Meskipun kanal natrium merupakan struktur protein, tidak tampak bahwa derajat pengikatan protein anestetik lokal berhubungan dengan pengikatan terhadap reseptor anestetik lokal. Penelitian menegaskan bahwa disosiasi molekul anestetik lokal dari kanal natrium terjadi dalam detik terlepas dari derajat ikatan protein anestetik lokal. Dengan demikian, perpanjangan durasi kerja terkait dengan

14

peningkatan derajat ikatan protein harus melibatkan protein ekstraseluler atau membran lain. Ciri fisik akhir yang menarik adalah campuran stereoisomer dari anestetik lokal yang tersedia secara komersil. Semua anestetik lokal yang tersedia saat ini merupakan campuran racemic dengan pengecualian lidokain (achiral), ropivakain (S), dan levobupivacain (l=S). Stereoisomer anestetik lokal tampaknya memiliki efek berbeda yang potensial terhadap potensi anestetik, farmakokinetik, dan toksisitas sistemik. 2. Takifilaksis terhadap Anestetik Lokal Takifilaksis terhadap anestetik lokal merupakan fenomena klinik dimana injeksi berulang dosis yang sama anestetik lokal menyebabkan penurunan efikasi. Takifilaksis telah dijabarkan setelah blok neuraxis sentral, blok nervus perifer, dan untuk anestetik lokal yang berbeda. Fitur klinik yang menarik dari takifilaksis terhadap anestetik lokal bergantung pada interval dosis. Jika interval dosis cukup singkat sehingga suatu nyeri tidak terjadi, takifilaksis tidak terjadi. Sebaliknya, keadaan tidak nyamannya pasien untuk periode panjang sebelum redosing mempercepat berkembangnya takfilaksis. Baik mekanisme farmakokinetik dan farmakodinamik bisa terlibat. Suatu penelitian yang memeriksa blok sciatic berulang dan analgesi infiltrasi pada tikus tercatat takfilaksis disertai peningkatan bersihan lidokain radiolabelled keluar saraf dan kulit. Tidak semua penelitian mendukung mekanisme farmakokinetik untuk takfilaksis. Sebagai contoh, dengan perkembangan takfilaksis klinik, tidak terdapat perbedaan spread anestetik lokal di dalam atau clearance dari ruang epidural. Pengamatan bahwa nyeri penting untuk terjadinya takifilaksis telah menyebabkan spekulasi bahwa terdapat mekanisme farmakodinamik terjadinya takifilaksis melalui sensitisasi medula spinalis. Tikus yang menerima blok saraf sciatic berulang gagal untuk mengembangkan takifilaksis pada tidak adanya stimulasi noksius. Paparan oleh stimulasi termal dalam derajat noksius yang meningkat dengan cepat juga meningkatkan terjadinya takfilaksis, sedangkan praterapi dengan NMDA suatu antagonis (MK-801) yang mencegah sensitisasi medula spinalis juga mencegah

15

terjadinya takifilaksis. Efek second-messenger nitrit oksida pada jalur pintas NMDA bisa penting, karena pemberian inhibitor nitrit oksida sintetase mencegah terjadinya takifilaksis dengan pola tergantung dosis pada model yang sama. 3. Aditif untuk Meningkatkan Aktivitas Anestetik Lokal Epinephrine telah ditambahkan pada anestetik lokal sejak tahun 1890an. Keuntungan epinephrine yang dilaporkan meliputi memperpanjang blok anestetik lokal, meningkatkan intensitas blok, dan penurunan absorbsi sistemik anestetik lokal. Efek vasokonstriksi epinephrin berlawanan dengan efek vasodilatasi anestetik lokal, menurunkan absorbsi sistemik dan bersihan intraneural, dan mungkin dengan redistribusi intraneural anestetik lokal. Efek analgesik langsung dari epinephrine juga bisa terjadi melalui interaksi dengan reseptor -2 adrenergik di otak dan medula spinalis, terutama karena anestetik lokal meningkatkan ambilan vaskular epinephrin. Dosis paling rendah disarankan, karena kombinasi epinephrine dengan anestetik lokal memiliki efek toksik pada jaringan, sistem kardiovaskular, nervus perifer, dan medula spinalis.

Epinephrine

INCREASE URATION
NERVE BLOCK Bupivacaine Lidocaine Mepivacaine Ropivacaine EPIDURAL Bupivacaine L-bupivacaine Chloroprocaine Lidocaine ++++ ++ +++ ++ --

DECREASEBLOOD LEVELS (%)

DOSE/CONCENTRATION OF EPINEPHRINE

10-20 20-30 20-30 0

1:200,000 1:200,000 1:200,000 1:200,000

10-20 10

1:300,000-1:200,000 1:200,000-400,000 1:200,000

20-30

1:600,000-1:200,000

16

Mepivacaine Ropivacaine SPINAL Bupivacaine Lidocaine Tetracaine

++ --

20-30 0

1:200,000 1:200,000

+++ ++

0.2 mg 0.2 mg 0.2 mg

Data from Liu SS. Local Anesthetics and Analgesia. In, Ashburn MA, Rice LJ (eds): The Management of Pain. New York: Churchill Livingstone Inc., 1997:141170 and Kopacz DJ. A comparison of epidural levobupivacaine 0.5% with or without epinephrine for lumbar spine surgery. Anesth Analg 2001;93:755.

Tabel 3. Efek Penambahan Epinephrine pada Anestetik Lokal 4. Alkalinisasi Larutan Anestetik Sejak tahun 1800an, larutan anestetik lokal dialkalinisasi untuk mempercepat onset blok neural. pH preparat anestetik lokal komersial berkisar antara 3,9 hingga 6,47 dan menjadi asam jika disatukan dengan epinephrine. Karena pKa anestetik lokal yang umunya digunakan berkisar antara 7,6 hingga 8,9, kurang dari 3% anestetik lokal komersial yang tersedia terdapat dalam bentuk larut lipid yang netral. Seperti dibahas sebelumnya, bentuk netral dipercaya merupakan bentuk paling penting untuk penetrasi ke dalam sitoplasma neural, sedangkan bentuk bermuatan utamanya berinteraksi dengan reseptor anestetik lokal dalam kanal natrium. Dengan demikian, tujuan alkalinisasi adalah untuk meningkatkan persentase anestetik lokal dalam bentuk larut lipid yang netral. Namun, anestetik lokal yang digunakan secara klinik tidak bisa dialkalinisasi di luar dari pH 6,05 hingga 8 sebelum terjadi presipitasi, dan pH demikian hanya akan meningkatkan bentuk netral sekitar 10%. 5. Opioid Penambahan opioid pada anestetik lokal telah mencapai popularitas. Opioid memiliki kerja analgesik dengan mekanisme multipel neuraxial sentral dan perifer. Pemberian opioid supraspinal menimbulkan analgesi melalui reseptor opioid pada

17

berbagai lokasi, melalui aktivasi jalur spinal descending dan melalui aktivasi jalur analgesi nonopioid. Pemberian opioid spinal menimbulkan analgesi utamanya melalui pelemahan serabut C nosisepsi dan tidak tergantung dengan mekanisme supraspinal. Pemberian bersama opioid pada anestetik lokal neuraksial mengakibatkan analgesi sinergistik. Pengecualian untuk analgesi sinergi ini adalah 2-chloroprocaine, yang tampak menurunkan keefektivan opioid epidural jika diberikan untuk anestesi epidural. Mekanisme kerjanya tidak jelas tapi tampaknya tidak melibatkan antagonisme langsung reseptor opioid. Keseluruhan, penelitian klinik mendukung praktik pemberian neuroaksial sentral anestetik lokal dan opioid pada manusia untuk memperpanjang dan intensifikasi analgesi dan anestesi. Penemuan reseptor opioid perifer menawarkan situasi lain dimana pemberian bersama anestetik lokal dan opioid bisa berguna. Hasil klinik yang menjanjikan adalah pada pemberian anestik lokal dan opioid intraartikuler untuk analgesi paskaoperasi, sedangkan kombinasi anestetik lokal dan opioid untuk blok saraf tampak tidak efektif. Terdapat beberapa alasan atas efek yang kurang yang diprediksi dari pemberian bersama anestetik lokal dan opioid untuk blok nervus perifer. Secara anatomis, reseptor opioid perifer dijumpai utamanya di ujung terminal serabut aferen. Namun, saraf perifer umunya diblok oleh deposisi anestetik proksimal terhadap ujung terminal serabut saraf. Sebagai tambahan, lokasi umum blok saraf perifer ditutupi beberapa lapis jaringan pengikat sehingga anestetik harus melintasi sebelum mencapai akses ke reseptor opioid perifer. Akhirnya, penelitian sebelumnya telah memperlihatkan pentingnya inflamasi jaringan lokal bersamaan untuk keefektivan analgesi dari reseptor opioid perifer. Mekanisme dasar dari ketergantungan pada inflamasi lokal bersifat spekulatif dan bisa melibatkan upregulasi atau aktivasi reseptor opioid perifer atau penghilangan hubungan interseluler untuk memungkinkan aliran opioid ke reseptor. Kurangnya inflamasi pada lokasi blok nervus perifer juga bisa mengurangi efek pemberian bersama anestetik lokal dan opioid. Semua faktor ini bergabung untuk menurunkan keefektivan teoritis kombinasi anestetik lokal dan opioid untuk blok nervus perifer. Sebagai ringkasan, pemberian bersama opioid dan anestetik lokal pada neuroaksis sentral tampak efektif, nontoksik dengan tujuan untuk

18

meningkatkan aktivitas anestetik lokal, sedangkan terdapat sedikit alasan teori untuk mengharapkan campuran tersebut untuk meningkatkan blok nervus perifer. 6. Agonis -2 Adrenergik Agonis -2 adrenergik bermanfaat sebagai adjuvan pada anestetik lokal. Agonis -2, seperti klonidin, menimbulkan analgesi melalui reseptor adrenergik supraspinal dan spinal. Klonidin juga memiliki efeks inhibis langsugn pada konduksi nervus perifer (serabut saraf A dan C). Dengan demikian, penambahan clonidine memiliki rute kerja multipel tergantung pada tipe aplikasi. Bukti awal menegaskan bahwa pemberian bersama agonis -2 dan anestetik lokal mengakibatkan sinergi analgesi pada neuroaksis sentral dan nervus perifer, sedangkan efek sistemik (supraspinal) bersifat tambahan. Keseluruhan, uji klinik mengindikasikan bahwa klonidin meningkatkan anestesi epidural dan intratekal, blok nervus perifer, dan anestesi regional intravena tanpa bukti terjadinya neurotoksisitas. H. Farmakokinetik Anestesi Lokal5,8 Bersihan anestetik lokal dari jaringan neural dan dari tubuh mengatur baik durasi dan efek toksisitas potensial efek klinik blok neural anestetik lokal utamanya tergantung pada faktor lokal seperti dibahas dalam bagian farmakologi. Namun, toksisitas sistemik utamanya tergantung pada kadar anestetik lokal dalam darah. Resultan kadar dalam darah setelah pemberian anestetik lokal untuk blokade neural tergantung pada absorpsi, distribusi, dan eliminasi anestetik lokal. 1. Absorpsi Sistemik Secara umum, anestetik lokal dengan penurunan absorbsi sistemik akan memiliki batas keamanan yang lebih besar pada penggunaan klinik. Laju dan luas absorbsi akan tergantung pada beberapa faktor, dimana yang paling penting adalah lokasi injeksi, dosis anestetik lokal, dan penambahan epineprin. Jumlah lemak relatif dan vaskularisasi di sekitar lokasi injeksi anestetik lokal akan berinteraksi dengan properti psikokimia anestetik lokal untuk mempengaruhi

19

ambilan sistemik. Secara umum, daerah dengan vaskularisasi yang banyak akan memiliki ambilan yang cepat dan lengkap dibanding daerah dengan banyak lemak, terlepas dari tipe anestetik lokal. Maka, laju absorbsi dari injeksi anesteti lokal ke berbagai lokasi secara umum menurun sesuai urutan berikut: interkostal, kaudal, epidural, pleksus brakialis, sciatik/femoral. Makin besar dosis total anestetik lokal yang diinjeksikan, makin besar absorbsi sistemik dan kadar puncak dalam darah (Cmax). Hubungan ini hampir linear dan relatif tidak terpengaruhi oleh konsentrasi anestetik dan kecepatan injeksi. Properti psikokimia anestetik lokal akan mempengaruhi absorbsi sistemik. Umumnya, makin poten agen dengan kelarutan lipid yang lebih besar dan ikatan protein akan menghasilkan absorbsi sistemik dan Cmax yang lebih rendah (Gambar 17-9). Peningkatan ikatan dengan jaringan neural dan nonneural mungkin menjelaskan observasi ini.

LOCAL ANESTHETIC Bupivacaine

TECHNIQUE

DOSE (mg)

Cmax (mcg/mL)

Tmax (min) 20 17 20 30 24 15 50 55

TOXIC PLASMA CONCENTRATION (mcg/mL) 3

Brachial plexus Celiac plexus Epidural Intercostal Lumbar sympathetic Sciatic femoral Epidural Brachial plexus

150 100 150 140 52.5 400 75 250

1.0 1.50 1.26 0.90 0.49 1.89 0.36 1.2

L-bupivacaine

20

Lidocaine

Brachial plexus Epidural Intercostal Brachial plexus Epidural Intercostal Sciatic femoral Brachial plexus Epidural Intercostal

400 400 400 500 500 500 500 190 150 140

4.00 4.27 6.8 3.68 4.95 8.06 3.59 1.3 1.07 1.10

25 20 15 24 46 9 31 53 40 21

Mepivacaine

Ropivacaine

Data from Liu SS. Local Anesthetics and Analgesia. In Ashburn MA, Rice LJ (eds): The Management of Pain. New York: Churchill Livingstone Inc., 1997:141170, Berrisford RG. Plasma concentrations of bupivacaine and its enantiomers during continuous extrapleural intercostal nerve block. British Journal of Anaesthesia 70:201, 1993. Kopacz DJ. A comparison of epidural levobupivacaine 0.5% with or without epinephrine forlumbar spine surgery. Anesth Analg 2001 Sep:93:755, and Crews JC. Levobupivacaine for axillary brachial plexus block: a pharmacokinetic and clinical comparison in patients with normal renal function or renal disease. Anesth Analg 2002;95:219.

Tabel 4. Cmax tipikal setelah Anestesi Regional dengan Anestetik Lokal yang biasa digunakan

2.

Distribusi Setelah absorbsi sistemik, anestetik lokal secara cepat didistribusikan ke tubuh.

Distribusi regional anestetik lokal akan tergantung pada aliran darah organ, koefisien partisi anestetik lokal antar kompartemen, dan ikatan protein plasma. Organ akhir yang menjadi perhatian utama toksisitas adalah di dalam kardiovaskuler dan dan sistem saraf pusat. Keduanya dipertimbangkan sebagai kelompok kaya pembuluh dan akan mengalami distribusi anestetik lokal yang cepat. Di samping perfusi darah yang tinggi, kadar darah dan jaringan regional anestetik lokal dalam organ-organ ini awalnya tidak berkorelasi dengan kadar darah sistemik karena histeresis. Karena regional, bukan sistemik, farmakokinetik mengatur efek farmakodinamik selanjutnya, kadar darah sistemik tidak berkorelasi dengan efek lokal anestetik lokal pada organ 21

akhir. Farmakokinetik regional anestetik lokal untuk jantung dan otak belum digambarkan penuh; maka volume distribusi pada keadaan mantap (steady state) (VDss) sering digunakan untuk menjabarkan distribusi anestetik local. 3. Eliminasi Clearance (Cl) anestetik lokal aminoester utamanya tergantung pada clearance plasma oleh kolinesterasi, sedangkan anestetik lokal amide tergantung pada clearance hepar. Maka, ekstraksi hepar, perfusi hepatik, dan metabolisme hepatik, dan pengikatan protein (Tabel 17-2) utamanya akan menentukan laju bersihan anestetik lokal aminoamide. Secara umum, anestetik lokal dengan laju bersihan yang lebih tinggi akan memiliki batas keamanan yang lebih besar. 4. Farmakokinetik Klinik Terdapat beberapa bukti atas peningkatan kadar sistemik anestetik lokal pada individu yang sangat muda dan tua yang harus menurunkan clearance dan meningkatkan absorbsi, sedangkan korelasi resultan kadar darah sistemik antara dosis anestetik lokal dan tinggi pasien sering tidak konsisten. Efek gender pada farmakokinetik klinik anestetik lokal belum didefinisikan dengan baik, meskipun kehamilan bisa menurunkan bersihan. Keadaan patofisiologi seperti penyakit jantung dan hepar akan merubah parameter farmakokinetik yang diharapkan), dan dosis anestetik lokal yang lebih rendah harus digunakan untuk pasien ini. Seperti diharapkan, penyakit ginjal memiliki efek minimal pada parameter farmakokinetik anestetik local. 5. Penggunaan Klinik Anestetik Lokal Penggunaan klinik umum anestetik lokal meliputi pemberian lidokain untuk menumpulkan respon terhadap instrumentasi trakea dan menekan disritmia jantung. Pemberian lidokain intravena dan topikal telah digunakan dengan keberhasilan yang bervariasi untuk menumpulkan respon hemodinamik terhadap intubasi dan ekstubasi trakea. Sebagai tambahan respon hemodinamik, instrumentasi jalan nafas bisa

22

mengakibatkan batuk, bronkonstriksi, dan respon jalan nafas lain. Lidokain intravena efektif untuk menurunkan sensitivitas jalan nafas terhadap instrumentasi dengan mendepresi refleks jalan nafas dan menurunkan influks kalsium ke otot polos jalan nafas. Dosis lidokain intravena dari 2 hingga 2,5 mg/kg dibutuhkan secara konsisten untuk menumpulkan respon hemodinamik dan jalan nafas terhadap instrumentasi trakea. Lidokain intravena juga efektif untuk melemahkan peningkatan tekanan intraokuler, tekanan intrakaranial, dan tekanan intraabdomen selama instrumentasi jalan nafas. Pelemahan semua respon ini bermanfaat pada situasi klinik tertentu (misal laserasi kornea atau peningkatan tekanan intrakranial). Lidokain intravena memiliki efek antidisritmia jantung yang cukup dikenal. Akhirnya, lidokain intravena (1 hingga 5 mg/kg) merupakan analgesi efektif dan telah digunakan untuk mengobati nyeri neuropati paskaoperasi dan kronik. Inhibisi sentral dan perifer pembentukan dan propagasi aktivitas elektrik spontan pada serabut saraf C dan A yang cedera diperkirakan merupakan mekanisme primer berlawanan dengan blok konduksi khusus. Positron emission tomography pada pasien dengan nyeri neuropati menegaskan bahwa perubahan aktivitas pada aliran darah yang mengalir ke thalamus juga berperan atas efek analgesi sistemik dari anestetik lokal. Kemampuan anestetik lokal untuk memberikan efek analgesi sistemik pada lokasi sentral dan perifer sebagian menjelaskan kemampuan blok neural tunggal untuk memberikan analgesi yang berlangsung lama akibat nyeri neuropati. Sebagai tambahan, mexiletine yang diberikan peroral (suatu agen antidisritmia kelas I yang serupa lidokain) sukses digunakan untuk mengobati kondisi nyeri kronik. I. 1. Toksisitas Anestesi Lokal 5,6,8 Toksisitas Sistem Saraf Pusat Anestetik lokal bisa melintasi sawar darah otak, dan toksisitas SSP menyeluruh bisa terjadi akibat absorpsi sistemik atau injeksi vaskular langsung. Tanda toksisitas SSP menyeluruh karena anestetik lokal tergantung dosis. Dosis rendah menimbulkan depresi CNS, dosis lebih tinggi mengakibatkan eksitasi CNS dan kejang. Laju pemberian anestetik lokal intravena juga akan mempengaruhi tanda toksisitas SSP,

23

laju infus yang lebih tinggi untuk dosis yang sama akan mengurangi munculnya depresi SSP sementara meninggalkan eksitasi intak. Reaksi dikotomi terhadap reaksi anestesi lokal ini ini mungkin akibat sensitivitas neuron inhibitor yang lebih besar terhadap impuls yang memblok efek anestetik lokal. Potensi anestetik lokal untuk terjadinya toksisitas SSP menyeluruh hampir paralel dengan potensi blok potensial aksi. Secara umum, penurunan ikatan anestetik lokal oleh protein dan bersihannya akan meningkatkan potensi toksisitas SSP. Faktorfaktor eksternal bisa meningkatkan potensi toksisitas SSP, seperti asidosis dan peningkatan PCO2, mungkin melalui peningkatan perfusi serebral atau penurunan ikatan anestetik lokal dengan protein. Terdapat juga faktor eksternal yang bisa menurunkan potensi anestetik lokal untuk terjadinya toksisitas SSP menyeluruh. Sebagai contoh, ambang kejang anestetik lokal meningkat pada pemberian barbiturat dan benzodiazepin. Penambahan vasokonstriktor seperti epinephrin bisa mengurangi atau mempromosikan timbulnya potensi toksisitas SSP menyeluruh akibat toksisitas SSP. Penambahan epinephrine pada anestetik lokal akan menurunkan absorpsi sistemik dan kadar puncak darah dan meningkatkan batas aman. Di pihak lain, ambang kejang untuk pemberian lidokain intravena pada tikus turun sekitar 42% jika apineprin (1:100.000), norepinephrine, atau phenylephrine ditambahkan pada larutan plain. Mekanisme peningkatan toksisitas dengan penambahan epinephrin tidak jelas tapi tampaknya tergantung pada terjadinya vasokonstriksi akibat vasokonstriksi. Sistem sirkulasi yang hiperdinamis bisa meningkatkan efek toksis anestetik lokal dengan menyebabkan peningkatan aliran darah serebral dan pengiriman lidokain ke otak atau melalui gangguan terhadap sawar darah otak. Sebagai tambahan untuk meningkatkan distribusi anestetik lokal ke otak, perubahan sirkulasi yang hiperdinamik juga bisa menurunkan bersihan anestetik lokal dari tubuh karena perubahan distribusi aliran darah menjauhi hati. Perubahan bersihan tubuh total akibat perubahan sirkulasi yang hiperdinamik yang diinduksi anestetik lokal telah diteliti pada anjing. Kejang dengan begitu mudah meningkatkan denyut jantung, tekanan

24

darah, dan output jantung sementara secara mantap menurunkan bersihan tubuh total (29 hingga 68%) atas lidokain, mepivakain, bupivakain, dan etidokain. 2. Toksisitas Kardiovaskular Anestetik Lokal Umumnya, dosis anestetik lokal yang lebih besar dibutuhkan untuk timbulnya toksisitas kardiovaskular daripada toksisitas SSP. Serupa dengan toksisitas SSP, potensi toksisitas kardiovaskular mencerminkan potensi anestetik agen tersebut. Perhatian telah difokuskan pada pengecualian yang terlihat untuk agen yang lebih poten, lebih larut lipid (bupivakain, levo-bupivakain, ropivakain). Agen-agen ini tampak memiliki kelanjutan tokisitas kardiovaskular yang berbeda daripada agen yang kurang poten, dengan bupivakain merupakan paling kardiotoksik. Sebagai contoh, peningkatan dosis toksik lidokain menyebabkan hipotensi, bradikardi dan hipoksia, sedangkan dosis toksik bupivakain, levobupivakain, dan ropivakain sering mengakibatkan kolaps kardiovaskluer yang mendadak sebagai akibat disritmia ventrikel yang resisten terhadap resusitasi. Toksisitas kardiovaskular dimediasi di SSP. Telah diperlihatkan bahwa sistem saraf sentral dan perifer terlibat pada peningkatan kardiotoksisitas dengan bupivakain. Nukleus traktus solitari di medula merupakan regio penting untuk kontrol otonom sistem kardiovaskular. Aktivitas neural nukleus traktus solitari pada tikus secara bermakna dikurangi dengan dosis bupivakain intravena secara cepat sebelum terjadinya hipotensi. Lebih jauh, injeksi intraserebral langsung bupivakain bisa menimbulkan disritmia mendadak dan kolaps kardiovaskular. Efek perifer bupivakain pada sistem otonom dan vasomotor juga bisa meningkatkan toksisitas kardiovaskularnya. Bupivakain memiliki potensi inhibisi perifer pada refleks simpatis yang telah diamati bahkan pada konsentrasi darah serupa dengan yang diukur setelah anestesi regional tanpa komplikasi. Akhirnya, bupivakain juga memiliki kemapuan vasosilatasi langsung yang poten, yang bisa mengeksaserbasi kolaps kardiovaskular. Toksisitas kardiovaskular dimediasi di Jantung. Makin poten anestetik lokal tampak memiliki potensi toksisitas elektrofisiologi jantung langsung yang lebih besar.

25

Meskipun semua anestetik lokal memblok sistem konduksi jantung melalui blok kanal natrium tergantung dosis, dua fitur kemampuan blok kanal natrium oleh bupivakain bisa meningkatkan kardiotoksisitasnya. Pertama, bupivakain memperlihatkan afinitas pengikatan yang lebih kuat terhadap kanal natrium saat istirahat dan tidak teraktivasi daripada lidokain. Kedua, anestetik lokal mengikat channel natrium selama sistol dan disosiasi selama diastol (Gambar 17-14). Bupivakain berdisosiasi dari channel natrium selama diastol jantung jauh lebih lambat daripada lidokain. Memang, bupivakain berdisosiasi secara lambat sehingga durasi diastol pada denyut nadi fisiologis (60-180 kali per menit) tidak memungkinkan cukup waktu untuk pemulihan lengkap channel natrium dan konduksi bupivakain memblok akumulasi. Sebaliknya, lidokain secara penuh berdisosiasi dari channel natrium selama distol dan sedikit akumulasi konduksi terjadi. Maka, peningkatan efek elektrofisiologi anestetik lokal yang lebih poten pada sistem konduksi jantung bisa menjelaskan peningkatan potensialnya untuk menghasilkan kolaps kardiovaskular mendadak melalui disritmia jantung. Peningkatan potensi depresi miokard langsung akibat anestetik lokal yang lebih poten merupakan faktor lain yang mengkontribusi terjadinya peningkatan kardiotoksisitas (Gambar 17-16). Lagi, mekanisme multipel bisa diperhitungkan untuk peningkatan potensi depresi miokard dari anestetik lokal yang lebih poten. Bupivakain, anestetik lokal yang dipelajari secara lengkap, memiliki afinitas terhadap kanal natrium yang tinggi pada miosit jantung. Lebih jauh, bupivakain menginhibisi pelepasan miosit dan utilisasi kalsium serta mengurangi metabolisme energi mitokondria, terutama selama hipoksia. Maka, multipel efek langsung bupivakain terhadap aktivitas miosit jantung bisa menjelaskan kardiotoksisitas bupivakain dan anestetik lokal poten lain.

26

Gambar 2.7.2.1. Plasma concentrations required to induce myocardial depression in dogs administered bupivacaine, levo-bupivacaine, ropivacaine, and lidocaine. dP/dtmax = 35% reduction of inotropy from baseline measure. %EF = 35% reduction in ejection fraction from baseline measure. CO = 25% reduction in cardiac output from baseline measure. (Data from Groban L, Deal DD, Vernon JC, et al: Does local anesthetic stereoselectivity or structure predict myocardial depression in anesthetized canines? Reg Anesth Pain Med 27:460, 2002.)

3.

Pengobatan Toksisitas Sistemik Akibat Anestetik Lokal Metode paling baik untuk menghindari toksisitas sistemik akibat anestetik lokal

adalah dengan pencegahan. Kadar toksisitas sistemik bisa terjadi akibat injeksi intravena atau intraarteri yang tidak disengaja atau akibat absorbsi sistemik dosis berlebihan yang ditempatkan di area yang benar. Injeksi intravaskular dan intraarteri yang tidak disengaja bisa diminimalisasi dengan aspirasi syringe yang sering, penggunaan dosis uji kecil anestetik lokal (~3ml) untuk menguji efek sistemik subjektif dari pasien (misal tinnitus, baal sirkumoral), dan baik injeksi pelan atau fraksinasi sisa dosis anestetik lokal. Pengetahuan terperinci mengenai farmakokinetik anestetik lokal juga akan membantu mengurangi pemberian dosis anestetik lokal yang berlebihan. Idealnya, denyut jantung, tekanan darah, dan elektrokardiogram harus dimonitor selama pemberian anestetik lokal dosis besar. Pengobatan awal dengan benzodiazepin juga bisa mengurangi kemungkinan kejang dengan meningkatkan ambang kejang. Pengobatan toksisitas sistemik utamanya suportif. Injeksi anestetik lokal harus dihentikan. Oksigenisasi dan ventilasi harus dipertahankan, karena toksisitas sistemik anestetik lokal ditingkatkan dengan hipoksemia, hiperkarbi, dan asidosis. Jika diperlukan, trakea pasien harus diintubasi dan dilakukan ventilasi tekanan positif.

27

Seperti dibahas sebelumnya, tanda toksisitas SSP khasnya akan terjadi sebelum kejadian kardiovaskular. Kejang akan meningkatkan metabolisme tubuh dan menyebabkan hipoksemia, hiperkarbi, dan asidosis. Pengobatan farmakologi untuk menghentikan kejang mungkin dibutuhkan jika oksigenisasi dan ventilasi tidak bisa dipertahankan. Pemberian thiopental intravena (50 hingga 100 mg), midazolam (2 hingga 5 mg), dan propofol (1 mg/kg) bisa menghentikan kejang akibat toksisitas sistemik anestetik lokal. Suksinilkolin (50mg) bisa menghentikan aktivitas otot akibat kejang dan memfasilitasi ventilasi dan oksigenisasi. Namun, suksinilkolin tidak akan menghentikan aktivitas kejang di SSP, dan peningkatan kebutuhan metabolik serebral akan terus tak berkurang. Depresi kardiovaskular akibat anestetik lokal yang kurang poten (misal, lidokain) biasanya ringan dan disebabkan oleh depresi miokard ringan dan vasodilatasi. Hipotensi dan bradikardi biasanya bisa diterapi dengan ephedrin (10 hingga 30 mg) dan atropin (0,4mg). Seperti dibahas sebelumnya, anestetik lokal poten (misal: bupivakain) bisa menimbulkan depresi kardiovaskular yang dalam dan disritmia malignan yang harus diterapi dari awal. Oksigenisasi dan ventilasi harus segera dilakukan, dengan resusitasi kardiopulmonal jika diperlukan. Disritmia ventrikel mungkin sulit diterapi dan mungkin membutuhkan dosis besar dan multipel kardioversi elektrik, epinephrin, vasopresin, dan amiodaron. Penggunaan penghambat channel kalsium pada keadaan ini tidak direkomendasikan, karena efek kardiodepresannya yang berlebihan. Pengobatan toksisitas jantung yang menjanjikan adalah pemberian lipid intravena yang secara teoritis memindahkan bupivakain dari lokasi kerjanya. 4. Toksisitas Neural Anestetik Lokal Sebagai tambahan pada toksisitas sistemik, anestetik lokal bisa menyebabkan cedera pada sistem saraf pusat dan perifer akibat paparan langsung. Mekanisme neurotoksisitas akibat anestetik lokal masih spekulatif, tetapi penelitian sebelumnya telah menunjukkan adanya cedera sel schwan akibat anesteteik lokal, inhibisi transport aksonal cepat, gangguan sawar darah saraf, penurunan aliran darah neural

28

dalam kaitannya dengan ischemi, dan gangguan integritas membran sel melalui kemampuan pembersihan anestetik lokal. Meskipun semua anestetik lokal yang digunakan secara klinik bisa menyebabkan kerusakan serabut saraf tergatung konsentrasi pada saraf tepi jika digunakan dalam konsentrasi cukup tinggi, penelitian sebelumnya telah memperlihatkan bahwa anestetik lokal yang digunakan dalam konsentrasi klinik biasanya aman untuk saraf tepi. Medula spinalis dan akar saraf, di lain pihak lebih rentan untuk mengalami cedera. 5. Gejala Neurologi Transien setelah Anestesi Spinal Penelitian prospektif, random mengungkap 4 hingga 40% insiden gejala neurologis transien, meliputi nyeri atau kelainan sensori pada punggung bawah, pantat, atau ekstremitas bawah, setelah anestesi lidokain spinal. Gejala-gejala ini juga telah dilaporkan dengan anestetik lokal lain (Tabel 17-11). Peningkatan risiko gejala neurologis transien dihubungkan dengan lidokain, posisi litotomi, anestesi rawat jalan, tetapi tidak dengan barisitas larutan atau dosis anestetik lokal. Etiologi neurologi yang potensial atas sindrom ini berpasangan dengan toksisitas lidokain yang tergantung konsentrasi mengarah pada perhatian terhadap etiologi neurotoksik atas gejala neurologis transien akibat lidokain spinal.

6.

Miotoksisitas Anestetik Lokal Toksisitas terhadap otot skeletal merupakan efek samping tidak umum injeksi

anestetik lokal. Data eksperimental menegaskan, bahwa anestetik lokal memiliki potensi miotoksitas pada konsentrasi yang diaplikasikan secara klinis. Bukti histopatologis memperlihatkan bahwa injeksi agen ini menyebabkan mionekrosis difus, yang mana keduanya reversibel dan tidak dapat dilihat. Sifat reversibel cedera ini mungkin karena mioblas yang bersifat resilience, yang menimbulkan kerusakan jaringan. Banyak mekanisme teoritis mengenai cedera tetapi disregulasi kalsium intrasel kemunginan paling besar. Satu penelitian memperlihatkan bahwa ropivakain kurang miotoksik daripada bupivakain utamanya karena bupivakain menyebabkan

29

apoptosis (kematian sel terprogram). Penyelidikan lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan relevansi klinik miotoksik lokal atau sistemik setelah injeksi tunggal atau infus kontinyu anestetik lokal. 7. Reaksi Alergi terhadap Anestetik Lokal Reaksi alergi nyata terhadap anestetik lokal jarang dan biasanya melibatkan reaksi tipe I (IgE) atau tipe IV (imunitas seluler). Reaksi tipe 1 mencemaskan, karena bisa terjadi syok anafilaksis, dan lebih umum dengan anestetik lokal golongan ester daripada amide. Alergi tipe I yang nyata terhadap agen aminoamide sangat jarang. Peningkatan potensi alergenik dengan ester mungkin akibat metabolisme hidrolitik terhadap asam para-aminobenzoic, yang bersifat alergen. Penambahan pengawet seperti methylparaben dan metabisulfit juga bisa memprovokasi respon alergi.

ANALISIS KASUS

Seorang wanita usia 31 tahun, berat badan 70 kg, dengan diagnosis G4P3A0 hamil 41-42 minggu belum inpartu janin tunggal hidup dengan presentasi kepala akan menjalani operasi sectio caesaria yang telah dijadwalkan pada tanggal 11 Oktober 2010. Dari anamnesis didapatkan 1 hari SMRS, penderita mengeluh perut mulas yang menjalar kepinggang hilang timbul tetapi masih jarang dan lemah. R/ keluar darah lendir (+), R/ keluar air-air (-), penderita mengaku hamil cukup bulan dan

30

gerakan anak masih bisa dirasakan. Hal ini menandakan bahwa penderita telah memiliki tanda-tanda inpartu. Dari anamnesis juga didapatkan penderita memiliki riwayat asma sejak kecil yang sering dicetuskan oleh kelelahan, keadaan panas atau dingin, debu, namun jarang kambuh. Hal ini berarti dokter anestesi harus menghindari obat-obat anestesi yang dapat mencetuskan asma seperti thiopental dan sevoflurane. Penderita tidak memiliki penyakit hipertensi, diabetes, penyakit hati, janyung, paru, dan ginjal. Penderita juga belum pernah menjalani operasi sebelumnya, tidak ada alergi obat atau makanan, tidak merokok maupun minum alkohol. Hal ini berarti penggunaan obat-obat yang memiliki efek simpatis maupun blok parasimpatis dapat digunakan pada pasien ini. Anestesi yang dikerjakan pada penderita adalah anestesi regional dengan teknik Spinal Anestesi Block dengan alasan teknik yang sederhana, induksi cepat, kontak fetus dengan obat-obatan minimal, pasien sadar dan bahaya aspirasi sedikit. 1. Tindakan Preoperasi Penderita langsung masuk ke ruang operasi setelah konsul diterima oleh bagian anestesi. Anamnesis dilakukan kepada penderita (autoanamnesis). Pemeriksaan fisik vital sign dilakukan secara cepat di ruang induksi. Hal ini dilakukan karena penderita dalam keadaan darurat yang membutuhkan tindakan pembedahan. Teknik anestesi yang dipakai pada psien yang akan dilakukan sectio secaria adalah seminimal mungkin mendepresi janin, aman dan nyaman bagi ibu, dan memungkinkan ahli obstetri bekerja secara optimal. Disamping itu perlu juga dipikirkan komplikasi yang mungkin akan terjadi dan sejauh mana teknik ini dapat menimbulkan efek samping pada janin yang akan dilahirkan. Pada pasien ini dipilih teknik anestesia regional. Alasan pertimbangan memilih teknik ini adalah: 1. Bahaya aspirasi lebih kecil, kecuali pasien sadar. 2. Hubungan fisiologis antara ibu dan janin terjalin lebih cepat. 3. Efek obat terhadap janin lebih kecil.

31

4. Jumlah perdarahan karena tindakan lebih sedikit. 5. Mobilisasi dan mulai pemberian makan lebih cepat. Dilakukan pemasangan infus sebagai preload menggunakan cairan RL 500 cc satu jalur di tangan kiri. Pasien diberikan premedikasi dengan ondansentron 8 mg untuk mengurangi mual muntah pasca bedah dan midazolam 2 mg untuk meredakan kecemasan.
2. Tindakan Anestesi

Ondansentron disuntikkan bolus sebanyak 8 mg, untuk mengurangi efek mual muntah yang sering terjadi selama proses anestesi spinal. Pada pukul 12.25 WIB dilakukan teknik anestesi spinal.
a. Pasien dalam posisi duduk sambil memegang bantal kepala. Selain nyaman

bagi pasien, bantal kepala juga membantu agar tulang belakang lebih stabil. Pasien membungkuk secara maksimal sehingga prosessus spinosus mudah teraba
b. Tempat tusukan ditandai, yaitu pada L4-L5 c. Dilakukan tindakan antiseptik pada daerah penyuntikan. d. Dilakukan

pemberian anastetik lokal pada daerah suntikan dengan

menggunakan lidocain 1% sebanyak 3 ml.

e. Tusukan dilakukan dengan menggunakan jarum spinal ukuran 22, setelah

resistensi menghilang, mandrin jarum spinal dicabut dan keluar likuor, spuit yang berisi obat anastesi lokal, bupivakain sebanyak 10 mg dimasukkan pelan-pelan diselingi dengan aspirasi sedikit.
f. O2 di hidupkan untuk maintanence anestesi selama operasi berlangsung. Lalu

dipantau vital sign penderita pada monitor mesin anestesi. Operasi dilakukan mulai pukul 12.35 WIB. Operator operasi adalah dr. Ferry I, Sp.OG. Selama operasi diberikan injeksi midazolam 2 mg pada pukul 12.55 sebagai sedative sehingga dapat menurunkan denyut jantung yang mulai meningkat. Pada

32

pukul 13.00 fentanil 50 g disuntikkan untuk mengurangi rasa nyeri intraoperatif, dan pada pukul 13.40 ketorolac diberikan bolus sebanyak 30 mg untuk mengurangi efek nyeri selama proses penjahitan. Cairan yang diberikan antara lain RL 500 cc, RL 500 cc + Pitogin 2 amp, untuk membantu mempertahankan kontraksi uterus setelah bayi dilahirkan. Selama operasi tekanan darah, denyut jantung dan saturasi oksigen relatif stabil. Hanya pada pukul 13.40 denyut jantung mencapai angka 118 x/m, peningkatan terjadi kemungkinan karena rangsang nyeri saat dilakukan penjahitan, oleh karena itu ketorolac dimasukkan pada jam yang sama untuk mengurangi rasa nyeri sekaligus memberi efek pada denyut jantung agar dapat stabil kembali. Bayi lahir pukul 13.05 perempuan BB=2500 gr PB=47cm A/S= 7/9. Operasi berakhir pada pukul 15.00 WIB dengan catatan pembedahan didapatkan darah 500 cc dan urin sebanyak 150 cc.

3.

Tindakan Pasca anestesi Setelah anestesi selesai penderita masih dalam keadaan sadar penuh dengan

GCS 15. Nadi penderita terukur 90 x/menit, laju pernapasan 28 x/menit, tekanan darah 110/58 mmHg, suhu badan 35C. Penderita diberikan oksigen kanul 2 L/menit. Sebagai analgetik diberikan Pronalges 200 mg suppositoria serta Ketorolac 30 mg dan Tramadol 200 mg yang didrip pada Ringer Laktat 500 cc. Penderita diberikan selimut kemudian dibawa ke kamar pulih dan diberikan penghangat badan untuk mencegah hipotermi sambil menuggu pemulihkan keadaan untuk dipindahkan ke ruang perawatan biasa. apabila Aldrette score 9 maka penderita sudah dapat dipindahkan ke ruang perawatan biasa.

DAFTAR PUSTAKA

33

1. Lukito Husodo. Pembedahan dengan laparotomi. Di dalam : Wiknjosastro H, editor. Ilmu Kebidanan, edisi ketiga. Jakarta : Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2002 . 863 875 2. Caesarean section (editorial). Didapat dari : URL: http://www.wikipedia.org. 1 Maret 2006 (diakses tanggal 12 Oktober 2010) 3. Owen P. Caesarean section. Didapat dari : URL:http://www.netdoctor.co.uk. 2005 (diakses tanggal 12 Oktober 2010) 4. Latief SA, Kartini A, Daclan MR. Petunjuk praktis anestesiologi. Edisi Kedua. Jakarta: Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FKUI; 2009.p.10495. 5. Spencer S.R. Local Anesthetics. In: Barash PG, ed. Clincal Anesthesia, 5th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2006. 6. Morgan. G. Edward. Clinical Anesthesiology, 4th Edition. McGrawHill; 2007. 7. Miller, Ronald. Millers Anesthesia, 6th Edition. United State of America: Elsevier; 2006. 8. Ezekiel MR. Handbook of anesthesiology. 2004-2005 Edition. (online), (http://www.scribd.com).

34