Apa itu validasi? Istilah Validasi pertama kali dicetuskan oleh Dr. Bernard T.

Loftus, Direktur Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat pada akhir tahun 1970-an, sebagai bagian penting dari upaya untuk meningkatkan mutu produk industri farmasi. Hal ini dilatar belakangi adanya berbagai masalah mutu yang timbul pada saat itu yang mana masalah-masalah tersebut tidak terdeteksi dari pengujian rutin yang dilaksanakan oleh industri farmasi yang bersangkutan. Selanjutnya, Validasi juga diadopsi oleh negara-negara yang tergabung dalam the Pharmaceutical Inspection Co-operation/Scheme (PIC/S), Uni Eropa (EU) dan World Health Organization (WHO). Bahkan, Validasi merupakan aspek kritis (substantial aspect) dalam penilaian kualitas industri farmasi yang bersangkutan. Terdapat banyak definisi dan pengertian tentang validasi. US FDA (Badan pengawasan Obat dan Makanan, Amerika Serikat) dalam The FDAs 1987 Guideline mendefinisikan validasi sebagai : Establishing documented evidence, which provides a high degree of assurance that a spesific process will consistently produce a product meeting its pre-determined spesifications and quality characteristics. Sedangkan WHO mendefinisikan sebagai : A documented act of providing that any procedure, process, equipment, material, activity or system, actually leads to the expected result. Badan POM RI (Anonim, 2006) memberikan definisi validasi sebagai : Tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi maupun pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. (CPOB: 2006) Dari definisi-definisi tersebut tersebut di atas membawa pengertian : Validasi adalah suatu tindakan pembuktian, artinya validasi merupakan suatu pekerjaan dokumentasi. Tata cara atau metode pembuktian tersebut harus dengan cara yang sesuai, artinya proses pembuktian tersebut ada tata cara atau metodenya, sesuai dengan prosedur yang tercantum dalam CPOB. Obyek pembuktian adalah tiap-tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu (ruang lingkup). Sasaran/target dari pelaksanaan validasi ini adalah bahwa seluruh obyek pengujian tersebut akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus (konsisten).

Validasi merupakan bagian dari program Penjaminan Mutu (Quality Assurance) sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat (efficacy), kualitas (quality) dan keamanan (safety) produk-produk industri farmasi. Validasi mencakup paling tidak 4 (empat) bidang utama dalam industri farmasi, yaitu Hardware, terdiri dari instrument, peralatan produksi dan sarana penunjang; Software, berupa seluruh dokumen dan sistem/mekanisme kerja dalam industri farmasi; Metode Analisa; dan Kesesuaian sistem. Dari pengertian tersebut di atas, validasi memiliki cakupan yang sangat luas dan hampir meliputi seluruh bidang (area) di industri farmasi, mulai dari personalia, bahan awal (bahan aktif, bahan tambahan maupun bahan pengemas), fasilitas, peralatan, mesin, bangunan hingga sistem atau prosedur kerja. Sedemikian luasnya cakupan validasi ini, mengakibatkan beragamnya pengertian dan pendekatan dalam pelaksanaan validasi. Beberapa kalangan di industri farmasi banyak pula yang memberi pengertian bahwa yang dimaksud validasi adalah validasi proses produksi. Artinya, pelaksanaan validasi dibatasi hanya yang dilaksanakan di dalam ruang lingkup produksi pembuatan obat saja, sedangkan lainnya merupakan pelengkap (komplementer) dari pelaksanaan validasi proses, sehingga disebut dengan Pharmaceutical Process Validation. Agar lebih mudah memahami dan memudahkan pelaksanaan program validasi, secara garis besar, pelaksanaan validasi di industri farmasi terbagi menjadi 3 (tiga), yaitu: Pre Validation, terdiri dari Kualifikasi Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang, serta Validasi Metode Analisa. Process Validation, terdiri dari: Validasi Proses Produksi dan Validasi Pengemasan, dan Validasi pembersihan. Post Validation, terdiri dari : Periodic Review, Change Control dan Revalidasi.

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi Begitu luasnya cakupan validasi, terkadang membingungkan kalangan praktisi di industri farmasi untuk melaksanakan validasi. FDA dalam Guideline on General Principles of Process Validation, memberikan panduan langkah-langkah dalam pelaksanaan validasi, yang tertuang dalam validation life cycle berikut ini, yaitu : 1. Membentuk Validation Comitee (Komite Validasi), yang bertanggung jawab terhadap pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan. 2. Menyusun Validation Master Plan (Rencana Induk Validasi), yaitu dokumen yang menguraikan (secara garis besar) pedoman pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan. 3. Membuat Dokumen Validasi, yaitu protap (prosedur tetap), protokol serta laporan validasi.

4. Pelaksanaan validasi. 5. Melaksanakan Peninjauan Periodik, Change Control dan Validasi ulang (revalidation).

Lihat ini juga.

VALIDASI
VALIDASI VALIDASI merupakan bagian dari cara pembuatan obat yang baik CPOB diberikan oleh WHO tahun 1969 dan masuk ke Indonesia pada tahun 1971 Industri mulai menerapkannya secara sederhana (pada tahun 1989) Dinamis, tidak statis Validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. Ruang lingkup industri : Produksi dan pengawasan Sasaran/target industri : Mencapai hasil yang diinginkan Mengapa validasi itu dilakukan ? Karena harus memenuhi peraturan pemerintah Untuk menjamin mutu akan dilakukan peningkatan mutu dan kepercayaan diri suatu industri atas produk yang dihasilkan sehingga konsumen percaya dengan produk tersebut Terjadi penghematan biaya produksi supaya tidak terjadi pekerjaan berulang, meningkatkan efektifitas produksi menghindarkan biaya yang tidak perlu misalnya karena kegagalan produksi Maksud dan Tujuan Validasi : Mengidentifikasi parameter proses yang kritis Menetapkan batas toleransi yang dapat diterima dari masing-masing parameter proses yang kritis memberi cara atau metode pengawasan terhadap proses yang kritis Sasaran validasi di dalam praktek : Menjamin prosedur produksi yang aman Untuk menjamin reproduksibilitas (mempunyai keterberulangan yang sedapat mungkin mempunyai efektifitas yang sama) Untuk menekan sekecil mungkin resiko penyimpangan yang mungkin timbul jika dibandingkan dengan prosedur klasik yang lazim dilakukan dengan prosedur (yang telah divalidasi) Cara melakukan validasi : Membentuk komite validasi dan gugus tugas Membentuk rencana induk produksi Menetapkan jadwal validasi Membuat dokumen validasi

Contoh tahap validasi Tahap validasi Validasi Proses Produksi Validasi Prospektif (Prospective Validation) Untuk produk-produk baru Tiga bets pertama Bukan termasuk trial bets (skala laboratorium) Validasi Konkuren (Concurrent Validation) Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti : Peralatan yang digunakan Prosedur cara pembuatan Spesifikasi bahan baku (jika terjadi pemesanan dari suplier lain) Cara pengujian Produk yang sudah berjalan Validasi Restrospektif (Restrospective validation) Produk yang sudah lama diproduksi, tapi belum divalidasi Penelusuran data produk yang bersangkutan (dari bets record) Untuk data statistik dibutuhkan 20 data (20 bets) Pembutan Rencana Induk Validasi (RIV) Proses : menetapkan tujuan dan scope validasi menentukan anggota (pelaksana) validasi (bagian litbang, produksi dan QC) menentukan aktivitas validasi menetapkan jadwal pelaksanaan validasi Kriteria penerimaan proses yang di validasi : potensi bahan (obat) yang digunakan stabilitas bahan (obat) mudah atau tidaknya proses produksi tersebut dilakukan hambatan selama proses produksi semua produksi baru harus divalidasi semua perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan mutu produk, harus divalidasi Protokol Validasi Halaman pengesahan Tujuan pelaksanaan validasi Cakupan (scope) Latar belakang pelaksanaan validasi Dokumen terkait (IQ/OQ mesin/peralatan yang digunakan, SOP, sumber rujukan yang digunakan) Pembagian tugas dan tanggung jawab Garis besar proses produksi (dalam bentuk flow chart) Penentuan parameter kritis dan pengujian yang digunakan pada setiap tahap proses produksi Rencana pengambilan sampel Rencana penanganan sampel Rencana pengujian sampel Rencana analisa hasil jadi Kriteria penerimaan

Urutan pelaksanaan validasi proses produksi : pembuatan rencana induk validasi proses pemilihan proses produksi yang diuji pembuatan protokol validasi pembuatan lembar kerja validasi pelaksanaan validasi pengujian sampel penentuan kriteria (batas penerimaan) membuat kesimpulan pembuatan laporan validasi Penentuan Parameter Kritis dan Tes Pengujian dilakukan pada setiap tahapan dalam proses produksi merupakan parameter yang langsung maupun tidak langsung mempengaruhi mutu obat sampel yang dikumpulkan harus diberi penandaan yang jelas dan ditempatkan pada wadah khusus agar tidak campur baur segera setelah sampel terkumpul dilakukan pengujian hasil pengujian (dari 3 bets berturut-turut) dibuat tabulasi berdasarkan parameter uji, misalnya : homogenitas pencampuran, kadar zat aktif pada proses pencampuran, kadar zat aktif pada proses tabletting, dll Penentuan parameter kritis dan tes pengujiannya : metode pengujian yang digunakan untuk uji parameter kritis harus sudah di validasi (validasi metode analisa) Hasil pengujian yang sudah ditabulasi kemudian dianalisa secara statistik (anava maupun t-test) Interprestasi Hasil Analisa : Hitung rata-rata % hasil uji (mean) Hitung simpangan baku relatif (SD) Analisa hasil dengan uji ANAVA (t-test) Kriteria Penerimaan : Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap betsnya dan seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk yang bersangkutan. VALIDASI ALAT Alat datang check validation operational menentukan rentang alat penetapan limit kerja alat penetapan kondisi standar (standar Operasional Prosedur) untuk melihat validasi operasional Untuk menguji performance alat dengan menggunakan plasebo produk obat dengan kondisi normal ( dilakukan 3 kali berturut-turut), untuk mengetahui misalnya : keseragaman ukuran dan betuk bobot kekerasan juga untuk melihat kesinambungan dalam produksi (dari bets ke bets) apakah tetap kualitasnya atau tidak, apakah diulang atau tidak. Pemastian pada kondisi yang sama apakah mutu obat jadi yang sama terwujud (masuk rentang) Personil yang melakukan pekerjaan perlu diperhatikan.

VALIDASI PEMBERSIHAN PERALATAN Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa : Cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang Peralatan/mesin yang dicuci tidak tedapat pengruh yang negatif karena adanya efek pencucian Operator yang melakukan pencucian adalah seorang yang kompeten dan mengikuti prosedur pembersihan peralatan yang telah ditentukan Cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Misalnya : berapa tingkat sisa residu - berapa kadar kontaminan Jika telah dilakukan pembersihan maka dilakukan uji dengan cara : diseka dibilas disikat digodok Lima hal pokok yang harus diperhatikan dalam melakukan validasi pembersihan peralatan : Prosedur tetulis tentang operasi standar yang relevan Prosedur evaluasi kebersihan alat Bagaimana cara menentukan kadar residu Nilai batas kadar cemaran Protokol validasi Revalidasi proses pembersihan dilakukan karena : untuk sediaan cair dan semi padat terutama jika diketahui sediaan tersebut mudah ditumbuhi mikroorganisme, dilakukan revalidasi sekurang-kurangnya 1 kali setahun untuk sediaan padat yang diproses secara kering, jika validasi awal dan revalidasi berikutnya mencakup rentang keamanan yang cukup luas, revalidasi dilakukan agak jarang revalidasi harus dilakukan jika alat atau susunan alat diubah/diganti jika dilakukan perubahan formulasi juga perlu direvalidasi jika dilakukan perubahan prosedur operasi standar pembersihan alat juga harus direvalidasi Untuk pembersihan peralatan perlu dilakukan : membuat protokol validasi pembersihan Penentuan isi protokol tersebut penentuan bagaimana cara pengambilan cuplikan dalam protap termaktub hasil temuan dan analisis cuplikan bagian peralatan mana yang kritis, misalnya ; pipa saluran sejauh mana proses pembersihan dengan tangan perlu juga diperhatikan aspek mikroorganismenya dalam protap tercantum sifat produk yang akan dihilangkan, kestabilan, kelarutan bahan yang dibersihkan dengan bahan pembersih kriteria penerimaan produk seperti apa dosis hariannya berapa berapa besar bets Penentuan tahap kritis saat produksi misalnya : pencetak tablet daerah mati (tidak terjangkau oleh tangan) pengambilan cuplikan

criteria penerimaan metode analisa setuju atau tidaknya pembersihan Cara pengambilan sampel cuplikan : Penyekaan Keuntungan : untuk area yang susah dibersihkan dapat dicuci langsung dan dimungkinkan evaluasi langsung terhadap jumlah cemaran pada permukaan area Kerugian : ada daerah yang tidak dapat diseka Penyeka diekstraksi untuk diukur konsentrasi residu cemaran penemuan kembali (recovery)

Validasi adalah suatu tindakan yang membuktikan bahwa suatu proses/metode dapat memberikan hasil yang konsisten sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan dan terdokumentasi dengan baik. Validasi dilakukan bila ada perubahan yang mempengarui produk secara langsung (major modification), produk baru atau produk lama dengan metode baru, exiting dan legacy product. Persyaratan yang harus dilakukan dalam melaksanakan validasi adalah: 1. Protokol validasi harus sudah tersedia dan telah diapprove 2. Validation studies harus sesuai dengan protokol 3. Data validasi dari studies harus dikumpulkan, dicatat dan disimpulkan 4. Validation report harus direview oleh tiap departemen terkait dan diapprove oleh quality unit 5. Data validasi harus terdokumentasi dengan baik 6. Jika terdapat perubahan pada proses yang divalidasi harus dilaporkan Pendekatan validasi yang dilakukan menggunakan.

Prospective validation, digunakan untuk produk baru, sebelum memenuhi spesifikasi yang dipersyaratkan. Pada validasi ini produk yang dihasilkan tidak dijual ke pasaran, validasi dilakukan sebanyak 3 batch Concurrent Validation, digunakan untuk produk yang sudah tervalidasi tetapi akan ditentukan beberapa parameter yang baru validasi dilakukan sebanyak 3 batch Retrospective Validation, digunakan untuk established product dengan mengevaluasi proses berdasarkan historical data-data produksi, testing dan control validasi ini dilakukan sebelum Prospective validation Concurrent Validation, Validasi yang dilakukan oleh technical service department meliputi kualifikasi alat, validasi proses, cleaning validation, validasi komputer, dan packaging validation. Sedangkan analytical method validation dilakukan oleh Quality Unit Qualification (EQ)

Equipment Kualifikasi peralatan dilakukan bila:

Terdapat alat atau system baru yang ditengarahi dapat mempengarui produk, contoh mesin cetak tablet baru Critical Utilities yang dapat berefek langsung pada produk contoh HVAC, watering system. Modifikasi alat yang dapat berpengaruh pada mutu produk. Pemindahan alat non portable. Alat baru atau alat lama yang sudah dipakai memberikan hasil produk yang keluar dari spesifikasi yang sudah ditetapkan. semua sistem yang berefek langsung pada produk.

Langkah-langkah Equipment Qualification adalah:

Instalation Qualification (IQ), Suatu tindakan untuk memastikan peralatan pemasangan alat sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan.

Operational Qualification (OQ), Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan critical operating dan fungsi sistem sesuai dengan persyaratan yang telah ditetapkan Performance Qualification (PQ), Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau sistem penunjang tersebut dapat menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi dan parameter yang telah ditetapkan. Pada tahap ini alat dijalankan lengkap satu unit dengan menggunakan placebo. Kemudian diamati apakah alat tersebut dapat menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi dan parameter yang telah ditetapkan

Cleaning Validation (CV) Validasi pembersihan bertujuan untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan alat mampu menghilangkan residu aktif, detergen dan prosedur pembersihan tidak menyebabkan perkembangan mikroba. Hal ini untuk mencegah kontaminasi silang pada produk-produk yang pada umumnya dibuat dengan peralatan yang sama. Validasi pembersihan dilakukan bila terdapat alat baru dan produk baru. Parameter cleaning validation adalah: 1. Produk sisa tidak boleh dari 10 ppm 2. Pengamatan secara visual, ukuran partikel tidak boleh lebih dari 4g/cm2 Process Validation Validasi proses produksi adalah suatu tindakan yang membuktikan bahwa proses yang dilakukan dapat memberikan hasil konsisten yang sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan. Validasi proses digunakan untuk pembuatan produk baru, transfer process, dan adanya perubahan proses yang dapat mempengaruhi hasil misalnya perubahan alat, material, dan batch size. Packaging Validation Validasi proses pengemasan adalah suatu tindakan yang membuktikan bahwa proses yang dilakukan dapat memberikan hasil konsisten yang sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan. Validasi proses digunakan untuk pembuatan produk baru, transfer process, dan adanya perubahan proses yang dapat mempengaruhi hasil misalnya perubahan alat, material, dan batch size. Kalibrasi Kalibrasi adalah suatu tindakan untuk membandingkan antara nilai yang ditunjukkan oleh suatu alat / instrumen dengan nilai yang telah diketahui dari standardnya atau kalibrator. Kalibrator merupakan alat standard yang mempunyai akurasi yang lebih tinggi dibanding instrument yang dikalibrasi. Kalibrasi bertujuan untuk membuktikan bahwa alat yang digunakan dapat memberikan nilai yang benar. Alat yang dikalibrasi terdapat 3 macam, antara lain: Critical GMP instrument yaitu alat yang memberikan dampak pada kualitas produk. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk selanjutnya dilakukan setiap 6 bulan sekali. Jika telah didapatkan data trend selama 2 tahun dan menunjukkan hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka kalibrasi dapat dilakukan setiap 1 tahun. Non critical GMP instrument yaitu alat yang tidak memberikan dampak pada kualitas tetapi memberikan dampak pada proses. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk selanjutnya dilakukan setiap 1 tahun. Jika telah didapatkan data trend selama 2 tahun dan menunjukkan hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka kalibrasi

dapat dilakukan setiap 2 tahun. Non GMP instrument yaitu alat yang tidak berdampak pada kualitas produk maupun proses, alat ini hanya dikalibrasi pada saat instalasi.