Societatea Romana de Cardiologie 2010

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010
Volumul cuprinde materiale elaborate de membrii Grupurilor de Lucru ale Societii Romne de Cardiologie
Ediie ngrijit de Dr. Dan Deleanu
Media Med Publicis - 2010 -
ISBN: 978-606-92769-9-0
Media Med Publicis Editur recunoscut CNCSIS Progrese n cardiologie 2010 2010 Societatea Romn de Cardiologie Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate Societatea Romn de Cardiologie
SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010
CUPRINS
1. Celulele progenitoare endoteliatele............................................................................................................ 9 Daniel Lighezan, Rodica Lighezan, Andrei Anghel, Drago Vinereanu Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 2. Tratamentul intervenional n leziunuile cu coninut trombotic ................................................25 Imre Benedek, Theodora Benedek - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 3. Sindromul obstruciei microcirculatorii n IMA ..................................................................................37 Adrian Iancu, Andreea Prv, Camelia Ober, Horaiu Cadi, Radu Hagiu, Lucian Zarma Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 4. Angina microvascular .....................................................................................................................................59 Mihaela Rugin, Mihaela Slgean, Maria Dorobanu - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic 5. Urgene cardiovasculare la nou nscut ....................................................................................................91 Alexandru Grigore Dimitriu - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 6. Cardiopatii congenitale critice ...................................................................................................................121 Rodica Tognel - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 7. Insucien mitral ischemic: de la ecocardiograe la rezolvare chirurgical ................145 Drago Cozma, Bogdan Alexandru Popescu, Dan Nechifor, Mioara Cocoar, Carmen Ginghin, tefan Iosif Drgulescu - Grupul de lucru de Ecocardiograe 8. Noi terapii active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron n hipertensiunea arterial ................................................................................................................................167 Roxana Oana Darabont, Mircea Cintez - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 9. Hipertensiunea arterial asociat stenozei aortice - implicaii ziopatologice, clinice i prognostice .......................................................................................................................................189 Radu Andy Sascu, Cristian Sttescu, Delia Baltag, Ctlina Arsenescu-Georgescu Grupul de lucru de Hipertesiune Arterial 10. Disfuncia diastolic la pacienii cu hipertensiune arterial ........................................................201 Rodica Radu, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 11. Hipertensiunea arterial i prognosticul post infarct miocardic acut ....................................212 Liviu Macovei, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 12. Caracteristici clinice i de prognostic la pacienii cu oc Cardiogen din Registrul Romn de Insucien Cardiac Acut..................................................................................................225 Ovidiu Chioncel, Drago Vinereanu, Dan Dominic Ionescu, Mihai Datcu, Maria Dorobanu, Ioan Brukner, Radu Cplneanu, Ruxandra Cristodorescu, Dan Darabaniu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigoric, Ana Fruntelat, Marius Vintil, Liliana Protopopescu, Valentin Ochean, Drago Ott, M. Vladoianu, Adela erban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, Antoniu Petri, Monica Bengus, Oana Mihilescu, Cati Istrate, Emil Cochino, Cezar Macarie Grupul de lucru de Insucien cardiac 13. Dinamica citokinelor inamatorii dup infarctul miocardic acut .............................................235 Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Buc, Laura Dima, Daniela Filipescu, erban Bubenek, Cezar Macarieu - Grupul de lucru de Insucien cardiac
14. Tulburrile de somn - comorbiditate sau factor agravant n bolile cardiovasculare .......245 Cezar Macarie, Ileana epe Piser - Grupul de lucru de Insucien cardiac 15. Terapia hormonal de substituie i riscul cardiovacular .............................................................279 Florin Mitu, Corina Dima-Cozma, Drago Ilisei, Magda Leon Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 16. Rolul modulrii sistemului endocanabinoid n prevenia bolilor cardiovasculare.............295 Corina Dima-Cozma, Florin Mitu, Magda Leon, Drago Ilisei Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 17. Prolul toxic al medicaiei de uz cardiologic ......................................................................................309 Laureniu orodoc, Ctlina Lionte, Ovidiu Rusalim Petri, Victoria orodoc, Antoniu Petri Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen 18. Examenul ecograc intit al pacientului n oc: diagnostic, evaluare, monitorizare .......324 Antoniu Petri, Irina Costache, Alina Tiron, Gabriel Tatu-Chioiu, Ovidiu Petri Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 19. Insuciena renal acut la pacientul coronarian .............................................................................342 Luminia Ardelean - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 20. Evaluarea strilor sincopale: de la ghiduri, la practica clinic.....................................................353 Clin Pop, Liana Mo - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 21. Afectarea renal cronic n sindroamele coronariene acute ......................................................369 Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
GRUPUL DE LUCRU DE
ATEROSCLEROZ I ATEROTROMBOZ
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 9
CELULE PROGENITOARE STEM, ATEROSCLEROZA I REGENERAREA CARDIOVASCULAR

Daniel Lighezan*, Rodica Lighezan*, Andrei Anghel*, Drago Vinereanu**
* Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara ** Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davilla Bucureti
Deniia celulelor stem /progenitoare endogene Rolul celulelor progenitoare endoteliale n repararea i remodelarea vascular Mobilizarea i recrutarea CPE Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenez Concluzii
Ateroscleroza coronarian rmne una din cauzele majore de morbiditate i mortalitate n toat lumea. Cu toate c progresul fcut prin tehnicile de revascularizare coronarian este enorm, exist categorii de pacieni care nu beneciaz, n mod particular cei care sufer de boli ale microcirculaiei1. De asemenea, fenomenul de restenoz post-angioplastie, dar i rejetul de grefa limiteaz substanial beneciile pe termen lung ale procedurilor de revascularizare coronarian2. Celulele stem progenitoare caracterizate de capacitatea de renoire i de difereniere spre diferite tipuri celulare reprezint o cale de regenerare a organelor n diferite faze ale proceselor patologice3. Aplicarea tratamentului bazat pe celule stem n cardiologia clinic, ar putea mbunti standardul de via pentru muli pacieni. n 1997 Ashara i colaboratorii au demonstrat faptul c celulele stem recoltate din sngele periferic i cultivate in vitro, sunt capabile s mbogeasc neovascularizaia n esuturile ischemice la oareci. n ultimii ani, au fost derulate mai multe studii folosind celule transplantate n esuturi ischemice sau cu leziuni vasculare la diferite specii de animale4-7. Suportul global al datelor a fost furnizat de studiile preclinice3. Rezultatele studiilor clinice pe pacienii cu infarct miocardic acut i n faza cronic postinfarct, nu au demonstrat beneciile terapiilor celulare8. Motivele nu sunt nc elucidate, deoarece este dicil de comparat ntre ele studii care difer ntre ele prin metodologie, adic prin sursa celulelor i dozarea lor, calea i timpul de administrare dar i prin heterogenitatea subiecilor studiai. Rezultatele studiilor terapiei cu celule stem n faza cronic postinfarct sunt mai puin ncurajatoare dect cele din infarctul miocardic acut. Mai multe trialuri realizate n faza acut a infarctului miocardic au relevat faptul c terapia cu celule stem a mbuntit semnicativ funcia ventricular stnga9, dar c efectul a fost tranzitoriu; doar un singur studiu a raportat mbuntirea contractilitii ventriculului stng la 1 an dup terapia celular10.
10 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
Mecanismele care stau la baza regenerrii esuturilor prin intermediul celulelor stem, nu sunt pe deplin nelese11. Nu este clar dac exist diferene ntre transplantarea celulelor stem endogene sau a celor exogene. Dezbateri intense se concentreaz pe denirea markerilor specici ai celulor endoteliale i ai altor celule vasculare progenitoare12,13, iar importana liniei celulare mieloide i vasculogeneza a crescut simitor14-16. Studii experimentale au demonstrat c transplantarea de celule stem n vase receptoare la animale de experien a dat natere la celule musculare netede17,18. Pe de alt parte, neovascularizaia plcii de aterom indus de celulele stem pro-angiogenice a indus creterea plcii de aterom i n unele cazuri transformarea ei n placa instabil19. Studiile necroptice au demonstrat prezena celulelor stem progenitoare n plcile aterosclerotice stabile dar i n cele instabile20. Prin urmare, celulele stem progenitoare ar participa la revascularizarea tisular dar i la progresia aterosclerozei, la destabilizarea plcii i la remodelarea vascular21. n contextul terapiilor celulare cu celule stem, este imperios necesar denirea factorilor care regleaz repararea tisular dependent de celule stem, dar i a factorilor care determin implicarea celulelor stem n ateroscleroz. Din pcate lipsesc studiile clinice, care s investigheze efectele funcionale ale celulelor stem n condiii patologice, incluznd boala aterosclerotic acut i cronic sau insuciena cardiac cronic. Factorii de risc cardiovasculari22, tipul injuriei tisulare23-25 i folosirea medicamentelor26 - toate acestea ar putea avea impact att asupra strii funcionale a celulelor stem ct i asupra abilitii esuturilor lezate de a gzdui celule reparatoare. Inamaia cronic i stress-ul oxidativ pot determina celulele stem progenitoare s urmeze ci pro-inamatorii i pro-aterogenetice i s se diferenieze spre monocite sau alte celule imune, care odat ajunse la nivelul neointimei, s se se transforme n celule musculare netede27. Factorii de risc cardiovasculari22, tipul injuriei tisulare23-25 i folosirea medicamentelor26 ar putea avea impact asupra strii funcionale a celulelor stem dar i asupra abilitii esuturilor lezate de a gzdui celulele reparatoare. Medicaia cardiovascular de tipul statinelor, blocanilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II sau agonitilor PPAR-gamma are efecte favorabile asupra celulelor stem umane cultivate in vitro: sporete supravieuirea i abilitatea lor de a regenera esuturi ischemice, n diferite modele animale26. Nu este clar dac aceast medicaie moduleaz efectul celulelor stem n cazul creterii plcii de aterom i al instabilitii plcii, dar exist studii care sugereaz un efect favorabil al blocanilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II.28
Deniia celulelor stem /progenitoare endogene

Celulele stem/progenitoare sunt celule imature, care posed un potenial crescut de autoregenerare precum i abilitatea de a se diferenia n diferite tipuri celulare.1,8 Denirea celulelor stem/progenitoare are la baz 3 argumente: 1) proliferarea, autorennoirea i diferenierea n culturi celulare, 2) expresia de markeri moleculari diferii, 3) abilitatea de a restaura, dup transplantare, funcia organului su a esutului lezat29. Capacitatea regenerativ a celulelor stem umane a fost testat, cu rezultate bune n modelele animale29, doar c rezultatele obinute pe modele animale nu sunt ntotdeauna transpozabile la om, dar pentru depirea acestor neajunsuri a fost introdus conceptul de oarece umanizat, n care, diferite tipuri de celule i esuturi umane sunt grefate pe modele de oareci experimentali30. Prototipul celulelor stem umane sunt celulele embrionare - celule pluripotente capabile s se diferenieze n diferite tipuri celulare ale organismului uman adult. Motivele pentru care celulele stem embrionice nu sunt folosite pe scar larg n scopuri terapeutice sunt urmtoarele: pe de o parte natura lor alogenic, a posibilitii genezei tumorale dar i a aspectelor etice. Cu toate acestea, FDA a aprobat recent primul trial uman, care utilizeaz celule stem embrionare31. Pe de alt parte, n mai multe studii recente a fost descris posibilitatea de reprogramare a celulelor adulte, difereniate aa nct aceasta s-i redobndeasc starea de pluripoten32. Aceste celule stem pluripotente induse (CSPi) sunt candidai promitori pentru regenerarea esuturilor ischemice i reprezint o surs nou de celule stem, asemntoare celulelor embrionare. Transdiferenierea in vivo a CSPi se poate face spre cardiomiocite, celule musculare netede dar i spre celule endoteliale. Celulele stem multipotente sunt responsabile de repararea tisular postnatal n timpul turn-overului ziologic, al injuriei i al mbtrnirii tisulare32. Numeroase studii au evideniat faptul c transplantul medular cu celule stem de la donori la repopularea cu succes a mduvei osoase prin restaurarea funciei hematopoetice34. Celulele stem hematopoetice i mezenchimale sunt celule multipotente care ar putea utilizate pentru regenerarea cardiovascular. Celulele stem hematopoetice, izolate din mduva osoas hematogen, sngele periferic i din cordonul ombilical, exprim CD34+ i CD133+, iar n culturi dau natere mai multor tipuri de colonii celulare: eritroide, mieloide, granulocito-macrofagice, etc.33. Numeroase studii de hematologie au evideniat repopularea cu success a mduvei osoase prin transplantul medular cu celulele stem de la donori i restaurarea funciei hematopoetice34.
Celulele stem mezenchimale sunt localizate predominant n stroma mduvei osoase hematogene35. Principala lor funcie este cea de meninere a unui numr constant de celule stromale care s asigure suportul pentru celulele stem hematopoetice.35 Celulele mezenchimale se pot diferenia n adipocite, osteoblaste, condrocite i mioblaste. Aceste celule exprim CD105, CD73 i CD90, au abilitatea de a adera n cultur i de a lega diferite molecule de adeziune.35,36 Ele nu exprima CD34, CD133, CD45 sau HLA DR, considerai markeri hematopoetici i leucocitari. Datorit naturii lor non-imunogene, celulele stem mezenchimale pot folosite n terapia celular alogenic36. Celulele mezenchimale se pot diferenia n adipocite, osteoblaste, condrocite i mioblaste. Studii recente au descris rolul lor n vasculogeneza i n secreia de factori angiogenici cu rol de reparare la locul injuriei37. Abilitatea lor pentru diferenierea cardiogen a fost de asemenea raportat38. Sunt n derulare o serie de studii clinice care utilizeaz celule stem mezenchimale n regenerarea cardiovascular dup un infarct miocardic.37 Alte celule stem, recoltate de la nivelul esutului adipos exprim i ele molecule de adeziune i prezint de asemenea un potenial reparatoriu39. Date experimentale evideniaz faptul c adipocitele derivate din celule stem amelioreaz ischemia tisular, cresc densitatea capilar n esuturi i se pot diferenia n vitro spre structuri capilare 39. Celulele musculare netede progenitoare au fost descrise printre rezidenii celulari ai mduvei osoase, dar i printre celulele circulante sanguine care exprim markeri ai liniei mezenchimale/musculare netede, cum ar endoglina (CD105), calponina i alfa actina muchi neted (a-AMN)40. Sunt unele controverse legate de denirea fenotipului celulelor musculare netede progenitoare, datorit faptului c celulele musculare netede reprezint o populaie heterogen cu diferite caracteristici i care exprim diferii markeri imunohistochimici, aa nct, n condiii ziologice i patologice, predecesorii lor pot avea fenotipuri diferite41. Este cunoscut faptul c celulele endoteliale i celulele musculare netede i pot avea originea n aceeai celul, de exemplu celula progenitoare vascular comun. n cultur, celule din sngele periferic, pozitive pentru CD14 i CD105, sunt capabile s se diferenieze n celule endoteliale i celule musculare netede, n funcie de condiiile micromediului de cultur14. Tema a multiple dezbateri o constituie rolul celulelor musculare netede progenitoare n progresia aterosclerozei21,41, studiile animale oferind date ambigue. Datele din literatur conrm prezena celulor musculare netede progenitoare la nivelul plcii de aterom, i n toate cele trei tunici ale peretelui vascular lezat21.
Rolul celulelor progenitoare endoteliale n repararea i remodelarea vascular

Celulele endoteliale dispuse pe un singur rnd n jurul lumenului vascular reprezint grania ziologic dintre sngele circulant i esuturile nconjurtoare i const dintr-o suprafa neaderent pentru trombocite i leucocite, dar care sintetizeaz o varietate important de factori vasoreglatori: endotelina, prostaglandine i oxid nitric42. La subiecii sntoi, celuele endoteliale au o durat lung de via, i un turn-over sczut42,43. Injuria acut sau disfuncia endotelial cronic mediate imun, conduc la pierderea proprietilor antitrombotice, n paralel cu migrarea leucocitelor circulante prin peretele vascular. La adult, remodelarea sistemului circulator implic att recrutarea celulelor endoteliale care formeaz endoteliul vascular, ct i a altor tipuri de celule care secret o serie de factori de cretere i citokine capabile s modice spaiul extracelular, favoriznd astfel formarea vaselor sanguine. Remodelarea vascular patologic rezult prin acumularea subendotelial excesiv de lipide, celule imune, cu proliferarea necontrolat a celulelor musculare netede, acumulare de matrice i formarea de celule spumoase44. Consecina dezvoltrii plcii de aterom este ngustarea lumenului arterial cu dezvoltarea ischemiei, complicat adesea cu un infarct miocardic44. Regenerarea endotelial este crucial pentru diminuarea stenozei arteriale secundare injuriei post-angioplastie cu balon sau prin stentare. Repararea endotelial poate apare prin migrarea i proliferarea celulelor endoteliale mature din jur, dar capacitatea acestora de a nlocui endoteliul lezat este limitat, aa nct regenerarea endotelial se realizeaz cu alte tipuri de celule. Evidenele din ultima decad indic faptul c sngele periferic al adultului conine un subtip celular unic, cu proprieti similare angioblastelor45-47, capabile de a se diferenia n celule endoteliale mature, denumite celule progenitoare endoteliale (CPE). Studii recente pe animale i oameni relev abilitatea CPE de a ameliora funcia organelor afectate de ischemie prin activarea i modularea angiogenezei (aciune paracrin) dar i prin reendotelizarea arterelor lezate, nlocuirea celulelor endoteliale nefuncionale. Dup o injurie arterial, CPE contribuie la regenerare i la restaurarea funciei endoteliale, cu diminuarea hiperplaziei intimale. Studiile animale pe oareci Apoe/,predispui la ateroscleroz, au demonstrat rolul CPE n regenerarea celulelor endoteliale lezate, adic prin rennoirea celulelor endoteliale din grafturie vasculare pe seama progenitorilor circulani. De asemenea, CPE au fost implicate n procesele de neovascularizaie a esuturilor ischemice prin crearea de noi vase din vase preexistente, n cursul
procesului de angiogenez pe care l-au modulat prin secreia de factori proangiogenici.Introducerea n practica medical a terapiei cu CPE autologe n cadrul ischemiei miocardice acute sau cronice se bazeaz pe transpunerea n clinic a acestor cunotine fundamentale51-53.
Biologia celulelor progenitoare endoteliale

Celulele progenitoare endoteliale (CPE) au fost descrise prima dat de Ashara i colab. ca o populaie de celule circulante care prezint att caracteristici ale celulelor endoteliale ct i ale celulelor progenitoare, cu capacitatea de a genera celule endoteliale mature difereniate n cadrul unui proces numit vasculogenez postnatal.5 CPE reprezint o populaie restrns de celule mononucleate cu originea n celulele stem din mduva osoas, aate n diferite stadii de difereniere, care nu exprim markerii specici celulelor endoteliale mature i care au capacitatea de a prolifera, migra i de a se diferenia la celule endoteliale mature. mpreun cu mai primitivele celulele stem aceste celule formeaz un sistem care asigur meninerea (regenerare i reparare) funciei vasculare (i posibil i a altor organe). Aceste celule sunt localizate n mduva osoas, sngele periferic sau n peretele arterial45,46. n ciuda numrului impresionant de date publicate, deniia exact a CPE rmne nc controversat, acest lucru ind legat i de faptul c diferite subtipuri de celule circulante (CD34+/- i CD 14+) pot dobndi fenotip endotelial45,46,48,49. Peichev i colab. au sugerat identicarea presupusei celule endoteliale progenitoare pe baza coexpresiei urmtorilor markeri: CD133+, CD34+, VEGFR2+. Studii recente au evideniat subpopulaii mieloide circulante CD14+, CD 34 slab+, CD14+, VEGFR2+, CXCR2+/- dar care nu reprezint progenitori endoteliali50,51. Una din explicaii ar putea originea comun n hemangioblaste att a celulelor mieloide ct i a precursorilor endoteliali. O alt metod de identicare a CPE se bazeaz pe caracterele lor culturale. Prin cultivarea lor in vitro au fost obinute 2 tipuri celulare: primele celule care apar n cultur dup 4-7 zile sunt descrise drept celule endoteliale timpurii, ce rezult din sngele periferic. Aceste celule timpurii prezint proprieti morfologice asemntoare cu monocitele i celulele endoteliale (exprima CD11b, CD11c, CD14, CD31, VE, au rol n absorbia LDL colesterolului, leag lectina) i secret citokine angiogenice. Dup 3-4 sptmni, n cultur au fost evideniate celule progenitoare tardive, cu caracteristici de celule endoteliale mature, capabile de a forma vase funcionale i de a atenua hiperplazia neointimala in vivo52. Prin urmare CPE reprezint actual o populaie heterogen, cu multiple origini i fenotipuri. Aceste caracteristici comune cuprind: expresia markerilor de
progenitori mieloid i endothelial (CD133, CD34, receptorul 2 al factorului de cretere vascular endotelial-VEGFR2, CD14, CD31, VE-caderina), capacitatea de expansiune clonal, potenialul proliferativ i diferenierea endotelial.
Mobilizarea i recrutarea CPE

Celulele progenitoare endoteliale se mobilizeaz din mduva osoas sub aciunea unor factori precum ischemia i infarctul miocardic pentru a contribui la procesele reparatorii. Orice lezare a endoteliului are acelai efect asupra CPE. Modelele animale experimentale au elucidat multe din aspectele legate de mobilizarea i recrutarea CPE. n timpul mobilizrii, celulele progenitoare de la nivelul mduvei hematogene devin activate i trec pasiv prin nia stromal, n capilarele sinusoide. Unul din cei mai importani factori care determin mobilizarea celulelor stem progenitoare este o chemokina stromal (CXC), denumit SDF-1alfa (factorul 1 alfa- derivat din celule stromale) sau CXCL12 (ligandul 12 al chemokinei), care se leag de receptorul ei specic reprezentat de CXCR4. SDF 1 este exprimat pe suprafaa celulelor stromale ale mduvei osoase dar i de celulele endoteliale, celulele musculare netede lezate i trombocitele activate22. n mod normal, datorit expresiei ridicate SDF-1 la nivelul celulelor stromale ale mduvei, se creaz un gradient de concentraie ntre mduva hematogen i esuturile periferice, care ns se inverseaz n cusul ischemiei, hipoxiei i inamaiei22. Trombocitele activate exprim SDF- 1 i sunt responsabile de recrutarea celulelor progenitoare circulante la locul injuriei vasculare asociate cu formarea de trombi albi plachetari. n timpul ischemiei sau inamaiei, mai muli factori printre care: VEGF, eritropoetina i factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) i exercit aciunea mobilizatoare asupra celulelor stem hematopoetice prin intermediul SDF-154-57. Oxidul nitric a fost identicat drept factor important i specic pentru mobilizarea CPE, care acioneaz i el prin intermediul SDF-1. De asemenea, SDF-1 induce eliberarea de NO la nivelul celulelor endoteliale, crend un feedback pozitiv, util pentru regenerarea vascular58,59. Mobilizarea CPE la locul injuriei vasculare a fost redus semnicativ n cazul studiilor cu oareci knock- out pentru eNOS Clinic, SDF- 1, adic CXCL12 a fost descris ca o chemokin homeostatic i antiinamatoare. Scderea nivelului ei plasmatic se coreleaz cu prezena bolii coronariene instabil24. Expresia genei CXCL12 este n principal reglat de un factor de transcriptie-factorul 1 indus de hipoxie (HIF 1 alfa). Pe lng CXCL12/CXCR4, CPE exprim i receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) dar i liganzii (CXCL1, CXCL7) pentru aceti receptori, eliberai
n timpul inamaiei dar i dup injuria arterial i care pot ameliora repararea endotelial. De asemenea, un rol important n recrutarea CPE la nivel tisular este jucat de chemokinele angiogenice CC (CCL2,) i de receptorii lor (CCR2) prezeni pe suprafaa celulelor stem/progenitoare59. Administrarea n pefuzie a unor celule mieloide care supraexprimau CCL2 a accelerat semnicativ vindecarea endoteliului, reducnd n acelai timp hiperplazia neointimal, fapte ce scot n eviden importana axei CCL2/CCR260.
Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenez

Dezvoltarea leziunilor aterosclerotice depinde de inamaia focal cronic, iniiat de leziuni endoteliale, urmate de acumularea n spaiul subendotelial al lipidelor i celulelor sistemului imun, n principal limfocite i macrofage. Macrofagele locale elibereaz citokine proinamatorii de tipul interferonului gamma, factorului de necroz tumoral alfa, i IL-2, care la rndul lor duc la recrutarea rapid n spaiul subendotelial al celulelor inamatorii i mononucleare, cu apariia unui cerc vicios60 . Simultan se declaneaz un mecanism reparator compensator n care macrofagele se activeaz i intervin n repararea structurii vasculare prin secreia de citokine i chemokine (IL-3, IL-8, G-CSF) care mediaz mobilizarea celulelor progenitoare cu rol n regenerare61. De asemenea, reducerea uxului sanguin n vasele care prezint plci de aterom declaneaz procesul de angiogenez compensatorie pentru a diminua ischemia. Stimuli moleculari secretai de esuturile ischemice atrag la rndul lor celulele progenitoare/stem. Regenerarea endotelial adecvat este elementul crucial n prevenirea creterii plcii de aterom21. Pe lng efectele antiaterogenice, celulele stem medulare rezidente sau circulante pot participa i la progresia aterosclerozei, fapt demonstrat de diverse studii pe modele animale. Componeta celular variaz i depinde de tipul injuriei vasculare: ateroscleroza primar, restenoza post-angioplastie sau hiperplazia intimei n cazul grafturilor venoase. A fost demonstrat faptul c tipul injuriei vasculare inueneaz numrul de celule mieloide migrate la nivelul neointimei, cele mai numeroase ind identicate dup leziuni similare cele produse prin dilatare transluminal62. Sursa celulelor progenitoare responsabile de efectul proaterogenic ca de ex. hiperplazia neointimal rmne subiect de disput, unii considernd c ele deriv din progenitori medulari, alii ind de prere c ele i au originea n alte tipuri celulare din structura peretelui vascular63 . Mecanismele moleculare prin care celulele progenitoare endogene contribuie la procesul de ateroscleroza nu sunt sucient nelese, dar rolul jucat de com-
plexele SDF-1/CXCR4 and CXCL1/CXCR2 pare a important27. Rezultatele diverselor studii sunt controversate. A fost sugerat faptul c SDF 1 ar putea avea un efect de stabilizare a plcii, deoarece pacienii cu plci stabile prezint nivele crecute de SDF 1 datorit expresiei sale de ctre celule musculare netede i celulele endoteliale, spre deosebire de pacienii cu boal coronarian instabil care prezint nivele plasmatice sczute de SDF 1. De asemenea, n studii pe oareci ApoE-/- , rezultatul blocrii SDF 1 a constat ntr-o reducere semnicativ a proliferrii neointimale dup injuria vascular, fr reducerea reendotelizarii, ceea ce reliefeaz rolul SDF 1 n remodelarea vascular64,65. Blocarea continu a CXCR4 considerat receptorul SDF 1, a fost asociat la oareci cu agravarea aterosclerozei, prin creterea auxului de neutrole, n vreme ce recrutarea celulelor musculare netede nu a fost inuenat66. Prin utilizarea de antagoniti ai CXCR4 a fost obinut o reducere a formrii neointimei dar i o reducere a mobilizrii celulelor musculare netede, fr un efect asupra reendotelizarii67. n schimb, blocarea CXCL1 adic a ligandului pentru receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) a determinat inhibarea reendotelizarii arterei carotide cu creterea hiperplaziei neointimale la oarecii ApoE-/- iar sursa major de CXCL1 la nivel neointimal a fost reprezentat de macrofage68,69. Nivele crescute de liganzi CXCL1 and CXCL7 pentru CXCR2 au fost corelate cu destabilizarae plcii, iar blocarea receptorului CXCR2 a fost asociat cu un fenotip de plac stabil. Recrutarea celulelor progenitoare care s dea natere celulelor musculare netede la nivelul plcii poate asigura stabilitatea plcii de aterom.
Concluzii
Att celulele progenitoare endoteliale ct i celulele stem hematopoietice exprim markeri similari de suprafa (CD133, CD34, VEGFR-2), iar pn n prezent nu a fost identicat niciun marker exclusiv pentru CPE. Celulele stem/progenitoare au o contribuie important n progresia aterosclerozei i remodelarea vascular dup injurie, dar sunt necesare studii viitoare care s caracterizeze fenotipic i funcional aceste celule i s clarice rolul lor ambivalent n regenerarea tisular i n progresia aterosclerozei. Plasticitatea fenotipic i funcional a celulelor stem/progenitoare medulare este impresionant, ceea ce impune dezvoltarea de noi metodologii capabile s identice diferite subtipuri celulare i s deneasc efectele reparatorii ale celulelor endogene sau exogene administrate prin transplant, n cadrul medicinei cardiovasculare regenerative.
Bibliograe
1. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91:352761. Dignat-George F, Sampol J. Circulating endothelial cells in vascular disorders: new insights into an old conCPEt. Eur J Haematol 2000; 65:21520. Hansson GK, Inammation. atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:168595. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets. Nat Med 2002;8:125762. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275:9647. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95:9528. YoonYS, WeckerA, HeydL, etal. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest 2005; 115:32638. Rabelink TJ, de Boer HC, de Koning EJ, van Zonneveld AJ. Endothelial progenitor cells: more than an inammatory response? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:8348. Hristov M, Weber C. Ambivalence of progenitor cells in vascular repair and plaque stability. Curr Opin Lipidol; 2008. 19: 491-7. ZenginE, ChalajourF,GehlingUM,etal.Vascularwallresidentprogenitorcells: a source for postnatal vasculogenesis. Development 2006; 133:154351. Harraz M, Jiao C, Hanlon HD, Hartley RS, Schatteman GC. CD34-blood-derived human endothelial cell progenitors. Stem Cells 2001; 19:30412. Elsheikh E, Uzunel M, He Z, et al. Only a specic subset of human peripheral-blood monocytes has endothelial-like functional capacity. Blood 2005;106:234755. Venneri MA, De Palma M, Ponzoni M, et al. Identication of proangiogenic TIE2expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer. Blood 2007; 109:527685. HristovM, ZerneckeA, BidzhekovK, et al. Importance of CXC chemokinereCPEtor 2 in the homing of human peripheral blood endothelial progenitor cells to sites of arterial injury. Circ Res 2007;100:5907. Kalka C, Masuda H, Takahashi T, Gordon R, Tepper O, Gravereaux E, et al. Vascular endothelial growth factor165 gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects. Circ Res 2000; 86:1198 202. RehmanJ, LiJ, OrschellCM, MarchKL.Peripheralbloodendothelialprogenitor cells are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation 2003;107: 11649. Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000;105:717. Gulati R, Jevremovic D, Peterson TE, Chatterjee S, Shah V, Vile RG, et al. Diverse origin and function of cells with endothelial phenotype obtained from adult human blood. Circ Res 2003;93:10235. Yoder MC, Mead LE, Prater D, Krier TR, Mroueh KN, Li F, et al. Reden- ing endothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals. Blood 2007; 109:18019.
2. 3. 4. 5. 6.
7.
8.
9. 10. 11. 12. 13.
14.
15.
16.
17. 18.
19.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 19 20. Torsney E, Mandal K, Halliday A, Jahangiri M, Xu Q.Characterisation of progenitor cells in human atheroscleroticvessels. Atherosclerosis 2007; 191: 259-64. 21. Hristov M, Weber C. Progenitor cell trafcking to the vessel wall. J Thromb Hemost 2009; 7: 31-4. 22. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, Martin H. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89: E1-E7. 23. Thomas H, Avery P, Ahmed J, Edwards R, Purcell I, Zaman A. Local vessel injury following percutaneous coronary intervention does not promote early mobilization of endothelial progenitor cells in the absence of myocardial necrosis. Heart 2009; 95: 5558. 24. Wojakowski W, Kucia M, Kazmierski M, Ratajczak M, Tendera M. Circulating progenitor cells in stable coronary heart disease and acute coronary syndromes: relevant reparatory mechanisms? Heart 2008; 94: 27-33. 25. Kopp HG, Ramos CA, Rai S. Contribution of endothelial progenitors and proangiogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr Opin Hematol 2006; 13: 175-81. 26. Besler C, Doerries C, Giannotti G, Lscher TF, Landmesser U. Pharmacological approaches to improve endothelial repair mechanisms. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 1071-82. 27. Zernecke A, Shardarsuren E, Weber C. Chemokines in atherosclerosis: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1897- 1907. 28. Yamada T, Kondo T, Numaguchi Y, Tsuzuki M, Matsubara T, Manabe I. Angiotensin II reCPEtor blocker inhibits neointimal hyperplasia through regulation of smooth muscle-like progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2363-9. 29. van Os R, Kamminga LM, de Haan G. Stem cell assays: something old, something new, something borrowed. Stem Cells 2004; 22: 1181-90. 30. Pearson T, Greiner DL, Shultz LD. Humanized SCID mouse models for biomedical research. Curr Top Microbiol Immunol 2008; 324: 25-51. 31. Lui KO, Waldmann H, Fairchild PJ. Embryonic stem cells: over- coming the immunological barriers to cell replacement therapy. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 70-80. 32. Jaenish R, Young R. Stem cells, the molecular circuitry of pluripo- tency and nuclear reprogramming. Cell 2008; 132: 567-82. [33] Gallacher L, Murdoch B, Wu DM, Karanu FN, Keeney M, Bhatia 33. M. Isolation and characterization of human CD34(-)Lin(-) and CD34(+)Lin(-) hematopoietic stem cells using cell surface markers AC133 and CD7. Blood 2000; 95: 281320. 34. Chan RJ, Yoder MC. The multiple facets of hematopoietic stem cells. Curr Neurovasc Res 2004; 1: 197-206. 35. Chamberlain G, Fox J, Ashton B., Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. Stem Cells 2007; 25: 2739-49. 36. Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium. Methods Mol Biol 2009; 482: 281-94. 37. Psaltis PJ, Zannettino A, Worthley SG, Gronthos S. Mesenchymal stromal cells potential for cardiovascular repair. Stem Cells 2008; 26; 2201-10. 38. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ, Kessler PD. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002; 105: 93- 8.
20 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 39. Sanz-Ruiz R, Fernndez-Santos E, Domnguez-Muoa M, et al. Early translation of adipose-derived cell therapy for cardiovascular disease. Cell Transplant 2009; 18: 24554. 40. Simper D, Stalboerger PG, Panetta CJ, Wang S, Caplice NM. Smooth muscle progenitor cells in human blood. Circulation 2002; 106: 1199-204. 41. Margariti A, Zeng L, Xu Q. Stem cells, vascular smooth muscle cells and atherosclerosis. Histol Histopathol 2006; 21: 979-85. 42. Seiler C. The human coronary collateral circulation. Heart 2003; 89: 1352-7. 43. Barner HB. Operative treatment of coronary atherosclerosis. Ann Thorac Surg 2008; 85: 1473-82. 44. Rai S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003; 9:702-12. 45. Bhattacharya V, McSweeney PA, Shi Q, et al. Enhanced endothe- lialization and microvessel formation in polyester grafts seeded with CD34+ bone marrow cells. Blood 2000; 95: 581-5. 46. Sata M. Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis, vascular healing and pulmonary hypertension: lessons form animal models. Atherioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1008-14. 47. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10344-9. 48. Kovacic JC, Harvey RP, Dimmeler S. Cardiovascular regenerative medicine: digging in for the long haul. Cell Stem Cell 2007; 1:628-33. 49. Yoder MC. Dening human endothelial progenitor cells. J Thromb Haemost 2009; 7: 49-52. 50. Peichev M, Maiyer A, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 be circulating human CD34(+) cells identies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95: 952-8. 51. Case J, Mead LE, Bessler WK, et al. Human CD34+AC133+ VEGFR2+ cells are not endothelial progenitor cells but distinct, primitive hematopoietic progenitors. Exp Hematol 2007; 35: 1109- 18. 52. M. Hristov, C. Weber Endothelial progenitor cells in vascular repair and remodeling Pharmacological Research 58 (2008) 148151 53. Lataillade JJ, Domenech J, Le Bousse-Kerdiles MC. Stromal cell- derived factor-1 (SDF-1)/CXCR4 couple plays multiple roles on hematopoietic progenitors at the border between the old cytokine and new chemokine worlds: survival, cell cycling and trafcking. Eur Cytokine Net 2004; 15: 177-88. 54. Petit I, Jin D, Rai S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modulating neo-angiogenesis. Trends Immunol 2007; 28: 299-307. 55. Abbott JD, Huang Y, Liu D, Hickey R, Krause DS, Giordano FJ. Stromal cell-derived factor-1 alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not suf- cient to induce homing in the absence of injury. Circulation 2004; 110: 3300-5. 56. Dentelli P, Rosso A, Balsamo A, et al. C-kit, by interacting with the membrane-bound ligand, recruits endothelail progenitor cells to inamed endothelium. Blood 2007; 109: 4264-71. 57. Ceradini DJ, Kulkarni AR, Callaghan MJ, et al. Progenitor cell trafcking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med 2004; 10: 858-64.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 21 58. Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M, et al. Diabetic impairments in NO- mediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha. J Clin Invest 2007; 117: 1249-59. 59. Zhang CC, Lodish HF. Cytokins regulating hematopoietic stem cell function. Curr Opin Hematol 2008; 15: 307-11. 60. Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein- 1-dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res 2003;93:980 9. 61. Lolmede K, Campana L, Vezzoli M, et al. Inammatory and alter- natively activated human macrophages attract vessel-associated stem cells, relying on separate HMGB1and MMP-9-dependent pathways. J Leukoc Biol 2009; 85: 779-87. 62. Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R. Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries. Circ Res 2003; 93: 783-90. 63. Zoll J, Fontaine V, Gourdy P, et al. Role of human smooth muscle cell progenitors in atherosclerotic plaque development and composition. Cardiovasc Res 2008; 77: 47180. 64. Sherman W, He KL, Yi GH, et al. Myoblast transfer transfer in ischemic heart failure: effects on rhythm stability. Cell Transplant 2009; 18: 333-41. 65. Schober A, Knarren S, Lietz M, Lin EA, Weber C. Crucial role of stromal cell-derived factor-1 alpha in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein E-decient mice. Circulation 2003; 108: 2491-7. 66. Dams JK, Waehre T, Yndestad A, et al. Stromal cell-derived factor-1alpha in unstable angina: potential antiinammatory and matrix-stabilizing effects. Circulation 2002; 106: 36-42. 67. Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, et al. Protective role of CXC reCPEtor 4/CXC ligand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ Res 2008; 102: 209-17. 68. Karshovska E, Zagorac D, Zernecke A, Weber C, Schober A. A small molecule CXCR4 antagonist inhibits neointima formation and smooth muscle progenitor cell mobilization after arterial injury. J Thromb Haemost 2008; 6: 1812-5. 69. Liehn EA, Schober A, Weber C. Blockade of keratinocyte-derived chemokine inhibits endothelial recovery and enhances plaque formation after arterial injury in ApoE-decient mice Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1891-6.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE INTERVENIONAL
TRATAMENTUL INTERVENIONAL N LEZIUNILE CU CONINUT TROMBOTIC

Imre Benedek, Theodora Benedek
Universitatea de Medicin i Farmacie din Trgu-Mure, Romnia Spitalul Clinic Judeean de Urgen Mure, Clinica de Cardiologie
Este bine cunoscut faptul c sindroamele coronariene acute sunt frecvent caracterizate prin prezena unei ncrcri masive cu tromb la nivelul arterei responsabile de infarct. Este de asemenea bine cunoscut faptul c una din complicaiile care pot aprea n cursul procedurilor de angioplastie transluminal sau stentare a leziunilor cronice este reprezentat de dezvoltarea unui tromb intracoronarian cu dislocarea acestuia, ceea ce poate duce la ocluzie acut de arter coronar. Complicaiile leziunilor cu coninut trombotic sunt reprezentate de embolizarea distal cu apariia fenomenului no-reow, creterea agregabilitii plachetare i n nal ocluzia acut a arterei coronare (Figura 1-3). Printre opiunile disponibile n prezent pentru eliminarea trombului, cele mai frecvent utilizate sunt: dispozitivele de protecie distal sau proximal, trombectomia, ablaia laser excimer, administrarea intracoronarian de trombolitice sau administrarea sistemic de inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa2-3. ntr-un studiu efectuat n Clinica Mayo, pe un numr de peste 3500 pacieni la care s-a efectuat angioplastie coronarian, mprii n dou grupuri n funcie de prezena sau absena trombului intracoronarian, prezena trombului coronarian a reprezentat un puternic predictor independent pentru evenimentele adverse din timpul spitalizrii dup angioplastie, aceti pacieni prezentnd rate mai mult dect duble de decese i MACE (Figura 4). Astfel, la grupul la care s-a evideniat angiograc prezena trombului, la 71% din pacieni s-a administrat abciximab, iar succesul procedural a fost de 93%, mai mic dect la grupul la care nu s-a evideniat angiograc prezena trombului, grup n care doar 27% din pacieni au beneciat de perfuzia cu abciximab dar cu toate acestea succesul procedural a fost mai mare, de 96%. Decesele din cursul spitalizrii au fost de 2% la grupul I (cu tromb) comparativ cu sub 1% la grupul II (fr tromb), n timp ce ratele cumulative de deces, infarct miocardic cu und Q sau bypass de urgen au fost de 4% la grupul cu tromb i de 2% la grupul fr tromb.
26 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Figura 1. Tromb semnicativ la nivelul arterei coronare.
Figura 2. Formarea de tromb la nivelul locului rupturii plcii.
Figura 3. Ocluzie total a unei artere coronare cauzat de prezena de tromb masiv n artera responsabil de infarct.
Figura 4. Inuena prezenei trombului asupra rezultatelor PTCA n experiena clinicii Mayo.
n prezent exist dou principale abordri utilizate pentru eliminarea trombului: (1) abordarea mecanic, reprezentat de utilizarea dispozitivelor mecanice pentru ndeprtarea trombului, i (2) tratmentul farmacologic 1. Dispozitivele mecanice pentru nlturarea trombului Cele mai utilizate dispozitive pentru ndeprtarea trombului sunt: trombectomia, tromboablaia i dispozitivele de protecie proximale sau distale. Fiecare din acestea prezint att avantaje ct i dezavantaje, iar unele sunt nc n stadiu investigational.
Figura 5. Dispozitive mecanice pentru ndeprtarea trombului.
a) Dispozitivele de trombectomie sunt utilizate pentru ndeprtarea mecanic intracoronarian a trombului obstructiv i extracia acestuia. Posibilitile de trombectomie sunt: a) Trombectomia de aspiraie cu ajutorul unor dispozitive cum ar Diver CE, sau b) Sistemele reolitice, cum ar sistemul Angiojet Diver CE este un cateter de extracie prevzut un lument central de aspiraie i un vrf moale, pentru aspirarea trombului proaspt sau a celui vechi, organizat. Cateterul este disponibil n dou conguraii: fr oricii laterale, pentru trombul vechi, respectiv cu oricii laterale multiple, pentru aspirarea trombului proaspt. Manipularea cateterului este facil, vrful acestuia ind introdus n tromb, iar trombul este aspirat n poriunea proximal a cateterului cu ajutorul unei seringi. Figura 7 prezint un exemplu despre un tromb extras cu ajutorul cateterului CE Diver, la un pacient cu angin instabil care a prezentat ocluzia acut a ADA n timpul procedurii de angioplastie.
Figura 6. Cateterul DIVER CE pentru extracia trombului.
Figura 7. Thomb extracs din ADA cu ajutorul cateterului Diver CE.
ntr-un studiu recent care a inclus 91 de pacieni cu infarct miocardic acut randomizai e pentru PTCA e pentru PTCA plus trombectomie de aspiraie, aspirarea intracoronarian a artat rezultate bune i a dus la obinerea reperfuziei la 58% din pacienii tratai. esutul aspirat a fost tromb n 49% din cazuri, aterom la 14% din cazuri, iar n 30% din cazuri trombul nu a fost nlturat. Obinerea unui ux TIMI 2 sau 3 a fost posibil n 91% of PTCA Plus Intracoronary Aspiration Group i n 92% din grupul cu PTCA, dar rata mortalitii intraprocedurale a fost superioar pentru grupul cu PTCA (2% comparativ cu 0% pentru grupul cu aspirare intracoronarian).
Figura 8. Trombectomia de aspiraie pentru IMA.
b) Angiojet este unul dintre cele mai studiate dispozitive de trombectomie, care utilizeaz un jet salin cu vitez foarte mare pentru a crea un efect Venturi destinat dizolvrii trombului (Figura 9).
Figura 9. Principiul trombectomiei prin angiojet.
Din pcate aceast metod nu a dus la rezultatele ateptate. Rezultatele trialului AIMI, derulat pe un numr de 480 pacieni cu IMA randomizai pentru PTCA versus PTCA plus angiojet pentru ndeprtarea trombului nu au artat benecii privind rezoluia segmentului ST, reducerea dimensiunii infarctului sau rata de MACE la 30 de zile, care au fost chiar semnicativ mai mari la grupul Angiojet dect la grupul de control (Figura 10). Rezoluia segmentului ST cu peste 70% la 90 minutea a fost atins la doar 60% din pacienii tratai prin Angiojet comparativ cu 68% la grupul de control, n timp ce diferena privind reducerea dimensiunii infarctului nu a fost semnicativ statistic (12% la grupul Angiojet i 9,8% la grupul de control). Evenimentele MACE nregistrate au fost: deces n 4,6% din cazuri la grupul cu Angiojet i 0,8% din cazuri la grupul de control, stroke la 1,7% din cazuri din grupul Angiojet respectiv 0,8% din cazuri la grupul non angiojet, necesitatea de reintervenie la nivelul vasului int la 2,1% din cazuri n grupul Angiojet i 0,4% la grupul de control, numrul totale de evenimente adverse majore cardiace 6,7% la grupul Angiojet i 1,7% la grupul de control. Oricum, acest studiu a fost limitat de faptul c doar o treime din pacieni au avut ntr-adevr un infarct miocardic acut i probabil c doar n aceste cazuri se poate discuta de leziuni cu coninut trombotic, iar n grupul de control s-a nregistrat mai frecvent ux TIMI 3 la baseline, ceea ce impune precauii la interpretarea rezultatelor i a semnicaiei lor statistice.
Figura 10. Rezultatele trialului AIMI.
Alte studii susin utilizarea dispozitivului Angiojet. Un alt studiu privind Angiojet a fost Angiojet Thrombectomy in Myocardial Infarction, care a inclus 31 pacieni cu infarct miocardic acut recent i evidena angiograc a unui tromb masiv, i la care s-a efectuat trombectomie cu ajutorul dispozitivului Angiojet. Rezultatele acestui studiu au artat c dispozitivul Angiojet pare a sigur i ecient n vederea nlturrii trombului n infarctul miocardic acut sau recent n 94% din cazuri. Fluxul Timi dup aplicarea dispozitivului a fost 2,61 0,88, succesul procedural a fost atins n 94% din cazuri, rata de restenoz a fost de 21%, n timp ce decesul sau ischemia recurent nu s-au nregistrat deloc. Un alt trial, Vegas 2, comparnd trombectomia reolitic cu administrarea intracoronarian de urokinaz n caz de tromboz de gref venoas, incluznd 349 pacieni, a artat un efect benec al utilizrii dispozitivului Angiojet, care a demonstrat rate crescute de succes, siguran i un conform sporit pentru operator i pentru pacient, ducnd la obinerea unui ux TIMI i a unor rate de succes procedural superioare, n condiiile n care ratele de MACE, deces i infarct miocardic au fost mai sczute (Figura 11)4. Fluxul TIMI 3 n nal a fost obinut n 89% din cazurile tratate prin Angiojet i n 83% din cazuri la grupul cu urokinaz, succesul procedural a fost 86% pentru Angiojet i de numai 72% pentru urokinaz, iar succesul tehnice a fost de 87% pentru Angiojet i de 75% pentru urokinaz. P diferen semnicativ a fost nregistrat ntre cele dou grupuri privind evenimentele MACE events (16% pentru grupul angiojet versus 33% la grupul cu urokinaz, p <0,001), iar rate de reinfarctizare a fost 15% la grupul angiojet versus 31% la grupul cu urokinaz, p <0,001. c) O alt metod utilizat pentru ndeprtarea trombului este cea care utilizeaz sistemul de trombectomie Rescue. Principiul acestei metode const n crearea unui vacuum care este transmis ctre poriunea distal a unui cateter intracoronarian. Vacuumul generat aspir sngele i trombul n cateterul coronarian. ntr-un studiu care a inclus 72 pacieni cu infarct miocardic cu supradenivelare ST randomizai pentru PTCA cu stent cu
versus fr trombectomie prin sistem Rescue urmat de implantarea de stent s-a obinut n 68% din cazuri normalizarea complet a segmentului ST i o fracie de ejecie ventricular la 3 luni de 60% la grupul Rescue.
Figura 11. Rezultatele trialului VEGAS.
d) Tromboablaia este o alt metodologie modern de ndeprtare a trombului prin utilizarea energiei laser cu ajutorul tehnologiei de laser excimer. Aplicarea energiei laser duce la vaporizarea rapid a trombului i a reactanilor procoagulani, realiznd totodat i ndeprtarea plcii subiacente i prepararea lumenului pentru angioplastia cu balon i stentare. n primul pas se realizeaz traversarea leziunii cu ajutorul guide-ului, dup cateterul laser este avansat de-a lungul ghidului realiznd dizolvarea plcii i a materialului trombotic6.
A) Ocluzie ADA B) Embolizare distal C) Rezultat dup laser
Figura 12. Angioplastia laser n embolizarea de tromb n caz de ocluzie ADA.
Exist cteva trialuri referitoare la angioplastia laser n infarctul miocardic acut. Printre ele, trialul Carmel incluznd 56 pacieni cu infarct miocardic acut tratat prin angioplastie laser a artat rate foarte bune de succes procedural, reducerea procentului de stenoz i mbuntirea uxului TIMI (Figura 13). n acest trial, succesul tehnicii laser a fost denit ca traversarea leziunii cu crearea unui canal n interiorul vasului, urmat de angioplastie subsecvent. n acest trial, procentul de stenoz a sczut de la 97% nainte de laser la 55% dup laser, i la 25%
la sfritul procedurii, iar uxul TIMI mediu a crescut de la 0,2 nainte de aplicarea energiei laser la 2,2 dup laser i 2,7 la sfritul procedurii. Succesul laser a fost atins n 95% din cazuri, n timp de rata de succes angiograc a fost de 97%.
Figura 13. Rezultatele trialului Carmel.
5) O alt metod de protecie mpotriva embolizrii distale este utilizarea dispozitivelor de protecie distal. Figura 14 prezint cteva exemple de dispozitive de protecie distal (PercuSurge, Angioguard, ltru EPI), dispozitive care sunt plasate distal de leziune nainte de stentare sau de manipularea balonului realiznd capturarea materialului embolic.
Figura 14. Dispozitive de protecie distal.
n ciuda speranelor investite n dispozitivele de protecie, acestea nu au fost conrmate de ctre trialul Emerald, care a inclus peste 500 pacieni la care s-a utilizat dispozitivul de protecie Guardwire i care nu a gsit diferene semnicative statistic ntre grupul tratat cu guardwire i grupul de control privind rezoluie segmentului ST, dimeniunea infarctului sau rata de evenimente MACE la cele dou grupuri. Astfel, rezoluia segmentului ST de peste 70% la 30 minute fost nregistrat n procentaje similare n ambele grupe (63,3% n grupul guardwire, 61,9% n grupul de control, p=0,78), la fel pentru dimensiunea infarctului (12%
n grupul guardwire, 9,5% n grupul de control, p=0,15). Numrul total de evenimente MACE a fost de 10% pentru grupul guardwire i de 11% pentru grupul de control.
Figura 15. Rezultatele trialului EMERALD.
Exist ns cteva limitri majore are dispozitivelor de protecie distal, cum ar : - inabilitatea de a fragmenta trombul sau de a ndeprta fragmente mai mari de material trombotic; - imposibilitatea de a preveni embolizarea trombului n ramurile colaterale cu originea ntre leziune i ltru; - riscul embolizrii n timpul pasajului leziunii; - prol de traversare relativ mare. 6) Dispozitivele de protecie proximal, cum ar sistemul Proxis prezentat n Figura 16, sunt plasate proximal de leziunea int, ntrerupnd uxul sangvin nainte de traversarea leziunii, iar dup implantarea stentului realizeaz inversarea uxului sangvion nlturnd detritusurile. Experiena cu acest tip de dispozitive este ns limitat.
Figura 16. Dispozitivul Proxis de protecie proximal.
Ca rezultat a tuturor acestor studii, ghidurile europene au recunoscut rolul dispozitivelor de protecie distal pentru grevele safene. n schimb, utilizarea dispozitivelor de protecie proximal pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute cu ncrcare masiv trombotic n coronare native este indicaie de clas IIb, prezentnd un nivel de eviden sczut. ntr-o meta-analiz a trialulrilor referitoare la dispozitivele de trombectomie, Da Luca et al., analiznd 21 trialuri care au inclus 3721 pacieni, a ajuns la concluzia c dispozitivele mecanice utilizate pentru prevenirea embolizrii distale n cursul interveniilor de PTCA nu este asociat cu ameliorarea ratelor de supravieuire, nregistrndu-se o mortalitate la 30 de zile de 2,5% n grupul cu dispozitive de protecie comparativ cu o mortalitate de 2,6% n grupul fr dispozitive de protecie.
Tratamentul farmacologic
n nal, menionm c ntotdeauna cnd avem de-a face cu leziuni cu coninut trombotic asocierea tratamentului farmacologic adecvat este extrem de important, incluznd aspirin, clopidogrel, heparin sau inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa, care mbuntesc microcirculaia ducnd la scderea activitii plachetare i reducnd rspunsul inamator la nivelul vaselor mici.4,5 n ceea ce privete tratamentul antiagregant, exist numeroase trialuri n ultimii ani care demonstrez n mod evident superioritatea tratamentului cu antiagregante de tip Clopidogrel, n special n asociere cu aspirin, n prevenia complicaiilor trombotice. Mai mult dect att, trialul OASSISS a demonstrat c administrarea unei doze duble, de 600 mg clopidogrel ca doz de ncrcare, urmat de o doz de 150 mg/zi timp de 7 zile, este superioar fa de regimul standard (300 mg ncrcare urmat de 75 mg/zi) n ceea ce privete att prevenirea complicaiilor tratamentului interveniunal ct i rata de evenimente adverse n evoluie. Tratamentul anticoagulant poate consta n administrarea de heparine cu greutate molecular mic, mare sau n inhibitori direci de tip bivalirudin. ntr-un trial a crui rezultate au fost publicate n 2007, efectuat pe 7318 pacieni randomizai n braul de heparin fracionat (4201 pacieni) respectiv braul de heparin cu greutate molecular mic (3117 pacieni), s-a demonstrat c utilizarea heparinelor cu greutate molecular mic n timpul interveniei de angioplastie duce la reducerea sngerrilor fr a compromite rezultatele privind ratele de evenimente adverse cardiace7. Trialul Acuity a demonstrat c administrarea de bivalirudin izolat (fr asociere cu blocani de receptori IIb/IIIa) duce la o rat similar de evenimente ischemice ca i n cazul asocierii bivalirudin + blocani de IIb/IIIa dar cu o rat mai sczut de sngerare7. Un alt trial - Hoprizons-AMI,
care a inclus 3602 pacieni cu IMA cu supradenivelare ST randomizai n dou brae - bivalirudin - 1800 pacieni, respectiv heparin + blocant IIb/IIIa 1802 pacieni, a artat c la pacienii cu IMS ST care au beneciat de tratament intervenional de urgen administrarea de bivalirudin izolat comparativ cu cu administrarea de heparin + inhibitor IIb/IIIa a dus la reducerea evenimentelor hemoragice la 30 zile respectiv la reducerea semnicativ a evenimentelor cardiace adverse7. n ceea ce privete rolul inhibitorilor de glicoproteine IIb/IIIa, trialul ISARREACT care a inclus 2022 pacieni cu infarct non ST randomizai ca grupul cu abciximab 1012 pacieni sau grupul Placebo 1010 pacieni a artat c administrarea de abciximab 600 mg reduce riscul de a dezvolta evenimente adverse la pacienii cu sindrom coronarian acut la care se efectueaz intervenia, n special la pacienii cu troponin pozitiv7. Rezultatele trialului Prism-Plus, analiznd rolul administrrii de tiroban, un inhibitor de glicoproteine IIb/IIIA asupra trombului intracoronarian n angina instabil sau n infarctul miocardic acut fr supradenivelare ST, pe un numr de 1915 pacieni, au artat c n caz de prezen a trombului intracoronarian asocierea tirobanului la heparin reduce ncrcarea trombotic la nivelul leziunii int i mbuntete perfuzia distal la aceti pacieni cu angin instabil/IM non ST. Trialul a artat de semenea c asocierea Tiroban plus heparin a redus semnicativ n comparaie cu administrarea de heparin fr tiroban ncrcarea trombotic a leziunii int, a mbuntit gradul de perfuzie i a redus severitatea obstruciei7. Un alt studiu mai mic efectuat pe un numr de 29 pacieni la care s-a evideniat prezena trombului intracoronarian nou sau progresiv, complicnd intervenia de PTCA, tratat prin administrarea de abciximab bolus continuat cu administrare n perfuzie intravenoas a artat c administrarea de abciximab mbuntete dizolvarea trombului i restaurarea uxului TIMI 3.
Figura 17. Abciximab de salvare n caz de tromboz complicnd PTCA.
Oricum, n ciuda ecienei demonstrate a inhibitorilor de glicoproteine IIb/ IIIa n leziunile cu coninut trombotic, cteva studii nu au gsit diferene semnicative statistic n ceea ce privete mbuntirea perfuziei miocardice i a fraciei de ejecie ventriculare ntre grupul tratat prin inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa asociat cu trombectomie versus grupul cu trombectomie fr inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa. n concluzie, n ciuda utilizrii de substane litice, a tratamentului antiagregant agresiv i a noilor dispozitive de trombectomie, trombul rmne o provocare pentru interveniile coronariene. Utilizarea dispozitivelor de trombectomie mbuntete uxul TIMI i scade complicaiile intraprocedurale n aceste cazuri de leziuni cu coninut trombotic, dar exist n continuare multe dezbateri pe aceast tem i sunt necesare mai multe trialuri randomizate pentru a putea demonstra ecacitatea i sigurane noilor dispozotive de trombectomie.
Bibliograe
1. 2. 2. White C.J., Ramee S.R., Collins T.J., et al - Coronary thrombus increase PTCA risk. Circulation 1996;93:253-258. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., et al - Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J., 2003;24:28-66. ACC/AHA Guidlines for the management of patients with unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. Catheter Cardiovasc Interv 2000 Dec;51(4):505-21. Boda C., Smalling R.W., Berg C. et al - Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus reteplase and front loaded accelerated alteplase in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:891-898. Gooodman S.G., Langer A., Ross A.M. et al - Non-Q-wave versus Q-wave myocardial infarction after thrombolytic therapy: angiographic and prognostic insights from the global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries-I angiographic substudy. GUSTO-I Angiographic Investigators. Circulation 1998 Feb 10;97(5):444-50 Topaz O., Minisi A., Bernardo N., et al - Comparison of effectiveness of Excimer Laser Angioplasty in patients with acute coronary syndromes in those with versus those without normal left ventricular function. Am J Cardiol 2003;91:797-802 Rensing B., Vos J., Feyter P. - Randomised trials 2010 in interventional cardiology, 2010 Eurointervention Suppl, 2010, p.231-269
3.
4.
6.
7.
SINDROMUL OBSTRUCIEI MICROCIRCULATORII DIN INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

Adrian Iancu***, Camelia Ober**, Horaiu Cadi, Radu Hagiu**, Lucian Zarma*, Alexandra Lazr**, Andreea Prv
* Insititutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu, Bucureti, Departamentul de Cardiologie Intervenional, Cateterism Cardiac i Angiologie ** Institutul inimii N. Stncioiu, Cluj *** Institutul Inimii N. Stncioiu, Cluj, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj
Introducere Deniie i importan Morfopatologia i ziopatologia microobstruciei vasculare Diagnosticul microobstruciei vasculare Prevenia i tratamentul obstruciei microvasculare
Introducere
Fenomenul de no-reow a fost iniial observat n modele experimentale de infarct miocardic acut (IMA), ind descris ca imposibilitatea restaurrii uxului sangvin miocardic, n ciuda dezobstruciei arterei epicardice1,2. Acest fenomen este important nu numai pentru c se coreleaz cu dimensiunea infarctului, ci i pentru c inueneaz supravieuirea independent de aria de necroza mai sus menionat. ntr-un studiu recent publicat de un grup de autori germani, s-a dovedit c la pacienii cu IMA cu supradenivelare de segment ST (STEMI) tratai prin intervenie coronarian percutan (PCI) primar, no-reow post PCI este un predictor de mortalitate la 5 ani independent de dimensiunea infarctului13. La pacienii cu IMA, scopul terapeutic imediat este de a restabili att patena arterei rspunztoare de infarct ct i microcirculaia aferent acesteia. Ischemia miocardic prelungit poate s duc la disfuncie coronarian microvascular, aspect legat att de durata ischemiei miocardice ct i de prezena circulaiei colaterale, cu limitarea uxului sangvin ctre miocardul infarctat, n ciuda vasului epicardic deschis.
Deniie i importan
n literatura de specialitate nu exist o deniie uniform pentru fenomenul de no-reow, care este sinonim cu termenul de obstrucie microvascular (MO), iar metodele de diagnostic care l pun n eviden au sensibilitate i specicitate diferit n detectarea acestuia, de unde i frecvena variabil cu care este raportat n literatura: 30-50%29.
Spre deosebire de interveniile efectuate pe grafturile venoase la om unde deniia angiograc a fenomenului de no-reow se refer la reducerea acut a uxului coronarian (ux TIMI 0 sau 1) n absena diseciei, trombului, spasmului coronarian sau a stenozei reziduale importante n vasul implicat, n cadrul IMA uxul TIMI este n limite normale, n schimb perfuzia tisular (TMPG) este decitar. Din punct de vedere postprocedural, MO se identic la nivel tisular prin diferite metode invazive i neinvazive, dintre care cele mai folosite la ora actual sunt: perfuzia miocardic la coronarograa de control (myocardial blush grade-MBG sau Blush), electrocardiograa (rezoluia segmentului ST), ecograa Doppler transtoracic (TTDE) i intracoronarian, ecograa miocardic de contrast (MCE) i rezonan magnetic nuclear (RMN). O deniie adaptat din lucrarea lui Kloner2, descrie no-reow-ul ca o condiie n care perfuzia miocardic nu este adecvat dup o ocluzie temporar a unei artere epicardice, fr s existe evidene de obstrucie mecanic persistent n vasul epicardic, ceea ce implic n continuare ischemie miocardic. MO dovedit dup revascularizatie, poate avea o evoluie spontan reversibil sau susinut. Reversibilitatea fenomenului este asociat cu ruperea cercului vicios ischemic i implicit o mai bun prezervare a funciei ventriculului stng i a stabilitii electrice locale.
Morfopatologia i ziopatologia microobstruciei vasculare

Mecanismele i mediatorii implicai n fenomenul de no-reow rmn nc un subiect de speculaie, dei calea nal patogenetic pare s e disfuncia microvascular (la nivelul vaselor intramiocardice cu diametru <200 m). Mecanismele poteniale ale disfunciei microvasculare sunt: vasospasmul, embolizarea distal din trombul i placa coronarian, injuria endotelial dat de radicalii liberi de oxigen, obstrucia capilar prin eritrocite i neutrole i edemul intracelular/interstiial compresiv i hemoragia intramural. Perpetuarea ischemiei la acest nivel va duce la comutarea apoptotic a miocardului nobil perinecrotic, nc viabil. Practic, ischemia miocardic devine continu la nivel microvascular prin ateroembolism, reperfuzie i modicrile locale secundare ischemiei iniiale. n acest context, prezena circulaiei colaterale poate atenua fenomenul ischemic nc din faza preocluziv, care reprezint uneori debutul MO. S-a dovedit clar c ocluzia coronarian devastatoare este precedat de fenomene preocluzive trombotice n vasul epicardic, de unde embolizeaz uneori zile ntregi naintea opririi uxului epicardic, adic prezenta uxului TIMI III30.
Necroza miocardic nu apare dect n situaia scderii uxului sanguin cu peste 75% din normal. n multe situaii, acest ux ctre miocard este asigurat prin colaterale microscopice, sub form de canale de sub 100 m, neind astfel vizualizate angiograc. Vasele epicardice i colateralele interventriculare septale vizibile angiograc (sub forma circulaiei colaterale din clasicarea Rentrop), nu sunt de obicei cele ce se conecteaz ntotdeauna ecient cu capilarele din miocard. Vasele care de obicei alimenteaz compensator patul capilar sunt prezente subendocardic i sunt formate din conexiuni ntre arterele perforante. Aceste vase sunt prea mici pentru a observate angiograc, astfel c adevrata circulaie colateral este subestimat coronarograc. n concluzie, putem spune c arterele epicardice mari i septalele vizibile angiograc nu sunt cele mai importante care se conecteaz cu capilarelele nutritive, ci reeaua vascular perforant, intramiocardic, invizibil angiograc, dar detectabil la examinrile presionale sau Doppler14. Pentru c la ora actual IMA este o patologie n care atitudinea invaziv este curent i obinuit, iar durata ischemiei miocardice este strns legat de supravieuire, considerm c evaluarea circulaiei colaterale preprocedural este cel mai uor i economic de fcut prin determinarea uxului circulaiei colaterale. Aceast metod are ns un caracter strict experimental i de cercetare, pentru c nalitatea este legat de o evaluare prognostic i/sau terapeutica n cadrul unor metode i/sau terapii n curs de evaluare22,23. La ora actual, pentru evaluarea invaziv a uxului circulaiei colaterale se folosete presiunea de nfundare coronarian sau termenul consacrat din englez coronary wedge pressure (CWP), alturi de determinarea presional din aort i atriul drept. CWP se determin distal de regiunea studiat cu ajutorul unui balon umat care oprete uxul sanguin, sau pur i simplu msurarea presiunii distal de zona ocluzat. Pentru c n mare msur n aceast formul rolul esenial l are CWP, se poate aprecia circulaia colateral destul de acurat doar prin simpla determinare a acestei presiuni. Exist date care susin c o valoare a CWP medii de 20-25 mmHg ar limita sub care circulaia colateral ar absent. O presiune de nfundare peste valoarea de 40 mmHg, pe seama unei presiuni sistolice de peste 60-70 mmHg se asociaz cu blocarea microcirculaiei i fenomenul de no-reow22,23. Al doilea factor important n ziopatologia MO este ateroembolismul, pe care l-am menionat i anterior, i care cu certitudine precede deseori debutul clinic al IMA. Cel mai frecvent ns microemboliile apar n timpul PCI, n cazul plcilor cu miez bogat n lipide i mult material trombotic. De fapt, cantitatea de tromb este un predictor al MO i al efectelor adverse postprocedurale. Alturi de obstrucia mecanic mai sus citat, apare i una funcional secundar deversrilor de mediatori vasoconstrictori din plachetele sanguine i placa
aterosclerotica rupt, n paralel cu inactivarea substanelor vasodilatatoare locale protective. Ultimul episod i bineneles strns legat de restaurarea uxului sangvin, spontan sau terapeutica, este reperfuzia. Dei este o entitate controversat, ea ar continua s contribuie la distrucia microcirculaiei, prin acumularea de leucocite, radicali oxidativi i mediatori proinamatori, elemente care determin edem i distrucie tisular interstiial i microvascular. Am inut s menionm natura controversat a acestei entiti, pentru c metodele terapeutice de tip vasodilatator i antiinamator nu i-au dovedit eciena anticipat (Adenozin i Pexelizumabul, utilizate n trialurile AMISTAD 1 i 2, respectiv APEX AMI)16,17.
Diagnosticul microobstruciei vasculare

1. Din punct de vedere temporal, diagnosticul MO se face cel mai precoce n sala de cateterism, prin evaluarea myocardial blush grade, MBG sau perfuzia tisular miocardic. Perfuzia tisular este evaluat prin scorul de Blush miocardic conform metodei descrise de Vant Hof19 astfel, blush 0: fr contrast n microcirculaie sau opaciere persistent a acesteia; blush 1: densitate minim de contrast; blush 2: densitate moderat de contrast, dar mai mic dect ntr-o coronar neimplicat n sindromul coronarian acut; blush 3: densitate normal de contrast, comparabil cu aceea dintr-o coronar normal. MBG 0 i 1 se asociaz cu microcirculaie coronarian compromis, iar blush 2 i 3 cu reperfuzie reuit. Gradul de blush miocardic este un parametru densitometric, semicantitativ, care depinde de faza tisular a perfuziei miocardice care apare ca i blush sau ground-glass dup o achiziie radiologic sucient de lung, cu 25 cadre/ sec. MBG se msoar la pacienii cu ux TIMI 3 i are la baz principiul conform cruia un pat microvascular conservat permite trecerea facil a substanei de contrast din sistemul arterial n sistemul venos al circulaiei coronariene, ceea ce corespunde unui blush semnicativ la nivel miocardic. Actualmente se consider c uxul TIMI 3 reprezint reperfuzia normal din punct de vedere al vasului epicardic i doar n aceste circumstane se poate aprecia corect MBG pentru determinarea integritii microcirculaiei18. 2. n aceast succesiune temporal menionat, metoda ceea mai folosit pentru determinarea MO este electrocardiograa (ECG). Ea se efectueaz n 12 derivaii la prezentare i la 90 de minute post angioplastie (PCI), i const n msurarea supradenivelarii segmentului ST la 20 ms dup punctul J, pe ambele ECG-uri, comparndu-se gradul de rezoluie al segmentului ST. Unele studii o cuantic rezoluia ca i complet (>70%),
parial (30-70%) i absent (<30%), care este asociat cu no-reow20. O rezoluie a segmentului ST complet este asociat cu perfuzie miocardic bun. Santoro i colab.21 au studiat relaia dintre rezoluia segmentului ST i perfuzia miocardic evaluat prin ecograe de contrast la pacienii cu IMA tratai cu PCI primar, n care toi pacienii nrolai n studiu au avut un ux TIMI 3 postprocedural. O rezoluie a segmentului ST peste 70% a fost nalt specic (91%) pentru perfuzie miocardic bun (sau absena no-reow prin MCE), ns puin sensibil (77%). Dei are o sensibilitate redus, metoda este mult utilizat datorit costului redus i mai ales n contextul n care nsi deniia IMA se bazeaz pe aceast metod clasic. Supradenivelarea persistent a segmentului ST postprocedurala este asociat cu rspuns clinic i funcional nefavorabil. Lund n considerare cele amintite mai sus, monitorizarea rezoluiei segmentului ST post PCI este o metod uoar i ieftin n evaluarea reperfuziei miocardice. 3. Aprecierea patternului velocitilor uxului Doppler, se poate realiza printr-o examinare Doppler intracoronarian sau transtoracic, dar n acest ultim caz doar la nivel de arter interventricular anterioar (IVA). n studii efectuate n paralel, s-a observat c exist corelaii ntre valorile determinate intracoronarian i transtoracic, cu unele neconcordane n ceea ce privete velocitatea maxim sistolic i diastolic n evaluarea no-reow. Iwakura a fost primul, care a caracterizat patternul de ux Doppler n IVA, la pacienii cu obstrucie microvascular post IMA4. Caracteristicile uxului coronarian la pacienii cu no-reow au 3 componente principale: revers sistolic (SFR), pant de decelerarea rapid a uxului diastolic (DDT) i rezerva coronarian de ux (CFR) redus4,5. Pentru vizualizarea prin TTDE a IVA: traductorul se pune pe linia medioclavicular n spaiul 4 sau 5 intercostal, obinndu-se iniial o inciden n ax scurt a apexului ventriculului stng i a anului interventricular anterior. Se caut apoi semnalul coronarian n IVA sub ghidaj de Doppler color. Se rotete traductorul antiorar pentru a obine cea mai bun imagine n ax lung. Fluxul Doppler n IVA apare ca un semnal bifazic cu o und sistolic mic i predominana unei unde diastolice mai ample, dup cum se vede n Figura 1. Reversul sistolic (SFR): se denete prin apariia unui ux retrograd precoce n sistol, avnd o vitez >10 cm/s i o durat >60 ms. Impedana microvascular crescut ce rezult din injuria microcirculaiei mpiedic inima s trimit sngele anterograd n sistemul venos n sistol, consecin ind revenirea sngelui n sistemul arterial n sistol, ducnd astfel la apariia reversului sistolic precoce. n Figura 2, respectiv Figura 3 am exemplicat un astfel de caz, n care MO angiograc i electrocardiograc (MBG 0 i rezoluie de segment ST <30%) s-a corelat i cu parametrii de no-reow n IVA prin TTDE. n cazurile cu obstrucie
microvascular sever, persist o presiune crescut pe toat durata sistolei, disprnd astfel uneori uxul sistolic anterograd6. Pornindu-se de la aceast constatare ziopatologic, au existat cercettori care au ncercat s determine un cut-off pentru velocitatea sistolic n identicarea no-reow, cea mai folosit valoare ind de sub 6,5 cm/s6, cu o sensibilitate de 72,7% i o specicitate de 57,4% n studiul menionat.
Figura 1. Vizualizarea IVA prin ecocardiograe Doppler transtoracic.
Figura 2. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul II. C) Postprocedural: Blush 0. D) ECG postprocedural: rezoluia segment ST <30%.
Figura 3. Ecograa Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de noreow: revers sistolic prezent si DDT de 207 ms.
Timpul de decelerare diastolic (DDT): s-a sugerat c o decelerare rapid a uxului diastolic este datorat creterii impedanei microcirculaiei i scderii uxului sangvin intramiocardic. La indivizii sntoi, capilarele i venulele intramiocardice se umplu n timpul diastolei, fr a exista o cretere n presiunea intramural. Datorit obstruciei capilare, capacitana microcirculaiei miocardice scade, cu efect negativ asupra uxului diastolic, rezultnd astfel o scdere rapid a velocitii diastolice. DDT este asociat cu perfuzie miocardic decitar, prognostic prost, remodelare ventricular i evenimente cardiace adverse7. Ca i valoare cut-off pentru determinarea no-reow se folosete 600 ms6. n Figura 4, respectiv Figura 5 am exemplicat un caz de microperfuzie bun postprocedural, prin parametrii angiograci i ECG (Blush 3 i rezoluie segment ST >70%), respectiv la 72 h postprocedural, prin TTDE de IVA, cu DDT >600 ms (n cazul de fa de 950 ms).
Figura 4. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul I. C) Postprocedural: Blush 3. D) ECG postprocedural: rezoluia segment ST >70%.
Figura 5. Ecograa Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de good reow: DDT de 950 ms i fr revers sistolic.
Majoritatea studiilor i autorilor, ca i markeri de no-reow post IMA folosesc prezenta SFR i a unui DDT mai mic de 600 ms. S-a mai ncercat folosirea altor parametrii ai uxului Doppler pentru cuanticarea microobstruciei vasculare, printre care, aa cum am amintit o velocitate sistolic sub 6,5 cm/s, o velocitate diastolic mai mare de 28,5 cm/s, un raport al velocitii diastolicesistolice peste 3, ns nu s-a putut stabili cu exactitate valoarea lor. Rezerva coronarian de ux (CFR) este denit ca i raportul ntre uxul diastolic la hiperemie maxim i bazal. Se folosete de asemenea pentru examinarea integritii microcirculaiei. Exist diferite metode imagistice pentru determinarea CFR, unele dintre ele scumpe i invazive (PET, Doppler intracoronarian, MCE etc.), ns cea mai ieftin i uor de folosit este TTDE. Dup determinarea velocitilor de repaus n IVA, pentru inducerea hiperemiei maxime se poate folosi Dipiridamol IV (0,84 mg/kg/min continuu 6 minute) sau Adenozin (140 g/kg/min continuu 2-3 minute). Efectul vasodilatator al Adenozinei este preponderent asupra microcirculaiei, ind puin important asupra arterelor epicardice. n majoritatea studiilor evaluarea CFR pentru aprecierea microcirculaiei se face n ziua 3-5 postinfarct, deoarece post IMA revascularizat microcirculaia sufer variaii de ux sangvin semnicative n primele dou trei zile. n literatur exist mai multe valori cut-off ale CFR pentru detectarea noreow post PCI, ns valoarea cel mai des utilizat n studii pentru predicia recuperrii funciei regionale miocardice, adiacente zonei de microcirculaie integr este de peste 1,68. 4. Ecocardiograa miocardic de contrast (MCE) este tot o tehnic de cuanticare a microcirculaiei miocardice i are o valoare diagnostic redutabil. ntr-o analiz publicat de Khalill Ramjane n 2008, analiznd studiile
publicate pe PubMed n perioada 1997-2007, care se refereau la diagnosticul i tratamentul no-reow post PCI la pacienii cu IMA revascularizat primar, a concluzionat c MCE reprezint gold-standardul pentru diagnosticul no-reow, ns din pcate este scump i laborioas24. Se folosese microbule cu gaz, inerte, care rmn n totalitate n spaiul intravascular, avnd o reologie intravascular asemntoare cu cea a hematiilor25. n timpul infuziei intravenoase de microbule, la momentul atingerii unui ritm constant de micare, aceste microbule sunt distruse de energia nalt a ultrasunetelor, msurndu-se rata renlocuirii lor, care reprezint de fapt velocitatea medie a hematiilor26. n mod normal, renlocuirea lor are loc n 5s cnd uxul sangvin miocardic de repaus este normal, durata de renlocuire crescnd cnd uxul sangvin este redus i scznd n condiii de hiperemie. n IMA, MCE poate deni aria de miocard la risc i poate conrma succesul reperfuziei. La 24-48 de ore dup reperfuzie, prin MCE se poate deni regiunea cu no-reow, care aproximeaz extinderea infarctului27. n consecin, MCE poate folosit pentru determinarea spaial a extinderii miocardului viabil post infarct28. 5. Spre deosebire de metodele enumerate mai sus, rezonan magnetic nuclear (RMN) este mult mai costisitoare i mai ales implic evaluarea bolnavului ntr-un departament de vecintate i nu n zona terapeutic cardiologic. RMN permite vizualizarea direct i cuanticarea injuriei microvasculare prin extinderea ei transmural, mai ales folosind tehnica gadolinum-enhanced RMN (GE-RMN). Se poate cuantica astfel att prezena ct i severitatea obstruciei microvasculare. ntr-un studiu recent realizat de Hirsch i colab.9, s-a ncercat stabilirea relaiei ntre cuanticarea no-reow post PCI prin parametrii uxului Doppler intracoronarian i GE-RMN, concluzionndu-se c extinderea i gradul microobstructiei vasculare determinate prin GE-RMN se coreleaz cu parametrii de no-reow prin Doppler intracoronarian (DDT, SFR, CFR). Prin RMN se poate evalua perfuzia miocardic la primul pasaj al agentului de contrast sau alternativ, prin delayed GE-RMN, la 20 de minute dup injectarea agentului de contrast, pentru detecia necrozei. Detectarea zonelor de hipocaptare la primul pasaj, reprezint de fapt zonele de no-reow. Zonele de hipercaptare sau captare ntrziat identic cel mai probabil necroza miocardic. Beneciul GE-RMN const n rezoluia spaial nalt, care perminte cuanticarea extinderii transmurale a no-reow-ului ca i necroza existent n regiunea infarctului10,11. Oricum, pentru cuanticarea no-reow prin RMN cu gadolinum exist ns un punct critic, i anume: substanele de contrast pe baz de gadolinum au o distribuie miocardic preponderent extracelulara, difuznd rapid n interstiiul normal i n zonele cu MO, ntr-un procent variabil, n funcie de timpul scurs de
la injectarea substanei de contrast. n studiul lui Hirsch9 late GE-RMN s-a fcut la 12-15 minute dup injectare, ceea ce ar putut duce la subestimarea extinderii MO. Pn n momentul de fa, timpul optim dup injectarea gadolinumului care s se coreleze cel mai bine cu extinderea i gradul exact al MO la oameni rmne a determinat, mai ales avndu-se n vedere rolul trombului i materialului ateroembolic care exist n cazul IMA cu supradenivelare de segment ST12. 6. O alt modalitate de evaluare a zonei infarctate, cu implicaii profunde asupra viabilitii miocardice i a microcirculaiei, este tomograa cu emisie de pozitroni (PET). O cantitate mic dintr-un trasor radioactiv se injecteaz sau se inhaleaz, dup care se acumuleaz n esutul de studiat. Pe msur ce atomii radioactivi se descompun, ei elibereaz pozitroni, care la ntlnirea cu electronii se anihilieaz, emindu-se astfel 2 fotoni. Aceti fotoni se mic n direcii opuse i sunt urmrii de inelul de detecie al scannerului PET. Cu ajutorul unui calculator, aceste informaii sunt folosite pentru a genera imagini tri-dimensionale secionale, care reprezint de fapt activitatea biologic a esutului unde trasorul radioactiv s-a acumulat. Evaluarea metabolismului miocardic al glucozei cu ajutorul 18F-uorodeoxyglucoza i PET, este considerat a metoda cea mai bun pentru evaluarea viabilitii miocardice. ntr-un studiu publicat n 2007 de Antti Saraste38, s-a dovedit c DDT al IVA determinat n faza acut a IMA revascularizat se coreleaz cu viabilitatea miocardic determinat prin 18 F-FDG prin PET la 3 luni. Ca i o concluzie, n cadrul acestui subcapitol de diagnostic al MO, citndu-l pe Manivannan31, putem concluziona urmtoarele aspecte practice: - Angiograc: myocardial blush grade; poate cuanticat n laboratorul de cateterism, nu e o metod scump, se determin invaziv i e semicantitativ; - ECG: rezoluia segmentului ST: este la ndemna oricui, e o metod simpl, ieftin, neinvaziv, ind un marker indirect de perfuzie miocardic; nu exist nc o metodologie uniform de cuanticare; - Rezerva de ux coronarian prin Doppler intracoronarian i CWP: se pot determina n laboratorul de cateterism, metode invazive, scumpe, cantitative; - Ecograa miocardic de contrast: metoda neinvaziv, ns cu utilizare limitat datorit contraindicaiei relative a agenilor de contrast miocardici n IMA, aduce informaii adiionale despre funcia ventriculului stng, ns este scump; - Ecograa Doppler transtoracic: neinvaziv, este mai uor i des utilizat pentru IVA dect pentru celelalte artere coronare, se coreleaz cu evalua-
rea invaziv, se pot determina att parametrii de repaus ct i rezerva de ux coronarian; RMN cu gadolinium: neinvaziv, scump, cu disponibilitate limitat, determinarea cantitativ a extinderii infarctului i injuriei microvasculare;
Prevenia i tratamentul obstruciei microvasculare

Strategia terapeutic esenial n terapia MO este prolaxia i aceasta cu att mai mult cu ct diagnosticul prepocedural al sindromului de no-reow este dicil i laborios. Aprecierea existenei circulaiei colaterale prin CWP este un element important de prognostic i alturi de evaluarea presional sugestiv pentru no-reow, fac parte, dup cum am menionat n partea iniial a capitolului, mai mult din sfera de cercetare dect din cea practic, din viaa real. Acest aspect prolactic este cu att mai pregnant, cu ct fenomenul nsui depistat imediat postprocedural este reversibil n 50% din cazuri n prima lun de zile de la diagnosticare, fr nici o terapie denit, sugernd mecanisme reversibile, chiar spontan32. Aceste msuri prolactice trebuie s vizeze toate verigile etiopatogenetice menionate n capitolul de ziopatologie i s e personalizate cu rezultatele certe din literatur. Msura cea mai accesibil este reducerea timpului total de ischemie, de preferat sub 3 ore, interval care s-a vzut c are un rol esenial n scderea mortalitii n IMA. Toate trialurile i registrele actuale susin aceast msur relativ simpl de prezervare miocardic, n care circulaia colateral poate contrabalansa cu certitudine, pn la un anumit punct, inconvenientul ischemiei prelungite33,34. Pe lng efectul protectiv al timpului de ischemie scurt pe supravieuirea miocardului celular, timpul de ischemie prelungit n sine este un determinat al MO, dup cum arat Kloner pe un model experimental canin1. Dup cum s-a vzut, prognosticul i apariia MO sunt strns legate de masa trombotic prepocedural, aspect ce justic diminuarea ei prin toate mijloacele posibile, medicamentoase i mecanice. Cel puin teoretic, terapia trombolitic ar produce aceast diminuare, dar din pcate, sub nici o form, chiar a reperfuziei mecanice facilitate, nu i-a dovedit eciena fa de terapia de reperfuzie mecanic. O alt clas de medicamente recunoscute n diminuarea masei trombotice sunt inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa (GPIIbIIIa), dintre care cei mai folosii sunt: Eptibatida, Tirobanul i Abciximabul. Pe lng un efect de tip litic, care este secundar dezintegrrii agregatelor plachetare din trombul proaspt, ele posed i un efect antiinamator, care este de fapt un efect de clas i care ar contribui astfel i la terapia sindromului de reperfuzie39-41.
Calea lor de administrarea este intravenoas; toate trialurile mari au artat efectul benec al inhibitorilior de GPIIbIIIa n IMA, att pe termen scurt ct i lung, prin scderea mortalitii i a reinfarctizrii42. Administrarea precoce a inhibitorilor GPIIbIIIa, se pare c are un efect benec, i are cel puin susinere teoretic prin scurtarea timpului de ischemie secundar restaurrii unui ux TIMI III dar i a scderii masei trombotice preprocedurale, motiv pentru care se sugereaz administrarea ct mai precoce a acestor medicamente, cu indicaie de clasa IIa n Ghidul ACC/AHA36. n ultimul timp se susine tot mai mult superioritatea administrrii lor intracoronariene, care se pare c ar avea efectele cele mai puternice, mai ales prin creterea concentraiei locale a substanei active, dar i prin scderea complicaiilor hemoragice42,43. n Figura 5, am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior cu ocluzie de artera coronar dreapt, la care administrarea intracoronarian a unui bolus de Eptibatide a dus la reluarea uxului TIMI i ulterior dup stentare la apariia unei perfuzii tisulare bune: Blush III. Cele mai folosite n administrarea intracoronariana sunt ns abciximabul i eptibatida, iar fa de administrarea intravenoas au avantajul realizrii unei concentraii mai mari a substanei active local, cu diminuarea efectelor secundare sistemice. Sunt dovezi de superioritate a eptibatidei, cel puin in vitro, asupra abciximabului, n privina dezagregrii trombului proaspt trombocitar, acesta datorndu-se moleculei mai mici i astfel unei penetrabiliti mai mari a substanei active44,45. Din pcate ns i aceast cale direct are cteva limite, legate de administrarea pe sond de ghidaj coronarian, care permite reuxul substanei active n aorta, furtul n ramurile colaterale, sau chiar lipsa de penetrare datorit ocluziei nsi.
Figura 6. IMA inferior, administrare de Eptibatide intracoronarian. A) ocluzia iniiala de artera coronar dreapta, B) se observ efectul litic al eptibatidei, transformarea ntr-o stenoza cu material trombotic mult mai redus i ulterior. C) dup stentare, leziunea reziduala este nesemnicativ. D) se observ Blush III.
n cadrul unui grant al Ministerului Educaiei i Cercetrii, derulat n cadrul Institutului Inimii Cluj-Napoca, noi am studiat efectul administrrii Eptibatidei direct intratrombic i distal de ocluzie n cadrul infarctelor miocardice acute anterioare prezentate la sub 12 ore de la debut, rezultatele preliminare n ceea ce privete protecie microvascular ind evidente (Anexa 1). Cel de al doilea pas major n scderea masei trombotice n IMA a fost folosirea trombectomiei, care n mod evident s-a concretizat prin mbuntirea parametrilor de perfuzie tisular i scderea mortalitii. Cel mai importatnt studiu care a comparat trombectomia cu PCI simplu a fost trialul TAPAS, care a arta att mbuntirea micropefuziei tisulare prin termenii surogatelor alese pentru microperfuzie bun (MBG 2 sau 3 i reducerea supradenivelerii segmentului ST peste 70%, semnicativ statistic mai bune comparativ cu lotul de control, p<0,001), ct i a unui trend de scdere a mortalitii pe termen scurt (la 30 de zile 2,1% versus 4,1%, p=0,07), iar pe termen lung la 1 an, semnicativ statistic (3,6% vs 6,7%), p=0,020.
Figura 7. IMA inferior, trombaspiratie. A) ocluzia arterei coronare drepte (ACD). B) tromb de 17 mm lungime, aspirat manual cu cateter Export 6F. C) ACD cu lumen normal dupa stentare si prezenta unui Blush III.
Prototipul de studiu al trialului TAPAS, a avut ca i metoda trombaspiraia manual, care a fost ecient n majoritatea studiilor cu acest design, dintre care putem aminti: DEARMI, REMEDIA, De Luca, i mai puin ecient sau chiar cu impact negativ n studiul Kaltof, n care a aprut o cretere a zonei de necroza n grupul cu trombaspiratie35. Mai multe metaanalize recente au artat c trombectomia prin aspiraie manual a fost asociat cu mbuntirea uxului din microcirculaia coronarian, care a fost apreciat prin cele dou metode clasice: MBG i rezoluia segmentului ST. n Figura 6 am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior, la care prin trom-
bextractie am obinut un tromb de 17 mm lungime, n care se pot observa zone trombotice cu vrste diferite. n aceeai gur se observ aspectul angiograc nal, fr stenoz rezidual i apariia unei perfuzii tisulare bune dup stentare (Blush III). Asocierea inhibitorilor GPIIbIIIa trombectomiei a dus la scderea suplimentar a mortalitii pe termen lung, la bolnavii supui revascularizatiei mecanice de la aproximativ 5% la 3,3% (menionm c mortalitatea din perioada angioplastiei clasice cu stent era de aproximativ 7,4%)31,35. Ca urmare a acestor efecte benece ale trombectomiei prestentare, aceast manoper a fost considerat ca recomandare de clasa IIa n ultimul Ghid ACC/ AHA din anul 2009, similar inhibitorilor de GPIIbIIIa36. Rmn ns cteva probleme eseniale neelucidate: rezultatele nefavorabile din studiul lui Kaltof i cele care au folosit dispozitivele mecanice nemanuale, i asocierea administrrii intracoronariene a inhibitorilior GPIIbIIIa cu trombaspiraia mecanic. n privina primei meniuni, explicaia ar probabil, posibil embolizare periprocedural, ceea ce devine valabil i la celelalte dispozitive i mai ales nerespectarea cu strictee a metodologiei de utilizare a acestor dispozitive. n ceea ce privete asocierea dintre adminstrarea inhibitorilor GPIIbIIIa intracoronarian i trombaspiraie, exist puine date n literatura: un proiect de trial intitulat CICERO, i care este n derulare, i studiul nostru, menionat mai sus n cadrul grantului citat. Dup datele noastre preliminare asocierea pare benec, datorit att relurii unui ux TIMI II i III n vasul epicardic post administrare de Eptibatide intracoronarian, ct i datorit mbuntirii parametrilor de microcirculaie: Blush miocardic, rezoluia segmentului ST, DDT, SFR i CFR (Anexa). n esen, att administrarea concomitenta de inhibitori de GPIIbIIIa ct i trombaspiraia genereaz n nal un efect antiinamator evident i important n tratamentul fazei de reperfuzie. Dac efectul antiinamator al inhibitorilor GP a fost recunoscut i menionat, cel al trombaspiraiei este recent recunoscut: s-a constatat, recent o aglomerare important de monocite activate n trombul ocluziv, a cror extragere indiscutabil va scdea potenialul inamator local37. Ca i o remarc nal menionm c stentarea direct este superioar stentrii cu predilatare prealabil, datorit lipsei embolizarii distale, aspect care ns nu este ntotdeauna posibil din cauza lipsei de vizualizare a vasului, distal de ocluzie. Un rol important ar reveni i n aceste cazuri administrrii intracoronariene de inhibitori de GPIIbIIIa, care pot liza trombul proaspt ocluziv. n privina administrrii intracoronariene de substane vasodilatatoare, dei ar justicat ziopatologic se ateapt trialuri mari, personalizate, n special pentru nicorandil i adenozin, care ar unele dintre vasodilatatoarele cele mai potente.
Anexa 1
Obiective: Studiul i-a propus urmrirea efectelor adminstrrii Eptibatidei intracoronariene n asociere cu trombaspiraia asupra microcirculaiei coronariene, n comparaie cu PCI primar simplu, la pacienii cu IMA anterior cu supradenivelare de segment ST, revascularizai prin PCI primar i stent metalic. Material i metod: S-au luat n studiu 50 de pacieni cu IMA cu supradenivelare ST tratai prin PCI primar i stent la nivelul IVA, care au fost mprii n 2 loturi: Grupul WOT (22 pacieni) i Grupul de Control (GC, 28 pacieni), tratai prin PCI simplu cu/fr trombaspiraie. Metoda WOT: administrare distal i intratrombica de Eptibatide, apoi trombaspiraie i stentare direct a leziunii restante; nregistrarea presiunii de nfundare coronarian (CWP), pentru cuanticarea microobstruciei vasculare preprocedural. Cuanticarea microobstruciei vasculare (MO) postprocedurale s-a efectuat prin parametri angiograci (uxul miocardic tisular, Blush), electrocardiograci (rezoluia supradenivelarii segmentului ST) i parametrii de ux Doppler transtoracic la nivelul IVA (timpul de decelerare diastolic-DDT, revers sistolic precoce-SFR); n grupul WOT s-a efectuat rezerv de ux coronarian prin Doppler transtoracic, la 3-5 zile postprocedural. Rezultate: No-reow postprocedural a fost semnicativ statistic mai mare n GC fa de Grupul WOT, cuanticat prin BLUSH 0 sau 1 (53,60% vs. 18,20%, p=0,02), STR <30% (32,14 % vs. 4,50%, p=0,03), DDT <600 ms (39,28% vs. 9,09%, p=0,03), fr semnicaie statistic prin reversul sistolic (p=0,32), care ns a fost absent n grupul WOT i a fost prezent la 10,70% la pacienii din GC. La pacienii din grupul WOT, s-a cuanticat prin presiunea de nfundare CWP, prezena sindromului de no-reow preprocedural, denit prin presiuni medii de peste 40 mmHg i presiuni sistolice de 65-70 mmHg. Fenomenul de no-reow a fost prezent preprocedural la 7 pacieni (31,8%), iar postprocedural, microcirculaia a fost n parametrii de reperfuzie bun la toi aceti pacieni, lundu-se ca i parametrii surogat: MBG 2 sau 3 (p=0,03), DDT >600 ms (p=0,03), iar CFR la limita semnicaiei statistice (p=0,08), dar cu un trend favorabil pentru reow, avnd n vedere c doar unul (14,28%) dintre pacienii cu no-reow preprocedural a avut un CFR <1,6. La urmrirea pacienilor la 1 lun, parametrii ecocardiograci de repaus (VTS, VTD i FEVS) nu au diferit semnicativ statistic ntre cele 2 loturi; mortalitatea n GC a fost de 9,52% vs. 0% n grupul WOT (p=0,32). Concluzii: Metoda WOT n asociere cu administrarea de Eptibatida intracoronarian este superioar PCI primar simplu n ceea ce privete reducerea MO, ducnd uneori la reversibilitatea celei existente preprocedural
Bibliograe
1. 2. 3. 4. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The no-reow phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974; 54:1496-1508. Kloner RA. No-reow revised. J Am Coll Cardiol 1989; 14:1814-1815. Leonarda Galiuto, Antonio G. Rebuzzi and Filippo Crea The No-Reow Phenomenon J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2009;2;85-86 Iwakura K, Ito H, Takiuchi S, et al. Alternation in the coronary blood ow velocity pattern in patients with no reow and reperfused acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:1269-75. Montisci R, Chen L, Ruscazio M, et al. Non-invasive coronary ow reserve is correlated with microvascular integrity and myocardial viability after primary angioplasty in acute myocardial infarction. Heart 2006;92:1113-8 Bimmer E P M Claessen, Matthijs Bax, Ronak Delewi, et al. The Doppler ow wire in acute myocardial infarction. Heart 2010 96:631-635 Kawamoto T, Yoshida K, Akasaka T, et al. Can coronary blood ow velocity pattern after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty [correction of angiography] predict recovery of regional left ventricular function in patients with acute myocardial infarction? Circulation 1999;100:339-45 Ueno Y, Nakamura Y, Kinoshita M et al. Can coronary ow velocity reserve determined by transthoracic Doppler echocardiography predict the recovery of regional left ventricular function in patients with acute myocardial infarction. Heart 2002; 88:13741 Hirsch, Alexander, Nijveldt, Robin, Haeck, Joost DE, Beek, Aernout M, Koch, Karel T, Henriques, Jose PS, van der Schaaf, Rene J, Vis, Marije M, Baan, Jan, Jr, de Winter, Robbert J, Tijssen, Jan GP, van Rossum, Albert C., Piek, Jan J. Relation Between the Assessment of Microvascular Injury by Cardiovascular Magnetic Resonance and Coronary Doppler Flow Velocity Measurements in Patients With Acute Anterior Wall Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2008 51:2230-22382 Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, et al. Prognostic signicance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:765-72. Taylor AJ, Al-Saadi N, Abdel-Aty H, Schulz-Menger J, Messroghli DR, Friedrich MG. Detection of acutely impaired microvascular reperfusion after infarct angioplasty with magnetic resonance imaging. Circulation 2004;109:2080-5 Carlos E. Rochitte. Microvascular Obstruction: The Final Frontier for a Complete Myocardial Reperfusion. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;51;2239-2240 Robert A, Byrne, Jrgen Pache, Patricia Alger, Julinda Mehilli, Albert Schmig, Gjin Ndrepepa, Klaus Tiroch, Massimiliano Fusaro, Dritan Keta, Melchior Seyfarth, Adnan Kastrati. 5-Year Prognostic Value of No-Reow Phenomenon After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55:2383-2389 Sanjiv Kaul and Hiroshi Ito Microvasculature in Acute Myocardial Ischemia: Part II: Evolving Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Circulation 2003;109:310-315 Niccoli, Giampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardial No-Reow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292 Amir Lerman, David R. Holmes, Joerg Herrmann and Bernard J. Gersh. Microcirculatory dysfunction in ST-elevation myocardial infarction: cause, consequence, or both?
5.
6. 7.
8.
9.
10.
11.
12. 13.
14.
15. 16.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 53 The impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion impairment and infarction size in patients with AMI undergoing primary PCI is well recognized. European Heart Journal (2007). 28:788797 Sorin J. Brener, David J, Moliterno, Philip E. Aylward, Arnoud W.J. vant Hof, Witold Ruzyllo, William W. ONeill, Christian W. Hamm, Cynthia M. Westerhout, Christopher B. Granger, Paul W. Armstrong. Reperfusion after primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction: predictors of success and relationship to clinical outcomes in the APEX-AMI Angiographic Study. European Heart Journal (2008); 29:11271135 Simes HJ, Topol EJ, Holmes DR et al. Link between the angiographic substudy and mortality outcome in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of early abd complete infarct artery reperfusion. Circulation (1995), 91:1923-1928 vant Hof AWJ, Lief A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Myocardial blush grade. Circulation 1998; 97:2302-6 Svilaas, Tone, Vlaar, Pieter J., van der Horst, Iwan C., Diercks, Gilles F.H., de Smet, Bart J.G.L., van den Heuvel, Ad F.M., Anthonio, Rutger L., Jessurun, Gillian A. Tan, Eng-Shiong, Suurmeijer, Albert J.H., Zijlstra, Felix Thrombus Aspiration during Primary Percutaneous Coronary Intervention. N Engl J Med 2008;358:557-567 Santoro GM, Valenti R, Buonamici P et al. Relation between ST segment changes and myocardial perfusion evaluated by myocardial contrast echocardiography in patients with acute myocardial infarction treated by direct angioplasty. Am J Cardiol 1998;82:932-937 Kouichi Yamamoto, Hiroshi Ito, Katsuomi Iwakura, Yasunori Shintani, Tohru Masuyama, Masatsugu Hori, Shigeo Kawano, Yorihiko Higashino, Kenshi Fujii Pressure-derived collateral ow index as a parameter of microvascular dysfunction in acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology-1 November 2001 (Vol. 38, Issue 5, Pages 1383-1389) Murat Sezer, Yilmaz Nisanci, Berrin Umman, Ercument Yilmaz, Faruk Erzengin, Onal Ozsaruhan. Relationship Between Collateral Blood Flow and Microvascular Perfusion After Reperfused Acute Myocardial Infarction. Japanese Heart Journal. Vol. 44 (2003), No. 6 pp.855-863 K Ramjane, L Han, C Jin. The diagnosis and treatment of the no-reow phenomenon in patients with myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Exp Clin Cardiol 2008;13(3):121-128 Keller MW, Segal SS, Kaul S, et al. The behavior of sonicated albumin microbubbles within the microcirculation: a basis for their use during myocardial contrast echocardiography. Circ Res. 1989;65:458467 Wei K, Jayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantication of MBG ow with ultrasoundinduced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Circulation. 1998; 97:473-483 Villanueva FS, Camarano G, Ismail S, et al. Coronary reserve abnormalities during post-infarct reperfusion: implications for the timing of myocardial contrast echocardiography to assess myocardial viability. Circulation. 1996;94:748754 Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation. 1992;85:16991705 Wita Krystian, Lelek Michal, Filipecki Artur, Turski Maciej, Wrbel Wojciech, Tabor Zbigniew, Szydlo Krzysztof, Elzbieciak Marek, Trusz-Gluza Maria. Therapy and Pre-
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
54 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional vention Microvascular damage prevention with thrombaspiration during primary percutaneous intervention in acute myocardial infarction. Coronary Artery Disease: January 2009 - Volume 20 - Issue 1-51-57 Rittersma, Marije M. Vis, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen and Robbert J. de Winter Ploegmakers, Ren J. van der Schaaf, Jos P.S. Henriques, Jan Baan, Jr, Saskia Z.H. Miranda C.A. Kramer, Allard C. van der Wal, Karel T. Koch, Johanna P.H.M. Thrombus Aspiration During Primary Percutaneous Coronary Intervention Mortality in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Presence of Older Thrombus Is an Independent Predictor of Long-Term. Circulation 2008;118;1810-1816 Manivannan Srinivasan, Charanjit Rihal, David R. Holmes, Abhiram Prasad. Coronary Intervention: Impact on Microvascular Perfusion and Outcomes Adjunctive Thrombectomy and Distal Protection in Primary Percutaneous. Circulation 2009; 119; 1311-1319 Giampaolo Niccoli, Francesco Burzotta, Leonarda Galiuto, Filippo Crea. Myocardial No-Reow in Humans. J Am. Coll. Cardiol. 2009; 54;281-292 Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarctionexecutive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44:671719 Eric Boersma et al. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital brinolysis in acute myocardial infarction patients. European Heart Journal (2006) 27, 779788 Francesco Burzotta, Maria De Vita, Youlan L. Gu, Takaaki Isshiki, Thierry Lefe`vre, Anne Kaltoft, Dariusz Dudek, Gennaro Sardella, Pedro Silva Orrego, David Antoniucci, Leonardo De Luca, Giuseppe G.L. Biondi-Zoccai, Filippo Crea, Felix Zijlstra. Clinical impact of thrombectomy in acute STelevation myocardial infarction: an individual patient-data pooled analysis of 11 trials. European Heart Journal (2009); 30:21932203 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Christophe A. Wyss, Michel Neidhart, Lukas Altwegg, Katharina S. Spanaus, Keiko Yonekawa, Manfred B. Wischnewsky, Roberto Corti, Nils Kucher, Marco Rof, Franz R. Eberli, Beatrice Amann-Vesti, Steffen Gay, Arnold von Eckardstein, Thomas F. Lu, Willibald Maier. Cellular actors, Toll-like receptors, and local cytokine prole in acute coronary syndromes. Eur Heart J (2010)31(12): 1457-1469 Antti Saraste, Juha W Koskenvuo, Markku Saraste, Jyri Toikka, Alexandru Naum, Heikki Ukkonen, Juhani Knuuti, Juhani Airaksinen, Jaakko Hartiala. Coronary artery ow velocity prole measured by transthoracic Doppler echocardiography predicts myocardial viability after acute myocardial infarction. Heart 2007;93:456457 Niccoli, Giampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardial No-Reow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292 David Antoniucci. Differences among GP IIb/IIIa inhibitors: different clinical benets in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome percutaneous coronary intervention patients. European Heart Journal Supplements (2007) 9 (Supplement A), A32 A36
30.
31.
32. 33.
34.
35.
36.
37.
38.
39. 40.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 55 41. Petra Kleinbongard, Dirk Bse, Bodo Levkau, Michael Haude, Rainer Schulz, and Raimund Erbel Coronary Microembolization: From Bedside to Bench and Back to Bedside Circulation, Nov 2009; 120:18221836 42. Youlan L Gu , Marieke L Fokkema, Marthe A Kampinga, Bart JGL de Smet, Eng S Tan, Ad FM van den Heuvel and Felix Zijlstra. Intracoronary versus intravenous abciximab in ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the CICERO trial in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus aspiration. Trials 2009, 10:90 10.1186/1745-6215-10-90 43. Holger Thiele, Kathrin Schindler, Josef Friedenberger, Ingo Eitel, Georg Frnau, Eigk Grebe, Sandra Erbs, Axel Linke, Sven Mbius-Winkler, Dietmar Kivelitz, and Gerhard Schuler. Intracoronary Compared With Intravenous Bolus Abciximab Application in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The Randomized Leipzig Immediate Percutaneous Coronary Intervention Abciximab IV Versus IC in ST-Elevation Myocardial Infarction Trial. Circulation, Jul 2008;118:49-57 44. Paul A. Gurbel and Udaya S. Tantry. Delivery of Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Therapy for Percutaneous Coronary Intervention: Why Not Take the Intracoronary Highway? Circulation, Feb 2010;121:739741 45. H.E. Speich, A.D. Earhart, S.N. Hill, S. Cholera, T.J. Kueter, J. N. Smith, M.M. White, L. K. Jennings. Variability of platelet aggregate dispersal with glycoprotein IIb IIIa antagonists eptibatide and abciximab. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009 7: 983991
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOPATIE ISCHEMIC
ANGINA MICROVASCULAR (SINDROMUL X CORONARIAN)

Mihaela Rugin*, Mihaela Slgean*, Maria Dorobanu**
* Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu, Bucureti ** Spitalul Clinic de Urgen Floreasca, Clinica de Cardiologie, Bucureti
Introducere Anatomia microcirculaiei coronariene Mecanismele i ziopatologia anginei microvasculare Clinica anginei microvasculare Explorri paraclinice Tratament Prognostic Concluzii
Introducere
De peste un secol, angina pectoral a fost considerat a semnul clinic caracteristic al bolii cardiace ischemice. Cu toate acestea, introducerea pe scar larg a coronarograei a demonstrat c o proporie semnicativ pn la 20-30% a pacienilor care se prezint cu disconfort toracic sugestiv de angin pectoral au angiograc artere coronare permeabile1. Cele mai multe date provin din Registrul CASS (Coronary Artery Surgery Study) n care arteriograi normale sau cu leziuni minime coronariene au fost gsite n proporie de 19% dintr-un total de 21487 de proceduri efectuate n 15 centre2. Primele studii care au investigat acest fenomen au demonstrat c, n ciuda prezenei arterelor coronare native permeabile, pacienii aveau modicri electro-cardiograce precum i evidente modicri metabolice sugestive de ischemie miocardic. Aceti pacieni sunt ncadrai n sindromul X coronarian - angina pectoral i modicri electrocardiograce sugestive pentru ischemie miocardic, dar cu artere coronare permeabile i reprezint adesea o ncercare diagnostic i terapeutic. Sindromul X coronarian este n prezent cunoscut s reprezinte o grup heterogen de pacieni, ns deniia lui rmne nc n dezbatere. O larg deniie de sindromul X coronarian, care este des ntlnit n literatura de specialitate, include orice pacient cu angin pectoral i artere coronare normale angiograc. Aceasta este n contrast cu o mai strict i ngust deniie de sindrom X coronarian, care este rezervat doar pentru pacienii cu angin pectoral indus de
60 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
exerciiu zic, subdenivelare de segment ST sugestiv de ischemie miocardic spontan sau indus n timpul efortului, i artere epicardice normale. Pacienii cu cardiomiopatii, hipertroe ventricular stng, boli valvulare, i condiiile din care rezult disfuncie endotelial (cum ar hipertensiunea arterial i diabetul) sunt excluse de la diagnosticul de sindrom X coronarian. n ciuda unui acord privind caracteristicile clinice i prognosticul favorabil pe termen lung al sindromului X coronarian, exist multiple neconcordane privind etiologia disconfortului toracic la aceti pacieni. Trei decenii de cercetare contradictorii au culminat cu dou ipoteze principale. Tradiionala ipotez ischemic propune c disconfortul toracic la aceti pacieni este manifestarea clinic a ischemiei miocardice, cel mai probabil secundar disfunciei coronare microvascular. Cu toate acestea, incapacitatea de a abil i consecvent n a demonstra disfuncia microvascular i/sau ischemia miocardic la toi pacienii cu sindrom X coronarian n colaborare cu tehnici avansate imagistice, au condus la o propunere de ipoteza alternativ nonischemic care propune c modicrile n percepia durerii i/sau reacii de hipersensibilitate pot cauza anginei pectorale la acest grup de pacieni1. Termenul de sindrom X coronarian apare pentru prima dat ntr-un editorial al lui Kemp3 n 1973, care se referea la studiul realizat de Arbogast i Bourassa4, unde se compar un grup X cu angin i coronare normale, cu un alt grup avnd angin i leziuni coronare, supus unui pacing atrial. Autorii studiului au observat c acest grup din urm, n ciuda funciei ventriculare normale, avea modicri ECG i dovezi de afectare metabolic a ischemiei miocardice ca rspuns la pacingul atrial drept5. Recent, Epstein i Cannon au sugerat termenul de ,,angin microvascular ca ind mai adecvat i mai exact6. Sindromul X coronarian nu se asociaz cu mortalitate crescut sau cu risc crescut de evenimente cardiovasculare, dar calitatea vieii pacienilor este sever afectat. Dei nu exist o deniie universal acceptat a Sindromului X coronarian, pentru a ntruni descrierea clasic a acestuia este necesar prezena triadei7: 1. Angina tipic indus de efort (cu sau fr angin adiional de repaus i dispnee). Cauze non-cardiace de durere toracic trebuie s e excluse nainte de diagnosticul de sindrom X cardiace (de ex. Diagnosticul diferenial de durere toracic, dureri toracice de origine esofagiene). 2. Test de efort ECG sau alt test de stres imagistic pozitiv. 3. Artere coronare normale, fr spasme spontane sau induse arterei coronare epicardice la injectarea de ergonovin sau acetilcolin. La un subset de pacieni cu Sindrom X, poate demonstrat disfuncia microvascular i aceast entitate este comun menionat ca angin microvascular.
Termenul de sindrom X coronarian poate considerat a nepotrivit de ctre unii autori, din cauza confuziei cu un alt sindrom X, cel metabolic, de care trebuie difereniat, caracterizat de rezisten la insulin, hiperinsulinemie, diabet zaharat (DZ), hipertensiune arterial (HTA), dislipidemie i obezitate de tip abdominal - element care tinde s creeze o confuzie de terminologie. O parte a pacienilor cu angin i coronarograe normal au o ischemie miocardic regional produs prin tulburri organice sau funcionale ale microcirculaiei coronare, fapt care a condus la introducerea unui termen mai potrivit de angin microvascular. n prezent termenii de angin cu coronarograe normal, sindromul X (coronarian) sau angin microvascular au o semnicaie similar. Testul de efort sau farmacologice sau alt test de stress imagistic pozitiv vor putea aduga noi elemente, iar coronarograa va putea stabili diagnosticul sindromului X. Dei prognosticul n termeni de mortalitate al pacienilor cu Sindrom X coronarian pare a favorabil, morbiditatea acestora este crescut i condiia este frecvent asociat cu episoade de durere toracic continu i reinternri n spital7. Au aprut dovezi c identicarea disfunciei endoteliale n aceast populaie de pacieni poate identica un subgrup la risc pentru a dezvolta n viitor boala coronarian aterosclerotic cu un prognostic mai puin benign dect se credea anterior8-10. Diagnosticul i tratamentul pacienilor cu durere toracic i artere coronare normale reprezint o provocare complex. Diagnosticul Sindromului X poate stabilit la un pacient cu angin indus de efort i care are artere coronare normale sau fr obstrucie i semne obiective de ischemie indus de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modicri ischemice scintigrace). Este necesar a deosebi aceast durere de durerea toracic non-cardiac determinat de dismotilitatea esofagian, bromialgie sau costocondrit. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfuncia endotelial poate identicat prin msurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca rspuns la acetilcolin. Testarea invaziv prin provocare la acetilcolin servete unui dublu scop exclude vasospasmul i demasc disfuncia endotelial, care se asociaz cu un prognostic mai nefavorabil. n anumite situaii, de exemplu n prezena unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetic parietal n timpul testrii de stress i artera angiograc neregulat, ecograa intravascular poate considerat pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci cnd disfuncia endotelial este absent, trebuie accentuat iar pacientul informat i asigurat privind evoluia benign a condiiei sale.
Anatomia microcirculaiei coronariene

Dei sindroame coronariene acute i cronice sunt de obicei datorate limitrii uxului coronarian la nivelul unei plci aterosclerotice a arterelor coronare epicardice, n cazul a 20-30% din pacienii care sunt supui cateterismului cardiac se constat coronare normale. Astfel, mai muli investigatori ncepnd cu anii 1960 au speculat c aceast boal sau disfuncie a microcirculaiei coronariene poate responsabil pentru simptome precum dureri toracice considerate angin pectoral sau teste cu rezultate anormale. n ultimii ani, nelegerea ziologiei coronariene i n principal a microcirculaiei coronariene a avansat n mod substanial, oferind noi modaliti de a investiga anomaliile de perfuzie miocardic, o zon care pn recent a fost limitat la examinarea presiunii uxului coronarian. Circulaia coronarian poate considerat ca un sistem de ci de interconectare cu artere cu rol de conduct, vasele de distribuie (arteriole), vase de schimb (capilare) i vase de primire (venulele i venele), cu dou compartimente anatomice: de conduct (artere epicardice) i camerele mixte (microcirculaie)11,13. Din punct de vedere anatomic microcirculaia include toate vasele cu diametru <500 m, iar din punct de vedere funcional microcirculaia este locul principal al schimburilor dintre vase i esuturi. Schematic, sistemul arterial coronarian este compus din trei compartimente funcionale fr a exista ntotdeauna limite bine denite anatomic ntre acestea (Figura 1A,B, Figura 2)12: - un compartimentul proximal care este reprezentat de arterele coronariene epicardice mari cu diametru ntre 500 m i 2-5 mm i cu funcie de capacitan care ofer puin rezisten la uxul de snge - compartimentul intermediar este susinut de prearteriole, vase cu diametru de aproximativ 100 i 500 m, care sunt caracterizate printr-o scderea a presiune de-a lungul traiectului lor. Aceste vase nu sunt sub control direct vasomotor de ctre metaboliii cardiaci difuzibili datorit poziiei lor extramiocardice i grosimii pereilor. Prearteriolele au rolul lor specic de a menine variaia presiunii la originea arteriolelor n marje ct mai nguste. - compartimentul distal este reprezentat de arteriolele intramurale, caracterizate printr-o scdere considerabil de presiune de-a lungul traiectului lor. Au diametre sub 100 m, iar funcia lor const n reglarea uxului miocardic i consumului de oxigen. Vasele cu diametru sub 4-500 microni constituie domeniul microcirculaiei, respectiv compartimentul intermediar i distal al circulaiei coronariene11,13 i sediul variaiilor rezistenei coronariene.
Figura 1A. Anatomia funcional a sistemul arterial.
Figura 1B. Sistemul arterial coronarian.
Capacitatea de autoreglare a uxului nutritiv propriu a cordului se face n funcie de necesitile metabolice prin intermediul variaiei rezistenei coronariene.
Arterele epicardice mari joac un rol minor n reglarea rezistenei coronariene la ux i funcioneaz n principal c vase de tranzit. La nivelul arteriolelor se situeaz majoritatea rezistenei, care se opune uxului coronarian (Tabelul 1).
Tabelul 1. Distribuia rezistenei coronariene n patul vascular arterial normal (dup15) Artere epicardice Artere medii i mici Arteriole Capilare mari (prearteriole)
Diametru % din rezistena total % din lungimea patului coronarian >1000 m 5% 5-10% 1000-100 m 15-25% 15-20% 100-10 m 50-60% 60-75% <10 m 20%
Figura 2. Presiunea de perfuzie coronarian n diverse segmente arteriale.
Morfologia coronarian similar cu cea uman se ntlnete i la porc unde ntregul sistem coronarian (artere epicardice, arteriole, capilare, venule i vene) conine 12 ml de snge 100g masa ventricul stng -1. Acest volum este distribuit n compartimentele capilarelor arteriale i venoase astfel 3,5, 3,8 i 4,9 ml 100 g LV de mas, respectiv -116. Volumul de snge intramiocardic din vasele ventriculului stng este de 4,5 ml 100g masa ventricul stng -1 i se gsete n principal n microvase (>90%) i n principal n capilare) deci n zona microcirculaiei. La om, n reprezentarea distribuiei volumelor sanguine la nivelul celor trei teritorii vasculare representative, microcirculaia coronarian include 40-50% din volumul sanguin total, reprezint rezervorul de volum primar i totodat reprezint 90% din rezistena vascular periferic16. Pe baza reconstruciei computerizate a vascularizaiei coronariene (macroi micro-circulaia) i pe baza datelor morfometrice msurate anterior, pentru realizarea unui model al inimii normale ca sistem de referin pentru evaluarea ziologiei i ziopatologiei coronariene se poate considera c microcirculaia este integrat n arborele coronarian (Figura 3).
Figura 3. Circulaia coronarian12.
Vasele coronariene sunt de ateptat nu doar s conecteze artera coronarian cu capilarele lng ecare miocit cardiac prin creterea numrului de segmente vasculare, ci de asemenea, s furnizeze sisteme integrate de reglare, astfel nct s poat produce debitul necesar la ecare cale a traiectului vascular. Aceste mecanisme integrative sunt fondate pe multiple semnale (zice, nervoase, umorale, moleculare) care implic i segmentele vasculare longitudinale i paralele i de asemenea vasele coronare cu miocitele12 prin interaciuni mecanoenergetice. Coordonarea rezistentelor n diferite microdomenii vasculare, ecare guvernate de mecanisme regulatorii distincte, apare avantajoas deoarece sistemul nu va depinde de un singur mecanism de control11. La nivel muscular nu toate capilarele sunt perfuzate la fel. Arteriolele precapilare se contract n mod alternativ, astfel nct uxul sangvin este dirijat nspre teritorii capilare diferite. Au fost descrise dou categorii de capilare: capilarele nutritive sunt mai lungi i spiralate i stau n strns contact cu miocitele pentru a asigura schimbul de substane nutritive i hormoni i capilarele nenutritive, fr contact cu celulele musculare, care irig esutul conjunctiv i adipocitele din vecintate. Acestea reprezint o rezerv de ux sangvin, care poate folosit n caz de nevoie (activitate muscular, status postprandial). Receptorii pentru insulin se gsesc la suprafaa celulelor endoteliale, dar i a celulelor musculare netede din peretele vascular i a miocitelor. Cel mai probabil insulina acioneaz la nivelul tuturor acestor receptori determinnd schimbarea uxului sangvin pe seama capilarelor nenutritive13. Celulele endoteliale au aadar un rol de barier, care n cazul disfunciei endoteliale limiteaz accesul insulinei la celulele musculare, agravnd astfel insulinorezistena.
Disfuncia endotelial n teritoriul microcirculaiei reduce recrutarea mediat de insulin a noilor capilare i produce o alterare a permeabilitii vasculare. Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei i a altor substane la nivel muscular este redus i poate anuna instalarea insulinorezistenei. Astfel, se nchide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistena sistemic presupune i un grad de insulinorezisten a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este n continuare afectat i astfel uxul sangvin i aportul de glucoz la nivel muscular sunt mult reduse. Toate aceste efecte se regsesc i n caracteristicile sindromului de insulinorezisten17,23. Studii recente indic faptul c mecanismele endoteliale i miogenice inueneaz puternic diametrele microvaselor coronariene prin transsudaie de presiune intravascular (stretch) i ux (stres de forfecare). Gradientele longitudinale pentru rspunsurile dependente de presiune i de ux pot integrate ntr-un model ipotetic care poate integra uxul coronarian cu cererea metabolic: 1. Arteriolele cele mai mici (<30 m) se pare c cele mai sensibile la stimulii metabolici i au un rol fundamental n reglarea metabolic a uxului coronarian - se dilat la creterea cererii metabolice, scderea rezistenei microvasculare i la creterea perfuziei miocardice. 2. Arteriolele cu diametru de la 30 la 60 m care pe msur ce presiunea arteriolar din aval scade, apare dilatarea miogenic ca urmare a scderii traciunii-stres, cu o scdere suplimentar a rezistenei. 3. Arteriole mari (120-150 microni) cu debit crescut care declaneaz dilataia ux- dependent i reduce suplimentar rezistena reelei n prearteriolele mai mari12. Dilataia coronarian maxim se realizeaz la efort cnd patul coronarian poate crete de 3-4 ori. Contraciile cardiace reduc volumul de snge intramiocardic ducnd la creterea rezistenei microvasculare. Gradul de umplere al patului vascular constituie un factor important de cretere a rigiditii miocardice, creterea presiunii de perfuzie pentru aceeai performan miocardic crescnd consumul de oxigen, fenomen denumit efect Gregg (Gregg & Shipley 1944; Bai et al. 1994)18. Pe baza datelor clinice n care poate aprea, Paolo G. Camici i colab.11 clasic disfuncia microvascular coronarian n patru tipuri: disfuncia coronarian microvascular n absena bolii coronariene obstructive i a cardiomiopatiilor, disfuncia coronarian microvascular n prezena cardiomiopatiilor, disfuncia coronarian microvascular n prezena bolii obstructive coronariene i disfuncia coronarian microvascular iatrogenic cum este prezentat n Tabelul 2. Importana acestor mecanisme pare s varieze n situaii clinice diferite, dei multe din ele pot coexista n cadrul aceleai condiii clinice.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 67 Tabelul 2. Clasicarea clinic a disfunciei microvasculare coronariene

1. Disfuncia coronarian microvas- n acest tip de disfuncie microvascular se ncadreaz altecular n absena bolii coronariene rarea funciei endoteliale ca urmare a existenei factorilor de obstructive i a cardiomiopatiilor risc tradiionali (fumat, hipertensiune, hiperlipidemie, diabet i alte stri de insulinorezisten). Se poate identica prin determinarea noninvaziv a rezervei coronariene de ux i poate parial reversibil i poate folosit ca indicator al reducerii ncrcrii n factori de risc. 2. Disfuncia coronarian microvas- Se ntlnete n majoritatea datorit remodelrii patologice a cular n prezena cardiomiopatiilor arteriolelor intramural i are valoare prognostic independent. Se identicat prin determinarea invaziv sau neinvaziv a rezervei coronariene de ux care poate sever sczut i poate determina ischemie miocardic. Nu s-a stabilit clar dac acest tip de disfuncie este reversibil sub tratament medical. 3. Disfuncia coronarian microvas- Apare n cazul anginei stabile sau n cadrul unui sindrom corocular n prezena bolii obstructive narian acut cu sau fr supradenivelare de ST, poate susicoronariene nut de numeroi factori i exist studii c interveniile terapeutice precoce pot preveni sau pot limita ischemia coronarian. 4. Disfuncia coronarian microvas- Apare dup reperfuzie coronarian i pare cauzat de vacular iatrogenic soconstricie sau embolizare distal. Poate identicat prin folosirea metodelor invazive sau neinvazive de determinare a rezervei coronariene de ux i poate s e reversibil spontan dup cteva sptmni post revascularizare. Tratamentul farmacologic normalizeaz prompt rezerva coronarian de ux i poate modica evoluia clinic. Embolizarea distal poate redus prin folosirea unor dispozitive corespunztoare n timpul procedurilor cu risc crescut.
ntr-un articol recent54 se propune o nou clasicare a anginei microvasculare n dou clase: - angina microvascular stabil (cronic) - angina microvascular instabil (acut) (Figura 4) care pot difereniate pe baza prezentrii clinice, posibilelor mecanisme patogenice i implicrii clinice ulterioare. Angina microvascular stabil (cronic) se caracterizeaz prin episoade de angin care sunt exclusiv sau predominant la efort i ca entitate clinic se poate ncadra n sindromul X coronarian. Pe baze deniiei nicio boal cardiac sau sistemic nu poate detectat la aceti pacieni. Pacienii cu hipertensiune arterial necomplicat sau diabet zaharat pot inclui n acest categorie ind factori de risc att pentru boala microvascular ct i pentru ateroscleroz. Angina microvascular instabil (acut) poate denit ca angina de novo sau agravat caracterizat prin episoade prelungite sau recurente tipice de angin n repaus sau efort minim cauzate de disfuncie microvascular i care prezint non-supradenivelare de segment ST ns artere coronare normale angiograc. n trialurile cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST pacienii cu
artere coronare normale sunt reprezentai n proporie de 5%, iar cauza anginei la aceti pacieni este heterogen. Prevalena pacienilor cu angin microvascular instabil este ns necunoscut. ntr-un studiu care a nrolat consecutiv pacieni cu angin pectoral cu test de stres pozitiv i artere coronare normale, 12% au prezentat pattern de angor instabil55.
Figura 4. Forme clinice de prezentare a anginei microvasculare i principalele diagnostice difereniale.
Mecanismele i ziopatologia anginei microvasculare

Angina microvascular pare s reprezinte un grup heterogen de tulburri cu mecanisme variate care pot aciona per se sau pot coexista n cele mai multe cazuri. Acest sindrom a fost printre primele la care s-a demonstrat c dilatarea endoteliu- dependent i endoteliu-independent a microvaselor coronariene este alterat simultan cu evidena metabolic de ischemie miocardic. Mecanismul durerii toracice la pacienii cu angin i examen coronarograc normal continu s rmn controversat. Anomaliile funcionale ale circulaiei microvasculare n timpul stresului, inclusiv rspunsul vasodilatator anormal i un rspuns amplicat la vasoconstrictori, a fost considerat mecanismul potenial al durerii toracice i al aspectului aparent ischemic al subdenivelrii de segment ST n timpul efortului zic. Totui, nu toi cercettorii au reuit s gseasc dovezi hemodinamice i metabolice de ischemie la muli pacieni cu Sindrom X coro-
narian i au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea anormal cardiac (cuplat cu anumite anomalii n rezerv de ux coronarian)7. Numeroi investigatori au raportat prezena disfunciei endoteliale la nivelul arterelor epicardice ct la nivelul vaselor mici, a prearteriolelor (diametru 100500 ) interpuse ntre arterele epicardice i arteriolelor la pacieni cu sindrom X coronarian, demonstrata prin diverse metode invasive i non-invazive11. Eventualitatea c disfuncia coronarian microcirculatorie s aib multiple mecanisme de producere, n afara disfunciei endoteliale - alterarea tonusului vasomotor, rezistena la insulin, transport ionic crescut prin membrana celular, secreie crescut de endotelin, decit estrogenic -precum i dicultile tehnice de evideniere a ischemiei n contextul clinic al anginei cu coronare normale fac ca aceast entitate s suscite nc multe discuii20. Mecanismele care duc la apariia simptomelor n sindromul X coronarian sunt rezultatul unei combinaii ntre ischemia miocardic dat de afectarea microvascular i/sau sensibilitatea crescut la durere - sensitive heart syndrome. ns mecanismele acestei disfuncii microvasculare nu sunt complet elucidate pn n prezent, ind foarte probabil legate de o disfuncie vasodilatatoare dependente de endoteliu - de unde i termenul larg utilizat de angina microvascular. Trei mecanisme ipoteze pategenice au fost propuse1,20: 1. Ischemia miocardic cauzat de disfuncii anatomice i funcionale la nivelul microcirculaiei reprezint cea mai important cauza a sindromului X coronarian. n absena unor date morfologice, ischemia miocardic n angina microvascular este atribuit unei scderi a rezervei vasodilatatoare coronariene (scderea rezervei coronare). Astfel a fost gsit o limitare a creterii uxului coronar dup dilataia arteriolar coronara cu dipiridamol sau ca rspuns la pacing rapid. Diferena de rezerv coronariana a fost observat i folosind PET. n ciuda prezenei stenozelor coronariene, uxul miocardic de repaus este normal la majoritatea pacienilor cu boal coronarian stabil care nu au avut infarct miocardic anterior. Fluxul sanguin este meninut distal de o stenoza prin autoreglare. Cu ct crete severitatea stenozelor, arteriolele n microcirculaiei (<300 microni) distal de obstrucie se dilat pentru a menine uxul de snge de repaus ct mai aproape de normal posibil. Cnd autoreglarea este depit (de obicei, la o ngustare a lumenului coronar peste 85%) uxul sanguin de repaus scade, n special n cazul n care nu exist colaterale sau sunt minime. Pentru majoritatea pacienilor cu boal coronarian cu stenoze <85% perfuzia coronarian de repaus este normal i detectarea bolii coronare depinde de demascarea uxului
de snge miocardic de rezerv anormal n regiunea deservit de ctre vasele stenotice. Deoarece microvasele n aceste regiuni i-au folosit deja o parte din rezerva lor, uxul sanguin nu poate crete n timpul stresului n aceeai msur ca i n alte regiuni cu rezerve microvasculare mai mare. Rezultatul tulburrii de perfuzie mioacardic poate detectat prin tehnici imagistice de perfuzie miocardic care constituie baza ziologic pentru mai multe modaliti de detecie a bolii coronariene. Ischemia miocardic a fost documentat la ~25% dintre pacieni (prin studii de perfuzie miocardic, utiliznd markeri metabolici - producia miocardic de lactat, scderea saturaiei de oxigen, a pH-ului la nivelul sinusului coronar). Studiile ecograce efectuate au demonstrat c nu exist modicri tranzitorii de kinetic n timpul anginei/modicrilor de ST, ridicnd semne de ntrebare asupra ischemiei sau chiar originii cardiace a sindromului X. Explicaia probabil este afectarea vaselor mici cu diametru 100-500 ), cu multiple zone mici de ischemie dispersate n miocard, dicil de detectat cu tehnicile curente21. La acest nivel att vasodilataia dependent de endoteliu (rspuns la acetilcolina cu eliberare de NO) ct i cea independent de endoteliu (rspuns la dipiridamol) sunt afectate21. n sindromul X coronarian este perturbat att vasodilataia coronarian dependent, ct i cea independent de endoteliu. La administrarea de acetilcolin i dipiridamol, n perfuzie a fost demonstrat un fenomen de furt coronar la nivel microvascular. Au fost pui n discuie i ali factori care creeaz disfuncie endotelial n sindromul X: stresul oxidativ, demonstrat prin msurarea indicilor si (hidroxizi lipidici i capacitatea antioxidant a plasmei) determina o disfuncie endotelial periferic. Prin analiza producerii de oxid nitric i a sensibilitii patului vascular a fost emis ipoteza c angina microvascular este o expresie a unei tulburri generalizate a funciei vasculare i endoteliale5. Newby22,23 consider c att activitatea oxidului nitric, ct i cea a tonusului vascular legat de endotelina-1 endogen bazal sunt normale. Totui, nivelul endotelinei endogene tinde a mai crescut n sindromul X coronarian, iar sensibilitatea la endotelina exogen este mai sczut, reectnd e niveluri mai nalte de endotelin, e o alterare n expresia receptorilor. La aceti pacieni exist nivele crescute de endotelin 1 care determin vasoconstricie cu eliberare compensatorie de adenozin. Adenozin, dei ar putea ameliora ischemia prin vasodilataie, contribuie la agravarea
ei prin mecanismul de furt. n plus duce la apariia anginei prin stimularea receptorilor cardiaci ai durerii21. Ischemia ar putea cauzat de o vasoconstricie exagerat a vaselor mici, care genereaz angina. Cauzele invocate ale vasoconstriciei la nivelul microvascularizatiei, care cresc tonusul vascular n sindromul X sunt: rspunsul exagerat la stimulii vasoconstrictori (neuropeptidul Y sau prin aciunea local a sistemului renina-angiotensin), vasoconstricie prin creterea tonusului adrenergic, dei nu s-a constatat o mrire semnicativ a catecolaminelor; o scdere a producerii de ctre endoteliu a EDRF (endothelium-derived relaxing factor), reducerea numrului su a funciei receptorilor arteriolari: pentru adenozin cu A2 normal sau cu cretere a numrului receptoriior Al; modicarea controlului miogenic al tonusului prearteriolar, observat la angina din hipertensiune, fr hipertroe miocardic5. 2. Ipoteza metabolic nu a stabilit cu claritate dac n cazul sindromului X coronarian este un defect primar al metabolismului sau o modicare ce survine secundar disfunciei microcirculaiei coronariene. Pacienii cu sindrom X coronarian prezint o reducere a utilizrii hidrailor de carbon i o cretere a metabolismului acizilor grai, n comparaie cu persoanele normale i de asemenea s-a constatat o scdere a rezervei de ux coronarian i hiperinsulinemie1,23. Numeroase date dovedesc c disfuncia endotelial precede cu mult insulinorezistena i diabetul zaharat. S-a emis ipoteza c sindromul X coronarian ar o parte a sindromului de rezisten la insulina23, adic o tulburare a metabolismului K la repaus i la efort, cu creterea K interstiial care, posibil, n asociere cu adenozin, acioneaz ca un mediator al durerii, al modicrilor ECG i al vasoreactivitii coronariene. Ptrunderea mediat de insulin a glucozei n celule se coreleaz mult mai bine cu concentraia tisular a insulinei, dect cu cea plasmatic. Transportul transendotelial de insulin joac un rol esenial n limitarea concentraiei interstiiale a insulinei. Celulele endoteliale au aadar un rol de barier, care n cazul disfunciei endoteliale limiteaz accesul insulinei la celulele musculare, agravnd astfel insulinorezistena. Disfuncia endotelial n teritoriul microcirculaiei reduce recrutarea mediat de insulin a noilor capilare i produce o alterare a permeabilitii vasculare. Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei i a altor substane la nivel muscular este redus i poate anuna instalarea insulinorezistenei. Astfel se nchide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistena sistemic
presupune i un grad de insulinorezisten a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este n continuare afectat i astfel uxul sangvin i aportul de glucoz la nivel muscular sunt mult reduse. Hiperglicemia aprut n acest fel reprezint o surs de radicali de oxigen cu aciune toxic asupra celulelor endoteliale. Disfuncia endotelial nu este nsoit doar de scderea vasodilataiei mediate de NO (ceea ce poate conduce la hipertensiune arterial), sau de insulinorezisten, ci i de brinoliz, microalbuminurie i de disfuncia lipoprotein lipazei insulino-dependente (ceea ce conduce la creterea trigliceridelor i scderea HDL). Toate aceste efecte se regsesc i n caracteristicile sindromului de insulinorezisten. Studiul WISE (Womens Ischaemia Syndrome Evaluation)24,25 a constituit un reper ce a reorientat gndirea medical n problema anginei cu coronare permeabile, artnd c circa 15% din totalitatea cazurilor cu cardiopatie ischemic la femei l constituie boala microvascular a arterelor coronare25 i c circa 80% din pacienii cu boal microvascular sunt femei. S-a observat c prevalenta sindromului X este mai ridicat la femei inducndu-se rolul hormonilor ovarieni n patogenia acestui sindrom. Rosano26, ntr-un studiu recent, efectuat pe 107 femei cu sindrom X, constata c la 95 dintre acestea angina a debutat n perioada de peri menopauz sau postmenopauz. Studiul conrm observaiile anterioare asupra preponderenei acestei boli la femei (80%), precum i posibilul rol al reducerii hormonului ovarian n apariia sindromului. Deciena de estrogeni poate favoriza apariia durerii toracice i, posibil, modicrile electro-cardiograce. Estradiolul-17 beta moduleaz eliberarea de EDRF, catecolamine i acetilcolina, precum i activarea canalelor de calciu27. Au fost descoperite i alte efecte ale estrogenilor: de a reduce rezistena vascular i ischemia la efort i de a crete inotropismul. Deciena de estrogeni poate scdea rezerva vasodilatatoare coranarian, favoriznd apariia sindromului X coronarian. Administrarea de estrogeni amelioreaz fenomenele clinice i reduce episoadele dureroase, fr ns a crete capacitatea maxim de efort la femeile cu sindrom X dup menopauz5. Estrogenii inueneaz vasomotricitatea microvascular coronarian i prin efecte sistemice. 3. A treia ipoteza neag existena oricrei cauze cardiace i atribuie simptomele creterii sensibilitii la stimuli algici secundar afectrii de organe incluznd i cordul. Dei percepia durerii este alterat, ea joac un rol central existnd date insuciente ns s poat justica durerea c intensitate normal sau crescut. Sensitivitatea anormal n percepia durerii
prezent la unii pacieni este posibil secundar dezechilibrului vagosimpatic sau reducerii activitii sistemului opioid endogen1. Cannon i colab. a prevzut printre primele evidene n ceea ce privete afectarea percepiei/hipersensibilitii n cadrul sindromului X coronarian, aceti pacieni avnd o cretere a sensibilitii la diveri stimuli periferici incluznd stimuli electrici sau termici20.
Clinica anginei microvasculare

Aa cum i numele implic, etiologia exact a semnelor i simptomelor sindromului X coronarian nu este pe deplin elucidat. Cteva considerente generale ns se pot efectua privind prolul clinic al acestor pacieni: frecvena mai mare la femei, durere similar anginei pectorale, ns pot exista i forme atipice care pot severe, precipitate sau nu de efort dar care pot aprea i n repaus, durata deseori prelungit care nu rspunde la nitrai sublingual. Un studiu ce a evaluat 99 de pacieni cu sindrom X a artat o durat medie a durerii toracice mai mare de 10 minute n 53% din cazuri i peste 30 minute n 35% din pacieni28. Dei nu exist o deniie universal acceptat a Sindromului X, pentru a ntruni descrierea clasic a acestuia este necesar prezena triadei7: - Angina tipic indus de efort (cu sau fr angin adiional de repaus i dispnee). - Test de efort ECG, sau alt test de stress imagistic pozitiv. - Artere coronare normale. Aproximativ 70% din pacienii care au angin microvascular sunt femei n jurul vrstei de 50 ani. Durerile toracice sunt asemntoare anginei stabile, apar de obicei de cteva ori pe sptmn, dar uneori au caractere atipice, incluznd frecvena mai mare a anginei de repaus, durere mai prelungit i rspunsul inconstant la nitroglicerin. La pacienii crora li s-a efectuat coronarograe pentru angin (coronarele ind normale) incidena este cuprins ntre 6 i 30%28. Bolnavii avnd acest sindrom se prezint la medic cu dureri precordiale tipice sau atipice, primul test ind rspunsul la nitroglicerina, cu un rezultat slab i variabil. Durerea are un prag variabil la efort29. Fenomenele de natur psihic: depresia, anxietatea, nelinitea, panica sunt asociate frecvent la aproximativ 2/3 dintre cazuri, n special la femei, i este deseori observat prezena hipertensiunii arteriale. Dei evoluia nu este sever, fenomenele clinice (adesea rebele la tratament), afecteaz calitatea vieii, limiteaz activitatea profesional, solicit frecvent serviciile medicale i determin frecvent explorri repetate, printre care i coronarograa30.
De aceea, Sindromul X coronarian seamn cu angina stabil cronic. Totui, prezentarea clinic a pacienilor inclui n studiile Sindromului X este nalt variabil i angina de repaus este frecvent asociat durerii toracice provocate de efort31. Atacuri frecvente de angin de repaus pot determina prezentri de urgen repetate i internri n spital cu diagnosticul incorect de angin instabil, ce conduce la proceduri diagnostice i terapeutice neadecvate. La un subset de pacieni cu Sindrom X coronarian, poate demonstrat disfuncia microvascular i aceast entitate este comun menionat ca angin microvascular32. Aproximativ 1/3 din pacieni au hipertensiune arterial cu sau fr evidena unei hipertroi ventriculare stngi, iar alii au DZ (n special diabet insulinoindependent), boli sistemice sau cardiomiopatii. Hipertensiunea arterial, asociat sau nu cu hipertroe ventricular, este frecvent ntlnit la populaia cu durere toracic i artere coronare normale. Boala cardiac hipertensiv este caracterizat de disfuncie endotelial, HVS, broz interstiial i perivascular cu disfuncie diastolic, modicri n ultrastructura miocardic i coronarian i reducerea rezervei coronariene de ux7. mpreun sau separate aceste modicri pot compromite uxul coronarian relativ la cererea miocardic de oxigen, determinnd angina. n majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie s se focalizeze pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structural i funcional a sistemului cardiovascular33. Exista o asociaie puternic ntre sindromul X coronarian i unele tulburri psihiatrice, ca anxietatea extrem sau atacurile de panic. Aproape 1/2, ns nu au vreo condiie patologic care s se coreleze cu existena anginei microvasculare. Asocierea anginei cu simptomele esofagiene cu reux gastroesofagian sau spasm esofagian a sugerat existena unei tulburri generalizate a funciei muchilor netezi, din care fac parte disfuncia esofagian i sindromul X34,35.
Explorri paraclinice
Diagnosticul i tratamentul pacienilor cu durere toracic i artere coronare normale reprezint o provocare complex. Diagnosticul sindromului X coronarian este unul de excludere. Pentru a se ajunge la diagnostic, este adesea necesar o explorare complet, noninvaziv sau/i invaziv, avnd n vedere persistena manifestrilor dureroase i costurile medicale repetate. Trebuie excluse n acelai timp cauzele nonischemice de dureri toracice, ca de ex. costocondrita i bromialgia, disfunciile esofagiene (testul Bernstein), prolapsul de valv mitral i problemele psihiatrice30. Diagnosticul Sindromului X poate stabilit la un pacient cu angin indus de efort i care are artere coronare normale sau fr obstrucie i semne obiec-
tive de ischemie indus de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modicri ischemice scintigrace). Este necesar a deosebi aceast durere de durerea toracic non-cardiac determinat de dismotilitatea esofagian, bromialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Un examen important este ecocardiograa, care nu evideniaz de regul modicri semnicative de contractilitate. Coronarograa este examenul de baz pentru pacienii suspectai de boala coronarian sau sindromul X i aspectul normal al coronarelor sau minime modicri ce nu explic tabloul clinic ne permit s ncadrm bolnavii n categoria celor cu sindrom X coronarian. Msurarea funciei endoteliale ca marker timpuriu al aterosclerozei este una dintre marile provocri ale medicinii moderne. Gsirea unor metode clinice aplicabile de evaluare a acesteia este ngreunat de multitudinea de investigaii disponibile, ct i de lipsa unor valori normale clar denite. Disfuncia endotelial poate identicat prin msurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca rspuns la acetilcolin. Testarea invaziv prin provocare la acetilcolin servete unui dublu scop exclude vasospasmul i demasc disfuncia endotelial, care se asociaz cu un prognostic mai nefavorabil. Variaiile ziologice ale funciei endoteliale ntre diferite teritorii vasculare i mecanismele de reglare ale acesteia fac i mai dicil gsirea unor metode clinice de evaluare. Cu toate acestea, msurarea funciei endoteliale rmne un instrument foarte valoros pentru cercetare, avnd i un mare potenial clinic.
Metode de laborator de msurare a disfunciei endoteliale37

Cele mai importante proprieti ale endoteliului, adic proprietatea antitrombotic, cea de reglare a adeziunii i cele modulatorii vasculare pot cuanticate prin intermediul markerilor chimici determinai n laborator: - protein C reactiv - un marker sistemic de inamaie recunoscut a fost evideniat n ultimii ani ca predictor al disfunciei endoteliale, aterosclerozei i riscului de evenimente cardiovasculare31 - statusul protrombotic care poate cauzat de inhibarea brinolizei, de exemplu prin intermediul PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), care acioneaz asupra enzimelor brinolitice de tipul t-PA (tissue-type plasminogen activator) sau u-PA (urokinase-type plasminogen activator). Studiile in vivo au sugerat c nivelul de PAI-1 din circulaie se coreleaz cu incidena complicaiilor aterosclerotice i cu mortalitatea, i c reprezint un factor de risc independent pentru boala coronarian. La pacienii cu diabet zaharat, concentraiile ridicate de PAI-1 pot rspunztoare de
statusul protrombotic i de frecvena decesului prin complicaii aterosclerotice23 - factorul von Willebrand (vWF) mediaz adeziunea trombocitelor la stratul subendotelial, ct i interaciunea ntre trombocite. Celulele endoteliale pot secreta vWF cu rol protrombotic sub aciunea stimulului inamator, a IL-1, TNF-, lipopolizaharidelor sau a LDL-ului oxidat. Astfel, vWF reprezint un parametru de laborator al disfunciei endoteliale36. - factorul activator al plachetelor (PAF) poate sintetizat de ctre celulele endoteliale i faciliteaz procesul de activare i agregare a trombocitelor, ct i vasoconstricia. - adeziunea leucocitar la celulele endoteliale i migrarea lor n peretele arterial este unul din factorii determinani n apariia aterosclerozei i este facilitat de molecule de adeziune de tipul ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) sau E-Selectin (endothelial-leukocyte adhesion molecule-1). Nivele nalte ale concentraiei moleculelor de adeziune n plasm sunt considerate markeri ai disfunciei endoteliale. Expresia moleculelor de adeziune celular (CAM) este crescut de urmtoarele substane: citokine proinamatorii (TNF-, IL-6, CRP), acizi grai liberi, LDL-oxidat, radicali liberi de oxigen, sau AGE (advanced glycation endproducts). Activitatea vasomodulatorie a endoteliului este asigurat de balana dintre substanele cu efect vasodilatator (NO, prostaciclina i EDHF - endothelium derived hyperpolarizing factor) i cele cu efect vasoconstrictor (endotelina 1, tromboxanul A2 i prostaglandina H2). n timp ce msurarea concentraiei de prostaciclin se poate face direct, n cazul NO ea este mai dicil. Acesta elibereaz un radical cu un timp de njumtire foarte scurt, iar cuanticarea metabolismului NO se poate face doar indirect prin msurarea metaboliilor acestuia: nitrii, nitrai n urin i nitrotirozin n plasm. Nitrotirozina se formeaz prin aciunea peroxinitriilor (produi n reacia dintre radicalii de oxigen i NO) asupra aminoacidului tirozin. Astfel, nitrotirozina este un marker att al produciei de NO, ct i al stresului oxidativ38. - Endotelina 1 (ET-1) este cea mai puternic substan vasoconstrictoare secretat de celulele endoteliale 3. Producia ei este n condiii normale antagonizat i modulat de ctre NO. O disfuncie endotelial este nsoit de o concentraie crescut de ET-1. Kaski et al.28 a gsit nivele crescute de endotelin-1 la pacienii cu sindrom X. Numeroi investigatori au raportat prezena disfunciei endoteliale, atestat prin diverse metode, afectnd att arterele epicardice ct i microvasele la pacieni cu sindrom X.
Metode clinice
A. Tehnici neinvazive 1. Flow-mediated dilatation (FMD) - vasodilataia dependent de ux- msurat la nivelul arterei brahiale este cea mai frecvent utilizat metod neinvaziv de estimare a disfunciei endoteliale. A fost pentru ntia dat descris de Celermajer et al. NO are aciune relaxant asupra celulelor musculare netede din peretele vascular i conduce astfel la vasodilataie. Gradul msurat de vasodilataie reect gradul de producere al NO. Recent, Masci et al. au conrmat relaia ntre disfuncia endotelial sistemic (dilataia anormal a arterei brahiale) i anomaliile de perfuzie miocardic la pacieni cu sindrom X39. 2. Metoda Laser-Doppler presupune msurarea neinvaziv a microcirculaiei la nivel cutanat. n mod normal se determin viteza de curgere i volumul sngelui. Reacia aprut la folosirea local a substanelor vasodilatatoare (de exemplu iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu) ofer informaii folositoare despre funcia endotelial n acest sector vascular. Dei a fost artat o corelaie ntre aceast metod i FMD la artera brahial, exist dovezi c procesele evaluate prin cele dou metode au la baz aspecte relativ diferite ale funciei endoteliale. n timp ce FMD apare n principal datorit eliberrii de NO, reglarea microcirculaiei este mai degrab cauzat de eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare. 3. Pletismograa venoas computerizat msoar permeabilitatea n teritoriul microcirculaiei membrelor inferioare. Recent, a fost introdus metoda pletismograei digitale, care ofer informaii suplimentare asupra uxului periferic pulsatil n prezena hiperemiei reactive. 4. Metoda BOLD (Blood oxigen level dependent) are la baz principiul c hemoglobina dezoxigenat din snge modic n aa fel semnalul dat de protoni i gradul de oxigenare al esuturilor poate msurat prin intermediul rezonanei magnetice nucleare. Astfel este posibil evidenierea zonelor de miocard aferente unor ramuri coronariene stenozate, dup injectarea de adenozin sau dipiridamol i msurarea creterii oxigenrii miocardice. Aceast metod permite evaluarea oricrui teritoriu vascular i astfel este posibil msurarea hiperemiei reactive dup ischemiere sau administrare intraarterial de substane vasodilatatorii (acetilcolin) att la antebra ct i la gamb. Metoda este cu siguran foarte interesant, dar nc nu i-a ctigat un loc sigur n practic40. 5. Tomograa emisiei de protoni (PET) este o metod de msurare a perfuziei miocardice n condiii bazale, considerat standardul de aur, ind neinvaziv, cantitativ, precis i reproductibil i folosete drept trasor
amoniacul marcat N13. Dup administrarea adenozinei este evaluat capacitatea vasodilatatorie a patului coronarian prin doi parametri: creterea uxului sangvin coronarian i indicele de rezisten vascular coronarian minim. Creterea uxului sangvin indus de adenozin reect funcia celulelor endoteliale coronariene41. 6. Msurarea amplitudinii undei de puls (PWV). Velocitatea crescut a undei pulsului >12 m/s este adugat pe lista factorilor care inueneaz prognosticul ca un indice precoce al rigiditii arterelor mari cu obiecia c are o disponibilitate limitat n practic43. 7. Msurarea complexului intim-medie. ngroarea complexului intim-medie carotidian este unul dintre markerii surogat propui pentru diagnosticarea aterosclerozei. S-a dovedit c ngroarea difuz a peretelui carotidian este asociat cu o prevalen crescut a bolilor cardiovasculare la toate grupele de vrst. Exist totui i studii care susin c IMT are o valoare limitat n diagnosticul aterosclerozei sistemice. n Ghidul European de Management al Hipertensiunii arteriale43 s-a inclus pentru prima dat msurarea grosimii complexului intim-medie printre criteriile de evaluare afectrii organelor int la pacienii hipertensivi. n acelai ghid se d valoarea de 0,9 mm drept cut off ntre normal i patologic. 8. Ecocardiograa de contrast miocardic efectuat n condiii de repaus i dup hiperemie indus de adenozin, poate furniza rezultate promitoare asupra rezervei de ux a microcirculaiei. 9. Angiograa neinvaziv prin tomograe computerizat cu sistem de multidetecie poate evidenia calcicri coronariene i poate caracterizarea placa aterosclerotic intraparietal. 10. Rezonana magnetic cu substana de contrast (gadolinium) la repaus i dup hiperemie evideniaz cu o rezoluie foart bun rezerva vasodilatatoare a microcirculaie n acelai mod ca ecograa de contrast, discriminnd ntre vascularizaia endocardic i cea epicardic. B. Tehnici invazive 1. Injectarea intracoronarian de acetilcolin reprezint standardul de aur pentru determinarea direct a funciei endoteliale la nivel coronarian. Metoda conduce la modicarea diametrului coronarelor, a uxului i a rezistenei vasculare. Dac endoteliul este intact, administrarea intracoronarian de acetilcolin are un efect vasodilatator i duce la creterea uxului sangvin miocardic. n cazul unei disfuncii endoteliale, administrarea duce la o reacie paradoxal, vasoconstricie i scderea uxului. Aciunea acetilcolinei este aadar un marker al disponibilitii NO, o reacie patologic avertiznd asupra unei disfuncii endoteliale. 2. Pletismograa este o alt metod frecvent utilizat de determinare a vasodilataiei dependente de endoteliu n teritoriul microcirculaiei antebra-
ului. S-a demonstrat c msurarea vasodilataiei dependente de acetilcolin n teritoriul antebraului este un factor de predicie independent al evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu boal coronarian38. 3. Metoda termodiluiei msoar vasodilataia mediat de endoteliu la nivelul extremitilor inferioare. Cu ajutorul curbelor de termodiluie se va exprima creterea procentual a uxului dup injectarea substanelor vasodilatatoare n raport cu valoarea bazal. 4. Rezerva coronarian de ux (RCF) se poate determina prin metode neinvazive (scintigrae miocardic SPECT sau PET) sau metode invazive prin cateterism cardiac determin msurnd raportul dintre uxul coronarian la hiperemie maxim, obinut prin perfuzia intracoronarian sau intravenoas de adenozin sau perfuzia intravenoas de dipiridamol i uxul coronarian de repaus (ux bazal). n prezena unei stenoze coronariene epicardice unice, RCF ncepe s diminue cnd stenoza atinge aproximativ 40% pentru c la stenoze de 80% s e complet epuizat, mrimea reducerii RCF ind direct proporional cu severitatea stenozei. Astfel, RCF apreciaz rezerva vasodilatatoare global, att a vaselor epicardice ct i a microcirculaiei. La subieci cu artere coronare angiograc normale RCF e un marker al disfunciei microcirculatorii. n concluzie, msurarea funciei endoteliale reprezint o metod posibil de apreciere a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom X coronarian, ct i o metod foarte sensibil de control a evoluiei dup introducerea unei terapii. O standardizare a metodelor de investigare, ct i stabilirea valorilor normale sunt absolut necesare. n anumite situaii, de exemplu n prezena unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetic parietal n timpul testrii de stres i artera angiograc neregulat, ecograa intravascular poate considerat pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci cnd disfuncia endotelial este absent, trebuie accentuat iar pacientul informat i asigurat privind evoluia benign a condiiei sale. Ghidul ESC de management al anginei pectoral stabile face recomandri pentru investigaii la pacienii cu triada clasic a Sindromului X7. Recomandri Clasa I - Ecocardiograa de repaus la pacienii cu angin i artere coronare normale sau fr obstrucie pentru a stabili prezena hipertroei ventriculare stngi ai/sau disfuncia diastolic (nivel de eviden C) Clasa IIb - Acetilcolina intracoronarian n timpul arteriograei coronariene, dac arteriograa este normal aparent, pentru a stabili rezerva de ux coronarian dependent de endoteliu i a exclude vasospasmul (nivel de eviden C)
- Ecograe intracoronarian, rezerva de ux coronarian, sau msurare FFR pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, dac aspectul angiograc este mai degrab sugestiv pentru leziune non-obstructiv, dect complet normal, iar tehnicile imagistice de stres au identicat o arie extins de ischemie (nivel de eviden C)
Tratament
Diferite strategii terapeutice au fost propuse pentru managementul sindromului X cardiac n funcie de mecanismul patogenic, comorbiditi sau prezentarea clinic. Tratamentul acestui sindrom reprezint o provocare pentru cardiolog i ar trebui s e axat pe simptome. Cum nitraii sunt ecieni la mai mult de jumtate din pacieni este rezonabil s ncepem tratamentul cu nitrai cu durat lung de aciune. Dac simptomele persist, blocante ale canalelor de calciu i beta-blocante pot administrate pacienilor cu Sindrom X. Dei blocada alfa-adrenergic crete rezerva vasodilatatoare la pacienii cu sindrom X, agenii blocani alfa-adrenergici sunt inecieni clinic. Exist rapoarte care atest c alte medicamente precum nicorandilul i trimetazidina ar putea utile n cazul acestor pacieni7,44. Inhibitorii de enzim de conversie (IECA) i statinele sunt de ajutor n nlturarea disfunciei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui considerate active pentru pacienii cu sindrom X, ca parte component a managementului, factorilor lor de risc i unele date sugereaz c IECA i statinele ar putea de asemenea eciente n reducerea ischemiei induse de efort n acest tip de populaii45. Este dovedit faptul c IECA amelioreaz funcia endoteliului vascular. Studii precum studiul TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) (1996), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation trial), EUROPA (European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril n Stable Coronary Artery Disease)47 au artat c inhibiia enzimei de conversie a angiotensinei amelioreaz disfuncia endotelial la pacieni coronarieni, reducerea evenimentelor cardiovasculare independent de reducerea presiunii arteriale46. Studiul PERTINENT (PERindopril-Thrombosis, InammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial), substudiul PERFECT (Perindopril Function of the Endothelium n Coronary Artery Disease Trial) care i-a propus s msoare uxul n artera brahial48,49, substudiul PERSPECTIVE (Perindoprils Prospective Effect on Coronary Atherosclerosis by Angiographical and Intravascular Ultrasound Evaluation) au evaluat valoarea predictiv a unor markeri plasmatici i serici asociai aterosclerozei (brinogen, proteina C
reactiv, D-dimeri, factorul von Willebrand, chromogranina A, eNOS i activitatea ECA) i efectele benece ale perindoprilului asupra lor. Tratamentul cu inhibitori statine reduce semnicativ riscul cardiovascular prin scderea colesterolului seric, amelioreaz funcia endoteliului vascular ind implicate i n neovascularizaie, simvastatina crescnd cantitatea circulant de celule progenitoare endoteliale derivate din mduva. n plus, statinele stimuleaz eNOS, au efecte antiinamatorii i reduc stresul oxidativ. Un alt studiu a demonstrat c pravastatina diminu concentraia de protein C reactiv dup infarctul miocardic iar lovastatina inhib inducia TNF-alfa i a altor substane proinamatorii n macrofage46. Provocarea de a obine efecte terapeutice de lung durat la pacienii cu sindrom X necesit o abordare multidisciplinar. Aceasta ar putea include utilizarea analgezicelor precum imipramina i aminolina, tehnici psihologice, electrostimulare i antrenament zic. Unele studii cu hormoni de substituie aplicai transdermic-HRT la pacientele post menopauz au artat mbuntiri ale funciei endoteliale i ale simptomatologiei, dar n lumina studiilor recente care au demonstrat efecte adverse cardiovasculare datorit utilizrii de HRT se recomand mult precauie n prescrierea HRT cu acest scop7. Cumulul de factori de risc cardiovasculari predispun la disfuncie endotelial i controlul strict al factorilor de risc amelioreaz disfuncia endotelial. Corecia factorilor de risc este esenial, iar medicaia antiischemic tradiionala rmne prima linie de tratament, dei adesea simptomele persist. Metodele nonfarmacologice (efortul zic, dieta, msuri de preventive a diabetului i hiperlipidemiei) amelioreaz vasodilataia endoteliu-dependent att n vasele epicardice ct i n vasele de rezisten. Nu exist un set de reguli terapeutice n ceea ce privete sindromul X coronarian, tratamentul ind ajustat n funcie de ecare pacient. Urmtoarele recomandri sunt n acord cu ghidul ESC de angina pectoral stabil din 2006. Recomandrile n terapia farmacologic a sindromului X pentru mbuntirea simptomatologiei Clasa I - Terapie cu nitrai, beta-blocante i BCC, singure sau n asociere (nivel de eviden B) - Terapie cu statine la pacienii cu hiperlipidemie (nivel de eviden B) - IECA la pacienii cu hipertensiune (nivel de eviden C) Clasa IIa - Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil i ageni antimetabolici (nivel de eviden C)
Clasa IIb - Aminolina pentru dureri continue, ignornd msurile din clasa I (nivel de eviden C) - Imipramina pentru dureri continue, ignornd msurile din clasa I (nivel de eviden C)
Prognostic
Dei prognosticul n termeni de mortalitate al pacienilor cu Sindrom X pare a favorabil cu o supravieuire la 10 ani este de cca 98%, morbiditatea acestora este crescut i condiia este frecvent asociat cu episoade de durere toracic continu i reinternri n spital7,50. Au aprut dovezi c identicarea disfunciei endoteliale denot un subgrup la risc pentru a dezvolta n viitor boal coronarian aterosclerotic cu un prognostic mai puin benign dect se credea anterior. Muli din factorii ce predispun la ateroscleroz pot cauza iniial disfuncie endotelial, iar aglomerarea mai multor factori de risc certic prezena disfunciei endoteliale. Disfuncia endotelial era un factor de prognostic al progresiei bolii i al manifestrilor clinice i la pacienii cu sindrom X. n cazul sindroamelor coronariene acute cu leziuni epicardice nesemnicative mortalitatea este de circa 1% la un an fa de 0,6% la 1 an n angina de efort cu coronare nesemnicativ stenozate51. Alterarea vasodilataiei dependent de ux la artera brahial are valoare prognostic postoperatorie independent la pacienii cu risc nalt, chiar dup corecia factorilor tradiionali de risc38. De asemenea, rezerva coronarian de ux este predictor independent al mortalitii, rata evenimentelor cardiovasculare ind de circa 3 ori mai mare la pacienii cu RCF n terila inferioar fa de cea superioar (18% vs 5%, p<0,019)52. Pacienii cu sindrom X coronarian au un prognostic bun n ceea ce privete mortalitatea i incidena infarctului miocardic, similar subiecilor sntoi de aceeai vrst i sex (studii de urmrire la apte ani7). Prognosticul social ns, este afectat - pacienii au o calitate sczut a vieii, persistenta anginei duce la spitalizri i coronarograi repetate. Calitatea vieii este alterat la aproximativ 75% dintre pacieni, cu agravare la 20-30% i cu posibilitatea asocierii unor tulburri precum panica52. Sunt cercetri care arat c bolnavii cu sindrom X coronarian i bloc de ramur stng dezvolt n anii urmtori, o disfuncie a VS. Canon, urmrind un grup de pacieni timp de 4-5 ani, constat, la 25% dintre acetia, o reducere a FE, prin tehnica folosind radionuclizi, care se accentueaz n anii urmtori5. Prognosticul pe termen lung este n general benign la pacienii cu sindrom X coronarian care au angin stabil, cea mai mare experien provenind din registrul CASS care a nrolat 4000 de pacieni cu coronarograi normale sau cvasinormale i FEVS >50%. Rata de supravieuire la 7 ani a fost de 96% la pacienii cu coronare normale i 92% la cei cu leziuni minime. O minoritate a prezentat dovezi ale progresiei bolii coronariene subliniind faptul c pacienii cu sindrom X care au angina stabil n ciuda prognosticului bun sunt pacieni cu risc cardiovascular crescut2.
n schimb, prognosticul pacienilor cu sindrom X coronarian cu episod de angina instabil nu este benign dei este superior pacienilor cu leziune coronarian semnicativ. Aceast fapt este ilustrat n trialul PURSUIT ce a inclus 5767 de pacieni cu angin instabil sau infarct non STEMI: 6% au prezentat stenoze sub 50% i 6% au avut coronare normale angiograc. Acetia au avut o rat semnicativ statistic mai mic de mortalitate i IM la 30 de zile comparativ cu pacienii cu leziuni coronarograce semnicative (2 i 6 versus 17%). O diferen similar n ceea ce privete prognosticul pe termen scurt a fost notat n trialul TIMI IIIA (2 versus 18 percent rate of death or nonfatal MI)53.
Concluzii
Dei sindromul coronarian acut i boala coronarian stabil sunt datorate de cele mai multe ori limitrii de ux coronarian ca urmare a plcii aterosclerotice, participarea microcirculaiei coronariene n ziopatologia ischemiei miocardice este important, aceast condiie stnd la baza anginei microvasculare. n ultimul deceniu s-au fcut importante observaii anatomice, funcionale, moleculare i biologice n ceea ce privete microcirculaia coronarian. Pe baza acestor investigaii multidisciplinare, ziologia integrat a microcirculaiei coronariene a aprut ca un domeniu nou. Cercetri viitoare sunt necesare pentru a integra att investigaiile clinice de baz ct i mecanismele microcirculaiei i de a descifra complexitatea expresiei genelor la toate nivelurile de vascularizaia coronarian. Investigaiile clinice rmn indispensabile pentru a nelege rolul microcirculaiei n boala coronarian i n a stabili legtura ntre disfuncia microvascular coronarian i ischemia miocardic inductibil. Este nevoie de perfecionarea metodologiilor non invazive, cum ar PET, RMI, ecograa de contrast care au o rezoluie i o sensibilitate mare n documentarea condiiile patologiei coronariene microvasculare.
Bibliograe
1. Melikian N, De Bruyne B, Fearon WF, MacCarthy PA.The pathophysiology and clinical course of the normal coronary angina syndrome (cardiac syndrome X). Prog Cardiovasc Dis. 2008 Jan-Feb;50(4):294-310. Kemp, HG, Kronmal, RA, Vlietstra, RE, et al and the participants in the Coronary Artery Surgery Study. Seven year survival of patients with normal or near normal coronary arteriograms: A CASS registry study. J Am Coll Cardiol 1986; 7:479. Kemp HGJr, V Komas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six-year experience. Am J Med 1973; 54:735-74. Ambogast R, Bourassa MG. Myocardial function during atrial pacing in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Comparison with patients having signicant coronary artery disease. Am J Cardiol 1973; 32: 257-263 Costin Carp. Tratat de cardiologie. Volumul 2. Sindromul X coronarian sau angina microvasculara. Ed. Medicala Nationala 2003; XLI: 236-246 Epstein SE, Cannon RO III, Bonow RO: Exercise testing in patients with microvascular angina. Circulation 1991; 83 (Suppl III) III - 73 - III 76 Kim Fox, Maria Angeles, Alonso Garcia, Diego Ardissino, Pawel Busyman, Paolo G. Camici, Filippo Crea, Caroline Dalz, Guz De Backer, Paul Hjemdahl, Jos Lopez-Sendon, Jean Marco, Joo Morais, John Pepper, Udo Sechtem, Maarten Simoons, Kristian Thygesen, Aarhus. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J (2006) 27 (11): 1341-1381. Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN et al. Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;109:2993-2999. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation 2004;109:2518-2523. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:653658. Paolo G. Camici, M.D., and Filippo Crea, M.D. Coronary Microvascular Dysfunction N Engl J Med 2007;356:830-40. Eduardo M. Escudero, MD Coronary Microcirculation: Anatomy and Pathophysiology; Implications to Contrast Echo Perfusion Imaging. 2nd Virtual Congress of Cardiology Mihaela rlea. Microcirculaia coronarian. Revista Romn de Cardiologie. Vol. XXIV, Nr. 4, 2009 Mario Marzilli Coronary microvascular disease. Heart Metab. 2008; 40:3 Pawel Petkow Dimitrow, Maurizio Galderisi and Fausto Rigo. The non-invasive documentation of coronary microcirculation impairment: role of transthoracic echocardiography Cardiovascular Ultrasound 2005, 3:18 Kassab GS, Lin DH, Fung YB.Topology and dimensions of pig coronary capillary network.Am J Physiol 1994; 267: H319-H325. Frank B Hu, J Stampfer - Is type 2 diabetes mellitus a vascular condition?Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology, 2003, 23:1715-1716.
2.
3.
4.
5. 6. 7.
8.
9.
10.
11. 12. 13. 14. 15.
16. 17.
86 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic 18. Jos Spaan,Christina Kolyva ,Jeroen Van Den Wijngaard, Rene Ter Wee ,Pepijn Van Horssen ,Jan Piek, Maria Siebes. Coronary structure and perfusion n health and disease. Phil. Trans. R. Soc. A (2008) 366, 31373153 19. Kansra U; Sircar S. Microvascular angina Journal of Indian Academy of Clinical Medicine. 2001 Jan-Jun; 2(1 & 2): 67-72 20. Richard O. Cannon III, Microvascular Angina and the Continuing Dilemma of Chest Pain With Normal Coronary Angiograms J Am Coll Cardiol 2009;54:87785 21. William M. Chilian, PhD. Coronary Microcirculation n Health and Disease. Summary of an NHLBI Workshop. Circulation 1997;95:522-528 22. Ockene IS, Shay MJ, Alpert JS et al. Unexplained chest pain in patients with normal coronary arteriograms: a follow up study of functional status. NEngl J Mcd 1980; 303:1249-1252. 23. Kastrup J, Vestergaard H, Steffensen R, Wroblewski H, Scott P, Pedersen O, Hauns S. Sindrom X. A part of insulin resistence syndrome. Circulation 1993; 88, 4. part 2, 1762. 24. Kip KE, Marroquin OC, Shaw LJ, Arant CB, Wessel TR, Olson MB, Johnson BD, Mulukutla S, Sopko G, Merz CN, Reis SE. Global inammation predicts cardiovascular risk in women: a report from the Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Am Heart J. 2005 Nov;150(5):900-6. 25. Pacanowski MA, Zineh I, Li H, Johnson BD, Cooper-DeHoff RM, Bittner V, McNamara DM, Sharaf BL, Merz CN, Pepine CJ, Johnson JA. Adrenergic gene polymorphisms and cardiovascular risk in the NHLBI-sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation. J Transl Med. 2008 Mar 10;6:11. 26. Rosano SD, Collins P, Kaski JK, Lindsay DK, Sarrel PM. Poolc-Wilson PA. Syndrome X in women is associated with oestrogen deciency. Eur HJ 1995; 16: 610-614. 27. Reis SE, Gloth ST. Blumenthal RS. Ethinylestradiol acutely attenuates abnormal coronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation 1994; 89: 52-60. 28. Kaski, JC, Rosano, GM, Collins, P, et al. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:807. 29. Pupita G, Maseri A, Kaski JC. Myocardial ischemic caused by distal coronary constriction in stable angina pectoris. N Engl J Med 1990; 323: 524. 30. Gherasim L., Iliesiu Adriana, Vinereanu D.-Alte forme de boala cardiaca ischemicaMedicina Interna, Bolile Cardiovasculare, vol.2, partea a-2-a, 974-999, 2004 31. Cosin-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein, clinical presentation, and ischaemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 2003;41:1468-1474. 32. Cannon RO III, Epstein SE. Microvascular angina as a cause of chest pain with angiographic ally normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338-1343. 33. Preik M, Kelm M, Strauer BE. Management of the hypertensive patient with coronary insufciency but without atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2003; 18:255-259. 34. Cannon RO II, Quyyumi AA, Schenke WH, Fanonopazir, Tuker EE, Gaughan AM et al. Abnormal cardiac sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arteries, J Am Coll Cardioi 1990; 16: 1359-1366 35. Cannon RO. Chest pain with normal coronary angiograms. New E J Med 1993; 326, 23: 1706-1708. 36. Whincup PH, Danesh J, Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002;23:1764-1770
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 87 37. Hanson GK. Inammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-1695 38. Jeffrey T. Kuvin and Richard H. Karas Clinical Utility of Endothelial Function Testing: Ready for Prime Time? Circulation 2003;107;3243-3247 39. Masci PG, Laclaustra M, Lara JG, Kaski JC. Brachial artery ow-mediated dilation and myocardial perfusion in patients with cardiac syndrome X. Am J Cardiol. 2005;95:1478 1480. 40. Matthias G. Friedrich, MD, FESC; Thoralf Niendorf, PhD; Jeanette Schulz-Menger, MD; C. Michael Gross, MD; Rainer Dietz, MD. Blood Oxygen LevelDependent Magnetic Resonance Imaging in Patients with Stress-Induced Angina Circulation. 2003;108:2219 41. T. D. Karamitsos, L. Leccisotti, J. R. Arnold, A. Recio-Mayoral, P. Bhamra-Ariza, R. K. Howells, N. Searle, M. D. Robson, O. E. Rimoldi, P. G. Camici, et al.Relationship Between Regional Myocardial Oxygenation and Perfusion in Patients With Coronary Artery Disease: Insights From Cardiovascular Magnetic Resonance and Positron Emission Tomography Circ Cardiovasc Imaging, January 1, 2010; 3(1): 32-40. 42. Yeboah J, Burke GL, Crouse JR, Herrington DM. Relationship between brachial owmediated dilation and carotid intima-media thickness in an elderly cohort: the Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2008;197:840-845 43. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the management of arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007;28:1462-1536 44. Kaski JC, Valenzuela Garcia LF. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22:283-293. 45. Kayikcioglu M, Payzin S, Yavuzgil O, Kultursay H, Can LH, Soydan I. Benets of statin treatment in cardiac syndrome-X. Eur Heart J 2003;24:1999-2005. 46. Stephan von Haehling.Treatment options for endothelial dysfunction. Heart Metab. 2004;22:2228 47. Kim M Fox, Willem J Remme,EUROPA: EUropean Trial on Reduction Of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease, Published: 09/03/2003, Medscape Cardiology, 2003 48. Roberto Ferrari, PERTINENT: Perindopril, Thrombosis, Inammation, Endothelial Dysfunction and N,1994-2009 by Medscape.eurohormonal Activation Trial , Published: 09/17/2004,Copyright 1994-2009 by Medscape. 49. The heart outcomes prevention evaluation study investigators , Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients, N Engl J Med 2000;342:145-53. 50. Atienza F, Velasco JA, Brown S, Ridocci F, Kaski JC. Assessment of quality of life in patients with chest pain and normal coronary arteriogram (syndrome X) using a specic questionnaire. Clin Cardiol 1999;22:283-290. 51. Axel R. Pries, Helmut Habazettl, Giuseppe Ambrosio, Peter Riis Hansen, Juan Carlos Kaski, Volker Schachinger, Harald Tillmanns, Giuseppe Vassalli, Isabella Tritto, Michael Weis,Cor de Wit, and Raffaele Bugiardini, A review of methods for assessment of coronary microvascular disease in both clinical and experimental settings, Cardiovascular Research (2008) 80, 165174 52. Michael Weis,Prognostic signicance of microvascular dysfunction. Heart Metab. 2008;40:1114.
88 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic 53. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998 Aug 13 339 436-443. 54. Gaetano Antonio Lanza and Filippo Crea. Primary Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management. Circulation 2010;121: 2317-2325 55. Chauhan A, Mullins PA, Thuraisingham SI, Petch MC, Schoeld PM.Clinical presentation and functional prognosis in syndrome X. Br Heart J.1993;70:346351.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PEDIATRIC
URGENE CARDIOVASCULARE LA NOU NSCUT I SUGAR - ASPECTE PRACTICE

Dimitriu Alexandru Grigore
UMF Gr. T. Popa Iai
Introducere Cardiopatii congenitale cu manifestri severe neonatale Miocardopatii neonatale de etiologie ischemic Hipertensiunea arterial sistemic la nou nscut i sugar Afeciuni cardiace de etiologie infecioas: miocardite, endocardite, pericardite Tulburri severe de ritm i de conducere la nou nscut i sugar
Introducere
Copiii cu diferite afeciuni cardiovasculare pot admii n serviciile de urgen la vrstele mici, chiar la natere sau n primele zile de via pentru nou nscui, n cursul primei luni de via, dup externarea din maternitate, sau i mai trziu n cursul primului an de via ca urmare a unei afeciuni diagnosticate n perioada neonatal sau a unei afeciuni cardiace care, dei congenital, nu a fost nc diagnosticat. Primul an de via i mai ales perioadele de nou nscut i copil mic se caracterizeaz prin incidena i severitatea mult crescut a urgenelor survenite la nivelul diverselor sisteme i organe, comparativ cu alte vrste. Modicrile hemodinamice care au loc postnatal, cu trecerea la circulaia de tip adult, cu o perioad de tranziie de durat variabil, n general pn spre vrsta de 3 luni, mai ales n prezena unor anomalii structurale cardiace congenitale, pot favoriza manifestri severe neonatale de tipul detresei neonatale de origine cardiac. Manifestrile clinice de suferin cardiovascular pot remarcate chiar de la prima prezentare sau s survin ca o complicaie a unei boli anterior diagnosticat1. Manifestri clinice orientative pentru malformaii congenitale de cord (MCC) la nou nscut sau n primele luni de via Diculti de alimentaie: copilul primete prea lent alimentaia, cantitate insucient, apariia de cianoz i transpiraii i/sau polipnee n timpul alimentaiei, disfagie, tuse, vrsturi. - Tahipnee supercial constant (inclusiv n somn); - Stridor;
92 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Sindrom de detres respiratorie; Tahicardie sau bradicardie, alte tulburri de ritm; Accese de cianoz sau tent cianotic generalizat; Paloare, tegumente umede; Extremiti reci, perfuzie cutanat diminuat; Anomalii de comportament: apatie sau instabilitate.
Detrese vitale neonatale de etiologie cardiac1-3

n momentul naterii i ulterior n primele luni postnatal survin o serie de modicri ziologice cardiovasculare: - dispariia circulaiei placentare; - creterea debitului sanguin pulmonar prin scderea rezistenelor vasculare pulmonare (ameliorarea oxigenrii sngelui); - nchiderea CA; - ocluzia foramen ovale; - maturarea vascular pulmonar. n cazul existenei unor malformaii congenitale cardiace (MCC) pot surveni perturbri hemodinamice majore cu manifestri clinice deseori severe.
Cardiopatii congenitale cu manifestri severe neonatale4

Se pot prezenta sub forma a dou mari sindroame: a. hipoxemia refractar izolat. Diagnostic diferenial: alte cauze de cianoz la aceast vrst2,5,6: - hipoventilaie de origine nervos central - boli respiratorii - methemoglobinemie; - aport insucient de O2; - alte cauze: hipoglicemie, policitemie b. sindromul de insucien cardiocirculatorie. Diagnostic diferenial: - cord indemn sau malformat (tipul malformaiei)4; - afectare pericardic - prezena i severitatea hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP)
Hipoxemia refractar izolat

Semn clinic major: cianoz izolat, fr detres respiratorie sau insucien respiratorie, insensibil la testul de hiperoxie (Tabelul 1).
Uneori: absena oricrui suu cardiac i o stare general aparent foarte bun n general: deteriorarea strii generale survine rapid n absena unei terapii medicale i mai ales chirurgicale precoce.
Tabelul 1. Elemente de orientare n hipoxemia refractar la n.n1,2,4,7 Aspect circulaie Aspect cord Cardiopatia congenital pulmonar
Vascularizaie pulmonar sau N Staz venoas pulmonar Vascularizaie pulmonar diminuat Cord de volum iniial normal, aspect ovoid, n timp = cardiomegalie Cord mic Cord normal (I.C.T.<0,55) TMV cu SIV intact
Cardiomegalie moderat (I.C.T.=0,60-0,65)
Cardiomegalie important (I.C.T.peste 0,75)
Intoarcere venoas pulmonar anormal total blocat Atrezie pulmonar (AP)+DSV (Cord n sabot) Tetralogia Fallot (Cord n sabot) Atrezie tricuspid (EKG: AQRS = -30, suprancrcare VS) Cardiopatii complexe cu AP Atrezie (sau stenoz sever) pulmonar cu SIV intact EKG:A QRS=+60-+120, suprancrcare VD, unde P ample Insucien tricuspidian Anomalie Ebstein (EKG:QRS mici bloc ram drept, tulburri de ritm sau conducere
Alte cauze de cianoz la n.n.: - metabolice:hipoglicemie, hipocalcemie; - boala hemolitic a n.n.; - neurologice: asxia, hemoragia intracranian, meningite, tulburri neuromusculare (boala Werdnig-Hoffman etc.); - hipotermia; - sepsis; - methemoglobinemie dobndit sau congenital, poate i familial; - depresie respiratorie secundar medicaiei materne: narcotice, sulfat de magneziu; - obstrucie ci respiratorii superioare:atrezie coanal, stenoz traheal, gu, sindromul Pierre Robin; - policitemie, sindrom de hipervscozitate sanguin; - oc neonatal; - insucien cardiac congestiv sever; - defecte congenitale: hernie diafragmatic, plmn hipoplastic, emzem lobar congenital, malformaie chistic adenomatoas pulmonar.
Tratament: - atrioseptostomie Rashkind: TVM - meninerea deschis a canalului arterial prin p.i.v de PGE1 n cardiopatiile ductodepen-dente: - AT cu SIV intact; - AT cu DSV + atrezie pulmonar; - Atrezie pulmonar (sau stenoz AP sever) cu SIV intact; - Sindromul cordului stng hipoplazic (atrezie mitral i atrezie Ao cu VS virtual. n cazul TVM cu SIV intact = indicaii i ecien variabil: uneori EPA); - cateterism intervenional: valvuloplastie pulmonar n St.AP severe.
Sindromul de insucien cardiocirculatorie4,7

n general: agravare rapid a strii generale i chiar evoluie spre deces Tablou clinic: - manifestri respiratorii prin edem pulmonar acut i/sau acidoz: tahipnee post prandial sau permanent, detres respiratorie important epuizarea n.n; - hepatomegalie; - tahicardie, asurzirea zgomotelor cardiace, zgomot de galop; - deseori semne de colaps periferic: tent palid cenuie, extremiti reci, cianotice/marmorate; - puls periferic tahicardic, liform sau neperceptibil; - alungire timp de recolorare capilar; - hipotensiune arterial; - oligoanurie; - cianoza: cel mai adesea redus ameliorare prin O2. 90% din cazurile de insucien cardiac la copii apar n primul an de via, iar etiologia principal este reprezentat de MCC. Multe tipuri de MCC la sugari pot provoca insucien cardiac, implicarea diferitelor anomalii cardiace congenitale ind diferit n funcie de vrst (Tabelul 2). Unele aspecte clinice, EKG i examen radiologic cardiotoracic pot constitui elemente orientative pentru diagnosticul MCC respectiv (Tabelul 3), diagnostic care trebuie ns conrmat i ecocardiograc. Tratament - diuretice; - inotropice pozitive: digoxin, dopamin, dobutamin; - oxigenoterapie ventilaie asistat n cazurile severe; - corecia tulburrilor metabolice care pot agrava asistolia acut (acidoz, hipoglicemie);
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 95 Tabelul 2. MCC complicate cu insucien cardiac (adaptat dup 7-9) n funcie de vrst Vrsta Malformaii congenitale de cord
Nou-nscut Prima sptmn de via * stenoz aortic, insucien pulmonar sau tricuspid severe, * Tetralogie Fallot cu absena valvei pulmonare * stenoza aortica critic, sdr. cordului stg hipoplazic; * ntoarcere venoas pulmonar total anormal, trunchi arterial comun * Tetralogie Fallot non cianotic; * canal atrioventricular; * coarctaie de aort; * canal arterial persistent, * DSV * anomalie de origine a arterei coronare stg.; * canal arterial persistent; * DSV
2-8 sptmni
2-6 luni
Tabelul 3. Elemente de diagnostic n malformaii congenitale de cord care pot induce insucien cardiac la nou-nscut i sugar7,8 Aspect cord Alte manifestri orientative Cardiopatie congenital
Cardiomegalie ICT=0,60-0,75 Suu sistolic;EKG: HVS +Colaps precoce Diferen de puls i TA n favoarea membrelor superioare Insucien Cd. precoce +diferen puls EKG:deviaie axial stg. (-90--120) Suu sistolo-diastolic, Puls amplu, Suu sistolic i adesea diastolic, suuri diverse/fr suuri Puls carotidian sltre, suu continuu (cele cerebrale) periferice, angiom placentar Infecie septicemic * St.Ao valvular medie/sever * Hipoplazie cord stg. * Coarctaie Ao izolat * Sindrom de coarctaie * CAV complet * CA larg permeabil (prematur) * Trunchi arterial comun puls amplu, cianoz moderat * Ventricul unic * Fistulele arteriovenoase sistemice: cerebrale, hepatice, * Pericardite purulente (rar sero brinoase idiopatice sau chilopericard) * Tumori-rabdomioame * Miocardiopatii (diabetice, metabolice ischemice) * Tahicardii heterotrope * Tahicardie fetal, utter atrial * Blocurile a.v. gr.III congenital, (70% idiopatice, cord indemn)
Cardiomegalie important ICT >0,75
Cord: mrime variabil
Semne evocatoare pentru scleroza tuberoas Bourneville Context familial(diabet), Hipoxie la natere Clinic i EKG: FCd >220/min Eco fetal: ansarc fetoplacentar Clinic i EKG: FC <80/min
terapia farmacologic de nchidere a canalului arterial cu unt important: fenilbutazona;
obstruciile stngi severe (Co Ao) ductodependente: p.i.v cu PGE1; terapie medical a tahiaritmiilor pacemaker pentru bradiaritmii severe (bloc a.v. gr.III cong.). - tratament chirurgical sau cardiologie intervenional Cauze particulare de insucien cardiac la nou-nscut (n afara MCC)2: - asxia la natere, hipoxie, hipoglicemie, hipocalcemie, anemie, acidoz, sepsis Afeciunile cardiace cu manifestri severe la nou nscut i sugar i care se adreseaz cel mai frecvent la serviciile de urgene pentru copii pot mprite n: - boli cardiace congenitale structurale; - aritmiile cardiace; - boli cardiace dobndite miocardita. Clasicare MCC n funcie de modicrile ziopatologice induse de anomaliile structurale cardiace: - MCC cu cianoz; - MCC cu obstrucie a ejeciei VS sau insucien funcional VS care prezint semne de oc datorit scderii uxului de snge sistemic; - anormalia de origine a coronarei stg. care poate s prezinte infarct miocardic i oc; - insuciena cardiac congestiv. MCC cianogene2,3,7,8 asociate deseori cu unturi dr.-stg prin DSV, FO, Canal arterial permeabil sau asocieri ale acestora. Leziunile cele mai comune care cauzeaz cianoz includ: - atrezie pulmonare sau stenoz sever; - tetralogie Fallot forma cianotic; - retur venos pulmonar total anormal (TAPVR); - transpozitia de vase mari-TVM (cel mai frecvent manifestare rapid dupa natere); - atrezie de tricuspid; - trunchi arterial comun. De obicei aceti copii sunt diagnosticai la natere sau nainte de prsirea maternitii, dar pot externai i fr a se recunoate asemenea afeciuni congenitale, iar canalul arterial permeabil poate avea un asemenea debit nct ofer sucient ux de snge pentru circulaia pulmonar permind meninerea unui nivel relativ ridicat de oxigenare pentru circulaia sistemic i astfel s mascheze leziunile i hipoxia nu este uor vizibil. n cele din urm, atunci cnd canalul arterial se nchide, urmeaz o scdere a uxului de snge pulmonar, iar aceti copii devin acut hipoxici. Acest lucru se produce, n general n primele 2 sptmni de via, dar i mai trziu, la mai multe sptmni dup natere.
Cianoza poate neobservat la examenul zic la copii cu anemie sau piele hiperpig-mentat. Puls oximetria este dicil de efectuat sau rezultatele pot modicate la un copil agitat sau cu detres, sau la care circulaia periferic este compromis datorit acidozei. Dac instalarea cianozei nu este recunoscut la timp, aceasta ind un indicator del pentru prezena hipoxemiei, copilul poate n oc sau s se instaleze insucien multiorganic.
Tabelul 4. Elemente de difereniere ntre cianoza central (buze, limb, mucoase) i periferic (perioral, mini, picioare = acrocianoz) Periferic (acrocianoz) Elemente de urmrire Central
culoare: mucoase, limb, buze, trunchi Reci extremiti Sczut Perfuzie periferic Normal PaO2, SaO2 De obicei mai favorabil (sepsis, Prognostic oc, MCC) Roz albastr caldereci normalsczut sczut Necesit de obicei tratament de urgen (pulmonar, MCC, oc, sepsis)
Pentru cianoza central testul de hiperoxie este esenial n cadrul diagnosticului diferenial etiologic Test hiperoxie2,7,8 = diferenierea cauzelor cardiace de cele extracardiace (Fi O2 100% timp de 5-10 minute).
Atenie: creterea PaO2 poate favoriza nchiderea CA necesit monitorizarea clinic i ecocardiograc: poate periculoas n cardiopatiile ductodependente. Pa O2 > 150 mmHg: cauze extracardiace Pa O2 <75 mmHg Pa O2 variabil =cauz cardiac Hipertensiune arterial pul- *perturbare raport ventilaie/perfuzie la nivel monar persistent a n.n. pulmonar * Hb anormale *Hipoventilaie alveolar de etiologie SNC sau boli neuromusculare RxCT: * Creterea uxului pulmonar: TVM, retur venos pulmonar, anormal parial, TAC * Scdere ux pulmonar: atrezie tricuspid cu SIV intact, atrezie AP cu SIV intact, Tetralogie Fallot, Anomalie Ebstein, St.P.critic cu SIV intact * Staz venoas pulmonar: retur venos pulmonar anormal total; sdr.cord stg.hipoplazic EKG + ecocardiograe(!)
Investigaiile pentru stabilirea etiologiei cianozei de etiologie cardiac, EKGRxCT-Ecocardiograe, trebuie iniiate doar dup stabilizarea clinic a pacientului.
La nou-nscut i sugarul de vrst mic la care intensicarea cianozei s-a datorat nchiderii canalului arterial, dup stabilizarea iniial cu permeabilizarea cilor aeriene i asigurarea respiraiei, uneori prin intubaie care poate rezolva hipoxia i detresa respiratorie sever, se pune problema redeschiderii canalului arterial-perfuzii cu prostaglandina E1 (PGE1), concomitent cu terapia ocului adeseori prezentat. n acest moment devine obligatorie solicitarea unui cardiolog pediatru, ct mai curnd posibil pentru diagnostic denitiv i stabilirea indicaiilor n continuare. Dac situaia pacientului o permite, se impune transferul pacientului ntr-un serviciu cu terapie intensiv cardiologic i posibiliti de intervenie chirurgical paleativ sau reparatorie. Leziuni obstructive n tractul de ieire VS, insuciena ventricular i o9,10 cul constituie alte leziuni ducto-dependente pentru circulaia sistemic: - coarctaia de aort i stenoza aortic sever. - n majoritatea cazurilor cordul stg hipoplazic, de asemenea ductodependent are o evoluie mult mai rapid, cu agravare a strii generale i oc neonatal, impunnd intervenie chirurgical precoce, n absena creia evoluia este total nefavorabil. nchiderea canalului arterial la aceste leziuni obstructive VS este urmat rapid de hipoperfuzie sistemic i se prezint cu oc i insucien cardiac, uneori cu semne nespecice: iritabilitate, letargie, marmorare a tegumentelor care sunt reci, mai ales la extremiti. Recunoterea faptului c instalarea ocului este datorat nchiderii CA este esenial pentru indicaia de perfuzii cu PGE1. Pacienii cu scderea perfuziei periferice evolueaz rapid spre acidoz metabolic sever i disfuncie organic multipl. n afara administrrii de perfuzii cu PGE1, terapia inotrop, soluia de Bicarbonat de Na i medicaie de scderea rezistenei vasculare sistemice pot utile pn la rezolvarea chirurgical sau prin cateterism intervenional.
Miocardopatii neonatale de etiologie ischemic2,3,7

Ischemia miocardic tranzitorie3,7
Este consecina afectrii cardiace de ctre hipoxia perinatal.Deseori manifestrile clinice sunt severe n primele zile postnatal, dar sunt posibile manifestri clinice tardive, chiar dup externarea din maternitate. Asxia fetal i neonatal suferin miocardic; - infarct miocardic i deces; - cardiomiopatie dilatativ aparent idiopatic relevat la sugar; - majoritatea: evoluie spontan favorabil.
Clinic: - Insucien tricuspidian tranzitorie; - Incompetena miocardic tranzitorie; Insuciena tricuspidian tranzitorie: Clinic: cianoz, semne de insucien cardiac EKG: HAD i HVD, subdenivelare ST i inversare T n precordialele stg.;Rx. CT: cardiomegalie cu vascularizaie pulmonar normal; Eco: insucien tricuspidian, dilatare AD i unt dr.-stg. prin foramen ovale. Evoluie: majoritatea ameliorare n zile - sptmni. Incompetena miocardic tranzitorie: Clinic: de la natere max. 24 ore: detres respiratorie, cianoz, insucien cardiocirculatorie cu colaps. EKG: tulburri difuze de repolarizare ventricular tip ischemie. Rx.CT: cardiomegalie, staz interstiial i venoas pulmonar, aspect de edem pulmonar. Ecocardiograe: absena altei cardiopatii congenitale cardiomiopatie hipokinetic dilatat. Tratament: oxigenoterapie (ventilaie asistat), digoxin, izoproterenol, dopamin i dobutamin, diuretice.Evoluie: majoritatea ameliorare, dar posibil i deces.
Cardiomiopatia post asxic

Clinic: hipotensiune arterial, tahicardie, raluri de staz pulmonar, hepatomegalie, suu sistolic de insucie mitral i tricuspidian, galop, accentuarea zgomotului II n focarul pulmonarei. Paraclinic: - EKG: modicri segment ST /unde T de tip ischemie - Cretere a fraciunii MB a CPK - Rx.CT: staz pulmonar, cardiomegalie - Cretere PVC Ecocardiograa Doppler: insucien tricuspidian, scderea fraciei de scurtare i de ejecie, a VS, prelungirea intervalelor de timp sistolic Anomalii metabolice asociate: acidoz metabolic, hipoxemie, hipoglicemie, hipocalcemie, policitemie Tratament: - hipotensiunea arterial consecina efectului depresant direct al hipoxiei asupra contractilitii miocardice cuplat cu reducerea rezistenei vasculare sistemice prin scderea tonusului arteriolar, deci nu o veritabil hipovolemie. resuscitarea volemic utiliznd soluii cristaloide n bolus trebuie s e monitorizat prin PVC pericolul precipitarii I.Cd; - inotropice pozitive: dopamina (2-4 g/kg/minut piv) i dobutamina (5-20 g/kg/minut). Digoxinul este contraindicat n cardiomiopatia post asxi-
c care survine la un nou nscut din mam diabetic care prezint hipertroe miocardic n principal cu predominen septal; creterea cu pruden a rezistenei vasculare sistemice prin perfuzie cu dopamin n doze mai mari:15-20 g/kg /minut, la care se menine i efectul ei inotrop pozitiv. Meninerea hipotensiunea arteriale epinefrin 0,05-0,5 g/kg /minut piv.
Anomaliile de origine ale arterelor coronare i infarctul de miocard7,9

Infarctul de miocard este excepional la sugar, ind cel mai adesea datorat anomaliei coronarei stg care are originea n artera pulmonar. Ischemia miocardic iniial este intermitent survenind la un efort de tipul alimentaiei sau a plnsului i apar n primele sptmni post natal: ntre 2 sptmni i 6 luni. Simptomatologia nu este specic: episoade recurente de nelinite, iritabilitate, plns nencetat, i dispneea, deseori asociat cu paloare i transpiraii care survin cel mai adesea n cursul alimentaiei. Creterea consumului de oxigen n miocard prin afeciuni intercurente, de exemplu pulmonare, poate precipita infarctul de miocard la nivelul VS i concomitant a insucienei cardiace: tahipnee, tahicardie, ritm de galop, cardiomegalie, hepatomegalie, un suu de insucien mitral, alteori sugarul prezint o respiraie uiertoare greit interpretat adesea ca ind o broniolit. Investigaii: Rx.CT.: cardiomegalie cu edem pulmonar interstiial; EKG clasic arat unde Q anormale n DI, AVL, precum i V4-V6, precum i supradenivelarea segmentului ST n derivaiile V4-V6, leziuni de infarct antero-lateral; Echocardiograa: conrm originea anormal a unei artere coronare, Dopplerul color arat uxul de snge care trece din artera coronar n artera pulmonar. Insuciena mitral este variabil; mai pot observate scderea funciei cardiace, i anomalii de micare regionale ale pereilor ventriculare stg. Diagnosticul diferenial: cu cardiomiopatia dilatat. Cateterismul cardiac: are un grad ridicat de risc la aceti pacieni, este necesar doar atunci cnd diagnosticul ecocardiograc nu este cert. Tratament: chirurgical. Peste 80% din sugarii cu aceast anomalie dezvolt simptome de afectare cardiac n copilrie, i aproximativ 65-85% mor nainte de vrsta de 1 an dac nu se intervine chirurgical. Pacienii diagnosticai dup vrsta de 1 an dezvolt colaterale pentru circulaia coronarian, pot n copilarie/adolescen/chiar la adult: angin pectoral, e insucien cardiac, incompeten mitral. La copil infarctul de miocard, foarte rar, poate surveni n:alte anomalii congenitale ale arterelor coronare, boala Kawasaki, cardiomiopatie hipertroc, postoperator n MCC etc.
Hipertensiunea arterial la nou nscut i sugar2,3,14,15

Date generale. Normal valorile presiunii sanguine variaz cu vrsta gestaional i greutatea la natere, ele crescnd cu 1-2 mmHg/sptmn n primele 4 saptmni de via2,3. n primele 5 zile de via creterea TA sistolice i diastolice este de 2,2-2,7 mmHg/zi, respectiv pentru TA diastolic cu 1,6-2 mmHg/zi. Dup aceast perioad creterile sunt cu valori mai reduse, de 0,24-0,27 mmHg/zi i respective de 0-0,15 mmHg/zi pentru TA sistolic i TA diastolic14,15. HTA nu este diagnosticat curent n perioada de nou nscut ceea ce explic valorile diferite din literatur. Incidena HTA la nou nscut apreciat n funcie de externrile din TI neonatal apreciaz incidena HTA din aceste servicii ntre 0,7%-2,0%28,29. Incidena HTA la nou nscut n SUA: 0,2-3% sau 0,81% (dup Singh 1992, citat27,28). - 9% din cei cateterizai arterial ombilical dezvolt HTA; - 2,6% din nou nscuii externai din terapie intensiv neonatal, (Friedman i Hustead, citai de26), mai frecvent la cei cu scor Apgar mic la natere i internare mai prelungit n TI neonatal. Nou nscuii cu greutate mic la natere au risc mai crescut de a dezvolta HTA. ntr-un studiu efectuat asupra a 2699 nou-nscui n Australia Flynn J.T.28 a demonstrat o inciden a HTA de 1,3%28. ntre factorii determinani ai apariiei HTA la aceast vrst au fost citai terapia cu steroizi antenatal, cateterizarea arterei ombilicale, insuciena renal postnatal, hipertensiunea matern, canalul arterial patent i tratamentul cu indometacin, boala pulmonar cronic. Deniia HTA unanim acceptat, de apreciere a valorilor tensionale n funcie de valorile TA la percentilul 95 pentru vrst, talie, sex este mai dicil de aplicat pentru nou nscut, date ind dicultile de msurare corect la aceast vrst, ct i unele diferene ntre valorile considerate normale de ctre diferii autori: - NW Newborn Clinical Guideline-Hypertension: - valori maxime normale pentru TA sistolic la nn la termen: ziua 1=96 mmHg, ziua 4=95 mmHg, zilele 8-30=104 mmHg i la 6 sptmni=113 mmHg; - dup Adelman RD, 1978 i Task Force on Blood Pressure Control in children (1987) la nou-nscut la termen: TA >100/70 mmHg i prematur TA >90/60 mmHg (citai de16,17); - dup Avery29: la nou-nscutul la termen se consider HTA la valori >90/60 mmHg i prematuri: TA >80/40 mmHg; - Flynn J., 200816, Friedman i Hustead, 1987 (citati16): la nou nscut TA crete cu vrsta gestaional i greutatea la natere i se consider HTA
la valori ale TA sistolice >112 mmHg la 3 determinri n timp de 6 sptmni; - dup Rudolph, 2002 (citat de17), valorile maxime normale pentru TA sistolic la nou nscut sunt: * 0-7 zile <96 mmHg; * 8-30 zile <104 mmHg. Din acest motiv se accept n mod convenional drept HTA la nou nscut valorile presiunii sanguine superioare la 90 mmHg pentru TA sistolic i 60 mmHg pentru TA diastolic la nou-nscutul la termen i respectiv 80 mmHg i 50 mmHg pentru noul nscut prematur17 sau dac tensiunea arterial medie este >76/52 mmHg n ziua a 4-a de via i >94/68 la 1 an16-19. Dei numrul nou nscuilor cu HTA este relativ redus, este necesar un screening al TA i apoi o monitorizare la cei internai n NICU, mai ales n cazul unei evoluii mai severe. Dupuis recomand urmrirea n primii 2 ani de via, prognosticul HTA neonatale ind n general bun. Msurare TA la nou nscut: - cateter arterial ombilical sau radial: preferabil, valorile ind cele mai corecte; - cel mai des oscilometric (preferabil aparate automate) cu tensiometre cu manet de dimensiuni adecvate n general la membrul superior drept. In cazul suspectrii CoAo: msurarea TA la cele 4 membre; - sngomanometrie Doppler. Etiologia HTA la nou-nscut2,3,18: HTA este totdeauna secundar, afectarea renal ind de departe cea mai frecvent cauz. I. Boli renovasculare: cele mai frecvente - tromboza arterial renal (ce poate afecta i aorta): situaia cea mai frecvent n NICU. Neal, 1972: a evideniat prin aortograe la ridicarea cateterului ombilical sau necroptic asocierea ntre utilizarea cateterului ombilical i trombembolism la nou nscut. Formarea de trombui pn la 81% dintre aceti n.n. poate prezent chiar i n cazul utilizrii unor soluii perfuzabile care conin o cantitate de 0,2-1 g heparin/ml.Riscul de apariie a trombilor crete cu durata meninerii cateterului arterial ombilical, dar pe termen lung sechelele sunt reduse. Trombuii n arterele renale pot produce infarcte i creterea eliberrii de renin: - tromboza de ven renal; - stenoza arterei renale prin displazie bromuscular; - alte anomalii: calcicarea idiopatic a arterei renale, stenoza arterei renale (rubeol matern); - compresia uneia sau ambele artere renale prin tumori, hidronefroz, alte mase abdominale; - coarctaia aortei abdominale.
II. Boli renale parenchimatoase congenitale sau dobndite: - boal polichistic renal autosomal dominant sau recesiv; - boal multichistic displazic renal unilateral: mai rar; - uropatii obstructive: pot da HTA chiar i n absena compresiei arteriale renale: obstrucia congenital a jonciunii ureteropielice sau obstrucie ureteral prin mase intra-abdominale; - tubulonecroz acut sever; - nefrit interstiial; - necroz cortical renal; - SHU (sindrom hemolitic uremic): rar n perioada neonatal: HTA sever decil de controlat. III. Cauze extrarenale: - bronhodisplazia pulmonar (asocierea descris n 1984 de Abman). Incidena HTA: 43% fa de 4,5% la cei ce nu au bronhodisplazie, 50% din cazuri nu au manifestri clinice specice ceea ce indic necesitatea monitorizrii sistematice a TA. De asemenea, incidena HTA e dubl la nou nscui cu greutate mic la natere i bronhodisplazie iar HTA se coreleaz cu severitatea bolii pulmonare (Alagappan, 1998). Uneori HTA se manifest dup externarea din TI; - cauze cardiovasculare: coarctaia aortei toracice-cauz major de HTA la nou nscut, putnd induce n formele severe chiar I.Cd: necesitatea interveniei chiar la nou nscut: repararea tardiv poate duce la HTA persistent; hipoplazia Ao, ntreruperea arcului aortic, -tromboz aortic distal n caz de cateter ombilical; suprancrcare cu uide; - cauze endocrinologice: hiperaldosteronism, hipertiroidism, hiperplazie adrenal congenital, hemoragie n suprarenal, hiperparatiroidism, hipercalcemie; - cauze iatrogene: dexamethasone, aminolina, cofeina, doze mari de adrenergice, utilizare prelungit de pancuronim bromide, picturi oftalmice cu phenylephrin, intoxicaia cu vitamina D, utilizare matern de heroin sau cocain (afectarea dezvoltrii renale a nou nscutului sau sindrom de oprire brutal a drogului); - cauze neurologice: durerea, hipertensiunea intracranian, convulsii (acestea pot induse de HTA sever), hematom subdural, tumori ale crestei neurale (feocromocitom, neuroblastom); - tumori renale: tumora Wilms, nefromul mezoblastic. IV. Cauze diverse: - nchiderea unui defect al peretelui abdominal (omfalocel);
- ECMO; - asxie la natere; - alimentaia parenteral total. Manifestri clinice: adeseori absente n numeroase cazuri: descoperirea HTA realizndu-se n cursul monitorizrii funciilor vitale n NICU - insucien cardiac; - oc cardiogenic amenintor de via; - n HTA fr debut acut: deseori manifestri nespecice: diculti alimentare, tahipnee neexplicat, apnee, letargie, iritabilitate, convulsii. Trebuie totdeauna avute n vedere unele antecedente ale nou-nscutului: expunere perinatal: cateterizare ombilical, medicaia administrat. Examenul clinic general mai poate evidenia dismori n sindroame genetice, sau anomalii ale organelor genitale externe ca n hiperplazie adrenal congenital. Investigaii paraclinice: - pentru boli parenchimatoase renale: ionogram, uree, creatinin, echilibrul acidobazic, ex. urin; - determinarea valorilor ARP: greu de interpretat la nou nscut avnd n vedere c normal sunt valori mai crescute iar aminolina deseori utilizat n NICU crete aceste valori; - radiograe radiotoracic n caz de I.Cd. sau prezena de suuri Cd: modicri n CoAo; - ecograa abdominal: prezena de trombi arteriali renali sau Ao, anomalii anatomice renale, tumori abdominale, suprarenale; - studiul uxului renal prin ecograe Doppler; - urograe I.V. angiograe renal n HTA sever i suspiciune de stenoz de arter renal; - scintigrae renal: foarte rar; - nivelul seric al aldosteronului i cortizolului -valorile tiroxinei i TSH; - screening toxicologic-n situaii speciale, pe baza datelor de anamnez; - catecolaminele urinare; - ecocardiograe: evideniere Co Ao, leziuni arc Ao, cardiomiopatie hipertroc hipertensiv. Tratament: - corecia cauzelor iatrogene (suprancrcarea de volum, durere, medicaie vasoactiv); - n IRA cu HTA: controlul uidelor i electroliilor, dializ; - tromboza arterial renal acut: heparin, terapie brinolitic, chirurgienefrectomia;
rezervat unei HTA ce nu poate controlat. Cel mai des HTA dispare pn la 2 ani. n HTA sever i susinut: dac controlul volumului circulant nu e sucient: tratament medicamentos: - diureticele nu sunt totdeauna utile (J. J. Pomerance 1993, citat de16), dei n unele cazuri pot ameliora i funcia pulmonar, Flynn16,17; - inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt deosebit de ecace n HTA din tromboza renal i n HTA renovascular (enalapril i.v. - trebuie administrat cu pruden deoarece poate produce o hipotensiune prelungit i IRA oliguric). Corecia brutal a unei HTA severe poate duce la scderea uxului sanguin cerebral (pericol de ischemie cerebral i hemoragii-la prematuri) i a uxului sanghin renal: cel mai bine administrarea de medicaiei antihipertensive n perfuzie i.v. (se poate crete sau scdea ritmul perfuziei n funcie de valorile TA) Tratamentul medicamentos antihipertensiv la nou-nscut2,15-17,20: - HTA sever: perfuzie i.v.: nitroprusiat de Na, labetalol, esmolol, nicardipina (blocant de Ca din grupa dehidropiridinelor, chiar mai util ca nitroprusiatul de Na; necesit monitorizare a TA la 10-15 min); - HTA moderat la care calea oral nu este posibil: administrare i.v. intermitent: labetalol, enalapril; - HTA de severitate redus sau nou nscui la care HTA sever a fost controlat prin medicaie injectabil i necesit terapie de durat pentru meninerea unor valori normale ale TA: medicaie oral: de elecie la n.n. este captoprilul, avnd n vedere ca dozele pentru prematuri s e mai mici dect cele de la sugar-asociind la nevoie i un diuretic. Necesit monitorizare a valorilor creatininemiei i ale kaliemiei. n unele cazuri pot utile hidralazina, minoxidil, isradipine (blocant de Ca util att n HTA acut, ct i cronic). Beta-blocantele nu trebuie utilizate pe termen lung, n locul lor pot utile diureticele. Nifedipina: nu pe termen lung: poate da hipotensiune brutal. Nou-nscuii cu HTA necesit monitorizare a valorilor TA i la domiciliu, mai ales cei cu bronhodisplazie bronhopulmonar sau care au avut complicaii n cursul spitalizrii n NICU pentru depistarea apariiei ulterioare a HTA. Consultul cardiologic este necesar pentru evaluarea ecocardiograc a cordului hipertensiv sau pentru evaluarea i tratamentul I.Cd. Tratament chirurgical: rareori necesar: CoAo, tumori, obstrucie ureteral, boal chistic unilateral (nefrectomie). Stenoza arterei renale poate benecia de intervenie mai trziu. Prognostic ndeprtat: n general bun:
dispare n timp la cei cu catetere arteriale ombilicale; necesit monitorizare a TA i la domiciliu, mai ales la terapie antihipertensiv de lung durat; rar persist la sugar: rinichiul polichistic congenital, cei cu intervenie chirurgical pentru stenoz arterial renal sau CoAo (pericol restenozare).
Afeciuni cardiace de etiologie infecioas la nou-nscut

n perioada de nou nscut manifestri precoce i mai ales formele severe de patologie cardiac sunt dominate de malformaiile congenitale de cord i unele tulburri de ritm i/sau conducere, reprezintnd totui o pondere relativ redus din internrile n serviciile de terapie intensiv neonatal2,3,18. La acestea se adaug suferina cardiac indus de infeciile neonatale, mai ales cele sistemice, n care afectarea cardiac reprezint doar una dintre localizrile de suferi multiorganic i la care terapia complex i mai ales acea antiinfecioas ecient pot ameliora aceste manifestri cardiace. Aspecte particulare clinice i evolutive sunt ntlnite n afeciunile cardiace neonatale de etiologie infecioas, att bacteriene ct i virale sau fungice. Asemenea afeciuni sunt de asemenea ntlnite cu o inciden deosebit de redus dar contrasteaz cu o mare severitate i un prognostic rezervat6,7,15. Aceste afeciuni cardiace de etiologie infecioas: miocardita, endocardita, pericardita, sunt generate prin mecanisme patogenice deseori diferite de cele de la alte vrste, un loc important revenind infeciilor materno-fetale, din perioada perinatal i cel mai adesea ind consecina unor infecii nozocomiale ale nou nscutului. Uneori asemenea afeciuni cardiace de etiologie infecioas sunt consecina unor manevre de resuscitare postnatale sau a cateterizrilor venoase, cel mai adesea cateter venos central. Utilizarea ct mai corect a acestor proceduri i controlul permanent al complicaiilor posibile, ntre care i cele cardiace, ca de exemplu endocardita bacterian, permit reducerea incidenei i ameliorarea prognosticului printr-o terapie precoce ecace. Simptomatologia clinic deseori nespecic sau dominat de manifestrile infecioase sistemice, pulmonare, sistem nervos central, pot explica dicultile reale de diagnostic precoce n aceste afeciuni. Miocardita acut1-3,21-23
Survine ca boal izolat sau ca o component a unei afectri generale: hepatit, encefalita. Miocardita acut la nou nscut este datorat: - infecii virale; - mult mai rar: infecii bacteriene, fungice; - noninfecioase: boli autoimune. Evidenierea agentului declanator nu poate realizat cel mai adesea. Infeciile virale constituie agenii infecioi cele mai importante pentru nou nscut ntre 5% i 15% dintre pacienii cu infecii virale dezvolt miocardit n timpul mbolnvirii. Cel mai frecvent implicate: - virusul coxsackie A tip 1, 2, 4 ,5 ,8 ,9, 16; - ECHO virusuri; - coxackie B3 = cel mai frecvent izolat in miocarditele neonatale; - herpes virusurile: cytomegalovirus, Epstein Barr; - inuenza; - adenovirusurile; - virusul rubeolic; - parotidita epidemic; - hepatita (A, B, C); - HIV - frecvent la nou-nscuii i sugarii infectai (transmitere vertical); - Parazii: Toxoplasma Gondi. De obicei infectarea este intrauterin, dei posibil i post natal n maternitate. Debut adesea nespecic, frecvent n anamnez se evidentiaza un istoric de infecii virale precedente sau concomitente cu manifestri diverse: infecii ale cilor respiratorii superioare sau gastroenterit. Nou-nscutul poate prezenta iniial un simptom nespecic, atribuit cel mai adesea infeciei virale: Simptomele iniiale la nou nscut i sugarul mic: - iritabilitate; - letargie; - episoade repetate de paloare; - febr sau hipotermie; - tahipneeea; - anorexie; - cretere decitar. sau s e diagnosticai eronat ca broniolit, deshidratare acut sau sepsis. Alteori poate prezenta detres respiratorie sau semne de sepsis, dar poate asocia i somnolen, hipotonie i convulsii ca prob a afectrii concomitente i a SNC.
Cardiac pacienii prezint frecvent: - tahicardie marcat (disproporie cu febr); - ulterior semne de insucien cardiac; - mai tardiv: colaps; - tulburri de ritm = adeseori mortalitate crescut. Hipotermia sau hipertermia se pot asocia cu oligurie, citoliz hepatic, creterea ureei i a creatininei att datorit lezrii virale directe dar i debitului cardiac sczut datorat miocarditei Deseori pot prezente chiar de la debutul aparent, simptome de insucien cardiac congestiv: diaforez sau tahipnee, sau aritmii care nu sunt rare. La nou-nscut debutul poate i mai brutal, cu instalare rapid de stare grav, colaps i chiar moarte subit. Investigaii paraclinice: Modicrile EKG i Rx CT nespecice: EKG: n cazurile cu manifestri cardiace reduse modicrile EKG pot numai sugestive pentru miocardit: - scderea voltajului complexului QRS (<5 mm n derivaiile membrelor) - aspectul clasic recunoscut; - aspecte de pseudoinfarct miocardic cu unda Q patologic i panta ascendent a undei R lent n precordiale; - aplatizarea sau inversarea undei Tde obicei se asociaz cu unde Q mici sau absente n V5-V6; - uneori semne de HVS; - aspecte nespecice:prelungire interval PR i QT; - tahicardia sinusal este cea mai frecvent; - pot surveni extrasistole ventriculare i chiar tahicardie ventrucular care poate de altfel s constituie chiar aspectul iniial al bolii; - tahicardia joncional de asemenea frecvent poate agrava insuciena cardiac congestiv; - ocazional poate surveni un bloc a.v gr II i chiar III, ceea ce poate impune un pacemaker temporar i mai rar denitiv; Radiograa cardiotoracic: cardiomegalie i edem pulmonar. De menionat c uneori evidenierea cardiomegaliei poate constitui punctul de plecare a investigaiilor pentru miocardit; Ecocardiograa Doppler: dilatare VS, disfuncie a contractilitii peretelui VS, coronare cu aspect i origine normal difereniere de anomalia de origine a coronarei stg; Cercetarea unor biomarkeri cardiaci: - Creterea fraciunii MB a fosfo-creatinkinazei (MB-CPK): lezarea miocardului. Este frecvent asociat cu supradenivelarea intervalului ST;
creterea troponinei T: lezare miocardic sever, mai ales cnd se asociaz i leziuni ischemice; Izoenzima 1 a LDH: valori crescute adesea n miocardit. Creterea semnicativ a valorilor enzimelor cardiace: troponina i MBCPK atest o suferina miocardic sever i poate un marker de monitorizare a pacienilor. Creterea valorilor BNP -peptidul natriuretic B, poate completa elementele clinice pentru diagnosticul precoce pentru insuciena cardiac neonatal i de asemenea s reprezinte un marker a evoluiei miocarditei. Biopsia endomiocardic poate certica diagnosticul de miocardit, inclusiv a severitii leziunilor cardiace i a formei clinice, dar are doar indicaii limitate (criteriile Dallas): - biopsie endomiocardic: miocardit broz; - miocardit borderline (poate necesar repetarea biopsiei); - absena leziunilor de miocardit; - Biopsiile ulterioare: miocardit persistent broz: miocardit pe cale de vindecare broz; miocardit vindecat broz. Diagnosticul diferenial a cauzei inductoare a insucienei cardiace: miocardit acut, cardiomiopatie dilatat sau leziunile ischemice miocardice. Atestarea etiologiei virale a miocarditei poate realizat prin: - nsmnrile pentru virusuri din secreiile nazofaringiene sau materii fecale pot ajuta la precizarea etiologiei virale; - creterea titrului de anticorpi antivirali de peste 4 ori n convalescen fa de perioada acut = evidena cert a infeciei virale respective; - hibridare in situ:evidenierea ARN viral n esutul miocardic la pacienii suspectai de miocardit viral, deosebit de util dar i cu un procentaj crescut de reacii fals negative; - Polymerase chain reaction (PCR): pentru evidenierea genomului viral din celulele miocardice. Tehnica este sensibil, efectuarea rapid i poate deveni un test de diagnostic curent pentru miocardita viral. Enterovirozele sunt considerate agentul patogen uman cu cea mai mare prevalen. Multe dintre aceste infecii sunt forme usoare i autolimitate. Miocardita indus de enterovirusuri se nsoete de disfuncie miocardic sever i oc cardiogenic i poate surveni la 19% dintre cei infectai, cu o mortalitate de 77%. Infeciile maternofetale i neonatale dobndite cu enterovirusuri ar avea o inciden de 5 nn/10.000.
Tipurile cele mai implicate dintre cele 77 serotipuri existente: ECHO 1-34 i Coxsackie A1-2 i B1-6 responsabile de 50-70% i respectiv 20-30% din cazuri. n cazul infeciei generalizate cu enterovirusuri manifestrile clinice pot surveni: - cel mai adesea ntre 3 i 10 zile de via; - rar semnele survin chiar n sala de 4 natere sau primele 1-2 zile de via; - rar infecii deosebit de severe i chiar fatale dup vrsta de 3 luni. Prematurii au n general forme mai severe de mbolnvire. Primele simptome sunt adesea nespecice: somnolen, anorexie, detres respiratorie tranzitorie, febr prezent sau nu. Aproximativ 30% dintre nou nscui au o afectare bifazic, cu o perioad de aparent sntate de 1-7 zile ntre semnele initiale i simptomatologia generalizat sever. Infecia generalizat cu enterovirusuri se prezint cel mai frecvent sub forma a dou sindroame: miocardit sau hepatit fulminant. Miocardita este cel mai adesea nsoit de encefalit i hepatit ind caracteristic virusului coxackie grup B i mai puin ECO 11. Miocardita cu enterovirusuri la nn: adesea debut rapid cu insucien cardiac, detres respiratorie, tahicardie >200/minut, cardiomegalie i EKG:lezare miocardic i aritmii. Cazurile foarte severe:cianoz, colaps periferic i decesul este frecvent n infecia generalizat. Meningoencefalita este deseori asociat, pacientul prezentnd i letargie, bombarea fontanelei anterioare, pleiocitoz n LCR. Infecia cu enterovirusuri este o cauz frecvent de febr izolat la un nounscut. Poate considerat caracteristic evoluia bifazic: febra i semne nespecice iniial, o ameliorare aparent i apoi recidiv i afectare focal organic. Miocardita fulminant: insuciena ventricular stng, formare masiv de trombi. Infecia miocardic cronic la nou nscut este cel mai adesea datorat virusului coxackie: afectare cardiac sever ce se poate asocia cu epicardita i pericardita. Toxoplasmoza congenital: afectarea cardiac face parte din afectarea multiorganic, cu leziuni necrotice ce conin limfocite i histiocite cu prezena de pseudochisti de Toxoplasma Gondi. Toxoplasmoza congenital: deseori asimptomatic la natere dar pot exista i manifestari clinice: prematuritate, ntrziere n cretere, icter, hepatosplenomegalie, miocardit, pneumonie, rash cutanat. Dei este rar: la nou-nscut i sugarul mic: posibil miocardit granulometroas n infestrile cu Toxocara. Miocardita cu celule gigante: necroz miocardic circumscris i miocitoliz i inltrate cu histrocite, polimorfonucleare. Celulele gigante: macrofage asociate cu anomalii imunologice.
Rubeola congenital: miocardita este tranzitorie. Infecia rubeolic transplacentar poate ns induce instalarea unei insuciene cardiace n 30-90% cazuri. Numeroase date din literatur arat posibilitatea evoluiei n unele cazuri a miocarditei acute la nou nscut i sugarul mic spre o cardiomiopatie dilatat aparent primitiv, idiopatic la sugarul cu vrsta de peste 6 luni. Studii histologice n unele cazuri arat asocierea leziunilor inamatorii de miocardit n stadiu de cronicizare cu leziuni degenerative ale brelor miocardice orientative pentru cardiomiopatia dilatat. Dezbaterile asupra acestei probleme continu i poate util monitorizarea clinic i ecocardiograc a cazurilor de miocardit acut neonatal pentru perioade de luni de zile. Tratamentul miocarditei acute la nou nscut presupune: a. terapia suportiv, necesar frecvent n cele mai multe cazuri datorit severitii tabloului clinic. Cazurile severe: - Terapia suportiv respiratorie i cardiac este pe primul plan - oxigenoterapie: prevenirea (tratarea hipoxiei); - ventilaie mecanic: intubaia este necesar pentru cei n stare de oc cardiogen; - diuretice:furosemid 1-2 mg/Kg de 1-3 ori pe zi iv; - inotropice(Dobutamin 10 g/kg/min, Dopamin 2-3 g/kg/min); - reducerea post-sarcinii: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (captopril/enalapril). Suport inotrop i de reducere a post sarcinii trebuie iniiat de la nceput dac sunt suportate de pacient. n cazurile deosebit de grave, cnd tratamentul inotrop nu mai este ecient, ECMO poate contribui la ameliorarea prognosticului pacientului = suport miocardic: ECMO sau device pentru asisten ventricular. O atenie deosebit trebuie acordat utilizrii digoxinei: poate induce aritmii ventriculare sau bloc av. - monitorizare continu pentru aritmii cardiace. Tratamentul simptomatic: - n aritmii: cordarone; - prezena de trombi murali:anticoagulante. Terapia insucienei cardiace trebuie adeseori prelungit luni de zile. Nu va oprit brusc. b. terapie specic, nc controversat, cel puin n ceea ce privete miocarditele virale, care presupune administrarea de: - imunoglobuline polivalente ar ameliora funcia VS i supravieuirea (precoce 2 g/kgc timp de 2 zile Drucker). Dozele mari de imunoglobuline
intravenos i terapia imunosupresiv, cu rezultate ncurajatoare la aduli, nu au aceeai ecacitate i la copil; - corticosteroizi: ar ameliora inamaia i necroza miocardic dar pot agrava i replicarea viral. Prognosticul miocarditelor acute virale este deseori rezervat: mortalitate 50%. n cadrul prognosticului ndeprtat n principal pe primul plan se manifest afectarea neurologic concomitent7. Endocardita infecioas3,24-27 este ntalnit cu o frecven mult redus la nounscut i sugarul de vrst mic comparativ cu aceea de la copilul mare i adult. Vegetaiile cardiace sunt ntlnite destul de rar la autopsiile nou-nscuilor. Asemenea vegetaii pot att bacteriene ct i non-bacteriene, distincia ind realizat histologic. Mecanismele patogenice sunt deosebit n majoritatea cazurilor fa de vrstele mai mari, endocardita constituind doar unul dintre localizrile unor bacteriemii cu punct de plecare variat, n principal n sepsisul neonatal. Endocardita infecioas neonatal poate afecta: a. cord normal structural = la nou-nscut i gazda imunocompromis, cel mai frecvent concomitent cu bacteriemii de origine diferit i avnd ca localizare: - canal arterial patent; - atriu drept; - valva tricuspid; - valva pulmonar; - valva mitral; - valvele aortic. b. anomalii structurale cardiace: mult mai rar, dezvoltarea endocarditei infecioase pe cord malformat survenind n general mai trziu la sugar sau mai frecvent la copilul mai mare - DSV; - stenoza aortic; - stenoza pulmonar; - tetralogie Fallot; - coarctaie de aort; - bicuspidie aortic; - incompetene valvulare (tricuspid, mitral, aortic). Agenii patogeni implicai n endocardita neonatal sunt cei particulari pentru sepsisul neonatal: n principal streptococii de grup B, e stalococul coagulazonegativ, sau candida albicans i care pot izolai prin hemoculturi repetate. Dup perioada de nou-nscut i aceea de sugar mic etiologia i mecanismele
patogenice ale endocarditei infecioase sunt similare cu cele de la copilul mare i adult, endocardita survenind cel mai adesea pe un cord anterior afectat prin malformaii congenitale. Printre agenii patogeni frecvent ntlnii n endocarditele infecioase ale nou nscutului sunt fungii, cel mai adesea Candida Albicans, care poate reprezenta pn la 9% dintre infeciile cu debut tardiv n unitile de terapie intensiv neonatal. Candida albicans poate dobndit prin transmisie vertical dar i orizontal, n care se intric infeciile dobndite perinatal cu cele nosocomiale. Infestarea sistemic cu Candida Albicans afecteaz cel mai frecvent prematurii i cei care au i alte boli de baz severe. Spectrul manifestrilor clinice variaz de la fungemie necomplicat la diseminare multiorganic, inclusiv cu endocardit infecioas. Nou-nscuii cel mai adesea au instalat un cateter venos central pentru alimentaie parenteral total, cateter implantat percutan ct i prin procedur chirurgical. Una dintre modalitile frecvente de prezentare ale endocarditei infecioase la aceast vrst este acea de endocardit fulminant, cu aspect septicemic. De remarcat c fenomenele embolice sunt chiar mai frecvente dect la copilul mare i adult. Exist ns i numeroase situaii n care debutul clinic este cu manifestri nespecice. Endocardita infecioas survine cel mai adesea la nou nscuii cu vrsta gestaional <32 sptmni, greutatea la natere <1500 g, trombocitopenie i neutropenie sau neutrolie. Insuciena cardiac la nou nscut este cel mai adesea datorat malformaiilor congenitale de cord, e afectrii miocardice prin hipoxie sau miocardit viral, e anomaliilor de origine a arterei coronare stngi din artera pulmonar, dar i endocarditele infecioase vegetante se pot complica cu decompensare cardiac. Ecocardiograa trebuie s constituie o investigaie de rutin i monitorizare pentru toi nou nscuii cu hemoculturi pozitive i mai ales persistente i n principal dac au cateter venos central. Localizarea cel mai frecvent ntalnit este la nivelul cordului drept cu afectarea valvei tricuspide, valva mitral ind mai rar afectat. Dei ecocardiograa reprezint elementul major pentru diagnosticul endocarditei, sensibilitatea acesteia nu este 100%, ceea ce permite stabilirea diagnosticului i n cazurile cu ecocardiogram necaracteristic dac hemoculturile repetate sunt pozitive cu acelai germene i sunt prezente condiii favorizante de tipul cateterului venos central, uneori chiar i cateter periferic. O problem dicil de diagnostic diferenial al endocarditei infecioase la nou-nscut este reprezentat de endocardita trombotic nonbacterian, cu mecanism patogenic diferit.
afecteaz valvele cardiace la noul nscut hipoxic; malformaiile congenitale cardiace nu predispun la aceast form de endocardit; - unii pacieni pot prezenta ca simptom tromboembolism cu trombocitopenie, persistena circulaiei fetale (hipertensiune pulmonar persistent a nou-nscutului), agregare plachetar, vasoconstricie pulmonar. n sepsis: bacteriile se gasesc n trombi apariie de microabcese. Endocardita infecioas ct i aceea nonbacterian pot o consecina a cateterismului ombilical venos sau cateter venos central. Vegetaiile: pn la 0,5 cm, ataate cel mai des de faa atrial a valvelor AV la nivelul liniei de nchidere, frecvent pe valva tricuspid i mai rar pe valva mitral sau pe faa atrial dreapt adiacent de foseta oval.Vegetaiile din trombii adereni de foiele valvulare conin un amestec de brin i plachete. Tratamentul endocarditei infecioase neonatale este similar cu acela utilizat la alte vrste i bazat pe o antibioterapie intensiv n funcie de germenul izolat i sensibilitatea la antibiotice. Terapia chirurgical este excepional i rezervat rarelor cazuri de leziuni valvulare distructive, severe, cu importante perturbri hemodinamice Pericarditele acute au de asemenea o inciden redus la noul nscut comparativ cu alte vrste. Etiologia este dominat de infeciile virale, cel mai des revrsatul pleural survenind n contextul afectrii miocardice, ind n cantitate redus-moderat, iar tamponada cardiac ind excepional. Pericarditele purulente survin frecvent n cadrul afectrii multiorganice din sepsisul neonatal, adesea asociat pleureziei purulente. Simptomatologia orientativ pentru afectarea pericardic poate s nu e remarcat ind dominat de semnele infeciei sistemice. Cel mai adesea decelarea la examenul radiologic a unei cardiomegalii importante n absena unei cardiopatii congenitale sau a revrsatului pericardic n cursul unui examen ecocardiograc sistematic constituie elementele de diagnostic. Evacuarea revrsatului pericardic prin puncia de diagnostic sau excepional prin pericardectomie cu drenaj trebuie s e asociat n unele cazuri la tratamentul antibiotic administrat pentru infecia sistemic. Infeciile cardiace ale nou nscutului a cror inciden este relativ redus fa de alte vrste ale copilului se prezint deseori cu manifestri severe i care nu pot ntotdeuna s e atribuite acestei localizri ci unor infecii sistemice, indiferent dac este vorba de etiologia viral, bacterian i mai rar fungic sau parazitar. Evaluarea sistematic cardiologic n cursul infeciilor sistemice ale nou nscutului, chiar i n absena unor semne distincte de suferin cardiac, att clinic ct i paraclinic (Rx.CT, EKG, ecocardiograe) permite stabilirea diagnosticului chiar din stadiile iniiale. Asocierea unei terapii eciente adresat suferinei car-
diovasculare, asociat la terapia general a infeciei n funcie de agentul etiologic declanator reprezint condiia ameliorrii unui prognostic rezervat i chiar sever al infeciilor cardiace la nou-nscut.
Tulburri de ritm i de conducere severe la nou-nscut i sugar

Majoritatea aritmiilor cardiace decelate la nou nscut i sugar sunt benigne: aritmia sinusal, tahicardia i bradicardia sinusal, blocul av gr I i gr. II tip Mobitz I, extrasistolia atrial, joncional sau ventricular nesistematizat, monotop i cu o frecvent <7-8/minut, n cazul cnd au survenit sporadic, nu necesit tratament cel puin imediat28,29,32,33. Alte disritmii la nou-nscut i sugar sunt simptomatice: tahipnee, diminuarea perfuziei cutanate cu paloare i rcirea extremitilor, letargie, hepatomegalie, raluri pulmonare, semne care atest decompensarea cardiac i deci necesit terapie de urgen. Persistena disritmiilor poate avea drept cauze declanatoare: MCC, sepsisul, toxicitatea medicamentoas, hipoxia persistent, insuciena adrenal, tulburrile electrolitice i acidobazice, hipoglicemia i hipocalcemia. Tahiaritmii n primul an de via: A. Tahiaritmii cu QRS ne (<0,08 secunde) I. Tahicardie prin reintrare: - utterul atrial; - tahicardie mediata prin cale accesorie (sdr. WPW); - forma permanent de tahicardie joncional reciproc; - reintrare n nodul av; - reintrare atrial i sinoatrial; - brilaia atrial. II. Creterea automatismului: - tahicardie sinusal; - tahicardie ectopic atrial; - tahicardie ectopic joncional permanent, de obicei cu disociaie av i frecven atrial < frecvena ventricular, captur de bti dar fr fuziune. B. Tahiardmii cu complex QRS largi (>0,12 secunde): - tahicardie ventricular; - brilaia ventricular; - TSV cu bloc de ramur preexistent; - TSV antidromic (sdr. WPW).
Tahicardia paroxistic supraventricular (TPSV) Cea mai frecvent tahidisritmie la ft, nou-nscut, copilul mic: 1,5-42,5,7. Diagnosticul precoce este foarte important: prelungirea peste 24-48 ore poate determina insucien cardiac congestiv: la ft (hidrops fetal); la nou-nscut i sugar (paloare, iritabilitate, tahipnee, diculti n alimentaie, vrsturi, cardio i hepatomegalie). Diagnostic EKG: - frecven ventricular persistent >200 bti/min (180-350 bpm); - interval R-R x i regulat; - modicri minore ale FCd la efort (plns, alimentaie, apnee): - TPSV poate apare sau dispare brusc spontan sau prin tratament: poate induce trecerea brusc n ritm sinusal, cu scderea brutal a FCd la aceea corespunztoare vrstei sau meninerea FCd ridicate i x (legea totul sau nimic), mai ales n cazul reintrrii. Complexele QRS pot : - complexe QRS nguste, cel mai frecvent, cu sau fr fenomen T+P, +/unda P prezent; - complexe QRS largi (bloc de ramur preexistent/dependent de frecven/ sindrom de preexcitatie ventricular-PEV) = diferenierea de TV (!); Tratament: n funcie de starea clinic a nou-nscutului sau sugarului1-3,7: - instabil hemodinamic: cardioversie electric 0,5-2 J/kg - stabil hemodinamic: - manevre vagale: pung cu ghea aplicat pe fa; - tratament farmacologic: adenozin bolus i.v. 0,05 mg/kg, repetat la 1-2 min. x 3, dublnd doza; dac devine instabil hemodinamic: cardioversie electric 0,5-2 J/kg5,6; digoxin i.v. (nu n sdr. preexcitatie ventricular): propranolol i.v, sotalol, amiodaron (efecte adverse). Verapamilul este contraindicat sub vrsta de un an (colaps cardiovascular). Prolaxia recurenelor: digoxin (excepie)/propranolol timp de un an. Lipsa de rspuns la antiaritmice: explorri electroziologice + ablaia prin radiofrecven a cii accesorii. Sick sinus syndrome (Sindromul nodulului sinusal bolnav). Afeciunea este rar la copil, este cauzat de funcionarea defectuoas a nodulului sinusal i ntlnit cel mai adesea la copii cu intervenie chirurgical cardiac pe cord deschis. Pacientul poate i asimptomatic sau poate prezenta simptome asociate mai ales cu perioade de bradicardie, astenie, oboseal, ameeli sau lipotimii, alteori o stare confuzional, palpitaii i chiar insucien cardiac. Modicrile EKG: episoade de tahicardie i bradicardie. Pot cel mai bine evideniate pe o nregis-
trare Holter pentru 24 ore. n cazul n care apare, un stimulator cardiac articial, tratamentul medicamentos este n general puin ecient, digoxinul recomandat cu pruden, sau ambele pot necesare. Bradiartmii neonatale severe30,31,33. La nou-nscut i ulterior la sugar bradiaritmiile pot avea mecanisme de producere diferite: I. Tulburri n formarea impulsului: bradicardia sinusal, pauza sinusal, bloc sino-atrial de ieire, ritmul ectopic lent, sindrom tahicardie-bradicardie-boala nodulului sinusal II. Tulburri n conducerea atrioventricular: Bloc atrio-ventricular (BAV): grad I, II, III BAV gradul II tip Mobitz II: poate apare la nou-nscut: - cu cord normal; - din mam cu LES i poate progresa spre BAV complet; - postchirurgie cardiac. Poate 2:1, 3:1, 4:1 i poate progresa spre BAV complet, se poate asocia cu tulburri de conducere intraventriculare (QRS largi). Tratament: - nou-nscut neoperat, cu BAV gr. II Mobitz II i QRS ne, cu morfologie normal, la care impulsurile sunt blocate ocazional iar ritmul ventricular de scpare nu este foarte lent: observarea nou-nscutului riscul evoluiei spre BAV gr III i s necesite pacemaker implantabil: - nou-nscutul cu bloc susinut i conducere intraventricular ntrziat (QRS largi) risc crescut de moarte subit necesit pacemaker; - nou-nscuii cu BAV gr. II Mobitz II postchirurgie cardiac, cu bloc persistent i ritm ventricular de scpare lent pacemaker implantabil. BAV gradul III (complet). Debutul afeciunii este aproape ntotdeauna intrauterin (raportat nc din sptmna 17 de gestaie bloc congenital complet). Etiologie: - BAV complet asociat cu defecte structurale cardiace (25-30% din cazuri) (TVM corectat, CAV cu izomerism atrial stng); - nou-nscut din mame cu: LES (strns legtur ntre nivelul crescut de autoanticorpi materni i prezena BAV complet la nou-nscut; - boli infecioase (difterie, oreion); - cord normal structural:tulburare primar a sist. de conducere. Diagnostic: - la ft: bradicardie fetal <100 bpm = sugestiv pentru BAV gr III; conrmare ecocardiograc fetal;
asocierea BAV complet cu hidrops fetal: prezena unor defecte structurale cardiace, cu risc de decompensare cardiac i moartea ftului n uter. - la nou-nscut: Clinic: bradicardie 40-80 bpm; variabilitate mic a FCd, chiar la efort; EKG: unde P cu ritm regulat i frecven normal pentru vrst (axa i morfologia pot modicate n caz de defecte structurale cardiace); QRS rare, survin regulat, complet disociat de ritmul atrial, cu frecven 40-80/min. - Sediul blocului deasupra fasciculului His ritmul ventricular de scpare relativ rapid, complexe QRS ne prognostic bun; - distal de fasciculul His ritmul ventricular de scpare lent, complexe QRS largi prognostic nefavorabil. Tratamentul la nou-nscut: depinde de: insuciena cardiac, debit cardiac sczut, semne clinice severe: - cord normal, fr hidrops fetal: tolereaz FV >55/min; <50/min pacemaker implantabil; - cord normal i hidrops fetaltratare I.Cd (dobutamin, dopamin, digoxin, diuretice) + izoproterenol i.v.(creterea FV) FV <50/min pacemaker implantabil; - cord cu defecte structurale complexe: pacemaker + chirurgie reparatorie adesea deces; - BAV complet cu complexe QRS largi (bloc distal de fasciculul His) pacemaker implantabil. Uneori aritmiile, chiar severe survin dup intervenii pentru malformaii cardiace congenitale8,12,13: - Sick sinus sindrom (dup o intervenie chirurgical n apropierea nodulului sinusa: D-TVM, DSA, leziuni complexe de ventricul unic (intervenie de tip Fontan); - aritmii supraventriculare (observate dup intervenii intra-atriale): DTVM, leziuni complexe de ventricul unic (dup intervenie de tip Fontan); - tahicardie ventricular: tetralogie Fallot, DSV, CAV, stenoz aortic (mai ales subvalvular Ao, cum ar stenoza hipertroc subaortic idiopatic), anomalia Ebstein, anomalii coronariene, complexul ventricul unic (dup intervenie Fontan), d-TVM; - bloc atrioventricular complet: DSV. Diagnosticul i tratamentul urgenelor cardiace n primul an de de via constituie o problem deosebit pentru medicul practician, n rezolvarea ecient a acestora impunnd o colaborarea strns interdisciplinar: neonatolog, pediatru, cardiolog pediatru, specialist de terapie intensiv i pentru numeroase situaii clinice i chirurgul cardiovascular.
Este necesar de asemenea cunoaterea i nelegerea ziopatologiei cardiocirculatorii n general i aceea a perioadei neonatale n special innd seama c cele mai precoce urgene sunt cele ale malformaiilor congenitale de cord cu manifestri severe neonatale ale cror prime manifestri clinice pot cianoza i ocul. ntre aceste malformaii o categorie special este reprezentat de anomaliile cardiace ductodependente, care trebuiesc rapid diagnosticate i dirijate n centre de chirurgie cardiac neonatal. Diagnosticul precoce al anomaliilor cardiace congenitale ct i a celor dobndite chiar din perioada neonatal sau n primele luni postnatal trebuie s e urmat de o monitorizare sistematic a evoluiei acestor pacieni n vederea unei terapii adecvate medicale i/sau chirurgicale, care s permit o dezvoltare normal a sugarului i s previn instalarea unor complicaii severe, de tipul aritmiilor cardiace, insucienei cardiace, endocardita infecioas etc.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Vetter M.V., Pediatric Cardiology: Requisites, 1st ed. Mosby,-Elsevier 2006: 67-89 Park M., Pediatric cardiology for practitioner V Ed. 2008, Ed.Mosby-Elsevier: 195232 Kliegman R.M., Behrman R., E., Jenson H. B., Bonita F. Stanton, Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed., Ed.Saunders Elsevier Philadelphia, 2007 Brousseau T., Sharieff G.Q, Newborn Emergencies: The First 30 Days of Life Pediatr Clin N Am 53 (2006) 69- 84 Steinhorn R.H., Evaluation and Management of the Cyanotic Neonate Clinical Pediatric Emergency Medicine 2008,9, 3:Online MDConsult Lieh Lai M.W., Pediatric acute care Ed.Lippincott Williams &Wilkins 2001:20-49 Yee L.,Cardiac Emergencies in the First Year of Life Emerg Med Clin N Am 2007,25: 981-1008 C.Lee., Linda J. Mason, Pediatric cardiac emergenciesAnesthesiology Clin. North Amer. 2001:19, 2:563-576 Marino B.S., Bird G.L., Wernovsky G., Diagnosis and management of the newborn with suspected congenital heart disease Clinics in Perinatology 2001,28,1:59-71 Kilian K., Left Sided Obstructive Congenital Heart Defects Newborn and Infant Nursing Reviews, 2006, 6, 3: 128-136 Brown K., The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Department Clin Ped Emerg Med 2005,6:200-206 Woods W.A, McCulloch M.A., Cardiovascular Emergencies in the Pediatric Patient Emerg Med Clin N Am 23 (2005) 1233-1249 Costello J.M., Almodovar M.C., Emergency Care for Infants and Children with Acute Cardiac Diseaset Clinical Pediatric Emergency Medicine 2007,8, 3 Online MDConsult.com The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004: 111: 555-576.
14.
120 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 15. Neal Jr. C. R., Donn: The Michigan Manual of Neonatal Intensive Care, Chapter 59, Neonatal Hypertension 3rd ed., Hanley and Belfus, 2003 16. Flynn J.T., Neonatal hypertension: diagnosis and management Pediatr Nephrol 2000, 14, 4:332-4. 17. Flynn J.T., Neonatal Hypertension eMedicine Specialties > Pediatrics: Cardiac Disease and Critical Care Medicine > Neonatology, 4 dec 2008 18. Taeusch: Averys Diseases of the Newborn, 8th ed, 2004 Saunders Elsevier 19. Watkinson M., Hypertension in the newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86:F78-F81 20. Belsha C.W., Pediatric Hypertension in the Emergency Department Ann Emerg Med 2008;51:S21-S23 21. Blauwet L.A., Cooper L.T., Myocarditis Progress in Cardiovascular Diseases 2010, 52:274-288 22. Brown K., The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Department Clin Ped Emerg Med 2005,6:200-206 23. Rodriguez-Cruz E., Ross R.D., Myocarditis, Viral eMedicine.com Nov 17, 2009 24. Hermansen M.C., Hermansen M.G., Intravascular Catheter Complications in the Neonatal Intensive Care Unit Clin Perinatol 32 (2005) 141- 156 25. Mecrow I.K., Ladusans E.J., Infective endocarditis in newborn infants with structurally normal hearts Acta Pdiatrica 2008,83,1:35-39 26. Mandell M., et al., Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed., 2009 Churchill Livingstone-Elsevier 27. Opie G.E., Fraser S.H., Drew G.H., Bacterial endocarditis in neonatal intensive care Journal of Paediatrics and Child Health 2002,35,6:545-548 28. Task Force Report Guidelines for the interpretation of neonatal electrocardiogram European heart journal 2002,23: 1329-1344 29. Tanel R.L., Larry A., Rhodes L.A., Fetal and neonatal arrhythmias Clinics in Perinatology 2001,28,1:211-221 30. Miller M.S., Shannon K.M., Wetzel G.T., Neonatal bradycardia. Prog Pediatr Cardiol. 2000, 11:19-24. 31. Zeigler L.V., Gillette C.P., Practical management of pediatric cardiac arrhythmias Futura Publishing Comp. NY 2001:84-95 32. Badrawi N., Arrhythmia in the neonatal intensive care unitPediatr Cardiol 2009, 30,3: 325-30 33. Strasburger J.F., Cheulkar B., Wichman H.J., Perinatal Arrhythmias: Diagnosis and Management Clinics in Perinatology 2007,34, 4: 356-370
CARDIOPATIILE CONGENITALE CRITICE

Rodica Tognel*
* Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure. Institutul de Boli Cardiovasculare i Transplant Trgu-Mure
Introducere Clasicarea cardiopatiilor congenitale critice Managementul postnatal Cardiopatii congenitale cu oc cardiogen n sala de natere Cardiopatii congenitale critice cu debut n prima zi de via Cardiopatii congenitale simptomatice n prima sptmn de via Concluzii
INTRODUCERE
Malformaiile cardiace congenitale (MCC) afecteaz 8-10 din 1000 nounscui (NN) vii, ind cele mai frecvente anomalii congenitale, responsabile de 3-5% a deceselor din prima sptmn de via i a peste 30% a celor din perioada neonatal. n acest context epidemiologic recunoaterea prompt, diagnosticul, managementul NN cu cardiopatie sever au un impact semnicativ n morbiditatea i mortalitatea infantil. Cardiopatiile congenitale critice, cu o inciden estimat la 3,5/1000 NN, se denesc ca ind MCC care impun intervenie invaziv (transcateter i/sau chirurgical) n primele 30 de zile de via. n absena diagnosticului precoce evoluia majoritii leziunilor este cu compromiterea semnicativ a ziologiei, cu acidoz metabolic, convulsii, stop cardiac, cu evidena biologic a compromiterii funciei renale sau hepatice. Cauza major a morbiditii i mortalitii n cardiopatiile congenitale critice o reprezint instabilitatea hemodinamic cu debut dup primele 12 ore de via. Dei n ultimele decenii s-a realizat un progres substanial n managementul MCC, cu o scdere semnicativ a mortalitii, cardiopatiile congenitale critice rmn n continuare prima cauz n mortalitatea neonatal i infantil. Circulaia fetal permite supravieuirea ftului cu MCC sever, afeciunea ind bine tolerat n viaa intrauterin, dar fatal postnatal, n lipsa terapiei prompt instituite. Diagnosticul la natere al acestui grup lezionar este adesea omis, semnele i simptomele ind dicil de identicat la examenul zic, majoritatea leziunilor
ind dependente de ductul arterial pentru meninerea adecvat a oxigenrii i uxului sanguin sistemic. n evoluie, n absena terapiei adecvate pot apare acidoza metabolic, hemoragia intracranian, encefalita hipoxico-ischemic, enterocolita necrozant, stopul cardiac sau decesul n momentul nchiderii ductului arterial. Aprecierea ziologiei perinatale permite recunoaterea precoce a MCC critice, oferind o perspectiv a managementul i strategiilor terapeutice, cu excepia cazurilor cu leziuni complexe. Majoritatea NN cu MCC critice sunt stabili hemodinamic imediat dup natere, datorit persistenei ziologiei fetale, dar cu toleran minim la hipoxia acut, acidoz i bradicardie. Debutul simptomatologiei i timing-ul interveniei chirurgicale depind de: 1) tipul i severitatea defectelor structurale i 2) impactul modicrilor ziologice care au loc n prima sptmn de via, respectiv nchiderea canalului arterial i reducerea rezistenelor vasculare pulmonare (RVP). Principii generale de evaluare a NN cu cardiopatie congenital critic Semnele i simptomele unei afeciuni cardiace severe n perioada neonatal includ cianoza, discrepana ntre puls i tensiunea arterial, insuciena cardiac congestiv i oc cardiogenic. Evaluarea iniial a oricrui NN cu suspiciune de MCC critic include un examen clinic amnunit, evaluarea temperaturii corporale, pulsurilor periferice, tensiunii arteriale la cele patru membre, saturaii pre- i postductale, test de hiperoxie (cu pruden), radiograe toracic, electrocardiogram i ecocardiograe, chiar i n cazul diagnosticului prenatal. Dup stabilizarea NN, pentru planul terapeutic este necesar conrmarea diagnosticului. Ecocardiograa stabilete detaliile anatomice i hemodinamice, ofer informaii referitoare la ziologia i funcia miocardului. Dei necesar, ecocardiograa trebuie considerat un procedeu invaziv. NN este expus instabilitii termice i poate deveni hipoterm. De asemenea, pentru obinerea anumitor incidene poziionarea transductorului poate afecta respiraia sau ntoarcerea venoas spre cord. De aceea, se impune monitorizare cardiorespiratorie la efectuarea ecocardiograei unui NN n stare critic. Cateterismul cardiac este rezervat cazurilor n care: 1) anatomia complet a leziunilor cardiace nu a putut stabilit ecocardiograc (arhitectura circulaiei pulmonare distale, colaterale aortopulmonare, artere coronare aberante) sau 2) este necesar terapia intervenional transcateter.
Clasicarea cardiopatiilor congenitale critice

MCC ductal dependente pot mprite n 3 grupe
MCC cu circulaie sistemic ductal dependent (35-45%) Stenoza aortic (SAo) critic la NN Atrezia aortic (AAo) Coarctaie de aort (CoA) Arc aortic ntrerupt (AAI) Sindrom Shone MCC cu circulaie pulmonar ductal dependent (20%) Stenoza pulmonar critic (SPu) a NN Atrezia pulmonar (APu) cu sau fr defect septal ventricular (DSV) Tetralogia Fallot (TF) forma extrem Atrezia tricuspid (AT) Boala Ebstein (unele cazuri) D-transpozitia marilor vase (d-TMV) (25-30%) d-TMV defect septal ventricular (DSV), cu defect septal atrial (DSA)/foramen ovale persistent (FOP) restrictiv d-TMV fr DSV, dar cu DSA/FOP larg d-TMV cu DSV d-TMV cu (sau fr) DSV i SPu d-TMV cu (sau fr) DSV i SAo valvular sau subvalvular
MCC ductal independente

Drenaj venos pulmonar total aberant (DVPTA) forma obstructiv
Managementul postnatal al cardiopatiei congenitale critice

Nici una din MCC menionate nu pot diagnosticate cu acuratee n sala de nateri fr o examinare ecocardiograc - poate cu excepia coarctaiei de aort preductal. O abordare practic a MCC critice este cea bazat pe debutul simptomatologiei i clasicarea lor dup cum urmeaz: 1. oc cardiogen n sala de natere; 2. apariia simptomatologiei n prima zi de via; 3. apariia simptomatologiei n prima sptmn de via.
nelegerea ziolopatologiei care determin debutul simptomatologiei n MCC severe este cheia unui diagnostic prompt i al managementului corect.
MCC cu oc cardiogen n sala de natere

Odat cu ntreruperea circulaiei uteroplacentare, circulaia NN sufer o recongurare, cordul drept avnd rolul de a furniza snge spre patul vascular pulmonar n vederea oxigenrii, iar cordul stng de a furniza snge oxigenat n periferie. Dac sngele oxigenat nu ajunge n circulaia sistemic se instaleaz ocul cardiogenic, putnd duce la decesul pacientului. Ca un principiu general, o cardiopatie congenital instabil n sala de natere presupune existena unor leziuni care nu permit oxigenarea periferic, adesea administrarea de prostaglandina E1 (PGE 1) ind insucient i impun intervenie invaziv. Dup stabilizarea NN cu afeciune cardiac aparinnd acestui subgrup, se va evalua funcia celorlalte organe n vederea stabilirii momentului optim pentru intervenia chirurgical paleativ sau denitiv.
Sindromul de cord stng hipoplazic

Deniie, ziopatologie: Denete un grup lezional heterogen caracterizat printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezia aortic valvular, hipoplazia aortei ascendente/ arc aortic ntrerupt, stenoz/atrezie mitral, hipoplazia ventriculului stng (VS). n hipoplazia de VS i sept interatrial intact (SIA) nu este posibil evacuarea/ decomprimarea atriului stng (AS) i secundar se dezvolt obstrucia venoas pulmonar cu hipertensiunea pulmonar. Tablou clinic: La momentul naterii, este prezent cianoza sever, acidoza metabolic, detresa respiratorie i ocul cardiogen. Pacienii sunt n stare general grav alterat, tahipneici, cu PaO2 sub 20 mmHg. Msuri terapeutice: Pentru asigurarea permeabilitii ductale, respectiv a perfuziei sistemice se va administra PGE1 imediat postnatal. Manevrele de resuscitare includ intubaia orotraheal, abordul vascular, corectarea acidozei metabolice i oxigenoterapie. Este necesar decompresia de urgen a AS. Aceasta se va realiza e prin cateterism cardiac - septostomie atrial cu balon, e chirurgical - septectomie atrial. Prognosticul este rezervat n ciuda interveniei precoce i agresive, posibil secundar hipertensiunii venoase pulmonare dezvoltat intrauterin.
Transpoziia vaselor mari cu sept interatrial restrictiv sau intact

Deniie, ziopatologie: n d-TVM aorta emerge din ventriculul drept (VD), iar artera pulmonar din VS. Circulaiile sistemic i pulmonar funcioneaz n paralel i nu n serie, rezultnd o recirculare a debitului pulmonar (Qp) i un decit al aportului de oxigen la nivel tisular. n TMV, n absena DSV dimensiunea FOP este factorul principal care inueneaz mixingul sngelui venos pulmonar i sistemic. n cazul SIA intact sau foarte restrictiv mixingul celor dou circula-
ii este posibil doar la nivelul canalului arterial, rezultnd o perfuzie sistemic inadecvat. Tablou clinic: d-TVM cu SIA intact se manifest la natere cu cianoza sever i acidoza metabolic. n ciuda leziunilor intracardiace, tabloul stetacustic este neconcludent. Astrup-ul evideniaz acidoz metabolic i respiratorie, cu PaO2 sub 25 mmHg. Radiograa toracic - un mediastin ngust, iar ecocardiograa conrm diagnosticul. Msuri terapeutice: Tratamentul pacientului sever hipoxic cu d-TVM implic asigurarea unui mixing adecvat al celor dou circulaii paralele. PGE1 trebuie iniiat imediat pentru meninerea patenei ductale. Creterea aportului tisular de oxigen poate realizat prin diverse metode: 1) scderea consumului de O2 prin sedare i administrare de miorelaxante; 2) optimizarea oxigenrii prin ventilare mecanic; 3) creterea aportului de oxigen prin creterea debitului cardiac cu ajutorul agenilor inotropi (dopamina n doza de 3-5 g/kg/min), i 4) optimizarea capacitii de transport al oxigenului prin pstrarea hemoglobinei peste valoarea de 13 g/dL. Se va realiza de urgen septostomie atrial cu balon pentru a permite mixajul adecvat la nivel atrial. Odat ce NN devine stabil, se efectueaz corecia chirurgical denitiv, respectiv switch arterial: aorta se reconecteaz la VS, iar artera pulmonar la VD, cu reimplantarea arterelor coronare n neoaort.
MCC cu debutul simptomatologiei n prima zi de via

Recapitulnd, ziologia normal la natere se caracterizeaz printr-o scdere dramatic a RVP, determinnd creterea concomitent a Qp, plmnii prelund funcia de oxigenare i ventilare. MCC critice care devin simptomatice anterior nchiderii canalului arterial persistent includ modicri ziopatologice la dou nivele: 1) structurile cardiovasculare prin afectarea crora rezult compromiterea mecanic a cilor aeriene (boala Ebstein sever i TF cu absena valvei pulmonare) i 2) incapacitate de transport a sngelui oxigenat la esuturile sistemice (ntoarcerea venoas pulmonar total aberant forma obstructiv i d-TVM cu SIA restrictiv).
Compromiterea cilor aeriene

Boala Ebstein forma sever Deniie, ziopatologie: Boala Ebstein denete anomalii ale valvei tricuspide, respectiv displazii i malinserii ale valvulei tricuspide septale i posterioare. Aceste valvule sunt de obicei rudimentare, ngroate i deseori aderente septului interventricular. Poriunea dintre inelul valvular i inseria valvulelor tricuspidi-
ene realizeaz poriunea atrializat a VD. n forma sa cea mai sever, valva tricuspid este sever insucient, rezultnd dilatarea marcat a atriului drept (AD). NN prezint deseori simptomatologia secundar comprimrii cilor aeriene secundar cardiomegaliei marcate, atreziei pulmonare funcionale i a untului dreapta-stnga la nivel atrial, rezultnd cianoza i ux sanguin pulmonar ductal dependent. Boala Ebstein la NN poate asociat cu atrezie pulmonar anatomic. Chiar i n cazul valvei pulmonare funcionale, asocierea unui VD de mici dimensiuni cu regurgitarea tricuspidian sever i RVP crescute conduce de cele mai multe ori la atrezie pulmonar funcional. Sngele deoxigenat este direcionat din AD prin foramen ovale n circulaia sistemic. Tablou clinic: Un NN cu boala Ebstein sever prezint n perioada neonatal precoce insucien respiratorie i cianoz marcat. Sindromul Wolf Parkinson White (WPW) apare la 20-30% dintre pacienii cu boala Ebstein. Chiar i n absena sindromului WPW, pacienii cu boala Ebstein sunt predispui la o varietate de aritmii atriale. Msuri terapeutice: Pacienii necesit intubare de urgen n scopul ameliorrii ventilaiei. Se administreaz PGE1 pentru meninerea permeabilitii canalului arterial i asigurarea unui ux sanguin pulmonar adecvat. Se impune asigurarea unui abord vascular pentru creterea volumului circulant, suport inotropic i bicarbonat de Na. Se corecteaz anemia n scopul creterii capacitii de transport al oxigenului. n cazul tahiaritmiilor se impune tratamentul medicamentos (adenosina pentru conversia tahicardiei supraventriculare prin reintrare la ritm sinusal). Atrezia pulmonar funcional poate ameliorat prin scderea RVP. Dac cianoza se agraveaz pe msur ce canalul arterial devine restrictiv, dup ntreruperea PGE1, se impune administrarea de O2 sau a oxidului nitric n vederea scderii RVP. Opiunile chirurgicale pentru boala Ebstein sever la vrsta de NN includ untul Blalock-Taussing, cu procedura de reducere a dimensiunii AD sau transplantul cardiac. n ciuda managementului medical agresiv, rata mortalitii rmne ridicat pentru formele severe ale acestei boli. Tetralogie Fallot cu absena valvei pulmonare Deniie, ziopatologie: Absena congenital a valvei pulmonare este o leziune rar. Este deseori asociat cu malalinierea anterioar a DSV i afectare valvular pulmonar mixt (stenoz i insucien), rezultnd dilatarea sever a trunchiului i ramurilor arterei pulmonare. Trunchiul arterei pulmonare i ramurile acesteia au deseori dimensiuni anevrismale, rezultnd cea mai sever form, cu obstrucie a cilor aeriene i traheobronhomalacie asociat. Deseori se asociaz stenoze arteriale pulmonare periferice.
Tablou clinic: NN cu forme severe prezint insucien respiratorie imediat postnatal, tahipnee, tiraj subcostal i cianoz necesitnd intubare pentru asigurarea ventilaiei adecvate. Prognosticul este dependent n parte de extinderea anomaliilor traheobronice secundare dilatrii marcate a ramurilor pulmonare. NN cu detres respiratorie precoce au un prognostic mai prost comparativ cu cei fr simptome respiratorii la natere. Msuri terapeutice: n unele cazuri, se obine ameliorare prin tratament chirurgical - plicatura arterei pulmonare. n cazul unor anomalii difuze ale arhitecturii pulmonare n ciuda interveniei chirurgicale necesit asistarea ventilaiei pe termen lung. Drenaj venos pulmonar total aberant forma obstructiv Deniie, ziopatologie: n DVPTA forma obstructiv nu exist o comunicare ntre venele pulmonare i AS. Venele pulmonare dreneaz ntr-un colector comun posterior de AS, cu traiect de obicei infradiafragmatic i dreneaz e n sistemul port, e n ductus venosus i apoi n AD. n AD are loc un mixing complet al ntoarcerii venoase pulmonare cu cea sistemic. Tablou clinic: NN devine simptomatic n primele ore - zile de via; debutul simptomatologiei este cu att mai precoce, cu ct gradul de obstrucie este mai mare. Pacienii sunt cianotici i prezint semne de detres respiratorie secundar congestiei venoase pulmonare. La examenul clinic: stare general alterat, cu cianoz i tahipnee marcat. Secundar mixingului complet ntre cele dou circulaii saturaiile din aort i artera pulmonar sunt egale i nu exist discrepan ntre saturaiile pre- i postductale. Ecocardiograa conrm diagnosticul. Localizarea ecrei vene pulmonare trebuie atent studiat, se impune evidenierea colectorului comun, precum i evaluarea dimensiunilor cavitilor stngi. Dei cavitile stngi aparent sunt de mici dimensiuni, acestea vor tolera debitul cardiac postoperator. Msuri terapeutice: Tratamentul este exclusiv chirurgical, iar corecia trebuie realizat ct mai repede posibil. Dac starea pacientului este critic i nu permite efectuarea interveniei chirurgicale, acesta poate stabilizat prin utilizarea ECMO pn n momentul interveniei. Intubaia orotraheal se impune pentru a maximiza oxigenarea i ventilaia. Sedarea i miorelaxantele vor reduce consumul de oxigen i presiunile inspiratorii maxime din cile aeriene. Se va asigura un abord vascular pentru meninerea volumului circulant, suport inotropic i corectarea tulburrilor metabolice (administrarea, dac este necesar, de electrolii). Dei aceti pacieni sunt cianotici, administrarea de prostaglandine s-a dovedit a altera statusul hemodinamic prin creterea uxului sanguin pulmonar.
MCC cu debutul simptomatologiei n prima sptmn de via

nchiderea postnatal a canalului arterial se realizeaz n dou etape. n primele 12 ore dup natere, constricia i ngroarea pereilor canalului arterial duc la nchiderea sa funcional. A doua etap se realizeaz de obicei n urmtoarele dou sptmni pe msur ce esutul ductal involueaz i este nlocuit de esut conjunctiv bros, nchiznd lumenul i dnd natere la ligamentum arteriosum. O cardiopatie cu ux sanguin ductal dependent se denete ca o anomalie n care, pentru meninerea perfuziei sistemice sau pulmonare, este obligatorie permeabilitatea canalului arterial. Pacienii cu circulaie ductal dependent prezint debutul simptomatologiei n primele zile - sptmni de via, cu cianoz sau hipoperfuzie sistemic. Aceste leziuni pot incluse n dou mari categorii: 1) leziuni obstructive ale cordului stng cu circulaie sistemic ductal dependent i 2) leziuni obstructive ale cordului drept, cu circulaie pulmonar ductal dependent. De asemenea, pacienii cu unt semnicativ stnga-dreapta pot prezenta simptomele insucienei cardiace congestive, pe msura ce RVP scade n decursul primei sptmni de via. Un exemplu pentru acest tip de leziune este trunchiul arterial comun.
Leziuni cu circulaie sistemic ductal dependent

Dei obstrucia la nivelul tractului de ejecie al VS poate aprea la multiple nivele, NN cu leziuni obstructive ale cordului stng prezint manifestri clinice similare, sugestive pentru ocul cardiogenic. Semnele i simptomele reect hipoperfuzia sistemic: paloare cu tenta teroasa, extremiti reci, puls slab perceptibil, diaforez, tahicardie i tahipnee, acidoza metabolic progresiv i colapsul cardiovascular. Sindromul de cord stng hipoplazic Deniie, ziopatologie: Sindromul de cord stng hipoplazic denete un grup heterogen de leziuni obstructive ale cordului stng, malformaii cardiace caracterizate printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezie valvular aortic; hipoplazia aortei ascendente/arcului aortic; stenoz/atrezie mitral; hipoplazia VS. VD este cel care asigur att circulaia pulmonar ct i cea sistemic, prin ductul arterial, n aort. Perfuzia sistemic adecvat este dependent de permeabilitatea canalului arterial. n lipsa tratamentului evoluia este irevocabil spre deces.
Dup natere, att timp ct canalul arterial este permeabil modicrile sunt minore; cu nchiderea ductului arterial i scderea rezistenelor vasculare (RVS >RVP) evoluia este sever cu oc, acidoza metabolic. Anomalii cardiace asociate sunt rare: SIA intact (necesit septostomie atrial de urgen), DVPTA, canal atrioventricular comun (CAVC), TVM, AAI. Tablou clinic: n majoritatea cazurilor debutul simptomatologiei este n prima sptmn de via, cu cianoz uoar, tahicardie, tahipnee, detresa respiratorie, insucien cardiac cu disfuncie miocardic sever, hipoxie, oc cu: extremiti reci, hipoperfuzie, puls periferic slab sau absent, transpiraii reci, hipotensiune, ritm de galop, hepatomegalie; edemul pulmonar rapid evolutiv. Se asociaz acidoza metabolic i hipoglicemia, indicnd hipoperfuzia sistemic. Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, hipertensiunea pulmonar primar (HTPP), afeciuni pulmonare. Msuri terapeutice: PGE1 n pefuzie continu n scopul meninerii permeabilitii ductului arterial 0,05-0,1g/kg/min. Meninerea permeabilitii canalului arterial este obligatorie, respectiv trebuie evitat suprancrcarea circulaiei pulmonare i hipoperfuzia sistemic. Strategiile terapeutice trebuie s vizeze rezistena vascular pulmonar, respectiv cea sistemic, cu scopul de a menine echilibrul ntre circulaia sistemic i cea pulmonar. Parametrii int: pH arterial de 7,4, pO2 de 40 mmHg i pCO2 de 40 mmHg. SaO2 70-75%. Pentru a evita suprancrcarea circulaiei pulmonare, trebuie evitate oxigenoterapia i vasodilatatoarele pulmonare; optimizarea ventilaiei cu evitarea hiperventilaiei i alcalozei metabolice deoarece reduc RVP. Pentru a reduce consumul de oxigen i a permite administrarea unui amestec gazos, este necesar ventilaia asistat. Se va lua n considerare administrarea CO2, n scopul creterii ratei de distribuie a oxigenului, respectiv reducerii debitului pulmonar. Reducerea RVS se poate obine prin administrarea de nitroglicerin sau milrinon n perfuzie continu. Dup stabilizarea NN se vor prezenta prinilor opiunile terapeutice, tratamentul chirurgical constnd din proceduri paleative etapizate sau transplant cardiac. Este una din cele mai severe leziuni cardiace, cea mai frecvent cauz de deces n perioada neonatal. Tratament chirurgical: Exist dou abordri terapeutice majore: transplantul cardiac sau o serie de proceduri paleative care conduc spre cordul funcional univentricular, care includ trei stadii: etapa 1 - operaia Norwood se efectueaz la natere; etapa 2 - Glenn bidirecional la vrsta de 6-8 luni i etapa 3 - operaia Fontan la vrsta cuprins ntre 18 luni i 4 ani. Odat cu procedura Norwood introdus la nceputul anilor 80, supravieuirea pacienilor s-a mbuntit semnicativ, cu o rat de supravieuire dup etapa
1 de aproximativ 90%. Scopul nal al interveniei chirurgicale iniiale este de a asigura: 1) uxul sanguin din ventriculul unic tip VD spre circulaia sistemic, 2) decomprimarea atriului stng i a ntoarcerii venoase pulmonare i 3) ux sanguin pulmonar adecvat i controlat printr-un unt sistemico-pulmonar. O alternativ o reprezint procedura hibrid (n primele sptmni de via): stentarea canalului arterial i banding bilateral de arter pulmonar. Avantaj: nu necesit circulaie extracorporeal. A doua etap - anastomoza cavopulmonar bidirecional, inclusiv crearea unei neoaorte i plastie de arc aortic la vrsta de 3-6 luni urmat de procedura Fontan. Transplantul cardiac: necesit transferul ntr-un centru de transplant, cu risc de decompensare i deces pe perioada ateptrii unui cord; risc de rejet. Opiune alternativ: nici un tratament. Foarte puine centre din lume au experien n interveniile prenatale n cordul stng hipoplazic i SAo sever: dilatare cu balon. Stenoza aortic critic Deniie, ziopatologie: SAo critic denete obstrucia sever a tractului de ejecie al VS cu localizare la nivel valvular, subvalvular sau supravalvular. n stenoza aortic critic VS este incapabil de a asigura un debit cardiac anterograd adecvat, circulaia sistemic ind asigurat de VD prin canalul arterial persistent. Stenoza aortic critic este cauzat cel mai frecvent de sudarea foielor valvulare, rezultnd ngustarea oriciului aortic. Foiele valvulare pot mixomatoase i rudimentare, valva ind frecvent unicusp. n cursul dezvoltrii fetale, obstrucia sever a tractului de ejecie VS conduce la creterea postsarcinii ventriculare rezultnd hipertroa ventricular i disfuncia miocardic. Ischemia subendocardic cronic intrauterin, secundar hipertroei i creterii presiunii intracavitare, poate conduce la ischemie coronarian i dezvoltarea broelastozei endocardice, cu afectarea n continuare a funciei ventriculare. Consecutiv, uxul anterograd redus prin valva aortic va predispune la dezvoltarea insucient a structurilor cordului stng, cu hipoplazia valvei mitrale, VS i a arcului aortic. Obstrucia tractului de ejecie VS determin suprancrcarea de presiune a VS, secundar apare hipertroa i n nal insuciena cardiac. Pe msur ce VS devine necompliant, presiunea telediastolic crete, rezultnd edemul pulmonar. Tablou clinic: Pe msur ce canalul arterial se nchide, NN devine simptomatic, cu semne de hipoperfuzie sistemic i acidoz metabolic, respectiv paloare, tahipnee, tahicardie, hipotensiune. Suul precordial este de intensitate mic sau absent, caracterul suului sistolic reectnd debitul cardiac. La NN cu insucien cardiac sever suul cardiac poate lipsi, reectnd un ux anterograd
minim din VS; pe msur ce contractilitatea miocardului se amelioreaz poate deveni mai accentuat. Msuri terapeutice: Se impune instituirea de urgen a terapiei cu PGE1 pentru a menine permeabilitatea canalului arterial. n forma cea mai sever, cu insucien cardiac semnicativ, exist riscul aritmiilor, de aceea administrarea de volum se va face cu precauie, de asemenea i utilizarea inotropicelor i intubarea orotraheal trebuie atent supravegheate. Dei este una din cele mai comune MCC, tratamentul obstruciei critice a tractului de ejecie VS rmne o provocare. Acest grup lezional include un larg spectru morfologic cu variaii de la complexul cordului stng hipoplazic la stenoza aortic valvular izolat. n funcie de datele anatomice exist variate strategii terapeutice, de la abordarea univentricular la managementul biventricular. Factorii care inueneaz strategia terapeutic sunt nivelul i severitatea obstruciei, hipoplazia VS i a valvei mitrale, precum i leziunile asociate: DSV i hipoplazia arcului aortic. n cazul n care NN este candidat pentru corecia biventricular, este indicat valvuloplastia cu balon. Dup dilatarea cu balon, admnistrarea PGE1 poate ntrerupt. Dezvoltarea insucienei aortice semnicative, mai ales n prezena stenozei aortice reziduale, pot conduce la optiunea chirurgical Ross. Valvulotomia este o alt opiune terapeutic. Coarctaia de aort critic Deniie, ziopatologie: CoA denete o zon de ngustare la nivelul aortei descendente, localizat cel mai frecvent opus ductului arterial; aparine grupului de MCC cu obstrucie n circulaia sistemic. CoA sever este o malformaie ductal dependent, cu unt predominant dreapta-stnga la nivelul canalului arterial. nchiderea canalului arterial diminu untul dreapta-stnga spre circulaia sistemic, rezultnd (1) obstrucie sever a aortei cu restricionarea uxului anterograd i (2) oc/acidoz, insucien pre-renal. Leziunea este cel mai frecvent localizat la nivelul inseriei canalului arterial persistent n aorta descendent. Evaluarea coarctaiei de aort poate dicil n prezena unui canal arterial persistent larg. La nchiderea canalului arterial, ntregul debit cardiac trebuie s treac prin zona de coarctaie spre aorta descendent. n cazul unei coarctaii severe, VS nu poate asigura un ux sanguin anterograd adecvat n aorta descendent. Rezult n cele din urm insucien cardiac i ocul cardiogen. Tablou clinic: NN cu coarctaie de aort sever prezint debutul simptomatologiei n primele 6 sptmni de via (tipic n ziua 7-10) cu insucient cardi-
ac, tahipnee, transpiraii i hipotensiune marcat, extremiti inferioare reci cu hipoperfuzie periferic, pulsuri femurale diminuate, diureza diminuat/anurie, acidoz, oc, fr cianoz generalizat, cu diferen de SaO2 ntre membrele superioare i inferioare. n 50% din cazuri suul cardiac este absent, n rest se constat un suu sistolic de ejecie nespecic. Diferena ntre tensiunea arterial sistolic de la nivelul membrului superior drept i a membrului inferior >10-15mmHg. Dac canalul arterial este parial permeabil, saturaiile preductale sunt superioare celor postductale, cu hipertensiune arterial la extremitatea superioar, respectiv pulsurile femurale sunt slab palpabile. n situaia n care canalul arterial s-a nchis complet, nu vor exista diferene ntre saturaii, iar pulsurile femurale sunt adesea absente. Sunt prezente raluri pulmonare bazal bilateral i hepatomegalie. Diagnostic diferenial: AAI sau alte MCC cu obstrucie n circulaia sistemic; septicemie, insucien renal de alt etiologie (renal, postrenal). Msuri terapeutice: Primele msuri terapeutice constau n meninerea permeabilitii canalului arterial i asigurarea perfuziei sistemice; instituirea terapiei cu PGE1, corectarea acidozei metabolice i administrare de volum, suport inotropic. Pacienii diagnosticai tardiv pot necesita doze mai mari de PGE1 (0,2 g/kg/min), cu supravegherea atent a eventualelor efecte adverse (apnee, hipotensiune). Este necesar monitorizarea tensiunilor arteriale pre i postductale, respectiv a saturaiilor; se vor evalua posibile leziuni de organ. Dup permeabilizarea canalului arterial se va evita suprancrcarea circulaiei pulmonare. Terapia chirurgical const n rezecia zonei de coarctaie i reanastomoza termino-terminal. Rezultatele coreciei chirurgicale la vrsta de NN sunt bune. Doar 15% din cazuri necesit dilatarea cu balon pentru recoarctaie, cu creterea riscului n cazul celor cu vrste mici i arc aortic de mici dimensiuni. Arcul aortic ntrerupt Deniie, ziopatologie: AAI denete ntreruperea complet a lumenului aortic i discontinuitate anatomic ntre cele dou segmente ale arcului aortic; aparine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucie critic n circulaia sistemic. n funcie de localizare se clasic n: - Tipul A: ntreruperea distal de arter suclavicular stng, la nivelul istmului aortic (20-35%). - Tipul B: ntreruperea se a ntre artera subclavicular stng i artera carotid comun stng (60-80%). Se ntlnete frecvent artera subclavicular dreapt aberant (arteria lusoria).
Tipul C: ntreruperea localizat ntre artera carotid comun stng i artera inominat (<5%). Discontinuitatea ntre aorta ascendent i descendent, la nchiderea canalului arterial duce la oc/hipoxie, insucien prerenal. Tablou clinic: insucien cardiac, detresa respiratorie, acidoz metabolic, cianoz, cianoz diferenial ( diferena de SaO2 ntre membrele superioare i inferioare), pulsuri periferice diminuate, timp de recolorare capilar >2s, diferena ntre tensiunea arterial sistolic de la nivelul membrului superior drept i a membrului inferior, simptome de oc. Diagnostic diferenial - CoA Msuri terapeutice: Infuzie continu cu PGE1, cu ajustarea dozei n funcie de statusul clinic i ecocardiograe; Optimizarea ventilaiei, diuretice, catecolamine, dup caz. n funcie de anatomie: corecie chirurgical primar. -
Leziuni cu circulaie pulmonar ductal dependent

Afeciunile cu obstrucie sever a tractului de ejecie VD sunt considerate critice n condiiile n care, pentru asigurarea circulaiei pulmonare, necesit prezena untului stnga-dreapta prin canalul arterial persistent. n cazul NN cu circulaie pulmonar ductal dependent simptomatologia debuteaz n primele sptmni de via, cu hipoxie. Stenoza pulmonar valvular sever Deniie, ziopatologie: SPu critic denete obstrucia sever a tractului de ejecie VD, valvular, subvalvular (infundibular) sau supravalvular. n SPu valvular clasic foiele valvulare sunt ngroate i fuzionate, formnd o deschidere n forma de fant. VD poate hipoplazic sau de dimensiuni normale. n majoritatea cazurilor se dezvolt hipertroa ventricular dreapt, cu presiuni suprasistemice n VD. Este necesar prezena unei comunicri la nivel atrial pentru a asigura un unt dreapta-stnga. Tablou clinic: NN cu SPu critic prezint debutul simptomatologiei n prima sptmn de via cu cianoz, hipoxie, tahicardie, hepatomegalie i un suu sistolic de intensitate variabil parasternal stng. SPu critic cu sept interventricular intact este forma clasic din grupul cardiopatiilor cardiace critice care evolueaz cu cianoz i deces n perioada neonatal. Cianoza este rezultatul untului dreapta-stnga la nivel atrial prin foramenul ovale, secundar complianei reduse a VD. Compliana redus este secundar hipertroei severe sau hipoplaziei VD. Ductul arterial asigur untul stnga-dreapta ntre aort i artera pulmonar, asigurnd Qp adecvat.
Cu nchiderea ductului arterial diminu Qp i cianoza devine aparent. Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afeciuni pulmonare. Msuri terapeutice: SPu critic este o afeciune cianogen cu potenial evolutiv letal. Terapia iniial include msuri generale de resuscitare, infuzie de PGE1 pentru a asigura permeabilitatea canalului arterial. Dup permeabilizarea canalului arterial, se vor evita msurile terapeutice care conduc la creterea uxului sanguin pulmonar n detrimentul circulaiei sistemice. Tratamentul de elecie n cazul stenozei pulmonare severe este valvuloplastia cu balon (asociat uneori cu perforare cu radiofrecven). Imediat postprocedural se constat obstrucie subvalvular dinamic i dilatare a VD; pentru a evita cianoza sever i meninerea debitului cardiac poate necesar admnistrarea de -blocante sau PGE1 intermitent. n cazul cianozei persistente, secundar disfunciei VD, sau regurgitrii tricuspidiene semnicative, cu unt dreapta-stnga la nivel atrial, efectuarea unui unt sistemico-pulmonar sau stentarea canalului arterial pot opiuni terapeutice. n prezena regurgitrii tricuspidiene importante, dilatarea cu balon a valvei pulmonare trebuie efectuat cu precauie. Dimensiunea valvei tricuspide i compliana VD sunt denitorii pentru hemodinamica i ziologia postterapie. Atrezia pulmonar cu SIV intact Deniie, ziopatologie: Obstrucia complet a tractului de ejecie VD; aparine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucie critic a circulaiei pulmonare. Fiziopatologia este similar celorlalte leziuni cu circulaie pulmonar ductal dependent; mrimea untului stnga-dreapta prin canal este dat de raportul ntre RVP i RVS. Fluxul sanguin pulmonar depinde de untul stnga-dreapta de la nivelul canalului arterial persistent. VD poate normal dezvoltat (cu indicaie de corecie biventricular) sau sever hipoplazic cu presiuni suprasistemice; se pot asocia anomalii de artere coronare, sinusoide, stenoze, cu circulaie coronarian dependent de VD. VD i valva tricuspidian pot hipoplazice, putnd prezente de asemenea stule ntre VD i circulaia coronar n arterele coronariene. n acest caz, meninerea presarcinii VD i presiunii intracavitare sunt eseniale pentru meninerea contractilitii miocardice. Reducerea presiunii sistolice a VD poate determina ischemie miocardic/infarct i moarte subit. n caz de ischemie miocardic, terapia vizeaz reducerea consumului miocardic de oxigen, creterea aportului de oxigen la nivel miocardic (sedare, administrare de miorelaxante i ventilaie mecanic), evitarea hiperauxului pulmonar, corectarea anemiei.
La nivel atrial are loc mixing-ul complet ntre ntoarcerea venoas sistemic i cea pulmonar, cu unt dreapta-stnga prin comunicarea interatrial. Tablou clinic: 90% din NN cu APu i SIV intact devin simptomatici n primele 3 zile de via. Starea general a NN este grav alterat: cianoz sever, tahipnee, dispnee, hepatomegalie, auscultatoric: suu sistolo-diastolic de CAP, suu holosistolic. Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afeciuni pulmonare. Msuri terapeutice: PGE1 n PEV continu: doza iniial 0,05 (-0,1) g/kg/ min, cu ajustarea dozei n funcie de statusul clinic i ecocardiograe. Abordare intervenional: deschiderea valvei pulmonare. n unele cazuri cu hipoplazie sever a VD sau cu anomalii de artere coronare este indicat efectuarea unui unt sistemico-pulmonar (unt Blalock-Taussig modicat). Cateterismul cardiac este important n evidenierea circulaiei coronariene dependente de VD. n aceast situaie, pentru a evita hipoperfuzia coronarian i ischemia miocardic este necesar meninerea presiunii n VD. Indicaia terapeutic este unt sistemico-pulmonar i septostomie corecie univentricular. n absena circulaiei coronariene dependente de VD, tratamentul chirurgical vizeaz dezvoltarea VD; petec transanular pe tractul de ejecie VD i un unt sistemico-pulmonar Blalock-Taussig pentru asigurarea circulaiei pulmonare. Tetralogia Fallot forma sever Deniie, ziopatologie: Anatomic, TF rezult din devierea anterioar i cranian a septului infundibular. Aceast deviere determin: 1) dextropoziia aortei; 2) ntreruperea continuitii ntre septul infundibular i cel muscular, rezultnd un DSV larg, nerestrictiv; 3) stenoza pulmonar infundibular i valvular; 4) presiuni sistemice n VD i hipertroe asociat. TF sever aparine grupului de MCC cu obstrucie critic a circulaiei pulmonare; uxul sanguin pulmonar este asigurat de ductul arterial i/sau artera pulmonar. La NN cu APu, uxul sanguin pulmonar este asigurat prin colaterale aorto-pulmonare. Tablou clinic: Diversitatea manifestrilor clinice din TF reect gradul SPu i tipul untului la nivelul DSV. Gradul cianozei reect raportul ntre circulaia pulmonar i cea sistemic. Pacienii cu TF sever au cianoz marcat. Valorile pulsoximetrice sunt egale la toate membrele, cu valori de 70-80% la oxigen atmosferic. Astrup-ul arterial evideniaz hipoxie. Msuri terapeutice: Tratamentul unui NN cianotic cu TF sever const n iniierea terapiei cu PGE1 n scopul asigurrii circulaiei pulmonare, n absena
persistenei canalului arterial, sedarea i oxigenoterapie, corectarea acidozei i asigurarea volumului sanguin circulant. Pot necesare intubarea i ventilaia mecanic. Dac hipoxia sever persist este indicat administrarea -agonitilor n scopul creterii RVS, respectiv evitarea scaderii RVS (cldura local, benzodiazepine). Acidoza metabolic este indicaie pentru intervenie chirurgical de urgen: unt sistemico-pulmonar versus corecie chirurgical total primar; se va utiliza ECMO pn n momentul efecturii interveniei chirurgicale. Corecia chirurgical se efectueaz de obicei la vrsta de cteva luni, pentru a evita riscul interveniei chirurgicale pe cord deschis la vrsta neonatal. Doar n puine cazuri este prezent obstrucia sever a tractului de ejecie, necesitnd terapie chirurgical la vrsta de NN. D-Transpoziia vaselor mari (d-TVM) Deniie, ziopatologie: Transpoziia complet a vaselor mari se denete prin existena concordanei atrio-ventriculare i a discordanei ventriculo-arteriale; artera pulmonar emerge posterior, din ventriculul stng morfologic, iar aorta emerge anterior, din ventriculul drept morfologic. Sngele venos sistemic, deoxigenat atriul drept ventricul drept aorta; sngele oxigenat din plmni AS VS artera pulmonar; prin urmare, circulaia sistemic i cea pulmonar funcioneaz n paralel i nu n serie. Defecte asociate: DSV (pn la 50% din cazuri; variaz de la dimensiuni foarte mici, clinic i hemodinamic irelevant, la dimensiuni foarte mari, cu relevan clinic i hemodinamic), DSA, VD hipoplazic cu hipoplazie de valv tricuspid (asociaz frecvent CoA), obstrucia tractului de ejecie VS, anomalii de artere coronare. Tablou clinic: Cianoza generalizat, accentuat de restricionarea FOP i/sau a ductului arterial; n ciuda oxigenoterapiei PaO2 rmne <30 mmHg; semne de oc cu acidoza metabolic. Msuri terapeutice: Iniierea/continuarea infuziei cu PGE1, doza iniial 0,05 (-0,1) g/kg/min, cu ajustarea dozei n funcie de statusul clinic i ecocardiograe. Un NN cu TVM simpl (d-TVM fr DSV) poate sever hipoxic, cu stare general grav alterat. n aceste cazuri, dac comunicarea interatrial este restrictiv se impune efectuarea atrioseptostomiei cu balon. Dup aceast procedur SaO2 se amelioreaz semnicativ, cu un gradient minim sau absent ntre cele dou atrii, iar ajustarea ventilaiei se va face n funcie de gazele sanguine. Tratament chirurgical: switch arterial (corecie anatomic Jatenne- efectuat de obicei dup vrsta de 5-10 zile); d-TVM cu DSV i SPu sever: procedura Rastelli (nchiderea DSV prin crearea unei comunicri intra VS i aort, respectiv a unei continuiti ntre VD i artera pulmonar cu ajutorul unui conduct valvulat).
NN cu d-TVM i DSV larg sunt mai puin cianotici, dar pot dezvolta insucien cardiac i boal vascular pulmonar (la vrsta de 3-4 luni), dac diagnosticul este omis la vrsta de NN. Drenajul venos pulmonar total aberant (DVPTA) Deniie, ziopatologie: Toate venele pulmonare dreneaz n circulaia venoas i sistemic (nu n atriul stng). Forma clasic: venele pulmonare dreneaz posterior de atriul stng ntr-un colector comun, care ulterior se vars ntr-o ven sistemic sau direct n atriul drept. Anomalii asociate: obligatoriu DSA/FOP. Se asociaz cu MCC complexe (sindrom heterotaxic). Tipuri de DVPTA: - Supracardiac (50%) dreneaz n: vena brahiocefalic, vena cav superioar, vena azygos, vena hemiazygos, vena cav superioar stng - Cardiac (20%) dreneaz n: sinusul coronar, atriul drept - Infracardiac (20%) dreneaz: supradiafragmatic- vena cav inferioar; infradiafragmatic - vena cav inferioar, vena porta, vena gastric stng - Mixt (10%) Hemodinamica n DVPTA neobstructiv este similar celei din DSV: uxul sanguin este determinat de mrimea DSA i de compliana VD. Un FOP/DSA mic, asociat cu reducerea treptat a RVP postnatal poate determina suprancrcarea de volum a AD, VD i artera pulmonar. Hemodinamica n DVPTA obstructiv este similar celei din stenoza mitral: presiunea pulmonar este crescut, att prin componenta venoas ct i prin cea arterial, rezultnd scderea uxului sanguin pulmonar i creterea untului dreapta-stnga la nivel atrial i ductal (cianoza). Obstrucia drenajului venos pulmonar duce la creterea presiunii venoase pulmonare, edem pulmonar i tahipnee, dispnee. Prezena unei comunicri la nivel interatrial prin FOP/DSA este esenial pentru supravieuirea sugarilor cu DVPTA. Tablou clinic: Sugarii cu DVPTA sunt de obicei stabili hemodinamic; cianoza poate uoar pn la sever (accentuat la alimentaie), tahipnee, dispnee i retard al creterii; hepatomegalie, raluri la auscultaia pulmonar. Adesea fr suu cardiac. Semnele clinice depind de prezena i severitatea obstruciei: majoritatea acestor NN devin simptomatici n prima sptmn de via. Diagnostic diferenial: Sepsis, alte MCC cianogene (HLHS), afeciuni pulmonare, HTPP. Msuri terapeutice: Oxigenoterapie, diuretice, corectarea acidozei; nu se va administra PGE1.
Ventilare cu PEEP crescut (>4 mmHg, n special n caz de edem pulmonar), oxidul nitric inhalator poate s nu e util. Adminstrarea PGE1 amelioreaz debitul cardiac sistemic n detrimentul uxului sanguin pulmonar i al oxigenrii. Se va lua n considerare ECMO pentru stabilizarea naintea interveniei chirurgicale. Este important excluderea altor malformaii cardiace. Corecie chirurgical: conectarea venelor pulmonare cu atriul stng. DVPTA obstructiv reprezint o urgen i necesit corecie chirurgical imediat.
Leziuni cu unt semnicativ stnga-dreapta

Pacienii cu unt semnicativ stnga-dreapta pot dezvolta simptomatologia insucienei cardiace congestive n prima sptmn de via. Din aceast subgrup fac parte: trunchiul arterial comun (TAC), DSV cu CoA. Trunchiul arterial comun Deniie, ziopatologie: n perioada embrionar, n mod normal, trunchiul arterial se divide n aort i arter pulmonar n sptmna 3-4 de gestaie. Lipsa septrii determin apariia TAC, caracterizat prin prezena unui vas comun, din care emerg aorta i cel puin un ram pulmonar i o arter coronar. Valva truncal este frecvent malformat. Asocierea insucienei i/sau stenozei truncale, complic intervenia chirurgical i evoluia postoperatorie. Tablou clinic: NN cu TAC prezint debutul simptomatologiei n perioada neonatal, cu semnele hiperauxului pulmonar i al insucienei cardiace, incluznd tahipnee, tahicardie, semne de hipoperfuzie coronarian secundar presiunii diastolice sczute. n 25% din cazuri arcul aortic este la dreapta, crescnd probabilitatea asocierii deleiei cromozomului 22q11. Msuri terapeutice: NN cu TAC au indicaie de corecie chirurgical. Preoperator trebuie echilibrate cele dou circulaii i evitate manevrele care scad RVP; se vor evita utilizarea vasodilatatoarelor sistemice de tipul benzodiazepinelor sau -blocantelor, care scad i mai mult tensiunea arterial diastolic. Administrarea oxidului nitric inhalator poate util la sugarii cu hipertensiune pulmonar sever. DSV cu coarctaie de aort n cazul pacienilor cu malalinierea posterioar a DSV i CoA, cu unt semnicativ stnga-dreapta i hipoperfuzie sistemic asociat, evoluia clinic este cu insucien cardiac sever i oc. Meninerea permeabilitii canalului arterial poate necesar pentru stabilizarea hemodinamic. Intervenia chirurgical const n nchiderea DSV i cura coarctaiei.
Concluzii
Concluzionnd, PGE1 se administreaz n majoritatea cazurilor de cardiopatii congenitale severe. Pe msur ce canalul arterial devine permeabil, hipoxia sever i acidoza metabolic se amelioreaz. Foarte rar, administrarea de PGE1 nu mbuntete statusul clinic, suspectndu-se prezena: drenaj venos pulmonar total aberant forma obstructiv, sindrom de cord stng hipoplazic cu SIA intact, sau TVM cu sept interventricular intact i comunicare atrial restrictiv. Oxigenoterapia trebuie utilizat cu precauie, n special n cazul celor cu ziologie de ventricul unic. Oxigenul este un potent vasodilatator pulmonar, determinnd creterea uxului sanguin pulmonar, n defavoarea circulaiei sistemice. Saturaia n oxigen a sngelui arterial trebuie meninut ntre 80-85%, valoare la care, n cazul NN cu ziologie de ventricul unic i debit cardiac corespunztor, este meninut raportul echilibrat ntre debitul sistemic i cel pulmonar (Qs:Qp=1:1). Chirurgia cardiovascular neonatal previne afectarea multiorganic secundar. Este necesar o colaborare strns ntre echipa medical i cea chirurgical pentru a decide asupra momentului optim al efecturii interveniei chirurgicale. Dac NN prezint semne de afectare miocardic i ischemie organic, intervenia chirurgical se va amna pn cnd funcia miocardic i perfuzia organelor este restabilit. Ideal preoperator, nu trebuie s existe semne de infecie acut. Cu ct un NN este mai stabil preoperator, cu att este mai sczut riscul intraoperator, precum i morbiditatea postoperatorie. Prognosticul unui NN cu cardiopatie congenitala sever depinde de evaluarea prompt i diagnosticul corect al afeciunii cardiace, precum i de evaluarea eventualelor afectri secundare de organ. Comunicarea multidisciplinar ntre obstetricieni, neonatologi, cardiologi pediatrii i chirurgi este absolut necesar pentru asigurarea unei asistene medicale adecvate n perioada neonatal. Este plauzibil ca un program de screening, cu un protocol de evaluare al NN s fac posibil identicarea cardiopatiilor critice neonatale asimptomatice la natere, cu reducerea consecutiv a morbiditii i mortalitii infantile.
Bibliograe
1. 2. 3. Abu-Harb, Hez E, Wren C. Death in infancy from unrecignised congenital heart disease. Arch Dis Child 1994; 71:3-7. Amorim LF, Pires CA, Lana AM, et al. Presentation of congenital heart disease diagnosed at birth: analysis of 29770 newborn infants. J Pediatr (Rio J).2008;84(1):83-90. Brown KL, Ridout DA, Hoskote A, Verhulst L, Ricci M, Bull C. Delayed diagnosis of congenital heart disease worsens preoperative condition and outcome of surgery in neonates. Heart 2006;92:1298-1302. BuLock FA. Transporting babies with know heart disease; who, what and where? Arch Dis Chil Fetal Neonatal Ed 2007;92:F80-F81. Butera G, Santoro G, calabro R, Carminati M. Percutaneous Treatment of ductal origin of the distal pulmonary artery in low-weight newborns. The Journal of Invasive Cardiology, July 2008; 20:354-355. Chang AC, Macrae D. Neonates with congenital cardiac defects and pulmonary hypertension. Cardiol Young 2009;19(E-Suppl.1):4-7. Chang RK, Gurvitz M, Rodriguez S. Missed diagnosis of critical congenital heart disease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(10):969-974. Cohen MS. Fetal diagnosis and management of congenital heart disease. Clin Perinatol 28(1):11-29, 2001. Connor JA, Thiagarajan R. Hypoplastic left heart syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007, 2:23. Conte S, Lacour-Gayet F, Serraf A, et al. Surgical management of neonatal coarctation. J Thorac Cardiovasc Surg.1995 Apr;109(4):663-74; discussion 674-5. Giglia TM, Jenkins KJ, Matitiau A, et al. Inuence of right heart size on outcome in pulmonaty atresia with intact ventricular septum. Circulation 88(5part1):2248-2256, 1993. Granelli A. de Wahl, Wennergren M, Sandberg K, et al. Impact of pulse oximetry screening on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in 39821 newborns. BMJ 2008;337:a3037. Hussain A, Al-Zharani S, Muhammed AA, et al. Midterm outcome of stent dilatation of patent ductus arteriosus in ductal-dependent pulmonary circulation. Congenital Heart Dis.2008 jul; 3(4):241-9. Kutty S, Zahn EM. Interventional therapy for neonates with critical congenital heart disease. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2008;72:663-674. Lacour-Gayet F, Bruniaux J, Serraf A, Chambran P, Blaysat G, Losay J, Petit J, Kachaner J, Planche C. Hypoplastic transverse arch and coarctation in neonates. Surgical reconstruction of the aortic arch: a study of sixty-six patients. J thoracic Cardiovasc Surg. 1990 Dec; 100(6):808-16. Mahle WT, Clancy RR, McGaurn SP, et al. Impact of prenatal diagnosis on survival and early neurologic morbidity in neonates with the hypoplastic left heart syndrome. Pediatrics 2001;107(6):1277-1282. Meckler GD, Lowe C. To intubate or not to intubate? Transporting infants on Prostaglandin E1. Pediatrics 2009;123(1):e25-e30. Michel-Behnke I, Akintuerk H, Marquardt I, et al. Stenting of the ductus arteriosus and banding of the pulmonary arteries: basis for various surgical strategies in newborns with multiple left heart obstructive lesions. Heart 2003; 89: 645-650. Mitchell SC, Korones SB, Berendes HW. Congenital heart disease in 56,109 births. Incidence and natural history. Circulation.1971; 43:323-32.
4. 5.
6. 7. 8. 9. 10. 11.
12.
13.
14. 15.
16.
17. 18.
19.
142 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 20. Norwood WI, Lang P, Hansen DD. Physiologic repair of aortic atresia-hypoplastic left heart syndrome. N Engl J Med 308:23-26, 1983. 21. Onuzo OC. How effectively can clinical examination pick up congenital heart disease at birth? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91:F236-F237. 22. Penny DJ, Shekerdemian LS. Management of the neonate with symptomatic congenital heart disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F141-F145 23. Rivera IR, Mendonca da Silva MA, Fernandes JMG, et al. Congenital Heart Diseases in the Newborn: from the pediatricians Request to the Cardiologists Evaluation. Arg Bras Cardiol. 2007; 89(1):6-10. 24. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115:e69-171. 25. Schultz AH, Localio AR, Clark BJ, et al. Epidemiologic features of the presentation of critical congenital heart disease: Implantations for Screening. Pediatrics 2008; 121:751-757. 26. Tabbutt S, Ramamoorthy C, Montenegro LM, et al. Impact of inspired gas mixtures on preoperative infants with hypoplastic left heart syndrome during controlled ventilation. Circulation 104[suppl I]:I159-I164, 2001. 27. Tweddell JS, Hoffman GM, Fedderly RT, et al. Patients at risk for low systemic oxygen delivery after the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 69:1893-1899, 2000. 28. Verheijen PM, Lisowski LA, Stoutenbeek P, et al. Prenatal diagnosis of congenital heart disease affects preoperative acidosis in the newborn patient. J Thorac Cardiovasc Surg 121:798-803, 2001. 29. Victoria L. Vetter, M.D. Pediatric Cardiology. The Requisites in Pediatrics. Mosby Elsevier, 2006. 30. Wren C, Reinhardt Z, Khawaja K. Twenty-year trends in diagnosis of life-threatening neonatal cardiovascular malformations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93:F33 31. Wren C, Richmond S, Donaldson L. Presentation of congenital heart disease in infancy: implications for routine examination. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:F49F53.
GRUPUL DE LUCRU DE
ECOCARDIOGRAFIE
INSUFICIENA MITRAL ISCHEMIC: DE LA ECOCARDIOGRAFIE LA REZOLVARE CHIRURGICAL

Drago Cozma*,**, Bogdan A. Popescu***,****, Dan Nechifor*, Mioara Cocora*, Carmen Ginghin***,****, tefan Iosif Drgulescu*,**
* ** *** **** Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu Bucureti
Deniie Anatomie aparat valvular mitral normal Inciden Mecanism i ziopatologie Evaluarea ecocardiograc n insuciena mitral ischemic Elemente de tratament chirurgical n insuciena mitral ischemic
Deniie
Prin regurgitare mitral ischemic se nelege acea regurgitare mitral (RM) cauzat de modicari structurale i funcionale ale ventriculului stng (VS) n relaie cu consecintele datorate ischemiei miocardice. Manifestarea acut a RM ce urmeaz infarctului miocardic este urmare a rupturii sau ntinderii muschiului papilar, ca i complicaie a infarctului miocardic acut. Termenul de RM ischemic se refer n general la RM cronic aprut la mai mult de 2 sptmni postinfarct (infarct miocardic cu necroza evidenta, ischemie miocardic sau miocard hibernant). n absena modicrilor structurale ale aparatului valvular mitral. Patogenetic vorbind disfuncia valvular este consecina modicrilor de funcie i forma ale VS. Din punct de vedere conceptual exist 3 forme clinice de RM ischemic cu implicaii directe n decizia terapeutic: RM acut care complic un infarct miocardic acut, RM ischemic adevrat secundar aprut dup un eveniment ischemic tranzitor i RM cronic funcional.
Anatomie aparat valvular mitral normal. Descriere. Coaptare/apoziie

Cuspele anterioar i posterioar ale valvei mitrale (VM) realizeaz n mod obinuit o deschidere de 4-6 cm2 i sunt inserate pe un inel bros, n timp ce mar-
146 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
ginea liber este ancorata de multiple cordaje tendinoase atasate de cei 2 muchi papilari. De remarcat c exist cordaje subiri pe marginea liber a valvei i groase la distana de margine. VM anterioar este mai mare i ocupa 2/3 (similar unei semilune) din suprafaa de deschidere dei inseria corespunztoare pe inel este mai mic (Figura 1).
Figura 1. Anatomia valvei mitrale.
Pe suprafaa atrial a ecrei cuspe mitrale exist o zon rugoas spre marginea liber care are o deosebit importan pentru c este zona de coaptare pentru competena VM. Distana i adncimea de coaptare sunt elemente anatomice importante n evaluarea funciei valvei mitrale (Figura 2). Astfel, pentru o bun caracterizare a VM trebuie s rspundem la urmatoarele ntrebri legate de poziia zonei rugoase a VM anterioar i posterioar: 1. se ating? (coaptare) 2. sunt aliniate? (apoziie). Plecnd de la aceasta premiz ntotdeauna cuspele mitrale trebuie descrise din acest punct de vedere (Figura 3)
Figura 2. Anatomia valvei mitrale: distana de coaptare.
Figura 3. Anatomia valvei mitrale: coaptare/apoziie.
Incidena
Frecvena de apariie a RM ischemice (RMI) variaz n funcie de tehnica diagnostic ind mai des descris n studiile ecocardiograce dect n rapoartele angiograce. De asemenea, variaz n funcie de momentul studiului postinfarct, n funcie de mrimea infarctului i de optimizarea tratamentului. Un studiu pe 773 pacieni la 30 zile postinfarct evidenia RM la 50%, dar la doar 12% RM era moderat sau sever1, iar examenul zic a fost irelevant. n acest studiu, prezena RM ischemice a crescut riscul de deces la 5 ani de 1,5 ori. n general se estimeaz c imediat dup infarctul miocardic acut (IMA), la 17-55% din pacieni apare suu sistolic n focarul mitral sau sunt prezente semne ecocardiograce de RM.
Dintre pacienii explorai angiograc n primele 6 ore de la debutul simptomelor de infarct, 18% au RM, iar dintre acetia, 3,4% au RM sever. n multe cazuri, suul sistolic aprut precoce dup IM acut este tranzitor i dispare n cteva zile. Regurgitarea mitral ischemic acut sever apare la 0,1% din pacienii cu boal coronarian simptomatic i la 0,4-0,9% din pacienii cu IMA. n aproximativ 2/3 din cazurile de RMI acut sever este implicat muchiul papilar postero-medial. Regurgitarea mitral este prezent la 10-19% din pacienii cu boal coronarian simptomatic supui angiograei i la 3,5-7% din pacienii cu revascularizare miocardic. Majoritatea bolnavilor au RMI cronic uoar, fr fenomene de insucien cardiac. RMI reprezint a treia cauz de corecie chirurgical a valvei mitrale dup degenerarea mixomatoas a valvei mitrale i regurgitarea mitral reumatismal.
Mecanism. Fiziopatologie
Mecanismul de producere a RM ischemice este o combinaie de malfuncie a ancorrii (tethering, ntindere) i reducere a fortelor de nchidere a VM. Deoarece noiunea de tethering al VM nu are echivalent lingvistic acceptabil pentru limba romn, vom adopta aceast noiune ca atare, cu meniunea c referirea este valabil pentru a descrie o complexitate de concepte care se refer la geometria de xare i ancorare pentru nchiderea valvelor mitrale. Pentru o mai bun nelegere trebuie s menionm c exist cteva elemente conceptuale care sunt sistematizate n Tabelul 1.
Tabelul 1. RM ischemic asimetric i simetric: mecanism/ caracteristici ASIMETRIC SIMETRIC
Tethering valvular Jet RM Arie supravalvular Inel mitral Remodelare VS Localizare infract Coronara afectat VM posterioar spre perete posterior Excentric, posterior Crescut Puin modicat Regional Inferior ACD/ ACx Ambele VM spre apex Central Mult crescut Dilatat i aplatizat Global Anterior/multiplu Multivascular
VM-valva mitral, VS-ventricul stng, ACx-artera circumex, ACD-artera coronar dreapt
Din punct de vedere ziopatologic, RM ischemic poate avea debut acut odat cu IMA (cu sau fr ruptur de muchi papilar), ind amenintoare de via, sau se poate dezvolta lent n timp, asociat cu insucien cardiac con-
gestiv (ca o manifestare tardiv a remodelrii ventriculare postinfarct). Apariia, momentul dezvoltrii i gradul RMI depind de dimensiunea i localizarea infarctului miocardic. RM ischemic asimetric i anomalia de geometrie a valvei mitrale posterioare (VMP) Descrierea clasic a RM ischemice2 este acest prototip care implic infarct miocardic inferior sau ischemie regional care produce remodelare geometrica astfel nct muchiul papilar posterior este deplasat/mpins apical i posterior avnd ca i consecin (Figura 4): 1. deplasarea VMP spre posterior 2. aspect valv mitral anterioar (VMA) de cros de hockey care se datoreaz tendinei de nchidere prin modicarea coaptarii n timp ce cordajele VMA (care nu sunt elongate) nu permit deplasarea vrfului valvei spre inelul nitral 3. deplasare posterioar a punctului de coaptare.
Figura 4. RM ischemic asimetric i anomalia de geometrie a valvei mitrale posterioare.
Toate aceste elemente realizeaz forma asimetric a geometriei de ancorare a valvelor mitrale cu origine de obicei central a jetului de RM, dar uneori la comisura medial. RM ischemic simetric i anomalia de geometrie prin dilatarea VS (Figura 5) Dilatarea VS cu creterea consecutiv a sfericitii cavitii i dilatarea inelului mitral contribuie din plin la apariia RM. Punctul de coaptare3,4 este deplasat spre apex, cauzand creterea ariei de tenting n egal msur datorat deplasrii spre apex a ambelor VM n cursul inchiderii. Aceasta produce o RM ischemic central tipic asociat unui infarct apical intins sau unor infarcte miocardice multiple.
Figura 5. RM ischemic simetric i anomalia de geometrie prin dilatarea VS.
Cauza RM ischemice poate o combinaie a mecanismelor simetric sau asimetric. Dilatarea inelului mitral nsoete frecvent remodelarea VS5. Caracteristica este pierderea formei specice de sa a inelului mitral. Interesant este c pacienii cu brilaie atrial idiopatic i dilatare de inel mitral, dar fr anomalii VS au regurgitare mitral mai puin sever dect cei cu dilatare VS la acelai grad de dilatare de inel6. Acest fapt poate explicat prin rezerva funcional de form a inelului, care face ca n mod normal aria valvular s e dubl fa de aria inelului. De aceea, n condiiile pstrrii formei tridimensionale7 e necesar o dilatare sever de inel (mai mult de 1,7 ori) pentru a se ajunge la absena coaptrii VM. Rolul formei inelului mitral este cu att mai evident pentru remodelarea geometriei regionale VS n infarctele inferioare, iar dilatarea asimetric de inel mitral este o noiune care trebuie cunoscut de ctre cardiolog i chirurg8. Asincronismul muschilor papilari este descris de aproape 40 de ani9, dar mai recent este intens discutat n contextul evalurii asincronismului de contracie a VS. n prezena blocului major de ramur stng i dilatrii, activarea mecanic apare prima dat n segmentul adiacent muschiului papilar postero-medial, ind mult ntrziat pentru muchiul papilar anterolateral. Resincronizarea cardiac reduce net asincronismul de contractie i timpul de activare muscular interpapilar, ducnd la reducerea RM funcionale, reducerea corelndu-se cu corectarea acestui timp10.
Severitatea RM ischemice este dat de balana dinamic dintre forele de tethering pe de o parte i forele de nchidere pe de alt parte, ceea ce explic caracterul variabil al acesteia. Tratamentul n diferitele lui forme (medicamentos, revascularizare, resincronizare) poate inuenta presiunile i modula severitatea RM.
Tabelul 2. Balana fore de tethering/fore de nchidere. Fore de TETHERING Fore de NCHIDERE
Deplasare muchi papilar Dilatare inel Sfericitate VS Reducere contractilitate Asincronism VS Asincronism muchi papilari Reducere contracie perianular
RM ischemic acut: Mecanismele prin care un IMA poate determina regurgitare mitral sunt: - ruptura de muchi papilar; - infarct de muchi papilar, fr ruptur; - regurgitarea mitral funcional (Tabelul 1). Regurgitarea mitral ischemic poate tranzitorie, dac este rezultatul unei ischemii reversibile care determin disfuncie ventricular. n acest context, dup dispariia ischemiei, regurgitarea mitral se reduce sau chiar dispare, neind necesar corecia ei.
Tabelul 3. Mecanismele regurgitrii mitrale ischemice acute
Ischemie reversibil Disfuncia/dilatarea tranzitorie a VS Infarct miocardic Ruptur de muchi papilar Infarct de muchi papilar fr ruptur
1. Ruptura de muchi papilar (MP) apare mai frecvent n cazul infarctului localizat n zona de distribuie a arterei circumexe sau a coronarei drepte. Muchiul papilar postero-medial este implicat de 6 ori mai frecvent dect cel anterior. Ruptura complet a muchiului papilar apare cel mai frecvent n cursul primei sptmni postinfarct, n vreme ce ruptura parial poate aparea n primele 3 luni (Figura 6).
Figura 6. Ruptur de muchi papilar.
2. Infarctizarea i elongarea muchilor papilari, dar fr ruptur. Este adesea folosit termenul de disfuncie de muchi papilar pentru a descrie mecanismul RMI. Acest termen este incorect ntruct simpla disfuncie de muchi papilar i nici chiar necroza izolat a acestuia nu determin RM, apariia acesteia necesitnd modicri de cinetic ale peretelui VS pe care se insera papilarul respectiv. Mecanismul RM n acest caz este discrepana ntre forele de tethering i cele de nchidere, datorat modicrilor de geometrie local a aparatului mitral i VS.
Istoria natural
Aproximativ 15% din suurile sistolice aprute dup IM acut dispar dup cteva zile i alte 15% dispar dupa cteva luni11. Dintre pacienii care nu au prezentat suu imediat postinfarct, unii pot dezvolta un suu de RM ulterior. Prezena regurgitrii mitrale postinfarct crete riscul apariiei edemului pulmonar, a ocului cardiogen i a decesului. Chiar i o regurgitare mitral uoar sau moderat dubleaz rata mortalitii la 30 de zile i la 3 luni postinfarct (15%, respectiv 20%) comparativ cu pacienii fr RM. Fr tratament chirurgical, supravieuirea n cazul rupturii de muchi papilar este de 3-4 zile. Dac ruptura este parial, sau dac este afectat doar vrful muchiului papilar, pacientul poate supravieui neoperat cteva sptmni sau luni. n cazul RM ischemice acute, moderate sau severe, mortalitatea la 30 de zile este de 24%, respectiv de 52% la un an. Aparitia ocului cardiogen reduce supravieuirea la cteva zile. RM ischemic cronic, uoar, decelat angiograc la pacieni cu boal coronarian simptomatic, are o rat a mortalitii la 1 an de aproximativ 17%. n
cazul RM ischemice cronice moderate sau severe, mortalitatea la un an este de aproximativ 40%. RM ischemic este asociat cu o rat crescut a mortalitii operatorii i cu o rat sczut de supravieuire comparativ cu alte valvulopatii mitrale.
Evaluarea ecocardiograc n RM ischemic

Morfologie i funcie VS
Este necesar un raport ecocardiograc detaliat care s includ volumul VS i descrierea modicarilor de geometrie, ind indicat includerea indicelui de sfericitate. Evaluarea cineticii i geometriei regionale VS trebuie s includ observaii despre grosimea pereilor, dar i despre comportamentul sistolic (ngroare sau subiere). Analiza deformrii (strain/strain rate), n repaus sau n condiii de stres poate adugat pentru a detalia contractilitatea/rezerva contractil. Rolul msurtorilor legate de asincronismul de contracie este controversat avnd n vedere ca indicaia de resincronizare din ghiduri se rezum doar la FEVS <35%, durata QRS >120 ms i simptome de insucien cardiac n ciuda unui tratament medicamentos optim12. Totui, nu este de neglijat faptul c RM ischemic moderat poate ameliorat prin terapia de resincronizare, argument puternic n favoarea utilizrii criteriilor de timing i a intervalelor de contracie13. Morfologia VM i direcia jetului regurgitant sunt date obligatorii a incluse n raportul ecocardiograc. Un jet central semnic un mecanism predominant simetric de RM cu dilatare de inel, n timp ce un jet posterior este de obicei asociat cu un mecanism asimetric. n ciuda aspectului structural normal al VM, trebuie menionate elementele denitorii pentru nelegerea mecanismului de deplasare a inseriei papilare i a punctelor de apoziie i coaptare. Parametrii care reect date ziopatologice n RM ischemic sunt: 1. dimensiunea inelului mitral, n ax anteroposterior, valoare normal <35 mm 2. aria de sub VM pn la inelul mitral, asa numita arie tenting (Figura 7) 3. unghiul VM 4. adncimea de coaptare 5. lungimea valvei i distana de curbur (bending distance) Cu ct sunt mai modicai aceti parametrii cu att e mai mare probabilitatea ca RM s persiste post anuloplastie. Limita prag pentru adncimea de coaptare care deosebete pacienii cu sau fr RM persistent postoperator este 0,6 cm, n timp ce pentru aria de tenting valoarea prag este de 2,5 cm2, iar pentru unghiul VM este de 45 14.
Ecocardiograa 3D este actualmente n studiu pentru evaluarea complet a parametrilor descrii.
Figura 7. Evaluare ecocardiograca: tenting area.
Evaluarea severitii RM15 poate dicil avnd n vedere caraterul ei variabil n funcie de condiiile de ncrcare sau de momentul evalurii. De asemenea, nu trebuie neglijat aprecierea variaiei RM pe durata sistolei, criteriile de severitate aplicndu-se nuanat dac RM nu este constant. Tipic, severitatea RMI este mai mare la debutul i la sfritul sistolei i mai redus n mezosistol16,17. Explicaia este c presiunea este maximal n mijlocul sistolei (forele de nchidere sunt maximale i mping VM spre coaptare). Acest femoment poate evideniat n Doppler continuu (Figura 8) sau n mod M color (Figura 9) i are implicaii asupra calculului oriciului regurgitant ca msur de cuanticare a RM. De asemenea, msurarea venei contract sau a razei PISA poate eronat dac nu se ine cont de variabilitatea RM n cursul sistolei. Folosirea ecocardiograei 3D pare s e superioar n acest sens, n special pentru jeturile excentrice18. Ali factori care contribuie la apariia erorilor n evaluarea severitii RM ischemice sunt: existena jeturilor multiple, de morfologie complex (n fanta etc.), imposibilitatea aprecierii razei PISA datorit geometriei nonsferice a zonei de izovelocitate. O mare atenie trebuie acordat RM moderate care implic prognostic nefavorabil n ciuda aprecierii ca non-sever la evaluarea ecocardiograc. Nu n ultimul rnd menionm c efortul zic este un factor uneori neglijat, dar semnicativ i important pentru variabilitatea RM, care poate subapreciat att din punct de vedere al severitii, ct i al importanei n economia deciziei terapeutice. Hipertensiunea i ischemia indus de efort sau pierderea rezervei
contractile pot agrava RM19,20. Un oriciu regurgitant calculat >13 mm2 a fost descris ca factor de agravare a prognosticului acestor pacieni, cu evoluie spre remodelare VS i insucien cardiac rapid progresiv19,20.
Figura 8. Regurgitare miral ischemic sever: Doppler continuu.
Figura 9. Regurgitare mitral ischemic sever holosistolic: nregistrare mod M color. Raza PISA: 0,8 cm (viteza de aliasing de 32 cm/sec).
Nu trebuie uitat aprecierea severitii regurgitrii tricuspidiene i a hipertensiunii pulmonare prin evaluarea Doppler continuu a valvei tricuspide (Figura 10).
Figura 10. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide: regurgitare sever i hipertensiune pulmonar sever (gradient VD-AD: 70 mmHg).
Figura 11. Evaluare 2D a VM postoperator: plastie de inel mitral.
Figura 12. Evaluare Doppler continuu a VM postoperator (plastie de inel mitral): RM absent.
Figura 13. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide postoperator: regurgitare uoar i hipertensiune pulmonar uoar (gradient VD-AD: 30 mmHg).
Elemente de tratament chirurgical n regurgitarea mitral ischemic

Indicaia de corecie chirurgical valvular este sursa de dezbatere i controverse, operaia de by-pass aortocoronarian neind sucient pentru corecia valvulopatiei funcionale.
Indicaia operatorie este n general de clasa I pentru regurgitarea mitral ischemic sever cu aria oriciului regurgitant >20 mm2. Pentru regurgitarea mitral de grad moderat indicaia este de clasa IIa (nivel C) dac exist indicaie de by-pass aortocoronarian. n absena acestuia nu se indic plastie sau nlocuire valvular21. Practic, decizia de intervenie pe valva mitral este n direct relaie cu severitatea afectrii i indicaia de by-pass. Regurgitarea mitral moderat, cu aria oriciului regurgitant <10 mm2 nu are indicaie operatorie. Principiul operator este pstrarea valvei native, ind preferabil plastia mitral operatiei de nlocuire valvular. Predictorii preoperatori de reuit a plastiei de valv mitral sunt: 1. distana de coaptare >1 cm 2. arie tenting 2,5-3 cm2 3. unghi posterolateral >45 grade 4. cicatrice sau anomalie cinetic perete lateral VS 5. jet regurgitant central 6. regurgitare cu jeturi multiple 7. diametru telediastolic VS >65 mm / telesistolic >51 mm
Regurgitarea mitral ischemic acut

Ruptura corpului muchiului papilar determin invariabil RM sever cu edem pulmonar acut i oc cardiogen, necesitnd intervenie prompt. Ruptura poate aparea precoce n prima zi postinfarct, dar n medie apare n primele 4-7 zile. Mai frecvent este ntlnit RMI acut sever fr ruptur de muchi papilar. Indiferent de mecanismul de apariie, RMI acut sever este o entitate cu mortalitate ridicat, terapia de elecie ind cea chirurgical. La majoritatea pacienilor cu RM acut sever debutul este brusc, cu durere toracic anterioar i dispnee, dezvoltnd rapid edem pulmonar i hipotensiune arterial sistemic. Ruptura de muchi papilar determin oc cardiogen. La aceti pacieni se plaseaz balon de contrapulsaie intra-aortic imediat dup stabilirea diagnosticului i se practic intervenie chirurgical de urgen. De asemenea, intervenia chirurgical este recomandat i pentru regurgitarea mitral sever cu fenomene de insucien cardiac, aprut n situaia infarctizrii muchilor papilari, dar fr ruptura acestora. Tehnica chirurgical const e n plastia valvei mitrale, e n nlocuirea acesteia, la care se adaug revascularizarea miocardic. Tehnicile de plastie pot : reimplantarea muchiului papilar, plicaturarea muchiului papilar, cordaje articiale, rezecie quadrangular, transpoziie de cordaje, tehnica edge-to-edge, la care se adaug, dup caz, anuloplastia cu inel (vezi reconstruciile valvulare).
n cazul rupturii acute a trunchiului muchiului papilar, soluia chirurgical optim o reprezint nlocuirea valvei mitrale cu conservarea, pe ct posibil, a aparatului subvalvular (Figura 14). Proteza valvular se sutureaz la inel cu re separate, armate cu petec. La pacienii cu vrsta sub 65 de ani, se recomand folosirea unei proteze mecanice dublu-disc, iar n cazul pacienilor peste 65 de ani, se recomand o bioprotez.
Figura 14. Ruptura acut a trunchiului muchiului papilar.
n cazul rupturii acute a capului muchiului papilar (cel mai frecvent ind implicat pilierul postero-medial) sau a dezinseriei unui cordaj de ordinul I, apare coaptarea inecient a poriunii mediale a valvei anterioare. Dac zona de infarct este limitat doar la unul din capetele muchiului papilar, iar trunchiul i cellalt cap sunt integre, se recomand plastia de pilier. Capul rupt i cordajele sunt reataate la trunchiul muchiului papilar folosind o sutur de prolene armat cu petec (Figura 15).
Figura 15. Ruptura acut a capului muchiului papilar.
Dei plastia valvei mitrale este superioar unei protezri, n cazul pacienilor aai n stare critic, la care se dorete un timp de ischemie ct mai scurt i un rezultat postperator sigur, se prefer protezarea valvular. n cazul elongrii i infarctizrii muchilor papilari, fr ruptur, se practic tehnica utilizat n prezena bolii mitrale degenerative i a proplapsului.
Regurgitarea mitral ischemic cronic

Indicaii La pacienii cu boal coronarian simptomatic, cu leziuni coronariene care nu pot rezolvate pe cale intervenional, se va practica revascularizarea miocardic chirurgical, criteriile ind aceleai ca i n absena RM. Dac RM estimat preoperator ca ind uoar este conrmat prin ETE intraoperator, nu este necesar rezolvarea valvulopatiei. n cazul unor RM la limita indicaiei de corecie, pentru stabilirea cu precizie a gradului RM, intraoperator, dup inducerea anesteziei (care scade rezistena vascular sistemic), se practic testul de umplere (se administreaz rapid 1000 ml soluie cristaloid), dup care se msoar prin ETE gradul RM. Dac gradul RM crete, pacientul necesit corecia valvulopatiei. Prezena RM severe i a disfunciei semnicative a VS constituie indicaie absolut de rezolvare chirurgical a valvulopatiei asociat cu by-pass aorto-coronarian. Tehnica chirurgical - Dac se practic doar revascularizare miocardic, se utilizeaz tehnica standard de by-pass aorto-coronarian. - Dac se practic i by-pass aorto-coronarian i corecia valvulopatiei, prima dat se realizeaz anastomoza distal a arterelor coronare i apoi corecia RMI. Mecanismul principal este reprezentat de tethering. Tehnica chirurgical adaptat acestui mecanism ziopatologic const n: nlocuire de valv mitral sau plastia valvei mitrale. Principalele tipuri de plastie constau din: - anuloplastie cu inel rigid complet subdimensionat, la care se poate aduga, n funcie de localizarea jetului regurgitant, un r de plastie tip Aleri (edge-to-edge) realiznd unul sau dou oricii valvulare (Figura 16) - extensia foiei posterioare cu patch de pericard xat n glutaraldehid; - rezecia de cordaje secundare; - rezecia modelant de perete ventricular; - plicatur de perete ventricular.
Figura 16. Tehnica Edge-to-Edge (A) oriciu dublu; B) plastie paracomisural).
Este dicil s se decid ntre plastie valvular i protezare. Unii autori recomand ca majoritatea pacienilor cu RMI s benecieze de plastie mitral i nu de nlocuire valvular. Protezarea valvular este recomandat pacienilor vrstnici cu disfuncie sever de VS, care nu tolereaz bine by-passul cardio-pulmonar prelungit, sau n cazul eecului plastiei. n cazul protezrii valvulare se utilizeaz tehnici de conservare a cordajelor, reducndu-se astfel disfuncia ventricular stng postoperatorie. n cazul anuloplastiei, alegerea tipului de inel este controversat dei n ultima perioad se susine ideea folosirii inelului rigid complet. Exist inele exibile i inele rigide care pot complete sau incomplete (Figura 17).
Figura 17. Inele pentru anuloplastie. A) inel rigid; B) inele exibile; C) banda de plastie
Se dezvolt tipuri noi de inele tridimesionale, adaptate ecrui tip de leziune regurgitant (Figura 18).
Figura 18. Tipuri de inele tridimensionale.
Dimensiunea inelului de anuloplastie depinde de aria foiei anterioare i de distana dintre cele dou triunghiuri broase de la baza acestei foie. Firele de sutur se plaseaz de la trigonul bros stng, de-a lungul inelului posterior pn la trigonul drept. Firele se trec prin inelul de anuloplastie ntr-un mod descentrat sau asimetric, aprnd astfel plicaturarea comisurii posteromediale, cu creterea coaptrii celor dou foie valvulare (Figura 19).
Figura 19. Anuloplastie.
n cazul RMI funcionale, principiul de baz este subdimensionarea inelului de plastie cu 1 sau 2 numere pentru a reduce dilatarea inelului i creterea coaptrii foielor valvulare.
Perspective
n ciuda eforturilor fcute de mbuntire a terapiei medicamentoase i/sau chirurgicale, n cazul insucienei cardiace post IM, supravieuirea la 5 ani a rmas n continuare n jur de 50%. Studii recente sugereaz c IM transmural, care se extinde precoce, iniiaz un proces miopatic la nivelul miocardului normal perfuzat. De asemenea, se consider posibil ca n miocardul normal perfuzat,
adiacent zonei de infarct, datorit stresului parietal crescut, este iniiat producia de radicali liberi de oxigen, procese de apoptoz i alterarea metabolismului colagenului. mbuntirea supravieuirii n cazul RMI funcionale este strns legat de intervenia chirurgical timpurie, prevenind remodelarea ventricular, precum i de dezvoltarea tehnicilor de plastie valvular. Corecia regurgitrii mitrale pe cale percutan folosind tehnica edge-to-edge poate constitui o alternativ pentru cazuri selecionate, atunci cnd este posibil ca dotare tehnic22. Cele mai recente progrese n tehnologia legat de plastia valvei mitrale23,24 sunt legate de abordarea intervenional percutan a inelului mitral prin accesul n sinusul coronar. Principiul este remodelarea inelului mitral prin ndoirea/plicaturarea sinusului coronar cu ajutorul diferitelor dispozitive (stenturi adaptate/anse etc.) care se aa n evaluare.
Bibliograe
Bursi F, Enriquez-Sarano M, Nkomo VT, et al. Heart failure and death after myocardial infarction in the community: the emerging role of mitral regurgitation. Circulation 2005;111:295301. 2. Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Zehr KJ, et al. Ischemic mitral regurgitation: long-term outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment. Circulation 2001;103:175964. 3. He S, Fontaine AA, Schwammenthal E, et al. Integrated mechanism for functional mitral regurgitation: leaet restriction versus coapting force: in vitro studies. Circulation 1997;96:182634. 4. Watanabe N, Ogasawara Y, Yamaura Y, et al. Quantitation of mitral valve tenting in ischemic mitral regurgitation by transthoracic real-time three-dimensional echocardiography. J Am Coll Cardiol 2005;45:7639. 5. Salgo IS, Gorman JH III, Gorman RC, et al. Effect of annular shape on leaet curvature in reducing mitral leaet stress. Circulation 2002;106:7117. 6. Otsuji Y, Kumanohoso T, Yoshifuku S, et al. Isolated annular dilation does not usually cause important functional mitral regurgitation: comparison between patients with lone atrial brillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:16516. 7. He S, Lemmon JD Jr, Weston MW, et al. Mitral valve compensation for annular dilatation: in vitro study into the mechanisms of functional mitral regurgitation with an adjustable annulus model. J Heart Valve Dis 1999;8:294302. 8. Gorman JH III, Gorman RC, Plappert T, et al. Infarct size and location determine development of mitral regurgitation in the sheep model. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:61522. 9. Mittal AK, Langston M Jr, Cohn KE, et al. Combined papillary muscle and left ventricular wall dysfunction as a cause of mitral regurgitation. An experimental study. Circulation 1971;44:17480. 10. Kanzaki H, Bazaz R, Schwartzman D, et al. A mechanism for immediate reduction in mitral regurgitation after cardiac resynchronization therapy: insights from mechanical activation strain mapping 1. J Am Coll Cardiol 2004;44:161925. 1.
164 / Grupul de lucru de Ecocardiograe 11. Gahl I, Sutton R, Pearson M, et al: Mitral regurgitation in coronary disease. Br Heart J 1977; 39:13. 12. Gorcsan J III, Abraham T, Agler DA, et al. Echocardiography for cardiac resynchronization therapy: recommendations for performance and reportinga report from the American Society of Echocardiography Dyssynchrony Writing Group endorsed by theHeart Rhythm Society. J Am Soc Echocardiogr 2008;21:191213. 13. Ypenburg C, Lancellotti P, Tops LF, et al. Acute effects of initiation and withdrawal of cardiac resynchronization therapy on papillary muscle dyssynchrony and mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2007;50:20717. 14. Magne J, Pibarot P, Dagenais F, et al. Preoperative posterior leaet angle accurately predicts outcome after restrictive mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgitation. Circulation 2007;115:78291. 15. Lancellotti P, Moura L, Pierard LA, et al. European Association of Echocardiography recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricuspid regurgitation (native valve disease). Eur J Echocardiogr 2010;11:30732. 16. Schwammenthal E, Chen C, Benning F, et al. Dynamics of mitral regurgitant ow and orice area. Physiologic application of the proximal ow convergence method: clinical data and experimental testing. Circulation 1994;90:30722. 17. Schwammenthal E, Popescu AC, Popescu BA, et al. Mechanism of mitral regurgitation in inferior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;90:3069. 18. Little SH, Pirat B, Kumar R, et al. Three-dimensional color Doppler echocardiography for direct measurement of vena contracta area in mitral regurgitation: in vitro validation and clinical experience. J Am Coll Cardiol Img 2008;1:695704. 19. Lancellotti P, Lebrun F, Pierard LA. Determinants of exerciseinduced changes in mitral regurgitation in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;42:19218. 20. Lancellotti P, Troisfontaines P, Toussaint AC, et al. Prognostic importance of exerciseinduced changes in mitral regurgitation in patients with chronic ischemic left ventricular dysfunction. Circulation 2003;108:17137. 21. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28:23068. 22. De Bonis M, Lapenna E, La Canna G, et al. Mitral valve repair for functional mitral regurgitation in end-stage dilated cardiomyopathy: role of the edge-to-edge technique. Circulation 2005;112:I4028. 23. Kaye DM, Byrne M, Alferness C, et al. Feasibility and short-term efcacy of percutaneous mitral annular reduction for the therapy of heart failureinduced mitral regurgitation. Circulation 2003;108:17957. 24. Dubreuil O, Basmadjian A, Ducharme A, et al. Percutaneous mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgitation: rst in man experience with a temporary implant. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:105361.
GRUPUL DE LUCRU DE
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL
TERAPII ACTIVE ASUPRA SISTEMULUI RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL

Roxana Oana Darabont*, Mircea Cinteza*
* Clinica de Medicina Interna III i Cardiologie, UMF Carol Davila - Spitalul Universitar de Urgen Bucureti
Vreme trece, vreme vine, Toate-s vechi i nou toate; Ce e ru i ce e bine Tu te-ntreab i socoate (Mihai Eminescu - Glossa)
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron n patologia cardiovascular Terapii convenionale active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron: inhibitorii enzimei de conversie, antagonitii receptorilor de angiotensin II, inhibitorii receptorilor de aldosteron Terapii noi active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron: inhibitorii direci de renin i inhibitorii de vasopeptidaze Perspective terapeutice
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron n patologia cardiovascular

Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA), unul dintre cele mai vechi sisteme hormonale din punct de vedere logenetic, are un rol deosebit de important n organismul uman, contribuind, n esen, la reglarea presiunii arteriale i a echilibrului hidro-electrolitic1. n prezent se tie c SRAA este constituit dintr-o cascad de reacii enzimatice. Angiotensinogenul este scindat de renina i genereaz decapeptidul angiotensin I (inactiv), care, la rndul su, este clivat de o metaloproteinaz - enzima de conversie, cu apariia efectorului hormonal principal al SRAA - angiotensina II (Figura 1). Prima descriere a unui component a SRAA a fost realizat n urma experimentului lui Tigerstedt i Bergman, n anul 1897. Injectarea unui homogenat de rinichi de iepure sntos la alt iepure a condus la creterea tensiunii arteriale n recipient. Substana rspunztoare de acest efect a fost denumit renin. n anul 1934, grupul lui Eduardo Braun-Mendez din Buenos Aires i al lui Irvine Page din Indianapolis au descoperit, simultan, dar independent c, substana care con-
168 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
ducea la creterea tensiunii arteriale (TA) nu era renina, ci o molecul care se activeaz prin clivarea indus de renin. Aceast substan este cunoscut astzi sub denumirea de angiotensin II (Ang II)2.
Figura 1. Sistemul renin-angiotensin-aldosteron RER=receptorul de renin; ECA=enzima de conversie a angiotensinei: AT=receptorul de angiotensin.
Primul element-cheie al SRAA este renina, care se descarc din aparatul juxtaglomerular renal la intervenia unor stimuli: scderea presiunii de perfuzie n arteriola aferent, activarea receptorilor simpatici de tip sau scderea concentraiei de sodiu n tubul contort distal. Rata de scindare a angiotensinogenului este inuenat decisiv de nivelul de renin i nu de cel al angiotensinogenului, care este n mod constant abundent n plasm3. n ultimii ani a fost studiat cuplarea reninei i a proreninei cu receptorul de renina/prorenina (RER). Aceasta interaciune induce o translocare la nivelul nucleului celular, prin intermediul unui factor de transcripie denumit PLZF (promyelocytic leukemia zinc nger), care se soldeaz cu activarea fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K) i cu alte ci patogenice care conduc la cretere celular (Figura 2)4. Studii efectuate la obolani transgenici pentru RER uman au evideniat c acest receptor ar putea implicat i n reglarea TA i a alurii ventriculare5. Menionm totodat c, prin cuplarea cu receptorul de renin/prorenin, renina i poteneaz eciena catalitic asupra angiotensinogenului i crete rata de conversie a proreninei inerte n produs activ6. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) genereaz Ang II prin desprinderea unui dipeptid C-terminal din angiotensin I. ECA metabolizeaz i alte
substane: bradikinina, substana P, hormonul de eliberare a LH (luteinizing hormone), encefalinele i lanul al insulinei. n timp ce apariia Ang II reprezint un proces de activare, aciunea ECA asupra celorlalte substane menionate este de inactivare, prin scindare. n consecin, inhibarea ECA nu conduce doar la scderea sintezei de Ang II, ci i la acumularea acelor molecule care sunt degradate, n mod usual, de ECA2. n anul 2000 s-a publicat identicarea unui omolog al ECA - ECA2, insensibil la aciunea inhibitorilor de enzima de conversie (IEC)7,8. ECA2 catalizeaz angiotensina I la Ang (1-9) i Ang II la Ang (1-7) (Figura 1). Receptorul specic al Ang 1-7 este mas, prin care se inhib creterea celulelor vasculare i activitatea Na+-K+-ATP-azei din tubii renali - cu facilitarea consecutiv a natriurezei i a diurezei. Stimularea acestui receptor ar determina totodat efecte vasodilatatoare, antioxidative i antiinamatorii, contracarnd astfel aciunile Ang II, pe care le vom detalia n paragraful urmtor.
Figura 2. Semnalizarea prin receptorul de renin/prorenin. PLZF=promyelocytic leukemia zing nger; PI3K=fosfatidilinozitol-3-kinaz.
Ang II, principalul hormon efector al SRAA, i exercita efectele ei biologice prin dou tipuri de receptori: AT1 i AT2. Ambii fac parte din familia receptorilor cuplai cu proteina G. Ponderea acestor receptori n organism se modica de-a lungul vieii. AT2 predomin n esuturile embrionare i fetale, raportul dintre
cele dou structuri modicndu-se radical n favoarea AT1 dup natere. n organismul adult localizarea AT2 se restrnge numai la anumite esuturi. Pn n prezent, receptorii de tip AT1 au fost cel mai amplu studiai. Ei se cupleaz cu urmtoarele ci de semnalizare: fosfolipazele A, C i D, inozitolfosfatii, deschiderea canalelor de calciu i kinazele1,9. Unul dintre efectele denitorii ale Ang II prin AT1 este vasoconstricia, pe care o efectuez, mai ales, prin stimularea fosfolipazei C - asociat cu cretrea concentraiei intracelulare de calciu i prin activarea protein kinazei C - urmat de fosforilarea proteinelor care rspund de contracia brelor musculare netede din pereii vasculari10. Cealalt consecin major a activrii AT1 de ctre Ang II este reglarea balanei hidro-electrolitice, ndreptat, n principal, n direcia reinerii de sodiu i ap n organism. Aceast obiectiv se realizeaz prin stimularea eliberrii de aldosteron din glanda suprarenal, la care se adaug retenia de sodiu direct din tubul renal proximal i interveniile asupra circulaiei renale (modicarea ratei de ltrare glomerular odat cu variaia tonusului arteriolelor aferente i eferente sau a uxului medular urmat de creterea presiunii interstiiale peritubulare)11. n echilibrul hidroelectrolitic Ang II mai intervine i prin aciuni la nivel central (declanarea senzaiei de sete i descrcarea de vasopresin). n majoritatea acestor intervenii Ang II i sistemul nervos simpatic i poteneaz reciproc efectele, att la nivel central, ct i la nivel periferic, prin intermediul receptorilor AT1 situai pe mebranele presinaptice2. De asemenea, Ang II regleaz, prin feed-back negativ, activitatea reninei, pe care o inhiba prin intermediul receptorilor AT112. Receptorii de tip AT2 transmit semnale printr-o serie de proteine specice (ATIP - Angiotensin II AT2 receptor interacting protein, PLZF - promyelocytic leukemia zinc nger), dar i prin activarea fosfatazelor, a sistemului GMPc/oxid nitric (NO) i prin stimularea fosfolipazei A2 de la nivel celular, cu cretere secundar de PGE2, PGF2 i de natriurez13,14. AT2, prin diferite fosfataze, inhib kinazele dependente de semnalele extracelulare, cu deschiderea canalelor de K+ i inhibarea canalelor de Ca2+ de tip T, avnd drept consecin producerea de vasodilataie i natriurez15. Celelalte consecine importante ale activrii de AT2 constau n inhibarea creterii i proliferrii celulare, diminuarea brozei, neuroprotecie sau inducie de apoptoza11. Aceste aciuni sunt, n marea lor majoritate, n opoziie cu funciile exercitate de AT1. Receptorii AT2 ar contribui la contrabalansarea aciunilor mediate de AT1 i prin diminuarea procesrii proreninei n aparatul juxtaglomerular16. Consecinele stimulrii AT2 au nceput s e studiate i cunoscute doar de puin timp. Distribuia lor este foarte sczut n esuturile adulte, n care predomina receptorii AT1, dar reprezentarea i activitatea lor poate s creasc n condiii patologice. n ansamblu, se consider c AT2 au efecte de contracarare a aciunilor exercitate de Ang II prin AT1. n timp ce aciunea
lor vasodilatatoare nu este foarte clar stabilit, se acumuleaz dovezi din ce n ce mai numeraoase asupra rolului lor protectiv, la nivel miocardic i n esuturile sistemului nervos. O serie de studii au relevat c efectele Ang II depind foarte mult de context. ntr-o serie de situaii patologice Ang II devine un promotor important al proceselor de hipertroe i broz de la nivel vascular i cardiac, precum i al celor de aterogeneza i aterotromboza (Figura 3)17.
Figura 3. Efectele biologice ale Angiotensinei II.
n hipertensiunea arterial exist forme etiologice clar denite de hiper-reninemie i stimulare n exces a Ang II, cum este hipertensiunea reno-vascular, n care scderea presiunii de perfuzie renal reprezint stimulul declanator al sintezei de renin din aparartul juxtaglomerular. n hipertensiunea arterial (HTA) esenial rolul SRAA este deosebit de important, dar este caracterizat de multe aspecte contradictorii. Spre exemplu, numai o treime din pacienii cu HTA au renina plasmatic sczut. La majoritatea hipertensivilor, nivelul de renin plasmatic este e normal, e crescut, dei ar fost de ateptat ca secreia de renin s e inhibat de valorile presionale crescute. Trei ipoteze au fost emise pentru a explica aceast paradox: tonusul simpatic crescut, inomogenitatea masei de nefroni - cu o subpopulaie de nefroni ischemici (rspunztori de sintez n exces a reninei) i decitul feed-back-ului de reglare a SRAA n raport cu aportul variabil de sodiu18. Exist un volum convingtor de date care susin rolul SRAA n afectarea de organe-int din HTA19. SRAA mediaz apariia hipertroei vasculare i cardi-
ace, declanat de stimulul presor cronic, prin eliberarea de factori de cretere precum PDGF (platelet derived growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (basic broblast growth factor) sau TGF-20. Hipertroa apare ca efect adaptativ la valorile tensionale crescute, dar, n timp, prin modicri structurale i funcionale aberante, devine un fenomen pathologic, care se autontreine. n ansamblu, hipertroa nu reprezint doar creterea celulelor musculare, ci i apariia i extinderea brozei ntr-un organ afectat, prin creterea matricei extracelulare. O alt verig patologic, n care intervine Ang II, este apariia speciilor active de oxigen ca urmare a stimulrii NAD(P)H oxidazei. NO - un element generat de endoteliul vascular, cu efecte puternic vasodilatatoare i vasoprotectoare, se inactiveaz prin interaciunea cu anionul superoxid, genernd un alt radical puternic de oxigen (ONOO-). Practic, n HTA esenial ar exista un tonus vascular crescut, dublat de un decit de vasodilataie, cauzat de sintez sczut i/sau de degradarea n exces a NO. Stresul oxidativ amplic, la rndul su, disfuncia endotelial i promoveaz inamaia i broza n pereii vasculari. Noiunea de inamaie nglobeaz multitudinea de reacii complexe care conduc la activarea, adeziunea i interaciunea celulelor implicate n ngroarea intimal i n formarea plcilor de aterom. Intensitatea i consecinele acestor procese - disfuncie endotelial, vasoconstricie, hipertroe muscular, broz i inamaie, variaz de la un teritoriu vascular la altul. n arteriolele de rezisten este stimulat, cu precdere, hipertroa tunicii musculare, n arterele de calibru mare i mediu - aterogeneza i broza, iar n vasele renale sau n vasele cerebrale mici - disfuncia endotelial i depunerea de brin la nivel subintimal. Demn de menionat este faptul c, atunci cnd activarea de Ang II se produce persistent n context patologic, intr n aciune i alte mecanisme de semnalizare dect cele ziologice, cum ar calea kinazelor dependente de tirozin i de mitogeni - asociat cu expresia crescut a factorilor de cretere sau calea fosfolipazei A2 - sursa sintezei subsecvene de eicosanoizi18. Alte situaii n care se recunoate aportul patogenic al SRAA sunt remodelarea miocardic post-inafarct i disfuncia sistolic de ventricul stng. O serie de studii experimentale au artat c exprimarea receptorilor de Ang II se modica post-infarct de miocard, cu creterea exprimrii de AT1 i reprimarea receptorilor de tip AT221,22. La ceilali poli ai organismului, SRAA este implicat n iniierea i promovarea leziunilor macro i microangiopatice caracteristice bolii cerebrovasculare sau a celor din boala renal cronic, mai ales n contextul diabetului zaharat. Al doilea factor-cheie din SRAA este aldosteronul, un mineralocorticoid care se descarc din glanda suprarenal sub impulsul Ang II. Aldosteronul realizeaz, n mod specic, retenie hidrosalina prin receptorii de la nivel renal (recep-
tori glucocorticoizi de tip I), dar i dubleaz, n mare msur, aciunile Ang II mediate de AT1, inducnd disfuncie endotelial, creterea stresului oxidativ, a inamaiei vasculare, a sintezei de colagen n broblastii cardiaci i apoptoza miocitelor cardiace. i n cazul aldosteronului, ca i al Ang II, efectele pro-inamatorii i pro-brotice se manifest, cu precdere, n condiii patologice, precum hipertroa ventricular stnga, disfuncia sistolic de ventricul stng sau procesul de remodelare din infarctul de miocard23. Dei SRAA a fost perceput iniial ca un sistem activ n sistemul circulator, este nevoie s precizm c multe dintre componentele sale sunt prezente i acioneaz i la nivel tisular24,25. n concluzie, SRAA este un sistem hormonal ale crui funcii fundamentale n organism sunt reglarea presiunii arteriale i a balanei hidro-electrolitice. Efectorii si principali sunt Ang II i aldosteronul. n context patologic, cum sunt HTA, infarctul de miocard, insucienta cardiac sau boala renal cronic, componentele SRAA se activeaz preferenial n direcia promovrii creterii celulare, a brozei interstiiale, precum i a creterii stresului oxidativ i a inamaiei. Coordonarea SRAA este caracterizat de o dinamic a contrariilor. Astfel, ECA contribuie, prin activarea Ang II, la vasoconstricie, retenie hidrosalina i proliferare celular i este contracarat de ECA2, care genereaz, prin Ang 1-7, efecte natriuretice i antiproliferative. De asemenea, am artat c, la nivelul receptorilor specici ai Ang II, AT2 exercita efecte care se opun, n multe privine, receptorilor de tip AT1.
Terapii convenionale active asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron: inhibitorii enzimei de conversie, antagonitii receptorilor de angiotensina II, inhibitorii receptorilor de aldosteron
Inhibitorii enzimei de conversie
Datele prezentate pn acum justic efortul realizat de cercetarea medical i de industria farmaceutic din ultimii 40 de ani de a dezvolta linii terapeutice apte s inueneze efectele negative ale SRAA, n diverse situaii patologice din medicina cardiovascular. Prima bre s-a creat odat cu descoperirea proprietilor unui venin de arpe din specia Bothrops jararaca, care conine peptide capabile s inhibe ECA.
Acesta a fost startul pentru dezvolatrea inhibitorilor selectivi de enzim de conversie ai angiotensinei (IECA). Apariia captoprilului n anul 1977, primul IECA activ n administrare oral, marcheaz debutul utilizrii unei noi clase de medicamente n HTA avand drept int SRAA. IECA blocheaz ECA, conducnd la scderea ratei de producere a Ang II. n acelai timp IECA inhiba i kinaza II, reducnd prin acest efect degradarea bradikininei (Figura 4).
Figura 4. Intervenii terapeutice curente asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron. IDR = inhibitorii direci de retin; ECA = enzima de conversie a angiostensinei; AT = receptorul de angiotensin; IECA = inhibitatorii enzimei de conversie a angiotensinei; ARA = antagonitii receptorului ATI de anglotensin; IRA = inhibitorii receptorilor de aldosteron.
Sub tratament cu IECA nivelul de Ang II circulant i tisular este redus, scade stimularea AT1 i AT2 i crete activitatea bradikininei, creia i se atribuie o parte din efectele benece ale IECA, dar care este i rspunztoare de principalul motiv de intoleran al acestor medicamente i anume tusea. Acest simptom apare n mod specic asociat cu IECA n aproximativ 10-15% din cazuri26. n evoluie, IECA au devenit un grup care nglobeaz un numr mare de molecule originale (benazepril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, zofenopril), iar indicaiile utilizrii lor s-au extins de la simplul control al valorilor presionale, pn la protecia pacienilor cu afectare subclinic de organ i prolaxia secundar a pacienilor cu istoric de infarct de miocard, insucient cardiac su accident vascular cerebral27. Rezultatele unui
numr impresionant de studii clinice17 au contribuit la includerea IECA printre recomandrile cuprinse n ghidurile medicale privind tratamentul HTA28,29, al anginei stabile i infarctului de miocard30,31, al insucientei cardiace32, al diabetului zaharat33 i al bolii renale cronice34, cu scopul de a reduce morbiditatea i mortalitatea cardiovascular la pacienii afectai de aceste condiii patologice. n ultimii ani, se adreseaz din ce n ce mai frecvent urmtoarea ntrebare: terapiile active asupra SRAA pot contribui la protecia cardiovascular i prin efecte specice, de clas ori de molecul sau acioneaz numai prin controlul tensiunii arteriale? La prima vedere rspunsul ar negativ privind efectul specic de clas. Multiplele analize ale studiilor clinice n care s-au comparat medicamente antihipertensive din clase diferite, culminnd cu meta-analiza lui Law i colab., care a nglobat 147 de studii, au demnostrat c, pentru o scdere similar a valorilor de TA, protecia fa de mortalitatea i morbiditatea cardiovascular este identic35. La o analiz mai aprofundat ns, devine relevant faptul c, IECA i antagonitii receptorilor de angiotensin (ARA), sunt mai ecieni dect alte clase de antihipertensive n prevenirea sau regresia afectrii subclinice de organ. Un exemplu l-ar putea constitui eciena ARA i IECA n reducerea hipertroei ventriculare stngi, asemntoare ns cu a blocantelor canalelor de calciu36. Exist, de asemenea, premize ziopatologice i clinice de a considera c IECA i ARA ar putea avea o ecien crescut n prezervarea funciei endoteliale sau n nefroprotecie17. Dar cel mai valoros argument n favoarea unei aciuni dincolo de reducerea TA deriv din protecia pe care IECA sau ARA o confer n insuciena cardiac, dup infarct de miocard sau n boala coronarian stabil, inclusiv la pacienii cu valori de TA n limite normale28-33. Aceste rezultate concord cu observaiile clinice i experimentale care susin c activarea SRAA depinde de context, dup cum o relev i comportamentul diferit al receptorilor AT1 i AT2 n miocardul patologic fa de cel sntos. n consecin, medicaia care blocheaz specic SRAA ar util, ndeosebi, la pacienii la care SRAA este intens activat: n HTA asociat cu hipertroe ventricular stng sau cu nefropatie, n infarct de miocard, mai ales la cei cu fracie de ejecie sczut, n insuciena cardiac i la persoanele cu risc cardiovascular nalt, chiar n absena disfunciei sistolice de ventricul stng sau a HTA. n ncheierea prezentrii IECA menionm c eciena acestei clase de medicamente n reducerea riscului de mortalitate i morbiditate nu se coreleaz cu nivelul de activitate plasmatic al reninei. Acest paradox se explic, n mare msur, prin ponderea pe care SRAA o deine la nivel tisular. Activitatea local a SRAA este greu de cuanticat n clinic, dar beneciul IECA la acest nivel se traduce prin regresia afectrii de organe-int i prin ameliorarea prognosticului cardiovascular.
Antagonistii receptorilor de angiotensin II

Dup apariia IECA cercetarea medical a continuat i n alte direcii de inuenare a SRAA. Principalele motive care au condus la cutarea unei medicaii alternative sau complementare cu IECA au fost: intolerana la tratament datorat apariiei tusei i, mult mai rar, a angioedemului i fenomenul de scpare. IECA nu pot supresa complet activitatea SRAA, chiar la doze sucient de mari pentru a inhiba renina plasmatic37. n plus, apariia de Ang II din Ang I nu se realizeaz doar sub aciunea ECA. Conform unor studii, activarea Ang II s-ar produce n proporie de pn la 80% sub intervenia unor cai enzimatice alternative precum catepsina G, elastaza, activatorul tisular al plasminogenului i, n mod particular, n esutul cardiovascular, ca urmare a chimazelor38. Dup IECA, receptorii AT1 au devenit urmtoarea int terapeutic, cu scopul de a bloca aciunea Ang II rezultat din activitatea ECA, dar i a celei derivate din celelalte ci enzimatice (Figura 4). Primul antagonist selectiv de receptori AT1 introdus n practica clinic a fost losartanul, lansat n anul 1998, cruia i-au urmat o serie de alte molecule cunoscute i sub denumirea de sartani (candesartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, valsartan etc.)12. Blocarea selectiv a AT1 permite producerea unor efecte benece complementare. Sub tratament cu ARA nivelul de Ang II este crescut, deoarece se blocheaz inhibiia exercitat prin AT1 asupra reninei. Odat cu creterea nivelului de Ang II plasmatic se hiperstimuleaz receptorii AT2 crora li se atribuie efecte vasodilatatorii, de reducere a creterii celulare i a proceselor oxidative i de stimulare a regenerrii nervoase12-15. Rezumnd, ARA blocheaz selectiv AT1, cresc nivelul de renin i de Ang II i hiperstimuleaz receptorii AT2. n timp ce IECA i completeaz aciunea printr-un nivel crescut de bradikinin, ARA se asociaz cu efectele activrii crescute a receptorilor de tip AT2. Apariia ARA a generat nc dou ntrebri importante pentru practicieni. Ele se refer, pe de o parte, la locul ARA n raport cu IECA n patologia cardiovascular i, pe de alt parte, la eventualul beneciu al asocierii celor dou clase de medicamente. n ceea ce privete comparaia dintre ARA i IECA vom lua n discuie trei aspecte: eciena n reducerea TA; capacitatea de a scdea morbiditatea i mortalitatea cardiovascular; tolerabilitatea terapiei la reprezentanii acestor clase. La ora actual se consider c sartanii au ecien asemntoare cu a IECA n controlul valorilor tensionale29,34,39. Studiile efectuate pn n prezent au demonstrat, n marea majoritate a cazurilor, non-inferioritatea sartanilor n raport cu IECA n ameliorarea prognosticului post-infarct de miocard31, n insuciena cardiac32 sau la pacienii cu risc cardiovascular nalt40. O serie de date experimentale i o meta-analiz a 26 de studii clinice prospective pledeaz pentru o superioritate a medicaiei caracterizat de un nivel crescut de Ang II (ARA) fa
de terapiile cu nivel de Ang II sczut (IECA) n prevenia accidentelor vasculare cerebrale sau n neuroprotecia din ischemia cerebral acut. n faza acut a accidentelor vasculare cerebrale ischemice neuroprotecia s-ar datora capacitii AT2 de a realiza vasodilataie local i recrutare de vase colaterale12,41-43. n plus, date recente susin ecienta sporit a ARA fa de IECA sau alte clase de antihipertensive n reducerea riscului de boala Alzheimer sau de dement44. Dac ne referim la afectarea subclinic de organ, funcia renal i hipertroa ventricular stnga ar inuenate n mod asemntor de IECA i de ARA12,17,29. n privina celui de al treilea criteriu de comparare, rezultatele estimrilor pledeaz n favoarea sartanilor, pentru care s-a identicat cea mai nalt tolerabilitate i persistena n raport cu alte antihipertensive39,45,46. n nalul acestui comentariu mai precizm c, cel puin la acest moment, se consider c administrarea duala de IECA + ARA este grevat de efecte secundare suplimentare (hipotensiune arterial, insucien renal acut) i ar putea luat n considerare doar n insuciena cardiac refractar la tratamentul medicamentos convenional sau n nefropatia diabetic cu albuminurie importanta32,47.
Inhibitorii receptorilor de aldosteron

Arhetipul inhibitorilor de receptori de aldosteron este spironolactona, ale crei aciuni antihipertensive au fost recunoscute nc din 1959, dar a crei aplicaie n practic a survenit mult mai trziu (Figura 4)48. Interesul pentru utilizarea spironolactonei n patologia cardiovascular s-a dezvoltat odat cu acumularea de cunotine referitoare la consecinele stimulrii n exces a aldosteronului, care nu constau doar n retenie hidrosalina, ci se asociaz i cu disfuncie endotelial, stres oxidativ, inamaie vascular, sinteza crescut de colagen n broblastii cardiaci i apoptoza cardiomiocitelor23. Contracararea acestor efecte justic aptitudinea spironolactonei de a reduce morbiditatea i mortalitatea pacienilor cu insucien cardiac sever, atunci cnd se adug la tratamentul cu IECA i beta-blocante49. Datorit specicitii reduse pentru receptorii mineralocorticoizi spironolactona determin i efecte anti-androgenice i proestrogenice care genereaz o serie de reacii adverse (ginecomastie, disfuncie sexual, hiperpotasemie), manifeste la aproximativ 10% din cazuri. Eplerenona, un blocant cu specicitate nalt pentru receptorii de aldosteron, este mai bine tolerat i a demonstrat i ea o inuen favorabil asupra prognosticului, la pacienii cu disfuncie sistolic de ventricul stng, post-infarct de miocard50. Pn recent, antagonitii receptorilor de aldosteron erau considerai utili doar n formele de HTA cu hiperaldosteronism primar sau la pacienii cu HTA rezistent la tratament51-53. Observaii anterioare i reconrmate n 2010 prin publicarea unui studiu care a artat c spironolactona a redus semnicativ mai mult TA
dect un diuretic tiazidic, independent de raportul aldosteron: renina n plasm, deschide oportunitatea de a extinde utilizarea inhibitorilor de receptori ai aldosteronului n tratamentul HTA54.
Terapii noi active asupra sistemului renina-angiotensin-aldosteron: inhibitorii direci de renin i inhibitorii de vasopeptidaze
Inhibitorii direci de renin
Att IECA, ct i ARA, induc un nivel crescut de concentraie plasmatic i de activitate a reninei. Fie prin reducerea nivelului de Ang II - sub IECA, e prin reducerea stimulrii receptorilor de tip AT1 - sub ARA, nu se mai nchide bucla de feed-back negativ care const n frnarea activitii reninei de ctre Ang II prin AT1. Creterea reactiva a reninei ar putea limita eciena IECA i a ARA, cu att mai mult cu ct activitatea de renin este cea care regleaz rata de clivare a angiotensinogenului la Ang I i, mai departe, cascada de reacii a SRAA55. n plus, renina i prorenina, prin receptori specici, induc cretere celular i stimuleaz expresia genelor probrotice5,56. Inhibarea direct a reninei ofer astfel posibilitatea supresiei SRAA, prin ntreruperea sistemului de la prima etap reglatorie57 i a diminurii efectelor negative pe care prorenina i renina le declaneaz n mod specic n esuturile sistemului cardiovascular (Figura 4). Peste 30 de ani de cerecetare au condus la apariia de aliskiren - primul inhibitor direct de renina (IDR) activ pe cale oral, care a nvins decitele de biodisponibiltate ale altor IDR. Criteriile de asimilare ale acestei noi clase terapeutice active pe SRAA sunt aceleai cu cele pe care le-am menionat i la analizarea ARA: eciena antihipertensiv, aportul la protecia cardiovascular i tolerabilitatea. Dou dintre aceste criterii sunt pe deplin ndeplinite: capacitatea de a reduce TA comparabil cu alte clase de antihipertensive i un prol bun de siguran n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente55,58. n ceea ce privete protecia cardiovascular, menionm c o serie de studii cu aliskiren au avut rezultate promitoare n nefroprotectie, la pacienii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 259 sau n reducerea markerilor de severitate din insucient cardiac, cum este BNP (B-type natriuretic peptide) sau NT-proBNP (N-terminal proBNP)60. Programul vast de studii n derulare cu aliskiren - ASPIRE HIGHER, va rspunde, n viitor, n ce msur aliskiren, singur sau n asociere cu alte antihipertensive, poate contribui la ameliorarea prognosticului cardiovascular.
Inhibitorii de vasopeptidaze inhibitorii de endopeptidaze neutre i ai enzimei de conversie a angiotensinei

Peptidele natriuretice atriale sunt recunoscute pentru efectul lor vasodilatator i de promovare a diurezei. Peptidul natriuretic cerebral este un marker de severitate a insucienei cardiace congestive. Peptidele natriuretice sunt supuse degradarii metabolice de catre endopeptidaza neutr (EPN), care mai catalizeaz i inactivarea kininelor vasodilatatoare i a adrenomedulinei (Figura 5)61. O ipotez de lucru, care a decurs din identicarea acestor mecanisme, a fost aceea de a inhiba EPN, cu scopul de a obtine rezultate benece prin creterea nivelului de peptide natriuretice. Experimentele efectuate n acest scop au condus la apariia unor produi care inhib simultan ECA i EPN, impropriu denumii inhibitori de vasopeptidaze. Un astfel de produs, care a fost testat n studii clinice, este omapatrilatul. El a demonstrat poten antihipertensiv i efecte favorabile n insuciena cardiac. Din pacate, utilizarea acestui medicament este mult limitat de apariia cu frecven nalt a unei reacii alergice severe precum edemul angioneurotic, atribuit, n mare msura, creterii rapide de bradikinin62-64.
Figura 5. Mecanismele prin care actioneaza vasopeptidazele inhibitatorii. IEPN = inhibitatorii de neuropeptidaze; EPN = endoptidaza neutr; ECA = enzima de conversie a angitensinei.
Perspective terapeutice
Stimularea sintezei enzimei de conversie a angiotensinei II
Recent identicate, ECA2 i Ang (1-7) s-au remarcat prin aciuni opuse stimulrii receptorilor AT1, ind considerate modulatori-cheie n contrabalansarea activrii n exces a Ang II (Figura 1)7,8,65,66. IECA2 a fost iniial izolat i clonat din esut uman cardiac, de la subieci cu insucient cardiac8. n studii
experimentale, fenotipul decient n gena responsabil de IECA2 se aseamn cu anomaliile cardiace identicate la pacieni cu miocard hibernant sau siderat, caracterizate de o cretere a ARNm pentru genele induse de hipoxie BNIP3 sau PAI-1. Totodat, s-a observat o cretere a exprimrii IECA2 n infarctul de miocard la animale i la om, apt s inhibe producerea de colagen declanat de hipoxie. Aceste date susin ipoteza unui rol protector al IECA2 i Ang (1-7) fa de ischemia miocardic67-69. n concluzie, IECA2 contrabalanseaz aciunile enzimatice ale IECA prin degradarea Ang II la Ang (1-7) i prin efectele opuse activitii Ang II70. Modularea terapeutic a acestui sistem ar trebui efectuat n sensul potenrii sintezei sau activitii IECA2 i a Ang (1-7). IECA2 are implicaii deosebit de importante i la nivelul aparatului respirator. IECA, Ang II i activarea AT1 promoveaz injuria tisular n esutul pulmonar, n timp ce IECA2 are rol protector, efecte dovedite n entiti patologice grave, cum este sindomul de detres respiratorie acut (SDRA)71. O descoperire hotrtoare a fost identicarea IECA2 n funcia de receptor pentru coronavirusul inductor de SDRA72. Cuplarea acestui virus cu IECA2 ar duce la scderea activitii protectoare a enzimei i la activitatea n exces a cascadei de reacii care conduce la stimularea de AT1. Aceste constatri indic posibilitatea de a dezvolta ECA2 recombinat pentru tratarea SDRA73.
Stimularea receptorilor AT2 de angiotensin

Istoria receptorilor de Ang II ncepe n anul 1989, atunci cnd trei grupuri independente de cercettori au raportat dezvoltarea unor liganzi specici care au permis, pentru prima dat, distincia dintre subtipurile principale de receptori, cunoscui de atunci ca AT1 i AT274-76. Dup identicarea AT2 au mai trecut civa ani, pn cnd au aprut primele informaii despre funcia lor ziologic. De abia n 1995 se raportau primele efecte specice pentru AT2, cel antiproliferativ i cel de prelungire a nevritelor77,78. Studiul activitii AT2 a progresat cu dicultate. n primul rnd pentru c n organismele sau n culturile de celule adulte predomina receptorii AT1 i din aceast cauz tratarea lor cu Ang II declaneaz, n mod electiv, efecte de tip AT1. n consecin, s-au conceput modele experimentale n care stimularea cu Ang II s aib loc concomitent cu blocarea asociat de AT1, dar aceste modele au fost foarte greu de reprodus n vivo. Cercetarea a continuat cu animale modicate genetic, pe care s-a realizat e exprimarea n exces, e carena de AT2. Acestea, ns, erau apte s evalueze mai ales consecinele decitului de AT2 i nu efectele stimulrii lui specice79. n nal, s-a ajuns la cea mai direct posibilitate de evaluare a efectelor AT2, prin sinteza unor agoniti selectivi ai acestor receptori. n anul 2004 colectivul lui Alterman i Hallberg au raportat sinte-
za primului agonist specic non-peptidic de receptori AT2, activ oral, denumit Compusul 21 (C21)80. Anul acesta, acelai colectiv a anunat dezvoltarea unui alt agonist AT2 - Compusul 22 (C22)81. C21 a fost investigat n diverse studii experimentale. Astfel, s-a evideniat o cretere dependent de doz a numrului i lungimii nevritelor din culturi de celule NG 108-15 tratate cu C2180. Potenialul terapeutic al C21 a fost evaluat i n protecia miocardic dup infarct (reprodus la obolani normotensivi Wistar prin ligatura permanent a arterei coronare anterioare). La 24h de ore de la debutul infarctului s-a iniiat tratamentul cu C21 n doze cresctoare, i cu candesartan - ca drog de referin. C21 a ameliorat semnicativ funcia cardiac post-infarct, evaluat prin parametrii ecocardiograci i de cateterism, fr s modice presiunea arterial sau alura ventricular. Efectul benec a fost atribuit, n mare msur, reducerii rspunsului inamator i al remodelrii, datorit scderii expresiei citokinelor i a markerilor de apoptoz pn la valorii normale n aria infarctata82. n concluzie, agonitii AT2 nu trebuie privii ca o nou linie de antihipertensive, ntruct au efecte neutre asupra TA, dar pot constitui, n viitor, o medicaie esenial n protecia cardiovascular, cu efecte antiinamatoare, antiproliferative i antiischemice.
Inhibitorii sintezei de aldosteron

O modalitate n curs de evaluare pentru limitarea efectelor patologice ale aldosteronului este aceea de blocare a enzimei care realizeaz, n mod specic, sinteza acestui hormon - aldo sintetaza83. Unul din avantajele acestei ci de intervenie este reducerea activrii reexe a SRAA care apare compensator dup blocarea receptorilor de aldosteron, dar un alt efect important ar deriva din aportul direct aldo sintetazei la producerea hipertensiunii arteriale. O meta-analiz din anul 2007 concluziona asupra riscului crescut de HTA la indivizii homozigoi TT pentru alela -344CCYP11B2 responsabil de aldosintetaz84. FAD 286A este un dextroenantiomer al inhibitorului de aromataza fadrozol, cunoscut din oncologie, care ar putea primul candidat la experimentarea acestei linii terapeutice i n HTA, cu indicaii de elecie pentru hiperaldosteronismul primar85.
Blocarea SRAA prin terapia genica antisens

Terapia genic antisens se bazeaz pe cuplarea unor secvene de acid nucleic (ADN, ARN) cu ARNm (monocatenar) al unei gene. Secvena de baz a nucleotidului este denumit anti-sens i este complementar cu ARNm al genei a crei blocare se intenioneaz. Pn acum, intele terapiei genice antisens pentru blocarea SRAA au fost angiotensinogenul, enzima de conversie a Ang II i mai
ales, receptorul AT1. O singur injectare intramiocardic a virusului retroviral cu secvena antisens de receptor AT1 la obolani spontan hipertensivi a condus la remiterea denitiv a HTA, fr efecte adverse notabile. Avantajele specice ale acestei terapii ar efectul ei ndelungat, cu mbuntairea considerabil a complianei, limitele ind reprezentate de faptul c eliberarea sistemic a oligonucleotidelor antisens prin vectori virali poate inti nespecic i gene cu alte localizri i roluri n organism86.
Vaccinul renin-angiotensin
Motivul principal invocat pentru crearea unui vaccin mpotriva hipertensiunii arteriale este cel al ameliorrii complianei, sperndu-se controlul pe termen foarte lung al valorilor de tensiune arterial printr-o imunizare periodic la moleculele implicate n patogeneza HTA. ncercrile de imunizare mpotriva unor componente ale SRAA au vizat, la nceput renina. Ele au redus TA la animale, dar s-au asociat cu reacii autoimune importante87. A urmat vaccinul mpotriva angiotensinei I, testat inclusiv la om, care a fost bine tolerat, dar fr ecien n reducerea TA88. n sfrit, n anul 2007 a fost raportat administrarea cu succes a vaccinului mpotriva angiotensinei II. Un peptid derivat din Ang II a fost conjugat cu particulele virale nalt repetitive de suprafa - VLP (virus-like particles) de tip Q, care se dovediser eciente n inducerea unui rspuns puternic din partea limfocitelor B. Compusul a fost denumit AngQ. n urma testrii la animale a dovedit capacitatea de a reduce TA cu o amplitudine asemntoare ramiprilului. La om, n studii de faz I, a fost ecient i relativ bine tolerat89, dar ulterior s-a dovedit c rezultatele nu au mai fost reproductibile la mai multe administrri90. Acest demers terapeutic ar trebui analizat n continuare, lund n calcul riscurile unei astfel de terapii care creeaz o bre pentru toat viaa n sistemul imun al organismului. Limitele unei astfel de abordri terapeutice rezid i n dicultatea de a stpni apariia i evoluia unei conditii patologice cu determinism poligenic, puternic inuentat de mediu, cum este HTA.
Concluzii
La scal logenetic, SRAA a evoluat n organismul uman cu scopul de asigura supravieuirea n condiii de restricie hidrosalin i injurie vascular. n epoca modern modularea SRAA este condiionat de o multitudine de gene i factori de mediu care concur la agresiunea endogen a endoteliului vascular i la dezechilibrul balanei de sodiu n organism. SRAA are un rol hotrtor n producerea HTA. Aproape doua treimi dintre pacienii cu HTA au un nivel crescut
de renin plasmatic, dar activitatea SRAA este predominant la nivelul tesuturilor, nu n plasm. Ang II i aldosteronul sunt mediatorii principali ai acestui sistem hormonal. Activitatea lor este intens n organele-int, unde promoveaz disfuncie endotelial, vasoconstricie, hipertroe, broz i inamaie proaterogen. Medicaia activ asupra SRAA a vizat, pn recent, blocarea principalilor si efectori. IECA, sartanii, inhibitorii receptorilor de aldosteron s-au dovedit a clase terapeutice eciente n scaderea TA. Dincolo de scderea TA, ele asigur ameliorarea prognosticului ntr-o serie de condiii patologice caracterizate de activarea n exces a SRAA: hipertroa ventricular stng, nefropatia diabetic, insucien cardiac i infarctul de miocard. Noi clase terapeutice, n curs de evaluare, urmeaz s-i gseasc locul n acest context: inhibitorii direci de renin, inhibitorii sintezei de aldosteron, inhibitorii de vasopeptidaze. Tearapia specic SRAA se indreapt spre noi abordri. Una dintre ele este stimularea efectorilor protectivi pentru aparatul cardiovascular, cum sunt IECA2 sau receptorii de Ang II de tip AT2. Celelalte direcii de dezvoltare continu blocarea liniei Ang II - AT1, dar prin tehnologii inovatoare cum sunt terapia genic (antisens) sau imunoterapia (vaccinul antihipertensiune arterial cu producere de anticorpi fa de efectorii SRAA). Toate aceste date sunt un argument pentru a arma c povestea sistemului renina-angiotensina-aldosteron continu n medicina cardiovascular, iar cercetarea tiinic i practica medical vor identica soluiile terapeutice optime care se adreseaz acestui sistem.
Bibliograe
1. 2. de Gasparo M., Catt K.J., Ingami T. i colab. - International Union of Pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors, Pharmacol. Rev., 2000; 52: 415-72 Steckelings U.M., Unger Th. - The renin-angiotensin-aldosterone system, In: Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension, Eds. Mancia G., Grassi G., Kjeldsen S.E., InformaHealthcare, 2008 Pickering Th.G. - Renal Vascular Disease, In: Atlas of Heart Diseases, Ed. Braunwald E. (vol. VII), Mosby, 1996 Schefe J.H., Menk M., Reinemund J. i colab. - A novel signal transduction cascade involving direct physical interaction of the rennin/prorenin receptor with the transcription factor promyelocytic zing nger protein, Circ. Res., 2006; 99: 1355-66 Burckle C.A., Danser J.A.H., Muller D.N. i colab. - Elevated blood pressure and heart rate in human rennin receptor transgenic rats, Hypertension, 2006; 47: 552-6 Nguyen G., Delarue F., Burckle C. i colab. - Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin, J.Clin.Invest., 2002; 109: 1417-1427 Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R. i colab. - A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J. Biol. Chem., 2000; 275: 33238-43
3. 4.
5. 6.
7.
184 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 8. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E. i colab. - A novel angiotensin-converting enzymerelated carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9, Circ. Res., 2000; 87: E1-9 Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. - Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev., 2006; 86: 747-803 Touyz R.M., Schiffrin E.I. - Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle, Pharmacol. Rev., 2000; 52: 639-72 Chung O., Unger Th. - Angiotensin II receptor in the kidney. Kidney Blood Pres. Res., 1998; 21: 245-8 Doerfel N. - Focus on angiotensin II receptors in the treatment of hypertension, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 1: 6-10 Berry C., Touyz R., Dominczak A.F. i colab. - Angiotensin receptors: signaling, vascular pathophysiology, and interactions with ceramide, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2001; 281: H2337-H2365 Wruck C.J., Funke-Kaiser H., Pufe T. i colab. - Regulation of transport of the angiotensin AT2 receptor by a novel membrane-associated Golgi protein, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25:57-64 Carey R.M., Wang Z.Q., Siragy H.M. - Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function, Hypertension, 2000; 35: 155-163 Siragy H.M., Hue C., Abadir P. i colab. - Angiotensin subtype-2 receptors inhibit renin biosynthesis and angiotensin II formation, Hypertension, 2005; 45: 133-7 Volpe M. - How to manage blood pressure in patients suffering from multiple cardiovascular risk factors, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 2: 13-14 Laragh J.H., Lewis K. Dahl Memorial lecture. The rennin system and four lines of hypertension research. Nephron heterogeneity, the calcium connection, the prorenin vasodilator limb, and plasma rennin and heart attack, Hypertension, 1992; 20: 267-79 Duprez D.A. - Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inammation: a clinical review, J. Hypertens., 2006; 24: 983-91 Cohuet G., Struijker-Boudier H. - Mechanisms of target organ damage caused by hypertension: therapeutic potential, Pharmacol. Ther., 2006; 111: 81-98 Zhu Y.C., Zhu Y. Z., Lu N. i colab. - Role of angiotensin AT1 and AT2 receptors in cardiac hypertrophy and cardiac remodeling, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003; 30: 911-918 Lax C.J., Domenighetti A.A., Pavia J.M. i colab. - Transitory reduction in angiotensin AT2 receptor expression levels in postinfarct remodeling in rat myocardium, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2004; 31: 512-17 Cohn J.N., Colucci W. - Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardial infarction pathophysiology, Am. J. Cardiol., 2006; 97(10A): 4F-12F Danser A.H.J., Saris J.J., Schuijt M.P i colab. - Is there a local rennin-angiotensin system in the heart?, Cardiovasc. Res., 1999; 44: 252-265 Kuznetsova T. - Context-dependent effects of the angiotensin II type 2 receptor gene on left ventricular remodeling: the story continues, J. Hypertens., 2010; 28: 1124-1126 Dicpinigaitis P.V. - Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines, Chest, 2006; 129: 169S-173S Probsteld J.L., OBrien K.D. - Progression of cardiovascular damage: the role of renin-angiotensin system blockade, Am. J. Cardiol., 2010; 105: 10A-20A
9. 10.
11. 12. 13.
14.
15. 16. 17.
18.
19. 20. 21.
22.
23. 24. 25. 26. 27.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 185 28. Mancia G., de Backer G., Dominiczak A. i colab. - 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), J. Hypertens., 2007; 25: 1105-1187 29. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. i colab. - Reappraisal of European guidelines on Hypertension management: a European Society of hypertension Task Force Document, J. Hypertens., 2009; 27: 1-38 30. Fox C., Garcia M.A.A., Ardessino D. i colab. - Guidelines on the management of the stable angina pectoris. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology, Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl001. 31. van de Werf F., Bax J., Betriu A. i colab. - Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation, Eur. Heart J., 2008; 29: 2909-2945 32. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. i colab. - European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur. Heart J., 2008; 29: 2388-2442 33. Ryden L., Standl E., Bartnik M. i colab. - Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases, Eur. Heart J., 2007, doi:10.1093/eurheartj/ehl261 34. Romet M. - The renin-angiotensin system in hypertension and in cardiovascular and renal diseases: highlights of the World Congress of Nephrology 2009, Nephrol. Ther., 2010; 6 Spec. No. 1: H10-3 35. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. - Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies, BMJ, 2009; 338: b1665 36. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. i colab. - A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension, Am. J. Med., 2003; 115: 41-6 37. Biollaz J., Durr J., Brunner H.R. i colab. - Escape from mineralocorticoid excess: the role of angiotensin II, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982; 54: 1187-93 38. Wolny A., Clozel J. P., Rein J. - Functional and biochemical analysis of angiotensin IIforming pathways in the human heart, Circ. Res., 1997; 80: 219-27 39. Heran B.S., Wong M.M.Y., Heran I.K. i colab. - Blood pressure lowering efcacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008; 4: CD003822 40. The ONTARGET Investigators - Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events, N. Engl. J. Med., 2008; 358: 1547-59 41. Fournier A., Ghitu A., Darabont R. i colab. - Dualit des rcepteurs de langiotensine II et risque daccidents vasculaires crbraux et de cancer: quells liens entre eux?, Presse Med., 1999; 28: 918-22 42. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M. i colab. - Does a change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke?, J. Hypertens., 2007; 25: 1543-1553 43. Chrysant S.G., Chrysant G.S., Chrysant C. i colab. - The treatment of cardiovascular disease continuum: focus of pharmacologic management and RAS blockade, Curr. Clinical Pharmacol., 2010; 5: 89-95 44. Li N.C., Lee A., Whitmer R.A. - Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis, BMJ, 2010; 340: b5465
186 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 45. Mancia G. - Tolerability and compliance with angiotensin II receptor antagonists, Am. J. Hypertens., 2003; 16: 1066-73 46. Bramlage P., Hasford J. - Blood pressure reduction, persistence and costs in the evaluation of antihypertensive drug treatment - a review, Cardiovascular Diabetology, 2009; 8: 1-18 47. Chrysant S.G. - Current status of dual Renin Angiotensin Aldosterone system blockade for the treatment of cardiovascular disease, Am. J. Cardiol., 2010; 105: 849-52 48. Hollander W., Chobanian A.V. - Antihypertensive effect of spironolactone (SC-9420), steroidal antagonist [abstract], Circulation, 1959; 20:713 49. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. i colab. - The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure, N.Engl. J. Med., 1999; 341: 709-717 50. Pitt B., Remme W.J., Zannad F. i colab. - Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, N.Engl. J. Med., 2003; 348: 1309-1321 51. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. i colab. - Comparative antihypertensive effects of hydrochlorthiaside and chlorthalidone on ambulatory and ofce blood pressure, Hypertension, 2006; 47: 352-358 52. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. - Efcacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension, Am. J. Hypertens., 2003; 16: 925-930 53. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. i colab. - Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment: A Scientic Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research, Hypertension, 2008; 51: 1403-1419 54. Parthasarathy H.K., Alhashmi K., McMahon A.D. i colab. - Does the ratio of serum aldosterone to plasma rennin activity predict the efcacy of diuretics in hypertension? Results of RENALDO, J. Hypertens., 2010; 28: 170-177 55. Weber M.A., Giles T.D. - Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: do we need a more comprehensive strategy?, Rev. Cardiovasc., Med., 2006; 7: 45-54 56. Bracquart D., Cousin C., Contrepas A. i colab. - The prorenin receptor, J.Soc.Biol., 2009; 203: 303-10 57. Sever P.S., Gradman A.H., Azizi M. - Managing cardiovascular and renal risk: the potential of direct rennin inhibition, J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2009; 10: 65-76 58. Musini V.P., Fortin P., Basset K. i colab. - Blood pressure lowering efcacy of rennin inhibitors for primary hypertension, Cochrane Database of Systemic Reviews, 2008; 4: CD007066 59. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. i colab. - Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy, N.Engl.J.Med., 2008; 358: 2433-46 60. McMurray J.J.V., Pitt B., Latini R. i colab. - Effects of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure, Circ. Heart Fail., 2008; 1: 17-24 61. Gerbes A.L., Vollmar A.M. - Degradation and clearance of atrial natriuretic factors (ANF). Life Sci., 1990; 47:1173-80 62. Bralet J., Schwartz J.C. - Vasopeptidase inhibitors: an emerging class of cardiovascular drugs, Trends Pharmacol.Sci., 2001; 22:106-9 63. Corti R., Ruschitzka F., Hutlimann D. i colab. - Vasopeptidase inhibitors: a new class of drugs, Heart Drug, 2001; 1:93-102
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 187 64. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. i colab. - Comparison of omapatrilat and enelapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE), Circulation, 2002; 106: 920926 65. Nicholls J., Peiris M. - Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS. Nat. Med., 2005; 11:821-822 66. Der Sarkissian S., Huentelman M.J., Stewart J. i colab. - ACE2: A novel therapeutic target for cardiovascular diseases, Prog. Biohys. Mol. Biol., 2006; 91: 163-198 67. Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function, Nature, 2002; 417: 822-828 68. Heusch G. - Hibernanting myocardium, Physiol. Rev., 1998; 78: 1055-1085 69. Kloner R.A., Jennings R.B. - Consequences of brief ischemia: Stunning, preconditioning, and their clinical implications: Part 1, Circulation, 2001; 104: 2981-2989 70. Der Sarkissian S., Grobe J.L., Yuan L. i colab. - cardiac overexpression of angiotensin converting enzyme 2 protects the heart from ischemia-induced pathophysiology, Hypertension, 2008; 51: 712-18 71. Imai Y., Kuba K., Rao S. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure, Nature, 2005; 436: 112-116 72. Li W., Moore M.J., Vasilieva N. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus, Nature, 2005; 426: 450-454 73. Imai Y., Kuba K., Ohto-Nakanishi T. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in Disease Pathogenesis., Circulation J., 2010; 74: 405-410 74. Chiu A.T., Herblin W.F., Ardecky R.J. i colab. - Identication of angiotensin II receptor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 165: 196-203 75. Whitebread S., Mele M., Kamber B. i colab. - Preliminary biochemical characterisation of two angiotensin II receptor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 163: 284-91 76. Speth R.C., Kim K.H. - Discrimination of two angiotensin II receptor subtypes with a selective agonist analogue of angiotensin II p-aminophenylalanine6 angiotensin II, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 169: 997-1006 77. Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. i colab. - The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells, J.Clin.Invest., 1995; 95: 651-7 78. Laamme L., Gasparo M., Gallo J.M. i colab. - Angiotensin II induction of neurite outgrowth by AT2 receptors in NG108-15 cells. Effect counteracted by the AT1 receptors, J.Biol.Chem., 1996; 271: 22729-35 79. Steckelings U.M., Rompe F., Kaschina E. i colab. - The past, present and future of angiotensin II type 2 receptor stimulation, J. Renin Angiotensin Aldosterone System., 2010; 11: 67-73 80. Wan Y., Wallinder C., Plouffe B. i colab. - Design, synthesis, and biological evaluation of the rst selective nonpeptide AT2 receptor agonist, J.Med. Chem., 2004; 47: 59956008 81. Alterman M. - Development of selective non-peptide angiotensin II type 2 receptor agonists, J.Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2010; 11: 57-66 82. Kaschina E., Grzesiak A., Li J. i colab. - AT2-receptor stimulation: a novel option of therapeutic interference with the renin-angiotensin-system in myocardial infarction?, Circulation, 2008; 118: 2523-32
188 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 83. Williams G.H. - Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanisms of action, Heart Fail. Rev., 2005; 10: 7-13 84. Sookoian S., Gianotti T.F., Gonzales C.D. i colab. - Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis, J.Hypertens., 2007; 25: 5-13 85. Menard J., Pascoe L. - Can dextroenatiomer of the aromatase inhibitor fadrozole be useful for clinical investigation of aldosterone-synthase inhibition, J. Hypertens., 2006; 24: 993-7 86. Raizada M.K., Der Sarkissian S. - Potential of gene therapy strategy for the treatment of hypertension, Hypertension, 2006; 47: 6-9 87. Mnard J. - A vaccine for hypertension, J. Hypertens., 2007; 25: 41-46 88. Brown M.J., Coltart J., Gunewardena K. i colab. - Randomised double-blind placebocontrolled study of an angiotensin immunotherapeutic vaccine (PMD3117) in hypertensive subjects, Clin. Sci.(Lond), 2004; 107: 167-173 89. Ambhl P.M., Tissot A.C., Fulurija A. i colab. - A vaccine for hypertension based on virus-like particles: preclinical efcacy and phase I safety and immunogenicity, J. Hypertens., 2007; 25: 63-72 90. Do T.H., Chen Y. Nguyen V.T. i colab. - Vaccines in the management of hypertension, Expert Opin. Biol. Ther., 2010 (abstract)
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL ASOCIAT STENOZEI AORTICE IMPLICAII FIZIOPATOLOGICE, CLINICE I PROGNOSTICE

Radu Andy Sascu*, Cristian Sttescu*, Delia Baltag, Ctlina Arsenescu Georgescu*
Institutul de Boli Cardiovasculare Prof.dr. George I. M. Georgescu Iai * Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Aspecte generale Implicaii ziopatologice Corelaii diagnostice i clinice Impactul prognostic Concluzii
Aspecte generale
Stenoza aortic (SAO) este cauzat n general de calcicarea progresiv a cuspelor valvulare i este cea mai comun boal cardiovascular dup hipertensiunea arterial i boala coronarian n rile dezvoltate. Reprezint cea mai frecvent valvulopatie la populaia vrstnic. Multe studii au cercetat prevalena diverilor factori de risc valvular la pacienii cu stenoz aortic, unele sugernd chiar posibile strategii terapeutice pentru a ncetini progresia bolii. ntre altele hipertensiunea arterial s-a dovedit a mai frecvent la pacienii cu stenoz aortic dect la populaia de control fr valvulopatie semnicativ. n cercetri epidemiologice recente HTA s-a dovedit a un factor de risc independent pentru scleroza i calcicarea aortic. O posibil explicaie pentru aceast asociere ar putea c hipertensiunea conduce la un stres tensional crescut asupra cuspelor aortice urmat de injurie endotelial sau disrupie. Vrsta i sexul nu afecteaz prevalena tensiunii arteriale la pacienii cu SAO. S-a raportat o prevalen de aproximativ 30-40% a hipertensiunii arteriale la pacienii cu stenoza aortic (Antonini Canterin i colab., 2003; Briand i colab., 2005). n 1931 Christian a raportat pentru prima dat 2 cazuri de hipertensiune arterial dintr-un grup de 57 pacieni cu SAO1; McGinn i White au raportat c 27% din pacieni cu SAO aveau tensiunea arterial sistolic >150 mmHg2, Ikram i colaboratorii au gsit c la 50 din pacienii cu SAO izolat conrmat prin cateterism, 14% aveau hipertensiune arterial sever i numai 46% din pacieni erau normotensivi3.
Se creeaz obstrucie la ejecia sngelui din ventriculul stng ctre aort care genereaz suprasarcin de presiune n ventriculul stng. Cnd stenoza aortic devine sever pot apare simptome precum dispneea, durerea retrosternal i ameeli i se reduce supravieuirea (Nishimura, 2002).
Implicaii ziopatologice
Cnd stenoza aortic se asociaz cu hipertensiunea arterial, ventriculul stng nfrunt o dubl suprasarcin de presiune (valvular i vascular) i aceasta poate afecta nefavorabil funcia ventricular i evoluia pacientului. Aceasta suprasarcin de presiune determin o hipertroe ventricular stng concentric caracterizat n principal de ngroarea peretelui ct i de generarea a noi uniti de proteine contractile n paralel cu cele existente, n timp ce volumul cavitii ventriculare rmne n general nemodicat. Cteva studii au intenionat s arate c hipertroa ventricular stng concentric este compensatorie la creterea de stres parietal i ajut la meninerea unui debit cardiac normal4,5. n situaia particular a coexistenei suprasarcinii valvular i vascular este dicil de separat efectele cauzate de stenoza aortic de cele cauzate de hipertensiune i de apreciat dac protezarea valvular aortic ar benec. Aceti pacieni reprezint o provocare ntruct ei se includ n paradigma stenoza aortic simptomatic, dar fr a avea criterii de severitate care s garanteze intervenia chirurgical. Rmne nc n mare parte necunoscut cu ct contribuie hipertensiunea arterial la dezvoltarea hipertorei ventriculare stngi n comparaie cu stenoza aortic. O asemenea cercetare este dicil de efectuat la aceti pacieni din cauza implicaiilor a numeroi factori mecanici, hormonali i neurogenici. Stenoza aortic afecteaz miocardul ventricular stng aproape n ntregime prin mecanisme dependente de sarcin, n timp ce HTA invoc n general mecanisme neurohormonale. Interaciunea dintre cele dou mecanisme nu a fost pe deplin elucidat. HTA i SAo reprezint dou modele patologice de suprasarcin sistolic a VS. Studiile efectuate au observat tipuri diferite de remodelare n cazul celor dou condiii, HVS concentric avnd o prevalen crescut n stenoza aortic izolat. Remodelarea geometric a ventriculului stng cu sau fr HVS este unul din mecanismele adaptative cronice la suprasarcina de presiune ceea ce este comun n ambele situaii HTA i SAo. Se atenueaz iniial efectul asupra sarcinii de presiune asupra peretelui ventricular i se menine funcia de pomp6. Hipertroa ventricular stng concentric este un mecanism adaptativ compensnd suprasarcina de presiune n principal prin creterea grosimii pereilor
miocardici. Pe de alt parte hipertroa ventricular stng poate duce la dezvoltarea ischemiei miocardice, a simptomatologiei (dispneea, angina, sincopa) i la un prognostic nefavorabil (moartea subit, insuciena cardiac). Datorit acestor efecte s-a dovedit c hipertroa ventricular stng reprezint un important factor de risc independent pentru morbimortalitatea cardiovascular. Ea este asociat cu insuciena cardiac i n mod particular cu disfuncia diastolic. Este crescut probabilitatea de moarte subit de cauze cardiace la pacienii cu HVS dovedit ind n strns relaie cu ischemia miocardic, necroza sau broza miocardic i cu creterea prevalenei aritmiilor ventriculare maligne7-9. La pacienii cu stenoz aortic asocierea hipertensiunii arteriale determin o cretere important a postsarcinii ventriculului stng, ceea ce duce la dezvoltarea unei hipertroi ventriculare concentrice severe. Impactul hipertensiunii arteriale asupra hipertroei este mai important dect cel al stenozei aortice. Atunci cnd stenoza aortic devine sever (SOAo <0,75 cm2) impactul su crete exponenial i poate chiar s devin preponderent n relaie cu cel al hipertensiunii arteriale. Aceasta este n concordan i cu observaia clinic care a artat c stenoza aortic izolat tinde s e asimptomatic pn cnd, relativ trziu, n istoria natural a bolii apar simptomele (SOAo <0,6 cm2)10. Pe de alt parte, atunci cnd se asociaz hipertensiunea arterial simptomele stenozei aortice se dezvolt la o SOAo mai mare i supravieuirea postprotezare valvular este mai redus. Ecocardiograa repezint o metod exact i sensibil pentru detectarea hipertroei ventriculare stngi ca urmare a utilizrii indicilor ecocardiograci (IMVS i grosimea relativ a pereilor VS) s-au descris 4 tipuri de remodelare geometric a ventriculului stng care sunt asociate cu proluri hemodinamice i prognostice diferite11.
Corelaii diagnostice i clinice

Teoretic, stenoza aortic sever cauzeaz o reducere a debitului sistolic mergnd de la tensiunea arterial normal la TA sczut n multe cazuri. Frecvent, prezena HTA determin clinicianul s considere un suu sistolic aortic a funcional12. La pacienii cu stenoz aortic prezena simptomelor reprezint un predictor puternic de prognostic negativ13. Identicarea precoce a acestora este de o importan clinic major pentru optimizarea tratamentului. HTA poate juca un rol n momentul de debut al simptomelor la pacienii cu stenoz aortic, cu toate c distribuia simptomelor i a clasei funcionale NYHA au fost similare ntre pacienii hipertensivi i normotensivi, tabloul clinic pare s apar relativ precoce n istoria natural la pacienii cu stenoza aortic care asociaz hipertensiune. La aceti pacieni ventriculul stng face fa unei
postsarcini duble rezultnd alterarea mai sever a miocardului i/sau ischemie subendocardic, deci, simptomele pot aprea relativ precoce n istoria natural a bolii. Frecvent pacienii pot adresai chirurgiei cardiace dup un singur episod de decompensare cardiac acut sau angin, sau sincop care pot induse de asocierea unei crize hipertensive care genereaz o cretere brusc de postsarcin. Aceasta ar putea explica cel puin n parte debutul precoce al simptomelor la pacienii cu stenoz aortic n absena unei diferene semnicative n prevalena tipurilor de remodelare. Debutul simptomelor ntr-un stadiu precoce al bolilor la pacienii cu stenoza aortic i HTA determin o atitudine terapeutic mai agresiv pentru optimizarea tensiunii arteriale ct i controale mai frecvente. n acord cu ghidurile recente ACC/AHA, decizia de a proteza valva aortic ar trebui bazat pe dou criterii: 1. diagnosticul de severitate al stenozei aortice; 2. prezena simptomelor14. Din pcate, exist adesea discrepane ntre severitatea stenozei i statusul simptomatic. Unii pacieni devin ntradevr simptomatici, dei ei au numai stenoz aortic moderat, n timp ce alii rmn asimptomatici n ciuda prezenei unei stenoze aortice severe. Studiile au artat c pacientul care are concomitent stenoz aortic moderat i hipertensiune moderat poate avea o postsarcin ventricular stng crescut i o hipertroe ventricular mai important dect un pacient cu stenoz aortic sever i tensiune arterial normal. Protezarea corecteaz componenta valvular a postsarcinii ventriculare stngi dar nu i componenta vascular aat n relaie cu hipertensiunea arterial, de aceea la pacienii cu stenoz aortic sever i hipertensiune moderat poate persista o hipertroe important postprotezare. Contribuia hipertensiunii arteriale la dezvoltarea hipertroei ventriculare stngi i a simptomelor la pacienii cu stenoz aortic este adesea subestimat n practica clinic, chiar dac asocierea hipertensiunii arteriale medii (150/95 mmHg) poate crete rapid efectul asupra hipertroei ventriculare stngi15. Aceasta sugereaz c tensiunea arterial sistemic i mai mult hemodinamica vascular ar trebui luate n considerare n mod obinuit atunci cnd se evalueaz severitatea stenozei aortice16-18. Hipertensiunea arterial poate modica unele elemente ale examenului zic din stenoza aortic mai ales la pacienii vrstnici. Caracteristic semnele din stenoza aortic sunt toate inuenate de: impedana periferic a aortei, dilatarea aortic poststenotic, reectarea undei pulsului i stiffnessul vascular. De aceea, asocierea hipertensiunii poate genera n pulsul carotidian cretere rapid i amplitudine normal, la fel de bine i o diminuare a suului sistolic sau un zgomot II aproape normal. Din cauza acestor limitri examenul ecocardiograc nu trebuie niciodat omis dac se detecteaz un suu sistolic sau este suspectat stenoza aortic la un pacient hipertensiv.
Dac stenoza aortic coexist cu hipertensiunea obstrucia valvular i creterea complementar a rezistenei vasculare dubleaz sarcina ventriculului stng. Aceste dou surse de postsarcin interacioneaz urmnd un comportament caracteristic: sarcina sistolic intrinsec (gradientul presional transvalvular) este modicat competitiv de sarcina extrinsec (presiunea sistemic) ntr-un mod paralel i opus. Acest fenomen explic de ce biomecanismele vasculare pot de asemenea modica cuanticarea severitii stenozei aortice19. Gradientul presional transvalvular i aria valvei aortice (AVA) sunt indici standard pentru determinarea severitii hemodinamice a stenozei aortice. Totui starea ziologic a pacientului poate afecta aceti indici i prin urmare evaluarea severitatii bolii. Gradientul de presiune i AVA variaz cu debitul transvalvular i forele derivate din acesta. Rezistena valvular, procentul de pierdere prin lucrul mecanic VS i coecientul de pierdere energetic au fost propui ca indici alternativi ai severitii stenozei aortice ca ind mai puin dependeni de debitul transvalvular20. S-a discutat despre modul n care hipertensiunea arterial inueneaz aria valvei aortice (AVA) i gradientul presional transvalvular21. n mod teoretic creterea tensiunii arteriale duce la o cretere a rezistenei vasculare sistemice, o scdere a complianei arteriale sistemice i variaii ale ratei debitului transvalvular. Datele publicate pn n prezent sunt contradictorii: dei unii autori au demonstrat o inuen direct a tensiunii arteriale pe indicii de severitate ai stenozei aortice, alii nu au reuit evidenierea unui efect independent. Modicrile indicilor de severitate n SAo induse de interveniile hemodinamice pot explicate de formula Gorlin22,23. Conform ecuaiei pentru ca gradientul presional s scad trebuie s descreasc rata uxului valvular, aria valvular efectiv s creasc sau amndou. Astfel, interdependena dintre gradientul presional transvalvular i parametrii hemodinamici arteriali (compliana aortic, rezistena vascular periferic, elastana arterial) nu este surprinztoare, att timp ct efectul lor trebuie mediat de schimbri ale ratei uxului transvalvular i/sau ariei valvulare. Acionnd ca un contributor aditiv pe postsarcina total, creterea tensiunii arteriale are un efect direct pe rata uxului transvalvular inuennd gradientul presional. n mod tradiional, tensiunea arterial sczut i o presiune a pulsului sczut au fost considerate ca semne de stenoz aortic sever, n timp ce prezena hipertensiunii arteriale excludea stenoza aortic sever. Datele recente demonstreaz ns c hipertensiunea arterial coexist frecvent i este un factor de risc pentru stenoza aortic. Hipertensiunea arterial duce la subestimare a stenozei aortice pe baza examenului clinic, mai mult tensiunea arterial i rezistena vascular sistemic pot inuena evaluarea hemodinamic a stenozei aortice. ntr-un studiu de cateterism, Laskey i colab. observ o scdere a gradientului presional
transvalvular i o eventual subestimare a severitii stenozei aortice cnd rezistena vascular periferic e crescut. n mod similar, inducerea hipertensiunii la modele animale cu stenoz aortic supravalvular duce la scderea gradientului presional i creterea ariei stenozei. Dimpotriv gradient presional crescut i AVA sczut s-a obinut cnd rezistena vascular sistemic a fost crecut in vitro pe un model de stenoz aortic ducnd la supraestimarea severitii stenozei24. Numeroase studii: Mascherbauer i colegii (model de circulaie in vitro), Kadem i colegii (model porcin cu banding aortic), Little i colegii (exerciiu de contracie a minii sau infuzia de fenilefrin)25,26 au artat c modicrile TA i AVA au fost invers proporionale, totui singurul predictor independent al severitii stenozei aortei a fost modicarea debitului cardiac. Datele sugereaz c n funcie de direcia i amplitudinea schimbrii debitului cardiac se poate sub sau supraestima severitatea stenozei aortice. La pacienii cu stenoz aortic s-a observat ca o cretere brusc a tensiunii arteriale poate afecta indicii eco-doppler ai severitii i c modicarea severitii stenozei aortice generat de hipertensiunea arterial este mai curnd o consecint a schimbrii concomitente a debitului transvalvular dect un efect independent al hemodinamicii arteriale sistemice (rezistena vascular sistemic, compliana arterial sistemic). Observaia c indicii de severitate ai stenozei aortice sunt afectai de modicrile tensiunii arteriale are implicaii importante pentru evaluarea hemodinamic a pacienilor. Hemodinamica (inclusiv tensiunea arterial i debitul transvalvular) ar trebui nregistrat ca parte integrant a oricrei evaluri, iar diferenele hemodinamice s e considerate ca o posibil explicaie a schimbrii severitii stenozei aortice independent de progresia bolii. Dei prezena simptomelor este factorul determinant pentru alegerea momentului operator, importana modicrilor AVA la un pacient poate afecta n mod evident luarea deciziei terapeutice, mai ales n zonele gri n care statusul simptomatic al pacientului este neclar sau cnd acesta urmeaz a suferi o intervenie de by pass aortocoronarian i prezint adiional o stenoz aortic medie. De remarcat c o tensiune arterial mai mare i modicrile corespunztoare ale debitului transvalvular pot duce la perturbri importante ale AVA datorit relaiei liniare dintre aceti parametri. Repetarea evalurii ecocardiograce dup normalizarea tensiunii artariale e necesar pentru evaluri seriate n vederea evidenierii progresiei bolii27,28. Dac tensiunea arterial nu afecteaz n mod direct indicii de severitate ai stenozei aortice, nseamn c tensiunea arterial nu are efecte relevante pe evaluarea stenozei aortice? Rspunsul este clar nu. Toi indicii folosii sunt dependeni de debit. Astfel, modicri acute ale tensiunii arteriale modic aceti indici ca o consecin a modicrii debitului transvalvular. n plus, tensiunea arterial de-
termin postsarcina global a VS ce pare a asociat cu mortalitatea la pacienii cu stenoza aortic. Se recomand astfel msurarea de rutin a tensiunii arteriale i debitului transvalvular n evaluarea valvulopatiei. Importana clinic a acestor paramentri nu se limiteaz doar la evaluarea iniial, dac nu sunt luai n considerare n examinrile seriate schimbarea indicilor de severitate ai stenozei aortice poate atribuit n mod eronat progresiei bolii29,30. n concluzie, tensiunea arterial nu are un efect direct asupra indicilor comuni de severitate ai stenozei aortice, totui poate afecta n mod indirect evaluarea prin modicrile concomitente n debitul transvalvular. n mod ideal severitatea stenozei aortice ar trebui evaluat n status normotensiv.
Impactul prognostic
Protezarea valvei aortice reprezint un ajutor efectiv pentru excesul de postsarcin, dar HVS semnicativ este restant postoperator. Deoarece HVS sever reprezint un risc pentru evenimentele cardiovasculare, regresia sa reprezint o preocupare important. Lund i colab.31 au artat recent c indexul masei ventriculare stngi (IMVS) i regresia sa postoperatorie sunt n strns legtur cu supravieuirea pe termen lung. Pentru a investiga factorii care pot inuena regresia postoperatorie a masei ventriculare stngi (MVS), majoritatea studiilor au luat n calcul doar gradientul presional transprotetic, majoritatea autorilor discutnd doar despre tipul i mrimea protezei. Inelul valvular aortic la pacienii cu stenoz aortic este disproporionat de mic, ceea ce poate genera fenomenul de mismatch proteza-pacient32,33. O valv de mici dimensiuni determin un gradient presional mare i o HVS rezidual considerabil avnd drept rezultat o evoluie nefavorabil pe termen lung. Selecia unei proteze potrivite pentru ecare pacient aduce gradientul presional ntr-un palier acceptabil contribuind la o evoluie favorabil. Acesta este aspectul clasic al HVS reziduale postoperatorii i exist tendina de a supraestimat. Majoritatea investigatorilor au gsit c mrimea mic a protezei determin un gradient presional ridicat i o arie efectiv mic, dar au omis s arate relaia strns dintre datele examinrii i rezultatele clinice34-36. Adevratul obstacol pentru regresia MVS este reprezentat de presiunea intraventricular stng crescut. Gradientul presional este numai unul din factorii care cresc presiunea intraventricular. O alt cale de a micora presiunea intraventricular este tensiunea arterial sistemic care poate redus mult mai uor i ecace. Unele studii s-au focusat pe acest aspect n acord cu recomandrile ghidurilor i au relevat c tensiunea arterial a fost un factor important de regresie a MVS dup protezare. La pacienii
cu presiune sistolic sub 130 mmHg postprotezare regresia MVS a fost semnicativ att la evaluarea precoce ct i la cea tardiv postoperator. De aici rezult faptul c la pacienii cu un gradient presional crescut meninerea unei tensiuni arteriale sczute poate genera beneciu descreterii presiunii n ventriculul stng i s previn HVS rezidual sever37. Tradiional s-a considerat c regresia hipertoei ventriculare stngi (HVS) dup protezarea valvulara aortic ar trebui corelat cu evoluia pacienilor n termeni de beneciu pe supravieuire i calitatea vieii. Pornind de la aceast premiz au fost propuse cteva alternative tehnice i tipuri de substitute valvulare cu sopul s maximizeze regresia masei ventriculare stngi (MVS). Oricum aceast prezumie este bazat n principal pe dovezi ale beneciilor clinice rezultate n urma regresiei MVS printre pacienii aai sub tratament antihipertensiv. Dup cum se tie baza histologic i structural a HVS generat de hipertensiunea arterial este diferit de cea din patologia valvei aortice38. Bazat pe date din studii hipertensiunea a avut un puternic impact negativ pe reducerea indexului masei ventriculare stngi (IMVS) i pe supravieuire postprotezare valvular aortic. Pacienii hipertensivi au un IMVS preoperator crescut, cu reducerea uoar a HVS i un prognostic clinic nefavorabil n urmrirea postoperatorie, n special atunci cnd terapia medicamentoas nu a fost capabil s obin un nivel optimal al tensiunii arteriale. Acest concept este de asemenea susinut i de descoperirea unei incidene crescute a insucienei cardiace i a sngerrii cauzatoare de moarte printre pacienii hipertensivi. Aceast inuen puternic a HTA asupra evoluiei postoperatorii a pacienilor protezai valvular aortic a fost observat n numeroase studii39,40 i este interesant de reinut c n situaiile cu hipertensiune arterial necontrolat IMVS crete n evoluia postoperatorie. Observaia conform creia principalii determinai ai reducerii IMVS postoperator sunt medical (HTA i IMVS preoperator) i c variabilele chirurgicale (tipul i mrimea protezei) au o importan limitat, contureaz importana lurii n considerare a acestor factori n toate investigaiile. La pacienii hipertensivi cu stenoz aortic, tensiunea arterial poate reveni la valori normale dup protezarea valvular aortic. Dac aceasta nu se ntmpl se poate iniia medicaia antihipertensiv imediat postoperator, deoarece tensiunea arterial crescut stopeaz regresia favorabil.
Concluzii
Hipertensiunea arterial este astzi frecvent ntlnit la pacieni cu stenoz aortic, unul din trei este hipertensiv. Vrsta i sexul nu afecteaz semnicativ prevalena HTA. Stenoza aortic i hipertensiunea arterial coexist frecvent la
populaia vrstnic iar relaia dintre ele trebuie s e bine neleas pentru a ngriji pacienii optimal. O cretere a tensiunii arteriale poate nu numai s mascheze semne ale examenului zic n stenoza aortic, dar poate deasemenea s modice indicii hemodinamici utilizai pentru evaluarea severitii bolii. Tipul de remodelare ventricular stng cel mai frecvent ntlnit este HVS concentric. La pacienii hipertensivi cu stenoz aortic simptomele apar relativ precoce n evoluia bolii deoarece se produce o cretere adiional de postsarcin generat de HTA. Aceti pacieni ar benecia de un tratament mai agresiv al hipertensiunii. Aceste fapte trebuie luate n considerare pentru un management adecvat la pacientul cu stenoz aortic. La pacienii protezai valvular aortic pentru stenoza aortic izolat s-a evideniat c: vrsta, clasa funcional NYHA, HTA, fracia de ejecie VS i severitatea preoperatorie a HVS inueneaz supravieuirea postoperatorie. Gradul regresiei MVS nu afecteaz rezultatele clinice postoperatorii. Regresia MVS nu este inuenat de factori chirurgicali i aparent este determinat n principal de IMVS preoperator i de prezena sau absena HTA. Aceste observaii subliniaz rolul strict important al controlului medical al HTA n mbuntirea supravieuirii pacienilor protezai valvular aortic. Pentru a atinge o regresie ecace a HVS postprotezare, tensiunea arterial pare s e mai important dect parametrii legai de proteza valvular. Extensia regresiei MVS a fost maximal n timpul primelor 6 luni postoperator i inuenat numai de gradul de HVS preoperatorie i de prezena HTA. Exist un prag sub care hipertroa miocardic regresia histologic i normalizarea funcional devin imposibile. Din punct de vedere chirurgical aceste descoperiri nasc ntrebarea semnicaiei tehnicii chirurgicale sau a tipurilor de substitute valvulare destinate s maximizeze regresia MVS de la operaii complexe cu risc chirurgical crescut la creterea costurilor de spitalizare.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. 5. Christian H.A. Aortic stenosis with calcication of the cusps. JAMA. 1931; 97:158 161. McGinn S. White PD. Clinical observations on aortic stenosis. Am J Med Sci. 1934; 188:1-15. Ikram H, Marshall DE, Moore SM, Bones PJ. Hypertension in valvular aortic stenosis. N Z Med J. 1979; 89:204-207. Bermejo J. The effects of hypertension on aortic valve stenosis. Heart 2005; 91:280282. Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, Bella JN, Papademetriou V, Tuxen C, Nieminen MS, Dahlof B, de Simone G, Devereux RB. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropiate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension: the LIFE study. Am Heart J. 2001;141:784-791. Garcia D, Pibarot P, Kadem L, Durand LG. Respective impacts of aortic stenosis and systemic hypertension on left ventricular hypertrophy. Journal of Biomechanics 2007;40:972-980. Antonini-Caterin F, Huang G, Cervestato E, et al. Symptomatic aortic stenosis: does systemic hypertension play an additional role? Hypertension 2003; 41:1268-72. Kadem L, Dumesnil JG, Rieu R, et al. Impact of systemic hypertension on the assessment of aortic stenosis. Heart 2005; 91:354-61. Li L, Shigematsu Y, Hamada M, Hiwada K. Relative wall thickness is an independent predictor of left ventricular systolic and diastolic dysfunctions in essential hypertension. Hypertens Res. 2001;24:493-499. Kaden J.J, Haghi D. Hypertension in aortic valve stenosis-a Trojan horse. Eur Heart J 2008;29:1934-1935. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, Chambers JB, Evanghelista A, Grifn BP, et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. Eur J Echocardiogr 2009;10:1-25. Das P, Pocock C, Chambers J. The patient with a systolic murmur severe aortic stenosis may be missed during cardiovascular examination. QJM2000;93:685-8. Rahimtoola SH. The Year in Valvular Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:18941908. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol2006;48:e1-148. Lund O. Preoperative risk evaluation and stratication of long-term survival after valve replacement for aortic stenosis: reasons for earlier operative intervention. Circulation. 1990;82:124-139. Garcia Fuster R, Montero Arguto JA, Gil Albarova O, et al. Left ventricular mass index in aortic valve surgery: a new index for early valve replacement? Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23:696-702. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, Jensen FT, Flo C. Regression of left ventricular hypertrophy during 10 years after valve relpacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk prole. Eur. Heart J. 2003;24:1437-46. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, Gardin JM, et al. Clinical factors associated with calcic aortic valve disease: Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 1997;29:630-634.
6.
7. 8. 9.
10. 11.
12. 13. 14.
15.
16.
17.
18.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 199 19. Pibarot P, Dumesnil JG. Assessment of aortic stenosis severity: check the valve but dont forget the arteries Heart 2007;93:780-782. 20. Garcia D, Pibarot P, Dumesnil JG, et al. Assessment of aortic valve stenosis severity: a new index based on the energy loss concept. Circulation 2000;101:765-71. 21. Linhartova K. Impact of blood pressure on the Doppler echocardiographic assessment of severity of aortic stenosis, Heart 2008;94:508. 22. Garcia D, Dumesnil JG, Durand LG, et al. Discrepancies between catheter and Doppler estimates of valve effective orice area can be predicted from the pressure recovery phenomenon: practical implications with regard to quantication of aortic stenosis severity. J Am Coll Cardiol 2003;41:435-42. 23. Burwash IG, Thomas DT, Shadiro M, et al. Dependence of Gorlin formula and continuity equation valve areas on transvalvular volume ow rate in valvular aortic stenosis. Circulation 1994;89:827-35. 24. Mascherbauer J, Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et. al. Systemic pressure does not directly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur Heart J. 2008;29:2049-2057. 25. Little SH, Chan KL, Burwash IG. Impact of blood pressure on the Doppler echocardiographic assessment of severity of aortic stenosis. Heart 2007;93:848-855. 26. Mascherbauer J, Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et al. Systemic pressure does not directly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur Heart J. 2008;29:2049-2057. 27. Otto CM. Valvular aortic stenosis: disease severity and timing of intervention. J Am Coll Cardiol 2006;47:2141-51. 28. Berkin KE, Ball SG. Essential hypertension: the heart and hypertension. Heart 2001;86:467-475. 29. Briand M, Dumesnil JG, Kaldem L, Tongue AG, et al. Reduced systemic arterial compliance impacts signicantly on LV afterload and treatment. Journal of American Colege of Cardiology. 2005;46:291-298. 30. Jimenez-Candil J, Bermejo J, Yotti R, Cortina C, et al. Effects of angiotensin converting inhibitors in hypertensive patients with aortic: a drug withdrawal study. Heart 2005;91:1311:1318. 31. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during 10 years afret valve replacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk prole. Eur Heart J 2003;24:1437-1446. 32. Hanayama N, ChristakisGT, Mallidi HR, et al. Patient prosthesis mismatch is rare after aortic valve replacement: Valve size may be irrelevant. Ann Thorac Surg 2002;73:18229. 33. Pibarot P, Dumensil JG. Patient-prosthesis mismatch is not negligible, Ann Thorac Surg 2000;69:1983-4. 34. Yamasaki M, Sasaguri S, Hosoda Y, Takazawa K, et al. Long-term results for aortic valve replacement with small aortic annulus. Artif Organs 2002;26:474-8. 35. Medalion B, Blackstone EH, Lytle BW, White J, et al. Aortic valve replacement: is valve size important? Jthorac Cardiovasc Surg 2000;119:963-74. 36. Blackstone EH, CosgroveDM, Jamierson WRE, et al. Prosthesis size and long-term survival after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:783-796. 37. Lund O, Erlandsen M. Changes in left ventricular function and mass during serial investigations after valve replacement for aortic stenosis. J Heart Valve Dis 2000;9:58393.
200 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 38. Lund O, Kristensen LH, Baandrup U, et. al. Myocardial structure as a determinant of pre-and postoperative ventricular function and long term prognosis after valve replacement for aortic stenosis. Eur Heart J 1999;19:1099-108. 39. Doss M, Martens S, Wood JP, Aybek T, Greinecker GW, Moritz A. Performance of stentless versus stented aortic bioprostheses in the elderly patients: a prospective randomized trial. Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23:299-304. 40. Sharma UC, Barenbrug P, Dassen WR, Pinto YM, Maessen JG. Systematic review of the outcome of aortic valve replacement in patients with aortic stenosis. Ann Thorac Surg 2004;78:90-5.
DISFUNCIA DIASTOLIC LA PACIENII CU HIPERTENSIUNE ARTERIAL

Rodica Radu*, Prof. Dr. Ctlina Arsenescu-Georgescu*
* Institutul de Boli Cardiovasculare Iai, Universitatea de Medicina i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Consideraii ziopatologice Consideraii clinice i prognostice Aspecte ecocardiograce ale disfunciei diastolice a ventriculului stng de cauz hipertensiv Efectele tratamentului Concluzii
Hipertensiunea arterial (HTA) este un factor de risc frecvent implicat n morbiditatea i mortalitatea prin afeciuni cardiovasculare. n absena unui tratament care s realizeze un control adecvat al valorilor TA, poate induce o remodelare a ventriculului stng (VS) care const n hipertroa i de multe ori creterea masei VS. Remodelerea VS este substratul fundamental al apariiei insucienei cardiace. La pacienii hipertensivi, alterarea funciei diastolice poate s apar chiar i n absena unei hipertroi eveidente a VS sau a unei disfuncii sistolice. Principala cauz de disfuncie diastolic (DD) a VS, avnd cea mai mare prevalent, este HTA1-3. Numeroase manifestri clinice de insucient cardiac apar la pacienii hipertensivi cu fracie de ejecie a VS normal. Aceast situaie, asociat cu dovedirea modicrii umplerii diastolice a VS permite armarea diagnosticului de insucien cardiac diastolic4,5. La aceti pacieni, controlul ecient al valorilor TA este cel mai important mijloc prin care se poate ameliora sau chiar normaliza funcia diastolic a VS i n acest fel s se mbunteasc prognosticul legat de progresia spre insucien cardiac.
Consideraii ziopatologice
Conform legii Laplace, creterea stresului sistolic al VS prin HTA duce la o remodelare concentric a VS, caracterizat prin creterea grosimii relative a pereilor. Remodelarea concentric este un rspuns adaptativ precoce la creterea solicitrii prin presiune, avnd ca scop s reduc tensiunea parietal a VS. Remodelarea concentric a VS poate armat n condiiile depistrii unei creteri a grosimii relative a pereilor VS, cu masa VS nc normal. Hipertroa concentric a VS, de multe ori asociat cu reducerea dimensiunilor interne ale VS, s-a produs atunci cnd att grosimea relativ a pereilor ct i masa VS sunt crescute. Ambele situaii, att remodelarea ct i hipertroa concentric a VS
se constat frecvent la pacienii hipertensivi i sunt cauza alterrii progresive a relaxrii i a creterii rigiditaii miocardului VS. Hipertroa VS nu este totui un element obligatoriu pentru modicarea umplerii diastolice a VS. n stadii timpurii ale bolii hipertensive, cnd poate crescut doar masa VS, se constat deja afectarea parametrilor diastolici6,7. Alt factor care contribuie la apariia disfunciei diastolice observat la pacienii hipertensivi este broza miocardic prin creterea cantitii de colagen brilar din interstiiul miocardic. Studiile au artat o corelaie strns ntre rigiditatea miocardului VS i cantitatea de colagen8,9, respectiv nivelele plasmatice ale markerilor brozei10 la pacienii hipertensivi. Studiul HyperGEN a raportat relaxare alterat la 18% din hipertensivii cu geometrie normal a VS i la 31% din cei cu remodelare concentric a VS11. n alte studii s-au raportat chiar incidene duble12,13 (diferenele sunt date de metodele de diagnostic diferite folosite). Dezvoltarea hipertroei VS i a disfunciei diastolice a VS nu sunt dependente doar de valorile crescute ale TA, ci sunt multifactoriale. Pot inuenate de factori endocrini, autocrini, paracrini i genetici care acioneaza concomitent i la pacientul hipertensiv. De exemplu, nivelele crescute de angiotensin i insulin contribuie i ele la dezvoltarea hipertroei cardiace. Obezitatea, care coexist frecvent cu HTA, afecteaza profund funcia diastolic a VS, fornd VS s fac fa unui travaliu crescut14,15. Mai mult, hormonii produi de esutul adipos (de exemplu: leptina - implicat n controlul greutii corporale prin reglarea relaiei absorbie intestinal - energie eliberat) afecteaz negativ funcia diastolic a VS16. Studii mai recente sugereaz c n obezitatea necomplicat, indicele de mas corporal nu este un marker de predicie a remodelarii VS dar adipozitatea cardiac - respectiv grsimea epicardic, se coreleaz clinic cu masa VS, cu dimensiunile atriului stng i cu funcia diastolic a VS17. Scderea grsimii abdominale duce la mbuntirea funciei diastolice a VS dup 6 luni de exerciii zice, concomitent cu reducerea rezistenei la insulin i reducerea TA18. Disfuncia diastolic reprezint una din consecinele cardiace ale sindromului metabolic, n cadrul cruia HTA, obezitatea, intolerana la glucoz i hipertrigliceridemia coexist la acelai subiect, avnd ca numitor comun rezistena la insulin. Rezistena la insulin, constatat frecvent la pacienii hipertensivi14,19, se asociaz cu alungirea timpului de relaxare izovolumetric, independent de modicrile geometriei VS i de creterea postsarcinii20. Alterarea relaxrii izovolumetrice se datoreaz probabil unei creteri a calciului intracelular, particularitate observat la hipertensivii cu rezistent la insulina. Mecanismul const n recaptarea anormal a calciului de ctre reticulul sarcoplasmatic21. Asocierea dintre HTA i diabetul zaharat altereaz i mai mult indicii Doppler ai funciei diastolice a VS20. La diabetici remodelarea i hipertroa VS, cu alterarea umplerii diastolice, se produc independent de coexistena altor factori de risc concomiteni20,22.
Disfuncia diastolic a VS nu este n mod necesar asociat cu dezvoltarea hipertroei VS, ea poate s apar independent de aceasta23-28. Este adevarat c DD se coreleaz cu suprancrcarea de presiune, asociat direct cu valori crescute ale tensiunii arteriale la monitorizarea ambulatorie 24 ore i chiar mai mult, cu creterile din timpul nopii ale TA diastolice29. Studii mai recente subliniaz c la hipertensivi anomaliile diastolice se coreleaz cu creterea anormal a masei VS, disproporionat fa de valorile estimate n funcie de greutatea corporal i de sarcina hipertensiv27,30. Creterea neadecvat (disproporionat) a masei VS este un predictor puternic al riscului cardiovascular la pacienii hipertensivi30. Apariia disfunciei diastolice naintea apariiei hipertroei VS este concordant cu observaia c BNP are nivele crescute la pacienii cu insucien cardiac diastolic independent de masa VS28. Tehnici ecocardiograce noi, precum Doppler-ul tisular, aduc argumente n favoarea apariiei precoce a disfunciei diastolice n cordul hipertensivului: disfuncia diastolic miocardic (Em/Am <1 n segmente multiple ale pereilor VS n incidenele apicale) este prezent naintea apariiei anomaliilor uxului diastolic transmitral i este uniform la pacienii fr hipertroe a VS, devenind mai important la nivelul septului n prezena hipertroei VS31. Disfuncia diastolic a VS se asociaz att cu creterea colagenului din matricea extracelular ct i cu hipertroa de tip concentric a VS32. Aceste concluzii sunt susinute i de HyperGEN Study unde relaxarea ntarziat a VS se asociaz independent cu geometria concentric a hipertroei VS la cei 1384 de hipertensivi inclui n studiu, incluznd obezii i diabeticii11. Un alt factor implicat n ziopatologia i progresia disfunciei diastolice a VS la pacientul hipertensiv este rigiditatea arterial. HTA poate s creasc rigiditatea arterial chiar i n absena aterosclerozei i a diabetului zaharat. Mai multe studii au raportat asocierea remodelarii concentrice i a hipertroei VS cu creterea rigiditii arteriale la pacienii hipertensivi33,34. Chiar i n absena hipertroei VS rigiditatea aortic crescut se asociaz cu prezena disfunciei diastolice35 i cu apariia manifestrilor clinice de insucien cardiac36. Creterea masei i/sau hipertroa VS inueneaz negativ faza de relaxare miocardic. Din acest motiv scade umplerea precoce a VS i crete contribuia atriului stng la realizarea volumului telediastolic, crescnd i volumul acestuia, concordant cu gradul de alterare a relaxarii active a VS37. Acumularea anormal de colagen aduce i elementul de rigiditate miocardic crescut i contribuie la scderea umplerii diastolice a VS i la solicitarea suplimentar a AS. Prin urmare, mrimea AS (volumul) este un indicator al DD a VS la pacienii nonvalvulari i fr brilaie atrial, indiferent de vrst. Scderea contractilitii AS sau instalarea unei aritmii atriale va duce la scderea umplerii i a debitului
VS i la creterea presiunii n AS, precipitnd apariia manifestrilor clinice de insucien cardiac. n stadiile iniiale ale DD, relaxarea alterat i creterea rigiditii se asociaz cu anomalii ale umplerii VS, dar tolerana la efort poate rmne normal. Odat cu progresia DD presiunile pulmonare cresc anormal n timpul efortului avnd ca rezultat scderea toleranei la efort - dispnee. n al doilea rnd, incapacitatea adaptrii debitului cardiac la efort (umplere diastolic insucient) se manifest prin oboseala muschilor membrelor inferioare i a muchilor respiratori accesori38. Creterea important a presiunilor de umplere n VS, cauzat de rigiditatea foarte mare a miocardului, duce la creterea presiunilor din AS i a dimensiunilor lui. n aceste condiii umplerea VS este mult sczut (mai ales dac se adaug brilaie atrial), debitul cardiac este semnicativ sczut i pe lng scderea toleranei la efort (fatigabilitate, dispnee) apar i semne de insucien cardiac congestiv: raluri de staz pulmonar, edem pulmonar. Unii pacieni prezint tablou clinic de edem pulmonar acut i HTA sever, remisiunea obinndu-se prin scderea TA39.
Consideraii clinice i prognostice

Disfuncia diastolic este un factor care predispune la apariia manifestrilor de insucien cardiac, chiar cnd fracia de ejectie a VS (FEVS) este normal (insucien cardiac diastolic - ICD). Condiiile predispozante pentru apariia ICD sunt: hipertroa VS, vrsta naintat, sexul feminin, diabetul zaharat i obezitatea. Pacienii hipertensivi cu DD pot asimptomatici sau pot acuza dou tipuri de manifestri: una cronic, sub forma scderii toleranei la efort i una acut, mbrcnd tabloul clinic de insucien cardiac congestiv cu FEVS prezervat. Simptomele de insucient cardiac includ: dispneea de efort sau nocturn i astenia zic (fatigabilitatea). Semnele de insucien cardiac includ: raluri de staz pulmonar, edem pulmonar, edeme perimaleolare i hepatomegalie. Dispneea, datorat congestiei pulmonare, este cel mai precoce simptom n IC cu FEVS normal40 n timp ce oboseala muscular, datorat scderii debitului cardiac, scderii capacitii de vasodilataie i anomaliilor metabolismului muschilor scheletici este mai caracteristic insucienei cardiace cu FEVS sczut. n condiii de spital sunt de obicei prezente att simptomele ct i semnele de insucien cardiac deoarece muli dintre pacienii cu ICD se interneaz pentru edem pulmonar sau pentru decompensarea insucienei cardiace.
La pacienii ambulatori ns, simptomul este dispneea de efort i de cele mai multe ori aceasta nu se nsoete de semne clinice de congestie pulmonar sau sistemic. Un alt simptom poate angina, care nu ntotdeauna se asociaz cu stenoze semnicative ale coronarelor epicardice41, deoarece la pacienii hipertensivi cu hipertroa VS creterea tensiunii parietale scade perfuzia subendocardic. Fibrilaia atrial este o complicaie frecvent la hipertensivii cu disfuncie diastolic a VS i dilatarea atriului stng. Un index de volum al AS 34 ml/m2 este un predictor independent att pentru instalarea brilaiei atriale, a insucienei cardiace, pentru accident vascular cerebral ischemic ct i de deces42. n consensul ESC din 2007, pe baza mai multor studii populaionale dintre anii 2003-2006, se concluzioneaz c prognosticul pacienilor cu IC diastolic este acelai cu al celor cu IC sistolic. Odat spitalizai pentru decompensarea IC, pacienii cu IC diastolic au 50% anse de reinternare n urmtoarele luni, rata mortalitii anuale este de 5-6% iar supravieuirea la 5 ani este de 36%, aceeai cu cea a pacienilor cu IC sistolic43. La pacientul hipertensiv att creterea doar a masei ct i remodelarea concentric a VS aduc un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare44,24. Pe de alt parte, DD a VS poate prezent naintea apariiei remodelarii sau a modicrii masei VS. Alterarea funciei diastolice identic hipertensivii cu risc cardiovascular crescut independent de masa VS i de valorile TA45.
Aspecte ecocardiograce ale disfunciei diastolice a VS de cauz hipertensiv

tiind c prezena disfunciei diastolice identic pacienii hipertensivi cu risc cardiovascular crescut (indiferent de TA i de indexul masei VS), depistarea precoce a acestora (hipertensiv cu DD) pe baza parametrilor ecocardiograci Doppler tisular (care pot anormali i n absena remodelrii VS i a unei mase normale a VS), poate ajuta la realizarea unei scheme de tratament ghidat de ncadrarea hipertensivului n clasa de risc corespunztoare i s prevenim astfel apariia leziunilor organelor int. n practica clinic aprecierea funciei diastolice a VS ncepe prin nregistrarea uxului diastolic transmitral prin metoda ecocardiograc Doppler pulsat i interpretarea vitezelor maxime i a unor indici ai umplerii diastolice precoce i tardiv. La hipertensivi prezena HVS inueneaz semnicativ funcia diastolic comparativ cu normotensivii. La hipertensivii cu HVS se nregistreaz o scdere a raportului E/A, creterea timpului de decelerare a undei E (TDE), creterea timpului de relaxare izovolumetric (TRIV) i o cretere a proporiei
micrii datorat sistolei atriale din micarea diastolic total a inelului mitral46. La hipertensiv raportul E/A este reexia relaxrii active a VS, a rigiditaii miocardice pasive i a activitii atriului stng, toate implicate n umplerea diastolic a VS. Dezavantajul acestui indice diastolic const n faptul c este supus fenomenului de pseudonormalizare prin vrst. Vrsta, TA sistolic, frecvena cardiac i grosimea relativ a pereilor VS sunt predictori att pentru raportul E/A ct i pentru TDE, cei mai importani ind vrsta i TA sistolic46. Dei primul parametru diastolic care pare a afectat de prezena anomaliilor diastolice este TDE, corelaia lui precum i a celorlali indeci rezultai din nregistrarea uxului transmitral cu DD este slab47. Predictorii TRIV sunt (n ordine descresctoare a importanei): grosimea relativ a pereilor VS, TA sistolic i vrsta46. n studiul LIFE48 TRIV a fost prelungit n toate tipurile de remodelare cardiac i s-a corelat independent cu indexul masei VS. Geometria VS este un determinant al funciei diastolice a VS. Comparativ cu cei fr HVS concentric, pacienii hipertensivi cu HVS concentric au: viteze mai mici ale undei E, decelerarea undei E mai prelungit, TRIV mai lungi i atrii stngi mai mari i cu for sistolic mai mare11. n contrast, cei cu geometrie excentric a VS au proprieti diastolice diferite, n principal o mai mica amploare a prelungirii relaxarii i o structur i funcie a AS mai puin afectate49. Parametrii inuxului diastolic transmitral sunt dependeni nu numai de vrst, dar i de presarcin, postsarcin i contractilitate, toi contribuind la pseudonormalizarea raportului E/A. Interpretarea poate ajutat de informaiile Doppler pulsat obinute n venele pulmonare, de evaluarea inuxului diastolic transmitral prin tehnica Doppler color M-mod i prin msurarea vitezelor miocardice i ale inelului mitral prin tehnica Doppler tisular. Msurarea vitezelor diastolice ale inelului mitral prin Doppler tisular pulsat (Em, Am) este o metod mai bun de a identica modicrile relaxrii VS, independent de presarcin. Indicii Doppler tisular au o corelaie liniar cu amploarea i progresia anomaliilor diastolice, mai bun dect indicii clasici msurai prin Doppler (E/A, TDE, TRIV)12.
Efectele tratamentului
Aa cum am menionat anterior, circa unul din 4 pacieni hipertensivi, fr hipertroe i cu contractilitate normal a VS, are DD. Cnd a aprut hipertroa, incidena DD se dubleaz. Regresia disfunciei diastolice izolat poate considerat o int terapeutic important. La pacienii cu hipertroe a VS, regresia hipertroei este un determinant major al regresiei disfunciei diastolice.
Dintre clasele de medicamente antihipertensive, blocantele canalelor de calciu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei i blocantele receptorilor AT II dovedesc un efect benec asupra DD. Inhibiia sistemului renin-angiotensin are i alte benecii n afar de reducerea TA, cum ar regresia mai buna a hipertroei VS i reducerea brozei miocardice. ntr-un substudiu al studiului ASCOT, la 1006 de pacienti hipertensivi s-a dovedit superioritatea tratamentului asociat blocant de calciu-IECA (amlodipin-perindopril) fa de asocierea beta-blocant-diuretic (atenolol-bendroumethiazid), folosind tehnica Doppler tisular, n ceea ce privete ameliorarea att a parametrilor relaxrii (Em) ct i a presiunilor de umplere din VS (raportul E/Em) i a BNP. Aceste diferene au rmas semnicative i dup ajustarea pentru TA sistolic, indexul masei VS i frecvena cardiac50. Ameliorarea funciei diastolice poate una din explicaiile evoluiei mai bune a pacienilor tratai cu blocant de calciu i IECA. Asocierea amlodipin-valsartan a demonstrat deasemenea efecte de ameliorare a relaxrii inelului mitral, n corelaie cu magnitudinea scderii TA sistolice. Pacienii cu cele mai mici TA sistolice au avut n nal cele mai mari viteze de relaxare diastolic51. Pn la urm, se pare c cel mai important factor care duce la regresia disfunciei diastolice la hipertensivi este scderea valorilor TA, atingerea i meninerea intelor propuse52 i mai puin medicamentele utilizate. Vrsta, diabetul i hipertensiunea arteriala sunt situaii n care cresc rigiditatea arterial i miocardic. Creterea rigiditii miocardice este atribuita dezvoltrii brozei prin acumulare de colagen n exces dar i datorit legturilor ncruciate care se formeaz ntre moleculele de colagen. Formarea acestor legturi este favorizat de produii nali ai glicozilrii avansate (advanced glycosylation end-products, AGE)53. n lumina acestei noiuni s-a studiat efectul unui inhibitor al formrii AGE asupra rigiditii vasculare i miocardice. Un inhibitor al formrii AGE denumit alagebrium (3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium cloride, ALT-711) a fost utilizat mai nti pe animale, apoi n studii experimentale i clinice umane54. Acesta este primul dintr-o nou clas de ageni terapeutici care desfac legturile ncruciate favorizate de AGE dintre proteinele din matricea interstiial. n studii animale, alagebrium s-a dovedit ecient n reducerea rigiditii arterelor mari, scderea velocitii undei pulsului, creterea debitului cardiac i mbuntirea distensibilitii diastolice a VS. n studiile umane, alagebrium s-a dovedit sigur i bine tolerat. A redus semnicativ masa VS i a dus la o mbuntire evident a umplerii VS, concomitent cu creterea toleranei la efort i a calitii vieii pacienilor cu IC cu FEVS >50%. Combinnd rapoartele studiilor cu alagebrium, beneciile acestui medicament ar include54-57: - scderea TA sistolice dac aceasta este mare
regresia hipertroei patologice i a rigiditii miocardice n IC diastolic ameliorarea funciei renale n nefropatia diabetic i de vrst (studii animale preclinice i umane). Alagebrium s-a dovedit ecient pentru mbuntirea funciei cardiace i pentru controlul hipertensiunii arteriale n special la pacienii mai sever afectai55. Studiile adresate evalurii efectelor unor ageni care s moduleze produii nali de glicozilare avansata (AGE) sunt la nceput n cardiologie. Aceste strategii terapeutice abia au avansat de la studiile preclinice la cele clinice. Rezultatele preliminare obinute cu ALT-711 sunt ncurajatoare, acest agent putnd s devin o nou abordare terapeutic a rigiditii vasculare i cardiace. -
Concluzii
La pacienii hipertensivi DD apare i n absena creterii masei VS, a remodelrii concentrice i/sau a hipertroei VS. Odat cu progresia remodelrii i a hipertroei DD se deterioreaz progresiv. Anomaliile diastolice se coreleaz cu valorile TAS i sunt agravate de asocierea cu obezitatea, diabetul i de naintarea n vrst. Disfuncia diastolic are importan prognostic, existena ei trimite pacientul ntr-o clas de risc cardiovascular ridicat, independent de gradul TA i de masa VS. Predispune la apariia sindromului clinic de insucien cardiac, cu mortalitate asemntoare cu a insucienei cardiace sistolice. Depistarea precoce a anomaliilor de relaxare miocardic necesit combinaia mai multor tehnici de ecocardiograe Doppler, inclusiv Doppler tisular pulsat. Tratamentul DD se suprapune cu tratamentul hipertensiunii, poate cu preferin pentru blocantele de calciu, IECA i blocantele receptorilor AT II. Controlul adecvat al TA duce n nal la regresia tulburrilor diastolice.
Bibliograe
1. 2. European Study Group on Diastolic Heart Failure: How to diagnose diastolic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 990-1003. Fouad FM, Slominski JM, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertension: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 1500-1506. Mureddu GF, de Simone G, Greco R, et al. Left ventricular lling in arterial hypertension. Inuence of obesity and hemodinamic and structural confounders. Hypertension 1997; 29: 544-550. Vasan RS, Levy D: Dening diastolic heart failure: A call for standardized diagnostic criteria. Circulation 2000; 101: 2118-2121. Zile MR, Brutsaert DL: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105: 1387-1393.
3.
4. 5.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 209 6. Bonaduce D, Breglio R, Conforti G, et al. Myocardial hypertrophy and left ventricular diastolic function in hypertensive patients: An echo Doppler evaluation. Eur Heart J 1989; 10: 611-621. Ren JF, Pancholy SB, Iskandrian AS, et al. Doppler echocardiographic evaluation of the spectrum of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. Am Heart J 1994; 127: 906-913. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril - mediated regression of myocardial brosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000; 102: 1388-1393. Diez J, Querejeta R, Lopez B, et al. Losartan - dependent regression of myocardial brosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002; 105: 2512-2617. Lindsay MM, Maxwell P, Dunn FG. TIMP-1: A marker of left ventricular diastolic dysfunction and brosis in hypertension. Hypertension 2002; 40: 136-141. de Simone G, Kitzman DW, Chinali M, et al. Left ventricular concentric geometry is associated with impaired relaxation in hypertension: The HyperGEN study. Eur Heart J 2005; 26: 1039-1045. Pavlopoulos H, Grapsa J, Stefanidi E, et al. The evolution of diastolic dysfunction in the hypertensive disease. Eur J Echocardiography 2008; 9: 772-778 Zabalgoitia M, Rahman SNU, Haley WE, et al. Comparison in systemic hypertension of left ventricular mass and geometry with systolic and diastolic function in patients <65 to >65 years of age. Am J Cardiol 1998; 82: 604-608. Ferramini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350-357. Leite-Moreira AF, Gillebert TC. Nonuniform course of left ventricular pressure fall and its regulation by load and contractile state. Circulation 1994; 90: 2481-2491. Galderisi M, Tagliamone MR, DErrico A, et al. Indepensent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 1019-1024. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I. Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105: 1387-1393. Tagawa H, Wang N, Nirishige T, et al. Cytoskeletal mechanics in pressure overload cardiac hypertrophy. Circ Res 1997; 80: 281-289. Galderisi M, Paolisso G, Tagliamone MR, et al. Is insulin action a determinant of left ventricular relaxation in uncomplicated essential hypertension? J Hypertens 1997; 15: 745-750. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, et al. The impact of diabetes on the left ventricular lling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1943-1949. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH, et al. Possible role of cytosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistence of obesity and hyperinsulinemia. J Clin Invest 1988; 82: 1848-1852. Verdecchia P, Schillace G, Guerrieri M, et al. Prevalence and determinants of left ventricular diastolic lling abnormalities in un unselected hypertensive population. Eur Heart J 1990; II: 679-691. Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J, et al. Diastolic dysfunction precedes myocardial hypertrophy in the development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 106-113.
7.
8. 9.
10. 11.
12. 13.
14. 15. 16.
17.
18. 19.
20.
21.
22.
23.
210 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 24. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Adverse prognostic signicance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 871-878. 25. Inouye I, Massie B, Loge D, et al. Abnormal left ventricular lling: an early nding in mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: 120-126. 26. Fouad FM, Slominski JM, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertension: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 1500-1506. 27. Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, et al. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension: the LIFE Study. Am Heart J 2001; 141: 784-791. 28. Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, et al. Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 55-60. 29. Galderisi M, Petrocelli A, Aleri A, et al. Impact of ambulatory blood pressure on left ventricular diastolic dysfunction in uncomplicated arterial systemic hypertension. AmJ Coll Cardiol 1996; 77: 597-601. 30. de Simone G, Verdecchia P, Pede S, et al. Prognosis of inappropriate left ventricular mass in hypertension: the MAVI Study. Hypertension 2002; 40: 470-476. 31. Galderisi M, Caso P, Severino S, et al. Myocardial diastolic impairment caused by left ventricular hypertrophy involves basal septum more than other walls: analysis by pulsed Doppler tissue imaging. J Hypertens 1999; 17: 685-693. 32. Zile MR. Heart failure with preserved ejection fraction: Is this diastolic failure? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1519-1522. 33. Roman MJ, Ganau A, Saba PS: Impact of arterial stiffening on left ventricular structure. Hypertension 2000; 36: 489-494. 34. Palmieri V, Bella NJ, Roman MJ, et al. Pulse pressure/stroke index and left ventricular geometry and function: The LIFE Study. J Hypertens 2003; 21: 781-787. 35. Tsious C, Chatzis D, Dimitriadis K, et al. Left ventricular diastolic dysfunction is accompanied by increased aortic stiffness in the early stages of essential hypertension: A TDI approach. J Hypertens 2005; 23: 1745-1750. 36. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: Implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003; 107: 714-720. 37. Chinali M, de Simone G, Liu JE, et al. Left atrial systolic force and cardiac markers of preclinical disease in hypertensive patients: The Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) Study. Am J Hypertens 2005; 18: 899-905. 38. Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351: 10971105. 39. Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001; 344: 17-22. 40. Packer M. Abnormalities of diastolic function as potential cause of exercise intolerance in chronic heart failure. Circulation 1990; 81: III78-86. 41. Houghton JL, Frank MJ, Carr AA, et al. Relations among impaired coronary ow reserve, left ventricular hypertrophy and thallium perfusion defects in hypertensive patients without obstructive coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 43-51. 42. Abhayaratna WP,Seward JB, Appleton CP, et al. Left atrial size: physiologic determinants and clinical applications. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2357-63.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 211 43. Paulus WJ, Tschpe C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-2550. 44. Levy D, Garrison RH, Savage DD. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart study. N Engl J Med 1990; 322: 1561-1566. 45. Schillaci G, Pasqualini L, Verdecchia P, et al. Prognostic signicance of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 20052011. 46. Muller-Brunotte R, Kahan T, Malmqvist K, et al. Blood pressure and left ventricular geometric pattern determine diastolic function in hypertensive myocardial hypertrophy. J Hum Hypertens 2003; 17: 841-849. 47. Petrie MC, Hogg K, Caruana L, et al. Poor concordance of commonly used echocardiographic measures of left ventricular diastolic function in patients with suspected heart failure but preserved systolic function: is there a reliable echocardiographic measure of diastolic dysfunction? Heart 2004; 90:511-517. 48. Wachtell K, Smith G, Gerdts F, et al. Left ventricular lling patterns in patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy (The LIFE Study). Am J Cardiol 2000; 85: 466-472. 49. Ciof G, Mureddu GE, Stefenelli c, et al. Relationship between left ventricular geometry and left atrial size and function in patients with systemic hypertension. J Hypertens 2004; 22: 1589-1596. 50. Tapp RJ, Sharp A, Stanton AV, et al. Differential effects of antihypertensive treatment on left ventricular diastolic dysfunction. An ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1875-1881. 51. Solomon S, Verma A, Desai A, et al. Effect of intensive versus standard blood pressure lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolic dysfunction. Hypertens 2010; 55: 241-249. 52. Palmieri V, Russo C, Bella NJ. Treatment of isolated left ventricular diastolic dysfunction in hypertension: reaching blood pressure target matters. Hypertens 2010; 55: 224225. 53. Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertens 2003; 21(1): 3-12. 54. Kass DA, Shapiro EP, Kawaguki M, et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 2001; 104(13): 14641470. 55. Bakris GL, Bauk AJ, Kass DA, et al. Advanced glycation end-product cross-link breakers: a novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process. Am J Hypertens 2004; 17: 23S-30S. 56. Bahlender JM, Franke S, Stein G, et al. Advanced glycation end-products and the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F645-F659. 57. Hartog JWL, Voors AA, Schalkwijk CG, et al. Clinical and prognostic value of advanced glycation end-products in chronic heart failure. Eur Heart J 2007; 28(23): 28792885.
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL I PROGNOSTICUL POSTINFARCT MIOCARDIC ACUT

Liviu Macovei*, Ctlina Arsenescu-Georgescu*
* Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. George I.M. Georgescu Iai, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Hipertensiunea arterial (HTA) este un factor de risc cardiovascular bine cunoscut, un tratament corect antihipertensiv asociindu-se cu reducerea riscului de infarct miocardic acut (IMA), insucien cardiac (IC), accident vascular cerebral (AVC) i deces de cauz cardiovascular1-3. Boala coronarian, inclusiv IMA, reprezint cea mai frecvent i totodat cea mai letal sechel a hipertensiunii arteriale4,5. ntr-un infarct miocardic acut, antecedentele hipertensive cresc riscul de insucien cardiac, AVC i deces4-10. Post IMA, de obicei, tensiunea arterial scade, relaia dintre valoarea acesteia i prognosticul postinfarct neind bine cunoscut i cuanticat11,12. Prevalena hipertensiunii arteriale la pacienii care au suferit un infarct miocardic acut variaz de la 31% la 59%13-15. Dei mecanismele exacte nu sunt clare, incidena crescut a infarctului miocardic acut i a morii subite la pacienii hipertensivi pare s e determinat de disfuncia endotelial i aterogeneza accelerat, insulinorezisten, hipertroa ventricular stng i aritmiile ventriculare16. Pacienii hipertensivi prezint de obicei i ali factori de risc cardiovascular asociai, precum i alte comorbiditi legate de afectarea organelor int, ceea ce crete riscul de producere a unui infarct miocardic acut i totodat poate inuena negativ prognosticul postinfarct17,18. Presiunea arterial reprezint unul dintre factorii determinani majori ai consumului de oxigen miocardic. De aceea, la pacienii hipertensivi, ocluzia coronarian se asociaz cu infarcte miocardice ntinse, evolund cu disfuncie ventricular stng important i prognostic mai sever11,19.
Antecedentele de hipertensiune arterial i riscul de reinfarctizare post IMA

Antecedentele de hipertensiune arterial reprezint un factor de risc pentru infarctul miocardic recurent, riscul ind cu att mai mare cu ct valorile TA sunt mai crescute, armaiile ind demonstrate de studii mari, printre care: Framingham Heart Study, VALIANT (VALsartan In Acute myocardial INfarction Trial)1.
n studiul Framingham, comparnd pacienii hipertensivi cu cei normotensivi care au prezentat un infarct miocardic acut s-a ajuns la concluzia20 (Figura 1):
Figura 1. Riscul de reinfarctizare i deces post IMA n corelaie cu severitatea severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct.
HTA stadiul I (TAS 140-159 mmHg sau TAD 90-99 mmHg i fr o medicaie antihipertensiv) s-a asociat cu un risc uor crescut de reinfarctizare; HTA stadiul II - IV (TAS 160 mmHg sau TAD 100 mmHg sau utilizarea curent a medicaiei antihipertensive) s-a asociat cu un risc semnicativ mai mare de reinfarctizare fa de normotensivi.
Rezultate similare s-au obinut i dac s-au exclus din analiz toate evenimentele cardiovasculare survenite n primele 30 zile postinfarct. i n aceast situaie, riscul de reinfarctizare a fost mai mare la pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, n special n stadiile II-IV, fa de normotensivi20 (Figura 2). Antecedentele de hipertensiune arterial au indus un risc crescut de reinfarctizare i n studiul VALIANT1. De asemenea, Herlitz i colaboratorii si au raportat faptul c istoricul de HTA reprezint un predictor independent de reinfarctizare n primii 5 ani dup IMA21. n contrast cu acestea, unele studii nu au identicat o corelaie semnicativ ntre antecedentele de HTA i riscul de reinfarctizare22,23.
Figura 2. Riscul de reinfarctizare i deces post IMA (excluznd evenimentele cardiovasculare din primele 30 de zile) n corelaie cu severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct.
Antecedentele de hipertensiune arterial i riscul de deces post IMA

Modul n care istoricul de hipertensiune arterial inueneaz mortalitatea precoce i tardiv postinfarct reprezint unul dintre principalele obiective ale marilor trialuri i registre care studiaz prognosticul infarctului miocardic acut. n Registrul Coreean de IMA, antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu o rat crescut a mortalitii postinfarct intraspitaliceti, fr a inuena ns semnicativ mortalitatea la 1 an24. Mauri i colaboratorii si au raportat deasemenea c istoricul de HTA se asociaz cu un risc crescut de complicaii hemodinamice i o inciden crescut a morii subite25. Toer a ajuns la concluzia c la pacienii vrstnici cu IMA, antecedentele de hipertensiune arterial reprezint un important predictor al mortalitii tardive, la 4 ani postinfarct26. i n studiul VALIANT, antecedentele de HTA s-au asociat cu un risc crescut de deces cardiovascular la 6 luni post IMA1 (Figura 3).
Figura 3. Antecedentele de HTA i riscul de deces la 6 luni post IMA.
Date deosebit de valoroase i bine standardizate privind mortalitatea post IMA la pacienii cu istoric hipertensiv sunt aduse de studiul Framingham. Astfel, supravieuirea postinfarct miocardic a fost diferit n funcie de statusul tensional de dinaintea infarctului. Pacienii normotensivi au prezentat cea mai bun supravieuire medie postinfarct (12,19 ani) pentru ca stadiile II-IV de hipertensiune arterial s se asocieze cu cea mai crescut mortalitate post IMA (supravieuire medie 4,18 ani)20 (Figura 4).
Figura 4. Supravieuirea post IMA n corelaie cu statusul tensional preinfarct.
Antecedentele de hipertensiune arterial i insucien cardiac postinfarct

Hipertensiunea arterial reprezint un substrat cunoscut pentru dezvoltarea insucienei cardiace, afeciune care se asociaz cu o mortalitate crescut27- 29. Pacienii care dezvolt insucien cardiac dup un infarct miocardic acut au un risc de deces semnicativ mai mare dect cei fr IC postinfarct. n studiul SAVE (Survival And Ventricular Enlargement), riscul de deces la 3,5 ani a fost de 6 ori mai mare la pacienii cu IC care au necesitat spitalizare. n studiul CARE (Cholesterol And Recurent Events), riscul de deces la pacienii care au supravieuit minimum 3 luni dup un IMA, a fost de 10 ori mai mare n cazul asocierii IC postinfarct30. De aceea, la pacienii cu antecedente de hipertensiune i IMA, creterea prevalenei i severitii IC ar putea contribui la creterea mortalitii postinfarct. Totui, datele existente cu privire la frecvena relativ a insucienei cardiace acute sau cronice postinfarct la hipertensivi versus normotensivi, sunt contradictorii31-35. n studiul CARE, dup o urmrire medie de 5 ani, au fost identicai apte factori de predicie independeni pentru IC postinfarct: vrsta, fracia de ejecie a ventriculului stng (FEVS), frecvena cardiac, antecedentele de hipertensiune arterial, infarctul miocardic vechi, diabetul zaharat, activitatea zic moderat30. n raport cu aceti predictori, pacienii pot grupai n trei categorii de risc pentru dezvoltarea IC postinfarct30: - risc crescut: vrsta peste 60 ani, FEVS <50%, istoric de hipertensiune arterial i diabet zaharat; - risc intermediar: FEVS >50% asociat cu un alt factor de predicie; - risc sczut: pacienii care nu ndeplinesc criteriile pentru risc crescut sau intermediar. Unul dintre motivele care determin o inciden variabil a IC postinfarct ar putea reprezentat de mecanismele diferite de dezvoltare a insucienei cardiace. IC acut apare ca o consecin imediat a IMA, n strns corelaie cu localizarea, mrimea infarctului i cu timpul pn la reperfuzie, n timp ce dezvoltarea IC cronice postinfarct este rezultatul unor mecanisme complexe: mecanisme neurohormonale, remodelarea progresiv, infarctul miocardic recurent i ischemia miocardic silenioas36-38. Hipertensiunea arterial determin o important activare neurohormonal att precoce ct i tardiv post IMA. Astfel, norepinefrina plasmatic, hormonul natriuretic cardiac i propeptidul su, nivelul plasmatic al cGMP sunt semnicativ crescute la pacienii hipertensivi, cu att mai mult cu ct ne ndeprtm de momentul acut al infarctului de miocard39,40. Nivelul plasmatic crescut al peptidelor cardiace se reect n creterea presiunilor de umplere ventricular i agravarea disfunciei sistolice postinfarct31,41. Funcia diastolic este
deasemenea inuenat de nivelul plasmatic al peptidelor cardiace, disfuncia diastolic a hipertensivului ind agravat de hipertroa ventricular stng i modicrile interstiiale secundare evoluiei ndelungate a hipertensiunii arteriale31. n asociere cu activarea neurohormonal i remodelarea miocardic progresiv se produce dilatarea ventriculului stng, cu creterea semnicativ mai important a volumului sistolic i diastolic la pacienii cu antecedente de HTA31. n concluzie, antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu risc crescut de mortalitate acut i cronic i de IC postinfarct, risc care este amplicat de vrsta naintat (peste 64 ani), activarea important a mecanismelor neurohormonale (N-BNP >120 pmol/l) i dilatarea ventriculului stng (volum sistolic >78 ml)42. Antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu un risc crescut de dezvoltare a insucienei cardiace postinfarct chiar i dup revascularizarea miocardic prin angioplastie primar43. Aceste rezultate obinute de Parodi i colaboratorii si sugereaz c remodelarea i dilatarea ventriculului stng nu au un rol esenial n incidena crescut a IC postinfarct la pacienii cu istoric de HTA43. Care sunt mecanismele prin care antecedentele de hipertensiune arterial induc un risc crescut de IC postinfarct, cine se asociaz cu consecine prognostice mai nefavorabile - disfuncia sistolic sau diastolic - la aceast categorie de pacieni, rmn ntrebri la care studiile i cercetrile actuale tind s rspund.
Care este valoarea int a tensiunii arteriale post IMA?

Studiul Framingham i alte trialuri au raportat c valorile crescute ale tensiunii arteriale post IMA se asociaz cu un risc crescut de deces cardiovascular sau de orice cauz20. De asemenea, din studiul VALIANT a rezultat c o tensiune arterial sistolic (TAS) crescut post IMA s-a asociat cu un risc semnicativ mai mare de AVC i end-point combinat (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic, insucien cardiac spitalizat, AVC, moarte subit, stop cardiac resuscitat)1. n acest context, unii autori au sugerat chiar c scderea TA sub valorile normale, ar putea ncetini progresia plcilor de aterom la nivelul arterelor coronare44,45. Studiile recente demonstreaz ns c dictonul lower is better nu este aplicabil i pentru valorile TA postinfarct. Astfel, n studiul VALIANT pacienii cu TAS sczut post IMA au prezentat un risc crescut (la 1-6 luni postinfarct) de insucien cardiac, deces cardiovascular sau de orice cauz1. Cox a raportat o asociere semnicativ mai frecvent a complicaiilor cardiovasculare postinfarct (end-point combinat) la TAS peste 140 mmHg, dar i sub 100 mmHg1.
Cele mai multe studii privind managementul HTA n boala coronarian sugereaz o relaie de tip J sau U ntre evenimentele cardiovasculare postinfarct i valoarea tensiunii arteriale diastolice (TAD)44. O tensiune arterial diastolic crescut postinfarct induce un risc crescut de complicaii cardiovasculare probabil prin mecanisme intricate: creterea rezistenei vasculare periferice i a postsarcinii, creterea tensiunii parietale la nivelul arterelor coronare n segmentele proximale44. Pe de alt parte, scderea excesiv a TAD determin deasemenea creterea riscului de evenimente cardiovasculare postinfarct prin mecanisme complexe: creterea presiunii pulsului ce reect rigiditatea arterelor, marker al bolii vasculare avansate; scderea perfuziei coronariene; mecanisme intricate datorate unor afeciuni nediagnosticate (cancer, diabet, insucien renal) care cresc morbiditatea i mortalitatea din alte motive44. La pacienii cu boal coronarian stabil i HTA, exist date care sugereaz o relaie de tip J ntre evenimentele cardiovasculare (deces, infarct miocardic nonfatal, AVC nonfatal) i TAD. Aceast asociere este mai puin concludent la pacienii care au beneciat de revascularizare miocardic prin angioplastie sau by-pass aorto-coronarian44. Rezultatele celor mai recente studii sugereaz c TA optim postinfarct ar trebui s e 120-139/75-89 mmHg44. Oricum, ghidurile actuale recomand o TA int post IMA <140/90 mmHg (<130/80 mmHg n cazul diabetului zaharat i/ sau insucienei renale), fr a face referire ns la o valoare minim optim a tensiunii arteriale44,46,47. Creterea paradoxal a riscului post IMA concomitent cu scderea excesiv a TA a fost nregistrat i n studiul TNT (Treating to New Targets) a crui rezultate au fost comunicate n mai 2009 la Conferina Societii Americane de Cardiologie48,49. Messerli, fcnd o analiz a studiului INVEST(INternational VErapamil SR-Trandolapril Study) conrm c TAS 110mmHg postinfarct induce un risc de evenimente cardiovasculare de 3 ori mai mare, iar TAD 60 mmHg crete riscul de 3,3 ori. ntr-un mod plastic dar extrem de sugestiv, Messerli concluzioneaz: n cele din urm, dac tensiunea arterial este zero, mortalitatea este 100%. Aa c, undeva trebuie s e o limit sub care scderea tensiunii arteriale devine contraproductiv48,49.
Concluzii
Antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare post IMA, n special de reinfarctizare, risc direct proporional cu severitatea HTA. De asemenea, mortalitatea post IMA, n special cea precoce, este semnicativ mai mare la pacienii cu istoric hipertensiv.
Antecedentele de HTA reprezint un predictor independent de dezvoltare a insucienei cardiace postinfarct, asociindu-se cu o mortalitate crescut la aceast categorie de pacieni, chiar i dup reperfuzia miocardic prin tromboliz sau angioplastie primar. Referitor la prolul tensional optim post IMA, se pare c valori mai mici sau mai mari ale TAS sau TAD fa de intervalul 120-139/75-89 mmHg se asociaz cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Dac rezultatele viitoare ale marilor trialuri randomizate vor conrma aceste observaii, ele ar putea avea un impact major n prevenia primar i secundar a infarctului miocardic acut la pacienii hipertensivi.
Bibliograe
1. Thune JJ, Signorovitch J, Kober L et al. Effect of antecedent Hypertension and Followup Blood Pressure on outcomes After High-risk Myocardial infarction. Hypertension. 2008; 51; 48-54. Ogden LG, He J, Lydick E, Whelton PK. Long-term absolute benet of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratication. Hypertension. 2000; 35:539 -543. Gueyfer F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, EkbomT, Fagard R, Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1997;126:761-767. Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, Sacks FM, Arnold JM, Warnica JW,Flaker GC, Braunwald E, Pfeffer MA. Predictors of late development of heart failure in stable survivors of myocardial infarction: the the CARE study. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1446 -1453. Richards AM, Nicholls MG, Troughton RW, Lainchbury JG, Elliott J, Frampton C, Espiner EA, Crozier IG, Yandle TG, Turner J. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1182-1188. Witt BJ, Ballman KV, Brown RD Jr, Meverden RA, Jacobsen SJ, Roger VL. The incidence of stroke after myocardial infarction: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119:354. e1-354.e9. Kesari S, Janardhanan R, Pfeffer MA, Skali H, Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Kober L, Arnold JMO, Warnica JW, Ghali JK, Solomon SD. Baseline left ventricular wall thickness after myocardial infarction predicts death or heart failure: ndings from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Circulation. 2005;112: II-526 (abstract). Kenchaiah S, Davis BR, Braunwald E, Rouleau JL, Dagenais GR, Sussex B, Steingart RM, Brown EJ Jr, Lamas GA, Gordon D, Bernstein V, Pfeffer MA. Antecedent hypertension and the effect of captopril on the risk of adverse cardiovascular outcomes after acute myocardial infarction with left ventricular systolic dysfunction: insights from the Survival and Ventricular Enlargement Trial. Am Heart J. 2004;148:356 -364. Flack JM, Neaton J, Grimm R Jr, Shih J, Cutler J, Ensrud K, MacMahon S. Blood pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Circulation. 1995;92:2437-2445.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
220 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 10. Fresco C, Avanzini F, Bosi S, Franzosi MG, Maggioni AP, Santoro L, Bellanti G. Prognostic value of a history of hypertension in 11,483 patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. GISSI-2 Investigators. Gruppo Italiano per lo Studio della, Sopravvivena nellInfarto Miocardico. J Hypertens. 1996;14:743-750. 11. Kannel WB, Sorlie P, Castelli WP, McGee D. Blood pressure and survival after myocardial infarction: the Framingham Study. Am J Cardiol. 1980;45:326 -330. 12. Fletcher PJ, Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Effects of hypertension on cardiac performance in rats with myocardial infarction. Am J Cardiol. 1982;50:488-496. 13. Willich SN, Muller-Nordhorn J, Kulig M et al. PIN Study Group. Cardiac risk factors, medication, and recurrent clinical events after acute coronary disease; a prospective cohort study. Eur Heart J, 2001; 22: 307-13. 14. Piegas LS, Avezum A, Pereira JC et al. AFIRMAR Study Investigators. Risk factors for myocardial infarction in brazil. Am Heart J.. 2002; 146: 331-8. 15. Yusuf S, Hawkwn S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modicable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52. 16. Rakugi H, Yu H, Kamitani A et al., Links between hypertension and myocardial infarction. Am Heart J, 1996; 132: 213-21. 17. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA. 1996;275:1571-6. 18. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hypertension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J. 1991;121:1283-8. 19. Neaton JD, Kuller LH, Wentworth D, Borhani NO. Total and cardiovascular mortality in relation to serum cholesterol concentration, cigarette smoking and diastolic blood pressure among black and white males followed up for ve years. Am Heart J. 1984;108:759-69. 20. Haider AW, Chen H L, Larson M G, Evans JC, Chen M H, Levy D. Antecedent Hypertension Confers Increased Risk for Adverse Outcomes After Initial Myocardial Infarction. Hypertension. 1997;30:1020-1024. 21. Herlitz J, Bang A, Karlson BW. Five-year prognosis after acute myocardial infarction in relation to a history of hypertension. Am J Hypertens. 1996;9:70-76. 22. Karlson BW, Herlitz J, Hjalmarson A. Does a history of hypertension inuence the prognosis among diabetics with acute chest pain? J Clin Epidemiol. 1994;47:773-777. 23. Bueno H, Vidan MT, Almazan A, Lopez-Sendon JL, Delcan JL. Inuence of sex on the short-term outcome of elderly patients with a rst acute myocardial infarction. Circulation. 1995;92:1133-1140. 24. Kang DG, Jeong MH, Ahn Y et al. Clinical effects of hypertension on the mortality of patients with acute myocardial infarction. J. Korean Med Sci. 2009; 24: 800-6. 25. Mauri F, Maggionni AP, Franzosi MG et al. A simple electrocardiographic predictor of the outcome of patients with acute myocardial infarction treated with a thrombolytic agent. A Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nellInfarcto Miocardico (GISSI-2) - Derived Analysis. J Am Coll Cardiol. 1994; 24 : 600-7. 26. Toer GH, Muller JE, Stone PH, Willich SN, Davis VG, Poole WK, Braunwald E. Factors leading to shorter survival after acute myocardial infarction in patients age 65-75 years compared with youngerpatients. Am J Cardiol. 1988;62:860-867. 27. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557-62.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 221 28. Ho KKL, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1993;22 Suppl A:6A-13A. 29. Kannel WB, DAgostino RB, Silbershatz H, et al. Prole for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med 1999;159:1197-204. 30. Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, et al. Predictors of Late Development of Heart Failure in Stable Survivors of Myocardial Infarction. The CARE Study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1446-53. 31. Richards MA, Nicholls GM, Troughton RW et al. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39;1182-1188. 32. Gustafsson F, Kber L, Torp-Pedersen C, et al. Long-term prognosis after acute myocardial infarction in patients with a history of arterial hypertension. Eur Heart J 1998;19:588-94. 33. Berton G, Cordiano R, Mbaso S, et al. Prognostic signicance of hypertension and albuminuria for early mortality after acute myocardial infarction. J Hypertens 1998;16:52530. 34. Kober L, Torp-Pedersen C, Pedersen OD, et al. Importance of congestive heart failure and interaction of congestive heart failure and left ventricular systolic function on prognosis in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;78:1124-8. 35. Spencer FA, Meyer TE, Goldberg RJ, et al. Twenty year trends (1975-1995) in the incidence, in-hospital and long-term death rates associated with heart failure complicating acute myocardial infarction. A community-wide perspective. J Am Coll Cardiol 1999;34:1378-87. 36. Spencer FA, Meyer TE, Gore JM, Goldberg RJ. Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 2002;105:2605-10. 37. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161-1172. 38. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N, on behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodelingconcepts and clinical implications: a consensus paper from an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol 2000;35:569-82. 39. Hall C, Rouleau JL, Moye L, et al. N-terminal proatrial natriuretic factor: an independent predictor of long-term prognosis after myocardial infarction. Circulation 1994;89:1934-42. 40. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Circulation 1996; 93:1963-9. 41. Richards AM, Crozier IG, Yandle TG, et al. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J 1993;69:414-7. 42. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557-62. 43. Parodi G, Carrabba N, Santoro G M et al. Heart Failure and Left Ventricular Remodeling After Reperfused Acute Myocardial Infarction in Patients With Hypertension. Hypertension 2006;47;706-710. 44. Denardo SJR, Anderson D, Pepine CJ. Blood Pressure Targets After High-Risk Myocardial Infarction. Is It Time toUpdate the Guidelines? Hypertension 2008;51: 26-27. 45. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ, CAMELOT Investigators.Effect of antihypertensive agents
222 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-2225. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M,Hochman JS, Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ,Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC. ACC/AHA guidelines for the management of patients with st-elevation myocardial infarctionexecutive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) J Am Coll Cardiol. 2004; 44:671-719. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, Chavey WE II, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-STelevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, American College of Physicians, Society for Academic Emergency Medicine, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2007;50:e1-e157. ORiordan M. Return of the J-curve: TNT analysis shows that BP can be too low in CAD patients. the heart.org. 2009. Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al. J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. American Society of Hypertension; 2009; San Francisco, CA. Poster 177.
46.
47.
48. 49.
GRUPUL DE LUCRU DE
INSUFICIEN CARDIAC
CARACTERISTICI CLINICE I DE PROGNOSTIC LA PACIENII CU OC CARDIOGEN DIN REGISTRUL ROMN DE INSUFICIEN CARDIAC ACUT (RRICA)
Ovidiu Chioncel1, Drago Vinereanu2, Dan Dominic Ionescu3, M. Datcu4, Maria Dorobanu5, Ioan Brukner6, Radu Cplneanu7, Ruxandra Cristodorescu8, Dan Darabantiu8, Alina Giuca3, Adriana Gurghean6, Lucica Grigoric9, Ana Fruntelat5, Marius Vintil10, Liliana Protopopescu10, Valentin Ochean11, Drago Ott12, Mircea Vladoianu13, Adela erban7, Viviana Aursulesei4, Daniela Criu4, Antoniu Petri4, Monica Bengus11, Oana Mihilescu1, Cati Istrate1, Anca Florian1, Emil Cochino14, Cezar Macarie1
Institutul de Boli Cardiovasculare C. C. Iliescu Bucureti Spitalul Universitar Bucureti Centrul de Cardiologie Craiova Spitalul Sf. Spiridon Iai Spitalul Universitar Urgen Floreasca Bucureti Spitalul Clinic Colea Bucureti Institutul Inimii N. Stncioiu Cluj Napoca ASCAR Timioara Spitalul Judeean Galai Spitalul Sf. Pantelimon Bucureti Spitalul Judeean Focani Spitalul Sf. Ioan Bucureti Spitalul Judeean Trgovite Help Data Management Bucureti
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
Introducere Obiective Metodologie Rezultate Discuii Concluzii
Introducere
ocul cardiogen este o condiie clinic caracterizat prin hipotensiune persistent i hipoperfuzie tisular ca urmare a unei alterri severe a anatomiei i funciei cardiace. Disfuncia cardiac reprezint doar cauza primar, ocul cardiogen ind rezultatul alterrilor de la nivelul ntregului sistem circulator. Sistemul vascular contribuie i ntreine SC prin compensare inadecvat n condiiile activrii exagerate neurohormonale i inamatorii, realiznd un cerc vicios ce duce, n absena tratamentului corect i rapid, la apariia leziunilor ireversibile la nivelul organelor vitale1,2. Chiar dac nu necesit date hemodinamice pentru diagnostic, conform ghidurilor actuale de IC3,4, SC este caracterizat prin hipotensiune arterial, scderea
226 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
indexului cardiac i creterea presiunii de umplere din VS. Parametrii hemodinamici sunt importani, deoarece severitatea alterrilor hemodinamice coreleaz n mod direct cu prognosticul pe termen scurt. Mortalitatea n cursul spitalizrii n SC este mare i variaz ntre 35 i 73% n funcie de tipul de cercetare epidemiologic5-8. Majoritatea deceselor apar n primele 24 de ore de la internare, fapt ce subliniaz necesitatea tratamentului precoce. Toate acestea fac ca SC s e considerat o urgen medical. Medicul trebuie s iniieze rapid msurile de tratament, naintea apariiei leziunilor ireversibile la nivelul organelor vitale, i n acelai timp acesta trebuie s efectueze evaluarea clinic i biologic pentru a nelege cauza ocului i a direciona managementul mpotriva cauzei. n absena tratamentului specic, chiar dac suportul funciilor vitale este asigurat precoce, cercul vicios continu cu apariia dup un timp mai lung sau mai scurt a leziunilor ireversibile la nivel celular. Medicaia inotrop pozitiv i vasopresoare poate mbuntii pe timp limitat debitul cardiac i perfuzia tisular dar nu ntrerup cercul vicios. La fel, asistarea circulatorie mecanic (BCPA) poate ameliora temporar funcia cardiac, prin scderea impedanei aortice i combaterea ischemiei, dar nu este o terapie denitiv9,10. Tratamentul specic al leziunii cauzale iniiale (revascularizarea miocardic, chirurgia valvular, dezobstrucia vascularizaiei pulmonare etc.) este singurul care poate ntrerupe cercul vicios i salva viaa. Incidena SC este dicil de estimat temporal datorit a doi factori divergeni, n primul rnd un numr mare de pacieni mor nainte de a ajunge la spital i a diagnosticai i n al doilea rnd datorit aplicrii precoce i a mbuntirii continue a suportului funciilor vitale. De asemenea, conform studiilor publicate, ponderea SC la formele clinice de insucien cardiac acut (ICA) variaz ntre 2,9 i 6% din totalul pacienilor cu ICA11,12. Prevalena diferit a SC n registrele i studiile efectuate poate explicat prin metodologia diferit a acestor studii (prospectiv vs retrospectiv; nrolare la internare vs nrolare la externare). n ceea ce privete mortalitatea intraspitaliceasc n SC, datele au un interval de variaie i mai mare, ntre 35 i 73%5-8,11,12. Aceste diferene mari sunt rezultatul tipului de selecie a spitalelor participante la registre. n general, mortalitatea n SC este mai mic n spitalele cu faciliti chirurgicale i intervenionale i mai mare n spitalele fr aceste facilitate13-15. Ponderea nivelului tehnologic avansat al spitalelor este atributul gradului de dezvoltare economic al ecrei ri, fapt ce sprijin datele epidemiologice diferite n ceea ce privete mortalitatea n SC, date diferite de la ar la ar, i de la regiune la regiune. n consecin, datele furnizate de descrierea epidemiologic a SC prin registre naionale reect realitatea SC ntr-o msur mai mare, dect extrapolarea datelor din registrele multinaionale.
Cunoaterea epidemiologic, a caracterelor demograce, clinice i de tratament este primul pas pentru iniierea strategiilor de tratament cu raport favorabil cost ecienta, ntr-o populaie. Registrul Romn de Insucien Cardiac Acut (RRICA), este primul studiu European bazat pe nrolarea consecutiv, timp de 12 luni, a pacienilor cu ICA internai n spitale reprezentative pentru reeaua seciilor de cardiologie din Romnia.
Obiective
Descrierea caracterelor demograce, clinice, de tratament i prognostic pe termen scurt a pacienilor cu SC nrolai n Registrul Romn de Insucien Cardiac Acut.
Metodologie
RRICA a fost planicat ca un studiu naional, prospectiv, multicentric. Un numr de 13 spitale au fost selectate s participe la acest registru. Din acestea, 6 sunt spitale universitare (3 cu faciliti de chirurgie cardiac) i 7 spitale judeene. Toate spitalele selectate au faciliti de monitorizare electrocardiograc, dispun de electrocardiogram i ecocardiograe (7/24) i recoltare n urgen a probelor biologice. Spitalele selectate au nrolat consecutiv, toi pacienii pe durata a 12 luni, ntre 15 ianuarie 2008 i 5 mai 2009. Singurul criteriu de includere a fost prezent la internare a diagnosticului de ICA conform ghidurilor SEC. Pacienii au fost mprii n 5 prole clinice pe baza caracteristicilor la internare: IC decompensate (ICD), Edem Pulmonar Acut (EPA), oc Cardiogen (SC), IC Hipertensiv (IC HT) i IC dreapt (IC dr). ntreaga metodologie a studiului a fost prezentat n extenso n Progrese n Cardiologie16. Caracterele demograce, clinice, biologice, de tratament i de prognostic au fost colectate de ecare investigator ntr-un CRF electronic gzduit de o adres web. Analiza datelor a fost fcut cu SPSS v 16 OS X.
Rezultate
Un numr de 3224 de pacieni au fost nrolai n registru n perioada menionat. Pentru ntreg lotul de studiu, vrsta medie a fost de 69,211,8 ani, i 56% din pacieni au fost de sex masculin. La internare, 160 (4,98%) pacieni au fost diagnosticai cu oc cardiogen. Caracterele demograce, clinice, EKG i ecocardiograce sunt redate n Tabelul 1.
Tabelul 1. Caractere demograce i clinice la pacienii cu oc cardiogen Total
Vrsta Sex (%Masc) Istoric medical HTN (%) Dislipidemie (%) Diabet (%) Fumat Istoric IMA (%) Etiologie Ischemic (%) Valvular (%) Hipertensiv (%) Congenital (%) CMD (%) Altele (%) SCA (%) TAS (mmHg) AV (bpm) IMC (Kg/m2) FE VS (%) FE VS <45% Fi A (%) QRS <120ms (%) 69,211,8 56 67 40,3 32,5 24,5 16,5 61,3 35,8 44,4 1,21 23,9 13,2 11,3 143,339 98,828,5 27,45,5 37,712,5 66,1 44,3 64,6
SC
6811,3 68,8* 50,2* 38,5 38,7* 27,7 12,6* 79,2* 20,2* 17,3* 0,6 19,7* 13,7 59,1* 8929,8* 101,837* 26,65,4* 31,712,9* 82,2* 28,3* 53,1*
IMA-infarct miocardic; HTN=hipertensiune arteriala; CMD=cardiomiopatie dilatativ; SCA=sindrom coronarian acut; TAS-tensiune arterial sistolic; AV=alur ventricular IMC=indice de mas corporal; FE VS=fracia de ejecie ventricul stng FiA=brilaia atrial (*)=p <0,05 pt. diferene ntre lotul global i SC
Din punct de vedere al factorilor de risc se remarc prevalena mare a diabetului la populaia cu SC (38,7% vs 32,5% n lotul global). Etiologia pacienilor cu SC este predominant ischemic (79,2%) i un procent de 59,1% din pacieni
au Sindrom Coronarian Acut (SCA) la prezentare. Evaluarea clinico-hemodinamic la internare arat c pacienii cu SC au hipotensiune arterial, sunt tahicardici, presiunea pulsului este sczut i au disfuncie sistolic de VS. Aproape jumtate din pacienii cu SC au durata QRS >120 msec i un procent relative mic au brilaie atrial. Probele biologice la internare (Tabelul 2), disponibile pentru 98,2% din pacieni arat diferene ntre lotul global i sublotul cu SC. Acetia din urm au o funcie renal alterat, i valori crescute ale glicemiei. Un numr de 78% din pacienii cu SC au urea la internare mai mare de 60 mg% i 64% au creatinina la internare >1,2 mg%.
Tabelul 2. Probe biologice la internare la pacienii cu SC Total
Creatinina (mg%) Ureea (mg%) Natrium (mEq/L) Potasium (mEq/L) Glicemia (mg%) Hemoglobina (g%) Colesterol (mg%) Trigliceride (mg%)
*=p <0,05 pt diferene ntre lotul global i SC
SC
1,841,3* 8859* 134,59* 4,60,7 184,797* 12,42,2 158,632* 125,744
1,310,78 59,738 137,656 4,40,8 146,967 13,11,8 170,524 119,0468
Medicaia oral la internare i externare este redat n Tabelul 3. Dac n lotul global, rata de prescripie pentru betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie i antagoniti de Aldosteron, crete la externare comparative cu internarea, n SC situaia este aproape inverse, remarcndu-se scderea procentelor de pacieni ce sunt tratai cu aceste medicaii.
Tabelul 3. Medicaia oral la internare i la externare la pacienii cu SC Total
Beta blocante (%) Internare Externare IECA (%) Internare Externare Sartani (%) Internare Externare Spironolactona (%) Internare Externare 34,5 44,1 45,2 52,8 7,7 10,8 31,4 39,3
SC
20,5 14,5* 21,4 12,7* 6,9 1,2 13,9 17,8*

Digoxin (%) Internare Externare Diuretice (%) Internare Externare Amiodarona (%) Internare Externare Antithrombotice (%) Internare Externare Statine (%) Internare Externare
IECA=inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (*)=p <0,05 pentru diferene ntre internare i externare n sublotul cu SC
35 40 69,3 81,2 8,6 9,8 41,4 38,1 20,5 30,6
18,5 15,6* 41 20,2* 9,2 40* 35,3 17,3* 16,2 8,1*
Tabelul 4. Tratamente injectabile i intervenii nonfarmacologice la pacienii cu SC Total CS

Tratmente I.V. Furosemid Nitroglicerin Digoxin Inotrope/Vasopresoare Dopamin Dobutamin Adrenalin Noradrenalin Levosimendan Intervenii (%) Cornarograe PCI CABG Cardioversie Pacing CRT/ ICD Swann Ganz IABP Ventilaie Mecanic Ultraltrare
(*)=p <0,05 pentru diferene ntre lotul global i sublotul cu SC (**)=p <0,001 pentru diferene ntre lotul global i sublotul cu SC
79,9 33,4 25,8 18,4 11,5 10,1 3,8 1,4 1,7 4,7 2 0,4 4,1 1,9 0,27 0,1 0,2 3,7 1
48,6* 17,8* 13,9* 94,2** 60,7** 56,1** 34,7** 15,6* 5,2 19,1** 8,1* 2,3 20,2** 7,5* 1,2 3,5* 30,6** 3,5
La pacienii cu SC, tratamentul injectabil (Tabelul 4) este dominat de administrarea substanelor inotrop pozitive. Aproape 95% din aceti pacieni primesc inotrop positive, cel mai frecvent Dopamin i Dobutamina. n 51% din cazuri pacienii cu SC primesc o singur substan inotrop pozitiv, n 28% din cazuri 2
substane inotrop pozitive i n 21% din cazuri 3 sau mai multe inotrop pozitive sau vasopresoare. Durata medie de utilizare a inotrop pozitive este de 7318 ore. Interveniile nonfarmacologice (Tabelul 4) sunt mai frecvent utilizate la pacienii cu SC, comparative cu lotul global. De remarcat procentul mare al pacienilor (30%) ce necesit ventilaie asistat. Balonul de contrapulsaie intraortic a fost utilizat exlusiv perioperator. Mortalitatea intraspitaliceasc de toate cauzele la pacienii cu SC este mare (62,4%) semnicativ mai mare dect n lotul global la o durat de spitalizare similar (Tabelul 5). n SC, 71% din decese apar n primele 24 de ore de la internare, 10% n primele 10 zile i restul de 19% dup a 10-a zi de spitalizare.
Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i durata medie de spitalizare
SC Global Mortalitate intraspitaliceasc (%) 62,4% 7,7% Durata medie a spitalizrii (zile) 9,18 8,44
Discuii
Pacienii cu SC au caractere clinice, electrocardiograce, biologice i de tratament, diferite de cele ale altor prole clinice de insucien cardiacacuta. n parte, acestea justic mortalitatea mare (62,4%) gsit n RRICA. Majoritatea pacienilor cu SC, nrolai n RRICA au SC post SCA (59,1%), condiie clinic asociat cu mortalitate mare, dar i potenial reversibil prin aplicarea precoce a revascularizrii miocardice. Aa cum era de ateptat, cei mai muli din pacienii cu SC au disfucie sistolic de VS. Aproape dou treimi din pacienii cu SC au alterarea funciei renale la internare, factor asociat cu mortalitate intraspitaliceasc crescut n majoritatea studiilor i registrelor europene i nord americane11,12,17,18. Din punct de vedere al tratamentului farmacologic asociat n trialurile clinice cu creterea supravieuirii, betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei i antagoniti ai aldosteronului, populaia cu SC din RRICA este subtratat. Nu numai c iniierea acestor medicaii n cursul spitalizrii este redus, dar pentru un numr mare din pacieni medicaia este retras. Pentru supravieuitorii SC, stabilitatea clinic i hemodinamic este fragil, fcnd dicil iniierea acestor terapii. Cei mai muli din pacienii cu SC sunt tratai cu substane inotrop positive (94,1%) ceea ce face dicil evaluarea asocierii dintre tratamentul inotrop pozitiv i mortalitate (Tabelul 6). Ceea ce este evident, c n absena criteriilor de oc cardiogen, tratamentul inotrop positive este asociat cu o mortalitate semnicativ mai mare. n consecin-
, nevoia de inotrop pozitiv trebuie judecat doar n prezena semnelor clinice de SC. Stabilizarea hemodinamic, oferit de inotrop positive este doar una de foarte scurt durat i trebuie urmat de tratamentul specic cauzal al SC19,20. n ciuda etiologiei ischemice frecvente i a prezentrii clinice post SCA, un numr mic de pacieni cu SC primesc revascularizare miocardic. De altfel, RRICA este registrul cu cea mai mic utilizare a interveniilor nonfarmacologice, comparative cu studiile europene i americane11,12,17-20. n analiza univariat (Tabelul 7), revascularizarea miocardic prin angioplastie percutan (PCI) atunci cnd este aplicat pacienilor cu SC, este asociat cu o rat semnicativ mai mic a mortalitii intraspitaliceti.
Tabelul 6. Analiza univariat, mortalitatea n funcie de utilizarea inotrop pozitiv
SC far inotrop cu inotrop p far inotrop cu inotrop p 60,0% 62,6% 0,87 1,6% 32,8% <0,001
Global
Tabelul 7. Analiza univariat, mortalitatea n funcie de utilizarea intervenii nonfarmacologice (Angio, PCI, chirurgie cardiac)
fr procedur cu procedur p fr procedur cu procedur p Angio 61,3% 58,5% 0,299 7,2% 8,7% 0,06 PCI 64,9% 55,1% 0,041 7,5% 10,6% 0,38 Chirurgie cardiac 63,3% 25,0% 0,15 7,8% 7,4% 0,99
SC
Global
Rata de utilizare a acestei intervenii este mic n populaia RRICA i aceasta se explic prin facilitile diferite ale spitalelor participante la registru ct i prin ntrzierea utilizrii acestei terapii, atuci cnd aceasta este disponibil.
Concluzii
SC este o form clinic sever de insucien cardiac acut. n RRICA mortalitatea pacienilor cu SC este mai mare dect n studiile europene publicate. Majoritatea deceselor apar n primele 24 de ore de spitalizare, ceea ce subliniaz necesitatea interveniilor precoce. Revascularizarea miocardic, n special prin PCI este asociat unei rate semnicativ mai mici a mortalitii intraspitalicesti. RRICA prezint practic clinica ntlnit n spitale reprezentative pentru reeaua medical spitaliceasc din Romnia.
Bibliograe
1. S. M. Hollenberg, C J. Kavinsky, J E. Parrillo. Cardiogenic Shock. Ann Intern Med. 1999;131:47-59. 2. Califf RM, Bengston JR. Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 1994; 330: 1724-17 3. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, Hasin Y, Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K, Priori SG, Garcia M, Blanc JJ, Budaj A, Cowie MR, Dean V, Deckers J, Burgos EF, Lekakis J, Lindahl B, Mazzotta G, Morais J, Oto A, Smiseth OA, Dickstein K, Albuquerque A, Conthe P, Crespo-Leiro M, Ferrari R, Follath F, Gavazzi A, Janssens U, Komajda M, Morais J, Moreno R, Singer M, Singh S, Tendera M, Thygesen K. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Task Force on acute heart failure of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:384-416. 4. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. European Heart Journal (2008) 29, 2388-2442 5. J. S. Hochman and A. H. Skolnick Contemporary Management of Cardiogenic Shock: Age Is Opportunity J. Am. Coll. Cardiol. Intv., February 1, 2009; 2(2): 153-155 6. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Dzavik V, Buller CE, Aylward P, Col J, White HD. Early revascularization and long-term survival in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. JAMA. 2006; 295: 2511-2515 7. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col J, McKinlay SM, LeJemtel TH, Picard MH, Menegus M, 6.Bolnd J, Dzavik V, Thompson CR, Wong SC, Steingart R, Forman R, Aylward PE, Godfrey E, Desvigne-Nickens P, for the SHOCK Investigators. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999; 341: 625-634 8. Singh M, White J, Hasdai D, Hodgson PK, Berger PB, Topol EJ, Califf RM, Holmes DR. Long-term outcome and its predictors among patients with ST-elevation myocardial infarction complicated by shock: insights from the GUSTO-I trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1752-1758. 9. Thiele H, Sick P, Boudriot E, Diederich KW, Hambrecht R, Niebauer J, Schuler G. Randomized comparison of intra-aortic balloon support with a percutaneous left ventricular assist device in patients with revascularized acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Eur Heart J. 2005; 26: 1276-1283 10. Krischan D. Sjauw, Annemarie E. Engstrom, Marije M. Vis, Ren J. van der Schaaf, Jan Baan Jr, Karel T. Koch, Robbert J. de Winter, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen, and Jos P.S. Henriques. A systematic review and meta-analysis of intra-aortic balloon pump therapy in ST-elevation myocardial infarction: should we change the guidelines? European Heart Journal (2009) 30, 459-468 11. M S. Nieminen, D Brutsaert, K Dickstein, H Drexler, F Follath, M Komajda, J Lassus, J L Lopez-Sendon, P Ponikowski and L Tavazzi on behalf of the EuroHeart Survey Investigators. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population European Heart Journal (2006) 27, 2725-2736 12. W T. Abraham, K F. Adams, G C. Fonarow, Maria Rosa Costanzo, R L. Berkowitz, Thierry H. LeJemtel, M L. Cheng, PHD; the ADHERE Scientic Advisory Committee and
234 / Grupul de lucru de Insucien cardiac Investigators, and the ADHERE Study Group In-Hospital Mortality in Patients With Acute Decompensated Heart Failure Requiring Intravenous Vasoactive Medications An Analysis From the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46;57-64 Dzavik V, Sleeper LA, Cocke TP, Moscucci M, Saucedo J, Hosat S, Jiang X, Slater J, LeJemtel T, Hochman JS. Early revascularization is associated with improved survival in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a report from the SHOCK Trial Registry. Eur Heart J. 2003; 24: 828-837 Jeger RV, Harkness SM, Ramanathan K, Buller CE, Psterer ME, Sleeper LA, Hochman JS. Emergency revascularization n patients with cardiogenic shock on admission: a report from the SHOCK trial and registry. Eur Heart J. 2006; 27: 664-670 Robert J. Goldberg, Frederick A. Spencer, Joel M. Gore, Darleen Lessard and JorgeYarzebski. Thirty-Year Trends (1975 to 2005) in the Magnitude of, Management of, and Hospital Death Rates Associated With Cardiogenic Shock in Patients With Acute Myocardial Infarction: A Population-Based Perspective, Circulation 2009;119;1211-1219 O. Chioncel, D. Vinareanu, D. D. Ionescu, M. Datcu, Maria Dorobanu, I. Brukner, R. Capalneanu, Ruxandra Cristodorescu , D. Darabantiu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigorica, Ana Fruntelata, Liliana Protopopescu, V. Ochean, D. Ott, M. Vladoianu, Adela erban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, A.Petri, Monica Bengus, Oana Mihilescu, Ci Istrate, E. Cochino, C. Macarie. Registrul Roman de Insucient Cardiac Acut; premize,obiective, metodologie. Progrese n Cardiologie 2008,vol 3. L Tavazzi, A P. Maggioni, D Lucci, G Cacciatore, G Ansalone, F Oliva, and M Porcu on behalf of the Italian survey on Acute Heart Failure Investigators. Nationwide survey on acute heart failure n cardiology ward services in Italy.European Heart Journal (2006) 27, 1207-1215 C W. Yancy, J B. Young, M Gheorghiade, B H. Greenberg, C M. OConnor, Jie Lena Sun, W T. Abraham, G C. Fonarow, N M. Albert, W G Stough, on behalf of the OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators. Predictors of In-Hospital Mortality in Patients Hospitalized for Heart Failure: Insights From the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF) J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;347-356 Berger, Eric J. Topol, Robert M. Califf, and David R. Holmes, Jr Mandeep Singh, Jennifer White, David Hasdai, Patricia K. Hodgson, Peter B. Long-Term Outcome and its Predictors Among Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Complicated by Shock: Insights From the GUSTO-I Trial J. Am. Coll. Cardiol. 2007;50;17521758; originally published online Oct 12, 2007 Harvey D. White, Susan F. Assmann, Timothy A. Sanborn, Alice K. Jacobs, John G. Shing-Chiu Wong and Judith S. Hochman Webb, Lynn A. Sleeper, Cheuk-Kit Wong, James T. Stewart, Philip E.G. Aylward, Comparison of Percutaneous Coronary Intervention and Coronary Artery Bypass Grafting After Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock: Results From the Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock (SHOCK) Trial Circulation 2005;112;1992-2001
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
DINAMICA CITOKINELOR INFLAMATORII DUP INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Buc, Laura Dima, Daniela Filipescu, erban Bubenek, Cezar Macarie
Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare C.C.Iliescu Bucureti Romnia
Obiective Metodologie Rezultate Discuii Concluzii
Procesele iniiale de reparare/remodelare ce urmeaz pierderii de miocite dup infarctul miocardic acut (IMA) au drept scop reparaia zonei de infarct i constituirea cicatricei broase, procese care ntr-o anumit msur sunt benece. Noul aranjament celular al peretelui ventricular este asociat cu meninerea debitului cardiac dar cu preul creterii dimensiunii i volumului ventricular stng. Magnitudinea proceselor de remodelare ventricular coreleaz n mod direct cu mrimea infarctului1. Dup o lun, infarctele mari produc o mai mare dilataie ventricular i o mai mare cretere a stresului parietal sistolic i diastolic2. Ca urmare a remodelrii progresive post infarct, volumul telesistolic al ventriculului stng (VTS VS) crete i fracia de ejecie (FE) scade, aceste dou variabile clinice ind predictori importani ai mortalitii pe termen mediu i lung2-4. Remodelarea cardiac este asociat cu creterea sintezei i activarea a numeroase secvene patologice i mediatori c, factori neurohormonali, citokine, enzime, canale ionice, stres oxidativ, stres mecanic5,6. Din punct de vedere al stimulilor biologici ai remodelrii, procesul ncepe prin activarea matrixmetalproteinazelor (MMP) care au activitate proteolitic7 i degradeaz matrixul extracelular i vascularizaia adiacent. Studiile recente arat c activarea MMP este precedat de migrarea n zona infarctului a celulelor inamatorii circulante8 i activarea lor local cu producerea de citokine. Citokinele proinammatori, c TNF-, IL-1 i IL-6, nu sunt n mod nativ exprimate n miocitele normale. Creterea sintezei i producia acestor citokine reprezint rspunsul intrisec la stress mpotriva leziunii miocardice primare. Creterea expresiei citokinelor precede creterea concentraiei MMP n zona de infarct i de asemenea precede creterea concentaiei peptizilor natriuretici (ANP, BNP) i expresia de collagen n regiunile situate la distan de infarct9.
De altfel, Kapadia i colab. au demonstrat c stresul hemodinamic direct stimuleaz n mod acut sinteza de novo de TNF de ctre miocite n 30 de minute10 i c stresul mecanic asociat infarctului acut de miocard este cel mai important stimul pentru sinteza rapid n miocard de TNF i IL 6. Creterea iniial rapid a sintezei citokinelor inamatorii este asociat dilataiei ventriculare acute dup infarct. Studii din experimentele animale au artat c stimularea miocitelor din inimile cu infarct n primele 24 de ore, cu concentraii patologice de TNF produce o cretere progresiv, dependent de timpul de expunere, a dimensiunilor ventricului stng11. Aceast cretere rapid a sintezei citokinelor poate reveni la normal n 5-7 zile dac zona de infarct este mic. Dac infarctul este ntins sau dac rspunsul inamator individual este exagerat, sinteza i secreia citokinelor este persistent i poate aprea o a doua faz de cretere a expresiei genice a citokinelor ce implic zonele situate la distan de infarct. De remarcat, activarea secundar, dup ziua 5-7 a citokinelor n regiunile miocardice fr infarct, coreleaz foarte bine cu VTS VS la 20 sptmni dup infarct12,13. Exist o recunoatere clinic unanim c terapia de reperfuzie precoce n IMA mbuntete performana mecanic a esuturilor ischemice disfuncionale mecanic, dar viabile i c acest fapt are impact pozitiv asupra remodelrii cardiace globale, simptomelor de insucien cardiac i asupra supravieuirii. Chiar dac beneciul terapiei de reperfuzie precoce n IMA este n mare msur atribuit salvrii esutului miocardic viabil perinfarct ce ar putea salvat, i n consecin intervalului de timp de la debutul infarctului la intervenie, mecanismele acestui beneciu nu sunt complet elucidate. n plus, gradul de recuperare funcional i revers remodelare ventricular dup reperfuzie este doar n mic msur predictibil pe baza investigaiilor curente sau a markerilor biologici14-17.
Obiective
Evaluarea revers remodelrii ventriculare dup angioplastia percutana precoce n IMA i relaia sa cu dinamica citokinelor proinamatorii.
Metodologie
Au fost investigai 116 pacieni spitalizai consecutiv pentru IMA cu supradenivelare de ST (IMA SST) i la care PCI a fost efectuat n primele 24 de ore de la debutul simptomelor. Pacienii au fost nrolai n perioada decembrie 2006 - martie 2009 la Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare C.C. Iliescu. Protocolul de studiu a inclus date demograce, biologice, ecocardiograce i
date privind tipul angioplastiei percutane. Pacienii ce au decedat n cursul spitalizrii i la 6 luni au fost exclui de la urmrire. Nivelul plasmatic al TNF, IL-6, IL-10 (IMULITE) i Nt proBNP a fost determinat nainte i la 5 zile dup PCI. Valoarea maxim a CK MB (CK MBmax) n primele 24 de ore de la debutul infarctului a fost notat la toi pacienii. Examenul ecocardiograc complet a fost efectuat la internare, a 5-a zi dup PCI i la 6 luni. Revers remodelarea VS a fost denit ca o scdere de >10% a volumului telesistolic VS (VTS VS) determinat la 6 luni comparativ cu valoarea de la internare.
Rezultate
Vrsta medie n lotul studiat a fost de 60,2 9 ani i 71% din pacieni au fost de sex masculin. La prezentare, un numr de 38% din pacieni aveau infarct anterior, 43% infarct inferior i 19% infarct lateral. Descrierea anatomiei coronariene a artat c n 52% din cazuri pacienii au fost unicoronarieni, n 33% din cazuri bicoronarieni i 15% din pacieni aveau leziuni tricoronariene. Angioplastia percutan a fost efectuat la 89% din pacieni pe un singur vas, i la 11% din pacieni pe dou vase. Vasul instrumentat a fost artera descendent anterioar (sau ramurile sale) la 44% din pacieni, artera coronar dreapta (sau ramurile sale) la 41% din pacieni i artera circumex (sau ramurile sale) la 15% din pacieni. Clasa Killip la internare a fost clasa I pentru 24% din pacieni, clasa II pentru 49%, clasa III pentru 21% i clasa IV pentru 6% din pacieni.Timpul de la debutul durerii la intervenie, timp durere-interventie (TDI) a fost de 10,36 ore. Asociaia dintre concentraia plasmatic a citokinelor proinamatorii i clasa KIllip este redat n Tabelul 1.
Tabelul 1. variaia citokinelor inamatorii n funcie de clasa Killip Killip I Killip II Killip III
TNF (pg/ml) IL 6 (pg/ml) IL 10 (pg/ml) NT proBNP 4112 538 3112 690228 6911 51 7 3112 991304 7318 5410 3112 1290422
Killip IV
9021 6011 3112 2302940
p
0,002 0,067 0,3 <0,001
Variaiile concentraiilor plasmatice ale TNF, IL6, IL10 i NT proBNP ntre internare i ziua 5 sunt redate n Tabelul 2. Aa cum se observ n Tabelul 1 i 2, TNF este variabil cu cel mai mare grad de variaie i asociere cu clasa Killip. Bazat pe valoarea TNF la internare, pa-
cienii au fost ulterior mprii n quartile ale TNF. Dispersia variaiei TNF internare vs ziua 5 post infarct, pentru ecare quartila (Q) a TNF, este redat n Figur 1.
Tabelul 2. variaiile TNF, IL 6, IL 10 i NT proBNP de la internare vs ziua 5 Ziua 0 Ziua 5
TNF (pg/ml) IL 6 (pg/ml) IL 10 (pg/ml) NT proBNP (pg/ml) 68,525,1 5321 48,519 1085702 41,722 3923 39,611 482351
P
0,003 0,024 0,041 0,001
Figura 1. Dispersia variaiei TNF pe intervalul interquartile ntre internare i ziua 5 post IMA Q1,Q2,Q3, Q4=quartile TNF; este gurat cu rou tendina de variaie n ecare quartil.
Caracteristicile clinice, biologice i ecocardiograce ale pacienilor din ecare quartila TNF sunt descrise n Tabelul 3. Relaia dintre citokinele proinamatorii, CK MB max i NT proBNP la internare i n ziua 5, sunt descrise n Figura 2. Exist un index de corelaie cu semnicaie statistic ntre CK MBmax i IL 6(0) (r=0,72; p=0,05) i CK MB max i TNF(0)(r=0,54; p=0,05). Corelaia dintre TNF(0) i Nt proBNP este de asemenea foarte bun(r=0,81; p=0,05) i de precizat, nu exist practic corelaie ntre IL6(0) i NT proBNP (r=0,26; p <0,05).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 239 Tabelul 3. Reprezentarea n funcie de quartile TNF a caractere clinice, ecograce, biologice a lotului de studiu Q1 (48) Q2 (58) Q3 (74) Q4 (88) p
Vrsta (ani) SexM (%) DZ (%) IM anterior (%) uni/bi/tri (%) TD-I (ore) FE(0) (%) VTS VS(0) (%) CK Mbmax (UI/L) NT proBNPO (pg/ml) IL 6 (pg/ml) IL 10 (pg/ml) RR (% pacieni) RR (%) 6111 69 24 31 53/34/13 114 475 6910 5619 723305 4612 398 22,7 6,14 608 73 22 34 53/31/16 94 456 7411 7927 898280 5111 449 46,2 145 5910 71 24 34 52/33/15 95 437 7314 10131 1100290 579 508 42,4 10,84 619 70 27 44 50/29/21 104 427 8216 13422 1380302 6812 5613 17,1 4,24 0,7 0,54 0,08 0,2 0,31 0,06 0,05 0,02 0,01 0,03 0,04 0,01 0,01
TD-I=timp durere-intervenie; RR=procentul pacienilor ce obin la 6 luni o scdere >10% a VTS; RR(A%)=variaia relativ (schimbare la 6 luni comparativ cu internarea) a VTS VS
Figura 2. Corelaia dintre mrimea infarct (CK MBmax) i citokinele proinamatorii si corelaia dintre citokine i stresul mecanic (NT Pro BNP).
La 6 luni, revers remodelarea VS (>10% scdere a VTS) a fost observat la 37% din pacieni. La 39% din pacieni, VTS VS la 6 luni scade cu < de 10%, iar pentru 24% din pacieni VTS la 6 luni crete (Figura 3). Procentul pacienilor ce obin reversremodelarea la 6 luni este diferit n funcie de ecare quartila a
TNF, respectiv la 14,5% din cei n Q1 a TNF, 46,2% din cei n Q2, 41,3% din cei n Q3 i la 18,1% din cei n Q4 a TNF. Procentul pacienilor ce evolueaz cu revers remodelare este diferit n funcie de nivelul iniial al FE VS, ind 50,9% n grupul pacienilor cu FE <40% i 26,4% n grupul cu FEF >40%. VTS VS a sczut n medie cu 8,13% i magnitudinea acestui process a fost diferit n funcie de ecare quartila a TNF, 6,14% n Q1, 145% n Q2, 10,84% n Q3 i 4,24% n Q4. n funcie de nivelul iniial al FE, magnitudinea revers remodelrii a fost de 11,4 4% n grupul cu FE <40% vs 7,1 5% n grupul cu EF >40%; p <0,05.
Figura 3. A) Variaia interquartil (TNF) a VTS la 6 luni VS internare. B) Procente de pacieni ce obin scderea VTS (cu mai mult sau mai puin de 100%) sau creterea VTS la 6 luni.
n analiza multivariat (Tabelul 4), urmtoarele variabile au fost gsite c predictori independeni ai remodelrii ventriculare: TNF la internare per quartil i nivelul plasmatic al NT proBNP (determinat ziua 5 dup PCI).
Tabelul 4. Analiza multivariat. Factorii de risc pentru absena scderii VTS VS la 6 luni. TNF este reprezentat ca variaie interquartile. Q1 este referina cu OR=l Variabila p OR 95% CI
Q1 TNF Q4 vs Q3 TNF Q4 vs Q2 TNF Q4 vs Q1 TNF NT proBNP(5) 0,004 0,001 0,001 0,015 1 1,672 1,821 2,185 1,582 1,493-1,732 1,779-1,912 1,987-2,361 1,487-1,623
Discuii
Exist o dinamic a citokinelor inamatorii reectat n variaia semnicativ a concentraiei TNF (82,19 pg/ml vs 70,67pg/ml, p <0,05) i IL-6 (56,911 pg/ml vs. 48,079 pg/ml, p <0,05) ntre internare i ziua 5. Aa cum este sugerat i de alte studii, activarea inamatorie apare imediat dup infarctul de miocard i are tendina s scad n urmtoarea sptmna11-13. Persistena activrii inamatorii depinde de magnitudinea rspunsului inamator iniial i de amploarea leziunii primare, respectiv de mrimea zonei de infarct. Aa cum se observ n Figura 1, pacienii din quartilele 3 i 4 a TNF au o tendin mai mic la scdere cu persistena unor valori crescute ale TNF, la 5 zile dup infarct. De asemenea, exist o asociere foarte bun ntre mrimea infarctului, caracterizat prin CK MB mx i NT proBNP, i activarea inamatorie (Figura 2). Din punct de vedere clinic, pacienii cu clase Killip mari la internare, au concentraii plasmatice crescute ale citokinelor proinamatorii. mprirea n quartile ale TNF, arat c aceti pacieni sunt similari din punct de vedere al caracteristicilor clinice i demograce dar difer prin rspunsul neurohormonal (NTproBNP) i al activrii inamatorii (Tabelul 3). De remarcat, c IL10 nu este asociat quartilelor TNF, n ciuda faptului c are un grad de corelaie bun cu mrimea infarctului. IL10 este singura citokin antiinamatorie descris. Dincolo de efectele sale supresoare asupra sintezei genice proinamatorii, IL10 intervine n reglarea metabolismului matrixului extracellular i n angiogeneza18. Lipsa aparent de corelaie a IL10 cu restul activrii inamatorii, sugereaz un determinism genetic al acestui tip de rspuns18,19. Revers remodelarea ventricular la 6 luni postinfarct a fost denit ca o scdere mai mare de 10% a VTS VS, comparativ cu valoarea de la internare. Evaluarea VTS VS este variabil clinic cea mai des folosit pentru aprecierea remodelrii i care este asociat prognosticului pe termen lung. Remodelarea VS post infarct este un process biologic complex ce include pierderea de miocite prin necroza i apoptoza, alungirea miocitelor, subierea peretelui ventricular cu expansiunea zonei de infarct, dilataia VS, hipertroa miocitelor i depunerea interstiial de colagen. n prezent, remodelarea cardiac este denit nu numai prin alterarea geometriei VS, dar i prin modicri ale expresiei genice ale miocitelor, proteinelor citoskeletului i ale matrixului extracelular20. Totui, din punct de vedere clinic, caracteristic predominenta a remodelrii ventriculare este modicarea geometriei i dilataia VS. Citokinele proinamatorii joac un rol important n progresia remodelrii VS postinfarct. n faza iniial, activarea receptorilor TNF crete sinteza de matrixmetalproteinaze, avnd drept consecin direct degradarea excesiv a matrixului extracellular cu accentuarea apariiei expansiunii i a dilataiei ventriculare.
Ulterior, n primele sptmni dup infarct, TNF moduleaz remodelarea VS prin creterea efectelor Angiotensinei II asupra broblastilor rezideni cardiaci, cu extinderea brozei23. Alturi de TNF, IL-6 este implicat n fazele precoce ale remodelrii cardiace prin modularea hipertroei miocardice compensatorii i degradarea matrix extracelular, i are spre deosebire de TNF, numai o inuen mic asupra remodelrii pe termen lung post infarct24-26. n prezentul studiu, pacienii prezint variate grade de remodelare i reversremodelare ventricular. Revers remodelarea ventricular dup intervenia de revascularizare n infarctul miocardic nu este o regul biologic. La doar 76% din pacienii cu IMA tratai prin PCI n primele 24 de ore, VTS al VS scade i doar la 37% din acetia aceasta scdere are relevanta clinic (scdere cu mai mult de 10%). De remarcat, c la un procent semnicativ de pacieni (24%), VTS VS crete la 6 luni, n ciuda interveniei de revascularizare precoce. Procentul acestor pacieni crete n Q3 i Q4 ale TNF, quartile caracterizate de persistena unui nivel inamator crescut la 5 zile post infarct i de nivele crescute ale NT proBNP. Scderea VTS VS cu mai mult de 10% este observat n quartilele mici ale TNF. Practic, pacienii ce rspund prin revers remodelare la terapia de revascularizare precoce n IMA, au nivele iniiale sczute ale activrii inamatorii, care scad semnicativ la 5 zile post infarct. Acest rspuns este observat, independent de mrimea infarctului (CK MBmax) sau de amploarea stressului hemodinamic iniial (NT proBNP la internare). Magnitudinea revers remodelrii este mai mare n grupul de pacienii cu FE mici i/sau VTS VS mari, grup n care procesul are relevanta clinic. n analiza multivariata, Q4 a TNF este predictorul independent cel mai important asociat absenei revers remodelrii.
Concluzii
Revers remodelarea ventriculului stng dup terapia precoce de reperfuzie n IMA nu este o regul biologic. VTS al VS scade la 6 luni la 76% din pacieni, dar acest proces are relevan clinic (scdere cu mai mult de 10%) doar pentru 37% din pacieni. Valorile crescute ale TNF la internare, atenueaz procesul de revers remodelare ventricular. VTS al VS crete sau scade semnicativ mai puin pentru ecare quartila a TNF. Chiar dac rspunsul inamator iniial depinde de mrimea infarctului (exprimat prin CK MB max), persistena n ziua 5 dup IMA a nivelelor crescute de TNF nu mai este corelat CK MBmax.
Bibliograe
1. 2. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Circulation 1993;87:755 63. Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH, Anversa P. Side-to-side slippage of myocytes in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats. Circ Res 1990;67:2334. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and the cardiac interstitium: brosis and the renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83:184965. White HD, Norris RM, Brown M, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from endomyocardial infarction. Circulation 1987;76:44 51. Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circulation 100: 9991008, 1999. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling.J Am Coll Cardiol 35: 569582, 2000. Spinale F. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Inuence on Cardiac Form and Function. Physiol Rev 87: 12851342, 2007; Yao Sun. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors Cardiovascular Research (2009) 81, 482490 Deten A, Volz HC, Briest W, Zimmer HG. Cardiac cytokine expression is unregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats. Cardiovasc Res. 2002;55:329340. Kapadia SR, Oral H, Lee J, Nakano M, Taffet GE, Mann DL. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ Res. 1997;81:187195. Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998;97:138291. Ono K, Matsumori A, Shioi T, Furukawa Y, Sasayama S. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling. Circulation. 1998;98:149156. Min Nian, Paul Lee, Neelam Khaper and Peter Liu Inammatory Cytokines and Postmyocardial Infarction Remodeling Circ. Res. 2004;94;1543-1553 Heusch G, Schulz R, and Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H984H999, 2005. Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ, Maroko PR, and Vatner SF. Regional myocardial funcional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 56: 978985, 1975 Bax JJ, Visser FC, Poldermans D, Elhendy A, Cornel JH, Boersma E, Valkema R, Van Lingen A, Fioretti PM, and Visser CA. Relationship between preoperative viability and postoperative improvement in LVEF and heart failure symptoms. J Nucl Med 42: 7986, 2001 Bogaert J, Bosmans H, Maes A, Suetens P, Marchal G, and Rademakers FE. Remote myocardial dysfunction after acute anterior myocardial infarction: impact of left ventricular shape on regional function. A magnetic resonance myocardial tagging study. J Am Coll Cardiol 35: 15251534, 2000
3. 4.
5. 6.
7. 8. 9.
10.
11.
12.
13. 14. 15.
16.
17.
244 / Grupul de lucru de Insucien cardiac 18. Lacraz S, Nicod LP, Chicheportiche R, Welgus HG, Dayer JM. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes. J Clin Invest 1995; 96:230410. 19. Silvestre JS, Mallat Z, Duriez M, Tamarat R, Bureau MF, Scherman D, et al. Antiangiogenic effect of interleukin-10 in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. Circ Res 2000; 87:44852. 20. Hiroyuki Takano, Hiroshi Hasegawa, Toshio Nagai and Issei Komuro Implication of Cardiac Remodeling in Heart Failure: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Internal Medicine 42: 465469, 2003 21. Bradham WS, Bozkurt B, Gunasinghe H, Mann D, Spinale FG.Tumor necrosis factoralpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective. Cardiovasc Res 53: 822830, 2002. 22. Li YY, Feng YQ, Kadokami T, et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by antitumor necrosis factor alpha therapy. Proc Natl Acad Sci USA 97: 1274612751, 2000 23. Gurantz D, Cowling RT, Villarreal FJ, Greenberg BH. Tumor necrosis factor-alpha up regulates angiotensin II type 1 receptors on cardiac broblasts. Circ Res 85: 272279, 1999. 24. Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int Rev Immunol. 1998;16:249 284. 25. Schultz Jel J, Witt SA, Glascock BJ, et al. TGF-beta 1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II. J Clin Invest 109: 787796, 2002. 26. Puhakka M, Magga J, Hietakorpi S, Penttila I, Uusimaa P, Risteli J, Peuhkurinen K. Interleukin- and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation. J Cardiac Failure. 2003;9:325332.
TULBURRILE RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI COMORBIDITATE SAU FACTOR AGRAVANT N BOLILE CARDIOVASCULARE
Cezar Macarie, Ileana epe Piser
Institutul de Urgen pentru BCV Prof. Dr. C.C.Iliescu Bucureti
Deniie, semiologie, date generale despre somn i TRTS Sindromul de apnee obstructiv n somn (AOS) Sindromul de apnee obstructiv n somn i BCV Managementul pacienilor cu AOS Concluzii
Datele clinice, experimentale i epidemiologice au furnizat o mulime de dovezi n sprijinul ideii c exist corelaii complexe ntre bolile cardiovasculare (BCV) i patologia respiraiei n timpul somnului, evideniind o relaie biunivoc ntre cele dou condiii patologice. Observaiile clinice au semnalat c pacienii cu BCV prezint adesea tulburri respiratorii n timpul somnului (TRTS), iar cei cu TRTS dezvolt suferine cardiovasculare. Exist tot mai multe argumente care sugereaz c TRTS pot constitui un factor de progresie al insucienei cardiace (IC) sau, n anumite condiii, pot determina brilaie atrial (FA), tulburri de ritm ventriculare maligne i moarte subit. S-a mai vzut c acestea, la unii pacieni hipertensivi de pild, determin rezistena la tratamentul farmacologic. Studiile epidemiologice, la rndul lor, au artat c att BCV ct i TRTS au factori de risc comuni. Prevalenele TRTS i ale unor BCV sunt strns corelate i este posibil s se condiioneze reciproc. Proiectnd TRTS pe continuum-ul cardiovascular, se poate constata c acestea e determin unele anomalii, cum ar disfuncia endotelial cu rol important n aterogenez, e c sunt cauza altora, cum ar hipertensiunea arterial i aritmiile, sau agraveaz hipertensiunea arterial, ischemia miocardic i insuciena cardiac. Bolnavii cardiovasculari dezvolt n proporii variate urmtoarele tulburri de somn: apneea obstructiv n somn (AOS), apneea central n somn (ACS) i forme mixte ale apneei.
1. DEFINIIE, SEMIOLOGIE, DATE GENERALE DESPRE SOMN I TRTS

1.1 DEFINIIA SOMNULUI
Somnul este o stare ziologic reversibil de dezangajare perceptual, caracterizat prin suprimarea temporar a contienei, prin abolirea parial a sensibilitii i ncetinirea funciilor vitale (ritm respirator, ritm cardiac) relaxare muscular, scderea temperaturii corpului, diminuarea funciilor secretorii. Somnul, care ocup de obicei o treime din viaa noastr, este un proces ziologic dinamic i foarte complex.
1.2 FIZIOLOGIA SOMNULUI

Somnul individului normal nu este omogen, ind alctuit din dou faze: faza REM (rapid eye movement) i faza nonREM. Ele se succed regulat, alctuind un ciclu de somn care dureaz cca 90-110 minute. ntr-o noapte, omul triete 4 - 5 cicluri de somn. Somnul ziologic ncepe cu faza nonREM. 1.2.1 Somnul non-REM acoper 75% - 85% din durata somnului i este mprit la rndul su n patru stadii (standardizarea Rechtschaffen i Kales - R&K din 1968) sau mai nou The American Academy of Sleep Mediciner, reducndule la trei n 2007 , dup cum urmeaz (Figura1):
Figura 1. Stadiile somnului.
- stadiul 1 la nceputul somnului, caracterizat prin micri lente ale globilor oculari, dispariia undelor alfa de pe EEG i apariia undelor tetha.
- stadiul 2 caracterizat prin absena micrilor oculare; visele sunt foarte rare. EEG nregistreaz fusuri de somn i complexe K. Stadiile 1 i 2 reprezint somnul supercial. - stadiul 3 anterior mprit n stadiile 3 i 4, se caracterizeaz printr-un somn profund, cel mai odihnitor, n timpul cruia pe EEG se nregistreaz unde lente. 1.2.2 Somnul REM - ocup ntre 15 - 25% din durata somnului. Aceast faz se asociaz cu activare EEG, episoade de micri rapide ale globilor oculari, cu atonie muscular; de aceea aceast faz mai este denumit i somn paradoxal. Majoritatea viselor se petrec n aceast perioad.1
1.3 EFECTELE CARDIOVASCULARE I RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI NORMAL

Somnul normal ncepe cu faza non-REM. La trecerea de la starea de veghe la faza nonREM, somnul se nsoete de modicri ale reglrii cardiovasculare i respiratorii caracterizate n nal prin scderea frecvenei respiratorii i creterea presiunii arteriale a CO2 (PaCO2 ). n timpul somnului profund, respiraia se a predominant sub control metabolic, conferindu-i un pattern regulat.2 Din punct de vedere vegetativ, are loc o diminuare a activitii simpatice i o cretere a activitii parasimpatice. Frecvena cardiac, TA, rezistena vascular sistemic i debitul cardiac scad. n timpul trecerii de la faza non-REM la cea de REM, apar o serie de modicri ale activitii cardiorespiratorii, datorate jocului complex neuro-muscular i metabolic care au ca rezultat hipoventilaia i creterea PaCO2. Pattern-ul respirator este neregulat, particular n timpul fazei REM, probabil n funcie de coninutul viselor.2, 3 Dac somnul non-REM este considerat o faz relativ inactiv, somnul REM este o faz tonic, ntrerupt de perioade fazice n timpul crora activitatea tonusului simpatic crete, la fel frecvena cardiac i TA, iar variabilitatea ritmului cardiac scade. ntruct adulii petrec aproximativ 80% din timpul total de somn n faza non-REM, somnul este n general o perioad de relaxare cardiovascular.
1.4. TULBURRILE RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI (TRTS)

Forma cea mai uoar a TRTS este sforitul intermitent, care este un zgomot fr consecine semnicative asupra strii de sntate, urmat de sforitul cronic care ns poate produce efecte semnicative prin cumulare.1 Apneea se caracterizeaz prin intrerupera uxului respirator nazal/oral cu durata de cel puin 10 secunde.
Hipopneea este denit ca diminuarea uxului de aer nazal/oral cu peste 49%, avnd o durat mai mare 10 secunde, nsoit n general de desaturaie cu reducerea cu peste 4% a SaO2 i/sau microtreziri. Apneea i hipopneea se prezint sub urmtoarele forme clinico-ziopatologice: - forma obstructiv caracterizat prin obstrucia faringian, nsoit de colabarea parial/total a cilor aeriene superioare (CAS), n ciuda continurii activitii musculaturii respiratorii; - forma central n care ncetarea/diminuarea uxului aerian se datoreaz lipsei comenzii ventilatorii centrale i abolirii activitii musculaturii respiratorii; - forma mixt debuteaz ca o apnee central i se termin ca o apnee de tip obstructiv. Indicele apnee hipopnee (IAH) reprezint raportul dintre numrul de apnei i hipopnei/timpul total de somn. Sindromul de apnee n somn (SAS) este denit prin prezena a cel puin 10 apnei/or de somn.4 Sindromul de apnee obstructiv n somn, prin prevalena crescut, multitudinea cauzelor i a mecanismelor de producere, a efectelor sale pe aparatul cardiovascular, dar i datorit tratamentului complex specic, este cel mai bine studiat i are impactul practic cel mai mare. Iat de ce n aceast lucrare ne vom concentra n mod special asupra sa.
2. SINDROMUL DE APNEE OBSTRUCTIV N SOMN (AOS)

2.1 DEFINIIE
AOS se caracterizeaz prin obstrucia cilor aeriene superioare, fapt ce produce ntreruperea parial/complet a uxului de aer, nsoit de hipoventilaie. Aceasta conduce la hipoxie i efort ventilator intens, urmat de supercializarea somnului, restaurarea permeabilitii cilor aeriene i restabilirea uxului aerian. Severitatea apneei n somn este evaluat prin IAH. Acesta mparte AOS ntro form uoar (IAH ntre 5 - 15), o form medie (IAH ntre 16 - 30) i o form sever (IAH > 30).5 La pacienii cu boli cardiovasculare, chiar i un IAH < 5 poate semnicativ, asociindu-se deja cu complicaii cardiovasculare.6
2.2 EPIDEMIOLOGIE
AOS este forma cea mai frecvent de tulburare a respiraiei n somn n populaia general la nivel mondial. Studiile epidemiologice efectuate n Statele Unite, Europa, Asia i Australia au artat c AOS are o prevalen de 2 - 10% n populaia general, afectnd 3 - 10% din brbaii aduli i 2 - 5% din femeile adulte.7 AOS are o prevalen de dou, trei ori mai mare la populaia cu BCV n comparaie cu populaia fr BCV. Aceasta afecteaz peste 30 - 50% dintre pacienii cu HTA i ntr-o proporie variabil pacienii cu alte BCV.8
2.3. FACTORI DE RISC AI AOS

BCV i AOS au factori de risc comuni: sexul masculin, vrsta naintat, obezitatea, fumatul, abuzul de alcool. Acest fapt ar putea explica o parte din corelaiile dintre cele dou patologii. a. Sexul masculin are o vulnerabilitate de trei ori mai mare dect sexul feminin pentru a dezvolta AOS. Sunt mai multe explicaii ale acestui fenomen: - particulariti anatomofuncionale ale cilor aeriene superioare. Brbaii au faringe mai scurt i depuneri mari de grsime n jurul su; - diferene hormonale; femeile nainte de menopauz par a mai protejate de apariia AOS (poate sunt subdiagnosticate?);9 - supravieuirea la femei este mai mic dect la brbai dup diagnosticarea AOS, posibil i din cauza diagnosticrii tardive.10 b. Vrsta naintat este un factor de risc pentru AOS, mai important la femei dect la brbai. Femeile dup menopauz sunt de trei ori mai vulnerabile dect nainte de climax. Terapia de substituie hormonal reduce la jumtate acest risc. Vrsta naintat este ns un factor de risc pentru ambele sexe. Persoanele >65 ani au un risc de dou, trei ori mai mare dect indivizii de 30 - 64 ani. Disparitatea de prevalen n funcie de vrst dispare dup 65 ani. Dup aceast vrst, prevalena general este de cca 10%.11 Sunt mai multe mecanisme propuse pentru a explica prevalena mai mare a AOS la persoanele vrstnice: depozitare preferenial a grsimii n jurul faringelui odat cu vrsta, indiferent de depozitele adipoase din alte zone; alungirea palatului moale, deteriorarea reexului nervului genioglos i posibil, pierderea reculului elastic al plmnilor.10 c. Obezitatea este cel mai important factor de risc pentru AOS, n special la brbai. Prevalena AOS la indivizii cu IMC>30kg/m2 este de 30% i de 50% la cei cu IMC >40 kg/m2. ntre 40 - 90% dintre adulii cu AOS sunt supraponderali. De ce obezii fac mai des AOS? Sunt mai multe explicaii: - depunerea de grsime n jurul segmentelor colapsabile ale faringelui exercit compresie extern asupra cilor respiratorii, ducnd la ngustarea acestora;
exist o corelaie ntre circumferina gtului i severitatea AOS; o circumferin mai mare de 40 cm are o sensibilitate de 61% i o specicitate de 93% pentru AOS, indiferent de sex;12 - obezitatea central a fost asociat cu reducerea volumului pulmonar, cu scderea traciunii caudale a cii aeriene superioare i creterea colapsabilitii faringiene13; la fel, unele afeciuni pulmonare determin reducerea volumelor pulmonare, n mod particular a capacitii reziduale funcionale, aceasta contribuind indirect la ngustarea cilor aeriene superioare (CAS);14 - esutul adipos are o funcie secretorie de hormoni, cum ar leptina cu rol n reglarea aportului alimentar i adiponectina care regleaz distribuirea grsimii corporale. Hipoadiponectinemia crete tonusul simpatic, implicat la rndul su n determinarea severitii AOS15; grsimea visceral produce cantiti mari de citokine proinamatorii cu rol n disfuncia endotelial; disfuncia endotelial este esenial n aterogenez.16 Obezitatea abdominal asociat cu hipertensiunea, dislipidemia, rezistena la insulin, componente ale sindromului metabolic realizeaz interrelaii interesante cu AOS. S-a vzut c AOS este asociat cu o prevalen ridicat a sindromului metabolic. Asocierea celor dou condiii morbide crete riscul cardiovascular. Interrelaiile ntre AOS i sindromul metabolic n determinarea BCV sunt incomplet cunoscute i ar putea rezulta din buclele ziopatologice ilustrate n Figura 2.
Figura 2. Interrelaii patologice ntre AOS i sindromul metabolic (modicat dup16).
Scderea n greutate duce la scderea severitii AOS. S-a demonstrat astfel c o reducere cu 10% a masei corporale a fost asociat cu o reducere cu 26% a IAH.17 S-a constatat c tratamentul cu CPAP (continuous positive airway pressure) are efecte benece att n tratarea tulburrilor de somn ct i n ameliorarea componentelor sindromului metabolic.14 d. Fumatul i consumul excesiv de alcool sunt factori de risc pentru AOS Fumatul produce iritarea mucoasei nazale i faringiene, putnd modica proprietile funcionale i structurale ale cilor aeriene superioare, favoriznd colapsul acestora n timpul somnului, ce contribuie la apariia obstruciei. Fumatul determin disfuncie alveolar i tulburri de ventilaie/perfuzie care cresc severitatea hipoxiei. De asemenea, fumatul crete rspunsul inamator general, stresul oxidativ i tonusul simpatic. Abuzul de alcool are aciune inhibitorie la nivel central, scade tonusul neuromuscular al CAS i prin aceasta poate induce AOS la subiecii susceptibili.18, 19 n afara acestor factori de risc comuni cu BCV, mai sunt i ali factori de risc pentru AOS: e. Istoricul familial S-a vzut c prevalena AOS la rudele de gradul I ale pacienilor cu tulburare respiratorie n somn este mai crescut (22 - 84%), n comparaie cu populaia general. Susceptibilitatea familial crete direct proporional cu numrul de rude afectate; se manifest att la obezi, ct i la normoponderali. Aceast susceptibilitate are o baz genetic de exemplu, la obezitate i la anomaliile cranio-faciale. De asemenea, structurile esutului moale al CAS i unele anomalii ale controlului ventilaiei n timpul somnului ar putea avea i ele o baz genetic.20, 21 f. Factorii rasiali Studiile interetnice sugereaz c afroamericanii au o susceptibilitate mai mare n a dezvolta AOS, la fel i etnicii hispano-americani sau populaiile asiatice. Explicaiile ar putea ine de factori genetici, particulariti morfologice cranio-faciale sau prevalena mare a obezitii i a sindromului metabolic n rndul acestor populaii.22, 23 g. Morfologia cranio-facial Studiile antropometrice fcute la cei cu AOS, au artat o prevalen mai mare a unor anomalii ale structurilor anatomice cranio-faciale cum ar faringele mic, dismorile faciale i/sau mandibulare (micrognaie, retrognaie), macroglosie, n special la normoponderali.24
2.4 MECANISMELE OBSTRUCIEI CAS

n timpul somnului la pacienii cu AOS apar o serie de modicri ziopatologice ilustrate n Figura 3. Elementul care iniiaz seria evenimentelor morbide l constituie modicarea tonusului musculaturii faringiene.
Figura 3. Evenimente ziopatologice care au loc n timpul somnului la pacienii cu AOS (modicat dup21).
Anatomia faringian i tonusul muchilor dilatatori faringieni reprezint cauzele principale ale AOS. n Figura nr. 4 este redat comportamentul structurilor anatomice ale CAS n timpul obstruciei pariale/complete care conduce la TRTS. n esen, la pacienii cu AOS, obstrucia se realizeaz prin colapsul faringian; uvula i palatul moale, pri ale faringelui cu puin suport rigid pentru a-i menine patena, sunt n mare msur dependente de activitatea muscular. n timpul somnului, activitatea reex a musculaturii respiratorii faringiene este redus sau chiar abolit, conducnd la ngustarea faringian sau la colaps intermitent. Colapsul cilor aeriene produce sforit intens urmat de ntreruperea uxului aerian, timp n care sforitul nceteaz. Acesta este momentul apneeei/ hipopneei, urmat de hipoxie i hipercapnie, care stimuleaz efortul respirator i n nal, microtrezirea brusc cu terminarea apneei. Reluarea respiraiei face s dispar hipoxia i hipercapnia; efortul respirator se diminueaz i pacienii readorm. Secvena descris se poate repeta de zeci de ori pe noapte, ducnd la fragmentarea i scurtarea semnicativ a somnului.13, 23, 25 n afara acestui mecanism important de producere a obstruciei CAS, mai sunt i alte mecanisme care contribuie la aceast patologie:
- reducerea volumului pulmonar din timpul somnului conduce la scderea traciunii longitudinale a CAS, fcndu-le s se nchid mai uor; - instabilitatea sistemului de control respirator conduce la o respiraie ciclic. n vrful ecrui ciclu cile aeriene faringiene se pot ngusta sau nchide complet, ducnd la apnee/hipopnee obstructiv; - ali factori sunt: pragul de trezire, tensiunea supercial variabil din CAS, activarea asincron CAS - pompa muscular25.
Figura 4. Obstrucia pariala/complet a CAS ce conduce la producerea hipopneei/apneei (modicat dup25).
2.5 MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE AOS I RISCUL CARDIOVASCULAR ASOCIAT

S-a constatat c TRTS au o prevalen ridicat la pacienii cu BCV. De exemplu, apneea obstructiv n somn afecteaz aproximativ 15 milioane de aduli n SUA, ind prezent ntr-un procent ridicat la hipertensivi, coronarieni, la cei cu brilaie atrial (FA), accident vascular cerebral (AVC). Apneea central n somn este mai frecvent la pacienii cu insucien cardiac.25 Studiile din ultimii ani au urmrit nelegerea efectelor ziopatologice ale sindromului de apnee n somn asupra aparatului cardiovascular i n ce msur aceste efecte constituie un risc pentru apariia bolilor cardiovasculare i cerebrovasculare. n Figura 5 sunt ilustrate schematic irul evenimentelor ziopatologice care ar putea conduce de la AOS la BCV.
Figura 5. Interrelaiile ziopatologice ntre AOS i BCV (modicat dup17).
Lanul ziopatologic ar putea urmtorul: apneea i/sau hipopneea repetitiv expun sistemul cardiovascular la hipoxie intermitent, presiune intratoracic negativ crescut i microtreziri. Aceti stimuli nocivi activeaz sistemul nervos simpatic, cresc presiunea sanguin, frecvena cardiac, tensiunea parietal (stresul parietal) i reduc contractilitatea miocardic.26 2.5.1 FIZIOPATOLOGIA AOS Elementele ziopatologice eseniale ale AOS care determin modicri la nivelul aparatului cardiovascular sunt: presiunea intratoracic negativ crescut, hipoxia i microtrezirile. 2.5.1.1 Presiunea intratoracic negativ crescut este determinat de efortul inspirator inecient din timpul apneei. Aceasta conduce la creterea gradienilor presionali transmurali n atrii, ventriculi i aort.28 Presiunile transmurale n ventriculul stng (VS) vor crete prin mrirea diferenei dintre presiunile extra - i intracardiace i a postsarcinii. ntoarcerea venoas crescut n ventricului drept (VD), determin distensia sa, iar datorit interdependenei ventriculare, va scdea compliana i umplerea VS.29 Combinaia ntre postsarcina crescut i presarcina sczut din VS determin scderea debitului cardiac n timpul apneei.
Aceast scdere este proporional cu creterea presiunii intratoracice negative. La indivizi cu funcie VS normal, se pare c aceast cretere a presiunii negative intratoracice nu afecteaz contractilitatea VS, situaie care se ntmpl ns la cei cu funcia VS afectat. n timpul apneei poate aprea de asemenea disfuncie diastolic acut i creterea presiunii transmurale atriale. Aceasta duce la ntinderea atrial i a venelor pulmonare. Se elibereaz peptid natriuretic atrial i apare nicturia. Fluctuaiile presiunii intratoracice pot conduce la disfuncie diastolic cronic i dilatarea AS. Crete riscul de instalare a brilaiei atriale.30 Presiunea transmural aortic crescut ar putea un risc adiional pentru apariia diseciei de aort la pacienii cu AOS.31 2.5.1.2 Hipoxia din timpul episoadelor de apnee este intermitent. Ea crete stimularea simpatic care antreneaz o cretere important a frecvenei cardiace i a tensiunii arteriale, chiar i la pacientul normotensiv n stare de veghe. Hipoxia intermitent poate de asemenea afecta funcia VS e direct, prin diminuarea contractilitii miocardice, e indirect prin vasoconstricie pulmonar i creterea presiunii arteriale pulmonare.2 2.5.1.3 Microtrezirile apar n condiii de stres maxim datorit opririi respiraiei, care este perceput de organism ca o situaie critic Acesta este un mecanism de aprare; sunt stimulai muchii dilatatori ai CAS, prevenind astfel asxia n AOS. Microtrezirile contribuie i la creterile brute ale tensiunii arteriale i ale frecvenei cardiace de la sfritul apneei.2 2.5.2 MECANISMELE AOS Presiunea intratoracic negativ crescut, hipoxia i microtrezirile determin la rndul lor un lan de alte evenimente ziopatologice: stimulare simpatic, disfuncie endotelial, stres oxidativ, inamaie, hipercoagulabilitate i rezistena la insulin. 2.5.2.1. Activitatea sistemului simpatic este crescut n AOS datorit apneei recurente. Tonusul simpatic se menine crescut i n perioada de veghe, chiar i n condiii de normoxemie. Efectul maxim vasoconstrictor i cronotrop datorat hipoxiei din timpul apneei, apare la 5-7 secunde dup ncheierea episodului de apnee, n timpul fazei ventilatorii (acesta ind timpul necesar ca sngele s ajung de la nivelul plmnilor la nivelul chemoreceptorilor periferici), ducnd la creterea frecvenei cardiace i a presiunii arteriale.2 n unele studii fcute la bolnavi cu insucien cardiac (tratai optimal) i AOS, s-a vzut c CPAP determin o scdere a stimulrii simpatice (reducerea frecvenei cardiace i a presiunii arteriale) i o cretere a fraciei de ejecie (FE).
32, 33
Comparativ cu subiecii control, pacienii cu AOS prezint variabilitate sczut a frecvenei cardiace.34 2.5.2.2 Disfuncia endotelial este dat n principal de hiperactivitatea simpatic, vasoconstricia periferic, inamaia sistemic, stresul oxidativ i apoptoza. S-a vzut c la pacienii cu AOS sinteza endotelial de oxid nitric este redus, fapt corectat dup tratamentul cu CPAP. Mai mult, s-a demonstrat existena unei relaii inverse ntre sinteza endotelial de oxid nitric din vase i severitatea apneei, sugerndu-se c intensitatea disfunciei endoteliale este proporional cu hipoxia nocturn.35, 36 Un studiu din 2008 a artat c AOS netratat este un deteminant major al disfunciei endoteliale vasculare n mai mare msur dect obezitatea netratat (ambele afeciuni ind asociate cu disfuncia endotelial).21 Alte studii au artat c dup cteva ore de apnee n somn netratat, hipoxia indus conduce la creterea nivelelor sanguine de endotelin, care ar putea un factor suplimentar implicat n creterea presiunii arteriale la pacienii cu AOS.17 2.5.2.3 Inamaia i stresul oxidativ Hipoxia pare a juca un rol de trigger n declanarea inamaiei sistemice. Pacienii cu AOS au episoade repetitive de hipoxie i niveluri ridicate de citokine (IL6, TNF alpha) i de protein C reactiv (PCR); acest fapt este independent de obezitate.37, 38 La pacienii cu AOS s-au gsit niveluri crescute de radicali liberi ai O2 n snge, constatndu-se o cretere a peroxidrii lipidelor i scderea concentraiei de glutation redus n snge. Tratamentul cu CPAP, ca i cel cu antioxidani (vit. C i vit. E), conduce la scderea peroxidrii lipidice i restabilirea nivelelor sanguine de glutation redus.39, 40 Studiile efectuate pe culturi celulare au artat c hipoxia intermitent ar putea provoca reacii diferite n comparaie cu hipoxia continu i ar putea ajuta la explicarea asocierii dintre AOS i dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Astfel hipoxia intermitent, urmat de reoxigenare complet, activeaz selectiv factorul de transcripie proinamator NFkB i crete factorul circulant TNB alfa la pacienii cu AOS. De asemenea, hipoxemia recurent pare s joace un rol n aderena crescut a monocitelor i neutrolelor la celulele endoteliale. Efectele descrise pot reduse prin utilizarea terapiei cu CPAP.41 2.5.2.4 Hipercoagulabilitatea La pacienii cu AOS s-a constatat creterea agregrii plachetare (explicat prin hipercatecolaminemie) i modicarea reologiei sanguine (prin creterea hematocritului i a brinogenului - efect al hipoxiei nocturne), n sensul unei hipervscoziti. Tendina la hipercoagulare i tromboze crete riscul accidentelor
aterotrombotice. Se creaz astfel condiiile de apariie a unor BCV acute cum ar : infarctul miocardic, AVC, moartea subit.42
3. APNEEA OBSTRUCTIV N SOMN I BCV

Stimularea simpatic, dereglrile metabolice, disfuncia endotelial, inamaia sistemic i hipercoagulabilitatea ntlnite la pacienii cu AOS, pot contribui la dezvoltarea i/sau agravarea afeciunilor cardiovasculare. Exist tot mai multe dovezi c AOS este un factor de risc independent pentru hipertensiunea arterial, boala cardiac ischemic (BCI), aritmii, insuciena cardiac i AVC. n Figura 6 se poate vedea reprezentarea grac a prevalenei acestor afeciuni la pacienii cu AOS.
Figura 6. Prevalena bolilor cardiovasculare la pacienii cu AOS (modicat dup 47).
Din datele existente rezult c AOS poate , de asemenea, un factor de risc sau cel puin de agravare a evoluiei diabetului zaharat, prin alterarea toleranei la insulin. Un studiu publicat recent a artat c, la pacienii cu AOS, prevalena hipertensiunii arteriale a fost de 54,1%, a diabetului de 22,8%, a obezitii de 65,8% i a dislipidemiei de 33,8%.43 Sunt date epidemiologice care sugereaz n acelai timp c AOS se asociaz cu o mortalitate/morbiditate cardiovascular i cerebrovascular ridicate, dei mecanismele relaiei de cauzalitate nu sunt complet cunoscute.5, 44 Pe de alt parte, n studiile randomizate s-a vzut c tratarea AOS cu CPAP a sczut tensiunea arterial, a atenuat semnele de ateroscleroz incipient i, la pacienii cu IC, a mbuntit funcia cardiac.45
Toate aceste date demonstreaz c AOS crete riscul dezvoltrii bolilor cardiovasculare i c tratamentul acesteia poate diminua acest risc.
3.1 AOS I HIPERTENSIUNEA ARTERIAL

Studiile populaionale au artat c HTA a fost mai des raportat la indivizii cu AOS, comparativ cu cei fr aceast afeciune. n Wisconsin Sleep Cohort Study, care este un studiu prospectiv, considerat a studiul de referin pentru asocierea dintre AOS i hipertensiunea arterial, care a nrolat peste 700 de pacieni, s-a artat c pentru un IAH>15 comparativ cu IAH=0 la nrolare, riscul de a dezvolta hipertensiune dup o perioad de 4 - 8 ani a fost de 2,89 ori mai mare. Aceast asociere a fost gsit de-a lungul ntregului spectru de severitate a AOS, de la forma uoar, la cea sever. Subiecii cu AOS moderat-sever au avut un risc de a dezvolta HTA de aproape trei ori mai mare dect cei fr AOS. S-a constatat o relaie linear ntre IAH i TA monitorizat 24 de ore, independent de IMC.46, 47bis Studiile observaionale au artat c AOS netratat este asociat cu un risc ridicat de apariie a HTA. S-a vzut, de asemenea, c 50% din pacienii cu AOS sunt hipertensivi, iar cca 30% din cei cu hipertensiune au AOS adesea nediagnosticat. De altfel, AOS este considerat azi ca ind una din cele mai importante cauze de HTA secundar.48 Pe de alt parte, s-a constatat c AOS poate una din cauzele HTA rezistent la tratamentul farmacologic49.La aceast categorie de pacieni este recomandat evaluarea polisomnograc de rutin pentru depistarea AOS. Un studiu recent a artat c rezistena la tratament a HTA la pacienii cu AOS depinde de durata somnului REM (mai sczut la pacienii cu HTA) i de durata total a somnului50. S-a vzut n acelai timp c pacienii cu prol tensional non-dipper au mai frecvent AOS, posibil prin stimularea simpatic mare din cursul nopii. Atenuarea reducerii presiunii sanguine nocturne este un factor de risc independent pentru morbiditatea cardiovascular.51 Mecanismele probabile prin care AOS determin hipertensiune arterial sunt: hipoxia intermitent, stimularea chemoreceptorilor, sensibilitatea crescut a baroreceptorilor, activarea simpatic i sistemul renin-angiotensin. Medicaia antihipertensiv nu amelioreaz apneea obstructiv. Unele medicamente antihipertensive cum ar clonidina, ar putea utile alturi de CPAP, deoarece amelioreaz AOS prin reducerea duratei somnului REM (n timpul cruia AOS este mai sever). Altele, cum ar inhibitorii enzimei de conversie, pot nruti AOS din cauza efectelor secundare, ca tusea i inamaia iritativ a faringelui, care cresc colapsabilitatea CAS.52
Pe de alt parte, s-a constatat n urma analizei ctorva trialuri i meta-analize care au evaluat efectul CPAP, c aceast terapie aplicat pacientului hipertensiv cu AOS conduce la scderea tensiunii arteriale.53, 54 Se pare c sunt trei factori de care depinde scderea TA n urma CPAP la pacienii cu AOS: nivelul TA, severitatea apneei i somnolena diurn. Pacienii cu AOS sever i HTA rezistent la tratament, care au o complian bun la tratamentul cu CPAP (5 - 6 ore de tratament/noapte timp ndelungat) prezint cea mai mare reducere a TA.55 Sunt ns i studii care arat rezultate negative ale ecienei tratamentului cu CPAP asupra HTA.56, 57 Discordanele s-ar putea datora metodologiei folosite sau caracteristicilor de baz ale pacienilor inclui, tiindu-se c vechimea hipertensiunii n general, alturi de absena somnolenei diurne, sunt caracteristici care pledeaz pentru efecte mici/absente ale CPAP pe TA.
3.2. AOS I ISCHEMIA MIOCARDIC

Exist tot mai multe dovezi c AOS ar putea implicat cauzal n morbiditatea/mortalitatea bolnavilor cu BCI, fapt care nu surprinde, avnd n vedere c AOS are factori de risc comuni cu BCI. AOS genereaz tulburri ziopatologice care pot constitui elemente patogenice ale BCI i declanatoare ale accidentului coronarian. Este vorba de factori de risc ca hipertensiunea arterial, obezitatea, dislipidemiile, diabetul zaharat sau de inamaie, stres oxidativ, disfuncie endotelial. Hipoxemia intermitent sever, acidoz, hipercoagulabilitatea, vasoconstricia simpatic destabilizeaz placa de aterom i iniiaz procesul trombotic. S-a vzut c prevalena TRTS la pacienii cu BCI este de circa dou ori mai mare dect la cei care nu o au.25 Mai multe studii observaionale au sugerat c pacienii cu AOS au un risc ridicat de angin pectoral i infarct miocardic58. ntr-un studiu prospectiv de cohort, care a urmrit 1051 de brbai pe o perioad medie de 10 ani, s-a vzut c pacienii cu AOS sever (IAH>30) netratai au avut o inciden mai mare a evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic acut, angina instabil, AVC, deces) dect pacienii tratai cu CPAP; s-a constatat de asemenea, c incidena evenimentelor cardiovasculare severe amintite a fost mai puin frecvent la pacienii cu AOS slab-moderat, sforitorii simpli sau indivizii sntoi.59, 60 Un alt studiu care a inclus peste 500 de subieci a artat c exist o probabilitate mai mare ca indivizii cu AOS sever s prezinte istoric familial de moarte prematur prin BCI, dect pacienii fr AOS, independent de sex, IMC i istoricul personal de BCI.61
ntr-un studiu prospectiv , polisomnograa a fost realizat la 89 de pacieni consecutivi care fuseser supui unei angioplastii pentru SCA (53 cu IMA i 36 cu angin instabil). AOS, denit ca un IAH>10 evenimente/or de somn, a fost detectat la 51 de pacieni (57%). n timpul unei urmriri medii de 227 de zile, incidena decesului cardiac, a reinfarctizrii i a revascularizrii a fost mai ridicat la pacienii cu AOS comparativ cu cei fr AOS. La pacienii cu AOS i BCI s-a demonstrat c apneea n somn ar putea implicat n producerea episoadelor de angin pectoral nocturn. Dintre cei 51 de pacieni inclui ntr-un studiu, 29 % din cei cu apnee sever au prezentat angin nocturn i modicri EKG de tip subdenivelare de ST, care s-au ameliorat sub tratamentul cu CPAP.62 Nu s-au evideniat creteri de troponin, marker al unei leziuni miocardice la bolnavii coronarieni cunoscui cu AOS moderat-sever (IAH>15).63 Un studiu care a inclus 200 de pacieni fr istoric de boal coronarian ischemic, investigai cu CT i polisomnograe, a evideniat o asociere independent ntre AOS i afectarea subclinic a arterelor coronare, msurat prin calcicrile coronariene.64 Recent a fost publicat un studiu care a nregistrat relaia dintre AOS i severitatea aterosclerozei coronariene, apreciat prin scorul Gensimi, bazat pe rezultatul coronarograc la pacieni cu BCI cunoscut. Majoritatea pacienilor (72%) aveau IAH>10. Dintre pacienii cu apnee sever (IAH>40%), 75% aveau un scor Gensimi ce arta afectare multivascular (trei sau mai multe artere coronare afectate). Relaia dintre scorul Gensimi mare i IAH mare a fost semnicativ statistic. Concluzia studiului a fost c AOS este un factor de risc important n dezvoltarea aterosclerozei coronariene.65 Exist mai multe dovezi care arat variaia diurn modicat n apariia infarctului miocardic. n populaia general, cele mai multe infarcte apar ntre orele 06.00 - 11.00. n contrast uimitor cu aceasta, aproape jumtate dintre pacienii cu AOS au fcut infarctul miocardic n timpul orelor de somn, ntre orele 22.00 - 06.00.27 Pe de alt parte, tratamentul CPAP la cei cu AOS s-a asociat cu o scdere a producerii evenimentelor cardiovasculare noi la pacienii cu AOS i BCI, aa cum demonstreaz un studiu prospectiv de grup pentru 449 de pacieni cu AOS, urmrii timp de ase ani; tratamentul cu CPAP s-a asociat cu reducerea evenimentelor cardiovasculare de tipul infarctului miocardic acut sau anginei instabile, care necesitau o metod de revascularizare66. n ciuda tuturor acestor argumente, nu exist nc dovada cauzalitii ntre AOS i BCI.
3. 3. AOS I TULBURRILE DE RITM CARDIAC

AOS se asociaz cu aritmii cardiace nocturne fr a se ti nc dac relaia este cauzal sau doar temporal cu tulburarea respiratorie n somn. Din observaiile clinice existente, se tie c unele aritmii cardiace, cum ar aritmia extrasistolic supraventricular sau ventricular, tahicardia ventricular nesusinut i BAV de grad II sunt ntlnite la 30 - 50% dintre pacienii cu AOS. Numrul episoadelor acestor aritmii crete cu numrul episoadelor de apnee i severitatea hipoxiei secundare. Alte aritmii, cum ar tahicardiile paroxistice supraventriculare i brilaia atrial sau cele ventriculare de tipul tahicardiei ventriculare susinute/nesusinute, apar n special la pacienii cu modicri structurale cardiace preexistente.67 n studiul Sleep Heart Health, care compar 228 de pacieni cu TRTS care aveau IAH>30, cu 338 de pacieni fr TRTS cu IAH<5, se arta c riscul de apariie a unor aritmii cardice complexe n cursul nopii este de dou, trei ori mai mare la pacienii cu TRTS severe. Chiar i dup ajustarea pentru vrsta, sex, IMC i BCI, pacienii cu TRTS prezint un risc crescut de brilaie atrial, tahicardie ventricular nesusinut i extrasistolie ventricular complex68. Mecanismele exacte care stau la baza relaiei dintre aritmii i TRTS nu sunt pe deplin cunoscute. a. Bradiaritmiile Bradicardia sinusal i asistola ventricular n timpul somnului sunt cele mai frecvente i semnicative tulburri de ritm asociate cu AOS (la aceast categorie ind indicat polisomnograa). Ele apar la 10% dintre aceti pacieni, n special n stadiul de somn REM i cnd desaturarea n O2 este mare. n cazuri extreme, asistola ventricular poate dura mai mult de 10 secunde. Contribuia asistolei la creterea mortalitii legate de AOS este neclar. Bradicardia i asistola la pacienii cu AOS se datoreaz mai mult tonusului vagal crescut dect unor anomalii structurale ale esutului excito-conductor. Activarea sistemului nervos vegetativ parasimpatic ar putea datorat hipoventilaiei, hipoxiei, acidozei respiratorii sau efortului inspirator puternic mpotriva unei CAS nchise (manevra Valsalva).69 Apneea prelungit i hipoxia din AOS produc un diving reex, care const n hiperreactivitate simpatic, care este nsoit de activitate cardiac parasimpatic, conducnd la vasoconstricie periferic i bradicardie. Acest mecanism ar putea i el incriminat n relaia de cauzalitate AOSaritmii. Caracteristicile electroziologice ale nodului sinusal i sistemului de conducere intraatrial ale pacienilor cu AOS i bradiaritmii sunt normale n stare de veghe, ceea ce sugereaz c apneea poate induce aceste aritmii.25
Date care provin de la European Multicenter Polysomnographic Study arat o prevalen mare a AOS la pacienii cu cardiostimulare permanent, n comparaie cu populaia general. Pacemaker-ele au fost reprogramate cu 12-24 de ore naintea analizei polisomnograce, astfel nct s existe ritm atrial i ventricular spontan. S-a constatat c apneea n somn a fost prezent la 68% dintre pacienii cu BAV, ridicndu-se ntrebarea dac tratamentul primar al AOS ar putea schimba indicaia de cardiostimulare la unii dintre aceti pacieni70. Mai mult, s-a sugerat c dac sistemul de conducere subiacent este normal i dac nu exist o disfuncie tiroidian, bradiaritmiile i BAV, dac apar n timpul episoadelor de apnee, ar putea tratate ecient cu CPAP.25 Pe de alt parte, ntr-un studiu publicat n 2002, se arat c pacing-ul overdrive pentru bradiaritmie reduce cu 50% episoadele de apnee obstructiv (de la 6 la 3 pe or)71. Studiile ulterioare au conrmat c pacing-ul atrial exercit efecte uoare asupra evenimentelor respiratorii la unii pacieni cu IC, dar fr efect terapeutic.71bis b. Fibrilaia atrial Dintre mecanismele care predispun la dezvoltarea brilaiei atriale (FA), n cadrul AOS, fac parte: hipoxemia, stimularea simpatic, inamaia sistemic, creterea presiunii transmurale. AOS a fost asociat cu dilatarea atriului stng, ns implicarea AOS n dezvoltarea FA reprezint o ipotez nc nedemonstrat. Prevalena FA la pacienii cu AOS este sczut, dar mai ridicat dect la populaia general72, 73. La pacienii cu FA ns, prevalena AOS este mai ridicat.74 n ceea ce privete apariia FA, un studiu retrospectiv publicat n 2006, n care au fost inclui 3542 de pacieni sub 65 de ani, fr episoade de FA n antecedente sau n momentul includerii, dintre care 2626 pacieni aveau AOS, care au fost urmrii 4,7 ani, s-au constatat urmtoarele: FA a aprut la 114 pacieni (4,3%) cu AOS i la 19 din cei 916 (2,1%) fr AOS. n plus, msurarea indicelui de mas corporal (IMC) i a gradului de desaturare, au constituit i ei factori independeni de risc ai apariiei FA. S-a concluzionat c la pacienii sub 65 de ani, AOS constituie un factor de risc pentru apariia FA.75 n ceea ce privete recurena FA dup restabilirea RS, un alt studiu care a inclus 130 de pacieni convertii electric la RS, a artat ntr-un follow-up de 12 luni, c frecvena recurenei FA este de 82% la pacienii cu AOS netratai, comparativ cu rata de recuren de 42 i 53% la pacienii cu AOS tratai cu CPAP, respectiv cei fr AOS.76 c. Aritmiile ventriculare Incidena aritmiilor ventriculare, n special aritmia extrasistolic este mare, de pn la 66%, la pacienii cu AOS, fa de un procent mult mai mic (0 - 12%) n populaia general.
La majoritatea pacienilor cu AOS, aritmiile ventriculare au aprut n condiii de hipoxie sever, n timpul somnului REM. La pacienii cu IC n RS, care prezint i AOS, extrasistolele ventriculare apar mai frecvent n perioadele de apnee, n constrast cu ce se ntmpl la pacienii cu apnee central, la care extrasistolia ventricular este mai frecvent n perioadele de hiperpnee.77 ntr-un studiu randomizat, controlat, care a inclus 18 pacieni cu AOS i disfuncie sistolic, urmrii timp de o lun, la care s-a urmrit efectul CPAP asupra extrasistoliei ventriculare, s-a constatat o reducere cu 58% a extrasistolelor ventriculare n timpul somnului, n paralel cu scderea concentraiilor urinare de norepinefrin nocturn.78 La nivelul cunotinelor existente n prezent, nu exist date care s ateste c AOS ar putea un factor de risc independent n apariia aritmiilor ventriculare, n special a celor maligne.
3.4 TULBURRILE RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI I INSUFICIENA CARDIAC

n IC, tulburrile respiratorii din timpul somnului se manifest sub form de AOS i ACS. Acestea sunt frecvent ntlnite la pacienii cu IC, crora le agraveaz prognosticul prin creterea activitii simpatoadrenergice, care conduce la hipertensiune arterial, declanarea ischemiei miocardice i a aritmiilor79, 80. Datele existente pn n prezent privind TRTS la pacienii cu IC evideniaz relaii complexe bazate pe date epidemiologice i mecanisme patogenice. Spre deosebire de alte boli cardiovasculare n care asocierea ecreia se face n special cu AOS, la pacienii cu IC gsim ambele tipuri de TRTS. TRTS au o prevalen considerabil crescut la pacienii cu IC, n comparaie cu populaia general, unde sunt ntlnite ntr-un procent de 2 - 10%. Studii epidemiologice recente au artat c prevalena TRTS este de 40 - 70% ntr-un lot de pacieni cu IC clasa II III NYHA. Prevalena ACS a fost de 3040%, iar cea a AOS de cca 30%.80 3.4.1 APNEEA OBSTRUCTIV N SOMN I INSUFICIENA CARDIAC Studiile epidemiologice au artat asocierea ntre AOS i IC, att sistolic ct i diastolic, cu o prevalen a AOS care variaz ntre 10 - 30%. n dou studii, AOS a fost gsit la 37% din cei 450 pacieni i la 11% din cei 81 pacieni cu IC cu disfuncie sistolic VS. Un studiu prospectiv, publicat n 2007, a evideniat prezena AOS cu IAH> 15 la 26% din pacienii cu insucien cardiac. Nu exist studii care s nuaneze relaia dintre AOS i clasa funcional NYHA sau fracia de ejecie la pacienii cu IC. Este posibil ca pacienii hiperten-
sivi, diabetici i obezi care au insucien cardiac cu FE normal, s asocieze ntr-o proporie de cca 50% AOS, cu att mai mult cu ct comorbiditile amintite sunt nsoite de o prevalen crescut a AOS.25 n studiul Sleep Heart Health, AOS a determinat o cretere relativ de 2,38 a probabilitii de a avea IC, independent de ali factori de risc cunoscui. Mortalitatea pacienilor cu ICC i AOS netratat este de aproape dou ori mai mare dect aceea a pacienilor numai cu ICC.80 Asocierea dintre aceste dou afeciuni este ntrit de observaia c att funcia sistolic, ct i cea diastolic se mbuntesc dup instituirea tratamentului adecvat al AOS.81 Interrelaia ntre AOS i IC ar putea rezumat astfel: AOS determin modicri dinamice circulatorii, modicri metabolice, inamaie i hiperactivare neurohormonal. Aceste modicri conduc la schimbri ale condiiilor de funcionare ale inimii prin mai multe mecanisme: - creterile brute ale presiunii parietale ale ventriculului stng, care ar putea juca un rol important n dezvoltarea ischemiei miocardice, disfunciei contractile i dilatrii ventriculare; - hipoxia crete nevoia de O2 a miocardului, producndu-se un dezechilibru cerere/ofert, care conduce la ischemie i scderea contractilitii; - consecutiv microtrezirilor are loc o hiperactivitate simpatoadrenergic; - creterile activitii simpatice la nivelul cordului i a vaselor periferice, att n timpul somnului, ct i n perioada de veghe, urmat de tahicardie i hipertensiune, conduc la creterea consumului miocardic de oxigen cu consecine negative pe contractilitate; - creterea riscului de infarct miocardic. Studii mai recente, care au utilizat tehnica Doppler tisular n timpul ecocardiograei de stres cu dobutamin, au artat reducerea rezervei contractile miocardice la pacienii cu AOS.82 Tratamentul cu CPAP al AOS la pacienii cu IC va modica evoluia i prognosticul IC ? Studiile existente dau rezultate discordante: - un studiu randomizat care a inclus 24 pacieni cu insucien cardiac i FE medie < 45% avnd AOS moderat-sever ( IAH > 20), care au fost tratai timp de 30 zile cu CPAP, a artat o scdere a TA i AV diurne i la o cretere cu 9% a FE. Acest lucru nu s-a ntmplat la lotul martor (12 pacieni) netratai cu CPAP.33 - alt studiu efectuat pe 164 pacieni cu IC i FEVS 45%, care aveau AOS i care au fost mpriti n dou loturi (tratai i netratai cu CPAP), ind urmrii 2,9 2,2 ani, a demonstrat o cretere a mortalitii la pacienii netratai, n com-
paraie cu cei tratai, artnd astfel c AOS este un factor de risc independent pentru creterea mortalitii.79 Pe de alt parte un studiu efectuat de Roebuck n 2004, a evaluat inuena AOS asupra mortalitii la pacienii cu IC. Concluzia a fost c AOS nu are nicio inuen asupra endpoint-ului combinat: mortalitate i nevoia de transplant cardiac. Studiul ar putea irelevant din cauza viciilor metodologice.79 Un alt studiu a evideniat c autoventilaia cu CPAP la pacienii cu IC i AOS, a dus la reducerea somnolenei diurne, dar nu a inuenat tolerana la efort apreciat prin testul de mers de 6 minute, valoarea de peak a VO2, nivelul catecolaminelor plasmatice i fracia de ejecie a VS.83 Rsunetul AOS i tratamentului cu CPAP al acesteia asupra mortalitii la pacienii cu insucien cardiac este nc neclar. Sunt necesare studii randomizate. S-a sugerat i posibilitatea ca IC s contribuie la apariia AOS: - o ipotez ar ca respiraia periodica din IC, hiperventilaia i posibil timpul de circulaie crescut s destabilizeze cile aeriene superioare i s predispun la colaps; - alt ipotez ar aceea c IC ar putea s accentueze direct AOS prin formarea edemului n esuturile moi ale gtului, care ngusteaz cile aeriene superioare i le predispune la colaps. Referitor la efectul tratamentului insucienei cardiace asupra severitii AOS, scderea volumului intravascular i atenuarea congestiei venoase poate reduce severitatea AOS prin amelioararea obstruciei CAS (scade congestia structurilor moi de la nivelul gtului). Nu exist ns date certe care s susin efectul direct al vreunei medicaii specice insucienei cardiace n reducerea gravitii AOS.25 3.4.2. APNEEA CENTRAL N SOMN I INSUFICIENA CARDIAC Apneea centrala n somn (ACS) este condiia clinic caracterizat prin ntreruperi repetate ale respiraiei traduse prin apnee, urmate de reluarea respiraiei cu hiperventilaie i se datoreaz pierderii comenzii respiratorii centrale. n timp ce pacientul cu AOS ncearc s respire dar nu reuete, cel cu ACS nu face niciun efort respirator, deoarece centrii nervoi nu transmit niciun impuls la muchii respiratori. ACS sub forma respiraiei Cheyne - Stokes este asociat cu insuciena cardiac. n populaia general, prevalena apneei centrale este sub 1%1, n timp ce la pacienii cu insucien cardiac, prevalena sa este de 25 - 40%.84 Nu se tie nc dac ACS este un epifenomen n cadrul insucienei cardiace sau dac ea singur poate crete riscul de apariie sau de progresie al insucienei cardiace.
Mecanismele implicate n producerea respiraiei Cheyne-Stokes sunt: instabilitatea ventilatorie datorat creterii chemosensibilitii la PaCO2 i un timp circulator prelungit. Creterea presiunilor de umplere ventriculare i edemul pulmonar din cadrul insucienei cardiace stimuleaz chemoreceptorii pulmonari, care au o chemosensibilitate crescut, determinnd o hiperventilaie mai mult dect este necesar pentru a normaliza PaCO2, aprnd astfel hipocapnia. Apneea central se dezvolt dac PaCO2 scade sub pragul hipocapnic, prin inhibarea comenzii centrale ctre muchii respiratori. Secundar apneei, apare creterea PaCO2 i scderea PaO2, determinnd n nal reluarea respiraiei, care poate urmat sau nu de o microtrezire.85 Pe lng creterea chemosensibilitii, n insuciena cardiac este crescut timpul de circulaie plmn periferie. n Figura 7 sunt prezentate sintetic buclele ziopatologice posibile care sunt implicate n producerea ACS la pacienii cu IC i faptul c aceasta ar putea agrava progresia IC.
Figura 7. Mecanismele probabile de producere a ACS n IC (modicat dup25).
Se pune ntrebarea dac ACS poate modica evoluia i prognosticul IC. Studiile existente dau rezultate discordante. n mai multe studii s-a vzut c ACS constituie un factor independent de mortalitate la pacienii cu IC. Interrelaia ziopatologic ar putea atribuit activrii neurohormonale, creterii tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace i unei mai mari vulnerabilitii la aritmii maligne.84 Valoarea prognostic a ACS la pacienii cu insucien cardiac poate dat de mai muli parametri care au prezis mortalitatea: clasa NYHA, fracia de
ejecie VS i capacitatea de efort, numrul microtrezirilor i procentul somnului non-REM stadiile 1 i 2, valoarea crescut a IAH86,87precum i de TA diastolic redus i disfuncia sistolic sever VD.88 Pacienii cu insucien cardiac i ACS prezint o mortalitate mai mare dect cei fr ACS. Un studiu care a urmrit rata de supravieuire la doi ani a pacienilor cu insucien cardiac cu i fr ACS, a artat o supravieuire de 56%, versus 86%.87 Un alt studiu a evideniat de asemenea o rat a mortalitii mai mare la pacienii cu insucien cardiac congestiv, ce prezentau apnee central comparativ cu cei fr apnee, ns aceste diferene nu au rmas semnicative, n urma ajustrii dup clasa NYHA i vrst.89 Interesant este faptul c la un numr de pacieni cu IC ntlnim att ACS, ct i AOS. n timpul somnului la obezi, de pild, n poziia de clinostatism, poate aprea hipoxie tranzitorie din cauza reducerii volumelor pulmonare. Hipoxia stimuleaz ventilaia conducnd la hipocapnie i ulterior la apnee. Alte date arat c n timpul apneei centrale are loc o ngustare a cii aeriene faringiene prin colapsul acesteia care, dac se prelungete, poate evolua cu obstrucie i AOS. n IC, mecanismele TRTS sunt complexe, intricate i incomplet elucidate.
4. MANAGEMENTUL PACIENILOR CU AOS

AOS este o boal cronic frecvent, cu impact major pe morbiditatea i mortalitatea general i cardiovascular, de aceea abordarea sa trebuie s e multidisciplinar, pe termen lung. Din punct de vedere practic, AOS, prin prevalena crescut la bolnavii cardiovasculari, dar i prin multitudinea de mijloace specice de tratament, constituie, n practica curent clinic, o component foarte important a managementului pacientului cu BCV i TRTS. n ACS, prima opiune terapeutic o reprezint optimizarea tratamentului IC. De menionat c tratamentul cu IECA i terapia de resincronizare cardiac poate inuena pozitiv ambele afeciuni. Deocamdat, tratamentul direcionat strict ctre ACS, precum oxigenoterapia sau CPAP, trebuie rezervat cazurilor severe, cu somnolen diurn excesiv sau simptome atribuite hipoxemiei nocturne (angina sau aritmii severe). Optimizarea tratamentului insucienei cardiace rmne pe prim plan. Din perspectiva cardiologului, managementul pacientului cu IC i AOS presupune:
a. SCREENING-UL I DIAGNOSTICUL S-a vzut c majoritatea pacienilor cu AOS i IC rmn nediagnosticai, deoarece cardiologul nu este contient de existena AOS i de consecinele pe care le are asupra insucienei cardiace. Prevalena AOS este mare la pacienii cu HTA, IC, AVC, SCA, aritmii cardiace, situaii n care se poate gndi asocierea cu aceasta. ntrebrile de screening: Sforii?, Suntei obosit la trezire?, Suntei somnoros n timpul zilei?, ne permit s identicm majoritatea pacienilor cu AOS semnicativ. Ulterior, folosirea chestionarului Eppworth Sleep Scale va ntregi investigaia iniial. Dac scorul obinut este mai mare sau egal cu 10, atunci pacientul va trimis spre evaluare polisomnograca ntr-un laborator de studiu a somnului.90 Analiza polisomnograc va permite diagnosticul TRTS (AOS, ACS, forme mixte) i determinarea severitii prin IAH, care vor permite ulterior stabilirea strategiei specice de tratament. Pe de alt parte, n recentul Ghid de Insucien Cardiac elaborat de Societatea American de Insucien Cardiac, tulburrile respiratorii n somn gureaz printre condiiile patologice n care este recomandat sceening-ul pentru diagnosticul de IC.99 b. TRATAMENTUL AOS Obiectivele tratamentului AOS sunt urmtoarele: - normalizarea evenimentelor respiratorii din timpul somnului; - ndeprtarea/ameliorarea simptomelor AOS i mbuntirea calitii vieii, n special a somnolenei diurne; - scderea morbiditii cardiovasculare, care n cazul IC nseamn ameliorarea semnelor/simptomelor de IC, ncetinirea progresiei bolii i mbuntirea prognosticului acesteia. Mijloacele terapeutice 1. msuri generale; 2. mijloace specice; 3. tratament adjuvant medicamentos; 4. tratament chirurgical. 1. Msuri generale - scderea n greutate este esenial la pacienii obezi cu AOS. inta este atingerea unui IMC de 25 kg/m2. S-a vzut c reducerea cu 10% a greutii conduce la o scdere cu 25% a severitii apneei n somn;17 - stoparea fumatului i a abuzului de alcool; - evitarea sedativelor; - echilibrarea diabetului i a celorlalte componente ale sindromului metabolic;
- tratamentul afeciunilor cronice i inamatorii ale CAS i ORL; - educaia pacienilor i familiei n cadrul programelor educative: se vor da informaii asupra AOS, a mijloacelor specice de tratament i n special a dispozitivelor de administrare a presiunii pozitive. 2. Msuri specice a. dispozitive de administrare a presiunii pozitive n cile respiratorii (PAP). Metodele de tratament cu PAP au fost introduse prima dat de Sullivan n 1981 i constituie mijlocul de elecie n terapia AOS uoar, medie i sever, cu ecacitate n reducerea IAH. Presiunea pozitiv poate aplicat n mod continuu sub form de CPAP, pe dou nivele (BiPAP) i autotitrat (APAP). CPAP-ul, aplicat cu ajutorul unei mti nazale, continu s e prima opiune terapeutic la pacienii cu AOS. Administrarea de aer cu presiune pozitiv continu n cile aeriene, le menine deschise n timpul somnului, ind o adevrat atel pneumatic. Prescrierea acestui tratament se face n laboratorul de somnologie de ctre personalul specializat. Pacientul este educat i antrenat s i aplice singur, la domiciliu, noaptea, acest tip de tratament. Parametrii de presiune se stabilesc n aa fel nct s e eliminat complet sforitul, apneea/hipopneea din toate stadiile de somn i n toate poziiile corpului. Pe lng efectele pozitive pe apnee/hipopnee, CPAP elimin fragmentarea somnului. Se reduce hiperactivitatea simpato-andrenergic cu scderea AV i TA att noaptea, ct i ziua, n special la pacienii hipertensivi.91, 92 La pacienii cu IC, CPAP mbuntete funcia sistolic a VS, crete FE i scade clasa funcional NYHA.33 n acest fel CPAP este admis unanim ca metod standard de tratament al AOS. Indicaiile curente ale CPAP la un pacient cu AOS sunt reprezentate de existena simptomelor (somnolena diurn excesiv, tulburri ale funciilor neurocognitive), alturi de IAH mai mare sau egal cu 5 sau simpla existen a AOS cu IAH mai mare sau egal cu 15, independent de simptomatologie.3, 97 n ciuda ecienei sale, tratamentul cu CPAP are o aderen redus, din cauza inconvenienelor pe care le are (purtatul mtii este dezagreabil, induce claustrofobie, leziune de contact) ce pot ameliorate prin educaie i perfecionarea dispozitivelor. BiPAP i APAP sunt metode alternative, aplicate de regul la cei care nu suport sau nu rspund la presiuni convenabile ale CPAP. BiPAP menine de asemenea o presiune pozitiv constant n cile aeriene, furniznd dou niveluri de presiune, cu o presiune mai sczut de expir, ceea ce reduce efortul respirator i ar putea crete compliana pacientului.
Iniial, Bilevel a fost utilizat pentru a asista pacienii cu insucien respiratorie hipercapnic, dar trialurile au dovedit eciena acestei terapii i la pacienii cu AOS.3, 25, 97 b. dispozitivele orale pot mbunti i ele permeabilitatea CAS n timpul somnului, prin lrgirea acestora. Majoritatea acestor dispozitive mping mandibula nainte, mpreun cu limba sau susin numai limba spre nainte, lrgind astfel cile aeriene. Aceste dispozitive sunt eciente n cazul AOS uoar i pot luate n considerare spre a utilizate la pacienii care nu pot suporta CPAP.93 c. terapia poziional se refer la poziia din timpul somnului care ar putea uura permeabilitatea CAS. Sunt mai multe mijloace (centuri corporale, alarme poziionale, perne speciale, etc.) care conduc la lrgirea cilor aeriene n timpul somnului.94 3. Tratamente adjuvante a. scderea n greutate, ideal pn la un IMC de 25 kg/m2. Obezitatea joac un rol major n patogeneza apneei n somn i n riscul cardiovascular. Scderea n greutate este nsoit de micorarea IAH, mbuntirea oxigenrii i a somnului. Cele mai bune rezultate au fost obinute prin scderea n greutate n urma chirurgiei bariatrice.95 b. operaia bariatric s-a extins ca un tratament alternativ al obezitii severe, ind un mijloc ecient pentru a realiza o pierdere important n greutate i este indicat persoanelor cu IMC 40 kg/m2 sau celor cu un IMC 35 kg/m2, cu comorbidii importante la care dietele alimentare pentru controlul greutii au fost ineciente.96 c. tratamentul medicamentos se refer la: - tratamentul unor boli cum ar hipotiroidia sau acromegalia, care, prin dismorsmul pe care l produc, afecteaz permeabilitatatea CAS; - decongestionantele nazale, tratamentul alergiilor rino-sinusale i corticoterapia topic pot crete tolerabilitatea la CPAP; - oxigenoterapia este util ca tratament primar pentru hipoxie; nu este recomandat n tratamentul AOS; - modanilul se recomand pentru tratamentul somnolenei diurne reziduale, dup ce au fost excluse alte cauze de somnolen.97 4. Tratament chirurgical Chirurgia rmne o variant viabil la unii pacieni, majoritatea procedurilor ind destinate lrgirii cilor aeriene faringiene i reducerii rezistenei acestora sau bypass-ului obstruciei. Tipuri de intervenie: - uvulopalatofaringoplastia este cea mai comun operaie pentru AOS i este folosit pentru a lrgi calea aerian retropalatin; procedura este complex i
presupune un anumit risc i disconfort, iar ecacitatea sa pe termen lung nu este bine evaluat; - traheostomia este recomandat la pacienii cu AOS posibil fatal, care eueaz sau nu accept tratamentul nechirurgical; - chirurgia mandibulei/maxilarului; - adenotomie; - tonsilectomie; Tratamentul chirurgical este mai ecient la pacientul tnr i cu succes mai mic la pacieni cu IMC i cu IAH mari.98 Nu exist studii care s compare ecacitatea CPAP cu dispozitivele orale sau cu operaia n ceea ce privete reducerea riscului cardiovascular.
5. CONCLUZII
- tulburrile respiratorii n timpul somnului care au impact pe mortalitate i morbiditate sunt AOS i ACS; - AOS se asociaz cu bolile cardiovasculare fr a se demonstra clar relaia de cauzalitate. La nivelul cunotinelor actuale, AOS poate factor de risc pentru unele BCV, dar n acelai timp unele BCV pot produce AOS; - de cele mai multe ori, n practica cardiologic curent, TRTS nu sunt diagnosticate, cardiologul neind familiarizat cu aceast patologie; - hipertensiunea arterial, insuciena cardiac, sindroamele coronariene i AVC sunt BCV, n care prevalena TRTS, n special a AOS, este mai ridicat. La pacienii cu IC, ACS are o prevalen mai mare; - dei screening-ul pentru indenticarea la aceast categorie de bolnavi cardiovasculari a TRTS-ului este util, evaluarea diagnostic polisomnograc de rutin nu este recomandat deocamdat, dect la hipertensivii cu rezisten la tratament farmacologic i la pacienii cu aritmii nocturne; - tratamentul specic al AOS ar putea ecient la hipertensivul cu rezisten la tratament farmacologic i la cei cu bradicardii severe sau asistol ventricular n cursul somnului, impactul lor asupra mortalitii la aceti pacieni neind cunoscut; - pentru pacienii cu IC, FA, BCI cercetarea TRTS necesit studii suplimentare pentru stabilirea corelaiilor patogenice i a impactului pe mortalitate ale acestor boli.
BIBLIOGRAFIE
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Mihaltan FD. Tulburrile respiratorii din timpul somnului. Ed. tiintelor Medicale, 2003. Leung ST Richard, Bradley T Douglas.Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med, 2001; 164: 2147-2165. Apoor S. Gami and Virend K Somers, Sleep Apnea and Crdiovascular Disease, Braunwalds Heart Disease, a textbook of cardiovascular medicine, 1915- 1921, 2008 J.Am.Coll.Cardiol.2008; 52; 686-717 Jamie C.M. Lam, S.K. Sharma* & Bing Lam, Obstructive sleep apnoea: Denitions, epidemiology & natural history.Indian J Med Res 131, February 2010, pp 165-169/166. Abu S. M. Shamsuzzaman, MBBS, PhD; Bernard J. Gersh, MBChB, DPhil; Virend K. Somers, MD, DPhil Obstructive Sleep Apnea.Implications for Cardiac and Vascular Disease , JAMA. 2003; 290:1906-1914. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc 2008;5: 136-43. Tishler PV, Larkin EK, Schluchter MD, Redline S. Incidence of sleepdisordered breathing in an urban adult population: the relative importance of risk factors in the development of sleep-disordered breathing. JAMA.2003; 289:2230 2237. Jordan AS, McEvoy RD. Gender differences in sleep apnea: epidemiology, clinical presentation and pathogenic mechanisms. Sleep Med Rev 2003; 7 : 377-89. Malhotra A, Huang Y, Fogel R, Lazic S, Pillar G, Jakab M, Kikinis R, White DP. Aging inuences on pharyngeal anatomy and physiology: the predisposition to pharyngeal collapse. Am J Med 2006;119:72.e972.e14. Young T, Skatrud J, Peppard PE. Risk factors for obstructive sleep apnea in adults. JAMA. Apr 28 2004;291(16):2013-6. Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing. JAMA 2000; 284:30153021. Eckert and Malhotra: Pathophysiology of Adult OSA 151 Schwartz AR, Patil SP, Laffan AM, Polotsky V, Schneider H, Smith PL.Obesity and obstructive sleep apnea pathogenic mechanisms and therapeutic approaches. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 185-92. Romero-Corral A, Caples SM, Lopez-Jimenez F, Somers VK. Interactions between obesity and obstructive sleep apnea: implications for treatment.Chest. 2010 Mar; 137(3):711-9. de Sousa AGP, Cercato C, Mancini MC, Halpern A. Obesity and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Obes Rev 2008; 9: 340-54. Jamie C.M. Lam & Mary S.M. Ip, Sleep & the metabolic syndrome. Indian J Med Res 131, February 2010, pp 206-216. Fatima H. Sert Kuniyoshi, Snigdha Pusalavidyasagar*, Prachi Singh & Virend K. Somers Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnoea. Indian J Med Res 131, February 2010, pp 196-205. Ekici M, Ekici A, Keles H, Akin A, Karlidag A, Tunckol M, et al. Risk factors and correlates of snoring and observed apnea. Sleep Med 2008; 9: 290-6. Mitler MM, Dawson A, Henriksen SJ, Sobers M, Bloom FE. Bedtime ethanol increases resistance of upper airways and produces sleep apneas in asymptomatic snorers. Alcohol Clin Exp Res 1998; 12 : 801-5. Schwab RJ. G enetic determinants of upper airway structures that predispose to obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol 2005; 147 : 289-98. Danny J. Eckert and Atul Malhotra Pathophysiology of Adult Obstructive Sleep Apnea. Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp 144153, 2008 Villaneuva ATC, Buchanan PR, Yee BJ, G runstein RR. Ethnicity and obstructive sleep apnoea. Sleep Med Rev 2005; 9 : 419-36. Patil SP, Schneider H, Schwartz AR, Smith PL. Adult obstructive sleep apnea: pathophysiology and diagnosis.Chest. Jul 2007; 132(1):325-37. Lam B, Lam DCL, Ip MSM.Obstructive sleep apnoea in Asia. Int J Tuberc Lung Dis 2007: 11 : 2-11. Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, Daniels S, Floras JS, Hunt CE, Olson LJ, Pickering TG, Russell R, Woo M, Young T; American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Stroke Council; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American College of Cardiology Foundation. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american College Of Cardiology Foundation Scientic Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing.In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation. 2008 Sep 2; 118(10):1080-111. Epub 2008 Aug 25. Bradley TD, Floras JS.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009 Jan 3; 373(9657):82-93. Epub 2008 Dec 26. Kuniyoshi FH, Garcia-Touchard A, Gami AS, Romero-Corral A, van der Walt C, Pusalavidyasagar S, et al. Day-night variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol 2008; 52 : 343-6.
9. 10. 11. 12.
13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.
26. 27.

Otto ME, Belohlavek M, Romero-Corral A, Gami AS, Gilman G, Svatikova A, et al.Comparison of cardiac structural and functional changes in obese otherwise healthy adults with versus without obstructive sleep apnea. Am J Cardiol 2007;99: 1298-302. 29. Clodagh M. Ryan and T. Douglas Bradley J Appl Physiol 99:2440-2450, 2005. Pathogenesis of obstructive sleep apnea 30. Romero-Corral A, Somers VK, Pellikka PA, Olson EJ, Bailey KR, Korinek J, et al. Decreased right and left ventricular myocardial performance in obstructive sleep apnea. Chest 2007;132 : 1863-70. 31. Sampol G, Romero O, Salas A, Tovar JL, Lloberes P, Sagales T, et al. Obstructive sleep apnea and thoracic aorta dissection. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1528-31. 32. Usui K, Bradley TD, Spaak J, Ryan CM, Kubo T, Kaneko Y, Floras JS.Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressure. J Am Coll Cardiol. 2005 Jun 21; 45(12):2008-11. 33. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, Plante J, Tkacova R, Kubo T, Ando S, Bradley TD.Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea.N Engl J Med. 2003; 348:12331241. 34. Singh JP, Larson MG, Tsuji H, Evans JC, ODonnell CJ, Levy D. Reduced heart rate variability and newonset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study.Hypertension.1998;32:293297. 35. El Solh AA, Akinnusi ME, Baddoura FH, Mankowski CR. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 : 1186-91. 36. Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, Higgins C, Caneld SM, Onat D, et al. Inammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117 : 2270-8. 37. Carpagnano GE, Spanevello A, Sabato R, Depalo A, Palladino GP, Bergantino L, Foschino Barbaro MP. Systemic and airway inammation in sleep apnea and obesity: the role of ICAM and IL-8. PubMed, U.S. National Library of Medicine, Trans Res 2010 Jan; 155(1):35-43. 38. Sanja Jelic, David J. Lederer, Tessa Adams, Margherita Padeletti, Paolo C. Colombo. Vascular Inammation in Obesity and Sleep Apnea, Circulation 2010;121;1014-1021 40 bis 39. Svatikova A, Wolk R, Lerman LO, Juncos LA, Greene EL, McConnell JP, Somers VK.Oxidative stress in obstructive sleep apnoea. EurHeart J. 2005;26: 24352439 40. Singh TD, Patial K, Vijayan VK, Ravi K.Oxidative stress and obstructive sleep apnoea syndrome. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009 Oct-Dec; 51(4):217-24. 41. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Lymphocyte activation as a possible measure of atherosclerotic risk in patients with sleep apnea. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 340-50. 42. von Knel R, Loredo JS, Ancoli-Israel S, Mills PJ, Natarajan L, Dimsdale JE. Association between polysomnographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors.Chest.2007; 131:733739. 43. Llaban JP, Mounier L, Roque dOrbcastel O, Veale D, Blacher J, Melloni B, Cornette A, Muir JF, Chailleux E; ANTADIR Working group CV risk in SAOS; CMTS; ANTADIR.Cardiovascular risk factors in men and women with obstructive sleep apnoea syndrome. Respir Med. 2010 Mar 18.[Epub ahead of print]. PMID: 20303248 [PubMed - as supplied by publisher] 44. McNicholas WT, Bonsignore MR and the Management Committee of EU COS ACTION b26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007; 29 : 156-78. 45. Bradley TD, Floras JS.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences.Lancet.2009 Jan 3; 373(9657):82-93. Epub 2008 Dec 26. 46. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289 : 2560-72. 47. Chest University of Pennsylvania ; PACE ; William Bair & Co. estimates 47bis. OConnor, GT, Caffo, B, Newman, AB, et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:1159. 48. Guidelines for the management of arterial hypertension.European heart journal (2007)28, 1462-1526; doi:10.1092/eurheartj/ehm 226. 49. Goncalves, SC, Martinez, D, Gus, M, et al. Obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a case-control study. Chest 2007; 132:1858. 50. Oded Friedman, T. Douglas Bradley , Pimon Ruttanaumpawan & Alexander G. Logan. Independent Association of Drug-Resistant Hypertension to Reduced Sleep Duration and Efciency, American Journal of Hypertension 23, 174179 (1 February 2010) 51. Calhoun DA.Obstructive Sleep Apnea and Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2010 Apr 20. [Epub ahead of print] 52. Cicolin A, Mangiardi L, Mutani R, Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep apnea. Mayo Clin Proc.2006; 81:53-55. 28.

53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 71bis. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. Becker, HF, Jerrentrup, A, Ploch, T, et al.Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2003; 107:68. Haentjens, P, Van Meerhaeghe, A, Moscariello, A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebocontrolled randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167:757. Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, Leung RS, Tisler A, Floras JS, et al. Refractory hypertension and sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and baroreex. Eur Respir J 2003; 21 :241-7. Bazzano, LA, Khan, Z, Reynolds, K, He, J. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50:417. Robinson, GV, Smith, DM, Langford, BA, et al. Continuous positive airway pressure does not reduce blood pressure in nonsleepy hypertensive OSA patients. Eur Respir J 2006; 27:1229. Peker, Y, Carlson, J, Hedner, J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J 2006; 28:596. Punjabi, NM, Caffo, BS, Goodwin, JL, et al. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study. PLoS Med 2009; 6:e1000132. Young, T, Finn, L, Peppard, PE, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep 2008; 31:1071. Gami AS, Rader S, Svatikova A, Wolk R, Herold DL, Huyber C, Winnicki M, Somers VK.Familial premature coronary artery disease mortality and obstructive sleep apnea.Chest.2007; 131:118 121. Peled N, Abinader EG, Pillar G, Sharif D, Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: effects of continuous positive air pressure treatment. J Am Coll Cardiol. 1999 Nov 15; 34(6):1744-9. Gami AS, Svatikova A, Wolk R, Olson EJ, Duenwald CJ, Jaffe AS, Somers VK.Cardiac troponin T in obstructive sleep apnea. Chest.2004; 125: 20972100. Sorajja D, Gami AS, Somers VK, Behrenbeck TR, Garcia-Touchard A, Lopez-Jimenez F. Independent association between obstructive sleep apnea and subclinical coronary artery disease.Chest.2008;133: 927933. Kong L, Guo XH.The relation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and the severity of coronary atherosclerosis in coronary artery disease, Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009 Aug; 48(8):638-42. Buchner, NJ, Sanner, BM, Borgel, J, Rump, LC. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:1274 Monahan, K, Storfer-Isser, A, Mehra, R, et al. Triggering of nocturnal arrhythmias by sleep-disordered breathing events. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1797. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, Gottlieb DJ, Nawabit R, Kirchner HL, Sahadevan J, Redline S. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:910 916. Alonso-Fernandez, A, Garcia-Rio, F, Racionero, MA, et al.Cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms. Chest 2005; 127:15. Garrigue S, Pepin JL, Defaye P, Murgatroyd F, Poezevara Y, Clementy J, Levy P. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with long-term pacing: the European Multicenter Polysomnographic Study. Circulation. 2007;115:17031709. Garrigue S, Bordier P, Jas P, Shah DC, Hocini M, Raherison C, et al. Benet of atrial pacing in sleep apnea syndrome. N Engl J Med. 2002; 346:40412 Sharafkhaneh A, Sharafkhaneh H, Bredikus A, Guilleminault C, Bozkurt B, Hirshkowitz M. Effect of atrial overdrive pacing on obstructive sleep apnea in patients with systolic heart failure. Sleep Med. 2007; 8:316. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, Malouf JF, Ammash NM, Friedman PA, Somers VK. Association of atrial brillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004;110: 364367. Gami, AS, Friedman, PA, Chung, MK, et al. Therapy Insight: interactions between atrial brillation and obstructive sleep apnea. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2:145. Braga, B, Poyares, D, Cintra, F, et al. Sleep-disordered breathing and chronic atrial brillation. Sleep Med 2009; 10:212. Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T, Somers VK.Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial brillation. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 6; 49(5):565-71. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial brillation.Circulation.2003; 107:258994. Ryan CM, Juvet S, Leung R, Bradley TD.Timing of nocturnal ventricular ectopy in heart failure patients with sleep apnea. Chest. 2008; 133: 934940 Ryan CM, Usui K, Floras JS, Bradley TD.Effect of continuous positive airway pressure on ventricular ectopy in heart failure patients with obstructive sleep apnoea.Thorax. 2005; 60:7815 Wang H, Parker JD, Newton GE, Floras JS, Mak S, Chiu KL, Ruttanaumpawan P, Tomlinson G, Bradley TD. Inuence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:16251631.

80. Khan, Faisal MD; Hazin, Ribhi MD; Han, Yuchi MD. Apneic Disorders Associated with Heart Failure: Pathophysiology and Clinical Management. Southern Medical Journal: January 2010 - Volume 103 - Issue 1 - pp 44-50 Le Jemtel TH, Jelic S. Seek and treat obstructive sleep apnea in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 17; 49(15):1632-3. Okuda N, Ito T, Emura N, Suwa M, Hayashi T, Yoneda H, Kitaura Y. Depressed myocardial contractile Reserve in patients with obstructive sleep apnea assessed by tissue Doppler imaging with dobutamine stress echocardiography.Chest. 2007; 131:10821089. Caples SM, Somers VK. CPAP treatment for obstructive sleep apnoea in heart failure: expectations unmet. Eur Heart J.2007; 28:1184 1186. Susmita C, Safwan Bahr M, Central sleep apnoea, Indian J Med 131, February 2010, pp 150-164 White DP. Pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. Dec 1 2005; 172(11):1363-70. Lanfranchi PA, Braghiroli A, Bosimini E, Mazzuero G, Colombo R, Donner CF, Giannuzzi P. Prognostic value of nocturnal Cheyne-Stokes respiration in chronic heart failure.Circulation. 1999; 99: 14351440 Hanly PJ, Zuberi-Khokhar NS. Increased mortality associated with Cheyne-Stokes respiration in patients with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med. Jan 1996; 153(1):272-6 Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, Wexler L. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diastolic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49: 20282034 Luo Q, Zhang HL, Tao XC, Zhao ZH, Yang YJ, Liu ZH.Impact of untreated sleep apnea on prognosis of patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. Apr 2 2009 Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scal. Sleep.1991; 14:5405. Gay P, Weaver T, Loube D, Iber C. Evaluation of positive airway pressure treatment for sleep related breathing disorders in adults. Sleep.2006; 29: 381401. Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest 2006;130 : 1772-8. Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep.2006; 29: 24462. Cartwright RD. Effect of sleep position on sleep apnea severity. Sleep 1984; 7 : 110-4. 204 Indian J MED RES, February 2010 Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleepdisordered breathing. JAMA 2000; 284: 3015-21. SAGES Guidelines Committee. Guidelines for clinical application of laparoscopic bariatric surgery: Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons. 2008 Lawrence J. Epstein, M.D.1(Chair); David Kristo, M.D.2; Patrick J. Strollo, Jr., M.D.2; Norman Friedman, M.D.3; Atul Malhotra, M.D.4; Susheel P. Patil, M.D., Ph.D.5; Kannan Ramar, M.D.6; Robert Rogers, D.M.D.7; Richard J. Schwab, M.D.8; Edward M. Weaver, M.D., M.P.H.9; Michael D. Weinstein, M.D.10 Clinical Guideline for the Evaluation, Management and Long-term Care of Obstructive Sleep Apnea in Adults.Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med. 2009 June 15; 5(3): 263276. PMCID: PMC2699173. Pp. 1-5. Lundkvist K, Januszkiewicz A, Friberg D. Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS patients failing nonsurgical treatment. Acta Otolaryngol 2009; 129: 1-7. Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure 2010,16,6, 475-533
81. 82.
83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92.
93. 94. 95. 96. 97.
98. 99.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PREVENTIV I RECUPERARE
TERAPIA HORMONAL DE SUBSTITUIE I RISCUL CARDIOVASCULAR

F. Mitu, Corina Dima-Cozma, Drago Ilisei, Magda Leon
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai Clinica Recuperare Medical Cardiovascular, Spitalul Clinic de Recuperare Iai
Introducere Importana epidemiologic Estrogenii, progesteronul i mecanismele de protecie vascular Menopauza i bolile cardiovasculare Preparatele utilizate n THS Rezultatele HTS Riscurile i efectele secundare ale THS Concluzii, perspective
Introducere
Din punct de vedere ziopatologic, utilizarea substituiei hormonale de estrogeni i progesteron, pentru combaterea riscurilor determinate de instalarea menopauzei, este logic i susinut de argumente mai vechi, provenite din studiile observaionale, genetice, sau experimentale, efectuate la animale de laborator sau pe culturi de celule1. Dup anul 1998, experiena dobndit din studiile clinice i metaanalizele incluznd un numr mare de paciente, urmrite pe mai muli ani, a adus n prim plan controverse legate de beneciile reale ale terapiei hormonale pentru scderea riscului cardiovascular pe termen lung, n condiiile asumrii unui potenial carcinogenetic. Trialuri de mare anvergur precum Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) i Womens Health Initiative Study (WHI) au publicat rezultate contradictorii care au euat n ntrebri retorice: unde s-a strecurat eroarea n prescrierea terapiei hormonale de substituie (THS) i care ar soluiile terapeutice inovatoare ulterioare?1-4. Menopauza i starea de sntate a femeilor reprezint un domeniu de cercetare i practic medical bazat pe concepii moderne i tehnici avansate, care beneciaz de ghiduri i consensuri ale experilor, mai ales dup anul 2000. n 2002, The National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), n colaborare cu Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation i NIH Ofce of Research on Womens Health (ORWH) au elaborat protocolul de evaluare i prevenie al afeciunilor asociate menopauzei5.
280 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
Importana epidemiologic
n majoritatea rilor lumii, bolile cardiovasculare reprezint prima cauz de mortalitate, att la brbai ct i la femei. Menopauza trebuie considerat o etap ziologic n viaa femeii, dar care, ind nsoit de numeroase modicri hormonale i metabolice, este grevat de un risc cardiovascular crescut, ce necesit evaluare corect i conduit preventiv. Menopauza este consecina ntreruperii activitii ovariene foliculare; THS poate atenua simptomele prezente n anumite etape ale menopauzei, poate inuena pozitiv activitatea aparatului cardiovascular i osteoarticular, dar cu creterea riscului unor neoplazii sau evenimente trombotice. Diferite combinaii estroprogestative au fost utilizate, pe scar larg, n Statele Unite i Europa, ncepnd cu anul 1940. i n prezent, un procent variabil, ntre 20% i 45%, dintre femeile cu vrste cuprinse ntre 50 i 75 de ani, primesc diferite forme de THS, n SUA. Industria farmaceutic a fcut estimri care au indicat c, n SUA, aproximativ 8 milioane femei primesc tratament cu estrogeni i 6 milioane, estrogen n asociere cu progesteron. Aproximativ 20% dintre femeile la care s-a prescris THS, utilizeaz aceste tratamente pentru o perioad mai mare de 5 ani5. De asemenea, conform unei evaluri efectuate n 1997, n Australia de Sud, n grupul de femei cu vrsta ntre 55-64 ani, 60% dintre acestea utilizaser THS, iar 40% pe o perioad de minim 70 de luni6,7. Pe de alt parte, numrul femeilor aate n perioada menopauzei este n continu cretere, aceasta implicnd creterea responsabilitii forurilor ce se ocup cu punerea n practic a programelor de combatere a efectelor negative ale acesteia. n ultimii 100 de ani, numrul femeilor cu vrsta peste 50 de ani s-a triplat. n aceast perioad de timp, n SUA, sperana de via a crescut, la femei, de la 50 la 81,7 ani, menopauza ajungnd s reprezinte mai mult de o treime din durata medie de via a femeilor. Din aceast cauz, importana evalurii riscului cardiovascular la sexul feminin va cpta i mai mult amploare. Conform estimrilor, fa de 580 milioane n 1980, populaia globului cu vrsta de peste 65 de ani va depi 2 bilioane n 2050, majoritare ind persoanele de sex feminin. n consecin, sistemele sanitare vor trebui s dezvolte programe adecvate de promovare a sntii n perioada menopauzei5,8. Este posibil ca rezultatele THS asupra riscului cardiovascular s varieze mult i n funcie de vrsta de ncepere a terapiei hormonale. nceperea terapiei imediat dup instalarea menopauzei are rezultate mai bune n combaterea cardiopatiei ischemice9. Comparnd riscul de deces, una din trei femei va deceda prin boal cardiovascular i una din 6 prin stroke; n privina riscului neoplazic, una din nou femei va dezvolta o neoplazie mamar i una din 25 va deceda din aceast cauz.
Mortalitatea determinat de cardiopatia ischemic o depete pe cea datorat neoplasmului mamar, indiferent de vrst. n SUA, mortalitatea prin boli cardiovasculare depete numrul de 500000/an la femei10. Avnd n vedere aceste statistici, evalurile continu pentru a stabili cu exactitate beneciile THS asupra aparatului cardiovascular, evitnd ecient celelalte riscuri. Un rol ar putea avea i identicarea diferenelor individuale n modul de metabolizare la nivel intestinal a estradiolului de sintez endogen i a circulaiei enterobiliare a acestuia11,12.
Estrogenii, progesteronul i mecanismele de protecie vascular

Chiar dac bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate i pentru femei, n majoritatea rilor lumii, acestea apar i evolueaz cu aproximativ 10 ani mai trziu dect la sexul masculin, datorit, n principal, proteciei realizate de hormonii sintetizai pn la menopauz, preponderent de estrogeni. Efectele antiinamatoare i vasoprotectoare ale estrogenilor au fost reproduse n studii experimentale, realizate la animale de experien sau in vitro. De exemplu, administrarea estrogenului de sintez endogen, 17-estradiol, la brbai sau la femeile aate la menopauz, a produs dilataia arterelor coronare i a mbuntit funcia endotelial, evideniat prin rspunsul brahial la vasodilataia mediat de ux. mbuntirea funciei endoteliale a putut pus n eviden prin administrarea estrogenilor numai la femeile aate n primii ani dup menopauz, nu i dup vrsta de 60 de ani, chiar dac sufereau sau nu de cardiopatie ischemic. n ambele trialuri de mare anvergur, WHI i HERS, THS a fost iniiat dup un numr semnicativ de ani de menopauz i s-a constatat c numrul de ani de la instalarea menopauzei a reprezentat un factor de risc independent pentru infarctul miocardic sau cardiopatia ischemic13-17. Estrogenii au efecte pozitive dar i negative asupra aparatului cardiovascular. Efectele benece sunt exprimate prin ameliorarea prolului lipidic (scderea LDL-colesterolului i creterea HDL-colesterolului), a vasodilataiei dependente de oxidul nitric (NO) i prin inhibarea rspunsului vascular la diferite agresiuni, ntrziind dezvoltarea aterosclerozei. n contrast, estrogenii cresc nivelul trigliceridelor i a unor markeri inamatori, n special proteina C reactiv (PCR). PCR este mai mare la femei dect la brbai i la femeile care primesc THS. Creterea PCR pare sa apar mai mult n cazul administrrii orale a estrogenilor, posibil datorit modicrilor aprute dup prima metabolizare hepatic, ind minim n cazul administrrii transdermice a estrogenilor. Estrogenii au
efecte protrombotice multiple: creterea nivelelor circulante de protrombin i scderea antitrombinei III, administrarea lor ind nsoit de creterea riscului de evenimente tromboembolice, mai ales venoase10,18-20. Principalele efecte protectoare ale hormonilor estrogeni au fost studiate i n amnunime, delimitndu-se mecanismele moleculare de cele celulare, mai ales n privina tipului de rspuns vascular la diferitele forme de stress i iniierea procesului aterosclerotic.
Estrogenii moduleaz expresia chemokine/citokine i inltrarea leucocitar dup lezarea vascular

n general, dup producerea oricrei leziuni vasculare, n decurs de cteva ore, se produce acumularea neutrolelor i monocitelor/macrofagelor la nivel adventicial. Mecanismul inamator care nsoete acest proces este mult mai complex, incluznd eliberarea de chemokine, citokine i molecule de adeziune. Principalele celule activate la nivelul peretelui vascular sunt celulele musculare netede, adipocitele i broblastele. Efectul antiinamator al estrogenilor se instaleaz foarte rapid i, astfel, rspunsul la lezarea vascular este mult mai accentuat la sexul masculin (inuxul celular ctre stratul muscular i adventicial i depunerea matrixului interstiial la nivelul lamelei elastice interne). Experimental s-a demonstrat c tratamentul cu doze de estrogeni care s conduc la nivele sangvine ziologice ale estrogenilor (40-60 pg/mL) atenueaz mult formarea neointimei, la animalele care fuseser gonadectomizate, indiferent de sex. n acelai timp, administrarea asociat a derivatului progestinic de sintez, medroxiprogesteron acetat (MPA), a condus la blocarea efectului determinat de estrogeni. n alte studii, 17-estradiolul administrat sistemic a avut un efect modulator puternic asupra chemotaxiei neutrolelor, prin atenuarea expresiei chemoatractantului neutrolic citokin-indus (CINC-2), un membru al familiei chemokinelor cistein-x-cistein, i asupra chemotaxiei monocitelor prin atenuarea expresiei proteinei chemoatractante pentru monocite (MCP-1)13,21-23.
Estrogenii moduleaz expresia factorilor de cretere i a stressului oxidativ n arterele lezate

Studii de laborator au identicat osteopontina ca pe o molecul chemoatractant i de adeziune a crei expresie crete n vasele lezate, i care ar putea modulat n sens negativ, ntr-o manier receptor-dependent, de ctre estrogeni24. Estrogenii intervin n sinteza NO, stimulnd activitatea sintazei constitutive eNOS25. Sinteza de NO contribuie la remodelarea vascular, sinteza substratului la nivelul neointimei ind inhibat.
Intervenia receptorilor de estrogeni n inamaie i vasoprotecie

Efectele antiinamatoare i vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente de receptori. ER i ER sunt membri ai superfamiliei de receptori nucleari, exprimai la nivel vascular, care joac un rol transcripional, reglator, n situaiile de lezare vascular. n general, expresia lui ER este crescut fa de ER, n condiii de stress oxidativ, hipoxie i inamaie, iar activarea lui ER poate inhiba eliberarea de interleukin-1 (IL-1), stimulat de ctre ER. La oarece, eliberarea intravascular de ER, a putut inhiba formarea de neointim, consecutiv stresului vascular26,27. Activarea receptorilor de estrogeni poate urmat i de inhibarea eliberrii de TNF, pe calea NFB. n general, moleculele de NFB conin p65 i p50 (Figura 1): - expresia mediatorului proinamator TNF este inhibat de estrogeni (Figura 1A); - estrogenii inhib fosforilarea i degradarea IB (Figura 1B); - stabilizarea IB de ctre estrogeni poate atribuit inhibiiei activitii IKK (Figura 1C) sau inhibiiei degradrii IB (Figura 1D); - la nivel nuclear este inhibat transcripia DNA pentru sinteza de chemokine i TNF (Figura 1E-G)13,28-30.
Figura 1. Inhibarea rspunsului proinamator de TNF de ctre estrogeni pe calea IB/ NFB (dup Xing D, et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009).
Efectele antiinamatoare i vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente de vrst

Pornindu-se de la studiile clinice, n care se observase c administrarea de estrogeni la vrstele naintate este urmat de efecte negative asupra aparatului cardiovascular, s-au realizat experimente pe animale de laborator, urmrindu-se aceeai parametri, dup administrarea de 17-estradiol la oareci ovariectomizai, de vrste diferite. Tratamentul cu 17-estradiol a avut efecte discordante asupra formrii neointimei la oarecii de vrste crescute (+75%) fa de oarecii tineri, de 10-12 sptmni (-40%), i nici nu a putut neutraliza efectele proinamatorii la oarecii de vrst crescut. Acesta a fost unul dintre primele studii experimentale care a demonstrat c estrogenii stimuleaz apariia unor leziuni arteriale la animalele cu vrst crescut, sau, altfel spus, hipoestrogenismul prelungit suprim efectele vasoprotective i antiinamatoare ale estrogenului de administrare estrogen. Hiporeactivitatea la estrogeni dar i statusul proinamator prezent, n general, la vrstnici, mai ales dac asociaz i obezitate, explic amplicarea important a riscului cardiovascular la femeile aate la menopauz de mai muli ani31,32. Degradarea arterial accelerat atribuit vrstelor avansate se asociaz cu statusul proinamator, creterea produciei de colagen i scderea elastinei, diminuarea numrului de celule musculare netede vasculare. Totodat, exist o cretere a produciei de specii reactive de oxigen, scderea NO i inducia expresiei matrix metaloproteinazelor (MMPs) i TGF-13. Mai recent, se testeaz n laboratoare i fenomenul diminurii acilrii unor proteine critice din calea IB/ NFB, ca mecanism al pierderii reactivitii vasculare la estrogeni33.
Efectele estrogenilor asupra circulaiei cerebrale

Estrogenii moduleaz funcia endotelial la nivelul majoritii sectoarelor circulatorii, inclusiv la nivel cerebral, inuennd sinteza NO, activitatea enzimei de conversie a angiotensinei, a ciclooxigeenazei, nivelul de endotelin-1, peptide natriuretice, radicali superoxizi34. Riscul cerebro- i cardiovascular este diferit i n funcie de polimorsmul genetic. De exemplu, APOE este gena care codic o protein transportoare de lipide, numit apolipoproteina E (apoE), avnd i funcii imunomodulatoare. Polimorsmul genetic face ca aceast gen s aib 3 izoforme (APOE2, APOE3, APOE4), APOE4 ind asociat cu un risc crescut de boal Alzheimer. Recent s-a demonstrat c expresia acestor alele este inuenat i de nivelul estrogenic34.
Estrogenii i predispoziia pentru tromboz

Inuena estrogenilor asupra hemostazei este recunoscut, n primul rnd, datorit riscului crescut de tromboembolism venos. Primul episod de trombo-
embolism pulmonar, aprut n cadrul tratamentului cu anticoncepionale orale (ACO), a fost comunicat n 1961, la o asistent medical care primea zilnic 100 g mestranol pentru tratamentul endometriozei. n 1963, a fost comunicat primul caz de infarct miocardic la o persoan care i administra cronic ACO35. n diferitele studii, randomizate sau nu, terapia hormonal (estrogen singur sau n asociere cu progesteron) a crescut riscul de tromboembolism venos de 2 pn la 6 ori. Estrogenii inueneaz muli factori ai coagulrii: numai scderea PAI1 are un efect antitrombotic, n rest modicrile au o inuen protrombotic (creterea activitii factorului VII, D-dimerilor i protrombinei, scderea antitrombinei III, inhibitorului factorului tisular i activatorului tisular al plasminogenului). Estrogenii pot inuena i agregabilitatea plachetar, crescnd riscul de stroke, mai ales la femeile tinere36-38. Toate efectele prezentate se a sub control genetic. Din punct de vedere al riscului, efectul protrombotic al estrogenilor este mai crescut dect cel aterosclerotic39. Derivaii de progesteron scad nivelul HDL-colesterolului, iar din punct de vedere vascular, acetatul de medroxiprogesteron, dar nu i progesteronul micronizat diminu efectul estrogenilor de dilataie coronarian39.
Relaia dintre efectele estrogenice i gradul de afectare cardiovascular

Exist din n ce n ce mai multe argumente c efectele vasculare ale estrogenilor depind de gravitatea leziunilor de ateroscleroz deja existente. Chiar i expresia receptorilor estrogenici este mult mai sczut n arterele afectate de ateroscleroz. Un alt exemplu este activarea familiei MMP, cum ar MMP-9. n acest fel, n arterele coronare normale, activarea MMP-9 nu are consecine semnicative, dar pe coronare aterosclerotice, aceeai activare poate determina ruptura plcii i apariia unui sindrom coronarian acut. Un alt efect benec al terapiei cu estrogeni, creterea expresiei ciclooxigenazei-2, care ntrzie dezvoltarea aterosclerozei, nu mai este ecient n condiiile unei ateroscleroze prea avansate10,40,41.
Menopauza i bolile cardiovasculare

THS a aprut ca o consecin a observaiilor privind creterea riscului cardiovascular n perioada menopauzei. n 1976, investigatorii Framingham raportau o inciden de 2,6 ori mai crescut a evenimentelor cardiovasculare la femeile n postmenopauz, fa de perioada premenopauzei. Aceste observaii au crescut interesul pentru utilizarea THS n scopul scderii riscului cardiovascular10. Dei incidena stroke este relativ egal la cele dou sexe, mortalitatea prin stroke este mai mare la femei dect la brbai.
Numeroase studii au evideniat relaia dintre menopauz i instalarea hipertensiunii arteriale i a dislipidemiei. Att tensiunea arterial sistolic, ct i diastolic sunt inuenate de modicrile menopauzei, independent de vrst, indice de mas corporal (IMC), frecven cardiac. Schimbrile hormonale prezente odat cu instalarea menopauzei predispun la apariia hipertensiunii prin mai multe mecanisme: disfuncia endotelial i scderea concentraiei vasodilatatorilor, creterea rigiditii arteriale, anularea mecanismelor de inhibiie a SRAA, creterea incidenei obezitii, accentuarea stressului oxidativ i a sensibilitii la sare (Figura 2)42,43.
Figura 2. Factorii care contribuie la apariia hipertensiunii n perioada menopauzei (dup Coylewright M, et al, Hypertension 2008).
Unele mutaii la nivelul receptorului pentru foliculo-stimulant hormon au fost asociate cu frecvena mai mare a hipertensiunii arteriale la femei44. Unele substane medicamentoase nesteroidiene pot interaciona cu receptorii de estrogen, producnd efecte similare. S-a constatat recent c beta-blocantul nebivolol are asemnri structurale cu 17-estradiol i ar putea determina creterea produciei de NO, i prin activarea eNOS prin intermediul receptorilor de estrogeni45.
Preparatele utilizate n THS

Majoritatea preparatelor utilizate n zilele noastre conin att un derivat estrogenic, ct i progesteronic, deoarece s-a demonstrat c administrarea estro-
genilor fr protecie de progesteron conduce la creterea riscului de carcinom endometrial. Tratamentele coninnd numai estrogen pot utilizate la femeile histerectomizate. Preparatele estrogenice conin extracte naturale iar derivatul progestinic este MPA. Estradiolul micronizat este coninut n tablete sau poate administrat transdermic (patche), percutanat sub form de geluri i subcutanat sub forma unor pelete39. Studiile continu pentru a evalua alternativa utilizrii unor doze i mai mici de estrogeni i progesteron dect n THS convenional. Doze de estrogen i progesteron mult mai mici dect cele care au fost utilizate n studiul WHI s-au dovedit eciente n ndeprtarea simptomelor menopauzei i n scderea turnover-ului osos, dar beneciile cardiovasculare sunt ndoielnice. O alternativ este i utilizarea unor preparate provenind din extractele de soia sau din alte ierburi chinezeti, dar studiile sunt insuciente i nerandomizate46.
Rezultatele HTS
n studiile animale, estrogenii au dovedit efecte vasodilatatoare, antiinamatoare, antiaterosclerotice i de ameliorare a prolului lipidic. Estradiolul s-a dovedit mai ecient dect levonorgestrel, acionnd specic, asupra receptorilor ER. Studiile asupra progesteronului au fost neconcludente10. Simultan, o serie de studii observaionale i trialuri case-control au sugerat benecii, mai ales n scderea riscului de infarct miocardic47. n Cardiovascular Health Study au fost nrolate femei cu vrste peste 65 de ani, la care utilizarea THS a demonstrat scderea incidenei aterosclerozei subclinice, printr-o serie de markeri surogat. n NursesHealth Study s-au obinut rezultate pozitive dar, trebuie de remarcat c THS s-a nceput din premenopauz i femeile erau fr semne de boal coronarian la intrarea n studiu48,49. Studiile experimentale i observaionale au fost urmate de o serie de trialuri randomizate, placebo-controlate, att n prevenia primar, ct i n cea secundar, care nu au reuit s conrme beneciile cardiovasculare. Similar, terapia de substituie hormonal administrat dup accidentul vascular cerebral, nu a reuit s reduc mortalitatea sau riscul de stroke subsecvent50. Studiul Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) a fost primul mare trial de prevenie secundar, care a inclus 2763 femei cu boal coronarian cunoscut, urmrind mortalitatea cardiovascular i infarctul miocardic nonfatal. Dup aproximativ 7 ani de urmrire, nu s-au notat diferene semnicative statistic51. Cel mai mare trial randomizat a fost Womens Health Initiative (WHI), care a inclus 16608 femei care au primit substituie hormonal sau placebo pe o perioa-
d de 5,6 ani. 10739 femei care fuseser histerectomizate au primit estrogeni sau placebo. n cazul terapiei combinate au fost evideniate, la un numr de 10000 persoane/an, cu 8 cazuri mai multe de cardiopatie ischemic, stroke cu 8 mai multe, de asemenea, embolism pulmonar i neoplasm de sn. Pentru pacientele care au primit numai estrogen, au fost cu 12 mai multe cazuri de stroke, dar i o reducere a numrului de fracturi de old52. Trialul WHI a fost cel mai important deoarece el a schimbat ntreaga viziune asupra THS. n primul rnd, surprinztor, studiul WHI a evideniat o cretere a incidenei cardiopatiei ischemice cu 29%, sub tratamentul de substituie hormonal, dup o perioad de urmrire de 5,2 ani. De asemenea, riscul relativ pentru cancerul de colon i fracturile generate de osteoporoz a fost sczut, n timp ce riscul relativ pentru neoplasmul de sn, tromboembolismul venos i stroke a fost crescut (Figura 3). La diferenele aprute ntre studiile observaionale i studiul WHI au contribuit i unii factori biologici. n timp ce, n studiile observaionale, majoritatea femeilor la care s-a nceput tratamentul se aau n perioada perimenopauzei, erau simptomatice i au obinut un beneciu maxim din tratamentul substitutiv, n studiul WHI, majoritatea femeilor aveau vrsta peste 60 de ani i au nceput terapia dup muli ani de la debutul menopauzei, majoritatea prezentnd semne de ateroscleroz subclinic, ceea ce a contribuit la exprimarea efectului protrombotic al hormonilor estrogeni53-55.
Figura 3. THS: diferena ntre studiile observaionale i studiul WHI pe principalele endpointuri studiate (dup Michels KB, Circulation 2003).
Diferenele ntre rezultate se datoreaz i tipurilor de preparate sau dozelor folosite. n timp ce, n majoritatea studiilor observaionale, au fost utilizai estrogenii fr asociere de progesteron, n HERS i WHI, s-a utilizat terapia combinat bazat pe estrogeni (0,625 mg/zi) i MPA (2,5 mg/zi). n viitor, ar ideal determinarea individualizat a unor biomarkeri i factori genetici care s identice predispoziia ctre complicaii trombotice sau neoplazice56.
Riscurile i efectele secundare ale THS

Dei exist unele benecii, att simptomatice, ct i n scderea riscului de osteoporoz, neoplasm de colon i, posibil, apariia bolii Alzheimer, majoritatea endocrinologilor i cardiologilor au rezerve n ceea ce privete administrarea ndelungat a substituiei hormonale, datorit apariiei unor complicaii tromboembolice i neoplazice. Relaia cea mai puternic este stabilit pentru riscul neoplaziilor mamare. ncepnd cu anul 1941 s-au derulat peste 70 de studii epidemiologice, aproximativ 10 metaanalize, s-au scris numeroase editoriale, concluzionndu-se asupra unui risc de proporii moderate, dar cert, aat n relaie, n principal, cu durata administrrii preparatelor estrogenice. Aa cum s-a artat n Nurses Health Study, cea mai important asociere care conduce la augmentarea riscului este combinarea THS cu consumul cronic de alcool57. Riscul crete n cazul administrrii estrogenilor fr protecie de progesteron, pe o durat de peste 5 ani de zile58. O alt problem abordat recent ntr-o metaanaliz publicat n European Heart Journal, este aprecierea riscului de stroke i tromboembolism venos sau pulmonar n cursul THS59. Metaanaliza a inclus i cel mai recent studiu ncheiat, cu privire la beneciile i riscurile THS, Womens International Study of Long Duration Oestrogen after the Menopause (WISDOM trial)60. n esen, THS a fost asociat cu o cretere a bolilor cardiovasculare, fr ca s existe o predispoziie important ctre cardiopatia ischemic, dar cu risc semnicativ de stroke de severitate accentuat i de tromboembolism venos59. Asocierea progesteronului la estrogeni dubleaz riscul de apariie a tromboembolismului venos. i relaia cu neoplaziile colonice este nuanat, ind dependent mai ales de vrst. Pentru femeile care au primit THS, la vrste peste 62 de ani, exist o relaie invers ntre terapia hormonal i recurena adenoamelor colonice, dar, la vrste sub 62 de ani, riscul a fost diminuat61. Conform altor studii administrarea ndelungat de estrogen i progesteron crete i riscul de neoplasm ovarian i endometrial, dar i de colelitiaz62.
Concluzii, perspective
n concluzie, dei unele controverse persist, evaluarea evidenelor de pn acum, au determinat forurile internaionale i europene s se abin de la a recomanda de rutin THS pentru prolaxia bolilor cardiovasculare deoarece rezultatele nu au fost ncurajatoare. Principalele diferene dintre studii au abordat tipurile de preparate i calea de administrare, posibilitatea asocierii cu statine pentru un efect i mai favorabil asupra prolului lipidic, dar, cea mai important concluzie o reprezint necesitatea nceperii terapiei de substituie ct mai precoce, nainte de apariia aterosclerozei subclinice. Din acest punct de vedere, cel mai mult ar putea benecia femeile tinere, cu menopauz instalat precoce. n acest domeniu, perspectivele de cercetare sunt ndreptate primordial ctre sinteza unor molecule noi de derivai estrogenici, cu specicitate nalt de legare. Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM) sunt agoniti la nivelul osului, aparatului cardiovascular i antagoniti la nivelul organelor genitale, aa cum sunt studiai mai vechii tamoxifen, raloxifen i mai noii toremifene, idoxifene, droloxifene, numii i estrogenii nonsteroidieni. Studiile efectuate pn n prezent cu acetia indic o protecie nalt, n special pentru cancerul de sn, dar cu un prol de siguran mult mai bun pentru apariia complicaiilor cardiovasculare63.
Bibliograe
1. Dubey KR, Imthurn B, Zacharia LC, Jackson EK. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. What went wrong and where do we go from here? Hypertension 2004; 44: 789-795. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605-613. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Writing Group for the Womens Health Initiative. Risks and benets of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333. Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008; 29: 2031-2041. Paoletti R, Wenger NK. Review of the international position paper on womens health and menopause. A comprehensive approach. Circulation 2003; 107: 1336-1339. Hough S. Oestrogens and the heart. Cardiovasc J South Africa 2002; 13 (4): 151-154. Tattersall MHN. Risks and benets of postmenopausal combined hormone replacement therapy. Med J Aust 2002; 177 (4): 173-174. Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: 273-284.
2.
3.
4.
5. 6. 7. 8.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 291 9. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, Salpeter EE. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 363-366. Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. J Amer Coll Cardiol 2006; 47: 1741-1753. Clarkson TB. Can women be identied that will derive considerable cardiovascular benets from postmenopausal estrogen therapy? J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (1): 37-39. Atkinson C, Frankenfeld CL, Lampe JW. Gut bacterial metabolism of the soy isoavone daidzein: exploring the relevance to human health. Exp Biol Med 2005; 230: 155170. Xing D, Nozell S, Chen YF, Hage F, Oparil S. Estrogen and mechanisms of vascular protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 289-295. Barton M, Meyer MR, Haas E. Hormone replacement therapy and atherosclerosis in postmenopausal women. Does aging limit therapeutic benets? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1669-1672. Miller AP, Feng W, Xing D, Weathington NM, Blalock JE, Chen YF, Oparil S. Estrogen modulates inammatory mediator expression and neutrophil chemotaxis in injured arteries. Circulation 2004; 110: 1664-1669. Miller AP, Xing D, Feng W, Fintel M, Chen YF, Oparil S. Aged rats lose vasoprotective and anti-inammatory effects of estrogen in injured arteries. Menopause 2007; 14: 251260. Li G, Chen YF, Greene GL, Oparil S, Thompson JA. Estrogen inhibits vascular smooth muscle cell-dependent adventitial broblast migration in vitro. Circulation 1999; 100: 1639-1645. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005; 308: 1583-1587. Mendelsohn ME. Nongenomic, ER-mediated activation of endothelial nitric oxide synthase: how does it work? What does it mean? Circ Res 2000; 87: 956-960. Gol M, Akan P, Dogan E, Karas C, Saygili U, Posaci C. Effects of estrogen, raloxifene, and hormone replacement therapy on serum C-reactive protein and homocysteine levels. Maturitas 2006; 53: 252-259. Bakir S, Mori T, Durand J, Chen YF, Thompson JA, Oparil S. Estrogen-induced vasoprotection is estrogen receptor dependent: evidence from the balloon-injured rat carotid artery model. Circulation 2000; 101: 2342-2344. Levine RL, Chen SJ, Durand J, Chen YF, Oparil S. Medroxyprogesterone attenuates estrogen-mediated inhibition of neointima formation after balloon injury of the rat carotid artery. Circulation 1996; 2221-2227. Xing D, Miller A, Novak L, Chen YF, Oparil S. Estradiol and progestins differentially modulate leukocyte inltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: 234-241. Li G, Chen YF, Kelpke SS, Oparil S, Thompson JA. Estrogen attenuates integrin-3dependent adventitial broblast migration after inhibition of osteopontin production in vascular smooth muscle cells. Circulation 2000; 101: 2949-2955. Hayashi T, Yamada K, Esaki T, Kuzuya M, Satake S, Ishikawa T, Hidaka H, Iguchi A. Estrogen increases endothelial nitric oxide by a receptor mediated system. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 847-855. Miller VM, Dukles SP. Vascular actions of estrogens: functional implications. Pharmacol Rev 2008; 60: 210-241.
10. 11.
12.
13. 14.
15.
16.
17.
18. 19. 20.
21.
22.
23. 24.
25.
26.
292 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 27. Krom YD, Pires NM, Jukema JW, de Vries MR, Frants RR, Havekes LM, van Dijk KW, Quax PH. Inhibition of neointima formation by local delivery of estrogen receptor alpha and beta specic agonists. Cardiovasc Res 2007; 73: 217-226. 28. Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 2008; 132: 344362. 29. Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IB-NFB signaling module: temporal control and selective gene activation. Science 2002; 298: 1241-1245. 30. Kalaitzidis D, Gilmore TD. Transcription factor cross-talk: the estrogen receptor and NF-kappaB. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 46-52. 31. Pinna C, Cignarella A, Sanvito P, Pelosi V, Bolego C. Prolonged ovarian hormone deprivation impairs the protective vascular actions of estrogen receptor alpha agonists. Hypertension 2008; 1210-1217. 32. Kovacs EJ. Aging, traumatic injury, and estrogen treatment. Exp Gerontol 2005; 40: 549-555. 33. Miller AP, Robertson C, Xing D, Li P, Chen YF, Chatham JC, Oparil S. Aging-related accumulation of O-GlcNacylated proteins in the cardiovascular system. J Invest Med 2007; 55: S279. 34. Bushnell CD, Hurn P, Colton C, Miller VM, del Zoppo G, et al. Advancing the study of stroke in women. Summary and recommendations for future research from an NINDSsponsored multidisciplinary working group. Stroke 2006; 37: 2387-2399. 35. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 201-210. 36. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough R, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S, Rosendaal FR. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: 1573-1580. 37. Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, Sakamoto H, Kumakura H, Takayama Y, Sakamaki T, Kurabayashi M. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and brinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women. Thrombosis Research 2005; 115: 359-366. 38. Wagner KR, Giles WH, Johnson CJ, Ou C-Y, Brai PF, et al. Platelet glycoprotein receptor IIIa polymorphism P1A2 and ischemic stroke risk. The stroke prevention in young women study. Stroke 1998; 29: 581-585. 39. Dima-Cozma C, Pandele GI, Simeoni S, Patacchioli FR. Hormone replacement therapy: between benets and side effects. In: Lupuoru CE, Taru L, Ghiciuc CM editors. New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Editura Junimea, Iai, 2009, 87-95. 40. Losordo DW, Kearney M, Kim EA, Jekanowski J, Isner JM. Variable expression of the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal women. Circulation 1994; 89: 1501-10. 41. Karas R, Clarkson TB. Considerations in interpreting the cardiovascular effects of hormone replacement therapy observed in the WHI: timing is everything. Menopausal Medicine 2003; 10: 8-12. 42. Coylewright M, Reckelhoff JF, Ouyang P. Menopause and hypertension: an age-old debate. Hypertension 2008; 51: 952-959. 43. Harrison-Bernard LM, Schulman IH, Raij L. Postovariectomy hypertension is linked to increased renal AT1 receptor and salt sensitivity. Hypertension 2003; 42: 1157-1163.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 293 44. Nakayama T, Kuroi N, Sano M, Tabara Y, Katsuya T, et al. Mutation of the follicle-stimulating hormone receptor gene 5-untranslated region associated with female hypertension. Hypertension 2006; 48: 512-518. 45. Garban HJ, Buga GM, Ignarro LJ. Estrogen receptor-mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 638-644. 46. Prestwood KM. The search for alternative therapies for menopausal women: estrogenic effects of herbs. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (9): 4075-4076. 47. Heckbert SR, Weiss NS, Koepsell TD, et al. Duration of estrogen replacement therapy in relation to the risk of incident myocardial infarction in postmenopausal women. Arch Intern Med 1997; 157: 1330-1336. 48. Jonas HA, Kronmal RA, Psaty BM, et al. Current estrogen-progestin and estrogen replacement therapy in elderly women: association with carotid atherosclerosis. CHS Collaborative Research Group. Cardiovascular Health Study. Ann Epidemiol 1996; 6: 314-323. 49. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular dicease. Ann Intern Med 2000; 133: 933-941. 50. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-9. 51. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57. 52. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712. 53. Michels KB, Manson JE. Postmenopausal hormone therapy: a reversal of fortune. Circulation 2003; 107: 1830-1833. 54. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benets of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333. 55. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002; 53: 605-619. 56. Manson JE, Martin KA. Clinical practice. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001; 345: 34-40. 57. Zumoff B. The critical role of alcohol consumption in determining the risk of breast cancer with postmenopausal estrogen administration. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (6): 1656-1658. 58. Mc Pherson K, Mant R. Dose and duration of hormone use: understanding the effects of combined menopausal hormones on breast cancer better, 1976-2004. J Epidemiol Community Health 2005; 59: 1078-1079. 59. Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart Journal 2008; 29: 2031-2041. 60. Vickers MR, Mac Lennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, et al. Main morbidities recorded in the womens international of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335: 239.
294 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 61. Martinez ME. Hormone replacement therapy and adenoma recurrence: implications for its role in colorectal cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (23): 1764-1765. 62. Greiser CM, Greiser EM, Dren M. Menopausal hormone therapy and risk of ovarian cancer: systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update 2007; 13 (5): 453-463. 63. Jordan VC. Estrogen, selective estrogen receptor modulation and coronary heart disease: something or nothing. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (1): 2-4.
ROLUL MODULRII SISTEMULUI ENCOCANABINOID N PREVENIA I TERAPIA BOLILOR CARDIOVASCULARE

Corina Dima-Cozma, F. Mitu, Magda Leon, Drago Ilisei
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai Clinica Recuperare Medical Cardiovascular, Spitalul Clinic de Recuperare Iai
Introducere Istoric Sistemul endocanabinoid Implicaiile cardiovasculare ale sistemului endocanabinoid endogen
Introducere
n ultimii 10 ani s-au acumulat numeroase evidene care susin rolul sistemului endocanabinoid endogen n controlul unor mecanisme ziopatologice ale aparatului cardiovascular i sistemului metabolic. Muli autori au evideniat c att endocanabinoizii endogeni, ct i cei sintetici, joac un rol important n reglarea tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace. Introducerea n practica de cardiologie a fost ns ntrziat datorit cunoscutelor efecte psihotrope ale canabisului. Modularea receptorilor endocanabinoizi, mai ales CB1, este util pentru tratamentul obezitii i sindromului metabolic i antagonistul selectiv CB1, rimonabant, are deja rezultate evideniate n studii clinice i experimentale1-4. Epidemia de boli metabolice i cardiovasculare nregistrate n ultimul secol a alertat ntreaga lume medical i stiinic, care a ncercat s gseasc noi soluii pentru abordarea comprehensiv i scderea riscului cardiovascular: prevenia i tratamentul diabetului zaharat, controlul obezitii i hipertensiunii arteriale, ntreruperea fumatului, tratamentul dislipidemiei. Studii recente au identicat bazele moleculare, circuitele neuronale i cile metabolice implicate n mecanismele de reglare ale apetitului i saietii. Nucleii hipotalamici comunic cu organele periferice prin numeroase neuropeptide contribuind la reglarea apetitului, la modularea balanei energetice i la repartizarea esutului adipos5,6. Sistemul endocanabinoid endogen are un rol important n reglarea homeostaziei energetice, a metabolismului glucidic i lipidic; hiperactivarea sa contribuie la apariia obezitii i a fenotipului dislipidemic sau de sindrom metabolic7,8.
Istoric
Cannabis Sativa (marijuana) este nc drogul cu cel mai mare consum ilegal, la nivel internaional. Planta de origine se cultiv de mai bine de cinci mi de ani, ind utilizat n antichitate, mai ales n China, att pentru extracia unor bre, ct i pentru potenial terapeutic, ca sedativ, relaxant, anxiolitic, analgezic i stimulator al apetitului. Principalul ingredient activ coninut n cannabis a fost izolat i caracterizat din punct de vedere structural n 1964, ind un 9tetrahidrocannabinol (THC). Astzi, mai muli analogi au fost prescrii ca substane cu rol antiemetic i de stimulare a apetitului alimentar, mai ales n oncologie. Dronabinol, un derivat sintetic de DHC, a fost aprobat de ctre Food and Drug Administration (FDA), de mai bine de 15 ani, la pacieni cu stadii avansate de neoplazii, sau cu sindromul de imunodecien (SIDA), pentru a le combate anorexia i caexia5,9,10. Primul receptor canabinoid a fost identicat n anul 1988 i al doilea n 1993. Ei au fost denumii CB1 i CB2. Ambii receptori sunt cuplai cu proteinele Gi/0, determinnd efecte predominent psihotrope i cardiovasculare prin activarea CB1 i imune prin cuplarea cu CB2. Endocanabinoizii, liganzii endogeni ai receptorilor amintii, au fost descrii n anul 1992. Ambii, anandamidul (N-arachidonyl etanolamin) i 2-araquidonil glicerol (2-AG) sunt agoniti ai receptorilor CB1 i CB2. Utilitatea terapeutic a acestor substane a fost acceptat treptat: - extractul standardizat de canabis, Sativex, este aprobat n Canada pentru tratamentul simptomatic al durerilor neuropate din scleroza multipl; - agonitii selectivi ai CB2 sunt utilizai n durerea de natur inamatorie i neuropat; - inhibitorii degradrii endocanabinoizilor sunt testai n studii clinice pentru tratamentul epilepsiei i anxietii; - antagonitii receptorilor CB1 au fost aprobai pentru tratamentul obezitii morbide i sunt n curs de evaluare pentru tratamentul tabacodependenei1,11-13.
Sistemul endocanabinoid
Sistemul endocanabinoid este alctuit din receptorii specializai, substanele endocanabinoide cu rol de ligand i enzimele care catalizeaz sinteza i degradarea acestora. GPR55 a fost propus recent drept un nou receptor endocanabinoid, dei nu toate funciile sale au fost identicate in vivo. Anandamidul i 2-AG sunt cei mai cunoscui endocanabinoizi: anandamidul poate un agonist total sau parial al
CB1, cu ecacitate foarte mic asupra lui CB2, n timp ce 2-AG este un agonist dual pentru CB1 i CB2. Anandamidul se poate lega, cu o anitate mai mic, i de receptorul vaniloid VR1. Endocanabinoizii se sintetizeaz la nivelul membranei celulare, din precursori fosfolipidici. Degradarea endocanabinoizilor se realizeaz pe dou ci specice: anandamidul este degradat de amidohidrolaza acizilor grai (FAAH), n timp ce 2-AG este degradat pe calea monoacilglicerol (MAG)-lipazei. Deoarece endocanabinoizii nu pot stocai la nivel celular, nivelul lor tisular este determinat, permanent, de echilibrul dintre sinteza de tip demand i degradarea enzimatic14-16. Receptorii CB1 sunt reprezentai, n primul rnd, la nivelul sistemului nervos central, dar, pot prezeni i la nivelul unor structuri periferice, precum miocardul, terminaii nervoase ale sistemului autonom, celulele vasculare endoteliale i musculare netede, esut adipos, cat, muchi scheletic. La nceput, s-a crezut c receptorii CB2 sunt reprezentai numai la nivelul celulelor sistemului hematopoietic, dar, recent, au fost identicai i n creier, cat, miocard, celule endoteliale i musculare netede vasculare. n afar de calea dependent de proteinele Gi/0, semnalul se poate transmite postreceptor i prin alte proteine G, sau prin alte sisteme transportoare17,18. Nivelele bazale, cerebrale, de 2-AG sunt de aproximativ 2 ori mai mari dect cele ale anandamidei. Cu toate acestea, pe studiile de microdializ efectuate in vivo, dup stimulare specic, numai anandamidul s-a aat n concentraii decelabile la nivel extracelular. Aceasta demonstreaz c mecanismul de eliberare al endocanabinoizilor nu este perfect elucidat. Anandamidul prezent n spaiul extracelular este preluat de ctre neuroni i alte celule prin difuzie facilitat. Acest proces se realizeaz prin intermediul gradientului de concentraie transmembranar, care este saturabil, nu depinde de temperatur i nu necesit ATP sau ioni de sodiu19. Iniial, activarea sistemului endocanabinoid endogen a fost implicat n hipotensiunea asociat ocului hemoragic, septic sau cardiogenic, n modicrile cardiovasculare din ciroza hepatic avansat sau n insuciena cardiac indus de doxorubicin20,21. Mai recent, s-a demonstrat c activarea sistemului endocanabinoid endogen contribuie la creterea riscului cardiovascular, mai ales n cadrul diabetului zaharat i sindromului metabolic, prin dislipidemie, obezitate abdominal, steatoz hepatic, rezisten la insulin i leptin. De asemenea, sistemul endocanabinoid endogen este activat, ca un mecanism compensator, n diferite forme de hipertensiune arterial, contracarnd creterile presionale i contractilitatea excesiv prin aciunea asupra receptorilor CB1. Activarea receptorilor CB2 la nivelul celulelor endoteliale i inamatoare, ar putea limita rspunsul inamator, chemotaxisul i adeziunea celulelor inamatoare la endoteliul
activat, mpiedicnd evoluia aterosclerozei i apariia leziunilor de reperfuzie. De aceea, activarea selectiv a receptorilor CB1 i CB2, sau inhibiia receptorilor CB1, ar putea avea utilitate n tratamentul unor boli cardiovasculare i n scderea riscului cardiovascular22-24. Studiile dedicate sistemului endocanabinoid ind tot mai numeroase, se identic noi i noi implicaii, printre care, mai importante ar putea : - implicarea n diminuarea nocicepiei, controlul sistemului locomotor i inhibarea memoriei de scurt durat; - inhibarea secreiei de prolactin, hormonului de cretere i creterea secreiei de ACTH; - efecte anxiolitice prin aciunea asupra axului hipotalamo-hipozo-adrenal; - modularea rspunsului imun i inamator; - creterea frecvenei cardiace, vasodilataie, bronhodilataie; - inhibarea secreiei de testosteron, diminuarea tonusului uterin; - activitate antitumoral; - neuroprotecie n traume i hipoxie prelungit; - modularea apetitului alimentar. Sumariznd, Di Marzo i colaboratorii, amintea c sistemul endocanabinoid reduce senzaia de durere, controleaz motilitatea, memoria, somnul, senzaia de foame i saietate, avnd efecte protectoare5,25.
Implicaiile cardiovasculare ale sistemului endocanabinoid endogen

Hipertensiunea arterial
n 1970, a fost sugerat pentru prima dat posibilitatea utilizrii liganzilor endocanabinoizi ca ageni antihipertensivi, avnd n vedere observaiile privind scderile tensionale la utilizatorii cronici de canabis i studiile experimentale realizate prin administrarea acut sau cronic de THC la oarecii de laborator. Aceast tendin la hipotensiune se datoreaz, n special, afectrii contractilitii miocardice, i mai puin scderii rezistenei vasculare periferice. Cea mai util ar putea scderea degradrii anandamidului prin inhibarea cii de metabolizare FAAH, deoarece ar putea ntrzia i apariia hipertroei miocardice2,26. Kunos i colaboratorii au observat c administrarea unui inhibitor al degradrii anandamidului la oarecii cu hipertensiune, conduce la controlarea acesteia5,27. n majoritatea studiilor s-a artat c administrarea intravenoas a anandamidului
este urmat de o reacie trifazic: faza I este mediat vagal i este caracterizat prin scderea tensiunii, frecvenei cardiace i contractilitii miocardice, faza II reprezentat de un scurt rspuns presor nsoit i de creterea contractilitii miocardice i faza III n care apare un lung efect hipotensor1,28. n cadrul studiilor efectuate in vivo, s-au obinut rezultate discrepante ntre administrea sistemic a endocanabinoizilor, la animalele contiente, fa de cele aate n stare de anestezie. La animalele aate sub anestezie se produce o scdere accentuat i prelungit a tensiunii arteriale, n timp ce la animalele contiente scderea este minor. Unele nepotriviri exist i ntre studiile animale fa de cele umane. Administrarea intravenoas de endocanabinoizi determin tahicardie pronunat la om, fa de bradicardie la animale. De aceea, dei exist un consens asupra efectului hipotensiv al endocanabinoizilor, se pare c acest efect variaz prin tipul de mecanism i prin nivelul vascular afectat29,30. La om, administrarea acut a canabinoizilor produce vasodilataie i tahicardie, dar activarea cronic a receptorilor CB1 conduce la hipotensiune i bradicardie. Rimonabantul blocheaz efectul vasodepresor al anandamidei la animalele hipertensive, dar nu i la cele normale, indicnd c sistemul CB1 este inactiv n condiii hemodinamice normale31.
Obezitatea i sindromul metabolic

Sindromul cardiometabolic va rmne i n continuare principala cauz de mortalitate, n SUA, decesele de cauz cardiovascular depind un milion, anual. Dintre toi factorii de risc cardiovascular, obezitatea i diabetul s-au amplicat enorm n rile dezvoltate, astfel nct, n SUA, obezitatea este asociat cu peste 100000 de decese anual. De asemenea, stoparea fumatului reprezint cea mai ecient metod de scdere a riscului cardiovascular. Din aceast cauz, utilizarea terapeutic a sistemului endocanabinoid i, n special, a blocantului receptorilor CB1, rimonabant, n combaterea tabacodependenei i a obezitii abdominale este foarte util31. Sistemul endocanabinoid endogen este, tot mai mult, implicat n patogenia obezitii i a riscului cardiometabolic; de aceea, primul medicament de modulare a acestui sistem care a obinut deja rezultate, n studii clinice, rimonabant, se adreseaz acestei patologii. Tratamentul cronic cu antagonistul receptorilor CB1, rimonabant, determin reducerea ingestiei de alimente, urmat de scdere n greutate. Dup cum s-a artat, receptorii CB1 sunt prezeni att la nivelul adipocitelor ct i hepatocitelor, activarea lor determinnd creterea lipogenezei i scderea oxidrii acizilor grai, iar blocarea lor conducnd la reversia obezitii i a steatozei hepatice. Totodat, blocarea receptorilor CB1 amelioreaz tolerana la glucoz, prin creterea sensibilitii la insulin i leptin i amelioreaz prolul
lipidic32-36. Sumariznd, se observ c blocarea receptorilor CB1 este necesar, n sindromul cardiometabolic, att la nivel central, hipotalamic, pentru a determina scderea ingestiei de alimente, ct i la nivel periferic, n esutul adipos (Tabelul 1).
Tabelul 1. Efectele cardiometabolice ale blocrii receptorilor CB1 (dup 31) Efecte centrale (hipotalamus) Scderea aportului alimentar
Efecte periferice (esut adipos) Diminuarea esutului adipos visceral adiponectinei trigliceridelor HDL LDL mici i dense CRP rezistenei la insulin
Un alt aspect important n cadrul preveniei cardiovasculare este c sistemul endocanabinoid s-a dovedit profund implicat n perpetuarea dependenei la droguri, n special la nicotin, dar i la altele precum cocaina, heroina, amfetaminele sau alcoolul. Rimonabantul ar putea contribui la tratamentul dependenei la nicotin, efectele sale ind mai performante asupra dependenei psihice, i mai puin asupra celei zice37,38. Cteva trialuri multicentrice, de anvergur, ecare cu mai multe substudii, au remarcat efectele metabolice pozitive ale blocrii receptorilor CB1: RIO-Study, trialurile STRATUS i STRADIVARIUS31,39,40. Rimonabant a fost descris pentru prima dat n 1994, de Rinaldi-Carmona i colaboratorii. La concentraii mici el blocheaz receptorii CB1, iar la concentraii foarte mari se comport ca un antagonist al receptorilor CB2, blocheaz canalele de calciu i potasiu i poate s afecteze direct jonciunile celulare31. Efectele rimonabantului au fost demonstrate mai nti n experimentele pe animale: a fost asociat cu reducerea apetitului alimentar i a greutii corporale, scderea rezistenei la insulin, el inducnd modicri n structura esutului adipos, adipocitele devenind mai mici i cu mai puine depozite lipidice41,42. Trialul RIO-Lipids a nrolat 1036 de pacieni, cu obezitate moderat sau uoar i hiperlipidemie. Pacienii au primit, n afar de placebo, rimonabant 5 sau 20 mg/zi. Tratamentul cu rimonabant a demonstrat reducerea greutii corporale, creterea HDL i scderea trigliceridelor, scderea CRP i creterea nivelelor de adiponectin, ntr-o manier semnicativ. Apoi au urmat RIO-Europe trial, RIO-Diabetes trial, toate demonstrnd c pacienii cu obezitate, i cei cu comorbiditi cardiovasculare, care au primit tratament cu rimonabant au avut o reducere semnicativ a obezitii abdominale, i o ameliorare a factorilor cardiometabolici, mbuntirea controlului glicemic i a prolului lipidic i o scdere a prevalenei sindromului metabolic. Rimonabantul i-a dovedit utilitatea i n
trialurile STRADIVARIUS, n care a fcut parte din strategia de combatere a aterosclerozei i STRATUS, n care a fcut parte din programele antifumat. S-au monitorizat i efectele adverse ale tratamentului, obinndu-se minime modicri ale statusului psihiatric, cu tendin ctre anxietate i depresie43.
Alte efecte asupra aparatului cardiovascular

Dup cum s-a mai artat, endocanabinoizii sunt sintetizai n cantiti crescute n timpul situaiilor cu ischemie-reperfuzie, cum ar ocul hemoragic sau infarctul miocardic acut. n acest sens, activarea receptorilor CB2, ar conduce la scderea produciei de specii reactive de oxigen i protecia mpotriva ischemiei miocardice, cerebrale i hepatice44. n majoritatea studiilor, rimonabant a dovedit i un potenial de limitare a procesului inamator, n special n cadrul aterosclerozei. Recent, Steffens i colaboratorii, au demonstrat c administrarea oral de THC, o asociere de agoniti CB1/CB2, a determinat ntrzierea progresiei aterosclerozei, ntr-un model experimental bazat pe decitul de apolipoprotein E45. O parte dintre aceste efecte se explic i prin atenuarea activrii TNF. Majoritatea efectelor cardiovasculare ale endocanabinoizilor sunt sintetizate n Figura 1.
Figura 1. Efectele activrii receptorilor CB1 asupra aparatului cardiovascular (dup Pacher P i colaboratorii, Hypertension 2008).
De asemenea, participarea anandamidei la disfuncia circulatorie din ciroza hepatic este n curs de elucidare. Blocada receptorilor CB1 la oarecii cirotici normalizeaz tensiunea arterial, reduce hipertensiunea portal i uxul sangvin mezenteric. Aceste rezultate atrag atenia asupra cii endocanabinoizilor i a posibitii utilizrii ei n tratamentul cirozei decompensate. Receptori canabinoizi adiaceni se semnaleaz i n circulaia splahnic. De asemenea, se studiaz n prezent efectul imunosupresiv al canabinoizilor, mediat prin receptorii CB2 i care ar putea contribui la dezvoltarea depresiei sistemului imun, observat n ciroza uman i experimental46,47.
Concluzii
Potenialul terapeutic al rimonabantului i altor modulatori ai sistemului endocanabinoid endogen este n curs de elucidare, principalul efect favorabil ind n combaterea obezitii i a anomaliilor metabolice sau endocrine asociate, precum dislipidemia, steatoza hepatic, rezistena la insulin i leptin. Studiile urmtoare vor dovedi dac noile substane terapeutice vor putea utilizate i pentru diminuarea progresiei aterosclerozei, eventual n asociere cu statinele, sau pentru combaterea hipertroei i a efectelor ischemiei miocardice. De altfel, exist date c sistemul poate utilizat pentru combaterea toxicitii la doxorubicin, post chimioterapie48. Principalele efecte psihiatrice, anxietatea i depresia, vor trebui monitorizate pe durata acestor terapii.
Bibliograe
1. Mendizbal VE, Adler-Graschinsky E. Cannabinoids as therapeutic agents in cardiovascular disease: a tale of passions and illusions. British J Pharmacol 2005; 151: 427440. Btkai S, Pacher P, Osei-Hyiaman D, Radaeva S, Liu J, Harvey-White J, et al. Endocannabinoids acting at cannabinoid-1 receptors regulate cardiovascular function in hypertension. Circulation 2004; 110: 1996-2002. Begg M, Pacher P, Batkai S, Osei-Hyiaman D, Offertaler L, Mo FM, et al. Evidence for novel cannabinoid receptors. Pharmacol Ther 2005; 106: 133-145. Di Marzo V, De Petrocellis L. Plant, synthetic, and endogenous cannabinoids in medicine. Annu Rev Med 2006; 57: 553-574. Francischetti EA, Genelhu de Abreu V. The endocannabinoid system: a new perspective for cardiometabolic risk control. Arq Bras Cardiol 2006; 87: 499-508. Schwartz MW, Woods SC, Porte JrD, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: 661-671. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27: 73-100. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosc 2005; 8: 585-589.
2.
3. 4. 5. 6. 7.
8.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 303 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1996; 91: 1585-1614. Beal JE, Olson R, Laubenstein I, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 89-97. Cravatt BF, Lichtman AH. The endogenous cannabinoid system and its role in nociceptive behavior. J Neurobiol 2004; 61: 149-160. Hillard CJ. Endocannabinoids and vascular function. J Pharmacol Exp Ther 294: 2732. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006; 46: 101-122. Liu J, Wang L, Harvey-White J, Huang BX, Kim HY, et al. Multiple pathways involved in the biosynthesis of anandamide. Neuropharmacology 2008; 54: 1-7. Cravatt BF, Giang DK, Mayeld SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature 1996; 384: 83-87. Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF. A comprehensive prole of brain enzymes that hydrolyze the endocannabinoid 2 arachidonoylglycerol. Chem Biol 2007; 14: 13471356. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27: 73-100. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, et al. Identication and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 2005; 310: 329-332. Pacher P, Btkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462. Pacher P, Mukhopadhyay P, Mohanraj R, Godlewski G, Btkai S, Kunos G. Modulation of the endocannabinoid system in cardiovascular disease: therapeutic potential and limitations. Hypertension 2008; 52: 601-607. Gaskari SA, Liu H, Moezi L, Li Y, Baik SK, Lee SS. Role of endocannabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Br J Pharmacol 2005; 146: 315-323. Wheal AJ, Bennett T, Randall MD, Gardiner SM. Cardiovascular effects of cannabinoids in conscious spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol 2007; 152: 717-724. Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM, Rossner S, Hanotin C, Ziegler O. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two years results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J 2008; 29: 1761-1771. Randall MD, Harris D, Kendall DA, Ralevic V. Cardiovascular effects of cannabinoids. Pharmacol Ther 2002; 95: 191-202. Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoid: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998; 21: 521-528. Li J, Kaminski NE, Wang DH. Anandamide-induced depressor effect in spontaneously hypertensive rats: role of the vanilloid receptor. Hypertension 2003; 41: 757-762. Kunos G, Jarai Z, Batkai S, Goparaju SK, Ishac EJ, Liu J, et al. Endocannabinoids as cardiovascular modulators. Chem Phys Lipids 2000; 108: 159-168. Wang Y, Kaminski NE, Wang DH. VR1 mediated depressor effects during high-salt intake: role of anandamide. Hypertension 2005; 46: 986-991.
16.
17.
18.
19. 20.
21.
22. 23.
24. 25.
26. 27. 28.
304 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 29. Garcia MC, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. Hypotensive effect of anandamide through the activation of CB1 and VR1 spinal receptors in urethane-anesthetized rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 368: 270-276. 30. Pacher P, Btkai S, Kunos G. Blood pressure regulation by endocannabinoids and their receptors. Neuropharmacology 2005; 48: 1130-1138. 31. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors. JACC 2006; 47 (10): 1918-1926. 32. Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C, et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112: 423-431. 33. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Invest 2005; 115: 1298-1305. 34. Kunos G, Osei-Hyiaman D. Endocannabinoid involvement in obesity and hepatic steatosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: 1101-1104. 35. Gary-Bobo M, Elachouri G, Gallas JF, Janiak P, Marini P, et al. Rimonabant reduces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese zucker fa/fa rats. Hepatology 2007; 46: 122-129. 36. Poirier B, Bidouard JP, Cadrouvele C, Marniquet X, Staels B, et al. The anti-obesity effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid prole. Diabetes Obesity Metab 2005; 7: 65-72. 37. Fattore L, Spano MS, Cossu G, Deiana S, Fratta W. Cannabinoid mechanism in reinstatement of heroin-seeking after a long period of abstinence in rats. Eur J Neurosci 2003; 17: 1723-6. 38. Castane A, Valjent E, Ledent C, Parmentier M, Maldonado R, Valverde O. Lack of CB1 cannabinoid receptors modies nicotine behavioural responses, but not nicotine abstinence. Neuropharmacology 2002; 43: 857-867. 39. Scheen AJ. Effecs of rimonabant in patients with type 2 diabetes mellitus. Results of the RIO-DIABETES trial. Presented at American Diabetes Association Scientic Sessions, San Diego, 2005. 40. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389-1397. 41. Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, et al. The CB1 receptor antagonist rimonabant reverses the diet-induced obesity phenotype through the regulation of lipolysis and energy balance. FASEB J 2005; 19: 1567-9. 42. Ravinet-Trillou C, Arnone M, Delgorge C, et al. Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R345-53. 43. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134. 44. Pacher P, Hasko G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol 2008; 153: 252-262. 45. Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, et al. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature 2005; 434: 782-786. 46. Batkai S, Jarai Z, et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med 2001; 7: 827-832.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 305 47. Wagner JA, Varga K, et al. Mesenteric vasodilation mediated by endothelial anandamide receptors. Hypertension 1999; 33: 429-434. 48. Fajardo G, Bernstein D. Endocannabinoid inhibition. A new cardioprotective strategy against doxorubicin cardiotoxicity. JACC 2007; 50 (6): 537-9.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE URGENE
PROFILUL TOXIC AL MEDICAIEI DE UZ CARDIOLOGIC

Laureniu Sorodoc*, Ctlina Lionte*, Ovidiu Rusalim Petri*, Victoria Sorodoc*, Antoniu Petri**
* Clinica de Medicin Intern i Toxicologie, Spitalul de Urgene ,,Sf. Ioan Iai, UMF ,,Gr. T. Popa Iai ** Clinica Medical I Cardiologic, Spitalul ,,Sf. Spiridon Iai, UMF ,,Gr. T. Popa Iai
Beta blocantele adrenergice (BB) Blocantele canalelor de calciu Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) Acidul acetilsalicilic (Aspirina) Intoxicaia digitalic Intoxicaiile cu medicamente antiaritmice Intoxicaia cu anticoagulante orale antivitamine K n context cardiologic
Patologia toxic indus de medicamentele utilizate pentru afeciuni cardiovasculare pune n faa medicului practician situaii de urgen, de multe ori dramatice, datorit contextului particular n care survin: comorbiditi severe, tratament cu droguri ce au efecte hemodinamice sistemice rapide i puternice, uneori ideaia autolitic cu origine n depresia pacientului cronic etc. Cele mai frecvente situaii toxice se produc prin supradozaj neintenional, dar orice situaie de agravare sever, aparent neexplicat a condiiei unui pacient cardiac, ar trebui s ridice i suspiciunea de intoxicaie (voluntar) medicamentoas.
Beta blocantele adrenergice (BB)

Medicamente de mult timp utilizate n cardiologie, betablocantele au nregistrat n ultimii 15 ani schimbri spectaculoase n aria utilizrii terapeutice, multe contraindicaii ferme acum cteva decenii (insuciena cardiac) sau chiar mai recent (BPOC, astm) devenind astzi indicaii, sprijinite nu pe ameliorarea simptomatologic ci pe creterea dovedit a supravieuirii. Utilizarea extensiv, larg disponibilitate comercial i efectele sistemice confer acestei clase medicamentoase un important risc toxic, epidemiologic i vital (a doua cauz de mortalitate prin toxice medicamentoase de uz cardiovascular). Cele trei generaii de BB se clasic dup: 1) selectivitatea beta1, 2) aciunea simpatomimetic intrinsec, 3) efectul stabilizant de membran, 4) alfa-blocarea adiional, 5) efectul vasodilatator (NO), la care se adaug caracteristici farmacocinetice precum liposolubilitatea, timpul , metabolizarea i eliminarea. Selectivitatea (preponderena de stimulare 1/2=20:1) are importan minim n doze toxice, toate betablocantele comportndu-se neselectiv. Aciunea
310 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
simpatomimetic intrinsec, probabil dependent de stimularea receptorilor 4 are efect protectiv. Efectul numit ,,quinidine-like sau stabilizant de membran le confer unora proprieti de clas I Vaugham-Williams, de mare risc toxicologic (propranolol, labetolol, acebutolol, metoprolol, pindolol, betaxolol i oxprenolol). Comportarea farmacocinetic a blocantelor beta-adrenergice este dependent n mare parte de solubilitatea n grsimi. Beta-blocantele cu liposolubilitate ridicat (propranolol, alprenolol, metoprolol i oxprenolol) sunt metabolizate n proporie mai mare, ndeosebi la nivelul catului. Compuii slab liposolubili (hidrosolubili) sunt puin metabolizai, eliminndu-se n proporie mare prin urin, n form neschimbat1,17,25. Marginea de siguran ntre doza terapeutic i cea toxic este foarte mare pentru majoritatea beta-blocantelor, iar tolerana individual este variabil, unii bolnavi tolernd doze foarte mari, n scop de suicid, n timp ce la bolnavii cu insucien cardiac doze mici de Propranolol pot urmate de colaps. n intoxicaia cu betablocante, coma nsoit de convulsii este specic betablocantelor liposolubile, de tipul propranololului i poate determinat de unul sau mai multe mecanisme: hipoxie celular ca urmare a scderii debitului cardiac; efect toxic direct asupra sistemului nervos central determinat de blocarea canalelor de sodiu; hipoglicemie prin inhibarea glicogenolizei. Diagnostic, betablocantele determin un sindrom cardiodepresiv major, cu bradicardie sinusal; hipotensiune pn la oc, variate forme de blocuri i edem pulmonar. La un pacient comatos cu sau fr convulsii, fr date anamnestice de suprazozaj de droguri, bradicardia, hipotensiunea arterial, hipotermia i hipoglicemia trebuie s ridice imediat suspiciunea unei intoxicaii cu betablocante. Datele paraclinice nu au specicitate. Cea mai de temut complicaie o reprezint disociaia electromecanic. Formele uoare i medii rspund la tratament i n general dup 8-10 ore de supraveghere, dac rmn stabili hemodinamic pot dirijai pentru asisten psihiatric n continuare. Pacienii care au ingerat preparate retard trebuie supravegheai minim 24 ore n spital. Prognosticul depinde de rspunsul iniial la terapie, 6-12 ore dup ingestie. Prognostic rezervat au pacienii cu patologie cardio-pulmonar preexistent sau cu forme grave de intoxicaie. Tratamentul cuprinde msuri de stabilizare i suportive nespecice alturi de terapiile de limitare a absorbiei i de cretere a eliminrii. Administrarea de glucagon (2-5 mg i.v., urmate de 2-5 mg/or sau 0,05-0,07 mg/kgc/or) reprezint terapia specic (antagonizeaz bradicardia, decitul contractil, hipotensiunea, asistolia, hipoglicemia). Alte opiuni cuprind isoproterenol 4 g/min, adrenalin i.v. 0,5 mg/or, pn la 10 mg/or, cardiostimulare electric n cazul lipsei de rspuns la terapia farmacologic, balon de contrapulsaie aortic sau inamrinon cnd toi ceilali ageni inotropi au euat (produce vasodilataie i crete inotro-
pismul, dar tahicardizeaz i poate exacerba ischemia miocardic) - 0,75 mg/kg i.v. iniial, apoi p.i.v. 5-10 mcg/kg/min (pn la maxim 10 mg/kg/zi). Disociaia electromecanic beneciaz de tratament cu clorur de calciu, lent i.v., iar torsada vrfurilor de sulfatul de magneziu sau stimulare overdrive. Hemoperfuzia pe coloan de crbune activat i dializa sunt indicate numai n cazul intoxicaiilor cu atenolol, sotalol, nadolol, acebutol, betablocante care se leag foarte puin de proteinele plasmatice; hemodializa nu are ecien i nu este indicat n cazul intoxicaiilor cu propranolol, metoprolol, timolol; hemodializa sau hemoperfuzia vor luate n calcul la acei pacieni care nu rspund la tratamentul cu glucagon i terapie suportiv11,27. Riscul toxic este semnicativ crescut n condiii de coingestie de a) Ca-blocante, b) digitalice, c) antidepresive triciclice sau d) neuroleptice.
Blocantele canalelor de calciu

Intoxicaia cu blocante ale canalelor de calciu este grevat, dintre intoxicaiile medicamentoase, de cea mai mare mortalitate, introducerea din anii 1990 a preparatelor de calciu-blocante cu eliberare prelungit, conferind acestei clase de medicamente o periculozitate i mai mare din punct de vedere toxicologic10,21. Calciu-blocantele sunt bine absorbite la nivel digestiv, dup absorbie au o legare semnicativ de proteinele plasmatice, ceea ce le face greu dializabile. Debutul aciunii este rapid pentru preparatele cu eliberare obinuit (1-2 ore, dar i 5-10 minute de exemplu pentru Nifedipin sublingual) sau ntrziat (pn la 12-18 ore) cu un timp mare de njumtire plasmatic de pn la 21 de ore (Amlodipina) pentru preparatele cu eliberare prelungit. Efectele toxice le exagereaz pe cele terapeutice (inotropism, batmotropism i cronotropism negative). Clinic se inregistreaz un sindrom cardiodepresiv major, deseori refractar, cu apariie i evoluie n raport cu rata de absorbie. Datele de laborator pot indica acidoz lactic, hiperglicemie, sau hiperkaliemie moderat. Electrocardiograma cu 12 derivaii este obligatorie n toate cazurile, monitorizarea electric i a valorilor tensiunii arteriale ind regul n cazul acestei intoxicaii. Prognosticul n afara tratamentului este rezervat, decesul putnd surveni i n cazul ingestiei unui singur comprimat retard de blocant de canal de calciu, la copil. Terapia farmacologic cuprinde administrarea de glucagon (aciune prin intermediul proteinelor Gs): 2-5 mg i.v. lent, n 50-100 ml ser ziologic 9 injectate n cteva minute. Efectul clinic apare n cteva minute (5-10 minute). Repetat pn la maxim de 15 mg. Meninerea efectului - utilizarea de p.i.v. cu glucagon ntr-o cantitate pe or egal cu doza de atac.
Alte opiuni complementare: dopamin, norepinefrin, inamrinon, insulinglucoz, clorur de calciu, atropin. Terapia cu impactul cel mai bun demonstrat asupra supravieuirii este pacingul temporar, instituit precoce, naintea ,,paraliziei cardiace (sdr. cardiodepresiv). Metodele de epurare sau de cretere a eliminrii nu au nimic specic n aceast form de intoxicaie. n caz de stop cardiorespirator, caracteristic pentru intoxicaia cu calciublocante este obligativitatea meninerii resuscitrii cardiopulmonare o perioad mai ndelungat, existnd raportate cazuri clinice care au supravieuit fr sechele neurologice unei perioade lungi de resuscitare (peste 2 ore)10,21.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Au de la introducerea lor n clinic n 1981 o larg utilizare n tratamentul hipertensiunii arteriale, insucienei cardiace, prevenia insucienei renale diabetice i a evenimentelor cardiovasculare. Intoxicaiile acute cu IECA sunt rare (American Association of Poison Control Centers, raporteaz n 2008 - 15131 de cazuri), n general paucisimptomatice, necesitnd adesea doar monitorizare, excepional mbrcnd forme severe. Nu au fost raportate decese. n perioada 2004-2009 au fost nregistrate n Clinica de Medicin Intern i Toxicologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Ioan Iai, 17 cazuri de intoxicaie acut cu IECA, pe primul loc ind implicat enalaprilul - 9 cazuri. n condiii de toxicitate nu se constat efecte adiionale celor terapeutice. Dozele toxice sunt puin cunoscute, n literatur raportate pentru captopril sunt 7,5 g, enalapril 440 mg, lisinopril 420 mg. Tabloul clinic include ca manifestare dominant hipotensiunea arterial. IECA nu provoac tahicardie reex secundar vasodilataiei probabil datorit efectelor pe sensibilitatea baroreceptorilor, stimularea vagal i reducerea stimulrii activitii nervoase simpatice. Pot prezente bradicardia, hiperkaliemia, insuciena renal reversibil i efecte mediate bradikininic - angioedem, tuse iritativ. Nivelele serice ale IECA nu se coreleaz cu tabloul clinic i nu sunt disponibile n timp util. Se evalueaz funcia renal, ionograma, glicemia. Pacienii cu hipertensiune moderat i sever necesit monitorizare atent n secia de terapie intensiv, administrarea de uide intravenos i suport inotrop pozitiv. n condiii de refractaritate la msurile propuse poate administrat Angiotensina II intravenos.
Efectele hemodinamice ale IECA pot mediate de sistemul opioid endogen astfel nct antagonistul opioid naloxon a dovedit blocarea sau reversia aciunii hipotensoare a captoprilului. Dac pacientul se prezint n interval de 1 or de la ingestie se administreaz crbune activat, 50 g pentru aduli, 1g/kg pentru copii. Spltura gastric nu este necesar dac s-a administrat crbunele activat. Hemodializa poate crete eliminarea acestor droguri dar nu exist indicaii specice. Pacienii asimptomatici necesit monitorizare minim 6 h, cei simptomatici sau hipotensivi necesit observaie minim 24 h. n condiii de hipotensiune sever e necesar observarea timp de 36 h5,24,26,28,29.
Acidul acetilsalicilic (Aspirina)

A devenit o medicaie de rutin, larg rspndit n tratamentul i prevenia anginei instabile i infarctului de miocard. Aspirina acetileaz i inhib ireversibil ciclooxigenaza plachetar, pentru a inhiba producia de tromboxan i prin urmare interfer cu agregarea plachetar. O doz unic de Aspirin de 81 mg sau doar 10 mg zilnic timp de o sptmn vor altera funcia plachetar pentru ntreaga via a cohortei de plachete afectate18. Toxicitatea Aspirinei poate rezulta dup supradozaj acut sau cronic. Exist variaii individuale considerabile n ceea ce privete toxicitatea. Doze de 10-30 g Aspirin au cauzat decese la aduli, dar a existat i un supravieuitor dup ingestia unei doze de 130 g Aspirin. Severitatea potenial a unei doze de salicilai ingerate acut: intoxicaie minor: doze <150 mg/kg; intoxicaie uoar-moderat: 150-300 mg/kg; intoxicaie sever: 301-500 mg/kg; intoxicaie potenial letal: >500 mg/kg. Se consider c la adult, dozele de peste 500 mg/kg sunt potenial letale. n timpul i dup ingestie, Aspirina este convertit rapid n salicilat, care afecteaz evacuarea gastric i duce la formarea de bezoari gastrici, n special la pacienii cu ingestie cronic a preparatelor de Apirin cu absorie enteric. Metabolizarea este hepatic prin glucuronidare i conjugare cu glicina, pentru a forma acidul salicilic. 40-80% din salicilat este legat de proteine, n special de albumina seric. Eliminarea este n principal hepatic, la concentraii sczute de salicilat i n principal renal, la concentraii la limita superioar terapeutic i la cele toxice6,10,18,23. Toxicitatea acut se manifest prin greuri, vrsturi (uneori hematemez), dureri abdominale, tahipnee, transpiraii, tahicardie, deshidratare, febr i o varietate de alterri nervos centrale (ameeli, ataxie, tinitus, surditate, confuzie, psihoz, agitaie, delir, stupor, com i convulsii). Manifestrile cardiovasculare includ aritmii (tahicardie ventricular, brilaie ventricular, extrasistolie
ventricular, asistol), hipotensiune arterial i degradare hemodinamic subit (secundar depresiei respiratorii). Manifestrile clinice rare includ hemoragii, edem pulmonar acut (EPA) necardiogen (prin creterea permeabilitii capilare pulmonare), insucien renal acut (IRA). Complicaiile hematologice ale supradozajului de Aspirin sunt rar ntlnite (coagulare intravascular diseminat, n cadrul insucienei multisistemice secundar toxicitii cronice a salicilailor i trombocitopenie)18,23. Intoxicaia cronic cu saliciali apare insidios, la pacienii vrstnici care urmeaz tratamente pe termen lung pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale sau coronariene; inger mai multe medicamente, dintre care, frecvent, mai multe conin n compoziie salicilai; au afeciuni cardiace sau pulmonare de fond care altereaz volumul minut cardiac sau produc staz hepatic i mpiedic n nal metabolizarea salicilailor; au funcia renal sczut. Intoxicaia cronic este frecvent greit diagnosticat ca demen, psihoz acut, encefalopatie, cetoacidoz alcoolic, sepsis, ceea ce duce la cifre ridicate ale mortalitii. Sunt caracteristice edemul pulmonar i cerebral, deshidratarea, acidoza metabolic, simptomele nervos centrale6,23. La toi pacienii simptomatici, sau cu intoxicaie voluntar, se vor determina concentraiile serice de salicilai (gaz-cromatograa i cromatograa lichid de nalt performan pot diferenia Aspirina de acidul salicilic). O concentraie peste 30 mg/dl este asociat cu toxicitatea. Alte teste necesare sunt electroliii, glicemia (N.B! hipoglicorahia apare chiar la glicemii normale), ureea, creatinina, calcemia, gazele sanguine, pH plasmatic i urinar (toxicitatea uoar - alcaloz cu alcalurie, cea moderat - alcaloz cu acidurie paradoxal, iar formele severe - acidoz cu acidurie), calcularea gurii anionice, iar n formele moderat severe hemoleucograma, testele de coagulare i testele fucnionale hepatice. ECG va evidenia unde T aplatizate, prezena undelor U i alungirea intervalului QT (care reect hipokaliemia) i diversele aritmii. Evoluia este n general favorabil sub tratament intensive instituit precoce. Convulsiile, edemul pulmonar, tulburrile de ritm, stopul respirator prin mecanism central pot antrena un prognostic vital rezervat. Mortalitatea n intoxicaia cu salicilai este de 1%23. Msurile iniiale de tratament sunt suportive. Nu exist antidot. Msurile de decontaminare constau n lavaj gastric, crbune activat, diurez alcalin cu bicarbonat de sodiu (salicemie >40 mg/dl), hemodializ (salicemie 100-130 mg/ dl n toxicitatea acut i 40 mg/dl, n toxicitatea cronic la pacieni cu acidoz sever, EPA, IRA), sau hemodialtrare veno-venoas continu. EPA beneciaz de oxigenoterapie i ventilaie mecanic cu presiune continu sau terminal-expiratorie pozitiv6,18,23.
Intoxicaia digitalic
Proprietile terapeutice ale glicozidelor cardiace au fost cunoscute din timpul Imperiului Roman, digitalicele ind n prezent cele mai vechi medicamente ce continu s e utilizate, cunoscnd totui un declin n perioada urmtoare trialului Digitalis Investigation Group (DIG). Nu este raportat ns un declin a cazurilor de toxicitate. Intoxicaia digitalic poate acut sau cronic, cea cronic ind rezultatul unor doze de ntreinere excesive sau prezenei unor factori predispozani. Att intoxicaia acut ct i cea cronic au manifestri cardiace i digestive (greuri, vrsturi, discomfort abdominal), la cea acut predomin cele digestive, cea cronic are debut insidios dezvoltnd astenie, confuzie, tulburri de vedere (xantopsie, vedere cu halou). Bradicardia asociat cu tensiune arterial normal apare tipic n intoxicaia digitalic. Pentru diagnosticul paraclinic se pot efectua nivelele serice toxice de digoxin (peste 2,5-3 ng/ml) determinate la cel puin 6 ore de la ultima doz n terapia cronic (nivelele postdistribuie se coreleaz mai bine cu toxicitatea) i la 1-2 ore n intoxicaiile acute (pentru conrmarea ingestiei) dar nu se coreleaz cu toxicitatea. Sunt necesare: determinarea electroliilor serici (K+ crescut, ce poate corelat cu toxicitatea clinic) i investigarea funciei renale. Electrocardiograma este cel mai important test de diagnostic. Toxicitatea digitalic trebuie difereniat de efectul digitalic care apare la concentraii terapeutice: adncirea segmentului ST n ghirland (mustaa lui Salvador Dali), scurtarea intervalului QT, scderea amplitudinii undei T, alungirea intervalului PR. n general, intoxicaia digitalic poate determina orice aritmie i blocuri atrioventriculare de toate gradele. Nici o modicare nu este patognomonic dar mai specice sunt: tahicardia ventricular bidirecional, tahicardia atrial cu bloc AV, brilaia atrial cu rspuns ventricular lent i ritmul joncional accelerat. Fibrilaia atrial i utterul atrial cu rspuns ventricular rapid sunt aritmiile cel mai puin probabil a cauzate de intoxicaia digitalic. n cadrul msurilor de decontaminare gastro-intestinal, crbunele activat are benecii dac este utilizat n primele 2 h de la ingestie, iniial 1g/kgc po, se repet la 2-4 h cu 0,5g/kgc; la copii 1-2 g/kgc. Hiperpotasemia (>5,5 mEq/l) este factor de prognostic negativ i trebuie prompt corectat cu bicarbonat de Na, glucoz i insulin sau polistiren-sorbitol. Contraindicaia administrrii calciului la pacienii cu intoxicaie digitalic este astzi pus sub semnul ntrebrii neind gsit un suport care s susin aceast armaie istoric.
Corecia hipopotasemiei este important n cazul toxicitii cronice. Bradiaritmiile rspund la administrarea de atropin (0,4 mg i.v.; se repet dup 1-2 ore, la copii 0,01-0,03 mg/kgc i.v.) i excelent la Digibind. n condiiile indisponibilitii tratamentului antidot se recomand pacingul cardiac. Tahiaritmiile beneciaz de lidocain, fenitoin, sulfat de magneziu. Se vor evita antiaritmicele din clasa Ia, Ic, betablocantele i blocantele canalelor de calciu deoarece scad conducerea atrio-ventricular. Cardioversia poate utilizat cu intensiti mici 25-50 Jouli. Hemodializa i hemoperfuzia nu sunt eciente datorit volumului larg de distribuie. Astzi tratamentul antidot cu fragmente de anticorpi digoxin-specici (Digibind) este prima linie n abordul terapeutic al intoxicaiei digitalice20,27,31. Indicaii: aritmii cu risc vital, K 5 mEq/l, ingestie de digoxin peste 10 mg la aduli sau peste 0,3 mg/kgc la copii, nivele serice de digoxin postdistribuie (peste 6-8 ore postingestie) peste 10 ng/ml, alterarea statusului mental atribuit intoxicaiei. Posologie: Intoxicaia acut: - numr de ole administrate = doza ingerat (mg) x 0,8/0,5 (biodisponibilitatea digoxinei este de 80%) - numr de ole administrate = [concentraia seric n ng/ml x greutatea n kg] / 100 - dozaj empiric - 5-15 ole Intoxicaia cronic: - prin formule ce se bazeaz pe nivelul plasmatic de digitalice (menionate mai sus) - dozaj empiric: aduli - 1-4 ole, copii sub 20 kg - 1-2 ole. O ol conine 38 mg fragmente Fab ce leag 0,5 mg digoxin. Doza calculat se administreaz n perfuzie i.v. timp de 30 minute. n caz de oprire cardiac, oc sau ischemie - bolus, n cteva minute. Rspunsul iniial apare obinuit dup 30 de minute cu maximul pn la 6 ore, intoxicaiile severe necesitnd aproximativ 13 ore pentru stabilizarea aritmiilor. Reaciile adverse asociate sunt rare i minore (alergie, agravarea insucienei cardiace preexistente, creterea rspunsului ventricular la pacienii cu brilaie atrial). La pacienii cu intoxicaie acut fr manifestri cardiace sunt necesare 6-12 ore de monitorizare. n absena tulburrilor de ritm i de conducere, a nivelelor toxice de digitalice i a hiperpotasemiei pacientul poate trimis la domiciliu, sub supravegherea medicului de familie.
La pacienii cu intoxicaie cronic i fr simptome cardiace, dup corecia factorilor care au condus la toxicitate i dup ntreruperea digitalicelor, pacientul poate urmrit n continuare de medicul de familie. Criteriile pentru admiterea n spital sunt: instabilitate hemodinamic, tulburri de ritm i de conducere refractare, tulburri electrolitice severe, deshidratare, tentativ de suicid20,27,31.
Intoxicaiile cu medicamente antiaritmice

Antiaritmicele sunt substane care previn sau ndeprteaz diferitele tulburri de ritm, independent de originea acestora. n raport cu proprietile lor electroziologice, antiaritmicele au fost clasicate de Vaughn-Williams (1972) n patru grupe. Intoxicaia acut cu antiaritmice are o mortalitate de aproximativ 20%, fa de 1% n cazul intoxicaiilor medicamentoase, n general19,27. Antiaritmicele tip I (stabilizatoare de membran), afecteaz faza 0 a potenialului de aciune (blocarea canalelor de sodiu). Efectele majore cardiotoxice ale antiaritmicelor blocante al canalelor de sodiu sunt: tulburrile de conducere intraventriculare (alungirea QRS, bloc de ramur i asistol), aritmiile ventriculare (tahicardie ventricular monomorf sau brilaie), hipotensiunea (prin scderea contractilitii miocardice i a muchilor netezi, cu vasodilataie consecutiv, sau prin asocierea efectelor antagoniste alfa-adrenergice periferice, cum este cazul chinidinei) i bradidisritmiile (prin scderea automatismului celulelor pacemaker, cu bradicardie sinusal, ritmuri de scpare joncionale, ventriculare sau asistol). Rar, supradozajul sau intoxicaia cu antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu determin tahicardie ventricular polimorf (torsada vrfului). Torsada apare tipic dup intoxicaii cu antiaritmicele clasa IA i clas III (droguri care inhib euxul de potasiu din timpul fazei 3 a potenialului de aciune), precedat de alungirea intervalului QT. Agenii de clas IA au proprieti anticolinergice, ceea ce explic tahicardia sinusal din supradozaj19,22,30. Dozele toxice de chinidin pentru aduli sunt n general 2,5-4 g oral. Au fost supravieuitori i dup doze de 8-20 g, cu tratament intensiv aplicat. Cardiotoxicitatea procainamidei apare la concentraii plasmatice de 10-16 mg/l (ntre 20-30 mg/l poate apare moarte subit). Au fost ns supravieuiri i la concentraii plasmatice de peste 70 mg/l. Dozele toxice de disopiramid sunt de peste 1 g la adult. Concentraiile toxice sunt 4-9 g/ml. Doza toxic de ajmalin depete 15-20 mg/kg. Concentraiile toxice de lidocain sunt >6 g/ml. Dozele toxice de mexiletin sunt >2,4 g i au produs bradicardie, ameeal, somnolen i dezorientare, ce au persistat 6 ore. S-a descris totui supravieuire i dup ingestia n scop autolitic a unor doze de 8-12,4 g, care au produs stop cardiac ce a rspuns la mij-
loacele de resuscitare. Concentraiile toxice de fenitoin sunt de peste 20 g/ml. Dozele toxice de propafenon sunt variabile, ntre 1,35-2,7 g. Dozele letale sunt cuprinse ntre 4,8-9 g, dar s-au citat supravieuiri i dup doze de 6-8,1 g19,22,27. Pacienii cu supradozaj oral devin simptomatici dup 6 ore i mult mai rapid dup administrare parenteral. n cazul preparatelor cu cedare susinut, debutul poate ntrzia 24 ore. Chinidina produce fenomenul de cinchonism (cefalee, febr, midriaz, modicri ale cmpului vizual i acuitii vizuale, tinitus, scderea auzului, sindrom organic cerebral care variaz de la tulburri de memorie la delir, gra, vrsturi i rash). Cele mai grave efecte toxice sunt sincopa chinidinic sau moartea subit aritmic provocat de tahicardia ventricular sau brilaia ventricular. Toxicitatea non-cardiovascular a antiaritmicelor de clas IA include sindromul anticolinergic cu debut rapid (agitaie, com, depresie respiratorie, retenie urinar, tahicardie, anhidroz i motilitate gastrointestinal sczut). Chinidina i disopiramida blocheaz euxul de potasiu din celulele beta-insulare pancreatice, ducnd la creterea eliberrii de insulin, cu hipoglicemie consecutiv. Convulsiile sunt obinite dup intoxicaia cu lidocain (prin blocarea canalelor de sodiu din sistemul nervos central de ctre aceasta i metabolitul su monoetilglicin)22,27. Terapia supradozajului cu antiaritmice clasa I este suportiv, cu expandare volemic, administrare de NaHCO3 hiperton (bolusuri 1 mEq/kg, pn la pH arterial 7,45-7,55), vasopresoare (noradrenalin, adrenalin). Tahicardia ventricular dup chinidin sau droguri chinidin-like rspunde la magneziu, pacing overdrive, lidocain, fenitoin i posibil amiodaron. Soluia hiperton de NaCl 3% este util n cazul instabilitii hemodinamice sau disritmiilor refractare. Ca msuri excepionale se pot folosi balonul de contrapulsaie intraaortic sau bypass-ul cardiopulmonar. Nu exist antidot. Msurile de decontaminare sunt cele uzuale, iar cele de epurare extrarenal sunt ineciente datorit volumului mare de distribuie al acestor ageni19,22,27. Intoxicaiile acute cu amiodaron (clasa III) sunt rar raportate. Ingestia a 8 g amiodaron de un adult sntos a produs n a treia zi de la ingestie doar o uoar bradicardie, prelungirea QT i transpiraii profuze, fr modicri ale tensiunii arteriale. Efectele secundare dup doze terapeutice cronice (ex. distiroidii, hepatotoxicitate, broz pulmonar) nu apar n intoxicaia acut. Doze de 15 g au produs efecte toxice, de tip bradicardie sinusal urmat de bloc AV cu hipotensiune, care a necesitat pacing. Efectele proaritmice ale amiodaronei determin torsad de vrf, chiar n absena alungirii QT. Managemetul intoxicaiei acute este suportiv. Nu exist antidot. Bradicardia simptomatic beneciaz de Atropin i pacing. Tratamentul torsadei este cel cunoscut (magneziu, isoproterenol sau pacing overdrive). Msurile de decontaminare gastrointestinal constau n
administrarea de doze multiple de crbune activat. Hemodializa sau msurile de cretere a eliminrii nu sunt utile7,22,27.
Intoxicaia cu anticoagulante orale antivitamine K n context cardiologic

Descoperite n condiii toxicologice (boal hemoragic afectnd animalele furajate cu trifoi dulce infestat cu Penicilinum spp., condiie n care coumarina netoxic din acesta este activat n dicumarolul cu efect anticoagulant) utilizate apoi n scop distructiv, ca toxic pentru duntori (raticide), anticoagulantele orale antivitamine K (AOVK) reprezint actualmente soluii terapeutice n patologiile umane trombotice sau cu risc procoagulant. Rezult un bazin important de pacieni aai sub terapie cu aceste substane, de unde o mare accesibilitate i risc de implicare n intoxicaii. Toxicitate. AOVK sunt rapid absorbite din tubul digestiv, la nivel plasmatic ind ns majoritar xate de albumine (97%). Doar AOVK rmase libere plasmatic sunt active metabolic inuennd vitaminele K. Activarea ziologic a vitaminelor K presupune, dup o oxidare iniial la 2,3 epoxide, dou reduceri succesive la quinol i hidroquinon afectate de AOVK prin blocarea reductazelor epoxide i quinone. Lipsa unor forme funcionale de vitamine K las fr cofactor etapa carboxilrii necesar n activarea factorilor II, VII, IX, X, proteinei C i S care, fr restul carboxiglutamic nu se pot xa pe suprafeele fosfolipidice ale situsurilor lor de aciune. Expresia clinic i paraclinic asupra coagulrii este ntrziat datorit existenei de factori activai anterior administrrii AOVK. Dinamica timpului de njumtire a acestora (4-6 ore pentru factorul VII, 8 ore Proteina C, 24 ore Factorul IX, 30 ore Proteina S, 48-72 ore Factorul X i 60 de ore pentru Factorul II) asociat reducerii generrii de noi forme active determin un decalaj de minim 8-12 ore pn la debutul manifestrilor i un posibil efect paradoxal procoagulant n primele zile (ca urmare a blocrii asociate a proteinelor ce inhib ziologic coagularea - C i S - n cazul unor vulnerabiliti congenitale printr-o sintez decitar). Efectul asupra coagulrii se exprim de la un nivel al concentraiei plasmatice a factorilor coagulrii redus sub 25%2,14,32. Doar fracia liber a AOVK este metabolizat hepatic, cu un timp de njumtire de 8 ore n cazul acenocumarolului i respectiv 40 de ore pentru warfarin. Rezult un rezervor de AOVK constituit la nivel plasmatic, de unde aciunea remanent n timp. Eliminarea se realizeaz biliar i urinar sub form pur sau metabolizat. Traverseaz placenta inducnd coagulopatii la ft i expunndu-l la riscuri teratogene. AOVK trec i n laptele matern dar nu n concentraii mari.
Diagnostic. Anamnestic este important precizarea substanei anticoagulante ingerate, a momentului ingestiei, a fondului patologic, a medicaiei asociate, AOVK avnd interaciuni cu numeroase grupe de medicamente ce le modic metabolizarea13,14,32. Este utilizat stabilirea unui scor de risc hemoragic prin evaluarea a 4 criterii reprezentate de: vrsta >65 ani; antecedente personale de accident vascular cerebral, hemoragii digestive; antecedente personale de infarct miocardic recent, Ht <30%, creatinin seric >1,5 mg/dl; antecedente personale de diabet zaharat. Un scor de 0 traduce un risc de 3%, cel de 1-2 de 12%, iar cel de 3-4 un risc hemoragic de 53%. Clinic, manifestrile hemoragice pot minore (echimoze, gingivoragii, epistaxis provocat) mergnd pn la situaii amenintoare a vieii prin hemoragii digestive, hemoragii intracraniene sau n zona gtului cu efect compresiv asupra cilor aeriene i insucien respiratorie secundar. Intoxicaiile accidentale cu doz toxic unic, n cantiti mici au rar expresie clinic, evoluia ind constant favorabil. Paraclinic, din testele ce vizeaz coagularea, cele mai importante sunt INRul i Timpul de Protrombin (mai del dect INR-ul, n caz de insucien hepatic asociat) - valori n limitele normale, persistente 48-72 ore postingestie excluznd o form sever de intoxicaie. n interpretarea normalului se ine cont de indicaiile de anticoagulare cronic conferit de afeciunile de fond ale pacientului: n afara acestora, INR - 1; indicaiile majoritare, INR - 2,5 (2-3, cu valori <2 considerate ca anticoagulare insucient i >3 ca exces de anticoagulare); valvulopatiile aortice i mitrale protezate mecanic, INR - 3,7 (3-4,5, valori >5 inducnd un risc hemoragic excesiv). Timpul de Tromboplastin Parial Activat (ce nu e afectat de VII, XIII, trombocite), Timpul de Trombin (ce nu e afectat de II, V, VII, XIII, trombocite, prekalicrein, kininogen cu greutate molecular mare), brinogenul (difereniaz de coagulopatiile prin consum) ntregesc explorarea coagulrii fr a ns patognomonice13,15. Cnd anamneza este insucient, AOVK-ul implicat n intoxicaie (acenocumarolul sau warfarina sau fenprocoumonul) poate identicat i cantitatea absorbit cuanticat utiliznd tehnici de cromatograe lichid de nalt rezoluie cu detecie n ultraviolet. Dei cu utilizare redus, n practic aceste informaii pot cruciale pentru managementul intoxicaiilor cu AOVK. Sindromul hemoragic implic determinri de Hb, Ht, Grup sanguin, Rh, la care se asociaz investigaii computer tomograce cerebrale n suspiciunea hemoragiei intracraniene. Un alt test util const n evidenierea normalizrii timpului de protrombin din sngele pacientului dup amestecarea acestuia cu ser normal d.p.d.v. al fac-
torilor de coagulare (permite diferenierea de situaiile de TP sczut prin mecanismele imunologice din Lupus Eritematos Sistemic, Anticorpi antifactor, .a.). Tratament. Nu se indic efectuarea lavajului gastric ci administrarea de crbune activat (1 gram absorbind 100-1000 mg de toxic) ce are ecien dovedit n cazul utilizrii n primele 1-2 ore postingestie sau n cazul coingestiei de substane ce reduc motilitatea tubului digestiv, n doze de 1 g/kgcorp sau de 10 ori cantitatea de medicament ingerat. Eciena devine minim n administrarea la mai mult de 4 ore postingestie. Posibilitile de restabilire a unei capaciti optime de coagulare a sngelui pacientului, adaptat condiiei sale patologice de fond, constau n intervenii cu efect imediat prin administrarea exogen a factorilor de coagulare afectai de AOVK: plasm proaspt congelat (risc ns de transmitere a bolilor virale hematogene, suprancrcare volemic, risc alergic), concentrat de factori de coagulare vitamin K dependeni (Kaskadil, APCC - activated prothrombin complex concentrate) sau doar a factorului VII activat recombinat, respectiv stimularea sintezei endogene de factori afectai de AOVK, prin administrarea exogen de vitamin K1 (singura form cu ecien n aceast patologie) abordare ce necesit ns cteva ore pentru a realiza activarea unei cantiti de factori de coagulare, sucient pentru a reversa condiia patologic. Modalitatea de administrare recomandat este cea oral (corecia INR debuteaz la 8 ore, cu efect complet, maximal la 24 de ore de la administrare), administrrile subcutanate sau intramusculare genernd hematoame locale iar cea intravenoas asociind risc de oc alergic. Administrarea oral are dovedit o performan identic celei intravenoase (studii la intoxicaii cu INR n intervalul 6-10: ameliorarea parametrilor coagulrii a fost similar la 24 de ore de terapie, calea intravenoas asociindu-se ns mai frecvent cu un nedorit INR <2), nu asociaz teoretic nici un efect advers, cu excepia unei posibile corecii exagerate a parametrilor coagulrii. Astfel, intoxicaiile survenite n afara unui tratament cronic cu AOVK impun terapie pentru toate cazurile manifeste (complicaii hemoragice, modicare INR) e cu Vitamin K, e, n intoxicaiile severe ce impun un efect terapeutic urgent (ex. hemoragii severe), prin aport exogen de factori de coagulare. Supravegherea pacientului se realizeaz pe parcursul a 2-5 zile (n funcie de tipul AOVK implicat) prin spitalizare (pentru monitorizare medical i psihiatric n cazul intoxicaiilor voluntare) sau ambulator (posibil la cele accidentale, cu o situaie social stabil a pacientului)4,8,12. n condiiile unei terapii cronice cu AOVK, conduita este difereniat n funcie de valoarea INR, a prezenei manifestrilor hemoragice, a severitii acestora i de nivelul bazal al INR impus de boala de fond.
Astfel un INR <9, n absena manifestrilor hemoragice majore i a factorilor de risc hemoragic, nu implic administrare de antidot (administrarea de vitamin K scznd relevana testelor de coagulare efectuate ulterior pentru conducerea terapiei cronice anticoagulante) ci doar tatonarea administrrilor ulterioare de AOVK. Administrarea vitaminei K (per os 3-5 mg repetabil la 12 ore) este rezervat situaiilor de INR >9 sau n cazul prezenei factorilor de risc hemoragic asociat unui INR >5. n caz de manifestri hemoragice majore se impune corecia rapid a tulburrilor de coagulare furniznd exogen factorii de coagulare decitari, asociat cu administrarea de vitamin K. n cazul hemoragiilor cu afectare hemodinamic, pacienii necesit transfuzii de snge integral ce sunt preferate masei eritrocitare datorit aportului de trombocite, globule albe dei aportul n factori de coagulare vitamino K dependeni este redus3,13,16,32.
Bibliograe
1. Anderson A. C. Management of Beta-Adrenergic Blocker Poisoning Clin Ped Emerg Med 2008; 9: 4-16 C. 2. Anderson IB. Coumarin and related rodenticides. In: Poisoning and Drug Overdose. 2nd ed. Appleton & Lange; 1994:143-145. 3. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL, Rumack BH, Heard SE. 2007 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers National Poison Data System (NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2008; 46(10): 927-1057. 4. Caravati EM, Erdman AR, Scharman EJ, Woolf AD, Chyka PA, Cobaugh DJ. Longacting anticoagulant rodenticide poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007; 45(1): 1-22. 5. Cobaugh D., Everson G., Normann S., Borys D., Lopez G., Dean B., Krenzelok E. Angiotensin converting enzyme inhibitor overdoses: A multicenter study Annals of Emergency Medicine 1991; 20: 1085-1085. 6. Curry SC. Salicylates. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW (editors). Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby 2005. 7. Deede E. Amiodarone. Clinical Toxicology Review 2003; 25:1-3. 8. Deveras RA, Kessler CM. Reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with recombinant human factor VIIa. Ann Intern Med. 2002; 137(11): 884-888. 9. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Cardioactive steroids in Goldfranks Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc 2006. 10. Goodenberger D. Medical Emergencies. n: Ahya SN, Flood K, Paranjothi S (editors). The Washington Manual of Medical Therapeutics, 30th Edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2001. 11. Hepner DL et al. Needs analysis for the development of a preoperative clinic protocol for perioperative beta-blocker therapy Journal of Clinical Anesthesia 2009; 20: 580588. 12. Hirsh J, Dalen JE, Deykin D et al. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1995; 108(4 Suppl): 231S-246S.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 323 13. Hoffman RS, Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Flomenbaum NE, Goldfrank LR. Goldfranks Toxicologic Emergencies Ed. VIII, The McGraw-Hill Companies 2007: 494-512. 14. http://emedicine.medscape.com/article/821038-overview 15. Isbister GK, Hackett LP, Whyte IM. Intentional warfarin overdose, Therapeutic drug monitoring. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 25: 715-722. 16. Junagade P, Grace R, Gover P. Fixed dose prothrombin complex concentrate for the reversal of oral anticoagulation therapy. Hematology 2007; 12(5): 439-40. 17. Kaplan N. M. Beta-Blockers in Hypertension. Adding insult to injury. JACC 2008; 52. 18. Kerr F, Krenzelok EP. Salicylates. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchesters Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007. 19. Kolecki P. Sodium Channel-Blocking Antidisrhythmics. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW (editors). Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby 2005. 20. Lapostolle F. Digitalis in: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchesters Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007. 21. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The Effects of Intravenous Calcium in Patients with Digoxin Toxicity. J of Emerg Med 2009 doi:10.1016/j.jemermed.2008.09.027 22. Lionte C. Intoxicaia acut cu antiaritmice. n: L. orodoc (sub redacia). Toxicologie clinic de urgen, vol. I. Iai, Ed. Junimea 2005. 23. Lionte C. Intoxicaia acut cu salicilai. n: L. orodoc (sub redacia). Toxicologie clinic de urgen, vol. I. Iai, Ed. Junimea, 2005. 24. Lip GY, Ferner RE. Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens.1995; 9(9): 711-5. 25. Lipworth BJ, Williamson PA. blockers for asthma: a double-edged sword. The Lancet 2009; 373: 104-105. 26. Lucas C, Christie GA, Waring WS. Rapid onset of haemodynamic effects after angiotensin converting enzyme-inhibitor overdose: implications for initial patient triage. Emerg Med J 2006; 23(11): 854-857. 27. Murphy NG, Benowitz NL, Goldschlager N. Cardiovascular toxicology. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchesters Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007. 28. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Angiotensin converting enzyme inhibitor in Goldfranks Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc 2006. 29. Shireen B. Angiotensin blockers and ACE inhibitors in Kent R. Olson editor. Poisoning and Drug Overdose, fourth edition, The McGraw &Hill Companies 2004. 30. orodoc L, Lionte C, orodoc V. Disritmiile n patologia toxic. n: L. orodoc (sub redacia). Toxicologie clinic de urgen, vol. II. Iai, Ed. Junimea 2009. 31. orodoc Victoria. Intoxicaia acut cu glicozizi digitalici. in: L. orodoc (sub redacia). Toxicologie clinic de urgen, vol. I. Iai, Ed. Junimea 2005. 32. www.heartandcoeur.com/denition/sintrom.php
EXAMENUL ECOGRAFIC INTIT AL PACIENTULUI N OC: DIAGNOSTIC, EVALUARE, MONITORIZARE

Antoniu Petri*, Irina Costache*, Alina Tiron**, Gabriel Tatu-Chioiu***, Ovidiu Petri****, Diana Cimpoeu**,***** * Clinica I Medical Cardiologic C. I. Negoi, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai ** Unitatea de Primire Urgene, Spitalul Clinic de Urgen Sf. Spiridon Iai *** Spitalul Clinic de Urgen Bucureti **** Disciplina de Nursing, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai ***** Disciplina de Medicin de Urgen, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
ocul - extremitatea unui continuum Ecocardiograa intit la pacientul n oc Protocoale: UHP, Jones, RUSH i ACES
ocul, denit ca o perfuzie tisular inadecvat, reprezint extremitatea unui continuum care pornete de la sindromul de debit cardiac sczut. Sindromul de debit cardiac sczut poate interpretat ca o stare de pre-oc (oc criptic) n care tensiunea arterial este nc meninut la nivele normale prin mecanisme compensatoare periferice28. Hipotensiunea arterial const dintr-o reducere a tensiunii arteriale sistolice sub 90 mmHg sau cu peste 30 mmHg fa de valoarea obinut la o determinare precedent. Apariia hipotensiunii arteriale n prespital sau n departamentul de urgen determin creterea mortalitii n cazul unei hipotensiuni susinute fa de hipotensiunea arterial tranzitorie sau episodic i depinde de valoarea tensiunii arteriale sistolice (valorile sub 80 mmHg se asociaz unei mortaliti peste 15%)6. Acestei scderi a tensiunii arteriale i se adaug n oc i elementele care sugereaz persistena hipoperfuziei periferice (chiar i dup corecia factorilor non-miocardici - hipovolemia, hipoxia, acidoza) cu manifestri la nivel cerebral (agitaie iniial, apoi grade progresive de alterare a strii de contien), renal (oligoanurie <20 ml/or), cutanat (tegumente palide, uneori cianotice, reci, umede) i digestiv (dureri abdominale, grea, vrsturi n za de cafea). Estimrile actuale evideniaz un numr mare de prezentri la camerele de gard ale pacienilor cu sindrom de debit cardiac sczut, cu o rat semnicativ a mortalitii (aproximativ 50%) i care ar putea benecia de o abordare terapeutic mai ecient dac s-ar interveni precoce, respectiv dac diagnosticul etiologic ar stabilit cu o mai mare rapiditate. De exemplu, timpul mediu dintre debutul infarctului miocardic i apariia ocului cardiogen a fost de 5 ore n SHOCK trial30. Intervalul mediu de timp pn la apariia ocului cardiogen difer n cazul STEMI (9,6 ore) fa de NSTEMI (76,2 ore). Prevenia ocului cardiogen este, evident, abordarea terapeutic cea mai ecient. Aceasta abordare este posibil deoarece doar o minoritate (10-15%) dintre pacieni se prezint la spital deja n
oc cardiogen. Deseori aceti pacieni se prezint n departamentul de urgen ca o hipotensiune (non-traumatic) nedifereniat (Undifferentiated Hypotensive Patient, UHP). Intervenia precoce (n ora de aur) i bine direcionat conform conceptului goal directed therapy este deosebit de important n cazul tuturor tipurilor de oc. Recunoaterea precoce a ocului este de fapt elementul critic decisiv n salvarea vieii acestor pacieni28. n cadrul acestui binom recunoatere precoce - intervenie precoce care scade semnicativ rata mortalitii, examenul ecocardiograc ofer o serie de avantaje: este rapid, repetabil, reproductibil (permite second opinion) i poate un examen intit. Examenul ecocardiograc este singura modalitate prin care se pot obine la patul bolnavului i n timp real informaii att despre anatomia ct i despre funcia cardiac. n evaluarea ocului, ecocardiograa ofer informaii utile referitoare la diagnosticul etiologic (identic etiologia n 79,4% din cazuri)29 i diagnosticul diferenial al ocului i permite monitorizarea evoluiei pacientului i al impactului terapeutic a diferitelor intervenii efectuate. Evident, spectrul investigat ultrasonograc de ctre intensivist nu se limiteaz la cord i impune evaluarea ecograc toracic (pleur i pulmon), abdominal (lichid peritoneal, aorta abdominal, vena cav inferioar) i pelvin. Interesul este amplicat de faptul c aceast evaluare se poate efectua chiar la locul de ngrijire a pacientului (point-of-care), poate uor nvat i utilizat n urgen16. Ecografele portabile (personal ultrasound imager, ultrasound stethoscope, hand-held sau hand-carried cardiac ultrasound device), tot mai performante (acum capabile de M-mod, 2D, Doppler color, continuu i pulsat, cu imagine armonic i posibilitatea de a efectua calcule ale funciei cardiace), miniaturizate (vezi Acuson P10 0,725 kg), cu posibilitatea de a schimba rapid transductori multipli, furnizate la preuri tot mai accesibile fac examenul ecocardiograc disponibil nu numai echipelor din departamentele de urgen ale spitalelor, la patul pacientului sau din unitile de terapie intensiv ci chiar i celor care activeaz n condiiile dicile din pre-spital17,21. Cele dou limite31 ale examinrii intite, la patul bolnavului, la punctul de ngrijire constau din dicultatea de a optimiza imaginile din cauza poziiei pacientului critic (examinare doar n decubitus dorsal, pacient cu pulmonii hiperinai n caz de ventilaie mecanic, incidena subcostal indiponibil n caz de intervenie chirurgical recent) i calitatea antrenamentului operatorului care efectueaz examinarea ultrasonograc. Cel mai bun nivel de identicare a fost evideniat n cazul cordului normal, a estimrii funciei sistolice globale24, a prezenei lichidului pericardic (sensibilitate 96%, specicitate 98% a diagnosticului stabilit ecocardiograc de ctre medicul urgentist)14 i a hipertroei ventriculare stngi iar cel mai redus nivel n evaluarea leziunilor valvulare, a anomaliilor regionale de kinetic i a disfunciei ventriculului drept. Cel care efectueaz examinarea ecograc intit trebuie s obin o acreditare n
acest sens, s cunoasc limitele acestui tip de examinare, ale ecocardiografului portabil utilizat, a riscului legat de excluderea unui diagnostic (decizia de ruled out), dar i de armare/conrmare a unui anumit diagnostic (decizia de ruled in) i s aib n permanent n minte decizia pe care va trebui s o ia n funcie de rspunsul pe care n va primi la ntrebarea sa intit. Un studiu recent evideniaz faptul c 83% din examinrile ecograce la pacienii cu hipotensiune arterial au fost adecvate, 12% parial utile i doar 5% au fost inadecvate unei interpretri clinice29. Examenul ecocardiograc trebuie considerat ca ind o extensie a examenului clinic, nivelul de ncredere n diagnostic crescnd de 3 ori n embolia pulmonar i de 7 ori n cazul hipovolemiei (Levitt et al., 2002)11. Colaborarea dintre diferite societi profesionale (cardiologie, medicin de urgen i ATI, de exemplu) poate sta la baza elaborrii i perfectrii unui program de instruire n utilizarea intit a examenului ecograc pentru diagnosticul, evaluarea i monitorizarea pacientului critic15,23. n contextul evalurii ecocardiograce n urgen a pacientului critic exist ntre aceste specialiti o serie de diferene de estimare (Tabelul 1), esenial ind modul de abordare a informaiei: cardiologul se simte mai conformabil n zona determinrii/operrii cu cifre n timp ce intensivistul apreciaz informaiile oferite de ctre estimarea vizual (eyeballing), reabilitat recent n cazul estimrii funciei ventriculare de ctre Gudmundsson et al.5.
Tabelul 1. Principalele diferene ntre cardiolog i intensivist n utilizarea examenului ecocardiograc Cardiolog Intensivist
Orientat spre afeciune Comprehensiv Examen electiv Decizie dup analiz Genereaz numere + interpretare vizual Orientat spre ziologie intit Examen n urgen Decizie n timp real Interpretare vizual dinamic
Dup Oropello JM, 2009 http://sccmwww.sccm.org/documents/con07/tuesday/T0300p%20J.M%20Oropello.pdf
Primul program sistematic de utilizare a ecocardiograei n urgen l-a constituit FAST (Focused Assessment Sonography in Trauma), recent implementat i n Romnia (Badea R i colab.)2. Un protocol destinat evalurii n urgen a cordului a fost RACE (Rapid Assessment by Cardiac Echo), destinat unei examinri intite prin ecocardiograe 2D. n Danemarca a fost dezvoltat un program intitulat FATE (Focussed Assessed Transthoracic Echocardiography) care include suplimentar i examinarea ultrasonograc bilateral a spaiului pleural. Breitkreutz i colab. au utilizat examinarea ecocardiograc intit n resuscitarea cardiorespiratorie FEER (Focused Echocardiographic Examination in Resuscitation)21. Examenul ultrasonograc s-a impus deci ca o prim linie
de explorare imediat dup obinerea anamnezei i efectuarea unui examen zic atent pentru stabilirea unui diagnostic rapid i straticarea riscului pacientului critic (s-a constatat o cretere a acureteei diagnostice cu aproximativ 40% cnd se utilizeaz ultrasonograful portabil fa de examinarea zic convenional)31. O abordare simplicat a principalelor tipuri de oc utilizeaz modelul unei grdini care trebuie stropite (D. Djogovic), activitate pentru care sunt necesare o pomp (nefuncional n ocul cardiogen), robinetele deschise (compromise n cazul ocului obstructiv), evi pentru distribuirea apei (ineciente n cazul ocului distributiv) i, resc, apa (decitar n cazul ocului hipovolemic). Principalele tipuri de oc i principalele etiologii ale ecrui tip sunt urmtoarele (Figura 1): - ocul cardiogen (afectare miocard, valve, tulburri de ritm i de conducere); - ocul obstructiv (embolia pulmonar masiv, tamponada cardiac, pneumotoraxul sub tensiune, cardiomiopatia hipertroc obstructiv, stenoza aortic, infarctul ventriculului drept); - ocul distributiv (vasodilataie periferic inadecvat: oc septic, analaxie, insucien adrenal) cu o combinaie ntre hipovolemia relativ i disfuncia cardiac; - ocul hipovolemic (cantitate redus de snge, plasm sau cantonare n cel de-al treilea spaiu).
Figura 1. Tipuri de oc, principalele etiologii i aspecte ecograce n urgen (de la stnga la dreapta: VCI de dimensiuni reduse n hipovolemie; dilatarea ventriculului stng n ocul cardiogen; dilatarea cavitilor cardiace drepte n embolia pulmonar; anevrism trombozat de aort abdominal).
Examenul ecocardiograc trebuie s rspund ct mai clar ntr-un context timp-dependent la o serie de ntrebri concrete: - Este ventriculul stng dilatat? (oc cardiogen?) - Este ventriculul drept dilatat? (oc obstructiv - embolie pulmonar?) - Este rdcina aortei dilatat? (oc hipovolemic - disecie de aort?) - Este vena cav inferioar dilatat (suprancrcare volemic sau obstrucia ejeciei ventriculului drept survenit n embolia pulmonar, tamponada cardiac sau pneumotoraxul sub tensiune) sau are dimensiuni reduse? (hipovolemie?) - Este prezent lichidul pericardic? (oc obstructiv - tamponad cardiac?) - Este aorta abdominal dilatat? (oc hipovolemic - ruptura anevrismului de aort abdominal?) - Sunt valvele cardiace incompetente? (urgene valvulare?) Protocoalele actuale de evaluare ultrasonograc n oc (similar protocolului FAST, acum efectuat de rutin i precoce n traum), care ncearc s reuneasc succesiunea incidenelor destinate diagnosticului ultrasonograc ntr-o abordare rapid i funcional, sunt urmtoarele: - protocolul Rose et al.25 (2001) numit protocol UHP (Undifferentiated Hypotensive Patient); - protocolul Jones et al.7 (2004); - protocolul RUSH19 (2009) acronim al Rapid Ultrasound in Shock; - protocolul ACES1 (2009) acronim al Abdominal and Cardiac Evaluation with Sonography in Shock. Protocolul Rose25 este un protocol empiric creat pentru evaluarea rapid i sistematic a pacienilor cu hipotensiune arterial nedifereniat sau activitate electric fr puls. Const n evaluarea prezenei uidelor libere, a cordului i a aortei abdominale prin plasarea transductorului de 3,5 MHz n ordinea: - hipocondrul drept - n spaiul hepatorenal - Morison (pentru uidul intraperitoneal) (Figura 2A); - subcostal transversal (pentru contractilitatea cardiac i prezena uidului pericardic) (Figura 2B); - inciden aortic transversal (pentru anevrismul de aort) de la nivelul substernal pn sub bifurcaia arterelor iliace (Figura 2C). Evident se poate recurge la incidene multiple (cu sensibilitate/specicitate crescut) dac timpul de intervenie o permite, protocolul UHP neind un studiu ecograc denitiv.
Figura 2. A. Protocolul Rose: investigarea spaiului hepatorenal*. 2B. Protocolul Rose: inciden subcostal transversal. 2C. Protocolul Rose: inciden aortic transversal. *din Perera Ph et al, 201019.
Protocolul Jones7 - impune investigarea rapid (media examinrii - 5,9 minute), utiliznd transductorului de 3,5 MHz, a apte incidene: 1. inciden subcostal (prezena lichidului pericardic: da/nu; dac da este prezent tamponada cardiac? da/ nu); 2. incidena pentru vena cav inferioar - VCI (colaps al VCI n inspir: da/ nu). Colapsul inspirator este denit ca o reducere cu peste 50% a diametrului VCI n cursul inspirului; 3. incidena parasternal ax lung (pentru evaluarea contractilitii ventriculului stng - VS). Funcia VS este evaluat prin contracia parietal i prin ngroarea acestuia n cursul sistolei; 4. incidena apical patru camere (dimensiunile VD, conrm funcia VS, evideniaz micarea septului interventricular); 5. incidena hipocondrul drept (uid intraperitoneal: da/nu);
6. incidena pelvin (uid intraperitoneal: da/nu). Fluidul intraperitoneal apare ca o colecie anecogen ntre cat i rinichi. Se utilizeaz planuri sagitale i transversale; 7. incidena pentru aorta abdominal (anevrism aortic prezent: da/nu). Parcurgerea acestui protocol presupune un foarte bun antrenament n utilizarea ultrasonograei (peste 100 de examinri non-cardiace i peste 25 de examinri cardiace, 6 ore de curs i practic)7. Au fost constatate o serie de diferene n ceea ce privete examinarea precoce (15 min) versus tardiv (30 min) cu ajutorul protocolului Jones a pacienilor hipotensivi7: diagnosticul corect a fost obinut la 80% din cazuri n cursul examinrii precoce fa de 50% n cazul examinrii tardive (ameliorare cu 30%, 95% CI 16-42%), numrul mediu de diagnostice difereniale a fost mai redus4 n cazul examinrii precoce fa de cea tardiv (9, p <0,0001) n condiiile n care mortalitatea a fost similar (17% vs 15%). Protocolul RUSH19 cu cinci componente identicate prin acronimul HIMAP, utiliznd transductori pentru cord, abdomen i vase: H (heart) - incidene parasternal ax lung i apical patru camere; I (inferior vena cava) - subcostal ax lung (se observ i diafragmul); M (Morison i spleno-renal); A (aorta) - evaluare la nivelul rdcinii aortei (pentru disecia de aort - ecocardiograa transtoracic are o sensibilitate de 60-80%) i a aortei abdominale la patru nivele (imediat sub cord, suprarenal, infrarenal i imediat deasupra bifurcaiei iliace) prin glisarea progresiv a transductorului de la xifoid la ombilic; P (pneumotorax) - examinarea prin ecograe toracic se va efectua prin plasarea trasductorul liniar (5,0-10,0 MHz) sau a transductorului cu frecven joas (3-5 MHz), dar cu imagini de o calitate mai redus, la nivelul spaiilor intercostale III i IV antero-median i la nivelul spaiilor intercostale III-V pe linia axilar anterioar12. Elementele de identicat (inte not to be missed)3,19 sunt urmtoarele: H (heart) pentru evidenierea tamponadei cardiace (prezena lichidului pericardic, colapsul cavitilor drepte) (Figura 3), a emboliei pulmonare (dilatarea ventriculului drept - mai larg cu 60% fa de cel stng, diminuarea funciei VD, dilatarea arterei pulmonare, regurgitare tricuspidian, scanare pentru cutarea trombilor) (Figura 4), a ocului cardiogen (estimarea contractilitii VS/VD, aprecierea dimensiunilor VS/VD, a patternurilor de umplere a VS prin estimarea uxului transmitral) sau a dicultilor de desprindere de pe ventilator (contractilitatea VS/VD, prezena regurgitrii mitrale, unt dreapta-stnga printr-un foramen ovale patent etc.). I (vena cav inferioar) - permite estimarea statusului volemic prin aprecierea presiunii venoase centrale (PVC): diametrul VCI sub 15 mm i colaps inspi-
rator complet indic o PVC sub 5 cm H2O n timp ce diametrul VCI peste 25 mm i absena colapsului inspirator indic o PVC peste 20 cm H2O. M (Morison i spleno-renal) - asigur un screening pentru prezena hemotoraxului, a uidelor intraperitoneale, a rupturilor de viscere sau a rupturii anevrismului de aort abdominal. Se poate utiliza plasarea n poziie Trendelenburg a pacientului pentru a crete sensibilitatea examinrii n cazul unor cantiti reduse de snge/uide intraperitoneale; A (aorta) - examinarea la nivelul rdcinii aortei poate pune n eviden semne directe de disecie de aort (fald intimal, fals lumen) sau semne indirecte (regurgitarea aortei, dilatarea rdcinii aortei, prezena lichidului pleural sau pericardic, compresia atriului stng, expansiunea sistolic a rdcinii aortei). Aorta abdominal poate dilatat peste 5 cm, iar n condiii de oc aceast modicare sugereaz (pn la proba contrarie) ipoteza rupturii anevrismului de aort abdominal (care survine deseori sub nivelul de emergen al arterelor renale). P (pneumotorax): diagnostic n context de traumatism, dup plasarea unui cateter venos central, dup cardiostimularea electric sau dup toracentez. Elementele caracteristice sunt semnul stratosferei (nu mic nimic) adic absena lung sliding (a glisrii/alunecrii pleurei viscerale pe cea parietal), precum i a aspectului tip coad de comet comet tails21, absena aspectului normal de rm de mare (seashore) a pulmonului normal (linia pleural separ texturi diferite deasupra i dedesubtul ei) cu apariia semnului codului de bare (barecode aceeai textur deasupra i dedesubtul liniei pleurale)19 precum i evidenierea (uneori) a punctului pulmonar (lung point), adic a locului unde cele dou pleure se despart (are o specicitate de 100% pentru diagnosticul de pneumotorax). Rezultatul negativ ne asigur c nu exist pneumotoraxul n zona examinat. Poate surveni ns un aspect fals pozitiv n cazul pacienilor intubai la nivelul bronhiei principale datorit absenei ventilrii pulmonului controlateral. Protocolul ACES1 evalueaz ase arii de interes (cardiac, peritoneal, pleural, VCI, aort i pelvis) utiliznd transductorul standard curbiliniu asociat cu cel cel microconvex: Cord subcostal patru camere (contractilitatea i dimensiunile cavitilor cardiace, prezena lichidului pericardic) sau, dac aceast inciden nu se poate obine, parasternal ax lung sau apical 4 camere. Vena cav inferioar (dimensiuni, indicele de colaps) evaluat la vrsarea sa n atriul drept. Cadranul superior drept (spaiul hepato-renal i baza pulmonului drept) pentru lichidul pleural sau peritoneal. Cadranul superior stng (spaiul spleno-renal i baza pulmonului stng) pentru lichidul pleural sau peritoneal.
Pelvis (transversal) pentru aprecierea volumului vezicii urinare i a prezenei lichidului liber n pelvis. Un studiu recent20 a evideniat corelaia strns dintre prognosticul pacientului hipotensiv i evaluarea ecocardiograc a fraciei de ejecie a ventriculului stng, diametrul venei cave inferioare i gradientul transtricuspidian. Care este protocolol perfect? Armarea acestuia impune nc investigaii suplimentare. Trebuie meninut ns ideea iniial a accesibilitii, simplitii i rapiditii aplicrii protocolului diagnostic n cazul pacientului n oc.
Figura 3. Eco 2D (A4C) - tamponad cardiac: lichid pericardic i colapsul ventriculului drept.
Figura 4. Eco 2D (subcostal) - embolie pulmonar masiv: dilatarea cavitilor drepte.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 333 Tabelul 2. Modicrile ultrasonograce evideniate n cursul principalelor tipuri de ocuri (modicat dup Atkinson et al.1)
Tip de oc Hipovolemic Cardiogen Obstructiv tamponada cardiac Obstructiv embolia pulmonar
VD dilatat
Distributiv (ex. sepsis)

VS hiperkinetic (n evoluie - hipokinetic) Iniial normal apoi colaps Normal +/+/+/-
Cord
VS hiperkinetic
VS hipokinetic VS hiperkinetic (swinging heart) Normal sau dilatat Normal -/+ Diametru variabil Normal sau disecie de aort + +/-
Vena cav inferioar Aorta Lichid pericardic Lichid pleural Lichid peritoneal
Diminuat sau colaps Anevrism de aort? +/Ruptur/ perforare organ
Dilatat Normal -
n evaluarea i monitorizarea pacientului n oc provocarea principal const n stabilirea raportului just dintre alterarea funciei sistolice a ventriculului stng i umplerea sa inadecvat. Evaluarea funciei ventriculului stng se refer att la funcia sistolic ct i la cea diastolic, att la funcia global ct i la cea regional iar evaluarea poate calitativ sau cantitativ. Ventriculul stng hiperkinetic (ntlnit n hipovolemie, hemoragie acut sau sepsis) poate evaluat rapid ecocardiograc n incidena parasternal ax lung la nivelul muchilor papilari: o diferen de peste 90% ntre diametrul sistolic i cel diastolic precum i contactul pereilor n telesistol (kissing) indic hiperkinezia/ hipovolemia. Ventriculul stng hipokinetic (ntlnit primar n infarctul miocardic acut sau n cardiomiopatii precum i secundar n context septic sau dup expunerea la toxice) poate evaluat rapid ecocardiograc prin estimarea ochiometric (eyeballing). n incidena parasternal ax lung la nivelul muchilor papilari, o diferen sub 30% ntre diametrul sistolic i cel diastolic evideniaz o reducere sever a funciei ventriculului stng. Fracia de scurtare a VS (FSVS) (Figura 5) FSVS = (DTDVS-DTSVS/DTDVS) x 100, normal 25-45% DTDVS - diametrul telediastolic al ventriculului stng; DTSVS - diametrul telesistolic al ventriculului stng. n urgen: FSVS peste 30% este normal, sub 20% este sever afectat. Fracia de ejecie a ventriculului stng (FEVS) (Figura 5) FEVS este determinat corect prin metoda Simpson modicat, celelalte metode (formula Teicholz, metoda elipsoidului monoplan, eye-balling) avnd limite importante. n urgen ns, estimarea vizual eye-balling s-a dovedit a extrem de util, condiia esenial ind ns implicarea unui operator antrenat5.
Valoarea estimrii vizuale s-a meninut valabil i n cazul evalurilor efectuate prin ecocardiograa 3-D n timp real26. Trebuie ns evaluat cu precauie disfuncia sistolic minim sau medie care poate mascat de utilizarea medicaiei inotrope i vasodilatatoare, n schimb hipocontractilitatea sever este greu de ignorat3.
Figura 5. Eco 2D i M-mod (PsAxL): determinarea FS i a FE a ventriculului stng.
FEVS = (VTDVS-VTSVS/VTDVS) x 100, normal la brbai 59+/-6%, la femei 58+/-7% VTDVS - volumul telediastolic al ventriculului stng; VTSVS - volumul telesistolic al ventriculului stng. FEVS poate normal (>55%), minim redus (45-54%), moderat redus (30-44%) sau sever redus (<30%) (conform ASE, 1999)27. De reinut c prezena hipotensiunii arteriale nu implic ns obligator reducerea fraciei de ejecie, aa cum arat Verma et al. (2009)29: 47,86% dintre pacienii cu hipotensiune arterial prezentau FEVS 55%, 34,18% pacieni cu FEVS 26-54% i 17,94% pacieni FEVS 25%. Eco M-mod evideniaz: - creterea distanei E-SIV >6 mm; - semne de debit cardiac sczut: nchiderea precoce a valvei aortice (Figura 6); - apariia punctului B (B-bump) pe panta AC de nchidere a valvei mitrale este echivalent unei presiuni telediastolice a VS peste 20 mmHg; - MAPSE (Mitral Annular Plane Systolic Excursion) sub 8 mm (evalueaz micarea longitudinal a inelului mitral) este echivalent unei FEVS sub 50%;
Figura 6. Eco 2D i M-mod (PSAxL): nchiderea precoce a valvei aortice cu aspect de trunchi de con (sindrom de debit cardiac sczut).
TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) se determin la nivelul inelului tricuspidian (normal 202 mm). Eco 2D evideniaz: - dilatarea cavitilor cardiace (VS, AS, AD uneori i a VD); - evoluia spre sfericizare a formei VS (indicele de sfericitate = raportul dintre diametrele longitudinal i transversal ale VS - normal peste 1,6; sub 1,5 aspect de remodelare); - trombi intracavitari (n VS sau n atrii - 25-50%) sau prezena contrastului spontan. Au fost descrise patru tipuri de aspecte (pattern-uri) ale uxului transmitral: normal, disfuncie diastolic tip relaxare alterat (Figura 7), disfuncie diastolic tip pseudo-normalizare i disfuncie diastolic tip restricie (Figura 8).
Tabelul 3. Disfuncia diastolic evideniat prin modicrile uxului transmitral Relaxare alterat Normal Restricie
DT E A E/A IVRT >240 ms sczut crescut E< A >90 ms 160-240 ms 0,8-1,5 m/s 0,20-0,75 m/s E/A > 1 70-90 ms <160 ms crescut sczut E >>A <70 ms
Legenda: DT - timp de decelerare al undei E; E - velocitatea maxim a um-
plerii diastolice precoce; A - velocitatea maxim a umplerii tardive prin contracia atrial; IVRT - timp de relaxare izovolumetric.
Figura 7. Eco 2D (A4C) i Doppler pulsat la nivelul uxului transmitral - disfuncie diastolic tip relaxare alterat.
Figura 8. Eco Doppler pulsat - disfuncie diastolic tip restricie (E>>A).
Criterii ecocardiograce cu prognostic negativ: Funcia sistolic i dimensiunile VS - VTDVS >75 ml/m2 - VTSVS >55 ml/m2
- DTDVS >70 mm - FEVS <40% - IS <1,5 Funcia diastolic a VS - aspect restrictiv al uxului diastolic transmitral (Figura 8); - DT <130-150 ms i persistena acestuia sub tratament; - aspect pseudonormal al uxului diastolic transmitral; - apariia incizurii B pe panta A-C de nchidere a valvei mitrale (eco Mmod). Funcia VD - dilatarea important a VD cu egalizarea dimensiunilor celor doi ventriculi - viteza uxului sistolic transtricuspidian >3 m/s - prezena hipertensiunii pulmonare. Evidenierea artefactelor ultrasonograce n coad de comet (provenind din ngroarea septurilor interlobulare prin intrare lichidian) ar permite n cazurile litigioase diferenierea ntre BPOC i insuciena cardiac (au o bun corelaie cu nivelele de NT-proBNP)4,31.
Figura 9. Ven cav inferioar de dimensiuni normale cu prezena colapsului inspirator.
La pacienii cu hipovolemie ecocardiograa este util: - ca metod de estimare non-invaziv a statusului volemic; - pentru monitorizarea tratamentului pacienilor cu insucien cardiac (tratament diuretic, inotrop); - pentru ghidarea tratamentului de repleie volemic.
Prezena unei hipovolemii importante (survenit deseori n context de traumatism toracic/abdominal, hemoragii gastro-intestinale, ruptur de anevrism aortic) este sugerat de colapsul biventricular i de prezena unei vene cave inferioare (VCI) de dimensiuni reduse (sub 5 mm diametru n seciune subcostal, fa de 15-25 mm valoarea normal - sensibilitate 88% i specicitate 81%)8. n cazul unei hipovolemii importante evideniate ecocardiograc n contextul unei hipotensiuni arteriale inexplicabile trebuie controlat obligatoriu prezena unei hemoragii retroperitoneale31.
Figura 10. Ven cav inferioar de dimensiuni crescute, fr colaps inspirator.
Studiul lui Lyon i colab. pe un lot de donatori de snge a evideniat faptul c pierderile sanguine (chiar n cantiti reduse - 450 ml) pot identicate prin determinarea variaiilor diametrului VCI13. n cazul pacienilor ventilai mecanic se poate calcula indicele de distensibilitate (dVCI): dVCI (%) = (Dinspir-Dexpir) 100/Dinspir unde Dinspir este diametrul venei cave inferioare (VCI) n inspir, iar Dexpir diametrul venei cave inferioare n expir. dVCI depinde de fazele respiraiei, volumul sanguin, presiunea intraabdominal, funcia atriului drept i administrarea agenilor vasoconstrictori. Valoarea dVCI prezice rspunsul la repleia volemic: un dVCI peste 18% prezice creterea indicelui cardiac (l/min/m2) peste 15% (Feissel et al. 2004, Barbier et al. 2004)10. Pentru o determinare corect se recomand sedarea pacientului respectiv (se evit respiraiile spontane), se ajusteaz tidal-volumul la 10 ml/kg (chiar n cazul unui pacient cu leziuni pulmonare severe, meninerea
20 de secunde a acestui tidal-volum nu genereaz leziuni suplimentare) pentru ca, dup determinare, s se revin la setrile uzuale ale ventilatorului19. n pacienilor neventilai mecanic se poate calcula indicele respirator cav IRC (Kircher et al. 1990)8,16: IRC = (Dexpir-Dinspir) 100/Dinspir conduita ulterioar ind urmtoarea:
Tabelul 4. Relaia dintre Indicele Respirator Cav (IRC), presiunea estimat n atriul drept (PAD) i suportul volemic IRC PAD estimat Aport de uide
>50% <50% ~5 mmHg ~15 mmHg + -
Un alt parametru ultrasonograc rapid i uor de determinat, care poate util pentru estimarea statusului volemic este raportul dintre diametrul VCI i diametrul aortei9. Monitorizarea hemodinamic (a presarcinii, contractilitii i postsarcinii) prin examenul ecocardiograc (transtoracic sau transesofagian) cu utilizarea Dopplerului pulsat (unda E, unda A), continuu sau tisular (unda E) alturi de monitorizarea tensiunii arteriale face din examenul ecocardiograc un echivalent non-invaziv al cateterului Swan-Ganz n aprecierea instabilitii hemodinamice18,22. De exemplu, un raport E/E peste 15 indic prezena unei presiuni crescute la nivelul ventriculului stng, un raport 8-15 este mai puin specic iar valorile E/E sub 8 nu susin acest diagnostic3. Ecocardiograa n oc permite o evaluare hemodinamic adecvat (beneciu potenial risc neglijabil, poate efectuat precoce i cu acuratee) n context clinic precizat. Nu trebuie uitat acest aspect: contextul este totul. i, evident, aceasta este o explorare care poate reduce semnicativ stresul medicului de gard! Trebuie ns avut permanent n vedere meninerea unei caliti adecvate a examinrii care poate operator-dependent sau pacient-dependent dar care impune o instruire i un antrenament permanent i adecvat.
Bibliograe
1. Atkinson PRT, McAuley DJ, Kendall RJ, Abeyakoon O, Reid CG, Connolly J, Lewin D. Abdominal and Cardiac Evaluation with Sonography in Shock (ACES): an approach by emergency physicians for the use of ultrasound in patients with undifferentiated hypotension. Emerg Med J 2009; 26: 87-91. Badea R, Dudea SM, uteu T, Golea A, Levy Ph D (sub coordonarea). Ecograe n urgene medico-chirurgicale. I. FAST II. Ecograe de urgen. Ed. Alpha MDN, Buzu 2006. Chenzbraun A. Emergency Echocardiography. Springer-Verlag, London Ltd 2009. Gargani L, Frassi F, Soldati G, Tesorio P, Gheorghiade M, Picano E. Ultrasound lung comets for the differential diagnosis of acute cardiogenic dyspnoea: a comparison with natriuretic peptides. Eur J Heart Fail 2008; 10: 70-77. Gudmundsson P, Rydberg E, Winter R, Willenheimer R. Visually estimated left ventricular ejection fraction by echocardiography is closely correlated with formal quantitative methods. Int J Cardiol 2005; 101:209-212 Jones AE, Aborn LS, Kline JA. Severity of emergency department hypotension predicts adverse hospital outcome. Shock 2004;22:410-4. Jones AE, Tayal VS, Sullivan DM, et al. Randomized, controlled trial of immediate versus delayed goal directed ultrasound to identify the cause of nontraumatic hypotension in emergency department patients. Crit Care Med 2004;32: 1703-8. Kircher B, Himelman R, Schiller N. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collapse of the IVC. Am J Cardiol 1990; 66: 493-6. Kosiak W, Swieton D, Piskunowicz M. Sonographic inferior vena cava/aorta diameter index, a new approach to the body uid status assessment in children and young adults in emergency ultrasound - preliminary study. Am J Emerg med 2008; 26: 320-325. Levitov A, Mayo PH, Slonim AD. Clinical care ultrasonography. The McGraw Hill Companies Inc, New York 2009. Levitt MA, Jan BA. The effect of real time 2-D-echocardiography on medical decisionmaking in the emergency department. J Emerg Med 2002; 22: 229-233. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sigh rulling out pneumothorax in the critically ill: lung sliding. Chest 1995; 108: 1345-1348. Lyon M, Blaivas M, Brannam L. Sonographic measurement of the inferior vena cava as a marker of blood loss. Am J Emerg Med 2005; 23: 45-50. Mandavia D, Hoffner R, Mahaney K, Henderson S. Bedside echocardiography by emergency physicians. Annals of Emergency Medicine 2001; 38: 377-382. Mayo PH, Beaulieu Y, Doelken P, Feller-Kopman D, Harrod C, Kaplan A, Oropello J, Vieillard-Baron A, Axler O, Lichtenstein D, Maury E, Slama M, Vignon P. American College of Chest Physicians/La Socit de Ranimation de langue Franaise statement on competence in critical care ultrasonography. Chest 2009; 135: 1050-1060. Nagdev AD, Merchant RC, Tirado-Gonzales A, Sisson CA, Murphy MC. Emergency Department bedside ultrasonographic measurement of the caval index for noninvasive determination of low central venous pressure. Ann Emerg Med 2010; 55: 290-295. Neri L, Storti E, Lichtenstein D. Toward an ultrasound curriculum for critical care medicine. Crit Care Med 2007; 35 (Suppl.): S290-S304. Oh JK. Echocardiography as a noninvasive Swan-Ganz catheter. Circulation 2005; 111: 3192-3194. Perera Ph, Mailhot T, Riley D, Mandavia D. The RUSH exam: rapid ultrasound in shock in the evaluation of the critically ill. Emerg Med Clin N Am 2010; 28: 29-56.
2.
3. 4.
5.
6. 7.
8. 9.
10. 11. 12. 13. 14. 15.
16.
17. 18. 19.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 341 20. Petri A, Cimpoeu D, Cazacu D, Stahie B. Better predictors of low cardiac output syndrome evolution in emergency department - the Rapid Emergency Medicine Score (REMS), the limited bedside echocardiography score or a clinico-echocardiographic score? Abstract Book of The 3rd World Congress on Ultrasound in Emergency and Critical Care Medicine Paris, 9-11 mai 2007. 21. Petri A, Cimpoeu D, Petri O, Tiron A. Ecocardiograa n resuscitarea cardio-respiratorie - stadiul actual. Progrese n cardiologie 2009 2009: 381-401. 22. Poelaert JI, Schupfer G: Hemodynamic monitoring utilizing transesophageal echocardiography: The relationships among pressure, ow, and function. Chest 127:379-390, 2005. 23. Price S, Via G, Sloth E, Guarracino F, Breitkreutz R, Catena E, Talmor D and World Interactive Network Focused on Critical Utrasound ECHO-ICU Group. Cardiovascular Ultrasound 2008; 6: 49 (doi:10.1186/1476-7120-6-49). 24. Randazzo MR, Snoet ER, Levitt A, Binder K. Accuracy of emergency physician assessment of left ventricular ejection fraction and central venous pressure using echocardiography. Acad Emerg Med 2003; 10: 973-977. 25. Rose JS, Bair AE, Mandavia D, Kinser DJ. The UHP ultrasound protocol: a novel ultrasound approach to the empiric evaluation of the undifferentiated hypotensive patient. Am J Emerg Med 2001;19:299-302. 26. Shahgaldi K, Gudmundsson P, Manouras A, Brodin LA, Winter R. Visually estimated ejection fraction by twodimensional and triplane echocardiography is closely correlated with quantitative ejection fraction by real-time three dimensional echocardiography. Cardiovascular Utrasound 2009; 7: 41. 27. Stewart WJ, Douglas PS, Sagar K, Seward JB, Armstrong WF, Zoghbi W, Kronzon I, Mays JM, Pearlman AS, Schnittger I, St. Vrain JA, Kerber RE. Echocardiography in Emergency Medicine: a policy statement by the American Society of Echocardiography and the American College of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12: 82-84. 28. Strehlow M. Undifferentiated shock: making a difference. http://www.acep.org/ WorkArea/DownloadAsset. aspx?id=42480 29. Verma S, Kumar S, Gossage JR, Shah VB. Utility of echocardiography in hypotension in the intensive care unit. Hospital Practice 2009; 37: 64-70. 30. Webb JG, Sleeper LA, Buller CE, et al. Implications of the timing of onset of cardiogenic shock after acute myocardial infarction: a report from the SHOCK Trial Registry. Should we emergently revascularize Occluded Coronaries for cardiogenic shock? J Am Coll Cardiol. 2000;36:1084-1090. 31. Wright J, Jarman R, Connolly J, Dissmann P. Echocardiography in the emergency department. Emerg Med J 2009; 26: 82-86.
INSUFICIENA RENAL ACUT LA PACIENTUL CORONARIAN

Luminia Ardelean
Spitalul Clinic de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
Introducere Terminologia actual. Insuciena renal acut versus injuria acut a rinichiului Clasicarea Injuriei Renale Acute (AKI) la pacienii coronarieni Aspecte ziopatologice Factori favorizani Depistarea precoce Tratament Prognostic Infarctul miocardic acut la pacienii cu boal cronic de rinichi Infarctul miocardic acut la pacienii dializai Concluzii
Introducere
Inima i rinichii sunt indisolubil legate prin multiple conexiuni care asigur echilibrul hemodinamic. Termenul de sindrom cardiorenal (SCR) a fost utilizat din ce n ce mai des n literatura ultimilor ani, ind denit ca substrat ziopatologic comun care determin interdependena unui organ de cellalt. Sunt descrise 5 tipuri. SCR tip 1 sau acut se refer la o decompensare cardiac acut - oc cardiogen sau Insuciena Cardiac Congestiv (ICC) decompensat, care determin disfuncie renal acut prin hipoperfuzie, hiperactivitate simpatic i vasoconstricie, ducnd n nal la scderea ratei de ltrare glomerular1. SCR tip 2 sau cronic apare atunci cnd disfuncia cardiac cronic determin printr-un sumum de condiii cronice, respectiv retenie hidrosalin, anemie, hipertensiune arterial, hipoperfuzie cronic i altele, iniierea i progresia afectrii renale ctre boala cronic de rinichi (BCR). n cazul tipului 3, relaia de cauzalitate se schimb: disfuncia renal acut duce la decompensare cardiac acut, n special prin expansiune volemic, dar i prin dezechilibru metabolic, electrolitic i hormonal. SCR tip 4 descrie modul n care boala cronic de rinichi n diferitele ei stadii afecteaz cordul, ducnd la: calcicare de artere coronare, hipertroe de ventricul stang, disfuncie diastolic si remodelare cardiac n general. Tipul 5 identic condiii sau boli sistemice (diabet zaharat, amiloidoz, sepsis) care, prin mecanisme multiple, respectiv hipoperfuzie, hipoxie, prezena
toxinelor exogene, activare de citokine, determin att disfuncie renal ct i cardiac.
Terminologie actual. Insuciena renal acut versus injuria acut a rinichiului

Pn n urm cu civa ani nu exista un concept unitar cu privire la noiunea de Insucien Renal Acut (IRA), existnd mai mult de 30 de deniii. n mod tradiional, prin IRA se inelege categoria de pacieni internai in secia de terapie intensiv (STI) cu indicaie de dializ acut. Dar, deoarece s-a demonstrat faptul c modicri aparent puin importante ale creatininei au impact dramatic asupra mortalitii, s-a considerat c denirea disfunciei renale acute trebuie s cuprind modicrile graduale ale ratei ltrrii glomerulare (RFG). De aceea, termenul de IRA a fost nlocuit cu injuria acut a rinichiului - prescurtare recunoscut internaional AKI (aquired kidney injury), iar IRA ramne noiune valabil doar pentru pacienii cu AKI care necesit terapie de supleere renal. AKI este clasicat prin criteriile RIFLE, care denesc trei grade n funcie de modicrile creatininei i debitului urinar fa de nivelul de baseline: R de la risc stadiul n care injuria renal poate prevenit, I de la injury n care rul s-a produs i F de la failure insuciena renal constituit. Ultimele dou criterii se refer la nalitatea procesului, i anume: L de la loss care semnic disfuncie acut persistent mai mult de patru sptmni i E de la ESKD (end stage kidney disease) i anume boala renal stadiul terminal n care evoluia bolii se prelungete peste 3 luni (Figura 1). AKI rmne o problem de sntate public major. n poda numeroaselor cercetri efectuate i a cohortelor de studii derulate pe aceast tem, mortalitatea la pacienii cu AKI din STI rmne 88-90%2. La pacienii coronarieni, disfuncia renal acut apare cu o inciden cuprins ntre 9 i 19%3, iar din punct de vedere al statusului funciei renale preexistente status cu importan prognostic deosebit, se poate instala la pacieni cu funcie renal normal sau cu BCR. AKI este este un fenomen obinuit n faza acut a infarctului de miocard, avnd o cauzalitate multifactorial i anume: alterri hemodinamice n interrelaie cu cele volemice, afectarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron att prin mecanism intrinsec ct i extrinsec, creterea secreiei de hormon antidiuretic, modicarea secreiei de peptid natriuretic atrial i altele. Toate acestea duc la accentuarea hipoxiei medulare renale ziologice i apariia ischemiei renale
reversibil sau ireversibil. Utilizarea substanelor de contrast n scop diagnostic i/sau terapeutic reprezint o alt condiie cu impact multiplu.
Figura 1. Criteriile RIFLE de clasicare a AKI. Adaptare dup Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R: Acute renal failure. Lancet 365:417-430,2005. R = scderea RFG cu 25%, I = scderea RFG cu 50%, F = scderea RFG cu 75%, L = IRA persistent, E = boal renal stadiul terminal.
Clasicarea injuriei renale acute (AKI) la pacienii coronarieni

Realiznd o analiz a cercetrilor tiinice publicate n cardiologie i cu impact asupra nefrologilor, Charles Herzog a clasicat situaiile n care apare AKI la pacienii coronarieni dup cum urmeaz: 1) nefropatia de contrast, 2) nefropatia dup cateterism cardiac sau intervenii chirurgicale cardiovasculare i 3) nefropatia care apare n cazul apariiei sau agravrii insucienei cardiace4.
Nefropatia de contrast
Este n mod unanim denit drept creterea creatininei serice cu mai mult de 25% sau mai mult de 0,5 mg/dl fa de nivelul iniial, dup administrarea substanei de contrast i n lipsa altor cauze identicabile. Poate avea grade variate de severitate, cu un maxim de 2% dintre pacienii afectai care necesit dializ. n mod obinuit ns, creterea creatininei se produce n a treia zi dup adminis-
trarea substanei, cu revenire la baseline dup 10-14 zile. Ceea ce este interesant este faptul c incidena este semnicativ mai mare la diabetici, cauza probabil ind prezena nefropatiei i arteriolopatiei diabetice. Alti factori predispozani sunt: preexistena afectrii renale, deshidratarea, vrsta i mielomul multiplu. Nefropatia de contrast apare prin mai multe mecanisme: mecanism toxic direct al substanei de contrast asupra tubilor, care ar putea legat de osmolaritatea acesteia i microateroembolism - trstur patogenic comun att cateterizrii la interveniile percutane ct i interveniilor chirurgicale de bypass. Are loc n aproape 50% din cateterisme, majoritatea ind silenioase5. n 1% din cazuri apare disfuncie renal acut, infarct mezenteric sau accident vascular cerebral. Att mecanismul toxic ct i ateroembolii produc vasoconstricie intrarenal i ischemie. Studii experimentale au artat c administrarea substanei de contrast la animalele de laborator cu vase indemne are efect vasodilatator. Ca urmare, s-a ajuns la concluzia c numai atunci cnd exist boal vascular sau disfuncie endotelial, substana de contrast produce vasoconstricie6. Dup cum se tie, este mai uor sa previi dect s tratezi, motiv pentru care exist numeroase cercetri n aceast privin. Un studiu publicat n 20097 compar administrarea de Iloprost analog de prostaciclin cu placebo la 208 pacieni, rezultatele obinute ind mai mult dect promitoare AKI a aprut numai la 8% dintre pacienii tratai comparativ cu 22% n lotul placebo. Alte studii8 arat rezultate pozitive dup administrarea de peptid natriuretic atrial, importante din punct de vedere ziologic, dar protocolul implic 2 zile de perfuzie endovenoas continu ceea ce n practica curent este greu de acceptat. O multitudine de studii compar tipurile de substane de contrast din punct de vedere al osmolaritii izoosmolare sau cu osmolaritate sczut. Att studiul lui Laskey pe pacieni diabetici cu BCR9, ct i metaanaliza lui Reed10, publicate in 2009, arat ns c nu exist diferene semnicative ntre cele 2 tipuri. Chiar i utilizarea preventiv a N-acetilcisteinei, care a intrat n practica medical cu rol antioxidant i de potenare a efectului NO, este controversat. Cu efect demonstrat n prevenia nefropatiei de contrast sunt doar: 1) expansiunea volemic care se realizeaz att inainte ct i dup procedur, cu ser ziologic la care se poate aduga bicarbonat de sodiu molar, i 2) doz redus de substan de contrast.
AKI n cazul procedurilor coronariene invazive i chirurgicale

Incidena AKI n cazul procedurilor invazive i chirurgicale este de pn la 30%11. Demn de subliniat este faptul c AKI este factor de risc independent pentru mortalitate. Astfel, dup revascularizare coronarian, mortalitatea n statele
unite a fost extrem de mic la pacienii cu funcie renal normal - 0,9%, comparativ cu 63% la cei care au dezvoltat AKI12.
AKI n patologia cardiac cronic

Este logic i demonstrat faptul c AKI la pacienii cu probleme cardiace se produce din cauza debitului cardiac sczut ca principal determinant, cu cascada de consecine umorale, electrolitice i nervoase cunoscute. Mai nou, Mullens i echipa, n urma unui studiu invaziv, descrie un nou concept de insucien renal congestiv13. El arat c insuciena venoas este cel mai important factor hemodinamic care conduce la AKI n cazul pacienilor cu ICC decompensat, caz n care o abordare terapeutic difereniat n ceea ce privete tratamentul prin ultraltrare ar putea salutar.
Aspecte ziopatologice
Revenind la mecanismele bine demonstrate ale afectrii renale la pacienii coronarieni, respectiv ischemia i mecanismul nefrotoxic, trebuie subliniate unele aspecte ziopatologice: 1. AKI ischemic este precedat de o faz compensatorie de insucien renal funcional sau azotemie prerenal, reversibil, n care rinichiul incearc s menin homeostazia prin urmatoarele mecanisme: a) dilatarea arteriolelor aferente datorit creterii sintezei de prostaglandine, dar i prin comanda direct de la nivelul maculei densa, ceea ce duce la creterea RFG. b) crete rezistena n arteriola eferent prin aciunea angiotensinei II, avnd drept urmare creterea fraciei de ltrare. c) rspunsul hormonal i nervos determin conservarea de sodiu i ap. Atunci cnd aceste mecanisme sunt depaite se produce necroza tubular acut. 2. n condiii normale rinichiul primete un ux sanguin de 1000-1250 ml/ min, inegal distribuit ntre cortical i medular, medulara ind hipooxigenat ziologic. Afectarea tubular apare la 25 minute de ischemie i debuteaz la nivelul marginii n perie, continund cu obstrucia cu material necrotic a tubului contort proximal (TCP) pars recta. n cteva ore este afectat i tubul contort distal (TCD). Leziunile ischemice sunt neuniform distribuite printre nefroni spre deosebire de cele din nefropatia toxic. 3. La nivel celular are loc iniial balonizare mitocondrial, apoi a ntregii celule din cauza perturbrii activitii pompei de Na/K, cu necroza epiteliului tubular i creterea permeabilitii membranare.
Factori favorizani
S-a demonstrat faptul c n cazul unui eveniment coronarian, disfuncia renal acut apare mai frecvent la pacienii vrstnici cu diabet, hipertensiune arterial i boal cronic renal preexistent - condiii care au ca factor comun afectarea vascular, la care se poate aduga hipoperfuzia renal prin debit cardiac sczut14. Ali factori care pot favoriza apariia AKI sunt: administrarea de antiinamatoare nesteroidiene i inhibitori ai enzimei de conversie care pot perturba autoreglarea circulaiei intrarenale, alte clase de medicamente, starea de deshidratare i hipoxemia arterial sever. Cunoaterea condiiilor favorizante este important, mai ales cnd sunt prezente n asociere: astfel, s-a demonstrat c diabetul zaharat asociat cu deshidratarea cresc riscul de IRA de 100 ori15.
Depistarea precoce
Parametrii bioumorali tradiionali ncep s se modice cnd mai mult de 60% dintre nefroni devin nefuncionali. De aceea este nevoie de biomarkeri noi, similari cu cei folosii n diagnosticul precoce al IMA, care s permit o intervenie prompt. Parametrii folosii n clinic n prezent care ne ajut n stabilirea diagnosticului de injurie acut renal sunt: volumul urinar, osmolaritatea i densitatea urinar, creatinina seric, ureea seric, raportul creatinin urinar/creatinin seric, uree urinar/uree seric, Na urinar, excreia fracionat a Na. O parte din ei folosesc la diferenierea disfunciei renale prerenale sau funcionale de cea intrinsec. Creatinina rmne cel mai folosit parametru pentru monitorizarea funciei renale. Gracul din Figura 2 arat ns c o valoare crescut a creatininei apare cnd RFG ajunge la 50% din normal, cu o pierdere corespunztoare de nefroni funcionali16. Din familia de biomarkeri ai ltrarii glomerulare recent cercetai, cistatina C poate determinat rapid i depisteaz declinul funciei renale cu 24 ore naintea creatininei. Exist studii care leag creterea Cistatinei C de mortalitate la pacienii coronarieni i cu ICC17. Din pcate, ea este inuenata de o serie de condiii, ind mult mai puin specic comparativ cu creatinina. Dintre biomarkerii care reect injuria tubular se evideniaz glutation-S-transferaza care arat leziune de TCP i TCD, dar mai ales N acetil glucosaminidaza sau NAG. Aceasta este enzima urinar cea mai utilizat n clinic, creterea ei ind marker al disfunciei tubulare. Mai mult, are o serie de izoenzime cu specicitate pentru variate tipuri
de patologie renal. Intrarea acestui test n practica curent este frnat ns de costul echipamentului de laborator necesar.
Figura 2. Relaie logaritmic invers ntre creatinina seric, RFG i numrul de nefroni pierdui. Modicat dup Faber MD, Kupin WL, Krishna G, Nairns RG: The differential diagnosis of ARF. In Lazarus JM, Brenner BM [eds]: ARF, 3rd ed. 2003.
Tratament
Obiectivele tratamentului sunt: optimizarea volumului extracelular, ameliorarea statusului metabolic, meninerea funciei renale, prevenirea evoluiei spre BCR. n stadiul prerenal, tratarea AKI presupune aprecierea strii de hidratare. Atunci cnd examinarea clinic nu este sucient, se recomand monitorizarea presiunii venoase centrale. n cazul hipovolemiei se administreaz soluii cristaloide. Nu este recomandat utilizarea de rutin a coloizilor din cauza reaciilor adverse. n cazul n care exist insucien cardiac poate necesar implantarea balonului de contrapulsaie aortic. Scderea pre i post sarcinii trebuie fcut sub monitorizare strict invaziv, fr a ns recomandat montarea de rutin a unui cateter n artera pulmonar. Se consider rspuns pozitiv la tratament obinerea unei presiuni arteriale medii mai mari de 65 mmHg, a unei presiuni venoase centrale de 10-12 cm ap i a unei diureze de 0,5 ml/kgc/or. Dac nu am obinut acest rspuns cu toate c pacientul este euvolemic, n practica medical se folosesc o serie de msuri:
a) administrarea de dopamin: dei studiile experimentale au artat rezultate pozitive, s-a demonstrat i este unanim recunoscut c dopamina nu previne i nu inueneaz cursul AKI; dimpotriv, ne putem atepta la reacii adverse - respectiv tahiarimii sau ischemie miocardic. Aceleai rezultate au fost obinute i pentru fenoldopam, care, teoretic, determin vasodilataie renal i natriurez mai mari dect dopamina. b) n ceea ce privete peptidele natriuretice, dei datele de laborator erau promitoare, studiul multicentric al lui Lewis din 200018, a artat c Anaritide-ul, analog sinteticdin aceast clas nu a inuenat mortalitatea sau intervalul liber de dializ. c) administrarea de diuretice este uneori justicat alteori nu, deoarece nu exist dovezi c ar inuena supravieuirea sau intervalul liber de dializ. Un studiu multicentic prospectiv randomizat dublu-orb al lui Cantarovich n 2004 a artat c dozele crescute de furosemid au crescut debitul urinar, dar nu au inuenat evoluia AKI19. Nu trebuie uitate nici reaciile adverse ale diureticelor de ans, mai ales efectul nefrotoxic. n mod cert, singura indicaie a acestora este AKI cu hipervolemie: se administreaz furesemid 200 mg bolus i.v., apoi 20 mg/or n asociere cu tiazide. Este preferabil s nu recomandm manitolul, deoarece poate precipita edemul pumonar acut i accentueaz sau conduce la deshidratare. ntrebarea reasc care urmeaz este: bine, dar atunci ce facem? Rspuns: ne ntoarcem asupra tratamentului de prevenie, iar atunci cnd s-a instalat AKI ireversibil recurgem la dializ. Indicaia de dializ este urmatoarea: instalarea uneia din cele patru condiii de mai jos i anume: sindrom uremic, acidoz metabolic sever reectat de un nivel al HCO3 sub 10 mEq/L, hiperpotasemie peste 6 mEq/l i hipervolemie, dar numai atunci cnd acestea nu rspund la tratament conservator. Nu ne grbim s facem dializ, mai ales la un pacient coronarian, deoarece nafara riscurilor pe care le implic procedura n sine, s-a demonstrat c dializa nu grbete recuperarea AKI, iar ecacitatea conceptului de dializ precoce nu a fost demonstrat. n ceea ce privete modalitatea de dializ, nu este foarte clar nc dac dializa continu este mai ecient dect cea intermitent, dar atunci cnd avem un pacient instabil hemodinamic preferm prima variant. La pacienii cu IMA i disfuncie renal, cardiologul nu trebuie s aib reticene n ceea ce privete tratamentul medicamentos recomandat de ghidurile n vigoare pentru disfuncia coronarian, deoarece raportul beneciu/risc a fost demonstrat favorabil. Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie trebuie optimizat la aceti pacieni, deoarece s-a demonstrat pe animale de laborator c mbuntete funcia renal20.
Prognostic
Ce se ntmpl dup un episod de AKI? Modicarile de la nivel nefronal - ngroarea membranei bazale glomerulare, atroa i broza tubulointerstiial duc la hiperltrare n nefronii restani, cu urmatoarele consecine: scderea capacitii de concentrare a urinii, proteinurie, evoluia ctre BCR, ceea ce implic i predispoziia pentru alte episoade de AKI. Mortalitatea crete direct proporional cu diminuarea funciei renale, n timp ce riscul dezvoltrii BCR stadiul terminal este acelai, indiferent de RFG, astfel nct aceti pacieni nu mai ajung n stadiul terminal al bolii de rinichi, din cauza comorbiditilor cardiace21.
Infarctul miocardic acut la pacienii cu boal cronic de rinichi

Infarctul miocardic poate s apar n toate stadiile de boal cronic de rinichi, inclusiv la pacienii dializai. Pacienii cu BCR reprezint un important segment populaional, de 7-10%. Aceti pacieni au risc crescut de complicaii cardiovasculare, motiv pentru care depistarea BCR incepe s e recunoscut i la noi n ar ca problem de sanatate public. Factorii de risc tradiionali domin scena nc din stadiile timpurii ale bolii renale, cei mai muli pacieni renali avnd istoric de hipertensiune arterial, diabet zaharat, dislipidemie, fumat sau combinaii ale acestora. Factorii de risc netradiionali capt importan n stadiile avansate ale bolii renale. 1. Anemia secundar renal se asociaz cu hipertroe ventricular stng. Tratarea ei mbuntete performana cardiac, dar nu s-a demonstrat clar c ar inuena mortalitatea. 2. Hiperfosfatemia i hiperparatiroidismul secundar se asociaz cu boala cardiovascular probabil din cauza calcicrilor vasculare induse. Patogeneza acestor calcicri este n prezent unul dintre cele mai investigate aspecte n nefrologie. 3. Hiperhomocisteinemia se asociaz independent cu microalbuminuria i cu creterea riscului coronarian 4. Inamaia: asocierea boala renal inamaie a fost demonstrat n studiul PREVEND. n stadiul nal de boal renal, proteina C reactiv se asociaz puternic cu creterea riscului de moarte i evenimente cardiovasculare15. 5. Hiperactivitatea simpatic, prin alterarea eliberrii de NO determin disfuncie endotelial.
Infarctul miocardic acut la pacienii dializai

n Statele Unite mortalitatea acestor pacieni la 2 ani s-a meninut peste 70%, cauzele ind urmtoarele: 1. Grad redus de diagnostic precoce din cauza prevalenei sczute a durerii i aspectului ECG n care predomin IM fr supradenivelare de segment ST. Cauza probabil a fost considerat mecanismul diferit de producere a IM la dializai, repectiv mai puine infarcte transmurale. 2. S-a constatat c nihilismul terapeutic ar putea avea un rol, deoarece numai 47% din dializaii eligibili au beneciat de angioplastie comparativ cu 75% dintre nondializai. Motivele sunt evidente, mortalitatea la dializai ind aproape dubl.
Concluzii
1. Interdependena cord-rinichi implic o serie de factori de risc comuni. 2. Disfuncia renal acut la pacienii coronarieni este mai uor de prevenit dect de tratat. 3. Mortalitatea crete direct proporional cu deprecierea funciei renale. 4. La pacienii cu Boal Cronic de Rinichi, Infarctul miocardic Acut are anumite particulariti, ns terapia invaziv de reperfuzie coronarian poate aplicat.
Bibliograe
1. 2. Ronco C. The cardiorenal syndrome. Blood Purif Jan 2009; 27(1): 114-26. Brivet FG, Kleinknecht DJ, Loirat P, Landais PJ: Acute renal failure in intensive care units - causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure. Crit Care Med1996; 24:192-198. Lin CY, Chen YC, Tsai FC, et al: RIFLE classication is predictive of short-term prognosis in critically ill patients with acute renal failure supported by extracorporeal membrane oxygenation. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2867-2873. Herzog CA. Kidney disease in cardiology. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 356-360 West R, Ellis G, Brooks N: Complications of diagnostic cardiac catheterisation: Results from a condential inquiry into cardiac catheter complications. Heart (England) 2006; 92:810-814. Rauch D, Drescher P, Pereira FJ, et al: Comparison of iodinated contrast media-induced renal vasoconstriction in human, rabbit, dog, and pig arteries. Invest Radiol 1997; 32:315. Spargias K.Circulation 2009; 120(18): 1793-9. Morikawa S. J Am Coll Cardiol 2009; 53(12): 1040-6. Laskey W. Am Heart J 2009; 158(5): 822-828.e3. Reed M, Meier P, Tamhane UU et al. The relative renal safety of iodixanol compared with low-osmolar contrast media: a meta-analysis of randomized controlled trials. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2:645-654. Conlon PJ, Stafford-Smith M, White WD, et al: Acute renal failure following cardiac surgery. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1158-1162. Chertow GM, Levy EM, Hammermeister KE, et al: Independent association between acute renal failure and mortality following cardiac surgery. Am J Med 1998; 104:343348. Mullens W et al. Importance of Venous Congestion for Worsening of Renal Function in Advanced Decompensated Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2009; 53:589-596. Feest TG, Round A, Hamad S. Incidence of severe acute renal failure in adults: results of a community based study. BMJ 1993; 306:481-483. Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologoc perspective. Kidney int 2006; 70: 26-33. Faber MD, Kupin WL, Krishna G, Nairns RG. The differential diagnosis of ARF. In Lazarus JM, Brenner BM [eds]: ARF, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1993: 133. Trof RJ, Di Maggio F, Leemreis J, Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006; 26: 245-253. Lewis J, Salem MM. Atrial natriuretic factor in oliguric acute renal failure. Anaritide Acute Renal Failure Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 36(4): 767-74. Cantarovich F, Rangoonwala B, Lorenz H, Verho M, Esnault VL. High-dose furosemide for established ARF: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. High-Dose Flurosemide in Acute Renal Failure Study Group.Am J Kidney Dis. 2004;44(3):402-9. Willemijn A. K. M. Windt, Robert H. Henning, Alex C. Myocardial infarction does not further impair renal damage in 5/6 nephrectomized rats. Nephrology Dialysis Transplantation 2008 23(10):3103-3110. Keough-Ryan TM Kiberd BA. Development of end stage renal disease following an acute cardiac event. Kidney International 2008; 74: 356-363.
3.
4. 5.
6.
7. 8. 9. 10.
11. 12.
13. 14. 15. 16.
17. 18. 19.
20.
21.
EVALUAREA STRILOR SINCOPALE: DE LA GHIDURI, LA PRACTICA CLINIC

Clin Pop*, Liana Mo**
* Spitalul Judeean de Urgen Baia Mare, Facultatea de Medicin Arad-Universitatea de Vest Vasile Goldi ** Facultatea de Medicin Arad-Universitatea de Vest Vasile Goldi
Introducere Evaluarea iniial i stabilirea etiologiei strilor sincopale Straticarea riscului de evoluie Cauze fatale de sincop Managementul pacienilor cu sincop de etiologie neexplicat dar far eviden de afectare cardiac Situaii i etiologii particulare de sincop Probleme nerezolvate Concluzii
Introducere
Sincopa este denit ca o pierdere scurt a strii de contien, favorizat i precipitat de o hipoperfuzie cerebral tranzitorie, nsoit de pierderea strii posturale, dar urmat n cteva minute i fr intervenie medical de recuperarea complet la starea clinic anterioar1,2. Termenul de sincop deriv din grecescul synkoptein (a tia, a ntrerupe) i este folosit pentru a descrie o problem clinic relativ comun, care are o inciden raportat n studiul Framingham de 6,2/1000 persoane/an i genereaz 2-5% din consulturile n unitile de primiri urgene, respectiv 1-6% din totalul internrilor anuale de urgen1,3. Studiile de cohort sugereaz c aproximativ 40% din populaie a experimentat un episod sincopal, cu o inciden mai mare la femei i la vrste mai naintate. Acest trend coincide cu creterea prescripiei de medicaii vasoactive, dar i cu creterea numrului de episoade aritmice la persoanele n vrst: 2,6%-5,7% ntre 20 i 69 ani, 11,1 % dup 70 ani i 16,9% la octogenarii brbai, atingnd 19,5% la femeile de aceeai vrst4-6. Varietatea manifestrilor clinice fac din sincop o adevrat provocare medical, practicianului revenindu-i sarcina dicil de a distinge ntre manifestrile de etiologie benign i cele amenintoare pentru via, n condiiile n care aproape jumtate dintre pacieni se externeaz fr identicarea unei etiologii precise a sincopei7. Ghidurile actuale de diagnostic i tratament dei foarte elaborate sunt i extrem de tehnice, astfel nct aceast trecere n revist i propune s prezinte un abord medical practic, pentru medicii
de diferite specialiti, care vin n contact cu pacieni ce au prezentat pierderi tranzitorii de contien care pot de natur sincopal5,8.
Evaluarea iniial i stabilirea etiologiei strilor sincopale

Pacienii care prezint pierderi tranzitorii ale strii de contien se prezint cel mai adesea cu simptomatologie de colaps, iar cea mai frecvent cauz a unui asemenea episod este sincopa, care n mod tipic dureaz 20-30 de secunde i nu depeste n general 5 minute9,10. Tabelul 1, prezint o list detaliat a principalelor etiologii ale strilor sincopale, acoperind o varietate larg de cauze posibile, de la cele cardiace sau neurologice pn la cele de etiologie neprecizat. Frecvena etiologiilor reex mediate neural (sincopa mediat nervos sau neurocardiogen) este cea mai mare, indiferent de vrst, pentru celelalte etiologii existnd o relaie cu vrsta pacientului. Etiologiile cardiace sunt rare la vrste tinere, dar acoper o treime din cauze la persoanele n vrst: global 21,2% dintre cauzele de sincop corect identicate sunt reex mediate neural, 9,5% cardiace i pn la 36,6% neidenticate necesitnd examinri i tratamente suplimentare7. Pentru o etiologie reex mediat neural pledeaz un interval mai mare de 4 ani ntre episoade, prezena discomfortului abdominal, greaa, vrsturile i transpiraiile abundente n perioada de revenire11. Dezvoltarea sincopei n timpul efortului, vederea nceoat i apariia de convulsii, iar la cei fr afectare cardiac cunoscut palpitaiile, sunt printre cei mai specici predictori ai unei etiologii cardiace. Existena unei afectri cardiace crete sensibilitatea diagnostic la 95%, iar absena unei afectri structurale cardiace exclude n 97% din cazuri acest etiologie. Ghidurile actuale de diagnostic i tratament a sincopei recomand pentru evaluarea iniial i stabilirea unei etiologii precise, o anamnez i un examen clinic amnunit, msurarea tensiunii arteriale n poziie alungit i n ortostatism, precum i realizarea unei electrocardiograme5,8,10,12.
Tabelul 1. Principalele etiologii ale strilor sincopale
Afeciuni cardiace Aritmii Hipotensiune arterial ortostatic Afeciuni neurologice ( psihiatrice)
Epilepsie AVC ischemic
Reex mediate neural (neurocardiogene)

Vasovagale
Metabolice
Afeciuni valvulare obstructive - stenoz aortic
Bradicardii
Favorizat medicamentos 1. disfuncie de Favorizat de NSA depleia uide
Hipoglicemie
Hipersensibilitate Hipoxie de sinus carotidian

- stenoz mitral 2. tulburri conducere nodale si infranodale 3. disfuncie pacemaker Tahicardii Favorizat de episoade tahiaritmice AIT Sincope micionale Hiperventilaie
Cardiomiopatie hipertroc obstructiv Mixom atrial
Disautonomii ne- AVC hemoragic urovegetative 1. boal Parkin- Sindrom de furt son cu decien subclavicular autonom sau vertebral 2. sindrom Shy Drager (Atroe sistemic multipl) 3. sindrom Bradbury Eggleston (Decien autonom primar) Decondiionare zic prin boal, spitalizare prelungit, malnutriie Sincop aprut la schimbarea strii posturale
Sincope favorizate de tuse Sincope favorizate de defecaie
Tromboembolism pulmonar acut
Hipertensiune arterial pulmonar sever Infarct acut de miocard
1. TV (cu sau fr afectare structural cardiac) 2. torsada virfului
Stenoze bilateSincope favorizate de deglutiie rale de artere carotide (afectare vertebrobazilar) Tumori Sincope postprandiale
3. TPSV
Afeciuni degenerative ale SNC
Tamponad cardiac Sindrom de QT lung Disecie de aort Sindrom Brugada Efect proaritmic medicamentos
Hemoragie subarahnoidian Migrena Afeciuni psihiatrice
NSA-nod sinoatrial TV-tahicardie ventricular TPSV-tahicardie paroxistic supraventricular SNC-sistem nervos central AVC-accident vascular cerebral AIT-accident ischemic tranzitor
Rezult din aceste recomandri trei ntrebri la care medicul ce ia primul contact cu pacientul trebuie s rspund: 1) Este vorba de o sincopa adevrat cu pierderea de contien datorat hipoperfuziei cerebrale tranzitorii? 2) Evaluarea iniial sugereaz un diagnostic sigur, unul suspectat, sau nu aduce nici un argument etiologic ? 3) Este prezent afectarea cardiac?. Din punct de vedere practic aceasta nseamn s identicm sincopa de etiologie cardiac deoarece ea se nsotete de o mortalitate crescut n toate grupele de vrst. Astfel, n studiul Framingham riscul de deces ajustat n funcie de vrst i sex a fost de 2,4 (95% CI, 1,78-3,26) la cei cu sincope de etiologie cardiac i de doar 1,17 (95% CI, 0,95-1,44) la cei cu sincope de alt etiologie. Dintre acetia cei care prezint sincope prin hipotensiune arterial ortostatic au
cea mai mare morbiditate i mortalitate, probabil datorit frecvenei crescute a etiologiilor cardiace imprecis diagnosticate i precizate1,13. Aplicarea metodic a recomandrilor din ghiduri este elementul principal al evalurii iniiale a strilor sincopale i asigur un diagnostic corect n 66% din cazuri, cu o specicitate de 88% Figura 114.
Figura 1. Adaptat dup Strickberger SA i colab., JACC 2006.
Un exemplu pertinent ne vine dintr-un studiu care a comparat 191 pacieni cu afeciuni cardiace cunoscute sau suspectate, cu 146 pacieni fr afectare cardiac, iar aceste demersuri simple au permis excluderea unei cauze cardiace a sincopei n 97% din cazuri11. Cu toate acestea evaluarea iniial a strilor sincopale rmne cea mai mare provocare, deoarece dac la un pacient cu simptome n evoluie clinicianul are elemente pentru diagnostic i stabilirea conduitei de urmat, la un pacient care se prezint la distan de simptomatologia evocatoare de sincop i are explorri diagnostice nesugestive, este dicil de stabilit dac riscul evolutiv impune spitalizare sau doar continuarea explorrilor n ambulator.
Straticarea riscului de evoluie

Studiile care au ncercat s stratice riscul evolutiv al pacienilor ce au dezvoltat sincop au avut metodologii asemntoare, au utilizat n analiza statistic un numr mare de parametri clinici, dar rmn dicil de comparat deoarece nu au luat n calcul aceleai elemente de predicie. Primul studiu publicat este cel al lui Martin i colab., care au evaluat prospectiv 252 de pacieni dintr-o cohort
mai larg (374 subieci), observnd rata de deces i tulburrile de ritm maligne la un an de urmrire: 1) vrsta peste 45 de ani, 2) tulburrile de ritm ventricular, 3) antecedentele de insucien cardiac i 4) electrocardiograma anormal (ECG), au fost factorii de predicie cei mai importani. Mortalitatea la un an a fost de 2% n absena acestor factori de risc, 5% n prezena unui factor de risc i de 37% dac erau prezeni trei dintre acetia15. A urmat un studiu italian multicentric cu un numr asemntor de pacieni care a identicat tot patru factori de predicie a mortalitii crescute la un an: 1) vrsta peste 65 de ani, 2) antecedentele de afectare cardiovascular incluznd aici afectarea ischemic coronarian, valvulopatiile, arteriopatiile periferice i cerebrovasculare precum i insuciena cardiac, 3) sincopa fr prodrom i 4) ECG-ul anormal. Mortalitatea la un an a fost sub 1% n absena sau prezena doar a unui factor de risc, 35 % dac erau prezeni trei dintre acetia, i 57% n prezena a patru factori de risc16. Similar cu studiul lui Martin, vrsta, afectarea cardiac i ECG-ul anormal au fost cei mai importani predictori ai mortalitii la un an, dar ei au avut n cele dou studii deniii diferite. Pe de alt parte dei iniial alegerea unei perioade de urmrire de un an prea cea mai logic obiune, diferite alte studii i cercetri retrospective au sugerat necesitatea unui followup mai lung17-19. Un al treilea studiu a fost inclus n ediia din 2006 a Life-long Learning and Self-assessment editat de American Board of Emergency Medicine. Este vorba de un studiu publicat n 2003, care i propunea s identice doar factorii de predicie pentru aritmiile maligne i care a evideniat faptul c 1) vrsta peste 65 de ani, 2) antecedentele de insuciena cardiac i 3) ECG-ul anormal, sunt cei mai puternici parametrii ai unui posibil scor de risc20. Una din decienele practice ale acestui studiu precum i a scorului de risc derivat, rezult din metodologia prin care pacienii inclui au beneciat de explorri suplimentare care n mod obinuit nu sunt disponibile medicului la primul contact: monitorizare telemetric i Holter ECG, testul de inclinare head up tilt table testing (HUT), dar i studii electroziologice. Acest studiu a introdus ns conceptul preluat ulterior i de studiul The San Francisco Syncope Rule, prin care alegerea criteriilor pentru predicia unor evenimente fatale (deces sau aritmie malign), se valideaz nu numai prin elementele clinice constitutive ale tabloului iniial al sincopei, dar i prin evoluia clinic ulterioar. Studiul The San Francisco Syncope Rule publicat n 2004 a fost realizat pe 694 de pacieni i a generat un altgoritm practic de evaluare a riscului evolutiv la un pacient care dezvolt o prim sincop. Evenimentele majore au fost denite pe larg, ind vorba de deces, infarct acut de miocard, aritmie malign, tromboembolism pulmonar, accident vascular cerebral, sngerare major sau orice alt
eveniment care poate cauza o nou evaluare medical sau o spitalizare. Altgoritmul iniial a fost revzut n 2006 i cuprinde n scorul de predicie urmtoarele variabile clinice i paraclinice: 1) antecedente de insucien cardiac, 2) hematocrit <30%, 3) ECG-ul anormal, 4) dispnee, 5) tensiune arterial sistolic <90 mmHg. Prezena a cel puin trei din aceste criterii genereaz o bun performan n ceea ce privete predicia apariiei unor evenimente clinice n urmtoarele apte zile, scorul ind caraterizat printr-o sensibilitate de 96% (95% CI, 92%100%) i o specicitate de 62% (95% CI, 58%-66%),17,18. Din pcate aceast acuratee nu a putut validat n studii ulterioare care au demonstrat valori ale sensibilitii de doar 52% pn la 77%. Recent a aprut i un altgoritm european EGSYS, dar toate aceste scoruri de risc prezint limitri practice n a aplicate la toi pacienii care se prezint cu un prim episod sincopal, ele dobndind ns un rol important dup evaluarea realizat n departamentul de urgen21. Care ar deci paii de urmat n practic atunci cnd evaluarea iniial confer suciente elemente pentru un diagnostic de etap? Diagnosticul de sincop mediat prin mecanism reex neural sau prin hipotensiune arterial ortostatic nu necesit explorri suplimentare i poate asigurat de o anmnez amnunit i de un examen clinic cardiovascular normal, cuplat la o ECG fr particulariti evolutive5,8. Pacienii cu hipotensiune arterial ortostatic, dar nu numai, pot necesita explorri suplimentare ghidate de anumite elemente rezultate din examenul clinic general i din explorrile paraclinice de rutin. Astfel o atenie deosebit trebuie s primeasc pacienii care descriu sau prezint simptome de discomfort toracic, dispnee, antecedente cardiace, episoade de deces subit familial, semne clinice de insucien cardiac sau o ECG anormal. Elementele electrocardiograce care sugereaz prezena unor tulburri maligne de ritm i conducere sunt urmtoarele: tahicardie cu complexe largi sugestive de tahicardie ventricular TV (QRS >120 ms), bradicardie sinusal (<50 bti/min), QRS larg i crestat (disfuncie de ventricul stng), interval QT corectat prelungit sau foarte scurt (>450 ms sau <300 ms), inversarea undelor T n derivaiiile V1 V3 i/sau unde epsilon sau prezena de poteniale ventriculare tardive (displazie aritmogen de ventricul drept), existena unui bloc de ramur dreapt cu supradenivelare de segment ST i inversarea undelor T n derivaiile V1 V3 (sindrom Brugada). De asemenea, pacienii care descriu sincop fr prodrom (tip atac Adam-Stokes), sincop n timpul exerciiului zic, palpitaii care preced sincopa, sincop survenit n clinostatism, sau cei care prezint episoade recurente cu posibile implicaii n condusul mainii sau alte meserii ce implic responsabiliti colective, necesit investigaii suplimentare. Formele clinice caracterizate prin episoade prelungite de pierdere a strii de contien, cu stare
confuzional dup episod, cu semne neurologice focale sau mucturi ale feei laterale a limbii, sugereaz etiologii nesincopale ale evenimentului clinic respectiv i necesit evaluare neurologic complet.
Cauze fatale de sincop

Cauzele potenial fatale de sincop sunt n principal cele de etiologie cardiac i toate eforturile trebuie depuse pentru cunoaterea, tratamentul sau nlturarea acestora. Este vorba n principal de: A) Afectri structurale cardiace: mai ales formele nerecunoscute, nedureroase de cardiopatie ischemic, diverse cardiomiopatii dilatative cu afectare semnicativ a fraciei de ejecie (FE), cardiomiopatiile hipertroce obstructive (CMH), sau displazia aritmogen de ventricul drept (DARVD). B) Afectri primare ale generrii i conducerii impulsurilor electrice la nivel cardiac: sindrom de QT lung, sindrom Brugada, TV polimorf catecolaminergic, prezena de ci de conducere accesorii. Figura 2, sintetizeaz i sugerez demersurile diagnostice i terapeutice de realizat dac etiologia sincopei este considerat de natur cardiac.
Figura 2. Demersurile diagnostice i terapeutice de realizat n caz de etiologie cardiac a sincopei. ICD-debrilator electric implantabil; Cath-coronarograe i cateterism cardiac; SVT-tahicardie supraventricular; TV-tahicardie ventricular; ILR-dispozitiv implantabil de monitorizare continu a ritmului cardiac; NSA-nod sinoatrial; AV-atrioventricular.
Cardiopatia ischemic i sincopa

Disfuncia ventricular stng este un predictor al mortalitii precoce la pacienii cu cardiopatie ischemic i sincop, iar prexistena unui infarct de miocard poate servi de substrat unei aritmii ventriculare, mai ales dac exist o afectare semnicativ a funciei ventriculare stngi12. Ecocardiograa este indicat la aceti pacieni iar depistarea activ a unui substrat ischemic se poate face prin tehnici imagistice cuplate cu provocarea la efort sau prin coronarograe. Recomandrile actuale de implant prolactic al unui debrilator electric implantabil au redus mult rolul studiului electroziologic, dar acesta rmne util la cei care au o disfuncie sistolic de grani, cu FE ~35%. Aritmia cea mai frecvent ntlnit este TV, iar implantul de debrilator este indicat n prolaxie primar dar i secundar la FE mai mari de 35%, dac aceasta este inductibil. Revascularizarea miocardic este indicat n prezena ischemiei miocardice documentate care prezint i manifestri aritmice de tipul tahicardiei sau brilaiei ventriculare (FV). Ablaia prin cateter se justic la formele recurente de TV i are un rol adjuvant la aceti pacieni care prezint descrcri frecvente ale debrilatorului electric implantabil.
Cardiomiopatia dilatativ nonischemic i sincopa

Aceti pacieni prezint un risc crescut de deces datorit apariiei formelor susinute de TV/FV i prezint indicaie de implant a unui debrilator electric intern, mai ales dac prezint sincope neexplicate i au o FE <35%22,23.
Cardiomiopatia hipertroc obstructiv i sincopa

CMH se caracterizeaz prin obstrucia intraventricular a uxului sanguin, are o prevalen de 0,2%, determinare familial semnicativ i prezint o inciden de 1% decese subite pe an, datorate n principal episoadelor de TV/FV. Pacienii cu criterii de risc crescut pentru deces subit (istoric familial de moarte subit, TVsau FVdocumentate, rspuns hipotensiv la efort, grosime perete ventricular >30 mm, TV nesusinute, sincop neexplicat), pe lng medicaia oral de ntreinere sau aplicarea a diferite tehnici intervenionale, trebuie adresai pentru explorare electroziologic n vederea stabilirii indicaiei de implant a unui debrilator electric intern12,24.
Displazia aritmogen de ventricul drept i sincopa

Sincopa apare la 10-20% dintre pacienii care prezint DARVD i este datorat n mod tipic dezvoltrii unor episoade de TV monomorf sau FV25. Ablaia prin cateter a formelor de TV din DARVD are rate de success de 77-100%, obiectivate pe serii mici de pacieni, dar recurena aritmiilor i apariia episoadelor
sincopale, precum i prezena antecedentelor de stop cardiorespirator reuscitat, conduc la stabilirea indicaiei de implant a unui debrilator electric intern26,27.
Afectrile primare ale generrii i conducerii impulsurilor electrice la nivel cardiac i sincopa
n aceast categorie se ncadreaz sindromul de QT lung, sindromul Brugada, TV polimorf catecolaminergic, care au drept caracteristic lipsa afectrii structurale cardiace, anomalii genetice multiple cu determinare familial n ~30% din cazuri i posibilitatea dezvoltrii de sincope aritmogene. Prevalena acestor afeciuni n populaia general este asemntoare, ~5/10000 subieci cu predominan masculin, iar manifestrile aritmice reprezentate de TV/FV sau TV polimorfe, sunt precipitate de descrcrile catecolaminergice, ind favorizate de exerciiul zic n cazul sindromului de QT lung i a TV polimorf catecolaminergic, sau pot apare spontan sub form de TV recurent polimorf nesusinut n cazul sindromului Brugada. La pacienii cu stri sincopale care prezint un interval QT corectat msurat peste 500 msec, la cei care prezint pattern de sindrom Brugada sau dezvolt episoade de pierdere ale contienei n timpul sau imediat dup exerciiul zic (dup eliminarea afectrilor structurale cardiace), administrarea de betablocante i implantarea unui debrilator electric implantabil, precedat cel mai adesea de un studiu electroziologic reprezint principalele etape ale managementului terapeutic. Testele genetice realizate pentru identicarea formelor LQT1 sau LQT2 n cazul sindromului de QT lung, a anomaliilor genei SCN5A care codeaz subunitatea alpha a canalelor cardiace de sodium n sindromul Brugada, sau a genelor- hRyR2 care regleaz inuxul intracelular de calciu prin canalele de rianodin n cazul TV catecolaminergic, reprezint un instrument din ce n ce mai folosit pentru screening-ul formelor asimptomatice dar i n conduita clinic28-30. Tot n acest categorie de afeciuni, dar fr determinare genetic determinant, se ncadreaz i conducerea aberant a inuxului electric prin ci de conducere accesorii. Aceasta poate conduce la sincopa i deces subit prin FV, n situaia unei brilaii atriale rapide care survine n prezena unei ci de conducere aberante, ce permite conducerea anterograd printr-o perioad refractar foarte scurt31. n practic este vorba de sindroamele Wolff-Parkinson-White (WPW) care mbrac forma unor tahicardii neregulate, rapide la ~300 bti/minut, cu complexe QRS largi, asociate sau nu cu stri sincopale i care necesit deasemenea explorare electroziologic32.
Alte afeciuni cardiace care pot conduce la sincop cu potenial fatal

Bradicardiile i tulburrile de conducere atrioventriculare, stenoza aortic strns care sunt din ce n ce mai frecvent ntlnite la persoanele n vrst prin
fenomenele de degenerescen i broz, dar i o serie de medicamente care prelungesc intervalul QT (Tabelul 2), sunt alte poteniale cauze de sincop cardiac, care dac nu sunt identicate la timp pot mbrca forme clinice grave. Pe de alt parte apropierea metodic de pacientul care se prezint pentru c dezvolt sincop asociat sau nu cu o stare clinic grav, cu realizarea unei anamneze i a unui examen clinic ct mai complete, asistate de o ECG pe 12 derivaii i un examen ecograc diagnostic, ne permit s identicm i etiologiile acute cu potenial fatal, cum sunt disecia de aort, tromboembolismul pulmonar, tamponada cardiac i evident infarctul miocardic acut.
Tabelul 2. Medicaii care pot conduce la producerea unei sincope Medicaii care prelungesc Medicaii Medicaii Alte forme de medicaii intervalul -QT vasodilatatoare antidepresante sau toxice cardiace
Quinidin Procainamid Sotalol Amiodaron Dofetilide Azitromicin Eritromicin Ketoconazole Trimethoprim-sulfamethoxazole Diphenyhydramine hydrochloride Barbiturice Droperidol Fenotiazine Risperidona Insecticide organofosforice Arsenic
ECA-enzima de conversie a angiotensinei
Derivaii nitrai Blocanii calcici Prazosin Hidralazina Inhibitorii ECA Medicaii diuretice toate formele
Inhibitori de monoaminoxidaz
Tacrolimus Tamoxifen Sumatriptan Insulina Flecaina Cocaina Alcool
Managementul pacienilor cu sincop de etiologie neexplicat dar far eviden de afectare cardiac
n absena unei afectri cardiace, sincopa nu este asociat cu un exces de mortalitate1,13-15. Recomandrile pentru aceti pacieni sunt variate dar n mod evident istoricul episodului sincopal precum i modul de prezentare clinic trebuie s ghideze explorrile ulterioare. Acestea sunt reprezentate pentru majoritatea
ghidurilor i autorilor, de masajul sinusului carotidian (MSC), de testul de inclinare head up tilt table testing (HUT) i de monitorizarea electrocardiograc prelungit prin tehnici Holter ECG/24-48 de ore sau prin aparate implantabile de tipul internal loop recorder (ILR), a cror perioad de monitorizare se poate extinde pn la 36 luni5,12,33,34. Este rezonabil ca aceste teste s e rezervate pacienilor care prezint sincope recurente, nu prezint afectare cardiac i nu ridic suspiciunea unei tulburri de ritm maligne. Dac totui o aritmie nu poate exclus, mai ales dac episoadele sunt sporadice i alte teste au rmas negative, este de preferat implantarea unui sistem ILR, care a permis ntr-o serie de studii, evidenierea dup primul an de urmrire a diferite episoade aritmice la 42% dintre pacienii implantai35,36. Realizarea unui MSC bilateral, cu o durat de 5-10 secunde, iniial pe partea dreapt i apoi stnga, culcat i n picioare (deoarece 1/3 din testele diagnostice sunt obinute n acest poziie), este recomandat prin consens la pacienii n vrst de peste 45 de ani5,37. Testul HUT este rezervat cu predilecie pacienilor care prezint simptomatologie atipic sau recurent, mai ales dac este nsoit de cderi grave, celor care desfsoar meserii ce implic responsabiliti colective (ex. oferi) precum i atunci cnd au fost excluse etiologiile cardiace8. Din punct de vedere practic n situaia unui pacient cu sincop de etiologie neexplicat, dup eliminarea unei cauze cardiace, prin ECG, ecograe transtoracic i/sau monitorizare prin telemetrie, rentoarcerea rapid la domiciliu este posibil cu considerarea n viitor a unor explorri suplimentare de tip test HUT i monitorizarea electrocardiograc prelungit prin Holter ECG sau ILR.
Situaii i etiologii particulare de sincop

Sincopa la persoanele n vrst
Acestea consult frecvent pentru episoade de dezechilibru i cdere, datorate unor scurte episoade sincopale, care conduc la pierderea contienei, pe care ns nu sunt capabile s le recunoasc. Etiologia este plurifactorial i recunoate printre alte cauze posibile, modicrile aterosclerotice induse de vrst, polipragmazia, hipotensiunea postprandial, hipersensibilitatea de sinus carotidian, precum i boala Parkinson. Persoanele n vrst care nu i pot explica sau aminti aceste cderi, precum i cele ce prezint traumatisme sau lovituri, pot benecia de investigarea cauzelor etiologice de sincop37,38.
Sincopa n cadrul afeciunilor neurologice, psihiatrice i a epilepsiei

Sincopa nu este o manifestare obinuit n cadrul afeciunilor neurologice, dar dac circumstanele sunt evocatoare i anamnestic se descrie un decit fo-
cal, investigaiile complementare trebuie realizate, deoarece sincopa de etiologie neurologic se nsoete de creterea semnicativ a mortalitii generale i cerebrovasculare39,40. Cauzele cele mai frecvente sunt reprezentate de accidentul vascular cerebral ischemic tranzitor, precum i de manifestrile epileptice care pot explica sincopa la aproximativ 9% din totalul pacienilor Tabelul 141. O meniune aparte necesit pacienii cu afeciuni tip distroe neuromuscular Duchenne, care prezint afectarea conducerii atrioventriculare i episoade de TV/FV la etiologia sincopei42. Investigaiile neurologice cele mai frecvent realizate sunt explorarea CT cerebral, electroencefalograma i examinrile Doppler vasculare dar acestea au sensibilitate redus, sub 5% la pacieni neselectai43-45. Convulsiile tonico-clonice i incontinena urinar pot prezente n cursul unei sincope i episodul s e considerat drept o manifestare epileptic, mai ales dac acestea apar imediat dup pierderea contienei. Studii observaionale i retrospective au evideniat ns o tendin de subdiagnosticare a epilepsiei la pacienii care dezvolt sincop, acest fapt putnd avea consecine grave n ce privete prognosticul acestor pacieni46. Afeciunile sau echivalenele psihiatrice se manifest prin hiperventilaie, care este asociat cu hipocapnie i vasoconstricie cerebral. Aceasta conduce la tulburri de vedere i reducerea funciilor mental cognitive, asociate n mod frecvent cu parestezii digitale sau periorale, dar n absena unui rspuns vasovagal de nsoire, afeciunile sau echivalenele psihiatrice sunt rar nsoite de pierderea contienei47.
Probleme nerezolvate
Exist o multitudine de neclariti i dezbateri att n ce privete ziologia sau lanul ziopatologic al unor cauze i etiologii ale sincopei, ct i n ceea ce privete tratamentul acesteia, tematic care ns nu face subiectul acestui material. Astfel, ziopatologia sincopei reex mediate neural nu este claricat, cercetri recente sugernd ca posibil explicaie a acestei forme de sincop, alterarea mecanismelor de autoreglare a uxului cerebral48. De asemenea, persist incertitudinea dac hipersensibilitatea de sinus carotidian este o boal n sine, sau mai degrab o manifestare ziologic a procesului de mbtrnire, datorit prezenei sale la pn la 35% dintre persoanele n vrst de peste 70 de ani, precum i a rspunsului clinic variabil pe care acetia l au la implantarea unui stimulator cardiac49. Asocierea i cauzalitatea dintre diferitele forme de demen i sincop este un alt subiect de cercetare, deoarece prezena episoadelor de hipotensiune arterial ortostatic, a hipersensibilitii de sinus carotidian precum i a sincopelor vasovagale, a fost descris la peste 50% din cei care prezint manifestri de demen, iar severitatea rspunsului hipotensor a fost corelat cu gradul mo-
dicrilor materiei albe cerebrale50. Modalitile cele mai practice de a investiga o sincop sunt n continuare subiect de dezbatere, iar un rspuns ar putea adus n viitorul apropiat de studiul ISSUE -3 (International Study of Syncope of Unknown Etiology), care ncearc s clarice rolul diagnostic al implantului precoce de ILR n lanul de investigaii al unei sincope de etiologie necunoscut.
Concluzii
Un numr important de episoade sincopale rmn fr un diagnostic etiologic clar, iar cea mai important sarcin la primul contact medical cu un pacient care a prezentat o sincop, rmne excluderea etiologiilor cardiace care sunt responsabile de apariia deceselor subite i creterea mortalitii generale. Descifrarea multiplelor etiologii ale sincopei presupune o bun nelegere a mecanismelor ziopatologice i un demers diagnostic organizat, deoarece tehnicile de explorare sunt imperfecte iar multiplicarea lor nu si gsete dect rareori justicare. Anamneza laborioas, examenul clinic complet, electrocardiograma pe 12 canale i realizarea unei ecocardiograi permit eliminarea majoritii etiologiilor cardiace ale sincopei, permit stabilirea riscului evolutiv i fundamenteaz indicaiile de tratament la cei care prezint un risc crescut. Cercetrile care sunt n curs, inclusiv cele care fac apel la teste genetice, vor permite imbuntirea altgoritmelor de diagnostic, straticare a riscului i tratament ale sincopei.
Bibliograe
1. 2. 3. Soteriades, E., Evans, J., Larson, M., Chen, M., Chen, L., Benjamin, E., et al. Incidence and prognosis of syncope.N Engl J M 2002; 347: 878 885. Brignole, M., Shen, W. Syncope management from emergency department to hospital. J.Am Col Cardiol 2008; 51: 284 287 Win K. Shen, MD; Wyatt W. Decker, MD; Peter A. Smars, MD; Deepi G. Goyal, MD; et al. Syncope Evaluation in the Emergency Department Study (SEEDS). A Multidisciplinary Approach to Syncope Management: Circulation 2004; 110:3636-3645. Olde Nordkamp LR, van Dijk N, Ganzeboom KS, Reitsma JB, Luitse JS, Dekker LR, et al. Syncope prevalence in the ED compared to general practice and population: a strong selection process. Am J Emerg Med 2009;27:271 279. Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009): the task force for the diagnosis and management of syncope of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009;30:2631 2671. Del Rosso A, Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Raviele A, Del Rosso A, et al. Relation of clinical presentation of syncope to the age of patients. Am J Cardiol 2005;96:1431 1435. Ammirati F, Colivicchi F, Minardi G, et al. Hospital management of syncope: the OESIL study (Oservatorio Epidemiologico della Sincope nel Lazio). G. Ital Cardiol 1999; 29: 533-539
4.
5.
6.
7.
366 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen 8. Parry SW, Reeve P, Lawson J, Shaw FE, Davison J, Norton M, et al. The Newcastle protocols 2008: an update on head-up tilt table testing and the management of vasovagal syncope and related disorders. Heart 2009;95:416 420. Blanc JJ, LHer C, Touiza A, Garo B, LHer E, Mansourati J. Prospective evaluation and outcome of patients admitted for syncope over a 1 year period. Eur Heart J 2002;23:815 820. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, et al. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope - Update, 2004. Executive summary. The Task Force on Syncope, European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25:2054-2072. Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Raviele A, Del Rosso A, Dinelli M, et al. Diagnostic value of history in patients with syncope with or without heart disease. J Am Coll Cardiol 2001;37:1921 8. 1 Stickberger SA, Benson W, Biaggioni I, et al. AHA/ACCF scientic statement on the evaluation of syncope. J Am Coll Cardiol. 2006;12:473-484. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, Berglund G, Peter MN, Melander O. Orthostatic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in middle-aged individuals (the Malm Preventive Project). Eur Heart J 2010;31:85 91. Van Dijk N, Boer KR, Colman N, Bakker A, Stam J, van Grieken JJ, et al. High diagnostic yield and accuracy of history, physical examination, and ECG in patients with transient loss of consciousness in FAST: the Fainting Assessment Study. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:48 55. Martin TP, Hanusa BH, Kapoor WN. Risk stratication of patients with syncope. Ann Emerg Med. 1997;29:459-466. Abstract Colivicchi F, Ammirati F, Melina D, et al. Development and prospective validation of a risk stratication system for patients with syncope in the emergency department: the OESIL risk score. Eur Heart J. 2003;24:811-19. Abstract Quinn JV, Stiell IG, McDermott DA, et al. Derivation of the San Francisco Syncope Rule to predict patients with short-term serious outcomes. Ann Emerg Med. 2004;43:224232. Abstract Quinn JV, McDermott D, Stiell I, et al. Prospective validation of the San Francisco Syncope Rule to predict patients with serious outcomes. Ann Emerg Med. 2006;47:448454. Abstract Gallagher EJ. Shooting an elephant [Editorial]. Ann Emerg Med. 2004;43:233-236. Abstract Sarasin FP, Hanusa BH, Perneger T, et al. A risk score to predict arrhythmias in patients with unexplained syncope. Acad Emerg Med. 2003;10:1312-1317. Abstract Del Rosso A, Ungar A, Maggi R, Giada F, Petix NR, De Santo T, et al. Clinical predictors of cardiac syncope at initial evaluation in patients referred urgently to a general hospital: the EGSYS score. Heart 2008;94:1620 6. Singh SK, Link MS, Wang PJ, Homoud M, Estes NA. Syncope in the pacient with nonischaemic cardiomiopathy.Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27 (1) : 97-100 Knight BP, Goyal R, Pellossi F et al. Outcome of patients with nonischaemic cardiomiopathy and unexplained syncope treated with an implantable debrilator. J Am Coll Cardiol 1999; 33 (7): 1964-1970 Maron BJ. Hypertroc cardiomyopathy: a sistematic rewiev. JAMA 2002; 287: 13081320 Peters S, Trummel M, Koehler B, Westermman KU.Mechanism of syncope in arrytmogenic right ventricular dysplasia-cardiomiopathy, beyond monomorphic ventricular tachycardia. Int. J. Cardiol 2006; 106(1):52 54
9.
10.
11.
12. 13.
14.
15. 16.
17.
18.
19. 20. 21.
22. 23.
24. 25.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 367 26. Zipes, D.P., Camm, A.J., Borggrefe, M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac DeathExecutive Summary. Circulation 2006, August 27. Corrado, D., Leoni, L., Link, M.S. et al. Dec 23, 2003. Implantable cardioverter-de brillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circulation 2003; 108(25):3084 91. 28. Priori, S.G., Schwartz, P.J., Napolitano, C. et al. Risk stratication in the long-QT syndrome. N. Engl. J. Med 2003; 348(19):1866 1874. 29. Antzelevitch, C., Brugada, P., Borggrefe, M. et al.Brugada syndrome: report of the second consensus conference:endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111(5):659 670. 30. Priori, S.G., Napolitano, C., Memmi, M. et al.Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2002; 106(1):69 74. 31. Calkins, H., Sousa, J., el-Atassi, R. et al. Diagnosis and cure of the Wolff-ParkinsonWhite syndrome or paroxysmal supraventricular tachycardias during a single electrophysiologic test. N. Engl. J. Med 1991; 324(23):1612 1618. 32. Delacretaz, E. Supraventricular Tachycardia. N. Engl. J. Med 2006; 354(10):1039 1051 33. Freeman, R. Assessment of cardiovascular autonomic function. Clin. Neurophysiol 2006; 117(4):716 30. 34. Paveljit S. B, Francis E. M, David L. Evaluation and Management of Syncope. Clinical Medicine: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 2008; 2: 85 97 35. Krahn, A.D., Klein, G.J., Yee, R., Takle-Newhouse, T. and Norris, C. Use of an extended monitoring strategy in patients with problematic syncope. Reveal Investigators. Circulation 1999; 99(3):406 10. 36. Krahn, A.D., Klein, G.J., Yee, R., Hoch, J.S. and Skanes, A.C. Cost implications of testing strategy in patients with syncope: randomized assessment of syncope trial. J. Am. Coll. Cardiol 2003; 42(3):495 501. 37. Parry SW, Kenny RA. Drop attacks in older adults: systematic assessment has a high diagnostic yield. J Am Geriatr Soc 2005;53:74 78. 38. Brignole M, Menozzi C, Bartoletti A, Giada F, Lagi A, Ungar A, et al. A new management of syncope: prospective systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals. Eur Heart J 2006;27:76 82. 39. Soteriades, E.S., Evans, J.C., Larson, M.G. et al.Incidence and prognosis of syncope. N. Engl. J. Med 2002; 347(12):878 885. 40. Chen-Scarabelli, C. and Scarabelli, T.M. Neurocardiogenic syncope. BMJ 2004; 329(7461):336 341. 41. Kapoor, W.N. Evaluation and management of the patient with syncope. JAMA 1992; 268(18):2553 2560. 42. Sachdev, B., Elliott, P.M, McKenna, W.J.Cardiovascular Complications of Neuromuscular Disorders. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med 2002; 4(2):171 9. 43. Linzer M., Yang, E.H., Estes NA , Wang, P., Vorperian, V.R, Kapoor W.N. Diagnosing syncope. Part 1: Value of history, physical examination, and electrocardiography. Clinical Efcacy Assessment Project of the American College of Physicians. Ann. Intern. Med 1997; 126(12):989 996. 44. Davis, T.L, Freemon, F.R. Electroencephalography should not be routine in the evaluation of syncope in adults. Arch. Intern. Med 1990; 150(10):2027 2029.
368 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen 45. Schnipper, J.L., Ackerman, R.H., Krier, J.B, Honour, M.Diagnostic yield and utility of neurovascular ultrasonography in the evaluation of patients with syncope. Mayo Clin. Proc.2005; 80(4):480 488. 46. Zaidi A, Clough P, Cooper P, Scheepers B, Fitzpatrick AP. Misdiagnosis of epilepsy: many seizure-like attacks have a cardiovascular cause. J Am Coll Cardiol 2000;36:181 184. 47. Pires, L.A., Ganji, J.R., Jarandila, R, Steele, R.Diagnostic patterns and temporal trends in the evaluation of adult patients hospitalized with syncope. Arch. Intern. Med 2001;161(15):1889 95. 48. Parry SW, Steen N, Baptist M, Fiaschi KA, Parry O, Kenny RA. Cerebral autoregulation is impaired in cardioinhibitory carotid sinus syndrome. Heart 2006;92:792 797. 49. Kerr SR, Pearce MS, Brayne C, Davis RJ, Kenny RA. Carotid sinus hypersensitivity in asymptomatic older persons: implications for diagnosis of syncope and falls. Arch Intern Med 2006;166:515 520. 50. Ballard C, OBrien J, Barber B, Scheltens P, Shaw F, McKeith I, et al. Neurocardiovascular instability, hypotensive episodes, and MRI lesions in neurodegenerative dementia. Ann N Y Acad Sci 2000;903:442 445.
AFECTAREA RENAL CRONIC N SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE

Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu
* U. M. F. Gr. T. Popa Iai. Clinica I Medical Cardiologic. Spitalul Clinic Judeean de Urgene Sf. Spiridon Iai
Noiuni de epidemiologie clinic Riscul cardiovascular n boala renal cronic Particulariti de diagnostic a sindroamelor coronariene acute n boala renal cronic Particulariti terapeutice. Implicaii prognostice
Relaia ntre afectarea renal i patologia cardiovascular este o problem bine documentat n prezent n cadrul conceptului ax cord-rinichi. Dup aproape douzeci de ani de studiu, subiectul incit deoarece, dei se contureaz aspecte noi, informaiile sunt incomplet elucidate. Interaciunea cord-rinichi este considerat una din cele mai importante probleme de sntate global prin faptul c afectarea funcional renal, chiar moderat, este factor de risc independent pentru evenimentele cardiovasculare, i este asociat cu creterea semnicativ a morbiditii i mortalitii cardiovasculare1-3. Este motivul pentru care boala renal cronic (BRC) este considerat n prezent o afeciune comun, dar nociv i tratabil. Caracterizarea, dei extrem de sintetic, subliniaz importana screening-ului, depistrii precoce, preveniei, urmririi n evoluie i extinderii cercetrii fundamentale i clinice la pacientul cu afectare cardiovascular3. n cadrul relaiei complexe ntre afectarea renal i cardiovascular, sindroamele coronariene acute (SCA) ocup un loc special, pentru c n ciuda prevalenei crescute i a importanei epidemiologice, informaiile actuale sunt insuciente i adeseori controversate. Aceast categorie nu este de obicei inclus n trialuri, ghidurile ofer puine informaii, pacienii cumuleaz un numr mare de factori de risc a cror inuen este dicil de individualizat, iar prolaxia primar i mijloacele terapeutice sunt incomplet aplicate. Pe de alt parte, afectarea renal n SCA prezint multe aspecte comune de etiopatogenie cu celelalte afeciuni cardiovasculare.
Noiuni de epidemiologie clinic

Realizarea studiilor de epidemiologie clinic a bolilor cardiovasculare n general i a bolii coronariene n particular la pacientul cu afectare renal cronic a
fost o sarcin dicil pn n ultimii ani, din cauza lipsei de standardizare a deniiilor BRC i a modalitii variate de estimare a funciei renale4. n 2003 National Kidney Foundation realizeaz o clasicare standardizat a BRC n 5 stadii n funcie de valoarea ratei de ltrare glomerular (RFG). Conform aceluiai ghid BRC este denit ca afectarea renal persistent conrmat prin biopsie renal sau markeri ai funciei renale i/sau o rat a ltrrii glomerulare (RFG) <60 ml/ min/1,73 m2 persistent cel puin 3 luni5. Utilizarea acestor criterii permite estimarea BRC la cel puin 11 milioane de pacieni5. Exist multe studii populaionale care au documentat incidena crescut a bolii cardiovasculare la pacientul cu BRC, n relaie evident cu declinul progresiv al funciei renale3,6,7-9. Junger i colab. [cit. de 4] raporteaz o inciden a infarctului miocardic acut (IMA) i a accidentului vascular cerebral de 41% la brbai i 19% la femei cu BRC urmrii pe o perioad de 10 ani. Incidena IMA este n acest caz de 3 ori mai mare comparativ cu populaia general. Unul din studiile Framingham pe 6223 de pacieni arat de asemenea c 18% din brbaii i 20% din femeile cu BRC au deja boal cardiovascular. nct incidena ratei evenimentelor cardiovasculare cumulate (boal coronarian, insucien cardiac ischemic, accident vascular cerebral ischemic) n stadiul III de BRC este de 21,4/1000 pacieni-ani la brbai i 25,6/1000 pacieni-ani la femei10. n ceea ce privete prevalena bolii cardiovasculare, Go i colab., ntr-un studiu populaional pe 1,12 milioane de pacieni cu BRC, arm c boala coronarian apare n 14,9% din cazuri11. Relaia este demonstrat i n sens invers ntr-un studiu amplu, realizat pe 14527 de pacieni cu infarct miocardic la care BRC (stadiile III i IV) a fost descoperit n 33,6% din cazuri12. O categorie de sine stttoare o reprezint afectarea renal cronic n stadiul terminal (end-stage renal disease, ESRD). La acest subset de pacieni relaia cu boala cardiovascular este cu att mai evident. n substudiul Wave2 a trialului prospectiv DMMS, incidena SCA la cei 4204 pacieni dializai a fost de 10,2%13. Incidena se pstreaz de 3-4 ori mai mare i n cazul recipienilor de transplant renal [Kasike cit. de 4]. Informaiile despre prevalen din baze de date cumulate arat existena bolii coronariene n 36% din cazurile de ESRD. Cu alte cuvinte, prevalena este de 3,2 ori mai mare dect incidena, ceea ce sugereaz posibilitatea dar i necesitatea interveniei agresive pentru depistarea precoce a bolii cardiovasculare. Din punct de vedere practic, provocarea real const n identicarea factorilor de risc cu adevrat semnicativi pentru boala coronarian la aceast categorie de pacieni. Relaia cord-rinichi ridic probleme i dup un eveniment coronarian acut pe termen scurt i lung, indiferent de stadiul de BRC9. Trialuri reprezentative demonstreaz c reducerea uoar i moderat a funciei renale dup un SCA crete
morbi-mortalitatea la 30 i 180 de zile14-16. Prezena unui IMA cu supradenivelare de segment ST (STEMI) este la rndul su un factor important de predicie a mortalitii la 2 ani la pacienii cu ESRD, ind responsabil de aproximativ 10,5% din decese17,18. Registrul GRACE subliniaz rolul de predictor independent al BRC asupra mortalitii n spital i asupra evenimentelor cardiovasculare la toate categoriile de pacieni cu SCA, inclusiv cei adresai tratamentului intervenional. Riscul de deces crete de dou ori n caz de afectare renal moderat i se dubleaz n BRC sever19. n ne, o problem a epidemiologiei clinice n prezent este lipsa informaiilor consistente asupra evoluiei pe termen lung n SCA cu afectare renal cronic, n parte motivat de cohortele mici i de excluderea din studiu a pacienilor cu BRC.
Riscul cardiovascular n boala renal cronic

Particularitile de evoluie i prognostic la pacienii cu BRC trebuie privite sub dou aspecte care se intercondiioneaz i promoveaz apariia i progresia aterosclerozei accelerate: 1. inuena factorilor de risc cardiovascular asupra funciei renale (relaia cord-rinichi); 2. importana afectrii renale cronice asupra aparatului cardiovascular (relaia rinichi-cord). Indiferent de modul n este privit problema, majoritatea studiilor epidemiologice utilizeaz ca reper valoarea RFG. Relaia de intercondiionare devine evident pentru orice nivel 60 ml/min/1,73 m2, corespunztor stadiului III de BRC (afectare moderat a funciei renale). Nivelul este considerat critic din punct de vedere epidemiologic pentru riscul de restenoz coronarian, IMA recurent i deces de cauz cardiovascular20. Relaia cord-rinichi la pacietul coronarian cu BRC este explicat prin intervenia a dou categorii de factori de risc cardiovascular - tradiionali i neconvenionali4,9,21,22 (Figura 1). Factorii de risc cardiovascular tradiionali sunt implicai n mod difereniat la pacientul cu BRC22. Afectarea renal cronic este asociat cu un exces de comorbiditate, n particular cu rate crescute de diabet zaharat i hipertensiune arterial (HTA). n cazul asocierii BRC-diabet zaharat, situaie cu exces de mortalitate i reducere a supravieuirii dup revascularizare miocardic (risc relativ de 2,17 respectiv 2,31), determinismul este n mod evident dual. Dei diabetul zaharat justic riscul crescut, n mare parte acesta pare inuenat de gradul disfunciei renale
[Szczech cit. de 22]. Relaia diabet zaharat-BRC este cu att mai important cu ct n ESRD 50% din cazuri sunt cauzate de afeciunea metabolic.
Figura 1. Anomaliile biologiei vasculare n BRC i efectele asupra aparatului cardiovascular (adaptat dup McCullogh).
Nivelul sczut de HDL-colesterol ca i nivelurile crescute de trigliceride i lipoprotein(a) sunt notate frecvent n formele uoare i moderate de BRC. n stadiul terminal ns, apare o cretere a oxidrii LDL, cu scderea progresiv a nivelului de colesterol total. Inuena dislipidemiei asupra prognosticului cardiovascular n BRC respect relaia de tip U, cu creterea ratei de evenimente cardiovasculare la pacienii cu ESRD care au niveluri sczute de colesterol [Sarnak, 2002 cit. de 9]. Explicaia pentru acest paradox al colesterolului sczut a fost atribuit unor factori asociai ca malnutriia cronic i inamaia. Aspectul a ridicat problema beneciului tratamentului hipolipemiant n ESRD. Date recente conrm reducerea riscului cardiovascular cu statine doar n BRC moderat [Tonelli cit. de 9]. Ali factori de risc ca fumatul par s aib inuen mai redus prin nsui numrul mai mic de fumtori, iar rolul istoricului familial de boal cardiovascular prematur i a exerciiului zic este insucient studiat. Vrsta naintat poate privit ca factor de risc independent pentru creterea riscului de BRC, cu excepia ESRD. De exemplu, Freeman i colab. [cit. de 22] arat o diferen de 14 ani ntre pacienii cu niveluri peste i sub valoarea de 60 ml/min/1,73 m2. Factorii de risc neconvenionali sunt luai n discuie deoarece riscul cardiovascular crescut i predispoziia pentru evenimente adverse cardiovasculare a pacienilor coronarieni cu BRC nu poate explicat n totalitate de factorii
tradiionali9,22,23. Rolul inamaiei este sugerat de creterea nivelului de citokine proinamatorii, de protein C reactiv, a stresului oxidativ, alturi de reducerea clearance-ului de produi avansai de glicozilare [Oberg, 2004 cit. de 9]. Nivelurile sunt asociate n mod independent cu creterea ratei de morbi-mortalitate cardiovascular. Proteina C reactiv este considerat n mod particular un candidat atractiv pentru studiul riscului cardiovascular, deoarece este att marker ct i promotor al progresiei aterosclerozei. Un mecanism asociat este implicarea inamaiei n catabolismul proteic, cuanticat prin nivelul sczut de albumin seric. Malnutriia consecutiv pare a asociat cu riscul de evenimente cardiovasculare majore. Anemia, marker al declinului funciei renale, respectiv al decitului de eritropoiez/eritropoietin, este un alt predictor independent al evoluiei cardiovasculare nefavorabile. Mecanismul de aciune este controversat, se discut semnicaia sa de reactant de faz acut i de marker de activitate inamatorie sistemic, asociat rolului bine denit asupra creterii travaliului cardiac, cu apariia hipertroei i dilatrii cardiace. Ali factori discutai sunt albuminuria, compliana vascular, homocysteina, stresul oxidativ, disfuncia endotelial etc. Pentru albuminurie s-a demonstrat n studii retrospective i prospective relaia cu riscul de evenimente cardiovasculare. O explicaie ar c parametrul reect n mod sensibil vasculopatia capilar generalizat mediat de ateroscleroz, asociat tuturor factorilor de risc cardiovascular, i responsabil pentru declinul funciei renale. Compliana vascular, studiat prin velocitatea undei pulsatile i presiunea pulsului, este considerat de ghidurile n vigoare factor de risc independent att pentru mortalitatea cardiovascular ct i pentru progresia disfunciei renale. Unul din mecanismele posibile n BRC este afectarea metabolismului calciului i fosforului, cu hiperparatiroidism secundar i evoluie accelerat spre calcicare vascular n teritoriul coronarian21. Ipoteza este cu att mai interesant cu ct s-a sugerat c reducerea produciei crescute de calciu-fosfor ar putea ameliora sau stabiliza procesul de calcicare coronarian [Chertow cit. de 22]. Hiperhomocisteinemia n SCA este o int atractiv de studiu pentru trialuri viitoare avnd n vedere datele preliminare conform crora ecare cretere cu 1 mol este asociat cu creterea cu 1% a riscului de evenimente vasculare. Mecanismul este incomplet elucidat, posibil n relaie cu disfuncia endotelial, hiperreactivitatea plachetar i anomaliile cascadei coagulrii ntlnite n BRC7. Exist studii izolate care atest scderea acut a homocysteinei cu N-acetylcistein la pacieni cu ESRD7. O discuie separat o impune hipertroa ventricular stng, factor de risc cardiovascular clasic, care la pacientul coronarian cu BRC are prevalen crescut. Tarone [cit. de 21] consider c mecanismele responsabile de apariia sa frecvent sunt de dou tipuri: mecanice (suprasolicitare de
volum sau presiune) i neuroumorale condiionate n bun parte de stresul oxidativ i disfuncia endotelial. Astfel se explic intervenia sistemului reninangiotensin-aldosteron, activarea sistemului nervos simpatic, rolul sistemului endotelinic, a citokinelor inamatorii. Intervenia hormonului paratiroidian i a peptidelor legate de hormonul paratiroidian este specic BRC. Relaia rinichi-cord se refer la rolul afectrii funcionale renale ca factor de risc independent pentru boala coronarian. Aici informaiile sunt controversate, dei exist multe trialuri prospective care sugereaz c afectarea renal chiar din stadii precoce poate asociat cu boala coronarian i mortalitate cardiovascular crescut. De exemplu, ntr-un studiu populaional pe 26500 de subieci cu boal coroanarian, propui pentru revascularizare chirurgical, pacienii cu BRC stadiile III i IV au avut o prevalen mai mare a leziunilor de left main (23,5%) comparativ cu pacienii cu clearance de creatinin >60 ml/ min (17,5%)24. Pe de alt parte, dac se consider c att prevalena crescut a SCA ct i severitatea glomerulosclerozei sunt markeri ai vasculopatiei avansate aterosclerotice, rolul primar al BRC asupra afectrii cardiovasculare rmne controversat. Oricum, datele actuale sunt conictuale n cazul SCA, pentru c de exemplu, dup eliminarea inuenei anatomiei coronariene, riscul de evenimente adverse viitoare rmne crescut la pacienii cu BRC25. De asemenea, ntr-un studiu populaional larg realizat pe un numr de peste 1,1 milioane de pacieni, s-a demonstrat o cretere progresiv a deceselor de orice cauz i a spitalizrilor pentru SCA odat cu declinul funciei renale, dup ajustarea inuenei pentru majoritatea factorilor de risc cardiovascular26. n mod similar, analiza datelor cumulate n patru studii comunitare a demonstrat c BRC n stadiile III i IV este factor de risc pentru end-point-ul compozit reprezentat de toate tipurile de afeciuni cardiovasculare i toate cauzele de mortalitate27. Totui s-a subliniat c funcia renal nu este factor de risc independent pentru nici una din formele de manifestare a bolii coronariene, inclusiv SCA. Concluzii similare aduc i studiile Framingham i NHANES I28,29. n concluzie, analiza relaiei bidirecionale ntre aparatul cardiovascular i renal este o sarcin dicil, care presupune variabile multiple, incomplet explicate. Din acest motiv rolul primar al afectrii renale nu poate armat cu certitudine, iar cercetarea trebuie orientat n trei direcii distincte: detecia precoce i tratament agresiv, identicarea i managementul adecvat al factorilor de risc cardiovascular, cu atenie intit spre factorii netradiionali, dezvoltarea de modele experimentale simple pentru elucidarea mecanismelor ziopatologice implicate n relaia cord-rinichi i evaluarea resurselor terapeutice renoprotectoare. Datele n acest sens sunt extrem de srace la ora actual.
Particulariti de diagnostic a sindroamelor coronariene acute n boala renal cronic

Dincolo de datele epidemiologice deja prezentate, referitoare la incidena i prevalena crescut a SCA asociat BRC, este important de menionat c n 2040% din cazuri boala coronarian este asimptomatic sau simptomele sunt atipice. Situaia este mai frecvent la pacienii dializai, la care se descoper paraclinic ischemie miocardic sever, compatibil cu diagnosticul de SCA. La aceeai categorie de pacieni, exist situaii n care nu se evideniaz angiograc leziuni ale coronarelor epicardice. Explicaia ar legat de ischemia miocardic sever prin afectarea vaselor mici, descris n asociere cu HTA, hipertroa ventricular stng sau diabetul zaharat, condiii comune n ESRD. O meniune particular necesit i EKG care poate crea diculti de interpretare, mai ales la pacientul asimptomatic sau cu simptome atipice. Situaia este mai frecvent n cazul SCA fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI), deoarece modicrile pot echivoce n contextul diselectrolitemiei asociate i a hipertroei ventriculare stngi. Pericardita lichidian poate modica aspectul ecg, dar n aceast situaie diagnosticul este facilitat i tranat de ecocardiograe. Condiia sine qua non pentru diagnosticul de SCA este creterea enzimelor de necroz miocardic CK-MB i troponina. n prezena BRC, CK-MB i pierde specicitatea din cauza surselor noncardiace ale enzimei (nsi afectarea renal/ESRD, afectarea muscular etc). La pacientul renal, creteri modeste de CK-MB pot cauza rezultate fals pozitive n proporie de 20-30% n absena injuriei miocardice. Creterea este atribuit reexpresiei accentuate de CK-MB fetal la nivelul muchiului scheletic afectat prin miopatia particular BRC. Regenerarea musculaturii injuriate poate produce cantiti de enzim similar proporiei din miocard. Din aceleai motive, pot crescute CK total i LDH30. Troponinele I i T sunt markeri serodiagnostici ideali pentru injuria miocardic la pacientul cu durere toracic anterioar, chiar n absena fraciunii CK-MB crescute. Explicaia const n faptul c muchiul extracardiac i cordul exprim isoforme distincte. Insuciena renal i mai ales dializa pot determina la pacientul asimptomatic creteri ale troponinei T n proporie de 18-56% prin acelai mecanism al reexpresiei musculare. n schimb, troponina I nu este exprimat de muchiul scheletic injuriat. Din acest motiv, creterea este nalt sensibil i specic pentru diagnostic i n cazul BRC. Din punct de vedere practic, la pacientul cu BRC este important de interpretat corect semnicaia valorilor crescute ale troponinelor. O cretere rapid i marcat orienteaz spre SCA indiferent de valoarea bazal, iar determinarea secvenial este obligatorie. Prin comparaie, troponina I este testul cel mai bun pentru diagnostic, n timp ce troponina T are semnica-
ie prognostic superioar. Creterea sa este cel mai bun predictor de evenimente cardiace i de mortalitate la 30 de zile i la 1 an. Problema care rmne n discuie este nivelul prag pentru diagnostic, nestandardizat pentru troponina T30. n ceea ce privete coronarograa ca explorare imagistic n urgen rolul su rmne bine denit. Principala problem este cea a inducerii nefropatiei de contrast, regsit n tendina reducerii numrului de proceduri la aceti pacieni. Dei s-a demonstrat n mod clar c BRC este un factor de risc pentru apariia nefropatiei de contrast, relaia ntre funcia renal, procedurile invazive i prognosticul renal pe termen lung nu este pe deplin denit31,32. Analiza a 4631 de subieci cu SCA n trialul Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion a demonstrat c reducerea RFG sau riscul apariiei ESRD dup coronarograe APTL nu a fost semnicativ modicat pe termen lung33. De asemenea, riscul de agravare a funciei renale nu a fost semnicativ diferit comparativ cu pacienii care au beneciat de tratament medical. Concluzia este c prezena BRC nu trebuie s constituie un impediment pentru explorarea invaziv dac se judec n mod corect raportul risc-beneciu anterior interveniei. Recomandrile sunt de utilizare a agenilor de contrast noi cu osmolaritate sczut sau izoosmolari, n cantitatea minim necesar unei proceduri complete, hidratare corespunztoare cu soluie salin sau bicarbonatat dup caz, asocierea de N-acetylcistein mai ales la diabetici. Rolul hemodializei post postprocedurale nu este unanim acceptat34. Utilitatea altor teste imagistice pentru evaluarea prognosticului nainte de externare este discutabil. Se apreciaz n special rolul ecocardiograei de stres cu dobutamin i a scintigraei miocardice cu taliu35,36. Studii recente arm straticarea superioar a riscului cardiovascular prin scintigrae miocardic dual cu 201Tl/123I-BMIPP37. n cazul ESRD este agreat utilizarea CT cardiac (electron beam CT) pentru aprecierea scorului calcic, dar nu ca test screening. n cazul utilizrii angio-CT cardiac se recomand de asemenea ageni izoosmolari i dializ precoce postprocedural38. Evaluarea complet a SCA la pacientul renal include i stabilirea gradului de afectare a funciei renale. Dup cum am precizat, denirea BRC este standardizat n funcie de valoarea RFG estimate. Nivelul critic este de 60 ml/min/1,73 m2 i corespunde creatininei serice >1,5 mg%. Deoarece creatinina este un indicator grosier al funciei renale, care subestimeaz frecvent disfuncia renal la femei i vrstnici, se prefer calcularea RFG din ecuaiile Cockroft-Gault sau MDRT. O atenie particular trebuie acordat evalurii disfunciei renale la pacienii vrstnici i cu greutate corporal redus la care niveluri aproape normale ale creatininei serice se pot nsoi de valori sczute ale RFG. Pe de alt parte, microalbuminuria la orice nivel al RFG este reprezentativ pentru injuria renal
cronic. Denirea sa se face dintr-o prob unic de urin sau prin raportul albumin urinar/creatinin. Datele din trialuri intervenionale au demonstrat c screening-ul RFG, a raportului albumin urinar/creatinin i cystatin C, la care se adaug cuanticarea gradului de anemie, pot identica n mod similar subsetul de pacieni la care este posibil reducerea riscului cardiovascular n absena altor factori de risc majori ca diabetul zaharat sau HTA3,39.
Particulariti terapeutice. Implicaii prognostice

Exist dovezi epidemiologice substaniale care atest mortalitatea crescut n SCA. n STEMI ratele evenimentelor cardiovasculare fatale ating 73% n ESRD i justic pe deplin armaia c IMA i disfuncia renal reprezint o combinaie cu risc nalt40. n mod similar trialul CRUSADE care a nrolat 45343 de pacieni cu NSTEMI demonstreaz c asocierea cu BRC moderat i sever este responsabil de o rat a deceselor de 50%41. Explicaia vehiculat de toate studiile este nihilismul terapeutic, adic reinerea de a adera la indicaiile ghidurilor care recomand n general (cu anumite atenionri) o atitudine similar ca pentru celelalte categorii de pacieni cu SCA. Armaia este valabil att pentru procedurile de revascularizare n faza acut ct i pentru medicaia antitrombotic i cardioprotectoare pe termen lung. Atitudinea este n parte justicat de faptul c aceast categorie de pacieni este de obicei exclus din trialurile randomizate, prospective, deci lipsesc informaiile clare. Pe de alt parte, aceti pacieni au frecvent comorbiditi multiple, cumul de factori de risc, iar disfuncia renal crete exponenial riscul de sngerare i toxicitatea/efectele adverse ale medicaiei sau procedurilor. Concluzia evident este c pacienii cu SCA i afectare renal cronic sunt tratai cu o pruden exagerat, care, dac nu este nejusticat, este cu siguran extrem de nociv pentru evoluie i prognostic. 1. STEMI i afectarea renal cronic sunt intens studiate sub aspectul evoluiei i prognosticului de mai bine de dou decade. nc din 2002, Wright semnaleaz importana scderii RFG sub nivelul de 50-60 ml/min/1,73 m2 att pentru mortalitatea intraspitaliceasc ct i pe termen lung (la 1, 3 i 5 ani). Pentru prima dat studiul analizeaz n mod critic relaia cu terapia i remarc subutilizarea APTL primare i a terapiei antitrombotice i adjuvante medicale n timpul spitalizrii, tendin persistent i pe termen lung40. n ciuda acestui semnal, n 2009 registrul GRACE (12532 de pacieni inclui n perioada 19972007) conrm meninerea aceleai tendine de utilizare redus a terapiei de reperfuzie (APTL i tromboliz) la 48% n BRC moderat i la 31% n disfuncia sever42. Pe de alt parte, studiul subliniaz c n BRC moderat beneciul reperfuziei prin tromboliz sau APTL este dovedit numai la 6 luni prin scderea
mortalitii. n cursul spitalizrii ns, tromboliza este nsoit de o rat crescut a mortalitii, iar APTL primar de risc crescut de sngerare. n cazul BRC severe mortalitatea pe termen lung rmne crescut la toi pacienii, rezultate care trebuie interpretate cu precauie din cauza numrului redus de cazuri incluse. n plus, decizia de APTL primar trebuie judecat individualizat i sub aspectul riscului de nefropatie de contrast43. Concluzia este c eforturile trebuie orientate spre ecientizarea APTL primare prin scderea riscului de complicaii hemoragice. Din acest punct de vedere se noteaz necesitatea abordului radial, utilizarea dozelor atent ajustate de heparine fracionate i avantajele inhibitorilor direci de trombin ca bivalirudin sau argatroban n loc de heparin nefracionat42. De asemenea, nu este necesar reducerea dozei de Clopidogrel i Abciximab, spre deosebire de Eptibatide i Tiroban44. n acelai timp se recomand iniierea de trialuri prospective randomizate pentru uniformizarea atitudinii n legtur cu metodele de reperfuzie. Exist i studii, este adevrat izolate, care sugereaz superioritatea trombolizei n termeni de mortalitate la 30 de zile (8% versus 40% n trialul ACSIS [cit. de 43]). De asemenea, nu exist un consens n ce privete beneciul APTL versus revascularizarea chirurgical (CABG). Se subliniaz totui superioritatea CABG la pacienii cu afectare tricoronarian i n ESRD, situaie n care restenoza post APTL cu stent ajunge pn la 80%. Mortalitatea n ESRD rmne ns crescut dup CABG (pn la 20%) comparativ cu pacientul cu funcie renal normal44,45. n ne, i terapia medical adjuvant este subutilizat, indiferent c este vorba de aspirin, heparin, betablocante, inhibitori ACE sau statine40,44,46. Informaiile cumulate din diverse studii sugereaz c inhibitorii ACE, aspirina i betablocantele amelioreaz supravieuirea. Berger demonstreaz c utilizarea betablocantelor indiferent de stadiul BRC (inclusiv ESRD) este asociat cu reducerea cu 13% a mortalitii47. De asemenea, prevenia secundar cu inhibitori ACE ar chiar mai benec pentru pacienii cu BRC comparativ cu cei care au funcie renal normal48. n timp ce aspirina este o medicaie sigur, care nu necesit reducerea dozei, i cu efect clar dovedit n SCA, statinele sunt sigure i eciente doar n stadiile precoce ale BRC. Dou trialuri n desfurare - SHARP i AURORA vor elucida efectul asupra mortalitii n cazul ESRD44. Este interesant i punctul de vedere opus, sugerat de registrul PREMIER (2426 pacieni urmrii 2 ani), conform cruia, mortalitatea crescut din STEMI nu este cauzat n principal de diferenele de tratament, ci de anomaliile ziopatologice din BRC. n consecin ar utile prghii terapeutice noi, bazate pe interferarea mecanismelor particulare ale disfunciei renale46. 2. NSTEMI i afectarea renal cronic are aceleai implicaii evolutive i prognostice i ridic aceleai categorii de probleme terapeutice ca i n cazul STEMI. Cu toate acestea datele nu pot extrapolate, deoarece vorbim de po-
pulaii distincte, cu particulariti de diagnostic i de tratament. Dei NSTEMI este mai frecvent asociat cu BRC dect STEMI, relaia nu este foarte bine caracterizat17. Baza de date CRUSADE arat c relaia ntre reducerea RFG i mortalitate este continu41. Pacienii cu BRC moderat i sever au un risc mai mare de complicaii non-fatale n spital ca reinfarctizarea i ocul cardiogen, n parte cauzate de riscul crescut cardiovascular la prezentare. Cu toate acestea utilizarea medicaiei antitrombotice este restrns n principal de caracteristicile unei populaii cu risc crescut de sngerare, condiionat n mod independent de afectarea renal cronic41,49. Aspirina pare s e sigur i benec i n NSTEMI, dar despre clopidogrel informaiile sunt limitate. Heparina nefracionat expune la risc crescut de sngerare, proporional cu declinul funciei renale, la fel ca i heparinele fracionate conform datelor registrului GRACE50. Din acest punct de vedere, OASIS-5 [cit. de 49] sugereaz sigurana fondaparinei versus enoxaparin, chiar n BRC sever, n care teoretic este contraindicat (RFG sub 30 ml/min/1,73 m2). Studiul PROTECT-TIMI-30 conrm sigurana administrriii eptibatide la reducerea corespunztoare a dozelor. n aceast situaie drogul este eliminat n proporie de 50% prin rinichi i necesit reducerea dozei la 1 g/kg/min, fr reducerea bolusului, dar este contraindicat cnd RFG scade sub pragul critic de 30 ml/min/1,73 mp51. Pentru aceast situaie se accept Tiroban la jumtate din doz49 i Abciximab care nu este eliminat renal. Este de notat c heparinele fracionate i inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa amelioreaz evoluia i prognosticul n NSTEMI cu BRC uoar i moderat52,53. n ceea ce privete inhibitorul direct de trombin acceptat n STEMI - bivalirudin, n acest caz se recomand ca n BRC sever rata perfuziei s e redus la 1 mg/kg/h, iar n ESRD la 0,25 mg/kg/h, fr reducerea dozei de bolus. Un aspect important este faptul c pacienii cu NSTEMI i RFG <60 ml/min/1,73 m2 au risc de 15 ori mai mare de evenimente ischemice viitoare i din acest motiv este indicat adresarea pe ct posibil ctre evaluare invaziv i revascularizare. Desigur sunt necesare msuri de pregtire corespunztoare pentru evitarea nefropatiei de contrast54. Se recomand efectuarea pe ct posibil a APTL la cteva zile dup coronarograa diagnostic, precum i evitarea APTL multiple n aceeai edin pentru a se reduce doza utilizat de substan de contrast la maxim 50 ml49. Pe de alt parte, n NSTEMI, riscul de restenoz postprocedural este mai mare, iar succesul APTL primar mai redus comparativ cu pacienii fr afectare renal55. Factorii implicai sunt anatomia complex a leziunilor coronariene, afectarea tricoronarian, antecedentele frecvente de CABG sau de APTL56. n ceea ce privete impactul APTL versus terapie medical sau CABG asupra supravieuirii datele sunt extrem de contradictorii n registrul CRUSADE41. Totui studiul TACTICTIMI-18 i substudiul GUSTO-IV au demonstrat c terapia invaziv precoce
scade semnicativ riscul de deces, IMA nonfatal, respitalizrile pentru SCA la 30 de zile i la 6 luni n cazul BRC uoare i moderate57. n ceea ce privete medicaia cardio- i renoprotectoare este recomandat depirea reinerii n utilizarea inhibitorilor ACE i statinelor, pentru care s-a demonstrat c reduc riscul de evenimente cardiovasculare49. n consecin utilizarea supravegheat trebuie ncurajat ca la orice pacient cu NSTEMI. Este neexplicabil atitudinea nihilist extins i asupra msurilor de consiliere i reabilitare cardiac, msuri cu cost i risc redus pentru pacient, dar cu benecii poteniale notabile41. n concluzie, boala renal cronic este un factor decisiv n predicia evenimentelor adverse cardiovasculare post SCA. Combinarea la aceti pacieni a excesului de comorbiditate, nihilismul terapeutic, toxicitatea drogurilor i complicaiile procedurale, cu ziopatologia vascular unic a BRC creeaz un ansamblu clinic particular, dicil de monitorizat i tratat. Problema unor noi inte diagnostice dar i terapeutice trebuie dublat de aprofundarea resurselor existente, aplicabile i controlabile pe scar larg.
Bibliograe
1. Perez SG, Ballarin OF, Bover J. Enfermedad of cardiovascular en pacientes con enfermedad renal cronica: modelo experimental para la evaluation del eje cardio-renal. Act Fund Puigvert. 2006;25:189-94 2. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003; 108:2154-63 3. Davis CL, Harmon WE, Himmelfarb J. World Kidney Day 2008: Think Globally, Speak Locally. Am Soc Nephrol. 2008;19:413-416 4. Kundhal K, Lok CE. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2005;101:47-52 5. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classication, and stratication. Ann Intern Med. 2003;139(2):137-147 6. McCullough PA. Cariorenal risk: an important clinical intersection. Rev Cardiovasc Med. 2002;3:71-76 7. Luft FC. Renal disease as a risk factor for cardiovascular disease. Basic Res Cardiol. 2000;95 (1):172-176 8. Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003;41:1-12 9. Nagesh SA, Pfeffer A, Pffefer M. Cardiovascular risk in chronic kidney disease. Kidney Int. 2004;66(92):S11-S15 10. Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, et al. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with renal insufciency. Kidney Int. 1999;56:2214-2219 11. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 381 12. Nagesh SA, McMurray JJ, Velaquez EJ, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med. 2004;351:12851295 13. Foley RN, Heryog CA, Collins AJ. Smoking and cardiovascular outcomes in dialysis patients: the United States Renal Data System Wave 2 Study. Kidney Int. 2003;63:14621467 14. Gibson CM, Pinto DS, Murphy SA, et al. Association of creatinine and creatinine clearance on presentation in acute myocardial infarction with subsequent mortality. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1535-1543 15. Newby LK, Bhapkar MV, White HD, et al. Predictors of 90-day outcome in patients stabilized after acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2003;24:172-181 16. Freeman RV, Mehta RH, Al Badr W, et al. Inuence of concurrent renal dysfunction on outcomes of patients with acute coronary syndromes and implications of the use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2003;41:718-724 17. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med. 2004;351:12851295 18. Assali AR, Brosh D, Ben-Dor I, et al. The impact of renal insufciency on patients outcomes in emergent angioplasty for acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2007;69:395-400 19. Santopinto JJ, Fox KA, Goldberg RJ, et al. Creatinine clearance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: ndings from the global registry of acute coronary events (GRACE). Heart. 2003;89(9):1003-1008 20. McCullough PA, Soman SS, Shah SS, et al. Risks associated with renal dysfunction in patients in the coronary care unit. J Am Coll Cardiol. 2000;36:679-684 21. Perez SG, Bernasconi A, Ballarin J, et al. Cardiovascular disease in patients with chronic renal failure: the cardio-renal axis. Rev Argent Cardiol. 2008;76:215-218 22. McCullough PA. Why Is Chronic Kidney Disease the Spoiler for Cardiovascular Outcomes? J Am Coll Cardiol. 2003;41(5):725-728 23. Manhapra A. Why Is Chronic Kidney Disease theSpoiler for Cardiovascular Outcomes: An Alternate Take From a Generalist. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5):924-925 24. Lok CE, Austin PC, Wang H, et al. Impact of renal insufciency on short and long term outcomes after cardiac surgery. Am Heart J. 2004;148:430-438 25. Beddhu S, Allen-Brady K, Cheung AK, et al. Impact of renal failure on the risk of myocardial infarction and death. Kidney. 2002;13:745-753 26. Hsu CY, Chertow GM. Chronic renal confusion: insufciency, failure, dysfunction, or disease. Am J Kidney Dis. 2000;36:415-418 27. Weiner DE, Tighiouart H, Amin MG, et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1307-1315 28. Levin A, Djurdjev O, Barrett B, et al. Cardiovscular disease in patients with chronic kidney disease: getting to the heart of the matter. Am J Kidney Dis. 2001;38:1398-1401 29. Ruilope LM, Salvetii A, Jamerson K, et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertensive optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol. 2001;12:218-225 30. Alam GK, Lieb DB. Biochemical markers of myocardial ischemia in renal failure. Hosp Physician. 2002;27:27-31 31. Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary interventions. Circulation. 2002;105:2259-2264
382 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen 32. Gruberg L, Mehran R, Dangas G, et al. Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous coronary interventions. Catheter Cardiovasc Interv. 2001;52:409-416 33. Inrig JK, Patel UD, Brilley LP, et al. Mortality, kidney diserase and cardiac procedures following acute coronary syndromes. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:934-940 34. Asim M. Prevention of iodinated contrast induced acute kidney injury (ICI-AKI) what have we learnt so far? Saudi J Kidney Dis Transpl. 2009;20(5):753-765 35. Sharma R, Pellerin D, Gaze DC, et al. Dobutamine stress echocardiography and the resting but not exercise electrocardiograph predict severe coronary artery disease in renal transplant candidates. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(10):2207-2214 36. Rabbat CG, Treleaven DJ, Russell JD, et al. Prognostic value of myocardial perfusion studies in patients with end-stage renal disease assessed for kidney or kidney-pancreas transplantation: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2003;14(2):431-439 37. Takamura T, Takahashi N, Ishigami T, et al. Combining chronic kidney disease with 201thallium/123iodine [beta] methyliodophenyl pentadecanoic acid dual myocardial single-photon emission computed tomography ndings is useful for the evaluation of cardiac event risk. Nucl Med Communications. 2009;30(1): 54-61 38. McCullough PA. Coronary Artery Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:611-616 39. Foley RN. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease. EDTNA/ERCA Journal. 2010; Suppl 1 40. Wright S, Reeder GS, Heryog CA, et al. Acute myocardial infarction and renal dysfunction: a high-risk combination. Ann Intern Med. 2002;137:563-570 41. Han JH, MD, Chandra A, Mulgund J, et al. Chronic Kidney Disease in Patients with Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. Am J Med. 2006;119:248-254 42. Medi C, Montalescot G, Budaj A, et al. Reperfusion in patients with renal dysfunction after presentation with ST-segment elevation or left bundle branch block: GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events). J Am Coll Cardiol Intv. 2009;2:26-63 43. Marenzi G, Bartorelli AL. Primary angioplasty for acute myocardial infarction and the emerging role of renal insufciency. Interv Cardiol. 2007:17-20 44. Coats WC, Baig SY, Alpert MA, et al. Management of coronary artery disease in patients with chronic kidney disease. Adv Perit Dial. 2009;25:125-128 45. Szczech LA, Best PJ, Crowley E, et al. Outcomes of Patients With Chronic Renal Insufciency in the BypassAngioplasty Revascularization Investigation. Circulation. 2002;105:2253-2258 46. Peterson PN, Ambardekar AV, Jones PG, et al. Increased mortality among survivors of myocardial infarction with kidney dysfunction: the contributors of gaps in the use of guideline-based therapies. BMC Cardiovascular Disorders. 2009;9:29 47. Berger AK, Duval S, Krumholz KR, et al. Aspirin, beta-blocker, and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with end-stage renal disease and an acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2003;42:210-208 48. Reddan DN, Szczech L, Bhapkar MV, et al. Renal function, concomitant medication use and outcomes following acute coronary syndromes. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:2105-2112 49. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2007;28:15981660 50. Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, et al. Non-ST-segment elevation acute coronary syndromes in patients with renal dysfunction: benet of low-molecular-weight heparin
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 383 alone or with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Eur Heart J. 2005;26:2285-2293 Kirtane AJ, Piazza G, Murphy SA, et al. Correlates with bleeding events among moderate to high risk patients undergoing percutaneous coronary interventions and treated with eptibatide: observations from the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll Cardiol. 2006;47:2374-2379 Reddan DN, OShea JC, Sarembock IJ, et al. Treatment effects of eptibatide in planned coronary stent implantation in patients with chronic kidney disease (ESPRIT Trial). Am J Cardiol. 2003;91:17-21 Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, et al. Safety and efcacy of unfractionated heparin versus enoxaparin in patients who are obese and patients with severe renal impairment: analysis from the ESSENCE and TIMI 11B studies. Am Heart J. 2003;146:33-41 Maeder M, Klein M, Ferr T, et al. Contrast nephropathy:review focusing on prevention. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1763-1771 Best PJ, Lennon R, Ting HH, et al. The impact of renal insufciency on clinical outcomes in patients undergoing percutaneous coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1113-1119 Bartholomew BA, Harjai KJ, Dukkipati S, et al. Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratication. Am J Cardiol. 2004;93:1515-1519 Januzzi JL, Cannon CP, DiBattiste PM, et al. Effects of renal insufciency on early invasive management in patients with acute coronary syndromes (The TACTICS-TIMI 18 Trial). Am J Cardiol. 2002;90:1246-1249
51.
52.
53.
54. 55.
56.
57.

Societatea Romana de Cardiologie 2010

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Societatea Romana de Cardiologie 2010

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010

Ediie ngrijit de Dr. Dan Deleanu

Media Med Publicis - 2010 -

SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 9

CELULE PROGENITOARE STEM, ATEROSCLEROZA I REGENERAREA CARDIOVASCULAR

10 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 11

Deniia celulelor stem /progenitoare endogene

12 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 13

Rolul celulelor progenitoare endoteliale n repararea i remodelarea vascular

14 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

Biologia celulelor progenitoare endoteliale

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 15

Mobilizarea i recrutarea CPE

16 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenez

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 17

18 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

9. 10. 11. 12. 13.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 25

TRATAMENTUL INTERVENIONAL N LEZIUNILE CU CONINUT TROMBOTIC

26 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 1. Tromb semnicativ la nivelul arterei coronare.

Figura 2. Formarea de tromb la nivelul locului rupturii plcii.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 27

Figura 5. Dispozitive mecanice pentru ndeprtarea trombului.

28 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 6. Cateterul DIVER CE pentru extracia trombului.

Figura 7. Thomb extracs din ADA cu ajutorul cateterului Diver CE.

Figura 8. Trombectomia de aspiraie pentru IMA.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 29

Figura 9. Principiul trombectomiei prin angiojet.

30 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 10. Rezultatele trialului AIMI.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 31

Figura 11. Rezultatele trialului VEGAS.

Figura 12. Angioplastia laser n embolizarea de tromb n caz de ocluzie ADA.

32 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 13. Rezultatele trialului Carmel.

Figura 14. Dispozitive de protecie distal.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 33

Figura 15. Rezultatele trialului EMERALD.

Figura 16. Dispozitivul Proxis de protecie proximal.

34 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 35

Figura 17. Abciximab de salvare n caz de tromboz complicnd PTCA.

36 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 37

SINDROMUL OBSTRUCIEI MICROCIRCULATORII DIN INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

38 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Morfopatologia i ziopatologia microobstruciei vasculare

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 39

40 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Diagnosticul microobstruciei vasculare

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 41

42 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 1. Vizualizarea IVA prin ecocardiograe Doppler transtoracic.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 43

44 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 45

46 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional