ACTUALITI MORFO-FUNCIONALE RETINIENE.

PROTEZAREA VIZUAL
Fara indoiala, analizatorul vizual este unul dintre primele si cele mai studiate componente ale corpului uman. Daca teoriile lansate de antici ne pot face s zmbim n acest moment, deoarece considerau ca ochiul arunca raze prin care capta imaginea obiectului privit, incepand din anul 1600 se pun deja bazele teoriei moderne aspura vederii. Cele doua evenimente care au determinat aceasta adevarata revolutie o reprezinta descrierea de catre Johannes Kepler a aparatului optic i a modului de formare a imaginilor, respectiv demonstrarea experimentala a crearii imaginilor pe peretele posterior al globului ocular de catre Christopher Scheiner. Pana la sfarsitul secolului 17 fusesera descrise componente ale retinei (Leeuwenhoek, Briggs), se sugerase ca imaginile se proiecteaza la nivelul creierului (Descartes, Willis) si fusesera emise teoriile corpusculara (Newton) si ondulatorie (Huygens) ale propagarii luminii, precum si legile reflexei, refractiei, dispersiei si difractiei[29]. De la aceste inceputuri s-a avansat enorm in descrierea structurilor oculare si ale modului in care se formeaza imaginile la nivelul retinei, proiectarea lor in cortex, contributii remarcabile avand Muller (a demonstrat ca fotoreceptia are loc la nivelul celulelor cu conuri si bastonase), Young-Helmholtz (teoria vederii tricromatice) si Ramon y Cajal (prima descriere completa a neuroanatomiei retiniene), ca sa ii numim doar pe cativa dintre cei mai cunoscuti cercetatori din domeniu [29]. In acest moment cercetarile asupra analizatorului vizual au doua mari directii: studiul amanuntit al componentelor retinei, respectiv al modului in care imaginile se formeaza si sunt procesate la nivel central. Pentru a putea analiza progresele actuale in identificarea elementelor retiniene si rolurilor acestora este indispensabila cunoasterea organizarii si functionarii generale a retinei. n structura retinei se descriu clasic 10 straturi n care ntlnim 7 tipuri de celule aflate n relaii sinaptice ntre ele. Celulele retiniene sunt: celulele fotoreceptoare (2 tipuri distincte, cu prelungiri n form de bastona sau n form de con), celulele bipolare i celulele multipolare sau ganglionare, plus celulele de susinere - celule gliale Mller i celule de asociaie - celulele orizontale i celulele amacrine. Unele tipuri de celule (de ex. cele ganglionare sau amacrine) prezint numeroase subtipuri, cu deosebiri mai mult funcionale dect morfologice[21]. Celulele cu bastona sunt celule nervoase modificate n numr de aproximativ 125 milioane i sunt mai numeroase spre periferia retinei optice. n macula luteea numrul lor este mic, iar n fovea centralis lipsesc. Bastonaele sunt adaptate pentru vederea nocturn, pentru lumina slab, crepuscular. Mai multe celule cu bastonae fac sinaps cu o singur celul bipolar n zona periferic a retinei, iar mai multe celule bipolare fac sinapsa cu o singur celul ganglionar, astfel nct unei celule ganglionare i corespund ntre 90 i 180 celule cu bastonae. Celulele cu conuri sunt de asemenea celule nervoase modificate, n numr de aproximativ 5,5 milioane. Sunt mai numeroase n macula luteea. n foveea centralis sunt numai celule cu conuri, care fac sinapsa cu o singura celula bipolara, iar aceasta, la randul ei, cu o singura celula ganglionara. Celulele ganglionare sunt singurii neuroni retinieni care transmit semnale vizuale prin poteniale de aciune supunndu-se legii tot sau nimic. Aceste celule trimit informaia n ntregime spre creier. n schimb, toi ceilali neuroni retinieni, inclusiv celulele fotoreceptoare, conduc semnalele vizuale printr-o conducere electrotonic. Conducerea electrotonic nseamn deplasarea n citoplasma neuronal a unui flux de curent electric i nu a unor poteniale de aciune. Astfel, pentru bastonae i conuri, semnalul de ieire, hiperpolarizant, este n legtur direct cu intensitatea iluminrii. Dezvoltarea tehnologica din ultimele decade a permis aparitia unor tehnici i echipamente cu aplicatii in studiul microelementelor retiniene, precum si in identificarea mai precisa a prelucrarilor suferite de informatie la acest nivel. Din acest punct de vedere considerm c este important de realizat o trecere in revista a principalelor noi achiziii tiintifice din acest domeniu, in ceea ce priveste descoperirea de noi tipuri de celule, respectiv realizarea de modele teoretice si simulari ale activitatii retiniene, cu scopul de a crea proteze vizuale. 1

Fig.1a

Fig.1b

Fig.1.Celulele retiniene(a,Kolb[21]) si gruparea lor in straturi (b, Gray) EVIDENIEREA NOILOR TIPURI DE CELULE RETINIENE Ultimii ani se caracterizeaza prin identificarea si descrierea de noi subpopulatii celulare retiniene, care sunt puse in evidenta datorita noilor tehnici de imunohistochimie sau prin miniaturizari extreme ale electrozilor necesari inregistrarii activitatii individuale a unor neuroni. Chiar in anul 2009 o echipa germana a publicat rezultate[9] ce descriu celule amacrine interplexiforme de tip ON, la soarece. Aceste celule, care au fost denumite IPA-S4/5, folosesc GABA ca neurotransmitator i nu dopamina, i exprim gena GAT-1, avnd ca rezultat apariia unui transportor GABA plasma-membrana, probabil implicat in eliberarea non-veziculara a GABA. Raspunsul la lumina al acestor celule este consistent cu pozitionarea lor in sublamina ON a stratului plexiform intern, ele depolarizandu-se la stimuli de tip light ON si hiperpolarizandu-se tranzitor la cei de tip light OFF. Raspunsul acestor celule la lumina verde (578 nm) si albastra (400 nm) sugereaza faptul ca primesc informaii de la celule bipolare ce deservesc celule cu conuri de tip S- si M-, cele de tip S fiind probabil in numar mai mic. Desi retina a fost n mod tradiional considerate ca fiind un simplu filtru prin care lumea vizual este transmis de la ochi la creier, mai multe descoperiri fcute n ultimii ani au schimbat aceasta imagine: retina efectueaz prelucrari avansate ale informaiei vizuale i transmite o forma foarte selectiv a acestei informaii la creier. Cercetatorii din echipele lui Rava Azeredo da Silveira (Laboratoire de Physique Statistique, cole Normale Suprieure, Universit Paris Diderot) si Botond Roska (Friedrich-Miescher Institute) au identificat, in 2009, un nou tip de celula, de fapt o subpopulatie de celule ganglionare retiniene la soareci, numita PV-5, responsabila pentru detectia apropierii obiectelor[22]. Ele sunt activate atunci cnd un obiect din campul vizual pare sa creasca in dimensiune, dar nu rspund dac micarea este laterala sau se indeparteaza. Astfel, aceste celule nervoase trimit un semnal de avertizare la creier atunci cnd, de exemplu, un prdtor se apropie, fiind, prin urmare, eseniale pentru supravieuire. Descoperirea acestui nou tip de celule a fost fcut posibil prin izolarea experimentala a neuronilor n cauz, precum si a circuitelor neuronale relevante. Pentru funcia de detectare a micrii care se apropie, neuronii retinei din acest circuit folosesc o cale neuronala inhibitorie rapid care suprima orice rspuns la un stimul, altul dect micarea de apropiere. Dei aceast cale de inhibare a fost deja identificate ca fiind implicata n vederea nocturne, aici este vorba de trimiterea de semnale in sens invers in vedere diurna, de la celulele amacrine la cele bipolare. Acesta este, prin urmare, un exemplu eficient de adaptare, deoarece, in evolutie, acelai circuit neuronal are funcii diferite n funcie de condiiile fiziologice la care este expus. 2

In cadrul experimentelor s-au folosit soareci transgenici la care s-au marcat anumite tipuri de celule ganglionare folosind EYFP (enhanced yellow fluorescent protein). Stimularea s-a facut prin prezentarea unor stimuli sub foma unor bare negre care simuleaza apropierea (se maresc), indepartarea (se miscsoreaza) sau se misca lateral, dupa ce sunt afisate in prealabil timp de 2 secunde. S-a constatat ca doar marirea barelor a determinat generarea masiva de spike-uri din partea celuleor ganglionare de tip PV-5, cu o rata ce depinde de cresterea vitezei de miscare a barei, fara a varia substantial n timpul miscarii cu viteza constanta. n acest studiu, care combin diverse metode experimentale, marcarea genetica a unor tipuri de celule, microscopia de inalta rezolutie (TPM two photons microscopy) i electrofiziologia au fost dublate de o abordare ce se bazeaza pe modelarea teoretic. Acest lucru ilustreaz astfel complementaritatea experimentului i a teoriei, necesare pentru descoperirile biologie cantitative care folosesc instrumente metodologice matematice, statistice i experimentale.

Fig.2a

Fig.2b

Fig.2a.Imagine a unei retine de soarece pe care au fost marcate celulele ganglionare sensibile la apropiere Corpurile celulare sunt punctele albe, axonii sunt liniile ce converg spre discul optic, de unde porneste spre creier nervul optic[22] Fig.2b.Morfologia corpului celular si a dendritelor celuleui ganglionare responsabile pentru detectarea apropierii obiectelor[22] Legat tot de supraspecializarea celulara la nivelul retinei si de complexitatea circuitelor neuronale de la acest nivel, trebuie amintit ca anumite celule ganglionare rspund la micare difereniala dintre centrul campului receptor si periferie, cum ar fi cea produsa de un obiect care se deplaseaz pe fundal, dar sunt puternic inhibate de micare global a imaginii, ca atunci cand observatorul isi misca ochii sau capul[5] . Aceste celule au fost evidentiate in 2003, iar in 2008 s-a identificat si circuitul neuronal care produce stimularea acestui tip de celule denumite OMS (object motion sensitive) prin nregistrari intracelulare de la toate clasele de interneuroni retinieni n timpul nregistrrii simultane a spike-urilor produse de diverse subpopulatii de celulele ganglionare[23]. Rapid, celulele bipolare rspund, liniar, la micare n centrul campului receptiv. Semnalul lor de iesire sinaptic este corectat i apoi reunit de catre celule ganglionare OMS. Un tip de celule amacrine poliaxonale sunt stimulate de micare n periferie, din nou, prin multiplii stimuli corectati, dar care provin de la alte terminatii axonice ale celulelor bipolare. Prin stimulare electrica direct, intracelulara, cercetatorii au constatat c aceste celule amacrine poliaxonale suprima selectiv semnalele de intrare sinaptice ale celulelor ganglionare OMS. Cercetatorii au realizat si un model cantitativ al acestor elemente de circuit neuronal i al interaciunilor lor, care explic cum aceasta procesare a informatiei vizuale este realizata de neuronii retinei si sinapse dintre ei. 3

Oamenii de tiin recunosc ca n retina primatelor exist cel puin 22 tipuri de celule ganglionare retiniene distincte morfologic, dar numai ase dintre ele au fost descrise fiziologic. In aprilie 2008, cercetatorii de la Universitatea Harvard, Massachusetts au anunat[20] descoperirea unui nou tip de celula ganglionara retiniana, care joaca un rol neobisnuit si exclusivist la soareci: detectarea miscarii in sus. Funcia sa este reflectata in aranjamentul dendritelor, care in proportie de 90% au aceeasi directie, nu dispozitia clasica, radiala. In anul 2008 o echip de cercetare format din fizicieni de la Universitatea Santa Cruz, California, i neurologii de la Institutul Salk din La Jolla, California, a descoperit un tip de celule retiniene care pot folosi la maimuele inferioare, primate i oameni la detecia micrii[24]. Acest tip de celula are proprieti foarte similare cu aa-numitele celule retiniene ganglionare Y, care au fost descrise pentru prima data la pisici n 1966; dupa descoperirea celulei Y, oamenii de stiinta au demarat o cautare care a durat aproape 4 decenii a omologului su la primate. Echipa a numit noul tip de celule Upsilon, dup numele din greaca al literei "Y". Identificarea acestui tip de celule a fost posibila prin folosirea unui nou tip de sistem de microelectrozi pentru inregistrarea pe scara larga a activitatii neuronale. Astfel s-a demonstrat existenta unei populatii celulare cu proprietati fiziologice distincte de alte celule ganglionare in ceea ce priveste raspunsul la stimularea vizuala. Acest tip de celule ganglionare se caracterizeaza printr-o dimensiune extrem de mare a dendritelor in comparatie cu alte subtipuri de celule ganglionare, fapt care ii permite colectarea de informatii dintr-o arie retiniana mult mai larga, pentru a-si putea indeplini rolul de procesare a informatiei vizuale in vederea generarii de mesaje cu privire la miscare obiectelor din raza campului vizual. Ea genereaza raspunsuri rapide, ce nu persista mult timp.

Fig.3.Celulele ganglionare de tip Upsilon[24] In 2007 au fost identificate si la oameni celulele ganglionare intrinsec fotoreceptoare [30], ce au ca principal rol reglarea ritmurilor circadiene. Substanta lor fotoreceptoare este o noua opsina, care a fost izolata si identificata de-abia in anul 2000[25] de unul dintre cercetatorii care descoperisera, in 1991, celule ganglionare asemanatoare prin experimente pe soareci carora li se indusese degenerescenta retiniana[13].

MODELE TEORETICE ALE ACTIVITATII RETINIENE Felul in care informatia este prelucrata la nivelul retinei si in care ajunge la ariile de integrare din cortex este inca incomplet elucidat. Desi se cunosc cele mai importante principii ale acestui mecanism, detaliile inca nu sunt stapanite. In 2007, Frank Werblin si Botond Roska de la Universitatea Berkeley, California faceau publica[27] o lucrare in care explicau cum, de la nivelul retinei se transmit in acelasi timp, dar separat, 12 secvente diferite prin care se caracterizeaz o singura imagine. Fiecare secventa este generata de o anumita populatie de celule retiniene inalt specializate, celule ce au propriile fibre in cadrul nervului optic prin care sunt legate de zonele corticale unde are loc procesarea ulterioara si integrarea semnalelor. La nivel central are loc o recombinare a acestor informatii separate, integrandu-se informatii pur optice cu informatii ce tin de miscare si recunoastere a obiectelor din campul vizual. Lucrarea are la baza experimente ce dateaza inca din 2001[26]. Acelasi Frank Werblin, impreuna cu Shelley Fried si H.A.Hsueh, reusise in 2006 ca prin stimulare epiretineala cu impulsuri electrice trimise catre celulele ganglionare prin intermediul unor microelectrozi sa induca aparitia unor spike-uri ale acesotra[14], care se propaga apoi pe calea nervului optic. Daca prin stimulare cu pulsuri mai mari sau egale cu 1ms se obtin trenuri de impulsuri cu durata de peste 100ms, prin folosirea de pulsuri mai mici de 0.15ms se obtine ca raspuns un singur spike. Trenuri de impulsuri cu frecventa mai mica sau egala de 250 Hz au generat 1 spike pe impuls, iar pattern-uri de impulsuri derivate din actiunea luminii ce genereaza spike-uri au replicat modelul de descarcare de spike-uri dat de lumina normala. Ca o concluzie, ei au dovedit ca acest tip de stimulare poate fi folosita in protezarea vizuala. Fried, impreuna cu alti colaboratori (ex. Masland-2007) au aratat cum celulele retiniene, in principal celulele amacrine de tip starburst ajuta la codificarea informatiilor privind directia miscarii obiectelor in campul vizual, informatii transmise spre scoarta de catre celulele ganglionare selective directional DS[15]. Frank Werblin si colaboratori sai apropiati ( B.Roska si tatal acestuia, T. Roska), impreuna cu D. Balya au publicat si notiuni legate de un model teoretic pentru functionarea sistemelor senzoriale biologice, avand ca principal model retina[6,7]. Studiile lor se bazeaza pe CNN (cellular neural networks), o particularizare a retelelor neuronale artificiale conceputa de Leon Chua si Lee Yang(1988) impreuna cu Tamas Roska (1993). Ele au la baza elemete computationale simple (neuroni artificiali), interconectati in cadrul unor retele multistratificate. In cadrul CNN interactiunea este permisa doar intre unitati adiacente pe o raza de r unitati, numai din aceasta descriere fiind deja evidente similitudinile cu structura retinei. In modelul propus se definesc diferite tipuri de neuroni cu receptori grupati in straturi separate, ce primesc informatii de la neuronii subiacenti (sinapse) si folosesc un minim de parametri: o constanta legata de timp, legaturile din cadrul unui strat si functia de iesire. Anesti neuroni abstracti prezinta 3 tipuri de receptori, corespunzand la 3 tipuri de sinapse: normala, cu intarziere si desenzibilizatoare. REALIZAREA DE PROTEZE VIZUALE Datorita avansului accelerat al tehnologiei, domeniul protezrii vizuale beneficiaza de acumulari de informatii esentiale in ultimii ani. Ceea ce este mai important, aceste descoperiri se metamorfozeaza in noi tehnici, unele deja cu aplicatii terapeutice, ca de exemplu realizarea primelor retine artificiale implanturile retiniene[1] ARGUS (folosit intre 2002-2004) si ARGUS II (aprobat pentru testare clinica de FDA in februarie 2008[2] si folosit cu succes pentru prima oara in Europa in aprilie 2008[3], in Marea Britanie). La nivel mondial exista peste 20 de grupuri independente[4] care si-au propus dezvoltarea unui implant capabil sa permita persoanelor nevazatoare o recuperare partiala a senzatiei vizuale ameliornd cel putin orientarea spatiala. In acest moment mai multe dintre aceste grupuri, din SUA si Germania, au ajuns in faza testarii clinice, cu subiecti umani.

O caracteristica comuna a acestor implanturi o reprezinta suntarea straturilor reiniene distruse sau degenerate si stimularea directa, electrica sau prin neurotransmitatori, a caii vizuale functionale. Exista doua abordari distincte in ceea ce priveste loalizarea implantului: epiretineala si subretineala. Studiile cu implanturi epiretineale se bazaeaza pe matrici de pana la 64 microelectrozi (microarray), ce primesc informatia vizuala de la dispozitive externe. Dispozitivele subretineale au pana la 5000 de microfotodiode si amplificatoare asezate direct sub retina ce transforma imaginea care se formeaza in mod natural in ochi intr-o secventa corespunzatoare de semnale electrice. In 2005, in cadrul unui studiu clinic pilot condus de prof. E. Zrenner, primele cipuri subretiniene au fost implantate la nevazatori la Universitatea din Tubingen, care conlucreaza cu o compania privata Retina Implant, un rezultat al muncii unui consortiu de universitati si spitale din Germania [16, 19]. Pana in acest moment 11 pacienti au fost implantati temporar cu acest dispozitiv, care se extrage dupa 4 luni pentru studierea amanuntita zonei afectate si pentru a preveni complicatiile locale. Dupa imbunatatirea modelului, variantele viitoare vor putea fi pastrate pe durate mult mai mari, eventual permanent. In acest moment pacientii pot sa ceara ca implantul sa nu fie indepartat, dar fac asta pe propriul risc. In plus, o prima implantare nu o exclude pe o a doua, chiar pe acelasi ochi. Partea principala a implantului o constituie un microcip de apoximativ 3mm in diametru, cu o grosime de 50 m, pe care se gasesc aproximativ 1500 campuri receptoare (pixeli), cu dimensiunea de 70 x 70 m. Fiecare camp beneficiaza de o fotocelula, un circuit de amplificare si un electrod pentru stimulare. Fotocelulele absorb lumina care patrunde in ochi, transformind-o in semnale electrice. O sursa de energie externa situata in spatele urechii permite amplificarea semnalului generat, iar puterea acestui semnal moduleaza cantitatea de curent eliberata de electrozii ce stimuleaza celulele nervoase retiniene ramase intacte. Impulsurile nervoase sunt procesate in continuare de reteaua neuronala retiniana si sunt transmise prin nervul optic la cortexul vizual, creand senzatii vizuale. Incepand din anul 2000 si pana in 2004 s-a desfasurat un trial cu un dispozitiv creat de firma Optobionics, echipa aceasta avandu-l ca leader pe prof.Alan Chow[8]. Dispozitivul acestora, de 2mm diametru si o grosime de 25 m, consta intr-un matrice de aproximativ 5000 de fotodiode prevazute cu microelectrozi, care folosesc doar lumina incidenta pentru a genera stimuli electrici. In acest fel s-a demonstrat ca si un dispozitiv pasiv este fezabil, fapul ca nu este necesara conectarea cu o sursa de energie externa micsorand si riscurile complicatiilor (infectie, inflamatie, neovascularizatie, migrare etc). Dispozitivul a fost implantat la 6 pacienti cu retinita pigmentara pe perioade intre 6 si 18 luni, in ochiul drept, in timp ce ochiul stang a fost folosit pentru compararea rezultatelor. Surprinzator, pe langa imbunatatirea senzatiilor de stralucire, contrast, culoare miscare, forma si marime a campului vizual, s-a constatat si o imbunatatire a activitatii retiniene in arii indepartate de implant. Pana in acest moment au fost implantati 42 de pacienti suferind de retinita pigmentara. O alta echipa avansata in acest domeniu[18] este cea a prof. Joseph Rizzo (Associate Professor of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, MA) si John L. Wyatt (MIT, Cambridge, MA). Desi la inceput s-au concentrat pe stimularea epiretineala, chiar facand simulari cu electrozi intraoculari la 6 pacienti, in final au produs un dispozitiv cu stimulare subretineala, ce consta intr-un microcircuit inglobat intr-o carcasa de titan ce se fixeaza sub conjunctiva, cu o sursa de energie pe o lentila de contact. In anul 2008 acest dispozitiv a fost testat pe animale de laborator (2 porcusori pitici de Yucatan) pentru 3, respectiv 5,5 luni, cand a trebuit indepartat datorita afectarii conjucntivei supraiacente. Au fost identificate cauzele care au dus la aceste probleme, ia implantul a fost modificat pentru a le corecta, urmand ca noi teste sa fie efectuate pentru a observa cresterea duratei de folosire fara complicaii. Oricum, testele au fost incununate de succes, deoarece dupa alimetarea cu energie si comunicarea de date catre implant s-au facut inregistrari ce dovedesc stimularea elementelor nervoase. Exista si alte echipe care au deja pregatite implanturi subretineale, dar inca nu sunt in faza testarii pe subiecti umani, ci doar pe primate (ex. echipa prof. H.Gerding, Elvetia-Germania[17]). Cu siguranta de cel mai mare succes in momentul de fata se bucura o echipa american, Second Sight, care este puternic sustinuta de Departamentul pentru Energie al SUA, de Institutul National de Sanatate/ Institutul National al Ochiului si de Doheny Eye Institute[10,11,12]. 6

Implantul Argus, produs de aceasta companie, const intr-un microarray de electrozi, care se ataeaz la nivelul retinei i se utilizeaza mpreun cu o camera externa si o unitate de procesare a imaginilor, pentru a oferi o form rudimentar de vedere subiecilor. Camera video preia imaginea, o transmite unui sistem de prelucrare inglobat intr-un dispozitiv purtat de subiect. Informatia prelucrata si reprezentata sub forma de impulsuri este transmisa prin unde radio catre un cip ce este in legatura cu electrozii, care vor stimula celule nervoase din calea de transmisie vizuala. ARGUS II, a doua generatie a sistemul de protezare retinian, poate oferi senzatie vizuala detectarea luminii celor care au devenit nevazatori datorita unor boli degenerative oculare cum ar fi degenerescena macular i retinita pigmentara. El are ca parte principala un microarray de 60 de electrozi dispisi epiretineal, in comparatie cu cei 16 microelectrozi ai primului model. Pentru ca acest sistem sa functioneze, este nevoie de o cale de transmise a informatiei indemna pana la nivel cortical, el nefacand altceva decat sa se substituie elementelor fotoreceptoare din retina. Pacientii trebuie sa invete sa interpreteze senzatiile vizuale produse ca imagini.

Fig.4.Structura protezei retiniene ARGUS II[3] O alta solutie propusa de o echipa japoneza[28] o reprezinta culturi neuronale facute pe MEMS (Microelectromechanical Systems), care, prin ghidare cu ajutorul unor materiale pentru cresterea axonala (ex.grefa de tesut nervos periferic sau microtuburi ce contin celule Swann si matrice extracelulara), ajung sa se interconecteze cu nervul optic sau direct cu sistemul nervos central, servind in felul acesta ca bioconductori. Din moment ce acest implant hibrid nu necesita ca elemente neuronale (celule bipolare, celule ganglionare sau chiar fibre din nervul optic) sa fie intacte, are o adresabilitate mai buna decat alte solutii pentru maladiile ce provoaca orbire. CONCLUZII Desi ochiul si elementele caii optice sunt studiate de mai bine de 400 de ani, exista inca multiple aspecte ale functionarii aparatului vizual care necesita clarificari, elocvente fiind noile discriminari ale functiilor celulelor retiniene ce au dus chiar la delimitarea de subpopulatii in cadrul tipurilor deja cunoscute. Mecanismul de generare a imaginilor a fost si este in continuare studiat intens, insa structura si functionarea retinei, precum si ale cailor de transmisie sau ale zonelor corticale unde se realizeaz percepia si analiza sunt inca incomplet explorate, descoperirile facute in ultimii ani aratand ca acest domeniu este in plina dezvoltare. Oricum, este imbucurator faptul ca, fara a avea o imagine completa asupra functionarii sale, s-a reusit producerea de echipamente care pot sa i se substituie cel putin partial, asa incat astazi suntem cu un pas mai aproape de realizarea unui ochi bionic, capabil sa redea vederea nevazatorilor. Datorita miniaturizarilor din domeniul cipurilor electronice si a puterii lor de procesare, precum si dezvoltarii comunicatiilor wireless, n acest moment sunt disponibile mai multe dispozitive de tip retina artificiala, care au fost testate cu succes pe subiecti umani. Acestea ofera, in acest moment, doar o recuperare partiala, limitata, a vederii si sunt indicate doar in cateva afectiuni oculare, de obicei care nu afecteaza caile de transmisie si ariile de proiectie corticala pentru vedere. 7

BIBLIOGRAFIE 1. *** Bionic eye will let the blind see, http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/4411591.stm (2005) BBC News. Apr. 5, 2005.

2. *** Second Sight Medical Retinal Prosthesis Receives FDA Approval for Clinical Trials." medGadget. Jan. 10, 2007. http://www.medgadget.com/archives/2007/01/ second_sight_me.html, Second Sight Official Web Site, http://www.2-sight.com/index.html (2007) 3. *** Argus II Retinal Prosthesis Implanted Into First Two Patients in Europe, medGadget. Apr. 22, 2008, http://medgadget.com/archives/2008/04/ Argus_II_retinal_prosthesis_implanted_into_ first_two_patients_in_europe.html (2008) 4. *** http://www.io.mei.titech.ac.jp/research/retina/index.html#link lista echipelor care lucreaz n domeniul protezrii vizuale 5. Baccus S.A., Olveczky B.P., Manu M., Meister M. - A retinal circuit that computes object motion, Neurosci. 2008 Jul 2;28 (27):6807-17 18596156 6. Blya D., Roska B., Roska T., Werblin F. S. - A CNN model framework and simulator for biological sensory systems, in Proceedings of the 15th European Conference on Circuit Theory and Design (ECCTD '01), pp. 357360, Espoo, Finland, August 2001. 7. Blya D., Roska B., Roska T., Werblin F. S., - A CNN framework for modeling parallel processing in a mammalian retina, International Journal of Circuit Theory and Applications, vol. 30, no. 2-3, pp. 363393, 2002. 8. Chow Alan Y., Chow Vincent Y., Packo Kirk H., Pollack John S.,. Peyman Gholam A, Schuchard Ronald, - The Artificial Silicon Retina Microchip for the Treatment of Vision Loss From Retinitis Pigmentosa, Arch Ophthalmol. 2004;122:460-469 9. Dedek, Karin; Breuninger, Tobias; de Sevilla Mller, Luis Prez; Maxeiner, Stephan; Schultz, Konrad; Janssen-Bienhold, Ulrike; Willecke, Klaus; Euler, Thomas; Weiler, Reto, A novel type of interplexiform amacrine cell in the mouse retina, European Journal of Neuroscience, Volume 30, Number 2, July 2009 , pp. 217-228(12) 10. Fleming, Nic. - Bionic eye that restores sight to the blind. Telegraph. Feb. 18, 2007. http://www.telegraph.co.uk/news/main.jhtml?xml=/news/ 2007/02/17/nsight17.xml 11. Fildes, Jonathan - Trials for 'bionic' eye implants. BBC News. Feb. 16, 2007, http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/6368089.stm 12. Fischman J., Thiessen M. (photo) - Bionics, National Geographic, January 10, p.34 13. Foster RG, Provencio I, Hudson D, Fiske S, De Grip W, Menaker M, Circadian photoreception in the retinally degenerate mouse (rd/rd). J Comp Physiol A. 1991 Jul;169(1):39-50 14. Fried SI, Hsueh HA, Werblin FS - A method for generating precise temporal patterns of retinal spiking using prosthetic stimulation J Neurophysiol. 2006 Feb;95(2):970-8. Epub 2005 Oct 19 15. Fried SI , Marsland RH - Image processing: how the retina detects the direction of image motion, Curr Biol. 2007 Jan 23;17(2):R63-6. 8

16. Gekeler F, Szurman P, Grisanti S, Weiler U, Claus R, Greiner TO, Vlker M, Kohler K, Zrenner E, Bartz-Schmidt KU. - Compound subretinal prostheses with extra-ocular parts designed for human trials: successful long-term implantation in pigs, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007 Feb;245(2):230-41 17. Gerding H - A new approach towards a minimal invasive retina implant, J Neural Eng . 2007 Mar, 4(1):S30-7. Epub 2007 Feb 20 18. S. K. Kelly, et al., Realization of a 15-Channel, Hermetically-Encased Wireless Subretinal Prosthesis for the Blind, Proc. IEEE Engineering in Medicine and Biology Conference, pp. 200203, 2009 19. Kibbel S., Alex Harscher A., Wrobel W.G., Zrenner E., Rothermel A.- Design and Performance of an improved active subretinal chip, World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, September 7 - 12, 2009, Munich, Germany 20. Kim IJ, Zhang Y, Yamagata M, Meister M, Sanes JR. - Molecular identification of a retinal cell type that responds to upward motion, Nature 452, 478-482 (27 March 2008) 21. Kolb, Helga How the Retina Works, American Scientist, 91:2835, 2003 22. Mnch TA, da Silveira RA, Siegert S, Viney TJ, Awatramani GB, Roska B. - Approach sensitivity in the retina processed by a multifunctional neural circuit, Nat Neurosci. 2009 Oct;12(10):1308-16. Epub 2009 Sep 6 23. lveczky, B.P., Baccus, S.A., Meister, M. - Segregation of object and background motion in the retina, Nature, Volume 423, Issue 6938, pp. 401-408 (2003) 24. Petrusca D, Grivich MI, Sher A, Field GD, Gauthier JL, Greschner M, Shlens J, Chichilnisky EJ, Litke AM (2007) Identification and Characterization of a Y-Like Primate Retinal Ganglion Cell Type, The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 27(41):11019-27, 2007 Oct 10 25. Provencio I, Rodriguez IR, Jiang G, Hayes WP, Moreira EF, Rollag MD. A novel human opsin in the inner retina. J Neurosci. 2000 Jan 15;20(2):600-5 26. Roska B., Werblin F. S. - Vertical Interactions across Ten Parallel Stacked Representations in Mammalian Retina, Nature, Vol. 410, pp. 583-587, 2001 27. Werblin F., Roska B. The movies in our eyes, Scientific American 296(4):72-9 (2007) 28. Yagi, T., Watanabe, M., Ohnishi, Y., Okuma, S., Mukai, T., Biohybrid retinal implant: Research and development update in 2005, Proceedings of 2005 IEEE the 2nd International Conference on Neural Engineering, Arlington, VA, USA, 2005.3.16-19 29. Yellot, J Important Dates in Vision Science: A Chronological History of Vision Research (1600-1960), http://www.cogsci.uci.edu/vision/yellott_dates.html 30. Zaidi FH, Hull JT, Peirson SN, Wulff K, Aeschbach D, Gooley JJ, Brainard GC, GregoryEvans K, Rizzo JF 3rd, Czeisler CA, Foster RG, Moseley MJ, Lockley SW. Short-wavelength light sensitivity of circadian, pupillary, and visual awareness in humans lacking an outer retina. Curr Biol. 2007 Dec 18;17(24):2122-8