DROGAS ADRENRGICAS

- As drogas adrengicas afetam receptores que so estimulados pela norepinefrina ou epinefrina. - Local de ao das drogas: receptores adrenrgicos (adrenoreceptor) - Tipos de drogas: => Agonistas - ativam os receptores adrenrgicos (diretamente ou indiretamente). =>Antagonistas - bloqueiam a liberao dos neurotransmissores para os receptores adrenrgicos II - O NEURNIO ADRENRGICO - Neurotransmissor: norepinefrina - Local: SNC e tambm SNS (conexo entre o gnglio e o rgo efetor)

A) Neurotransmisso do neurnio adrenrgico O processo envolve 6 etapas:

1. Sntese de norepinefrina: A tirosina transportada por um transportador acoplado ao Na+ para dentro do axoplasma do neurnio adrenrgico, onde hidroxilado para dihidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina hidroxilase. Este o primeiro passo na formao da norepinefrina. A DOPA descarboxilada para formar a dopamina.

2. Armazenamento de norepinefrina em vesiculas: A dopamina transportada dentro da vescula sinptica por um sistema de transporte amina que tambm est envolvido na pr-formao da norepinefrina. (Este sistema carreador bloqueado pela reserpina). A dopamina hidroxilada para formar a norepinefrina pela enzima dopamina beta hidroxilase. Na medula da adrenal, norepinefrina metilada para produzir epinefrina; ambas so estocadas na clulas cromafin. A estimulao na medula da adrenal libera 85% epinefrina e 15% norepinefrina.

3. Liberao da norepinefrina: Com um aumento da passagem de on Clcio da regio extracelular para o citoplasma do neurnio ocorre exocitose das vesculas, liberando o seu contedo para o interior da fenda sinptica. (Esta liberao bloqueada pela droga guanitidina).

4. Ligao com o receptor: A norepinefrina liberada das vesculas difusas sinpticas cruza o espao sinptico e liga-se ao receptor ps-sinptico no rgo receptor ou no receptor pr-sinptico do nervo terminal. O reconhecimento da norepinefrina pelo receptor de membrane leva a um evento em cascata dentro da clula, resultando na formao do segundo mensageiro intracelular como conexes na comunicao entre o neurotransmissor e a ao generalizada dentro da clula efetora. Receptores adrenrgicos usa ambos, o sistemas de segundo mensageiro (AMPc) e o fosfoinositol ciclo para transmitir o sinal para dentro do efetor.

5. Remoo da norepinefrina: A remoo da norepinefrina pode se dar por trs caminhos: 1. Difundir-se fora do espao sinptico e entrar na circulao. 2. Ser metabolizada pela O-metilase derivadas da membrane da clula ps-sinptica associada a catecol O-metiltransferase (COMT) no espaosinptico. 3. Ser capturado pelo sistema up-take que puxa a norepinefrina para dentro do neurnio ( pela ativao da Sdio-Potssio ATPase, que pode ser inibida por antidepressivos como imipramina, ou pela cocana).

6. Destinos Potenciais da recapturao da norepinefrina: Depois de reentrar no citoplasma do neurnio adrenrgico a norepinefrina pode ocupar-se de uma vescula adrenrgica, via sistema amino transporte, e ser sequestrada para liberao de uma outra ao potencial ou persistir na proteo. Alternativamente, norepinefrina pode ser oxidada pela monoamine oxidase (MAO) presente na mitocondria neuronal. Os produtos inativos do metabolismo da norepinefrina so excretados na urina como o cido vanilimandlico (VMA), metanefrina e normetanefrina.

B. Receptores Adrenrgicos (Adrenorreceptores) No sistema nervoso simptico, 2 classes de adrenoceptores so distinguidos alfa e beta, e so identificados baseado nas respostas dos adrenrgicos agonistas: epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. 1 ) Os alfa receptores so subdivididos em alfa 1 e alfa 2. Para os receptores alfa existe uma ordem decrescente de resposta: epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol a) Receptores alfa 1: esto presentes na membrana dos rgos efetores ps- sinpticos e so mediadores de efeitos clssicos. Ex: constrico dos msculos lisos Ativao de alfa l receptores inicia uma srie de reaes:=>ativao da protena G da fosfolipase C, => gerao de IP3, => causando liberao de Ca++ do retculo endoplasmtico para o citosol. b) Receptores alfa2: localizados nos terminais dos nervos pr-sinpticos e em outras clulas como a clula beta do pncreas. Com a norepinefrina na fenda sinptica haver a estimulao do alfa l,com suas reaes acima citada, assim como a estimulao do receptor alfa2 na membrana do prprio neurnio. Esta estimulao do alfa2 causa um "feedback" inibidor da prpria liberao da norepinefrina. O alfa2 serve como mecanismo modulador local para a diminuio do neuromediador sinptico. Os alfa2 so mediados pela inibio da adenilciclase e o controle do nvel de AMPc intracelular.

2) Beta receptores: Os beta receptores exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa receptores. Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta: isoproterenol > epinefrina > norepinefrina. Os beta receptores so divididos em Beta 1 e Beta 2. O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade para a epinefrina e norepinefrina. O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina do que a norepinefrina. Recepo do neurotransmissor atravs do beta l ou beta 2 resulta na ativao da adenilciclase aumentando a concentrao de AMPc dentro da clula.

3) Distribuio dos receptores: rgos e tecidos adrenergicamente inervados possuem predominncia a um tipo de receptor. Ex. vascularizao dos msculos esquelticos possuem alfa l e beta 2 com predomnio dos beta 2. Outros podem ter exclusivamente um nico tipo ou nmero insignificante de outros adrenoceptores. Ex. Corao => Beta l receptores.

4) Respostas caractersticas mediadas pelos adrenoceptores CARACTERSTICAS DOS AGONISTAS ADRENRGICOS A maioria das drogas adrenrgicas so derivadas da beta-feniletilamina. Substituies no anel benznico ou cadeias laterais de etilamina produzem uma grande variedade de componentes com vrias funes, para diferenciar entre receptores A e B, e para penetrar no SNC. Dois importantes aspectos estruturais destes drogas so o nmero e a localizao das substituies de OH no anel benznico e a natureza do substituto no nitrognio-amina. A - Catecolaminas:

Aminas simpatomimticas que contm o grupo 3,4dihidroxibenzeno, como a Epinefrina, Norepinefrina, Isoproterenol e Dopamina.

NOTA: A 1,2 dihidroxibenzeno catecol.

Elas compartilham as seguintes propriedades: 1- alta potncia: drogas que so derivadas de catecis (com grupos OH nas posies 3 e 4 no anel benznico) demonstram a potncia mais alta em ativar receptores alfa e beta. 2- inativao rpida: no apenas as catecolaminas so metabolizadas pelo COMT ps-sinptico e pela MAO intraneuronal, mas eles so metabolizados em outros tecidos. Por exemplo, o COMT est na parede intestinal e a MAO est na parede intestinal e no fgado. Deste modo, as catecolaminas tm um breve perodo de ao quando administradas por via parenteral, e so ineficientes quando administradas oralmente por causa da inativao. 3- Penetrao pobre : as catecolaminas so polares e portanto no penetram prontamente no SNC. Entretanto, a maioria destes drogas tm alguns efeitos clinicos (ansiedade, tremor e cefalia) que so atribuveis a ao no SNC.

B- No-Catecolaminas: Compostos ausentes de grupos hidroxil-catecol, tm meia vida maior, desde que no sejam inativados pelo COMT. Isto inclui a Fenilefrina, Efedrina e a Anfetamina. A Fenilefrina tem um nico OH na posio 3 do anel benznico, enquanto na Efedrina falta hidroxilas no anel; mas tem uma substituio metil no carbono a. Estes so substratos pobres para MAO e portanto, demonstram ao prolongada, j que a MAO uma importante rota de desintoxicao. A solubilidade lipdica aumentada de muitas no-catecolaminas permitem maior acesso ao SNC. Estes compostos podem agir indiretamente causando a liberao das catecolaminas estocadas.

D- Mecanismo De Aco Dos Agonistas Adrenrgicos: 1- AGONISTAS DE AO DIRETA: estas drogas atuam diretamente nos receptores alfa ou beta, produzindo efeitos semelhantes queles que ocorrem aps estimulao de nervos simpticos ou reduo do hormnio epinefrina da medula adrenal. Exemplos: Epinefrina, Norepinefrina, Isoproterenol e Fenilefrina. 2- AGONISTAS DE AO INDIRETA: estes agentes que incluem anfetamina e tiramina agem no neurnio pr-sinptico e causam a liberao de norepinefrina dos reservatrios citoplasmticos ou vesculas do neurnio adrenrgico. Com a estimulao neuronal, a norepinefrina promove a sinapse e se liga aos receptores alfa ou beta. 3- AGONISTAS DE AO MISTA: alguns agonistas como a Efedrina e o Metaramenol tm ambos a capacidade de estimular diretamente adrenoceptores e reduzir a Norepinefrina dos neurnios adrenrgicos.

IV - AGONISTAS ADRENRGICOS DE AO DIRETA Agonistas de ao direta ligam-se aos receptores adrenrgicos sem interagirem com o neurnio prsinptico. O receptor ativado inicia a sntese de segundos mensageiros e sinais intracelulares. Estes agentes so bastante usados na teraputica.

A. Epinefrina ou Adrenalina A adrenalina uma das cinco catecolaminas - adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina e isoproterenol - comumente usadas na terapia. As trs primeiras ocorrem naturalmente, as duas ltimas so compostos sintticos. A adrenalina sintetizada da medula adrenal e liberada juntamente com pequenas quantidades de noaradrenalina, na corrente sangunea. Adrenalina interage com os receptores alfa e beta. A baixas doses os efeitos beta (vasodilatao) no sistema cardiovascular predominam, enquantoque em altas dos os efeitos alfa (vasoconstrio) so mais fortes.

1. Aes: a) Cardiovascular: A maioria das aes da adrenalina so no sistema cardiovascular. A adrenalina aumenta a fora de contrao cardaca (efeito inotrpico positivo: ao beta 1) e aumenta a frequncia cardaca (efeito cronotrpico positivo: ao beta 1). Estes efeitos levam a uma demanda maior de oxignio no miocrdio. Adrenalina faz constrio das arterolas da pele, das mucosas, e vceras (efeitos alfa 1) e dilata os vasos que irrigam o fgado e a musculatura esqueltica (efeitos beta 2). O fluxo sanguneo renal diminudo. Ocorre um aumento na presso sistlica e uma pequena diminuio na presso diastlica. b)Respiratrio: Adrenalina causa uma potente broncodilatao por agir diretamente na musculatura lisa bronquial (ao beta 2). Esta ao alivia todos os sintomas alrgicos ou induzidos pela histamina que provocam broncoconstrio. Em casos de choque anafiltico este efeito pode salvar uma vida. Em indivduos que sofrem de ataque asmtico agudo, a adrenalina alivia a dispnia (respirao forada) e aumenta o volume de gases inspirados e expirados. c)Hiperglicemia: Adrenalina tem um efeito hiperglicemiante acentuado. Aumenta a glicogenlise no figado (Efeito beta 2), aumenta a liberao de glucagon (Efeito beta 2) e diminui a liberao de insulina (efeito alfa 2). Estes efeitos so mediados pelo macanismo via AMPc. d)Lipolise: Adrenalina inicia a liplise atravs dos receptores beta do tecido adiposo, que ativa a adenilato ciclase e aumenta o AMPc o que leva ao efeito final de hidrlise dos triacilgliceris em cidos graxos livres e glicerol.

2. Biotransformao: A adrenalina assim como as outras catecolaminas metabolizada por duas vias enzimticas: COMT (catecol orto metil transferase) e MAO (monoaminooxidase). Os produtos finais encontradas na urina so principalmente a metanefrina e cido vanilmandlico. (obs: A urina contm tambm normetanefrina, um produto do metabolismo da noradrenalina).

3.Usos teraputicos a) Broncoespasmo: A adrenalina a droga de escolha no tratamento de emergncias em que ocorre broncoconstrio e diminuio das trocas gasosas (choque anafiltico, ataque agudo de asma). Nestes casos ela usada por via subcutnea que pode ser repetida dependendo do quadro clnico. Porm o tratamento de asma crnica ou DPOC feito com agonista beta 2 mais especficos como a terbutalina, uma vez que tem uma ao mais duradoura e causa menos efeito cardacos. b) Glaucoma: Em oftalmologia, uma soluo a 2% de adrenalina pode ser usada topicamente para reduzir a presso intraocular em glaucoma de ngulo aberto. Ela reduz a produo de humor aquoso por vasoconstrio do vasos ciliares. c) Choque anafiltico: Adrenalina a droga de escolha para o tratamento de reaes de hipersensibilidade Tipo I em resposta a antgenos. d) Em anestsicos locais: Adrenalina pode ser misturada a solues de anestsico locais para prolongar o efeito anestsico, uma vez que ocorrer uma vasoconstrio no local evitando a distribuio e inativao do anestsico.

4. Farmacocintica: Adrenalina age rapidamente porm produz um efeito de curta durao. Em situaes de urgncia a adrenalina administrada por via endovenosa, pode ser dada tambm por via subcutnea, no tubo endotraqueal, por inalao ou topicamente nos olhos. A administrao oral inefetiva, uma vez que a adrenalina e outrasatecolaminas so inativadas por enzimas intestinais. Somente os metablitos so excretados na urina.

5. Efeitos adversos: a. Distrbios do SNC: Adrenalina pode produzir efeitos adversos a nvel de SNC que incluem ansiedade, tremores, tenso, cefalia. b. Hemorragias: A droga pode induzir a AVC como resultado da elevao da presso arterial. c. Arritmias cardacas: Adrenalina pode produzir arritmias, particularmente em pacientes que estejam recebendo digitlicos. d. Edema pulmonar: Adrenalina pode induzir edema pulmonar, tambm pela elevao da presso e possvel estravazamento de lquidos para os pulmes.

6. Interaes: a. Hipertiroidismo: Adrenalina pode tem seus efeitos cardivasculares exagerados em pacientes com hipertiroidismo. O mecanismo que est envolvido parece ser o aumento da produo de receptores adrenrgicos que leva a uma resposta hipersensvel.

b. Cocana: Na presena de cocana, a adrenalina tem seus efeitos aumentados. Isto devido a capacidade da cocana de inibir a recaptao das catecolaminas no neurnio adrenrgico, assim a adrenalina e noradrenalina permanece mais tempo na fenda sinptica.

B. NORADRENALINA

A noradrenalina (Nor) o neurotransmissar do sistema nervoso simptico, teoricamente ela deveria agir em todos os tipos de receptores. Na prtica, quando se administra noradrenalina em doses teraputicas, os receptores alfa adrenrgicos so mais afetados. 1. Aes cardiovasculares a. Vasoconstrio: Nor causa um aumento na resistncia perifrica devido a uma intensa vasoconstrio da maioria dos leitos vasculares, incluindo os rins. As presses sistlicas e diastlicas esto aumentadas. b. Reflexo barorreceptor: Em tecidos cardacos isolados a Nor aumenta a fora de contrao cardaca, porm in vivo, pequena ou nenhuma estimulao produzida. Isto ocorre devido ao aumento da presso arterial que induz o reflexo vagal atravs de barorreceptores. A bradicardia produzida por este mecanismo suficiente para anular a ao da Nor no corao. c. Pr tratamento com atropina: Se a atropina (inibidor competivo da Ach) adiministrada antes da Nor, a estimulao do corao (como taquicardia) evidente.

2. Usos teraputicos: Nor usada para tratamento de choque hipotenso, em casos bem especficos. A dopamina usada com mais frequncia que a Nor, uma vez que a dopamina no reduz o fluxo renal como a Nor. Agonista de ao direta, estimula predominantemente receptores beta 1 e baeta 2 adrenrgicos, sua ao nos receptores alfa insignificante. metabolizado pela COMT, ma no sofre ao da MAO, seu tempo de ao rpida, pois quando administrado por via oral ou parenteral rapidamente degradado pela enzima.

1-Efeitos: Cardiovascular: Aumenta a taxa de contrao, aumenta a freqncia cardaca ( efeito cronotrpico positivo), devido a permeabilidade para o influxo de sdio e clcio, h um aumento na despolarizao, a fase de repouso para clulas cardacas est prolongado. Vaso Sanguneo:Atua sobre os receptores beta 2 causando vasodilatao, a presso diastlica cai, o dbito cardaco eleva-se em conseqncia do retorno venoso, o dbito cardaco exacerbado pela ao inotrpica positva e pela ao cronotrpica positiva. Respiratrio: ativa beta 2 causa relaxamento da musculatura lisa, no usado como descongestionante nasal. Efeito metablico: causa liplise encontra-se associado a estimulao de beta 1 onde ativa a lpase pela ao de AMPc, ocorre degradao de triglicerdeos em glicerol mais cido graxo. Glicogenlise no fgado aumento com estmulo de beta 2 que determina a liberao de glicose na circulao causando hiperglicemia.

D-DOPAMINA: Precursor da noradrenalina, catecolamina simpatomimtica endgena, exerce efeito inotrpico, principalmente beta 1.

1-Efeitos:

Cardiovascular: altas doses tem efeito inotrpico positivo, atua sobre beta 1 causando aumento de presso. Resistncia perifrica total no afetada quando administrada baixas doses, provavelmente por reduzir a resistncia arterial regional no mesentrio e nos rins, produzindo pequenos aumentos nos outros leitos vascular. Altssima dose atua em alfa 1 adrenrgicos vascular provocando vasoconstrio. Atuam nos receptores dopaminrgicos: atua como antipsicticos. Apesar de ser catecolamina endgena quando administrada por via oral ou parenteral no atravessa a barreira hemato-enceflica.