Medicina, Ribeiro Preto, 32: 147-153, abr./jun.

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Simpsio: VIROLOGIA MDICA II Captulo III

CLNICA E TRATAMENTO DAS INFECES PELOS VRUS Herpes Smplex TIPO 1 E 2

CLINICAL MANIFESTATIONS AND TREATMENT OF INFECTIONS CAUSED BY Herpes Simplex 1 AND 2 VIRUSES

Benedito Antnio Lopes da Fonseca

Docente do Departamento de Clnica Mdica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. CORRESPONDNCIA: Prof.Dr. Benedito Antnio Lopes da Fonseca - Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo - Av. Bandeirantes, 3900 - CEP: 14048-900 - Ribeiro Preto - SP. Fax: 55 (016) 633 6695.

FONSECA BAL. Clnica e tratamento das infeces pelos vrus herpes simplex tipo 1 e 2. Ribeiro Preto, 32: 147-153, abr./jun. 1999.

Medicina,

RESUMO: As infeces pelos vrus herpes smplex so conhecidas da raa humana desde a antiguidade. Estes vrus so responsveis por uma gama de infeces que vo desde erupes cutneas at quadros graves de encefalite. Atualmente, um antiviral especfico para estes vrus, o aciclovir, est disponvel para o tratamento destas infeces. Nesta reviso, o uso do aciclovir discutido em relao s diversas manifestaes da infeco herptica. UNITERMOS: HerpesVrus 1 Humano. HerpesVirus 2 Humano. Aciclovir.

INTRODUO Infeces, em seres humanos, pelos vrus herpes smplex (HSV) foram inicialmente documentadas na Grcia Antiga. Hipcrates usou a palavra herpes, cujo significado, em grego, rastejar ou engatinhar, para descrever leses que apareciam umas prximas s outras. Embora a natureza vesicular das leses associadas com infeces herpticas tenha sido bem caracterizada previamente, s em 1893, Vidal reconheceu a transmisso interpessoal das infeces herpticas(1,2). Aps a infeco primria, anticorpos neutralizantes para HSV so detectados no soro de indivduos infectados. Subseqentemente, alguns indivduos soropositivos desenvolvem leses labiais ou genitais recorrentes, expressando clinicamente a propriedade biolgica prpria dos HSV, isto , a capacidade de recorrer periodicamente, na presena de imunidade humoral (reativao da infeco latente). O espectro de doenas causadas pelos HSV inclui in-

feces primrias e recorrentes de membranas mucosas (por exemplo, gengivoestomatite, herpes labial e genital), ceratoconjuntivite, infeco neonatal, encefalite e infeces viscerais em indivduos imunocomprometidos (por exemplo, esofagite). Um aspecto importante, na discusso das infeces pelos HSV, a distino entre dois tipos virais, o HSV-1 e o HSV-2. O HSV-1 tem sido associado mais freqentemente a infeces no-genitais, enquanto que o HSV-2 tem sido associado com doena genital. Atualmente, considera-se que esta relao no seja estanque, visto que uma pequena porcentagem das infeces genitais so devidas ao HSV-1 e o mesmo verdade para a interrelao entre o HSV-2 e as infeces no-genitais. O virion dos HSV possui quatro componentes: 1) um cerne eletrodenso que contm o DNA viral; 2) um capsdeo icosadrico; 3) uma substncia amorfa, denominada tegumento, representando o acmulo de protenas, que envolve o capsdeo e 4) um envelope lipoprotico. Para iniciar infeco, os HSV precisam ligar-se aos receptores celulares, fundir seu envelope 147

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com a membrana plasmtica, e permitir que o capsdeo, recentemente desenvelopado, seja transportado at os poros nucleares. O DNA liberado no ncleo e a replicao d-se por eventos que incluem transcrio, sntese de DNA, montagem do capsdeo, empacotamento do DNA e aquisio do envelope. Este artigo no discutir a replicao viral e sua importncia na fisiopatologia das doenas causadas por estes vrus, bem como se abster da discusso da epidemiologia e diagnstico destas afeces. O enfoque deste artigo ser a reviso das manifestaes clnicas, resultantes das infeces por estes vrus e o arsenal teraputico disponvel. MANIFESTAES CLNICAS DAS INFECES PELOS HSV Infeco Mucocutnea Existe uma grande variabilidade na sintomatologia clnica das infeces primrias pelo HSV-1; infeco assintomtica a regra(3). O perodo de incubao varia de dois (2) a doze (12) dias, levando, em mdia, quatro (4) dias. Infeco primria pelo HSV-1 resulta em excreo oral de vrus por at vinte e trs (23) dias (mdia: sete a dez (7-10) dias). Anticorpos neutralizantes aparecem entre o quarto (4) e o stimo (7) dia aps o incio da doena, e os nveis mais elevados so observados em aproximadamente trs (03) semanas. A doena sintomtica, em crianas, caracterizada pelo envolvimento da mucosa bucal e gengival. A durao da enfermidade de duas a trs (2-3) semanas e a temperatura pode chegar a 40C. Crianas com infeco primria sintomtica apresentam, freqentemente, impossibilidade de deglutir lquidos por causa da dor associada. Leses dentro da boca apresentam-se, inicialmente, como vesculas e evoluem para ulceraes rasas sobre uma base eritematosa. Linfoadenopatia submandibular comum em pacientes com gengivoestomatite primria, mas, rara nas infeces recorrentes. Outros achados incluem dor de garganta, mal-estar, linfoadenopatia cervical dolorosa, e, como exposto anteriormente, dificuldade para deglutir. Uma distino clnica deve ser feita entre leses gengivais intra-orais, indicativas de infeco primria, e leses labiais, indicativas de infeces recorrentes. Faringite comum, aparecendo juntamente com uma sndrome mononucleose-like, principalmente naqueles pacientes que desenvolvem infeces primrias na adolescncia ou idade adulta. O diagnstico diferencial da gengivoestomatite pelo 148

HSV inclui a herpangina (normalmente causada pelos coxsackievirus), candidase oral, mononucleose pelo vrus Epstein-Barr, leses induzidas por quimioterapia ou radioterapia, e sndrome de Stevens-Johnson. O incio das leses orolabiais recorrentes anunciado por um prdromo de dor, queimao, formigamento, ou prurido, o qual, geralmente, dura aproximadamente seis (06) horas e seguido pelo aparecimento das vesculas(4). Vesculas aparecem, comumente, na borda labial e persistem, em mdia, por quarenta e oito (48) horas. As vesculas so, geralmente, em nmero de trs a cinco. Leses progridem para pstulas, lceras e crostas em um perodo de setenta e duas a noventa e seis (72-96) horas e curam, por completo, dentro de oito a dez (8-10) dias. A dor mais importante no incio mas cessa em noventa e seis a cento e vinte (96-120) horas. A freqncia de recorrncias varia de indivduo para indivduo. Outras leses cutneas pelo HSV-1 manifestam-se, como eczema herptico, em pacientes com dermatite atpica. Estas podem ser localizadas, lembrando herpes zoster, ou disseminadas. Outra forma de infeco cutnea a paronquia herptica. A incidncia desta afeco de 2,4 casos por 100,000 pessoas, por ano, e pode ser causada pelo HSV-1 ou HSV-2. Infeces herpticas mais raras so as infeces cutneas disseminadas, que tm sido descritas entre lutadores (herpes gladitorium). Herpes genital primrio manifesta-se como mculas e ppulas, seguidas por vesculas, pstulas, e lceras(5,6). As leses persistem por aproximadamente trs (03) semanas e a excreo viral pode acontecer ao longo de todo este perodo. Em homens, complicaes sistmicas so relativamente incomuns, exceto pela meningite assptica que, raramente, pode complicar o quadro. Infeces primrias, em mulheres, so mais graves e mais freqentemente associadas com complicaes. Parestesias e disestesias, envolvendo as extremidades inferiores e o perneo, podem complicar a infeco herptica genital. Infeces primrias so, normalmente, associadas a febre, disria, adenopatia inguinal localizada e mal-estar, em homens e mulheres. Manifestaes sistmicas so comuns em ambos os sexos, em aproximadamente 70% dos pacientes. Em mulheres com infeco primria, leses aparecem na vulva e so normalmente bilaterais; a crvix uterina , invariavelmente, envolvida. A freqncia de infeco cervical primria, na ausncia de infeco vulvar, desconhecida. As leses, normalmente, so extremamente dolorosas, associadas com adenopatia

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inguinal e disria, podendo envolver a vulva, perneo, ndegas, crvix uterina e vagina. Reteno urinria ocorre em 10-15% das pacientes do sexo feminino, e aproximadamente 25% delas desenvolvero meningite assptica. Em pacientes do sexo masculino, infeces genitais primrias pelo HSV so freqentemente associadas com leses vesiculares, localizadas sobre uma base eritematosa, normalmente restritas glande ou ao corpo do pnis. Outras leses extragenitais ocorrem em coxas, ndegas, e perneo. Outras complicaes que podem aparecer aps a infeco herptica primria da regio genital, independentes do sexo do indivduo, incluem radiculomielite sacral, neuralgia e meningoencefalite. Infeces primrias da regio perianal pelo HSV-2 e proctite so comuns em homossexuais masculinos. A infeco genital, em pacientes apresentando infeces de outros stios, , normalmente, menos grave e costuma curar-se mais depressa. A durao da infeco, normalmente, de duas (02) semanas. O nmero de leses, a intensidade da dor e a probabilidade de complicaes so reduzidos nestes pacientes. A presena de anticorpos para HSV-1 torna a doena causada pelo HSV-2 menos grave. Com a infeco herptica genital recorrente, um pequeno nmero de vesculas (trs a cinco) costuma aparecer no corpo do pnis de indivduos do sexo masculino ou apresentar-se simplesmente como irritao vulvar em indivduos do sexo feminino. A durao da doena compara-se com a da infeco labial recorrente, isto , oito a dez (08-10) dias. Complicaes neurolgicas ou sistmicas so incomuns com a doena recorrente, porm, parestesias podem ser um achado comum. O vrus excretado em mdia por dois a cinco (02-05) dias. Infeces genitais recorrentes, de origem herptica, em homens e mulheres, so caracterizadas por um perodo prodrmico, caracterizado, primariamente, por irritao local. A freqncia de recorrncias varia entre os indivduos infectados. A gravidade da infeco primria parece estar relacionada com a freqncia de recorrncias, isto , quanto mais grave a infeco primria, mais provveis e freqentes sero as recorrncias. Pacientes com recorrncias sintomticas ou assintomticas podem transmitir a infeco aos seus parceiros sexuais(7). possvel demonstrar, por PCR, uma alta freqncia de HSV DNA em secrees genitais entre as recorrncias clinicamente aparentes(8). A infeco genital pelo HSV pode, raramente, se disseminar durante a gravidez e envolver vrias visceras, resultando em hepatite necrotizante, as-

sociada ou no com plaquetopenia, coagulao intravascular disseminada e encefalite. A mortalidade associada ao HSV, entre mulheres grvidas, pode ser >50%, assim como a mortalidade fetal. Portanto, infeco herptica durante a gestao eleva o risco de complicaes para o feto e para a me. Infeces do SNC A encefalite a mais grave das infeces causadas pelo HSV. O HSV-1 considerado como o causador mais comum de encefalite espordica e est associado a uma alta letalidade. As manifestaes clnicas da encefalite pelo HSV em crianas mais velhas e adultos esto relacionadas com as reas afetadas do crebro. Estas manifestaes incluem, principalmente, uma encefalite focal, que est associada com febre, alteraes da conscincia ou do comportamento e distrbios neurolgicos localizados. Muito freqentemente, os sintomas e sinais clnicos indicam doena restrita ao lobo temporal. Nenhum sinal patognomnico da encefalite pelo HSV, porm, pacientes apresentando nvel de conscincia que vai, progressivamente, deteriorando-se em associao com febre, parmetros liquricos alterados e achados neurolgicos focais, na ausncia de outras causas, so altamente sugestivos desta doena. A mortalidade entre os pacientes sem tratamento excede 70% e somente 2.5% de pacientes que sobrevivem recuperam funo neurolgica normal(9). Procedimentos diagnsticos, regularmente usados na avaliao de pacientes com doenas neurolgicas, so empregados no diagnstico da encefalite pelo HSV e incluem exame liqurico, eletroencefalografia, e mtodos de imagem, como tomografia computadorizada ou ressonncia magntica. As anormalidades liquricas, caractersticas da encefalite pelo HSV, incluem nveis elevados de leuccitos (normalmente, mononucleares), hemcias e protena. O eletroencefalograma mostra a presena de ondas lentas e amplas, restritas ao lbulo temporal. Os mtodos de imagem, confirmando os achados eletroencefalogrficos, geralmente, localizam a doena ao lobo temporal. No incio da doena, estes exames mostraro apenas a evidncia de edema ou um resultado completamente negativo. Tardiamente, este achado seguido por evidncias de hemorragia e desvio da linha mdia nas estruturas corticais. Alm do crebro, os HSV podem envolver, virtualmente, todas as reas anatmicas do sistema nervoso e podem causar manifestaes, como meningites, mielites e radiculites. 149

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Doena Neonatal A incidncia calculada de infeco neonatal pelo HSV de, aproximadamente, um caso em dois mil a cinco mil (2.000-5.000) partos por ano. Alguns fatores influenciam a infeco da me para o feto, entre eles, 1) a taxa de transmisso, que de 30-50%, quando da infeco materna primria ou inicial, reduz-se para com 3% nas infeces recorrentes(10); 2) a presena de anticorpos maternos contra os HSV, antes do parto, influencia tanto a gravidade da infeco como a probabilidade de transmisso; e 3) a ruptura prolongada das membranas ( 6 horas) aumenta o risco de infeco ascendente. O recm-nascido pode adquirir a infeco por diferentes vias, mas a me a fonte mais comum de infeco, em todos os casos. A infeco intra-tero rara e requer critrios diagnsticos bem definidos (isto , identificao dos neonatos infectados dentro das primeiras quarenta e oito (48) horas de vida, por meio da cultura viral). A infeco fetal intrapartum acontece atravs do contato do feto com secrees genitais maternas infectadas. provvel que ~75-80% dos neonatos adquiram a infeco pelo HSV por esta via. Uma outra via de transmisso dos HSV a ps-natal. Nesta forma rara de infeco, parentes e profissionais da sade, envolvidos com o cuidado do recmnascido, podem servir de reservatrios para a infeco pelo HSV nos recm-nascidos. A infeco pelo HSV em neonatos , quase que invariavelmente, sintomtica e freqentemente fatal. Estes recm-nascidos com infeco congnita devem ser identificados dentro de quarenta e oito (48) horas do nascimento. A doena congnita caracterizada pela trade de vesculas de pele ou escarificaes, acometimento ocular, e microcefalia ou hidrocefalia. Doenas pelos HSV podem ocorrer em neonatos infectados durante ou depois do nascimento, acometendo a pele, olhos e boca; encefalite com ou sem envolvimento cutneo; e infeco disseminada, que acomete aproximadamente 25% dos neonatos com doena herptica neonatal e est associada com pior prognstico(11). Ceratoconjuntivite herptica Infeces virais do olho, ocorrendo aps o perodo neonatal, normalmente so causadas pelo HSV-1. A ceratoconjuntivite pelo HSV pode ser unilateral ou bilateral e, geralmente, est associada a adenopatia pr-auricular. A ceratoconjuntivite herptica tambm est associada com fotofobia e lacrimejamento, edema palpebral, e quemose, bem como com o achado patognomnico das leses dendrticas. Pa150

cientes com doena avanada podem apresentar lceras geogrficas da crnea. A freqncia de recorrncias compara-se quela descrita para o herpes labial. A maioria so recorrncias unilaterais mas, em uma porcentagem pequena dos casos, envolvem ambos os olhos. Infeces do hospedeiro imunocomprometido Pacientes imunocomprometidos, particularmente receptores de rgos transplantados, apresentam um risco aumentado para infeces graves pelo HSV. Estes pacientes podem contrair doena progressiva, envolvendo o trato respiratrio, esfago ou o trato gastrintestinal. A natureza grave da doena, nestes pacientes, parece estar relacionada diretamente com a intensidade e a durao da terapia imunossupressiva. A esofagite acontece, comumente, em pacientes imunocomprometidos e pode ser causada pelo HSV, citomegalovrus, ou Candida Albicans. Infeces por cepas de HSV resistentes ao aciclovir podem ser detectadas em pacientes imunocomprometidos, podendo ser progressivas, particularmente naqueles com a sndrome da imunodeficincia adquirida. TRATAMENTO O aciclovir [9-(2-hidroxiyetoximetil) guanina], um anlogo acclico e sinttico dos nucleosdeos purnicos tornou-se o padro da terapia para infeces pelo HSV(3). O valaciclovir, um precursor que se converte em aciclovir, e o famciclovir (converte-se em penciclovir) foram, recentemente, autorizados para o tratamento das infeces herpticas, e possuem maior biodisponibilidade oral do que o aciclovir e o penciclovir. Herpes genital A infeco genital primria pelo HSV pode ser tratada com aciclovir tpico, oral ou intravenoso. Embora a aplicao tpica de aciclovir reduza a durao da excreo viral e abrevie o tempo necessrio para que as leses adquiram crostas, este tratamento menos efetivo do que o tratamento por via oral ou intravenosa. O aciclovir intravenoso o tratamento mais efetivo para o primeiro episdio de herpes genital e resulta em reduo significante na durao mdia da excreo viral, da dor e do tempo para a cura completa. Desde que a terapia com aciclovir intravenoso, normalmente, requer hospitalizao do paciente, este deve ser reservado para aqueles casos com doena local severa ou com complicaes sistmicas. A tera-

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pia oral (200mg 5X/dia) quase to Tabela I - Doses do aciclovir para pacientes com infeco pelos vrus efetiva quanto a terapia intravenoherpes smplex sa nos episdios iniciais de herpes Tipo de Infeco Via de Administrao e Dosagem genital e vem sendo considerada o Genital tratamento padro (Tabela I). Episdio inicial 200mg VO 5X/dia por 10 dias Valaciclovir e famciclovir oferecem 5 mg/kg EV 8/8h por 5 dias graus semelhantes de sucesso te5% creme tpico 6/6h por 7 dias raputico ao do aciclovir. InfelizEpisdio recorrente 200mg VO 5X/dia durante 5 dias mente, nem o tratamento intraveSupresso 400mg VO 2X/dia noso nem o oral com aciclovir, para Encefalite 10 mg/kg EV 8/8h por 10-14 dias infeco aguda pelo HSV, reduzem Infeco Neonatal 10 mg/kg EV 8/8h por 10-14 dias a freqncia das recorrncias. O herpes genital recorrente Infeco Mucocutnea em 200-400mg VO 5X/dia por 10 dias paciente imunocomprometido 5 mg/kg EV 8/8h por 7-10 d menos severo e cura-se mais rapidamente do que a infeco primria. Assim, h menos tempo para oral do aciclovir pode alterar a gravidade de reativao introduzir quimioterapia antiviral adequada. A terapia das infeces labiais induzidas pelo sol. Uma terapia com aciclovir oral encurta ambos, a durao da exprofiltica de curto prazo com aciclovir pode beneficicreo viral e a durao de tempo para cura (seis ar indivduos com herpes labial recorrente, antecipan(06) vs sete (07) dias), quando se inicia a teraputica do participao em atividades de alto risco (por exemprecocemente (dentro de vinte e quatro (24) horas do plo, intensa exposio luz solar). A administrao incio do quadro), mas a durao dos sintomas e o intermitente deve ser evitada, pois o aciclovir no alintervalo entre as recorrncias no afetado. Neste tera a freqncia de recorrncias subseqentes. No aspecto, o valaciclovir e o famciclovir no acrescentaram nenhum benefcio teraputica contra os HSV. h nenhuma evidncia de que o tratamento, a longo prazo, com quaisquer destas drogas, previna as recorA administrao oral de aciclovir, valaciclovir, rncias das leses labiais de origem herptica. ou famciclovir, a longo prazo, suprime, de maneira eficaz, o herpes genital em pacientes que tm recorrnInfeces Mucocutneas em Pacientes Imunocias freqentes. A administrao diria de aciclovir comprometidos reduz a freqncia de recorrncias em aproximadaA terapia com aciclovir intravenoso para infecmente 80% e, 25-30% dos pacientes no tero nenhues herpticas, em imunocomprometidos, extrema recorrncia adicional, enquanto estiverem tomanmamente benfica para estes pacientes. Indivduos do aciclovir. Muitas vezes, necessrio titular a dose imunocomprometidos, usando aciclovir, excretam o de aciclovir (400 mg 2X/dia ou 200 mg 2-5X/dia) para vrus por menor perodo e as leses curam-se mais deteminar a dose mais efetiva e econmica. Tratarapidamente do que em pacientes tomando placebo. mento deve ser interrompido aps doze (12) meses para A terapia oral com aciclovir bastante efetiva nestes reavaliar a necessidade de supresso contnua. O apapacientes. Profilaxia com aciclovir contra infeces recimento de cepas de HSV resistentes ao aciclovir herpticas, tambm, tem valor clnico nos imunoparece ser infreqente em indivduos normais, sem alcomprometidos, particularmente naqueles em regime terao do sistema imune. importante assinalar que de quimioterapia ou receptores de transplantes. A ada excreo do vrus continua apesar da supresso clministrao intravenosa ou oral de aciclovir reduz a nica efetiva com aciclovir. Assim, a possibilidade de incidncia de infeco sintomtica pelo HSV de aprotransmisso de pessoa para pessoa ainda persiste. ximadamente 70% a 5-20%. Dados semelhantes exisHerpes Labial tem para o famciclovir e o valaciclovir. A teraputica seqencial, com aciclovir intravenoso, seguida de aciA terapia tpica com famciclovir/penciclovir clovir oral por trs a seis (03-06) meses pode, virtualacelera a cura clnica em ~1 dia. O aciclovir (200 mg mente, eliminar, infeces sintomticas pelo HSV, em 5X/dia durante cinco (05) dias) reduz a durao de receptores de rgos. Doses orais, variando de 200 tempo de cura at a perda das crostas por ~1 dia (sete mg 3X/dia a 800 mg 2X/dia, tm sido usadas com su(07) vs oito (08) dias), mas no altera a durao da dor cesso. Cepas de HSV, resistentes ao aciclovir, tm ou o tempo para a cura completa. A administrao 151

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sido isoladas, mais freqentemente, aps a administrao teraputica de aciclovir do que durante a profilaxia, entre os receptores de transplantes de medula ssea e pacientes com aids. Cepas de HSV resistentes ao aciclovir, normalmente, tambm o so para famciclovir/penciclovir(12). Encefalite pelo HSV A encefalite pelo HSV est associada a uma morbidade e a uma mortalidade significativa, apesar do uso de terapia antiviral. A administrao de aciclovir, na dose de 10 mg/kg a cada 8 horas por 10-14 dias, reduz a mortalidade, aps trs (03) meses, para 19%, em comparao com ~50% entre pacientes tratados com vidarabine (13). Alm disso, 38% dos pacientes tratados com aciclovir recuperam funo neurolgica normal. O prognstico rum para pacientes com Glasgow menor que seis (06), para aqueles maiores de trinta anos e para aqueles que tiveram encefalite por perodo superior a quatro (04) dias(13). Infeces Neonatais Em um estudo comparativo(14), o aciclovir foi to efetivo quanto (mas no superior) vidarabina, no tratamento de neonatos com infeces pelo HSV. Nenhum neonato, com doena localizada pele, olhos ou boca, morreu, enquanto que 18% dos neonatos, com infeco do SNC e 55% dos com infeco disseminada, morreram. Os parmetros relacionados ao desenvolvimento destas crianas tambm foram similares entre os neonatos com infeces herpticas da pele, olho e boca, bem como naqueles que sobreviveram encefalite e infeco disseminada(15). Assim, diferente dos resultados da terapia em pacientes mais velhos, com encefalite pelo herpes smplex, no houve diferena significante em morbidade ou mortalidade entre neonatos tratados com aciclovir ou vidarabina. O clareamento da infeco viral foi mais lento em neonatos que receberam aciclovir do que em adultos imunocomprometidos, demonstrando a necessidade da existncia de mecanismos de defesa adequados no hospedeiro. A segurana e a facilidade de administrao do aciclovir caracterizam-no como o tratamento de escolha para as infeces herpticas neonatais. A dose intravenosa recomendada 10 mg/kg 8/8 horas(16). Outras Infeces pelo HSV Relatos de caso descrevem, com sucesso, o uso do aciclovir no tratamento de outras infeces herp152

ticas, como hepatites, infeces pulmonares, esofagite, proctite eczema herptico e panarceo herptico. A terapia tpica com aciclovir para infeces herpticas oculares efetiva mas, provavelmente, no superior com trifluridine(17). Resistncia Viral Como acontece com todos os antimicrobianos, algumas cepas de HSV podem desenvolver resistncia ao aciclovir. A resistncia ao aciclovir acontece atravs de mutaes no gene viral que codifica a enzima timidina-quinase (TK), gerando mutantes deficientes em TK, ou pela seleo de mutantes que possuem uma TK incapaz de fosforilar o aciclovir. Cepas de HSV, resistentes ao aciclovir, isoladas de amostras clnicas so quase que uniformemente deficientes em TK, embora cepas com DNA polimerase alterada tenham sido recuperadas de pacientes infectados pelo HSV. Embora os HSV resistentes ao aciclovir sejam suscetveis vidarabina e ao foscamet in vitro, s o foscamet mostrou-se efetivo no tratamento das infeces devidas a HSV resistente ao aciclovir. Estas cepas resistentes foram identificadas como causadoras de pneumonia, encefalite, esofagite e infeces mucocutnea, em pacientes imunocomprometidos(18/ 21). Toxicidade O tratamento com aciclovir, valaciclovir e famciclovir est associado a alguns efeitos adversos. Insuficincia renal tem sido relatada, principalmente, em pacientes recebendo altas doses de aciclovir atravs de infuso intravenosa rpida, mas esta parece ser relativamente incomum e reversvel. O risco de nefrotoxicidade pode ser minimizado, administrando-se o aciclovir atravs de infuso lenta e mantendo o paciente adequadamente hidratado. Terapia com aciclovir oral, at mesmo com doses de 800 mg, cinco vezes por dia, no foi associada com doena renal. Alguns relatos associaram a administrao intravenosa de aciclovir com perturbaes do SNC, incluindo agitao, alucinaes, desorientao, tremores e mioclonias(22). Anlises da exposio pr-natal ao aciclovir no mostraram nenhum aumento no risco para mes ou para os fetos mas o nmero total de gestaes monitorizadas ainda muito pequeno para descobrir qualquer evento de baixa-freqncia(23). Desde que o aciclovir cruza a placenta e concentra-se no lquido amnitico, existe preocupao sobre a potencial nefrotoxicidade fetal, embora nenhum evento deste tipo tenha sido observado.

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FONSECA BAL. Clinical manifestations and treatment of infections caused by herpes simplex 1 and 2 viruses. Medicina, Ribeiro Preto, 32: 147-153, apr./june 1999.

ABSTRACT: Herpes simplex viruses are known by mankind since the antiquity. These viruses are responsible for a number of diseases ranging from cutaneous lesions to severe cases of encephalitis. Nowadays, a specific antiviral, acyclovir, has been available for treatment of herpes simplex virus infections. This review discusses the use of acyclovir according to the clinical manifestations of herpes virus infections. UNITERMS: Herpesvirus 1, Human. Herpesvirus 2, Human. Acyclovir.

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