PERSILANGAN GEN TERPAUT KROMOSOM HEMOFILI

A. SEJARAH PENYAKIT HEMOFILIA

Dalam anamnesa biasanya akan di dapatkan riwayat adanya salah seorang anggota keluarga laki-laki yang menderita penyakit yang sama yaitu adanya perdarahan abnormal. Beratnya perdarahan bervariasi akan tetapi biasanya beratnya perdarahan itu sama dalam satu keluarga. Sering perdarahan akibat sirkulasi adalah manifestasi pertama pada seseorang menderita hemofili. Oleh karena perdarahan dimulai sejak kecil sehingga haemarhtros (sebagai akibat jatuh pada saat kelenjar berjalan yang menyebabkan perdarahan sendi) merupakan gejala yang paling sering dijumpai dari penderita hemofili ini. Hemofilia adalah salah satu penyakit genetik tertua yang pernah dicatat. Kelainan perdarahan yang diturunkan yang terjadi pada seorang laki-laki tercatat dalam berkas Talmud pada Abad Kedua. Sejarah modern dari hemofilia dimulai pada tahun 1803 oleh John Otto yang menerangkan adanya anak yang menderita hemofilia. Pada tahun 1820, untuk pertama kalinya dilakukan ulasan tentang hemofilia oleh Nasse. Pembuktian adanya kecacatan pada proses pembekuan darah pada hemofilia dilakukan oleh Wright pada tahun 1893. Namun, faktor VIII (FVIII) belum teridentifikasi hingg tahun 1937 ketika Patek dan Taylor berhasil mengisolasi faktor pembekuan dari darah, yang saat itu disebut sebagai faktor antihemofilia (AHF). Suatu bioasai dari faktor VIII diperkenalkan pada tahun 1950. Walaupun hubungan antara FVIII dan faktor von Willbrad (vWF) telah diketahui, namun hal ini tidak disadari saat itu. Pada tahun 1953, kurangnya faktor VIII pada pasien

dengan defisiensi vWF pertama kali dijelaskan. Penelitian berikutnya oleh Nilson dan kawan-kawan mengindikasikan adanya interaksi antara 2 faktor pembekuan sebelumnya. Pada tahun 1952, penyakit christmas pertama kali dideskripsikan dan nama penyakit tersebut diambil dari nama keluarga pasien pertama yang diteliti secara menyeluruh. Penyakit ini sangat berbeda dari hemofilia karena pencampuran plasma pasien penyakit christmas dengan plasma pasien hemofilia menormalkan masa pembekuan (clotting time/CT) karena itu hemofilia A dan B kemudian dibedakan. Pada awal tahun 1960an, kriopresipitat adalah konsentrat yang pertama kali ada untuk terapi hemofilia. pada tahun 1970an, lyophilized intermediatepurity concentrates atau konsentrat murni liofil menengah pertama kali dibuat dari kumpulan darah donor. sejak saat itu terapi hemofilia secara dramatis berhasil meningkatkan harapan hidup penderitanya dan dapat memfasilitasi mereka untuk pembedahan dan perawatan di rumah. Pada tahun 1980an, risiko tertular penyakit yang berasal dari konsentrat FVII pertamakali diketahui. kebanyakan pasien dengan hemofilia berat terinfeksi oleh penyakit hepatitis B dan hepatitis C. pada akhir tahun 1980an hampir semua pasien hemofilia berat terinfeksi hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C dan HIV. teknik virisidal terbaru kemudian ditemukan dan efektif membunuh virus-virus tersebut. standar terbaru tatalaksana hemofilia sekarang menggunakan konsentrat FVIII rekombinan sehingga dapat menghilangkan risiko tertular virus. B. PENGERTIAN HEMOFILIA Hemofilia berasal dari bahasa Yunani Kuno, yang terdiri dari dua kata yaitu haima yang berarti darah dan philia yang berarti cinta atau kasih sayang. Hemofilia adalah suatu penyakit yang diturunkan, yang artinya diturunkan dari ibu kepada anaknya pada saat anak tersebut dilahirkan.

Hemofilia merupakan kelainan dimana seseorang darahnya tidak dapat/sulit membeku bila luka. Luka kecil pun dapat menyebabkan penderita meninggal karena terjadi pendarahan yang terus-menerus. Penderita hemofilia jika terluka darahnya akan membeku sekitar 50 mnt 2 jam, hal ini akan mengakibatkan penderita mengalami kehilangan banyak darah dan dapat menimbulkan kematian. Gen yang mengendalikan sifat ini adalah gen resesif dan terpaut dalam kromosom X. Dalam keadaan homozigot resesif gen ini bersifat letal (menimbulkan kematian).

Penderita hemofilia kebanyakan mengalami gangguan perdarahan di bawah kulit; seperti luka memar jika sedikit mengalami benturan, atau luka memar timbul dengan sendirinya jika penderita telah melakukan aktifitas yang berat; pembengkakan pada persendian, seperti lulut, pergelangan kaki atau siku tangan. Penderitaan para penderita hemofilia dapat membahayakan jiwanya jika perdarahan terjadi pada bagian organ tubuh yang vital seperti perdarahan pada otak. Hemofilia diturunkan melalui kromoson X secara resesif. Karena itu, hemofilia umumnya diderita oleh anak laki-laki. Sementara kaum hawa umumnya hanya menjadi pembawa sifat (carrier). Seorang wanita akan benar-benar mengalami hemofilia jika ayahnya seorang hemofilia dan ibunya pun pembawa sifat. Akan tetapi kasus ini sangat jarang terjadi. Meskipun penyakit ini diturunkan, namun ternyata sebanyak 30 persen tak diketahui penyebabnya. Penyakit ini tidak dipengaruhi oleh ras, geografi, maupun kondisi sosial ekonomi. Hemofilia merupakan penyakit turunan, dan bukan penyakit menular. Seseorang bisa mengidap hemofilia karena mewarisi gen hemofilia dari orang

tuanya. Bisa saja seseorang mengidap hemofilia bukan karena faktor keturunan, tapi karena terjadi kerusakan, perubahan, atau mutasi pada gen yang mengatur produksi faktor pembekuan darah. Ini terjadi pada sekitar 30 persen penderita. Penderita hemophilia tidak memiliki faktor anti hemophilia dalam darahnya. hal tersebut menyebabkan darah penderita sulit membeku. kelainan ini bersifat resesif dan dikontrol oleh gen yang terpaut kromosom X. sifat ini lebih berisiko dialami oleh pria dbanding wanita. satu (1) kromosom X saja terdapat gen h akan menyebabkan hemophilia pada pria. wanita hemophilia hanya terjadi jika kedua kromosom X memiliki gen h. pola pewarisan sifat hemophilia sama dengan buta warna. Penderita hemofilia berat dapat mengalami beberapa kali perdarahan dalam sebulan. Kadang perdarahan terjadi begitu saja tanpa sebab yang jelas. Penderita hemofilia sedang lebih jarang mengalami perdarahan dibanding penderita hemofilia berat. Perdarahan itu sendiri terjadi akibat aktivitas fisik yang terlalu berat, seperti olahraga yang berlebihan. Penderita hemofilia ringan lebih jarang lagi mengalami perdarahan. Mereka mengalami masalah perdarahan hanya dalam situasi tertentu, seperti operasi, cabut gigi atau mangalami luka serius. Genotip wanita hemofilia: HH = XHXH = Homozigot dominan = normal Hh = XHXh = heterozigot = carier = pembawa sifat Hh = XhXh = homozigot resesif = penderita hemofilia Genotip laki-laki hemofilia: XHY = laki-laki normal XhY = laki-laki hemofili Hemofilia diturunakan secara X-linked resesif. Gen untuk faktor VIII dan IX terletak pada ujung lengan panjang (q) kromosom X (region Xq2.6). Gen ini sangat besar dan terdiri dari 26 ekson. Protein factor VIII meliputi region rangkap tiga A1, A2, A3 dengan homologi sebesar 30% antar mereka, suatu region rangkap

dua C1, C2 dan suatu dominan B yang sangat terglikosilasi, yang dibuang pada factor VIII diaktifkan oleh thrombin. Defeknya adalah tidak ada atau rendahnya kadar faktor VIII plasma. Sekitar separuh dari pasien-pasien tersebut mengalami mutasi missense atau frameshift (geser) atau delesi dalam gen factor VIII. Pada yang lain, ditemukan inverse flip-tip yang khas, dengan gen faktor VIII yang rusak oleh suatu inverse pada ujung kromosom X. Mutasi ini menyebabkan bentuk klinis hemophilia A yang berat.

Jika seorang perempuan dengan pembawa sifat (carrier) gen hemofilia menikah dengan laki-laki normal maka kemungkinan anak yang akan dilahirkan dengan hemofilia adalah 25%, sedangkan anak sebagai pembawa sifat adalah 25%, dan anak tanpa hemofilia 50%.

Jika perempuan normal menikah dengan laki-laki penderita hemofilia maka kemungkinan anak yang dilahirkan adalah 50% sebagai pembawa sifat hemofilia, dan 50% tanpa hemofilia (normal). C. TERJADINYA GANGGUAN PEMBEKUAN DARAH Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah normal, bahkan hampir tidak ada. Perbedaan proses pembekuan darah yang terjadi antara orang normal (Gambar 1) dengan penderita hemofilia (Gambar 2). Gambar 1 dan Gambar 2 menunjukkan pembuluh darah yang terluka di dalam darah tersebut terdapat faktor-faktor pembeku yaitu zat yang berperan dalam menghentukan perdarahan.

A Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Faktor-faktor pembeku da-rah bekerja membuat anyaman (benang - benang fibrin) yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh.

Gambar 1 a. K et ik a m e n g al a m i p er d ar a h

a n b er ar ti te rj a di lu k a p a d a p e m b ul u h d ar a h (y ai tu

sa lu ra n te m p at d ar a h m e n g al ir k es el ur u h tu b u h) , la lu

d ar a h k el u ar d ar i p e m b ul u h. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan anyaman penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar pembuluh. Gambar 2

D. JENIS HEMOFILIA Secara garis besar, hemofilia dibedakan menjadi dua jenis, yakni hemofilia A yang terjadi karena difesiensi atau kekurangan faktorVII, dan hemofilia B yang terjadi karena difesiensi atau kekurangan faktor IX.

1. Hemofilia A; yang dikenal juga dengan nama: Hemofilia Klasik; karena jenis hemofilia ini adalah yang paling Hemofilia kekurangan Faktor VIII; terjadi karena kekurangan

banyak kekurangan faktor pembekuan pada darah. faktor 8 (Factor VIII) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah. 2. Hemofila B; yang dikenal juga dengan nama: Christmas Disease; karena di temukan untuk pertama kalinya pada Hemofilia kekurangan Faktor IX; terjadi karena kekurangan faktor

seorang bernama Steven Christmas asal Kanada. 9 (Faktor IX) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah. Hemofilia A merupakan bentuk yang sering dijumpai, yaitu sebanyak 8085% dengan angka kejadian diperkirakan sebanyak 30-100/106 dari populasi dunia. Dan sekitar 10-15% adalah hemofilia B. Adapun klasifikasinya bergantung pada kadar faktor VIII dan faktor IX dalam plasma. Gradasi (hemofilia A dan Kadar faktor pembekuan Episode perdarahan B) darah Berat <1% Perdarahan spontan atau akibat trauma ringan Sedang 1-5% Perdarahan terjadi karena trauma yang lebih berat Ringan 5-30% Perdarahan akibat operasi ringan seperti cabut gigi, atau sirkumsisi

Hemofilia A atau B adalah suatu penyakit yang jarang ditemukan. Hemofilia A terjadi sekurang - kurangnya 1 di antara 10.000 orang. Hemofilia B lebih jarang ditemukan, yaitu 1 di antara 50.000 orang. Selanjutnya, difesiensi faktor pembeku darah itu sendiri dibagi dalam tiga kriteria, yakni hemofilia berat jika faktor pembeku darah kurang dari 1 persen, sedang jika faktor pembeku darah antara 1-5 persen dan hemofila ringan jika faktor pembeku darah antara 6-30 persen. Jadi gangguan pembekuan darah terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah normal, bahkan hampir tidak ada. Sementara tingkat normal faktor VIII dan IX adalah 50-200 persen. Pada orang normal, nilai rata-rata kedua faktor pembeku darah adalah 100 persen. Pengobatan terhadap penderita hemofilia dapat dilakukan dengan pemberian rekombinan faktor VIII atau IX dalam bentuk suntikan maupun transfusi. Pemberian transfusi rutin berupa kriopresipitat-AHF untuk penderita hemofilia A dan plasma beku segar untuk penderita hemofilia B. Tingkatan Hemofilia Hemofilia A dan B dapat di golongkan dalam 3 tingkatan, yaitu : Klasifikasi Kadar Faktor VII dan Faktor IX di dalam darah Berat Sedang Ringan Kurang dari 1% dari jumlah normalnya 1% - 5% dari jumlah normalnya 5% - 30% dari jumlah normalnya

Penderita hemofilia parah/berat yang hanya memiliki kadar faktor VIII atau faktor IX kurang dari 1% dari jumlah normal di dalam darahnya, dapat mengalami beberapa kali perdarahan dalam sebulan. Kadang - kadang perdarahan terjadi begitu saja tanpa sebab yang jelas.

Penderita

hemofilia

sedang

lebih

jarang

mengalami

perdarahan

dibandingkan hemofilia berat. Perdarahan kadang terjadi akibat aktivitas tubuh yang terlalu berat, seperti olah raga yang berlebihan. Penderita hemofilia ringan lebih jarang mengalami perdarahan. Mereka mengalami masalah perdarahan hanya dalam situasi tertentu, seperti operasi, cabut gigi atau mangalami luka yang serius. Wanita hemofilia ringan mungkin akan pengalami perdarahan lebih pada saat mengalami menstruasi. PENYEBAB HEMOFILIA Hemofilia terjadi akibat beberapa kelainan gen yang sifatnya diturunkan; diturunkan melalui ibu tetapi hampir selalu menyerang anak laki-laki. Ada banyak mutasi yang berbeda yang menyebabkan setiap jenis hemofilia. Karena perbedaan dalam perubahan pada gen yang terlibat, pasien dengan hemofilia sering memiliki beberapa tingkat faktor pembekuan aktif. Individu dengan faktor aktif kurang dari 1% diklasifikasikan sebagai memiliki hemofilia berat, orang-orang dengan faktor aktif 1-5% memiliki hemofilia sedang, dan orang-orang dengan hemofilia ringan memiliki antara 5-40% dari tingkat normal faktor pembekuan aktif. Hemofilia merupakan penyakit genetis, disebabkan protein yang diperlukan untuk pembekuan perdarahan jumlahnya sangat sedikit atau tidak ada dalam tubuh. Penyakit ini ditandai darah sulit membeku secara normal. Hemofilia A adalah jenis penyakit ini yang kasusnya paling banyak ditemukan. Hemofilia A disebabkan karena aktivitas protein pembeku darah faktor VIII berkurang atau menurun. Kini, ditemukan konsentrat faktor pembekuan (recombinant antihemophilic factor VIII) bagi pengidap Hemofilia A. Ditengarai hadirnya konsentrat faktor pembekuan atau Faktor Delapan (FVIII) ini merupakan terobosan baru yang akan sangat membantu penderita Hemofilia A dalam menjalani terapi pengobatan.

Gejala akut yang dialami penderita Hemofilia A adalah sulit menghentikan perdarahan, kaku sendi, tubuh membengkak, muncul rasa panas dan nyeri pascaperdarahan. Akibatnya, pada banyak kasus penderita mengalami keterbatasan gerak sendi. Sedangkan pada gejala kronis, penderita mengalami kerusakan jaringan persendian permanen akibat peradangan parah, perubahan bentuk sendi dan pergeseran sendi, penyusutan otot sekitar sendi hingga penurunan kemampuan motorik penderita dan gejala lainnya. Penderita Hemofilia A tergolong rentan terhadap aktivitas olahraga. Namun, menurut Djajadiman, penderita Hemofilia A boleh saja berolahraga. Pilih olahraga ringan, seperti bermain bilyar. Sehingga, mengurangi risiko terjadinya luka atau cedera yang mengakibatkan perdarahan.

E. GEJALA PENYAKIT HEMOFILIA

1. Beratnya gejala tergantung kepada pengaruh kelainan gen yang terjadi

terhadap aktivitas faktor VII dan faktor IX. Jika aktivitasnya kurang dari 1%, maka akan terjadi episode perdarahan hebat dan berulang tanpa alasan yang jelas. Jika aktivitasnya mencapai 5% maka gejalanya ringan. Jarang terjadi episode perdarahan tanpa sebab yang pasti, tetapi pembedahan atau cedera bisa menyebabkan perdarahan yang tidak terkendali, yang bisa berakibat fatal. 2. Biasanya episode perdarahan pertama terjadi sebelum usia 18 bulan, yang sering terjadi setelah suatu cedera ringan. 3. Anak mudah mengalami memar. Bahkan penyuntikan ke dalam otot bisa menyebabkan perdarahan yang selanjutnya menyebabkan memar yang luas (hematom). 4. Perdarahan berulang ke dalam sendi dan otot pada akhirnya bisa menyebabkan kelainan bentuk yang melumpuhkan.

5. Perdarahan bisa menyebabkan pembengkakan dasar lidah sehingga menyumbat saluran pernafasan dan terjadi gangguan pernafasan. 6. Benturan ringan di kepala bisa memicu perdarahan di tulang tengkorak, yang bisa menyebabkan kerusakan otak dan kematian.

F. PENGOBATAN Penderita hemofilia harus menghindari keadaan yang bisa menimbulkan perdarahan. Mereka harus sangat memperhatikan perawatan giginya agar tidak perlu menjalani pencabutan gigi. Kepada penderita hemofilia ringan yang harus menjalani pembedahan atau pencabutan gigi akan diberikan obat desmopressin untuk memperbaiki sistem pembekuan darah yang sifatnya hanya sementara, sehingga tidak perlu dilakukan transfusi. Penderita juga harus menghindari obat-obatan seperti aspirin, warfarin, heparin dan obat pereda nyeri tertentu (misalnya obat anti peradangan nonsteroid), yang bisa memperburuk gangguan perdarahan. Biasanya pengobatan meliputi transfusi untuk menggantikan kekurangan faktor pembekuan. Faktor-faktor ini ditemukan di dalam plasma dan dalam jumlah yang lebih besar ditemukan di dalam plasma konsentrat. Beberapa penderita membentuk antibodi terhadap faktor VIII dan faktor IX yang ditransfusikan, sehingga transfusi menjadi tidak efektif. Jika di dalam darah contoh terdapat antibodi, maka dosis plasma konsentratnya dinaikkan atau diberikan faktor pembekuan yang berbeda atau diberikan obat-obatan untuk mengurangi kadar antibodi. Penderita Hemofilia A tergolong rentan terhadap aktivitas olahraga. Namun, menurut Djajadiman, penderita Hemofilia A boleh saja berolahraga. Pilih

olahraga ringan, seperti bermain bilyar. Sehingga, mengurangi risiko terjadinya luka atau cedera yang mengakibatkan perdarahan. Pengobatan hemofilia dapat dilakukan dengan metode RICE, singkatan dari Rest, Ice, Compression, dan Elevation. Penjabarannya: Rest. Penderita harus senantiasa beristirahat, dan jangan banyak Ice. Jika terjadi luka segera perdarahan itu dibekukan dengan Compression. Dalam hal ini, luka itu juga harus dibebat atau dibalut Elevation. Berbaring dan meninggikan luka tersebut lebih tinggi dari

melakukan kegiatan berat atau yang sifatnya kontak fisik. mengkompresnya dengan es. dengan perban. posisi jantung. Hal yang harus diperhatikan oleh para penderita hemofili, antara lain: 1. Mengonsumsi makanan atau minuman yang sehat dan menjaga berat tubuh agar tidak berlebihan. Pasalnya, berat badan berlebih dapat mengakibatkan perdarahan pada sendi-sendi di bagian kaki (terutama pada kasus hemofilia berat). 2. Penderita hemofilia sangat perlu melakukan olahraga secara teratur untuk menjaga otot dan sendi tetap kuat dan untuk kesehatan tubuhnya. Kondisi fisik yang baik dapat mengurangi jumlah masa perdarahan. Namun penderita hemofilia harus menemukan sendiri aktivitas fisik apa yang dapat dan yang tidak dapat dilakukannya. Banyak orang dengan hemofilia ringan ikut dalam semua jenis olah raga, termasuk olah raga aktif seperti sepakbola dan olahraga berisiko tinggi. Sementara bagi penderita hemofilia berat, aktivitas serupa dapat menimbulkan perdarahan yang parah. Yang jelas, olah raga yang sangat dianjurkan adalah berenang.

3. Penderita mesti rajin merawat gigi dan gusi serta rajin melakukan pemeriksaan kesehatan gigi dan gusi secara rutin, paling tidak setengah tahun sekali. Kenapa? Karena kalau giginya bermasalah semisalnya harus dicabut, tentunya dapat menimbulkan perdarahan.
4. Mengikuti program imunisasi. Catatan bagi petugas medis adalah suntikan

imunisasi harus dilakukan di bawah kulit dan tidak ke dalam otot, diikuti penekanan pada lubang bekas suntikan paling tidak selama 5 menit. 5. Hindari penggunaan aspirin karena dapat meningkatkan perdarahan. Penderita hemofilia dianjurkan jangan sembarang mengonsumsi obatobatan. Langkah terbaik adalah berkonsultasi lebih dulu pada dokter. Meskipun tidak ada obat untuk hemofilia, bisa dikontrol dengan infus teratur faktor pembekuan darah kekurangan, yaitu faktor VIII pada hemofilia A atau faktor IX hemofilia B. Faktor pengganti dapat berupa diisolasi dari serum darah manusia, rekombinan, atau kombinasi dari dua. Beberapa penderita hemofilia mengembangkan antibodi (inhibitor) terhadap faktor-faktor penggantian diberikan kepada mereka, sehingga jumlah faktor harus ditingkatkan atau produk pengganti non-manusia harus diberikan, seperti faktor VIII babi. Jika seorang pasien menjadi refrakter terhadap faktor pengganti koagulasi sebagai hasil dari beredar inhibitor, ini mungkin sebagian diatasi dengan rekombinan faktor VII manusia (NovoSeven), yang terdaftar untuk indikasi di banyak negara. Pada awal 2008, US Food and Drug Administration (FDA) menyetujui Xyntha (Wyeth) faktor anti-haemophilic, rekayasa genetik dari gen sel indung telur hamster Cina. Sejak tahun 1993 (Dr Mary Nugent) faktor produk rekombinan (yang biasanya dibudidayakan di ovarium hamster Cina (CHO) sel kultur jaringan dan melibatkan sedikit, jika ada produk plasma manusia) telah tersedia dan telah banyak digunakan di negara-negara barat kaya. Sedangkan rekombinan faktor pembekuan menawarkan produk kemurnian lebih tinggi dan keselamatan, mereka, seperti berkonsentrasi, sangat mahal, dan umumnya tidak

tersedia di negara berkembang. Dalam banyak kasus, faktor produk apa pun yang sulit diperoleh di negara-negara berkembang. Di negara-negara Barat, standar umum jatuh perawatan menjadi salah satu dari dua kategori: profilaksis atau on-demand. Profilaksis melibatkan infus faktor pembekuan pada jadwal reguler untuk menjaga kadar pembekuan cukup tinggi untuk mencegah episode perdarahan spontan. On-demand pengobatan melibatkan mengobati pendarahan episode setelah mereka muncul. Pada tahun 2007, percobaan klinis yang diterbitkan di''New England Journal of Medicine''membandingkan pengobatan on-demand anak laki-laki (<30 bulan) dengan hemofilia A dengan pengobatan profilaksis (infus 25 IU / kg berat badan setiap Faktor VIII lain hari) berkenaan dengan pengaruhnya terhadap pencegahan bersama-penyakit. Ketika anak-anak mencapai usia 6 tahun, 93% dari mereka pada kelompok profilaksis dan 55% dari mereka dalam kelompok episodik-terapi memiliki indeks gabungan yang normal-struktur pada MRI. pengobatan profilaksis, bagaimanapun, menghasilkan biaya rata-rata $ 300.000 per tahun. Penulis editorial diterbitkan dalam edisi yang sama dari NEJM''''mendukung gagasan bahwa pengobatan profilaksis tidak hanya lebih efektif dari pada pengobatan permintaan tetapi juga menunjukkan bahwa dimulai setelah perdarahan pertama terkait serius bersama mungkin lebih biaya efektif daripada menunggu sampai usia tertentu untuk memulai. Penelitian ini menghasilkan persetujuan (Oktober 2008) pertama FDA untuk label produk apapun Faktor VIII untuk digunakan sebagai profilaktik. Akibatnya, produk faktor yang digunakan dalam studi (Bayer Kognate) yang sekarang berlabel untuk digunakan untuk mencegah pendarahan, sehingga kemungkinan bahwa asuransi membawa di AS akan mengganti konsumen yang diresepkan dan menggunakan produk ini profilaktik. Meskipun Kognate baru-baru ini menjadi "disetujui" untuk penggunaan di AS, dan produk faktor lainnya telah diteliti dengan baik dan sering diresepkan untuk mengobati Hemofilia profilaktik untuk mencegah pendarahan, terutama berdarah bersama. G. CONTOH PERSILANGAN

HH Hh

= untuk sifat normal = untuk sifat normal heterozygote/pembawa sifat

hemophilia/carrier Hemophilia.

hh

= untuk sifat penyakit hemophilia.

Sehingga bila dikaitkkan dengan kromosom X adalah :

XX X Xh

= untuk wanita normal (dapat ditulis atau tidak lambang gennya) = untuk wanita sifat carrier buta warna

Xh Xh = untuk wanita buta warna (biasanya bersifat letal/kematian) XY Xh Y = untuk sifat pria normal = untuk sifat pria buta warna (penderita)

Contoh persilangan : Seorang wanita dengan sifat normal heterozygote hemophilia menikah dengan pria hemophilia. Tentukanlah kemungkinan keturunan yang dihasilkan dan berapa % anak yang mempunyai sifat normal ?

Diketahui

: Wanita normal heterozygote hemophilia Pria hemophilia

= X Xh = X hY

Ditanya

: 1. Kemungkinan keturunan yang dihasilkan ? 2. Berapa % anak yang membawa gen sifat normal ?

Jawab

:P

= X Xh

Xh Y (pria hemofilia)

(wanita carrier hemofilial)

X , Xh

Xh , Y

F1

= \ Xh X X Xh
1

Xh Xh
2

Xh

X Y

Xh Y

RG

X Xh : 1 :

Xh Xh : 1 :

XY 1

: :

Xh Y 1

RF

= Anak wanita carrier hemofilia: anak wanita hemophilia (letal): 1 : 1

anak pria normal : anak pria hemofilia

% anak yang sifatnya normal = 1/4 X 100 = 25 %

Jadi anak yang dihasilkan dari perkawianan tersebut adalah 1 anak wanita carrier hemofilia, 1 anak wanita hemophilia (letal), 1 anak pria normal dan 1 anak pria hemofilia. Anak dengan sifat normal = 25 %.

Prinsip dasar dari suatu keturunan Setiap sel di dalam tubuh memiliki struktur - struktur yang di sebut kromosom (chromosomes). Didalam ilmu kimia, sebuah rantai kromosom yang panjang disebut DNA. DNA ini disusun kedalam ratusan unit yang di sebut gen yang dapat menentukan beberapa hal, seperti warna mata seseorang. Setiap sel terdiri dari 46 kromosom yang disusun dalam 23 pasang. Salah satu pasangnya dikenal sebagai kromosom seks, atau kromosom yang menentukan jenis kelamin manusia. Wanita memiliki dua kromosom X dalam satu pasang, dan pria memiliki satu kromosom X, dan satu kromosom Y dalam satu pasang.

Gambar 1 Gambar 1 menggambarkan keadaan keturunan pada kromosom jenis kelamin. Ibu yang memiliki dua kromosom X, menghasilkan sebuah sel telur yang mengandung kromosom X. Ayah yang menghasilkan satu kromosom X dan satu kromosom Y, menghasilkan sel sperma yang mengandung kromosom X atau Y. Jika ayah menyumbangkan kromosom X-nya, keturunan yang terjadi adalah anak perempuan. Dan jika ayah menyumbangkan kromosom Y, maka keturunan yang terjadi adalah anak laki - laki. Banyak penderita hemofilia yang terkena dampaknya. Hemofilia terjadi akibat adanya mutasi pada gen yang menghasilkan Faktor VIII dan IX. Dan ini terjadi pada kromosom X.

Gambar 2 Gambar 2 memperlihatkan apa yang akan terjadi jika seorang laki - laki penderita hemofilia memiliki seorang anak dari seorang wanita normal. Semua anak perempuan akan menjadi pembawa sifat hemofilia (carrier), jika mereka mewarisi kromosom X yang membawa sifat hemofilia dari sang ayah. Dan semua anak laki - laki tidak akan terkena hemofilia, jika mereka mewarisi kromosom Y normal dari sang ayah.

Gambar 3 Gambar 3 menggambarkan keadaan keturunan, jika seorang laki- laki normal memiliki anak dari seorang wanita pembawa sifat hemofilia hemofilia. Jika mereka mendapatkan anak laki -laki, maka anak tersebut 50% kemungkinan terkena hemofilia. Ini tergantung dari mana kromosom X pada anak laki - laki itu didapat. Jika ia mewarisi kromoson X normal dari sang ibu, maka ia tidak akan terkena hemofilia. Jika ia mewarisi kromosom X dari sang ibu yang mengalami mutasi, maka ia akan terkena hemofilia. Dengan jalan yang sama, sepasang anak perempuan memiliki 50% kemungkinan adalah pembawa sifat hemofilia. Ia akan normal jika ia mewarisi

kromosom X normal dari sang ibu. Dan sebaliknya ia dapat mewarisi kromosom X dari sang ibu yang memiliki sifat hemofilia, sehingga ia akan menjadi pembawa sifat hemofilia. Karena seorang carrier hanya memiliki satu buah kromosom X normal yang dapat memproduksi sejumlah Faktor VIII atau Faktor IX didalam susunan pembeku darah, maka mereka dapat terhindar dari segala jenis hemofilia berat yang jumlah kadar zat pembekunya kurang dari 1 %. Bagaimanapun juga, tingkatan dalam zat pembeku darah yang bervariatif pada seorang pembawa sifat sangatlah luas. Jumlah kadar zat pembeku darah seorang carrier hemofilia akan memiliki jumlah yang sama dengan penderita hemofilia hanya saja mereka masih dalam taraf yang normal. Hal ini terjadi karena adanya 2 buah kromosom X, salah satu gennya memiliki pembawa sifat hemofilia sehingga fungsinya tidak seimbang. Bila kromosom X hemofilia fungsionilnya terjadi di setiap sel, maka seorang carrier akan memiliki aktifitas pembeku darah dengan tingkatan yang paling rendah. Kebanyakan dari seorang carrier hemofilia memiliki tingkatan pembeku darah antara 30 % dan 70 % dari angka normal dan tidak selalu mengalami perdarahan yang berlebihan. Namun beberapa carrier hemofilia memiliki kadar faktor VIII atau IX 30% lebih rendah dari keadaan normalnya. Dan para wanita ini dapat di kategorikan setengah hemofilia. Dalam hal ini , semua carrier hemofilia harus lebih menaruh perhatian pada perdarahan yang tidak wajar. Tanda -tandanya antara lain : menstruasi yang berkepanjangan dan berlebihan (menorrhagia), mudah terluka, sering mengalami perdarahan pada hidung (mimisan)