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Antígenos de histocompatibilidade humanos

Antígenos de histocompatibilidade humanos

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Antígenos de histocompatibilidade humanos e dermatologia: da pesquisa para a prática clínica
Antígenos de histocompatibilidade humanos e dermatologia: da pesquisa para a prática clínica

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Published by: Roberta Achy Santos Davis on Oct 02, 2008
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01/10/2013

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*
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia - UFBA - Salvador (BA), Brasil.Conflito de interesse declarado: Nenhum.
1
Professor de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA - e Coordenador do Laboratório de Endocrinologia Especializada, HospitalUniversitário Professor Edgard Santos - Salvador (BA), Brasil.
 2
 Acadêmica de Medicina, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública – EBMSP - Salvador (BA), Brasil.
 3
 Acadêmica de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA - Salvador (BA), Brasil.
 4
 Acadêmica de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA - Salvador (BA), Brasil.
 5
Professora de Genética, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA e Diretora do Laboratório de Genética Médica, Hospital Universitário Professor EdgardSantos - Salvador (BA), Brasil.
Mestre em Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA e Médica, Serviço de Dermatologia, Hospital Universitário Professor EdgardSantos - Salvador (BA), Brasil.
©
2006
by
 Anais Brasileiros de Dermatologia
 Antígenos de histocompatibilidade humanos e dermatologia:da pesquisa para a prática clínica
*
 Human histocompatibility antigens and Dermatology: fromresearch to clinical practice
*
Crésio Alves
1
Nara Vieira
 2
Isadora Meyer 
 3
Cândida Oliveira Alves
 4
Maria Betânia P. Toralles
 5
Maria de Fátima S. P. Oliveira
 An Bras Dermatol. 2006;81(1):65-73.
 Artigo de Revisão
Resumo:
 A participação do sistema de histocompatibilidade humano (HLA:
 human leukocyte antigens
 )na patogênese das doenças auto-imunes é bem conhecida. Situado no braço curto do cromossomo 6, osistema HLA se destaca por seu polimorfismo e por sua capacidade de conferir susceptibilidade ou pro-teção a diferentes enfermidades. Em Dermatologia, esse sistema desempenha papel importante na pato-genia e história natural de várias doenças. A força e o tipo de associação variam com a dermatose e, algu-mas vezes, com o grupo étnico-racial estudado. O surgimento de métodos moleculares para tipificaçãodos alelos HLA e as recentes atualizações de sua nomenclatura têm contribuído para o melhor entendi-mento desse sistema. Infelizmente, essas informações não têm sido veiculadas de maneira adequada naliteratura clínica, o que dificulta o entendimento da associação do HLA com as doenças cutâneas. Nestarevisão, são discutidos alguns aspectos do sistema HLA, métodos de detecção, nomenclatura e sua asso-ciação com vitiligo, pênfigo, psoríase, lúpus eritematoso, escabiose, leishmaniose cutânea, hanseníase,paracoccidioidomicose e dermatite atópica.Palavras-chave: Antígenos HLA; Complexo principal de histocompatibilidade; Dermatopatias
 Abstract:
The participation of the human histocompatibility system (HLA: human leukocyte antigens)in the pathogenesis of autoimmune diseases is well known. Situated on the short arm of chromosome6, the HLA system is very polymorphic and has the capacity to confer susceptibility or resistance to dif- ferent diseases. In Dermatology, this system has an important participation in the pathogenesis and natural course of various diseases. The strength and type of association differ with conditions and  sometimes with the ethnic-racial group studied. The discovery of molecular methods to typify HLA alle-les and recent updates in its nomenclature has contributed to a better understanding of this system.Unfortunately, this information has not been adequately transmitted in the literature, hindering iden-tification of the association of the HLA with skin diseases. In this review, some aspects of the HLA sys-tem are discussed, such as methods of detection, nomenclature and association with vitiligo, pem- phigus, psoriasis, lupus erythematosus, scabies, cutaneous leishmaniasis, leprosy, paracoccidiodomy-cosis and atopic dermatitis. Keywords: HLA antigens; Major histocompatibility complex; Skin diseases
65
 
INTRODUÇÃO
O complexo principal de histocompatibilidade(MHC:
major histocompatibility complex 
 ) represen-ta a região gênica que codifica as moléculas de histo-compatibilidade responsáveis pela apresentação deantígenos ao sistema imune.
1
Na espécie humana, oMHC está localizado no braço curto do cromossomo6, sendo denominado sistema HLA ( 
 human leukocy-te antigens
 ).
1-3
Os genes do sistema HLA têm sidodidaticamente agrupados em três regiões: classe I, IIe III.
1,2,4,5
 A região de classe I engloba os
loci
HLA-A, -B e -C, que codificam as moléculas clássicas de histo-compatibilidade expressas na superfície de todas ascélulas nucleadas. A região de classe II é compostapelos
loci
HLA-DR, -DQ e -DP, que codificam as molé-culas de histocompatibilidade presentes na superfíciedas células apresentadoras de antígenos. A região declasse III não codifica moléculas de histocompatibili-dade, e sim outras moléculas, como os fatores denecrose tumoral, as proteínas C4, C2 e o fator B dosistema complemento, a proteína do choque térmicoe as enzimas 21-hidroxilase. A principal função das moléculas HLA é a apre-sentação de peptídeos antigênicos para os linfócitosT, necessária para o desencadeamento da respostaimune adaptativa.
4,6
 Antígenos e alelos HLA de classesI e II têm sido consistentemente associados com asusceptibilidade, proteção e manifestação clínica de várias doenças, destacando-se as auto-imunes, infec-ciosas, neoplásicas e idiopáticas.
2,5,7
 Vários mecanis-mos têm sido sugeridos para explicar esses achados,
2,4
sendo os mais evidenciados: (a) mimetismo molecu-lar entre certos peptídeos do patógeno e peptídeosderivados do hospedeiro; (b) desequilíbrio de ligaçãoentre moléculas de histocompatibilidade e outrosgenes do MHC ou fora dele que estejam envolvidoscom a doença; (c) moléculas HLA atuando comoreceptores para alguns agentes etiológicos; (d) sele-ção do peptídeo a ser apresentado ao sistema imunepela molécula HLA; (e) indução da expressão de antí-genos HLA classe II em células teciduais que normal-mente não o fazem.Nesta revisão, serão discutidos alguns aspectosdo sistema HLA, métodos de detecção, nomenclaturae sua associação como mediador da patogênese dealgumas doenças dermatológicas.
MÉTODOS DE DETECÇÃO DOS ANTÍGENOS E ALELOS HLA 
 A detecção do polimorfismo HLA pode ser rea-lizada por métodos celulares ou moleculares.
1,2
Ométodo celular tipifica os antígenos de histocompati-bilidade expressos nas superfícies celulares. Essemétodo é realizado pela microlinfocitotoxicidadecelular mediada por anticorpo e dependente de com-plemento (método sorológico de Terasaki) ou pelacultura mista de linfócitos, em que células com fenóti-pos conhecidos são utilizadas para definir as especifi-cidades do HLA.
1,2
No método molecular, faz-se a tipi-ficação dos alelos do DNA genômico mediante aamplificação do DNA pela reação em cadeia da poli-merase (PCR:
 polymerase chain reaction
 ) utilizando ométodo SSP ( 
 sequence specific primers
 ) ou o métodoSSOP ( 
 sequence specific oligonucleotide probes
 ).
1,2
NOMENCLATURA DO SISTEMA HLA 
 A nomenclatura do sistema HLA é periodica-mente revista e definida por um Comitê Internacionalpara conferir nomes aos alelos recém-descobertos oupara alterar a nomenclatura existente.
1,2
 Antes do sur-gimento das técnicas de Biologia Molecular, a tipifica-ção do HLA era feita sorologicamente pela identifica-ção apenas do antígeno. Quando esse método éusado, o resultado é relatado pela sigla HLA seguidapor uma ou duas letras maiúsculas representando o
locus
gênico e por um ou dois algarismos represen-tando o gene ( 
e.g 
., HLA-A1, HLA-DR4, HLA-B2).
8
Coma evolução para tipificação por métodos de BiologiaMolecular, foi possível a detecção do alelo específicoe não apenas do antígeno, o qual podia representar uma grande variedade de alelos. O antígeno HLA-B27, por exemplo, passou a ser denominado HLA-B*27, englobando pelo menos 23 variantes da molé-cula HLA-B27 (HLA-*2701 a –B*2723). Os alelos sãorepresentados pela letra do
locus
, seguida por umasterisco e por dois a oito dígitos ( 
e.g 
., HLA-DRB1*1501, -DQA1*0102, -A*0101).
9
Os dois dígitosiniciais definem a família sorológica à qual pertence oalelo; o terceiro e o quarto são o código de variação,ou seja, especificam o alelo dentro da família; o quin-to e o sexto dígitos descrevem variações daquelealelo; e o sétimo e oitavo descrevem variações nosíntrons (regiões 5´ou 3´do gene).
10
 A nomenclatura de alelos HLA de classe II dos
loci
 –DQ e –DP ainda expressa o tipo de cadeia deheterodímeros de suas moléculas ( 
α
ou
β
 ), as quaissão designadas pelas letras A” ou “B”, respectivamen-te ( 
e.g 
., HLA-DQB1*1101, -DQA*0102).
1
Em molécu-las HLA-DR, o polimorfismo ocorre apenas no domí-nio
β
1 das cadeias
β
, sendo a cadeia a não polimórfi-ca. Por isso, no HLA-DR só se acrescenta a letra B. A nomenclatura empregada para alelos HLA de classe Inão contém essa especificação, visto que eles só apre-sentam polimorfismo na cadeia
α
, sendo, então,designados apenas por HLA-A, HLA-B e HLA-C.
2
Normas de padronização prévias introduziram o sufi- xo opcional “N” ou “L” para indicar expressão nula(null) ou baixa (low) de um alelo.
66 
 Alves C, Vieira N, Meyer I, Oliveira-Alves C, Toralles MB, Oliveira MF. An Bras Dermatol. 2006;81(1):65-73.
 
 An Bras Dermatol. 2006;81(1):65-73.
 ASSOCIAÇÃO DO HLA COM DOENÇASDERMATOLÓGICAS
Estudos vêm mostrando predisposição genéti-ca e associação do sistema HLA com diferentes doen-ças dermatológicas.
11
Esses achados, somados à parti-cipação de auto-anticorpos e da imunidade celular mediada por células T na patogênese de algumas der-matoses e à associação dos genes HLA com o sistemaimunológico, sugerem caráter auto-imune para essascondições.
12
 Apesar de a expressão alterada de antíge-nos HLA ter sido bastante evidenciada em tecidos afe-tados por doenças auto-imunes, o motivo pelo qual osistema imunológico é ativado de forma aberrantecontra determinadas células ainda é desconhecido.
8, 13
Devido ao polimorfismo do sistema HLA, suaassociação com doenças dermatológicas é bastante variável. Nesse sentido, dependendo da carga genéti-ca, um indivíduo pode ter maior ou menor risco dedesenvolver determinada enfermidade. Em muitoscasos, a presença de um alelo sugestivo de susceptibi-lidade não é suficiente para justificar o surgimento dadermatose, sugerindo a participação de outros fatoresem sua patogênese.
11
 Além disso, devido à variabilidade genéticaobservada em diferentes etnias, a combinação de ale-los responsáveis pela manifestação das dermatoses varia de acordo com a população estudada, emboraalguns alelos prevaleçam independente da base étni-ca do grupo.
14
Sendo assim, é recomendado que osgrupos raciais sejam analisados individualmente paraque suas particularidades possam ser percebidas. Apesar de a participação dos marcadores doMHC ter sido estabelecida na patogênese de algumasdoenças dermatológicas, a etiologia de parte delasainda permanece desconhecida, não se sabendo o verdadeiro significado da associação do HLA comessas enfermidades.
14
 As principais doenças dermatológicas associadasao sistema HLA são vitiligo, pênfigo, psoríase, lúpuseritematoso, escabiose, leishmaniose cutânea, hanse-níase, paracoccidioidomicose e dermatite atópica.
 VITILIGO
O vitiligo é doença auto-imune poligênica deetiologia desconhecida, caracterizada por perda dosmelanócitos epidérmicos, levando à despigmentaçãocutânea progressiva.
15,16
Existem relatos na literatura de associaçãopositiva do vitiligo com o antígeno HLA-DR4 e negati- va com o HLA-DR3.
17
Por conta do polimorfismo dosgenes HLA, os resultados desses trabalhos podem variar de acordo com a população estudada.
18
Em caucasianos alemães, foi detectada alta fre-qüência dos antígenos HLA-DRw12 e -A2.
19
NaHungria, Poloy et al. mostraram associação com oHLA-DR1.
20
Orecchia et al., estudando italianos,observaram alta freqüência dos antígenos HLA-A30, -Cw6 e -DQw3.
21
Zamani et al. relataram freqüênciaaumentada dos alelos HLA-DRB4*0101 e -DQB1*0303 em holandeses.
22
Em pacientes negros,foi relatada maior freqüência dos antígenos HLA-DR4e -DQw3.
23
Na Turquia, os alelos HLA-DRB1*03, -DRB1*04 e -DRB1*07 foram considerados marcado-res de risco.
18
Outros trabalhos vêm mostrando diversidadesna associação HLA/vitiligo com relação à idade deapresentação, presença de história familiar e manifes-tações clínicas. O antígeno HLA-DR4 é mais freqüenteem indivíduos com a manifestação precoce (antes dos20 anos), enquanto o antígeno HLA-DRw6 é associa-do com o desenvolvimento tardio.
23
Os antígenosHLA-DQw3 e -DR4 parecem ser mais freqüentes nospacientes com história familiar para doenças auto-imunes, enquanto os antígenos HLA-DRw6, -A30 e –DQw3 ocorrem com maior freqüência naqueles semhistória familiar para distúrbios auto-imunes.
21,23
Com relação ao espectro clínico, Orecchia et al.observaram que indivíduos com lesões extensas apre-sentavam maior freqüência dos antígenos HLA-A30 e -Cw6.
21
 Venkataram et al. sugeriram associação do antí-geno HLA-DR7 com a forma acrofacial.
24
Em se tratando de um distúrbio auto-imuneassociado com o sistema HLA, as diversidades nosresultados dos diferentes estudos são esperadas, prin-cipalmente porque abordam populações de diferen-tes etnias.
PÊNFIGO
Pênfigo refere-se a um grupo de doenças auto-imunes, caracterizadas pela formação de bolhas intra-epidérmicas afetando pele e, algumas vezes, as muco-sas como resultado da acantólise e ação de células Te imunoglobulinas IgG contra as glicoproteínas des-mossomais dos queratinócitos. Pode-se apresentar detrês formas: pênfigo vulgar (PV), pênfigo foliáceo (PF)e a forma endêmica, pênfigo foliáceo endêmico(PFE), também conhecido como fogo selvagem(FS).
25,26
Os alelos HLA parecem ser os fatores genéti-cos predisponentes mais importantes.
26,27
Em relação à associação com o sistema HLA declasse I, Glorio et al. não encontraram associação doPV com os antígenos HLA-A, -B ou -C em caucasianosargentinos.
27
Miyagawa et al. observaram alta preva-lência do antígeno HLA-B15, especificamente do aleloHLA-B*1507 em japoneses com PV,
28
e Abroobaker etal., na África do Sul, relataram positividade para oantígeno HLA-B8.
29
Em brasileiros caucasóides comFS, observou-se freqüência aumentada do antígenoHLA-B16.
30
Em relação ao HLA de classe II, foi observado
 Antígenos de histocompatibilidade humanos e...
67

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