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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 Nmero de publicacin: u o 51
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k 2 061 820 kInt. Cl. : B01D 69/08

B01D 71/10 A61M 1/18

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA MODIFICADA

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kNmero de solicitud europea: 89113145.0 u kFecha de presentacin : 18.07.89 o kNmero de publicacin de la solicitud: 0 351 773 u kFecha de publicacinode la solicitud: 24.01.90 o

T5

54 T tulo: Membrana de bras huecas.

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30 Prioridad: 20.07.88 JP 179153/88

73 Titular/es:

14.10.88 17.03.89 06.06.89 09.06.89 13.06.89

JP JP JP JP JP

257080/88 63880/89 142222/89 145145/89 148306/89

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Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 2-6, Dojimahama 1-chome Kita-ku Osaka-shi Osaka 530, JP

45 Fecha de publicacin de la mencin y de la o o

traduccin de patente europea: 16.12.94 o

72 Inventor/es: Yamamoto, Takuya;

Fushimi, Fumiyoshi y Nishikido, Jyoji

45 Fecha de publicacin de la mencin de la patente o o

europea modicada BOPI: 16.10.97

ES 2 061 820 T5

45 Fecha de publicacin de la traduccin de patente o o

74 Agente: Durn Olivella, Alfonso a

europea modicada: 16.10.97

Venta de fasc culos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid n a

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DESCRIPCION La presente invencin se reere a una membrana separadora que tiene una excelente selectividad para o tama o molecular y es capaz de retirar toxinas urmicas de la sangre, las cuales tienen un tama o mon e n lecular menor que la albmina, y con una alta ecacia cuando controla la prdida no slo de albmina u e o u sino tambin de prote e nas sangu neas importantes, las cuales tienen un tama o molecular mayor que la n albmina. u Ms particularmente, la presente invencin se reere a una membrana de bras huecas de celulosa a o regenerada mejorada, para hemodilisis, que contiene polietilnglicol l a e quido como membrana porosa, para hemopuricacin de la sangre la cual, cuando se usa para terapia hemopuricadora, una variedad o de toxinas urmicas de alto peso molecular que tienen un peso molecular de 5.000 a 66.000, representadas e a o por 2 -microglobulina, que causan amiloidosis por la hemodilisis, la cual es una complicacin que ocurre en pacientes que sufren de insuciencia renal crnica o similar, pueden selectivamente ser retiradas sin o prdida de sustancias valorables con un peso molecular mayor que la alb mina en sangre. e u Los pacientes que sufren de insuciencia renal crnica o similar y que requieren una terapia hemoo puricadora, complicaciones tales como anemia, hipertensin, pigmentacin y molestias en los huesos o o y articulaciones, se observan frecuentemente, y una claricacin de las causas y una investigacin para o o tomar medidas contra estas complicaciones estn siendo consideradas. a Varias causas de las complicaciones mencionadas, por ejemplo, aumento de la severidad de la enfermedad original, reaccin que mantiene la homeostasis en presencia de la enfermedad original, reaccin o o a la farmacoterapia y una insuciente terapia hemopuricadora pueden ser consideradas como causas exgenas, en general, la capacidad de retirar sustancias de un mdulo de hemopuricacin usado en la o o o terapia hemopuricadora, especialmente una membrana separadora, puede mencionarse. Es decir, se considera que las toxinas urmicas que no pueden ser retiradas por una membrana de hemopuricacin e o convencional o que pueden ser retiradas solamente en cantidades mucho menores que las cantidades producidas en el organismo humano, se acumulan y causan complicaciones. No obstante, no hay ningn u ejemplo de una complicacin en la cual el mecanismo generador que incluye la identicacin de una suso o tancia causante de la enfermedad est absolutamente claricado. De acuerdo con sto, una membrana e e capaz de retirar urea que tenga un peso molecular de 60 y toxinas urmicas que tengan un peso molecular e de hasta aproximadamente 5.000, de alta ecacia, ha sido ampliamente buscado. En 1985, se prob por primera vez que de varias complicaciones la principal causa de la amiloidosis por o hemodilisis representada por el s a ndrome del t nel carpiano es una acumulacin de la 2 -microglobulina u o que tiene un peso molecular de 11.800 [F. Gejyo y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 129, 701706 (1985)]. Debido a la historia de las membranas de hemopuricacin antes de este descubrimiento, o y debido a la excelente capacidad de retirar toxinas urmicas de bajo peso molecular tal como urea y e creatinina, los mdulos de hemopuricacin que usaban membranas de bras huecas de celulosa regeneo o radas, eran ampliamente usados. Estas membranas, de todos modos, tienen un radio medio de poro de membrana de como m nimo 3 nm (30 angstroms) o menor y as pues la 2 -microglobulina no puede ser retirada substancialmente por estas membranas. Basndonos en el concepto de que la amiloidosis por a hemodilisis es causada por una acumulacin de la 2 -microglobulina, la cual se debe, como hemos dicho a o anteriormente, a una terapia hemopuricadora insuciente, se requiri el desarrollo de una membrana de o hemopuricacin capaz de retirar la 2 -microglobulina con alta ecacia. Al mismo tiempo, el concepto o de examinar el efecto curativo cuando se retiran todas las sustancias de la sangre que tienen un peso molecular menor que el peso molecular (66.000) de la albmina, que tiene un peso molecular relativau mente bajo entre las prote nas valorables de la sangre, ha surgido rpidamente. Es decir, que el rango a de tama o molecular de las toxinas urmicas a retirar tiene que ser expandido hacia el lado de pesos n e moleculares mayores. En vista de lo anterior, es obvio que las membranas de hemopuricacin convencionales que tienen o un radio medio de poro no mayor a 3 nm (30 angstroms) no pueden satisfacer este requerimiento: una membrana que tenga un radio de poro de membrana mayor debe ser usada para retirar substancias mayores. Como membrana de bras huecas con radio de poro mayor compuesta de celulosa regenerada, se conoce una membrana utilizada para la separacin de un virus (ver por ejemplo JP-A-58-89626, JP-Ao 58-89628, JP-A-59-204911 Y JP-A-61-254202). Esta membrana se usa para preparar un plasma libre de virus tal como un derivado fraccionado del plasma de la sangre recogida fuera del cuerpo humano, y as pues esta membrana tiene un radio de poro de membrana mayor, una estructura de membrana y una caracter stica de hemoltracin tales que permiten la permeabilidad de substancias valorables en sangre o 2

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tales como albmina y globulina que no se desea que sean permeables a travs de una membrana de u e puricacin para terapia de insuciencia renal. Es decir, no se conoc que pudiera ser obtenida una o a membrana de bras huecas de celulosa regenerada con un radio de poro entre el radio de poro de la membrana mencionada anteriormente de gran radio de poro y la membrana de hemopuricacin convencional, o y que tiene una estructura de membrana y unas caracter sticas de hemodilisis y hemoltracin por las a o cuales se puede obtener el objeto de la presente invencin. o Entre las membranas polimricas sintticas, se conoce una membrana de ltracin de prote e e o nas, la cual permite la permeabilidad de la albmina, la cual es una prote sangu u na nea valorable, lo cual resulta en una prdida de albmina. e u En contraste, principalmente en el campo de los materiales de membrana polimricos sintticos, una e e membrana de bras huecas que depende de eliminacin por adsorcin que se usa exclusivamente para o o la retirada de 2 -microglobulina (ver por ejemplo JP-A-63-109871); y una membrana de bras huecas en la cual una capa de adsorcin monomolecular de una prote se forma en la supercie interna de la o na membrana de bras huecas para controlar estrictamente la caracter stica del fraccionamiento del peso molecular que participa en la ltracin [Hiroshi Ohno y otros, Membrane, 13 (5), 248 (1988)], se han o desarrollado. En las membranas convencionales de bras huecas, en general, teniendo en cuenta el material de membrana, una substancia soluble en agua es contenida para mantener la permeabilidad a las substancias, y en general, el glicerol es usado prcticamente para este propsito. a o Como principales mecanismos de eliminacin de toxinas urmicas, pueden ser mencionados (1) elio e minacin por difusin, (2) eliminacin por ltracin y (3) eliminacin por adsorcin. Varios mtodos o o o o o o e teraputicos que corresponen a estos mecanismos se han propuesto y se han trabajado, pero la terapia e por hemodilisis que depende de la difusin es la ms corrientemente usada debido a sus pocas limitacioa o a nes en el equipamiento y en el mantenimieno de la misma, la terapia de uido no es necesaria y el coste del tratamiento es bajo. No obstante, en las membranas convencionales mencionadas para la eliminacin o de toxinas urmicas de alto peso molecular, la eliminacin de substancias depende principalmente de e o los mecanismos de ltracin y adsorcin, y as pues, se le dedica mucha ms importancia al control del o o a coeciente de cribado que indica una capacidad de eliminacin por ltracin y la proporcin de adsorcin o o o o y la cantidad de equilibrio de adsorcin que indica la capacidad de eliminacin por adsorcin. As pues, o o o en la terapia de hemodilisis, la cual es la ms popular terapia de hemopuricacin, la eliminacin por el a a o o mecanismo de difusin, el cual es el ms adecuado, es muy dif para estas membranas. Esto es debido o a cil a una consideracin tcnica corriente que, de acuerdo con la ecuacin de Stokes-Einstein que concierne o e o a la difusin, el coeciente de difusin es peque o en una substancia de alto peso molecular, y por lo o o n tanto, no es prctico conar en el mecanismo de difusin para la eliminacin de toxinas urmicas de alto a o o e peso molecular. En el propsito general de la terapia por hemodilisis, solamente de 2 a 5 l, aproximadamente, de o a agua se eliminan en un tratamiento, aunque la cantidad de agua eliminada diere de acuerdo con el estado de la funcin renal del paciente. As pues, aunque el coeciente de cribado para toxinas urmicas o e de alto peso molecular se mejore, de acuerdo al mecanismo de ltracin establecido en la eliminacin o o de agua en una mayor cantidad de 10 a 301, una eliminacin suciente de toxinas urmicas de alto peso o e molecular no puede ser obtenida. Es decir, la tcnica convencional en la que se desea un control del e coeciente de cribado es en la actualidad una tcnica no corriente teraputicamente basada en la terapia e e de hemoltracin o terapia de hemodialtracin. o o Aunque se base en estas terapias de hemoltracin o hemodialtracin no corrientes tal como se o o establece, en una membrana convencional de ltracin de prote o nas formada por un material sinttico e polimrico, se considera que el radio medio de poro de membrana aumenta en la ausencia de un examen e suciente de las caracter sticas de hemodilisis y ltracin de la membrana. De acuerdo con esto, el coa o ciente de cribado para la alb mina, la cual es un valioso componente de la sangre, es mayor y la albmina u u es literalmente perdida, con el resultado de que el agotamiento tiene lugar despus de la hemodilisis y se e a induce a menudo a hipoproteinemia. As pues, esta membrana no se ha usado excepto en casos cl nicos especiales en los cuales a pesar de estos defectos se obtuvieron resultados mucho ms ventajosos. a Se considera, en la prctica, que no hay problema si la prdida de albmina es menor a 10 g prefea e u rentemente menor que 5 g, en un tratamiento. De acuerdo al hemodializador usado para la terapia de hemopuricacin ms popular, la prdida de componentes proteicos valiosos no se considera signicativa o a e si el coeciente de cribado de la membrana de bras huecas usada para la albmina no es mayor de 0,05, u 3

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el cual no requiere especial cuidado durante la hemodilisis. Este control de la prdida de albmina en a e u la hemodilisis, de todos modos, hace surgir otro problema: es decir, la capacidad de eliminacin de a o sustancias las cuales deben ser eliminadas, tales como la 2 -microglobulina, disminuye.
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En la membrana basada en el mecanismo de eliminacin por adsorcin, se da mucha ms importancia o o a a la adsorcin selectiva de la 2 -microglobulina y as pues, la membrana no es util para retirar otras o toxinas urmicas de alto peso molecular, y por lo tanto puede usarse para hemopuricacin slo en una e o o regin muy limitada. Adems, como la adsorcin es irreversible, un deterioro de la membrana de bras o a o huecas no se puede evitar en el lapso de tiempo que se est utilizando y una eliminacin que exceda la cana o tidad de saturacin de adsorcin no puede ser efectuada. De acuerdo con esto, para retirar cl o o nicamente sucientes cantidades de substancias se necesita una gran cantidad de membranas de bras huecas, y as la cantidad de sangre que circula fuera del organismo puede aumentar, y esto es una dicultad para usar esta membrana en la prctica. Adems, esta membrana no se adapta al re-uso de un mdulo de a a o hemopuricacin tal como se practica en algunos pa o ses. Adems, la membrana convencional para eliminacin de toxinas urmicas de alto peso molecular es a o e inferior a la membrana de hemopuricacin convencional en el efecto de eliminacin de toxinas urmicas o o e de bajo peso molecular tales como urea y creatinina, aunque este defecto se asocia con el mtodo tee raputico. e

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En la eliminacin de substancias por difusin, la proporcin de apertura de la supercie de membrana o o o que indica la proporcin de area de las porciones huecas en la supercie ltrante de la membrana es un o criterio importante y cuanto mayor es esta proporcin de apertura de la supercie de membrana, mayor o es la capacidad de eliminacin por difusin, asumiendo que las otras estructuras de membrana son lo o o mismo. Para simplicar, la porosidad hmeda que indica la proporcin de volumen de las porciones u o huecas en la membrana se puede usar en vez de la proporcin de apertura de la supercie de membrana, o y se considera que la porosidad h meda deber ser asimismo aumentada para aumentar la capacidad de u a eliminacin por difusin. En la patente JP-A-63-109871 se dice que, para mantener una fuerza prctica o o a de la membrana de bras huecas, la porosidad de volumen total que corresponde substancialmente a la porosidad hmeda referida en esta especicacin no deber ser mayor del 75%, aunque los particulares u o a del mismo no se conocen debido a que no se dan en los ejemplos datos de los diversos materiales ejemplicados. Este valor, de todos modos, no es satisfactorio cuando se designa una membrana que depende del mecanismo de eliminacin por difusin. Adems, puesto que la capacidad de eliminacin por difusin es o o a o o adems aumentada reduciendo el grosor de la membrana de bras huecas, una fuerza prctica debe ser a a mantenida en una membrana de reducido grosor. En vista de lo precedente, el objeto principal de la presente invencin es proveer una membrana de o bras huecas de celulosa regenerada para hemodilisis, la cual es util como una membrana de hemoa puricacin, con una alta resistencia prctica, y en la cual, en conexin con el coeciente de cribado o a o que participa en la eliminacin por ltracin, la selectividad de tama o molecular (caracter o o n stico peso molecular fraccionado) es tan estricta que el valor repentinamente cambia con el peso molecular de la albmina o de similares, el mecanismo de la eliminacin por difusin se puede usar para una variedad u o o de substancias en el rango de substancias de bajo peso molecular a substancias de alto peso molecular, y los factores de material y estructura tales como la porosidad hmeda y el radio medio del poro de la u membrana son tales que una deterioracin en un lapso de tiempo debido a una adsorcin o atrapamiento o o de prote nas o similar se controla a un bajo nivel tal que puede ser ignorado. El objeto mencionado anteriormente se alcanza con la membrana de bras huecas de celulosa regenerada para hemodilisis, tal como se dene en la reivindicacin. a o El radio medio de poro en el estado hmedo es preferentemente de 6 a 20 nm (60 a 200 angstroms), u ms preferentemente de 8 a 18 nm (80 a 180 angstroms). a

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La gura 1 muestra la dependencia del coeciente de cribado (SC) para la -lactoglobulina (-LG) en el contenido del agente que mantiene el radio de poro; y la gura 2 muestra la dependencia del coeciente de cribado (SC) para la albmina (Alb) en el contenido del agente que mantiene el radio de poro. u
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Las membranas que contienen glicerol como agente que mantiene el radio de poro de la membrana no son acordes con la presente invencin pero s sirven para el propsito de comparacin. o o o

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Por el trmino estado hmedo usado en esta invencin se quiere decir el estado despus de que e u o e la membrana de bras huecas se ha sumergido en agua puricada a 37C al menos durante una hora. El radio medio de poro de membrana puede ser aproximadamente calculado basado en la teor del a microporo de acuerdo a varias ecuaciones que se describen ms adelante en realidad midiendo y adoptando a la proporcin de ltracin de agua, la proporcin de difusin, la porosidad hmeda y similares de la o o o o u membrana. Nota: el trmino porosidad hmeda signica la proporcin del volumen ocupado por el e u o agua en la membrana de bras huecas hmeda. Si las condiciones para la preparacin de la membrana de u o bras huecas son conocidas, la siguiente ecuacin simple puede ser adoptada para calcular la porosidad o h meda. En esta especicacin, todos los valores de la porosidad hmeda se determinan de acuerdo a u o u la siguiente ecuacin simple y se expresan en unidades de %. Si las condiciones de preparacin no se o o conocen, el volumen aparente se mide y la densidad verdadera se mide por un picnmetro o similar, y o estos valores se pueden usar para el clculo. a
[ Ak ] Pm = D.f(q).SD. .X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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(1) (2)

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Lp = en las que:

rp 8

[ Ak ] .X

.............................

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f(q) = (1 - 2,105q + 2,0865q3 - 1,7068q5 + 0,72603q6)/(1 - 0,75857q5) . . . . . . . . SD = (1 - q)2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . q = rs /rp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . = H/(Ak/ ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(3) (4) (5) (6)

De las ecuaciones (1) y (2), se puede derivar la siguiente ecuaci n: o

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Pm Lp

= D.f(q).SD/(r2 /(8)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (7) p

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En las ecuaciones anteriores, rp signica el radio medio de poro de membrana (cm), rs signica el o radio molecular (cm) del agua (se supone 1,07 x 108 ), D signica el coeciente de difusin (cm2 /seg.) o del agua (se supone 2,97 x 105 ), Ak signica la proporcin de apertura (-) en la supercie de membrana, signica el factor de tortuosidad (-) de acuerdo con la teor del poro (modelo tortuoso), signica a o o la viscosidad (Paseg.) del agua (se supone 0,691 x 103 ), Lp signica la proporcin de ultraltracin e de agua (cm2 /cm2 /seg./Pa) a travs de la membrana (en realidad medido a 37 C bajo 26,6 KPa (200 mmHg) con respecto a un mdulo de membranas de bras huecas que tiene un area efectiva de memo e brana de 100 cm2 ), Pm signica el coeciente de transferencia de masa (cm/seg.) de agua a travs de la u a membrana (en realidad medido a 37C), H signica la porosidad hmeda (denida ms adelante), y X signica el grosor (cm) de la membrana de bras huecas en el estado hmedo. u o Es decir, si Pm y Lp son en realidad medidos, rp puede ser determinada por la ecuacin (7).

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Adems, otros parmetros de estructura de membrana tales como Ak y pueden ser determinados a a determinando H de acuerdo a la siguiente ecuacin: o
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H=1

Vs .s .C/pc (r2 r2 ).Shr o i

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o o en la cual H signica la porosidad hmeda (-), Vs signica la proporcin de extrusin (cm2 /min) u o de la solucin de centrifugado, s signica la densidad (g/ml) en la solucin de centrifugado, C o signica la proporcin de peso (-) de celulosa en la solucin de centrifugado, signica la velocidad o o de arrollamiento (cm/min), c signica la densidad verdadera (g/ml) de celulosa presuntamente de u 1,52), ro signica el radio externo (cm) de la membrana de bras huecas en el estado hmedo, ri signica el radio interno (cm) de la membrana de bras huecas en el estado h medo, y Shr signica u la contraccin (-) en la direccin de la longitud de la bra cuando la membrana cambia del estado o o seco al estado hmedo (en realidad medido a 37 C). u Nota: Vs , s , C y son en realidad medidas cuando se prepara la membrana de bras huecas, y ro y ri son en realidad medidas usando un proyector de 200 aumentos. Shr se determina en realidad midiendo 5

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la longitud de la bra con respecto a cada una de la membrana de bras huecas secas y de la membrana de bras huecas hmedas. u Puesto que en la membrana de bras huecas de la presente invencin, la 2 -microglobulina puede o ser eliminada por difusin en una cantidad mayor que la cantidad de 2 -microglobulina eliminada por o mecanismo de eliminacin por ltracin, la membrana de bras huecas de la presente invencin puede o o o ser ventajosamente aplicada en el propsito ms generalizado de terapia de hemodilisis. o a a Los factores de la membrana que participan en la eliminacin por difusin son el radio del poro de la o o membrana, el grosor de la membrana, la porosidad hmeda de la membrana y similares. u Como material de membrana, la celulosa regenerada la cual se caracteriza en que, puesto que tiene una excelente resistencia mecnica, el grosor de la membrana seca puede ser en gran manera reducido a en el proceso de preparacin y puesto que tiene unas excelentes propiedades hidrof o licas, una membrana que tenga una gran porosidad hmeda efectiva para el mecanismo de eliminacin por difusin se puede u o o obtener mientras se mantenga una resistencia prctica. Usando celulosa regenerada como material de a membrana, una membrana de bras huecas que tenga una mayor capacidad para eliminar substancias de bajo peso molecular y de alto peso molecular que las generalmente propuestas membranas de hemopuricacin compuestas de otros materiales puede obtenerse, y esta membrana es muy adecuada para su uso o en ri on ariticial, especialmente como hemodializador. n Cl nicamente es preferible que la proporcin de reduccin de 2 -microglobulina sea al menos del 20%. o o En el caso de un mdulo de hemopuricacin usual que tenga un area de membrana efectiva de 1 a 3 o o o o m2 , esta proporcin de reduccin se puede obtener usando una membrana que tenga un coeciente de cribado de al menos 0,5, a 2 -microglobulina y un coeciente de transferencia de masa de al menos 2 x 105 cm/seg. La proporcin de reduccin se puede calcular de las concentraciones de 2 -microglobulina en sangre o o de un paciente antes y despus de la dilisis mientras se enmienda la condensacin por una eliminacin e a o o de agua que usa el hematocrito. La membrana de bras huecas de la presente invencin que tiene las arriba mencionadas caracter o sticas puede ser preparada, por ejemplo, de acuerdo al siguiente proceso.
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Una solucin de hilatura de celulosa cupramonio que tiene una concentracin de celulosa del 4 al 12%, o o preferentemente del 4 al 8%, la cual se prepara de acuerdo a un proceso conocido, se extrusiona desde una tobera de doble oricio junto con un agente conocido formador de la porcin hueca no coagulada o (por ejemplo un haluro de carbono l quido tal como Perclene, tricleno o triclorotriuoroetano, un ster e tal como miristato de isopropilo, aire o nitrgeno, un gas Freon tal como tetrauorometano o hexauoo roetano o un gas Halon), o un agente formador de la porcin hueca que tenga una propiedad coagulante o dbil con respecto al dopante de hilatura, tal como una solucin acuosa de metanol, etanol, propanol, e o metil etil cetona, acido frmico, cido actico, cido propinico o un poliol tal como glicerol o una mezcla o a e a o de dos o ms de stos, y el extrusionado se hizo pasar a travs de una atmsfera no coagulante y ena e e o tonces se le introdujo en un bao coagulante. Como agente coagulante, pueden ser usados una solucin n o acuosa de sosa caustica, cido sulfrico, cido clorh a u a drico, acido actico, sulfato de amonio, acetona o e un alcohol inferior, y acido sulfrico o una solucin acuosa de sulfato de amonio. La sosa caustica ha u o sido generalmente usada como agente coagulante para la produccin de una membrana de bras huecas o de celulosa cupramonio, pero si se usa el acido sulfrico o una solucin acuosa de sulfato de amonio, la u o membrana de bras huecas que tiene un radio de poro de membrana grande de acuerdo a la presente invencin puede ser fcilmente obtenida. Adems, si se usa un agente coagulante de este tipo, la membrana o a a obtenida no es homognea, el grosor efectivo conveniente de membrana para eliminacin por difusin de e o o sustancias es pequeo, y la porosidad hmeda aumenta en la membrana de bras huecas obtenida. Si n u el radio de poro de la membrana de la capa que controla la velocidad (la capa que regula el tamao de n la sustancia que se ltra) se controla en esta membrana de bras huecas de manera que el radio medio de poro de la membrana no sea mayor que 25 nm (250 angstroms), preferentemente no mayor que 20 nm (200 angstroms), se obtiene una membrana de bras huecas, la cual tiene una buena capacidad para la eliminacin por difusin-ltracin de toxinas urmicas de alto peso molecular que tienen un tama o o o o e n molecular menor que el de la albmina, mientras se controla una prdida de componentes valorables de la u e sangre que tengan un peso molecular mayor que el de la albmina, en el cual las caracter u sticas aparentes de fraccionamiento de peso molecular, es decir, la selectividad del tama o molecular es mejorada en gran n manera en comparacin con las membranas del tipo de eliminacin por ltracin. o o o

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El producto en forma de bra coagulada se limpia con agua y con un acido inorgnico, el agente que a mantiene el radio de poro de membrana se aplica al producto en forma de bra limpio y se obtiene la membrana de bras huecas deseada a travs de la fase de secado. Como agente que mantiene el radio de e poro de membrana se puede usar polietilen glicol l quido. El trmino polietiln glicol l e e quido referido aqu incluye polietiln glicol el cual es un l e quido que a temperatura normal tiene un peso molecular medio de 150 a 600, o una solucin de polietiln glicol que tenga un peso molecular medio de hasta 20.000, o e inclusive del anteriormente mencionado polietiln glicol, en agua, un disolvente orgnico tal como acee a tona, etanol, tricleno o tolueno, o polietiln glicol de bajo peso molecular el cual es l e quido a temperatura normal. El radio de poro de membrana puede ser determinado de acuerdo con las toxinas urmicas objetivo e que deben ser eliminadas entre las toxinas urmicas que tengan un peso molecular menor que el de la e albmina. No obstante, para obtener una membrana de bras huecas que tenga un radio medio de poro u de membrana de 4 a 25 nm (40 a 250 angstroms), preferentemente la coagulacin se efect a con una o u solucin acuosa de sulfato de amonio o de acido sulfrico y una gran cantidad de polietiln glicol l o u e quido se aplica como agente mantenedor del radio de poro de membrana. El glicerol ha sido prcticamente usado como agente mantenedor del radio de poro de membrana en a membranas de bras huecas de celulosa regenerada y el glicerol es ampliamente usado en membranas de bras huecas de otros materiales. Sin embargo en las membranas de bras huecas de celulosa regenerada convencionales, el contenido del agente mantenedor del radio de poro de membrana es menor al 10% en peso. En contraste, con las membranas de bras huecas de la presente invencin, el contenido de acuerdo o con la invencin es de 10 a 200%, preferentemente 20 a 160%, especialmente preferible de 50 a 150% en o peso basado en la celulosa. En una membrana de bras huecas de celulosa regenerada que contenga tal cantidad de glicerol, debido a las propiedades f sicas del glicerol tal como tensin supercial, higroscopicidad y viscosidad, tienen o lugar fcilmente problemas tales como un tacto pegajoso de la membrana de bras huecas, la jacin de a o las bras cuando se atan en la membrana de bras huecas, dicultad de manejo en la fase de fabricacin o de un mdulo de hemopuricacin o similar por formacin de paquetes de la membrana de bras huecas, o o o insuciente embebido (potting) de las bras dentro del mdulo debido a una insuciente dispersabilidad o de los lamentos y una insuciente realizacin de la membrana de bras huecas como mdulo. Adems, o o a puesto que el glicerol gradualmente se volatiliza a una temperatura de al menos 150C, en el proceso de preparacin donde la membrana de bras huecas se seca despus de una aplicacin de glicerol, surge un o e o problema en el proceso en el sentido de que es dif controlar el contenido de glicerol que tenga una gran cil inuencia en la realizacin de la membrana de bras huecas. Para evitar estos problemas, de acuerdo con o la invencin, se utiliza polietiln glicol l o e quido como agente mantenedor de radio de poro de membrana. Si el polietilen glicol l quido se usa en vez de glicerol, el contenido del agente mantenedor del radio de poro de membrana necesario para conseguir la misma eliminacin del soluto se puede reducir entre de un o 10 a un 40% en peso basado en el peso del material del pol mero. Adems, debido a las diferencias en las a propiedades f sicas, se pueden aliviar los anteriores problemas mencionados debidos a la utilizacin del o glicerol. Las guras 1 y 2 muestran las relaciones de contenido de los agentes mantenedores de radio de poro de membrana en las realizaciones de eliminacin de varios solutos, lo cual se observa cuando la conceno tracin de aplicacin y la cantidad de agente mantenedor de radio de poro de membrana se cambia bajo o o las mismas condiciones como se describe en el ejemplo 7 indicado ms adelante con respecto a las bras a o e huecas que contiene glicerol (indicadas por 2 ) para comparacin y bras huecas que contiene polietiln glicol (indicadas mediante x). Se observa que debido a las diferencias en el tamao molecular y en la accin mutua del grupo hidrxilo n o o en el agente mantenedor de radio de poro de membrana, las bras huecas que contienen polietilen glicol son superiores a la bra hueca que contiene glicerol desde el punto de vista de la caracter stica de fraccionamiento del peso molecular.
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Para mantener la estructura deseada en la membrana de bras huecas completa, se usa polietiln e glicol l quido como agente mantenedor de radio de poro de membrana. Por ejemplo, cuando la membrana de bras huecas de la presente invencin se transforma en una membrana separadora de un mdulo de o o hemopuricacin y el mdulo se usa despus de que el interior del mismo se ha lavado o se rellena con o o e un l quido su interior, el agente de mantenimiento del radio de poro de la membrana se pierde a veces. No obstante, incluso en este caso, la estructura deseada y la realizacin de la membrana de bras huecas o puede mantenerse a no ser que la membrana se seque otra vez y por lo tanto el objetivo de la presente 7

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invencin puede ser obtenido a pesar de todo. o La membrana de bras huecas obtenida se usa prcticamente como un mdulo de hemopuricacin a o o que tiene una rea de membrana efectiva apropiada, por ejemplo, un rion articial. Cuanto ms grande a n a sea el rea de la membrana, mayor es la cantidad de soluto eliminado y mayor la proporcin de contria o bucin a la difusin. Esto es debido a que la contribucin a la difusin es casi proporcional al area de o o o o membrana y la contribucin a la ltracin depende del volumen de ltracin y el area de la membrana o o o a travs del cual este volumen de ltracin penetra no es substancialmente signicativa. La importancia e o de un incremento en el rea de membrana con respecto a la contribucin a la ltracin reside en que, un a o o incremento del rea de membrana resulta en una reduccin de la presin de transmembrana, la cual es a o o necesaria para obtener una proporcin de ltracin deseada, y se puede impedir el taponamiento de la o o membrana. La presente invencin se describir ahora en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se debe o a observar que todos los % en los ejemplos son % en peso, a menos que se indique de otra manera. Ejemplo 1 (no corresponde a la invencin) o Una solucin de celulosa cupramonio que tiene una concentracin de celulosa del 8% y que est preo o a parada de acuerdo con el proceso conocido como solucin de hilatura y triclorotriuoroetano como agente o formador de la porcin hueca se extrusionaron en proporciones de 5,8 ml/min y 3,0 ml/min, respectivao mente, con una tobera de oricio doble en el aire, y el extrusionado se dej gotear de modo natural a o lo largo de una longitud de aproximadamente 25 cm y coagularse con una solucin acuosa de sulfato de o o amonio al 20% mantenida a 25 C. El producto coagulado en forma de bra se gui a un transportador u en la fase de limpieza y se lav con agua templada a 50C, acido sulfrico acuoso al 2% a 50C y agua o o templada a 50C en el orden mencionado en el transportador, en el que no se impuso ninguna tensin mecnica al producto en forma de bra. El producto en forma de bra se recogi y se aplic glicerol por a o o un alimentador de agente mantenedor de radio de poro de membrana, a la bra se le hizo desplazar a o travs de un secador del tipo t nel mantenido a 155 C y se arroll en un carrete a una velocidad de 80 e u m/min. As pues, se obtuvo una membrana de bra hueca que tiene un contenido en glicerol del 130% basado en celulosa. Las caracter sticas estructurales de la membrana y la realizacin de la ltracin de la membrana in vio o tro de esta membrana de bras huecas se muestran en la Tabla 1. Es claro que no slo la 2 -microglobulina o sino tambin la -lactoglobulina, que es una substancia indicadora del rendimiento de permeacin de la e o membrana (-LG, peso molecular = 35000(dimero)) pueden ser eliminadas con alta ecacia y la ltracin o de albmina es muy peque a y que la ltracin de substancias que tienen un tamao molecular mayor u n o n que el de la albmina es rechazada pero una serie de substancias que tienen un tamao molecular menor u n que la albmina pueden ser eliminadas. El resultado obtenido cuando esta membrana de bras huecas se u usa cl nicamente en la forma de mdulo de hemopuricacin que tiene unas reas de membrana efectiva o o a nicos que incluyen variaciode 1,0 m2 y 1,5m2, respectivamente, se muestra en la tabla 2. Los datos cl nes individuales en pacientes y diferencias en las condiciones de dilisis (tal como la cantidad de agua a eliminada) entre los pacientes, y las caracter sticas de la membrana de bras huecas no estn reejadas a de modo preciso, pero es claro que de 190 a 360 mg de 2 -microglobulina pueden ser eliminados por un tratamiento y la membrana es prcticamente muy valiosa. a La diferencia de cantidad de 2 -microglobulina eliminada en realidad, provocada por el cambio del a rea de membrana es mucho mayor que la diferencia de la cantidad eliminada estimada desde la realio dad experimental de que en el grupo de pacientes tratados con 1,0 m2 de membrana, la concentracin de 2 -microglobulina en sangre antes del tratamiento y la cantidad total de agua eliminada durante el tratamiento fueron de 46,3 mg y 1,8 l y en el grupo de pacientes tratados con 1,5 m2 de membrana, stos fueron de 48,2 mg y 2,2 l. La cantidad de soluto eliminada se bas en el mecanismo de ltracin e o o y puede ser estimado de acuerdo con el clculo de la ecuacin de (concentracin de soluto x cantidad a o o de agua eliminada x coeciente de cribado). Hablando propiamente, el coeciente de cribado es un valor caracter stico de la membrana, y no cambia en la misma membrana incluso si se cambia el rea de a membrana. El hecho anterior indica que la eliminacin de 2 -microglobulina basada en el mecanismo o de difusin se realiza ms efectivamente si hay un incremento en el area de membrana. La razn por la o a o que la concentracin de 2 -microglobulina no cambia substancialmente de acuerdo al area de membrana, o aunque se elimine una gran cantidad de 2 -microglobulina, es que la 2 -microglobulina se elimina de la o sangre, la 2 -microglobulina presente en otros uidos corporales se transere a la sangre. Este fenmeno no tiene inuencia en la evaluacin de la utilidad de la membrana de este ejemplo para alcanzar el objeto o o de eliminar grandes cantidades de 2 -microglobulina y similares de acuerdo a la presente invencin. 8

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Ejemplo 2 (no corresponde a la invencin) o Una membrana de bras huecas con un contenido de glicerol del 120% basada en la celulosa se prepar de la misma manera que se describe en el ejemplo 1 excepto en que la proporcin de extrusin de la o o o solucin de centrifugacin se ajust a 4,55 ml/min, la proporcin de extrusin del agente formador de la o o o o o porcin hueca se ajust a 2,78 ml/min, la longitud de ca natural se ajust aproximadamente a 15 cm o o da o y la temperatura de secado se ajust a 155C. o Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1. La membrana tiene una capacidad efectiva para eliminar substancias que tengan un tama o molecular menor que el de n la albmina. u Ejemplo 3 (no corresponde a la invencin) o
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Una membrana de bras huecas se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo o 1 excepto que la proporcin de extrusin de la solucin de centrifugacin, la proporcin de extrusin o o o o o o del agente formador de la porcin hueca, y la longitud de ca natural, y la temperatura de secado se o da cambiaron a 12,0 ml/min, 2,40 ml/min, aproximadamente 30 cm, y 145 C, respectivamente.
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Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1 y la membrana tiene una capacidad efectiva para eliminar substancias que tengan un tama o molecular menor que el de n la albmina. u
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Ejemplo 4 (no corresponde a la invencin) o Una membrana de bras huecas que ten un contenido en glicerol de 50% basado en celulosa se a prepar de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 excepto en que la proporcin de extrusin o o o de la solucin de hilado se cambi a 10,3ml/min, tetrauorometano (gaseoso a temperatura normal bajo o o presin atmosfrica) se us como agente formador de la porcin hueca y se elimin en una proporcin o e o o o o o de 3,3 ml/min, la temperatura de secado se ajust a 150C, y la velocidad de arrollado se cambi a 90 o m/min. Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1, y la membrana tuvo una capacidad efectiva para eliminar substancias con un tamao molecular menor que el de n la albmina. u Ejemplo 5 (no corresponde a la invencin) o

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Una solucin de celulosa cupramonio que tiene una concentracin de celulosa de 6%, se prepar de o o o acuerdo con un proceso conocido como solucin de hilatura y tetrauorometano (gaseoso y a temperatura o normal bajo presin atmosfrica) como agente formador de la porcin hueca, se extrusionaron con caudao e o les de 6,17 ml/min y 2,45 ml/min, respectivamente, desde una tobera de oricio doble y el extrusionado se permiti que cayera naturalmente a lo largo de una longitud de aproximadamente 40 cm y que coagulara o o o con sosa custica acuosa al 11% mantenida a 25 C. El producto en forma de bra se pas, en sucesin, a u a travs de agua templada mantenida a 45C, acido sulfrico acuoso al 2% mantenido a 40C, y agua e templada mantenida a 45 C de acuerdo con un proceso conocido de estiramiento y limpieza, y entonces fue bobinado a una velocidad de 90 m/min. La bra hueca en el estado bobinado se sumergi en una o solucin acuosa de glicerol al 30% durante 30 minutos. Entonces a la bra hueca se le hizo pasar a travs o e de un secador tipo tnel mantenido a 145C a una velocidad de entrada y salida de 60 m/min mientras u la bra hueca era desbobinada, con lo cual se obtuvo una membrana de bra hueca seca que ten un a contenido de glicerol del 160% basado en celulosa. Las caracter sticas estructurales y las realizaciones de ltracin in vitro de la membrana de bras o huecas obtenida son mostradas en la Tabla 1. Ejemplo 6 Una solucin de celulosa cupramonio que tiene una concentracin de celulosa del 8% se prepar de o o o acuerdo con un proceso conocido como una solucin de centrifugado, y triclorotriuoroetano como el o agente formador de porcin hueca fueron eliminados a unas proporciones de 5,8 ml/min y 2,44 ml/min, o respectivamente, desde una tobera doble en el aire y el extrusionado se permiti que cayera naturalmente o 9

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a lo largo de una longitud de aproximadamente 25 cm y que coagulara con una solucin acuosa de sulfato o o amnico al 20% mantenido a 25C. El producto coagulado en forma de bra sigui a un transportador o u en la fase de limpieza y se limpi, en sucesin, con agua templada a 50C, acido sulfrico acuoso al 2% o o a a 50C y agua templada a 50 C en el transportador con lo cual no se impuso una resistencia mecnica forzada al producto en forma de bra. El producto en forma de bra se recogi y 100% de polietiln glicol o e 400 (Macrogol 400 declarado en la Farmacopea japonesa; peso molecular medio = aproximadamente 400) se aplic por un alimentador de agente mantenedor de radio de poro de membrana, a la bra se le hizo o desplazar a travs de un secador tipo tnel mantenido a 155 C y bobinado a una velocidad de 90 m/min. e u As pues, se obtuvo una membrana de bras huecas que tiene un contenido de polietiln glicol 400 de e 105% basado en celulosa. Cien juegos de mdulos de rion articial que tienen un area de membrana de aproximadamente o n 1,5 m2 se juntaron usando la membrana de bras huecas obtenida y un agente de uretano de embebido (potting). En ninguno de estos 100 mdulos, apareci un problema tal como un insuciente potting. o o
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Las caracter sticas estructurales y las realizaciones de ltracin in vitro de la membrana de bras o huecas se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 7 (no corresponde a la invencin) o
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Una membrana de bras huecas que tiene un contenido del 24% de polietiln glicol 400 basado en e celulosa se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 6, excepto que la proporcin o o de extrusin de la solucin de hilatura se cambi a 6,17 ml/min, una solucin acuosa de polietiln glicol o o o o e 400 al 30% se aliment para obtener el contenido deseado, la temperatura de secado se cambi a 155C, o o y la velocidad de bobinado se cambi a 100 m/min. o 100 mdulos de rion articial que tienen un area de membrana de aproximadamente 1,5m2 se juno n taron usando la membrana de bras huecas obtenida y un agente de embebido (potting) tipo uretano.

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El 99 de estos 100 mdulos, no apareci un problema tal como embebido (potting) insuciente. o o Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1, y la membrana tuvo una capacidad efectiva para eliminar substancias que tiene un tamao molecular menor que n la albmina. u

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Ejemplo 8 Una membrana de bras huecas que tiene un contenido de polietilen glicol 400 de 131% basada en celulosa se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 7 excepto que el polietiln glicol o e 400 se aplic en la forma de una solucin acuosa al 70%. o o Cien mdulos articiales que tienen un rea de membrana de aproximadamente 1,5 m2 se juntaron o a usando la membrana de bras huecas obtenida y un agente de embebido (potting) tipo uretano. En ninguno de estos 100 mdulos, apareci un problema tal como potting insuciente. o o
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Las caracter sticas de la membrana de bras huecas se muestran en la Tabla 1, y la membrana de bras huecas tuvo una capacidad efectiva para eliminar substancias con un tamao molecular menor que n el de la albmina. u
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Ejemplo 9 Una membrana de bras huecas que tiene un contenido en polietiln glicol del 150% basado en celulosa e se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 6 excepto que la proporcin de extrusin o o o de la solucin de centrifugado se cambi a 13,0 ml/min, la proporcin de extrusin del agente formador o o o o de porcin hueca se cambi a 2,78 ml/min, se us polietiln glicol 400 al 100%, la temperatura de secado o o o e o se ajust a 150C, y la velocidad de bobinado se ajust a 100 m/min. o Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1.

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Ejemplo 10 Una membrana de bras huecas que tiene un contenido en polietiln glicol 200 de 120% basado en e 10

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celulosa se prepar de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6 excepto que la proporcin de o o extrusin de la solucin de hilatura se cambi a 5,8 ml/min, la proporcin de extrusin del agente foro o o o o mador de la porcin hueca se cambi a 2,83 ml/min, se us como agente mantenedor de radio de poro de o o o membrana, polietiln glicol 200 al 100% (peso molecular medio = aproximadamente 200), la temperatura e o de secado se ajust a 160C y la velocidad de bobinado se cambi a 90 m/min. o Cien mdulos de rion ariticial que tienen un area de membrana de aproximadamente 1,5 m2 se juno n taron usando la membrana de bras huecas obtenida y un agente de embebido (potting) tipo uretano. En ninguno de estos 100 mdulos, apareci un problema tal como insuciente potting. o o
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Las caracter sticas de la membrana de bras huecas se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 11

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Una membrana de bras huecas que tiene un contenido de polietiln glicol 600 de 165% basado en e celulosa se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 6 excepto que la proporcin de o o extrusin de la solucin de centrifugado se ajust a 5,8 ml/min, la proporcin de extrusin del agente o o o o o formador de porcin hueca se ajust a 2,80 ml/min, se us como agente mantenedor de radio de poro de o o o membrana polietiln glicol 600 al 50% (peso molecular medio = aproximadamente 600), la temperatura e o de secado se ajust a 155C y la velocidad de bobinado se ajust a 90 m/min. o Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 12

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Una membrana de bras huecas que tiene un contenido de polietiln glicol 600 de 108% basado en e celulosa se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 11 excepto en que la cantidad o administrada de polietiln glicol 600 acuoso al 50% se ajust para obtener el contenido deseado. e o
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Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida son mostradas en la Tabla 1. Ejemplo 13 Una membrana de bras huecas que tiene un contenido de polietiln glicol 1540 de 111% basado en e celulosa se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 11, excepto que el polietiln glicol o e 1540 acuoso al 50% (peso molecular medio = aproximadamente 1540) se us como agente mantenedor de o radio de poro de membrana en una cantidad que se ajust para obtener el contenido deseado. o Las caracter sticas del agente mantenedor de radio de poro de membrana usado, el cual fue un slido o creo a temperatura normal bajo presin atmosfrica, se reejaron en la membrana de bras huecas obe o e tenida, y la membrana tuvo muy buen tacto y propiedades de manejo y no se observ jacin entre las o o bras huecas secas. Las caracter sticas de la membrana de bras huecas fueron tan buenas como las mostradas en la Tabla 1. Ejemplo 14 (no corresponde a la invencin) o Una membrana de bras huecas en la cual la cantidad total de agente mantenedor de radio de poro de membrana fue de 110% basado en celulosa se prepar de la misma manera que se ha descrito en el o Ejemplo 11 excepto que se us como agente mantenedor de radio de poro de membrana una mezcla de o 30 partes de una solucin acuosa al 85% de glicerol y 70 partes de polietiln glicol 400 al 100%. o e Puesto que el contenido de glicerol se redujo en esta membrana de bras huecas, las propiedades de manejo fueron mejores que en la membrana de bras huecas que conten glicerol solo en el mismo a contenido de agente mantenedor de radio de poro de membrana. Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1.

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Ejemplo 15 (no corresponde a la invencin) o Una membrana de bras huecas se prepar de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 8 o 11

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excepto en que se us una solucin acuosa de glicerol al 70% en vez de solucin acuosa de polietiln glicol o o o e 400 al 70% usada en el Ejemplo 8. El contenido de glicerol de la membrana de bras huecas obtenida fue de 110%, cuando esta membrana de bras huecas se compar con la membrana del Ejemplo 8, se vi o o que el glicerol era mucho ms voltil que el polietiln glicol 400. Cien mdulos de rion articial que a a e o n tienen un area de membrana de aproximadamente 1,5 m2 se juntaron bajo las mismas condiciones de las descritas en los ejemplo 6, 7, 8 y 10 usando la membrana de bra huecas obtenida y un agente de embebido (potting) tipo uretano. El nmero de mdulos, 43, en los que no apareci el problema de u o o insuciente potting fue muy reducido. Las caracter sticas de la membrana de bras huecas obtenida se muestran en la Tabla 1. Ejemplo Comparativo 1 Una membrana de bras huecas de celulosa cupramonio del tipo usado pr cticamente para ri on a n articial se prepar de acuerdo con el proceso conocido. Tal como se muestra en la Tabla 1, la memo brana de bras huecas ten una excelente capacidad para eliminar substancias de bajo peso molecular a tal como urea, pero una capacidad insuciente para eliminar substancias de alto peso molecular tal como 2 -microglobulina. Consecuentemente, la membrana de bras huecas no era util para alcanzar el objeto de la presente invencin. o Ejemplo Comparativo 2 Una membrana de bras huecas de celulosa cupramonio que tiene un di metro interno de 250 m, a un grosor de membrana de 25 m y un radio medio de poro de membrana de 300 angstroms se prepar o de acuerdo con el proceso para la preparacin de membrana de celulosa de radio de poro grande descrito o en Publicacin de Patente Japonesa no examinada N 59-204912. Tal como se muestra en la Tabla 1, la o membrana de bras huecas tuvo un coeciente de cribado de 1,0 para la 2 -microglobulina y una gran capacidad de eliminacin, pero el coeciente de cribado para la albmina, la cual es una prote valiosa o u na de la sangre, fue de 1,00 (fuga completa) y la membrana no fue util para alcanzar el objeto de la presente invencin, es decir, una prevencin de la prdida de prote o o e nas valiosas.

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Los mtodos de determinacin de las caracter e o sticas de la membrana sern ahora descritos en breve. a Medidas in vitro
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Una membrana de bras huecas se junt en un mdulo separador de pequeo tama o que tiene una o o n n longitud efectiva de aproximadamente 16 cm y un area de membrana de aproximadamente 100 cm2 (aproximadamente 300 cm2 en el caso de una substancia, cuya permeabilidad era dif de detectar) y el cil mdulo se us para las mediciones siguientes. o o (Proporcin de Ultraltracin) o o o e o Suero de ternero mantenido a 37C se pas a una velocidad lineal de 100 cm/min a travs del mdulo separador de pequeo tama o y se aplic una carga de ultraltracin de 50 mm de mercurio. Se midi n n o o o el volumen de ltrado a travs de la membrana de bras huecas por unidad de tiempo y la proporcin e o de ultraltracin se calcul de acuerdo a los procedimientos acostumbrados. o o (Coeciente de Transferencia de Masa) o La urea y la vitamina B12 se usaron en forma de soluciones acuosas para la medicin, y la 2 o microglobulina se us en forma de una solucin de suero de ternero calentada a 37C. En relacin con la o o albmina, se midi la contenida en suero de ternero. El exterior de la membrana de bras huecas montada u o en el interior del mdulo separador de pequeo tama o se llen con una solucin salina tamponada de o n n o o fosfato para formar un espacio cerrado, y la muestra del l quido se hizo circular y pasar a velocidad lineal de 100 cm/min. dentro de la membrana de bras huecas. Antes de iniciar la circulacin de la solucin de la muestra y despus del lapso de un tiempo predeo o e terminado, las concentraciones de soluto en la solucin de muestra y la solucin salina tamponada de o o fosfato se midieron y se calcul el coeciente de transferencia de masa de acuerdo a los procedimientos o habituales.

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(Coeciente de Cribado) La -Lactoglobulina (-LG) se us en la forma de solucin acuosa para la medicin y 2 -microglobulina o o o o o o (2 -MG) se us en forma de una solucin de suero de ternero calentada a 37C. En relacin con la albmina, se midi una contenida en suero de ternero. La operacin se llev a cabo de la misma manera u o o o que la descrita anteriormente con respecto a la medicin de la proporcin de ultraltacin. En el caso o o o de -LG la presin de transmembrana se ajust a 26,6 Kpg (200 mm de mercurio). Se midieron las o o concentraciones de soluto en la solucin de muestra original y el ultraltrado y el coeciente de cribado o se calcul como la proporcin entre las dos concentraciones de soluto. o o (Contenido de Agente Mantenedor de Radio de Poro de Membrana) Aproximadamente 2 g de la membrana de bras huecas obtenida se pesaron y cortaron con precisin, o y el agente mantenedor de radio de poro de membrana, contenido en la membrana cortada, se extrajo con 100 ml de agua pura. La concentracin del agente mantenedor de radio de poro de membrana en el o extracto se detect de acuerdo al mtodo de o e ndice refractivo. La concentracin se convirti a un valor o o absoluto y se calcul el contenido (proporcin en peso) basado en celulosa. o o Mediciones (Clnicas) ex vivo
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(Proporcin de Ultraltracin) o o Cuando el agua se elimin a una velocidad de 1 l/hr de acuerdo con el acostumbrado mtodo ECUM o e (Mtodo de ultraltracin extracorprea), la presin de transmembrana se determin de las presiones en e o o o o el lado arterial, lado venoso y lado dializado del mdulo de hemopuricacin, y la proporcin de ultralo o o tracin se calcul de la presin de transmembrana. o o o (Coeciente de Cribado)
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En la medicin de la proporcin de ultraltracin, la sangre se recogi simultneamente en ambos o o o o a lados arterial y venoso del mdulo de hemopuricacin, y adems, se recogi el ultraltrado. Se midieron o o a o la concentracin media de soluto en sangre y la concentracin de soluto en el ultraltrado, y el coeciente o o 18

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de cribado se calcul desde estas concentraciones de soluto. o (Cantidad de 2 -MG Eliminada)
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o En la hemopuricacin se recuper, todo el dializado y la cantidad de 2 -MG eliminada se calcul de o o las concentraciones de 2 -MG contenidas en el dializado recuperado. (Cantidad Total de Agua Eliminada)

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La cantidad total de agua eliminada se determin de los pesos corporales de los pacientes antes y o despus de la hemopuricacin. e o Nota, las concentraciones de los solutos se determinaron de acuerdo a los siguientes mtodos. e

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-LG: medicin de la absorcin UV o o -MG: Mtodo RIA (Radio Inmuno Ensayo) e Urea: mtodo de ureasa-indofenol e

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o o Vitamina B12 : medicin de la absorcin de los rayos visibles Alb mina: Mtodo (mtodo de RIA en el rango de concentracin baja) BCG (Verde de Bromocresol). u e e o
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La membrana de bras huecas para hemodilisis de la presente invencin, que contiene polietilenglicol a o l quido como agente mantenedor de los radios de los poros de la membrana, se caracteriza porque la porosidad en hmedo es del 76 al 95%, ms preferentemente del 80 al 95%, el radio medio de poro de u a membrana en el estado hmedo es preferentemente de 4 a 25 nm (40 a 250 angstroms), el coeciente de u transferencia de masa para la 2 -microglobulina en agua a 37 C es menos 2 x 105 cm/seg, el coeciente de cribado para la albmina en la hemoltracin de la sangre no es mayor de 0,05 y el coeciente de criu o nimo, es util para la ltracin especialmente para la eliminacin o o bado a B2 -microglobulina de 0,5 como m o e por difusin, de la 2 -microglobulina, y tiene una excelente capacidad de eliminacin de toxinas urmicas o a o de alto peso molecular diferente de la 2 -microglobulina. Adems, en la terapia de hemopuricacin, especialmente en la terapia de hemodilisis, una prdida de substancias valiosas tales como la albmina a e u puede ser controlada a un nivel que prcticamente puede ser ignorado. a Es decir, de acuerdo con la presente invencin, se da a conocer una membrana de hemodi lisis, que o a es capaz de eliminar toxinas urmicas que tengan un peso molecular ms bajo que el de la alb mina, que e a u e incluye substancias de alto peso molecular representadas por la 2 -microglobulina, sin prdida substancial de componentes valiosos que tienen un peso molecular ms alto que el de la alb mina. a u Adems, dado que se usa el polietiln glicol como el agente mantenedor de radio de poro de membrana, a e los anteriores efectos funcionales mencionados pueden ser conseguidos con un bajo contenido de agente mantenedor de radio de poro de membrana y la caracter stica del fraccionamiento del peso molecular aparente puede ser adicionalmente mejorar. Adems, cuando la membrana de bras huecas es dispuesta a en paquetes, la adherencia entre las bras se controla y la dispersabilidad de las bras no se degrada y as pues pueden ser superados problemas tales como insuciente potting de las bras dentro de un md lo o u e insuciente manifestacin de rendimiento de la membrana de bras huecas como mdulo. o o

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REIVINDICACIONES 1. Membrana para hemodilisis a base de bras huecas de celulosa regenerada, que contiene de 10% a en peso a 200% en peso, basado en la celulosa, de polietiln glicol l e quido como agente de mantenimiento del radio de los poros de la membrana y que tiene una parte hueca que penetra de manera continua en la direccin del eje de las bras, una porosidad en hmedo de 76% a 95%, un promedio de radio de o u los poros en h medo de 4 a 25 nm (40 a 250 angstroms), un coeciente de transferencia de masa para u nimo de 2 x 105 cm/seg., un coeciente de cribado de la alb mina no superior a u 2 -microglobulina m nimo de 0,5. 0,05 en el hemoltrado y un coeciente de cribado de la 2 -microglobulina m

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposicin Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la o aplicacin del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a o Espaa y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirn ningn efecto en Espaa en n a u n la medida en que coneran proteccin a productos qu o micos y farmacuticos como e tales. Esta informacin no prejuzga que la patente est o no inclu en la mencionada o e da reserva.

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