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HIV Medicine 2005

www.HIVMedicine.com Versin en espaol

Dr. Gustavo Reyes-Tern et al.

Adaptado de www.HIVMedicine.com by Hoffmann, Rockstroh, and Kamps

By Marcus Altfeld, Boston Philip Aries, Hamburg Georg Behrens, Hannover Thomas Buhk, Hamburg Laura Dickinson, Liverpool Christian Eggers, Linz Gerd Ftkenheuer, Cologne Georg Friese, Gieen Ardeschir Ghofrani, Gieen Carole Gilling-Smith, London Katrin Graefe, Hamburg Christian Hoffmann, Hamburg Bernd Sebastian Kamps, Paris Christoph Lange, Borstel Thore Lorenzen, Hamburg Hermione Lyall, London Grace A. McComsey, Cleveland Leonie Meemken, Hamburg Oliver Mittermeier, Hamburg Fiona Mulcahy, Dublin Till Neumann, Essen Tim Niehues, Dsseldorf Falk Ochsendorf, Frankfurt Mario Ostrowski, Toronto Wolfgang Preiser, Tygerberg Jrgen Rockstroh, Bonn Thorsten Rosenkranz, Hamburg Andrea Rubbert, Cologne Dana A. Sachs, Ann Arbor Bernhard Schaaf, Lbeck Christiane Schieferstein, Frankfurt Reinhold E. Schmidt, Hannover Helmut Schfer, Frankfurt Ulrike Sonnenberg-Schwan, Munich Mirko Steinmller, Gieen Susanne Tabrizian, Hamburg Zahra Toossi, Cleveland Mechthild Vocks-Hauck, Berlin Bruce D. Walker, Boston Ulrich A. Walker, Freiburg Jan-Christian Wasmuth, Bonn Michael Weigel, Mannheim Thomas Weitzel, Berlin Eva Wolf, Munich

Agradecemos a Claudia Alvarado y Ana Luisa Weckmann sus aportaciones en la traduccin y la revisin y correccin de estilo del libro en espaol.

HIV Medicine 2005


www.HIVMedicine.com

Versin en espaol by

Dr. Gustavo Reyes-Tern

Original Text published by Christian Hoffmann Jrgen K. Rockstroh Bernd Sebastian Kamps

Editor
Dr. Gustavo Reyes-Tern CIENI-INER Calzada de Tlalpan #4502 CP. 14080 Mexico, D. F. MEXICO Tel: +52 55 5666 7985 E-mail: reyesteran@iner.gob.mx

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Assistant Editor
Nyasha Bakare, M.D. Box 56 Johns Hopkins School of Public Health 615 N Wolfe St Baltimore, MD 21205 nbakare@jhsph.edu

Contributors
Marcus Altfeld, M.D., Ph.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Phone: + 1 617 724 2461 Fax: + 1 617 724 8586 MAltfeld@partners.org Sven Philip Aries, M.D. Max Brauer Allee 45 D 22765 Hamburg Phone: + 49 40 3903534 Fax: + 49 40 3903948 Dr.Aries@web.de Georg Behrens, M.D., Ph.D. Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Carl-Neuberg-Strae 1 D 30625 Hannover Phone: + 49 511 532 5393 Fax + 49 511 532 9067 Thomas Buhk, M.D. Grindelpraxis Hamburg Grindelallee 35 D 20146 Hamburg Phone: + 49 40 41 32 420 buhk@grindelpraxis.de Laura Dickinson, BSc Liverpool HIV Pharmacology Group University of Liverpool Block H, First Floor 70 Pembroke Place GB Liverpool, L69 3GF Phone: + 44 151 794 5565 Fax: + 44 151 794 5656 Laurad@liverpool.ac.uk Christian Eggers, M.D., Ph.D. Abteilung fr Neurologie Krankenhaus der Barmherzigen Brder Seilersttte 2 A 4021 Linz Phone: + 43 732 7897 25305 Fax: + 43 732 7897 25399 Christian.Eggers@bblinz.at Gerd Ftkenheuer, M.D., Ph.D. Klinik I fr Innere Medizin Universittsklinikum Kln Joseph-Stelzmann-Str. 9 D 50924 Kln Phone: + 49 221 478 4886 Fax: + 49 221 478 3424 g.faetkenheuer@uni-koeln.de

Contributors Bernd Sebastian Kamps, M.D. FlyingPublisher.com Paris Christoph Lange, M.D., Ph.D. Medizinische Klinik des Forschungszentrums Borstel Parkallee 35 D 23845 Borstel Phone: + 49 4537 188 0 Fax: + 49 4537 188 313 clange@fz-borstel.de Thore Lorenzen, M.D. ifi Institute Lohmhlenstrasse 5 D 20099 Hamburg Phone: + 49 40 181885 3780 Fax: + 49 40 181885 3788 lorenzen@ifi-infektiologie.de Hermione Lyall The Family Clinic and Imperial College St Mary's Hospital, Praed Street GB London W2 1NY United Kingdom Hermione.Lyall@St-Marys.nhs.uk Grace A. McComsey, M.D. Division of Pediatric infectious Diseases and Rheumatology Case Western Reserve University Cleveland, Ohio Phone: + 1 216 844 2460 Fax: + 1 216 832 4312 mccomsey.grace@clevelandactu. org

Georg Friese, M.D. University Hospital Giessen Department of Internal Medicine Infectious Diseases Klinikstr. 36 D 35392 Giessen Phone: + 49 641 99 42674 Fax: + 49 641 99 42679 Ardeschir Ghofrani, M.D. University Hospital Giessen Department of Internal Medicine Pulmonology/Intensive Care Medicine Klinikstrasse 36 D 35392 Giessen Phone: + 49 641 99 42 421 Fax: + 49 641 99 42 419 Carole Gilling-Smith, M.A., FRCOG, Ph.D. Assisted Conception Unit Chelsea & Westminster Hospital 369 Fulham Road GB London SW10 9NH Phone: + 41 20 8746 8922 Fax: + 41-20 8746 8921 e-mail: cgs@chelwest.nhs.uk Katrin Graefe, M.D. ifi Institute, Haus K Lohmhlenstrasse 5 D 20099 Hamburg Phone: + 49 40 181885 3780 Fax: + 49 40 181885 3788 graefe@ifi-infektiologie.de Christian Hoffmann, M.D. University of Schleswig Holstein Infectious Diseases Outpatient Clinic Kiel Chemnitzstr. 33 D 24116 Kiel Fax: + 49 431 1697 1273 www.HIVMedicine.com www.SARSReference.com

Contributors Leonie Meemken ifi Institute Lohmhlenstrasse 5 D 20099 Hamburg Phone.: + 49 40 181885 3796 meemken@ifi-infektiologie.de Oliver Mittermeier, M.D. Universittsklinikum HamburgEppendorf Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie Martinistrae 52 D 20251 Hamburg Phone: + 49 40 42803 3220 Fax: + 49 40 42803 9779 O.Mittermeier@uke.unihamburg.de Fiona Mulcahy, M.D., FRCPI Department of Genito Urinary Medicine & Infectious Diseases St James's Hospital James's Street EI Dublin 8 Phone: + 353 1 4162590 Fax: + 353 1 4103416 fmulcahy@stjames.ie Till Neumann, M.D. Universittsklinikum Essen Klinik fr Kardiologie Westdeutsches Herzzentrum Essen Zentrum fr Innere Medizin Hufelandstr. 55 D 45122 Essen Phone: + 49 201 723 4878 Fax: + 49 201 723 5401 till.neumann@uni-essen.de

Tim Niehues, M.D., Ph.D. Zentrum fr Kinder- und Jugendmedizin Klinik fr Kinder-Onkologie, Hmatologie und Immunologie Ambulanz fr Pdiatrische Immunologie und Rheumatologie Heinrich Heine Universitt Moorenstr. 5 D 40225 Dsseldorf Phone: + 49 211 811 7647 Fax: + 49 211 811 6539 niehues@uni-duesseldorf.de Falk Ochsendorf, M.D., Ph.D. Zentrum der Dermatologie und Venerologie Klinikum der J.W. GoetheUniversitt Theodor-Stern-Kai 7 D 60590 Frankfurt am Main Phone: + 49 69 6301 6819 Ochsendorf@em.uni-frankfurt.de Mario Ostrowski, M.D. Clinical Sciences Division University of Toronto Medical Sciences Building, Rm 6271 1 King's College Circle Toronto, ON M5S 1A8 Canada Phone: + 1 416 946 5805 FAX: + 1 416 978 8765 E-mail: m.ostrowski@utoronto.ca Wolfgang Preiser, M.D., Ph.D. University of Stellenbosch Discipline of Medical Virology Tygerberg Campus PO Box 19063, Tygerberg 7505, South Africa Phone: + 27 21 938 9353, -4 Fax: + 27 21 938 9361 preiser@sun.ac.za

Contributors Bernhard Schaaf, M.D. Medizinische Klinik III Universittsklinikum SchleswigHolstein Ratzeburger Allee 160 D 23538 Lbeck Phone: + 49 451 500 6377 Fax: + 49 451 500 6014 schaaf@uni-luebeck.de Christiane Schieferstein, M.D. Medizinische Klinik II Uniklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 D 60590 Frankfurt am Main Phone: + 49 69 6301 0 schieferstein@wildmail.com Reinhold E. Schmidt, M.D., Ph.D. Abteilung Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Strae 1 D 30625 Hannover Phone: + 49 511 532 6656 Fax: + 49 511 532 9067 Schmidt.Reinhold.Ernst@MHHannover.de Helmut Schfer, M.D., Ph.D. Zentrum der Dermatologie und Venerologie Klinikum der J.W. GoetheUniversitt Theodor-Stern-Kai 7 D 60590 Frankfurt am Main Phone: + + 49 69 6301 6833 Schoefer@em.uni-frankfurt.de Ulrike Sonnenberg-Schwan, Clin. Psych. Wasserturmstr. 20 D 81827 Munich Phone: + 49 89 43766972

Jrgen K. Rockstroh, M.D., Ph.D. Department of Medicine I University of Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 D 53105 Bonn Phone: + 49 228 287 6558 Fax: + 49 228 287 5034 email: Juergen.Rockstroh@ukb.unibonn.de Thorsten Rosenkranz, M.D. Neurologische Abteilung Allgemeines Krankenhaus St. Georg Lohmhlenstrae 5 D 20099 Hamburg Phone: + 49 40 181885 2241 Fax: + 49 40 181885 2971 TRosenkranz@t-online.de Andrea Rubbert, M.D., Ph.D. Medizinische Klinik I Universittsklinik Kln Joseph-Stelzmann Str 9 D 50924 Kln Germany Phone: + 49 221 478 5623 Fax: + 49 221 478 6459 Dana L. Sachs, M.D. University of Michigan Department of Dermatology 1910 Taubman Center 1500 E. Medical Center Drive Ann Arbor, Michigan 48109 USA Phone: + 1 734 936 4081 dsachs@med.umich.edu

Contributors Mirko Steinmller, M.D. University Hospital Giessen Department of Internal Medicine Infectious Diseases Klinikstr. 36 D 35392 Giessen Phone: + 49 641 99 42674 Fax: + 49 641 99 42679 mirko.steinmuelle@innere.med.u ni-giessen.de Susanne Tabrizian, M.D. Universittsklinikum HamburgEppendorf Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie Martinistrae 52 D 20251 Hamburg Phone: + 49 40 42803 3221 Fax: + 49 40 42803 8013 Tabrizian@uke.uni-hamburg.de Zahra Toossi, M.D. Division of Infectious Diseases Case Western Reserve University School of medicine 10900 Euclid Avenue BRB 4th floor Cleveland, Ohio USA Phone: + 1 441 06 4984 zxt2@po.cwru.edu Mechthild Vocks-Hauck, M.D. KIK Berlin-Kuratorium fr Immunschwche bei Kindern Friedbergstr. 29 D 14057 Berlin Phone + Fax: + 49 30 3547421 kik@bln.de Bruce D. Walker, M.D., Ph.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Phone: + 1 617 724 8332 Fax: + 1 617 726 4691 bwalker@helix.mgh.harvard.edu

Ulrich A. Walker, M.D., Ph.D. Medizinische Universittsklinik Abt. fr Rheumatologie und Klinische Immunologie Hugstetterstrasse 55 D 79106 Freiburg Phone: + 49 761 270 3384 Fax: + 49 761 270 3384 or -3306 ulrich.walker@klinikum.unifreiburg.de Jan-Christian Wasmuth, M.D. Department of Medicine I University of Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 D 53105 Bonn Phone: + 49 228 287 6558 Fax: + 49 228 287 5034 j-c.wasmuth@uni-bonn.de Michael Weigel, M.D., Ph.D. Frauenklinik im Klinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1-3 D 68167 Mannheim Phone: + 49 621383 2286 Fax: + 49 621 383 3814 michael.weigel@gyn.ma.uniheidelberg.de Thomas Weitzel, M.D. Institut fr Tropenmedizin Charit, Humboldt-Universitt Berlin Spandauer Damm 130 D 14050 Berlin Phone: + 49 30 30116 816 Fax: + 49 30 30116 888 thomas.weitzel@charite.de

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Contributors

Eva Wolf, Dipl. Phys. Univ., M.P.H. MUC Research GmbH Karlsplatz 8 D 80335 Munich Phone: + 49 89 558 70 30 Fax: + 49 89 550 39 41

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Contenido
1. Introduccin .................................................................................................. 21 Vas de transmisin ........................................................................................ 21 Historia natural ............................................................................................... 23 Sistema de clasificacin del CDC................................................................... 25 Epidemiologa................................................................................................. 27 Conclusin...................................................................................................... 28 Infeccin Aguda por HIV-1.......................................................................... 33 Introduccin.................................................................................................... 33 Eventos inmunolgicos y virolgicos durante la infeccin aguda por HIV-1 33 Signos y sntomas ........................................................................................... 35 Diagnstico..................................................................................................... 36 Tratamiento..................................................................................................... 38 Referencias ..................................................................................................... 39 Prueba para HIV........................................................................................... 41 Cmo hacer la prueba ..................................................................................... 41 Diagnstico de anticuerpos contra HIV.......................................................... 42 Cundo hacer la prueba .................................................................................. 50 Un problema: La "ventana de tiempo" para el diagnstico ............................ 51 Deteccin directa del HIV .............................................................................. 52 Resultados de las pruebas ............................................................................... 52 Un caso especial: Los bebs que nacen de madres infectadas por HIV.......... 54 Caso especial: Dao por puncin con aguja u otra exposicin laboral al HIV55 Qu es relevante en la prctica?.................................................................... 56 Fuentes de Internet de utilidad relacionadas con la prueba de HIV................ 58 Referencias ..................................................................................................... 58 Patognesis de la Infeccin por HIV-1 ........................................................ 61 1. Estructura del HIV-1 .................................................................................. 62 2. Ciclo de replicacin del HIV ...................................................................... 68 3. HIV y el sistema inmune ............................................................................ 76 Referencias ..................................................................................................... 84

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Contenido ART 2005 ....................................................................................................... 91 1. Perspectiva.................................................................................................. 91 2. Revisin de agentes antirretrovirales.......................................................... 97 3. ART 2005/2006: El horizonte y ms all ................................................. 139 4. Metas y Principios de la Terapia .............................................................. 171 5. Cundo iniciar HAART............................................................................ 191 6. Cmo iniciar HAART .............................................................................. 207 7. Cundo Cambiar HAART ........................................................................ 235 8. Cmo Cambiar HAART........................................................................... 241 9. Terapia de Rescate.................................................................................... 248 10. Cundo Suspender HAART ................................................................... 263 11. Monitoreo ............................................................................................... 276 Efectos Adversos ......................................................................................... 289 Efectos Adversos Gastrointestinales............................................................. 290 Alteraciones del SNC ................................................................................... 292 Polineuropata perifrica............................................................................... 293 Alteraciones renales...................................................................................... 294 Hepatotoxicidad............................................................................................ 296 Cambios en la biometra hemtica................................................................ 298 Alergias ........................................................................................................ 299 Acidosis lctica............................................................................................. 301 Pancreatitis ................................................................................................... 302 Necrosis avascular ........................................................................................ 303 Osteopenia/Osteoporosis .............................................................................. 304 Aumento en los episodios de hemorragia en pacientes hemoflicos............. 304 Efectos adversos especficos ........................................................................ 305 Sndrome de Lipodistrofia.......................................................................... 311 Antecedentes ................................................................................................ 311 Manifestaciones Clnicas.............................................................................. 311 HAART, Sndrome de Lipodistrofia y Riesgo Cardiovascular .................... 314 Patognesis ................................................................................................... 315 Lipodistrofia y anlogos de nuclesido inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) .......................................................................................................... 315 Lipodistrofia e inhibidores de proteasa......................................................... 316 Diagnstico................................................................................................... 318 Tratamiento................................................................................................... 321 Cambios en el estilo de vida ......................................................................... 322 Intervenciones especficas ............................................................................ 322 Referencias ................................................................................................... 326

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Contenido 8.

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Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos ......................... 329 Introduccin.................................................................................................. 329 Patognesis de la toxicidad mitocondrial...................................................... 329 Manifestaciones clnicas............................................................................... 331 Monitoreo y diagnstico............................................................................... 335 Tratamiento y profilaxis de la toxicidad mitocondrial.................................. 335 Referencias ................................................................................................... 338 9. Pruebas de Resistencia del HIV ................................................................. 341 Ensayos para probar la resistencia................................................................ 341 Antecedentes ................................................................................................ 343 Interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica ................................ 345 Resumen ....................................................................................................... 352 Referencias ................................................................................................... 356 10. Embarazo y HIV ......................................................................................... 362 Terapia del HIV en el embarazo................................................................... 362 Referencias ................................................................................................... 377 11. Terapia antirretroviral en nios ................................................................ 381 Caractersticas de la infeccin por HIV en la infancia ................................. 381 Diagnstico de la infeccin por HIV a la edad < 18 meses .......................... 386 Diagnstico de la infeccin por HIV a la edad > 18 meses .......................... 386 Cundo iniciar la terapia antirretroviral........................................................ 386 Consideraciones generales para el tratamiento de nios infectados con HIV390 Estrategia ...................................................................................................... 391 Clases de antirretrovirales ............................................................................ 393 Interacciones farmacolgicas ....................................................................... 396 Monitoreo de la eficacia teraputica y del fracaso teraputico ..................... 397 Cambio de terapia......................................................................................... 397 Conclusin.................................................................................................... 398 Referencias ................................................................................................... 398 12. Infecciones oportunistas (OIs)................................................................... 403 OIs en la era de la HAART .......................................................................... 403 Neumona por Pneumocystis (PCP) ............................................................ 407 Toxoplasmosis cerebral ................................................................................ 415 Retinitis por CMV ........................................................................................ 421 Candidiasis ................................................................................................... 427 Tuberculosis ................................................................................................. 431 Micobacteriosis atpicas (MAC).................................................................. 446 Herpes simple ............................................................................................... 451 Herpes zoster ................................................................................................ 454

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Contenido Leucoencefalopata multifocal progresiva.................................................... 457 Neumona bacteriana .................................................................................... 462 Criptosporidiosis........................................................................................... 465 Criptococosis ................................................................................................ 468 Septicemia por Salmonella ........................................................................... 473 Sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (IRS) ............................... 475 Sndrome de desgaste ................................................................................... 481 OIs raras ....................................................................................................... 484 Viajando con HIV ....................................................................................... 495 Preparaciones para viajar.............................................................................. 495 Terapia Antirretroviral (ART) ...................................................................... 495 Precauciones generales ................................................................................. 496 Vacunas ........................................................................................................ 497 Profilaxis - Malaria...................................................................................... 497 Regulaciones de Migracin y Seguro de Viaje............................................. 498 Riesgos Especiales........................................................................................ 498 Problemas mdicos despus de viajar........................................................... 502 Referencias ................................................................................................... 502 Vnculos........................................................................................................ 503 Sarcoma de Kaposi...................................................................................... 505 Signos, sntomas y diagnstico..................................................................... 505 Pronstico y estados .................................................................................... 507 Tratamiento................................................................................................... 508 Terapia local ................................................................................................. 509 Quimioterapia ............................................................................................... 510 Inmunoterapia............................................................................................... 512 Monitoreo y seguimiento.............................................................................. 512 Referencias ................................................................................................... 513 Linfomas malignos ...................................................................................... 515 Linfomas no Hodgkin sistmicos (NHL)..................................................... 516 Linfoma primario del CNS ........................................................................... 526 Enfermedad de Hodgkin (HD) ..................................................................... 529 Enfermedad multicntrica de Castleman (MCD) ......................................... 531 El Paciente Nuevo con HIV ........................................................................ 537 La Entrevista Inicial ..................................................................................... 537 El Laboratorio............................................................................................... 538 El reconocimiento mdico ............................................................................ 539

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Contenido

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17. Coinfecciones por HIV y HBV/HCV ......................................................... 541 Coinfeccin por HIV y HCV........................................................................ 541 Coinfeccin por HIV y HBV........................................................................ 556 18. Enfermedades Dermatolgicas y Mucocutneas ...................................... 567 Introduccin.................................................................................................. 567 Examen Dermatolgico y Terapia ............................................................... 570 HAART y Dermatologia .............................................................................. 572 Conclusiones ................................................................................................ 573 Enfermedades Dermatolgicas Asociadas con el HIV ................................. 575 Frmacos Antirretrovirales ........................................................................... 587 Referencias ................................................................................................... 589 19. El HIV y las enfermedades de transmisin sexual ................................... 597 Sfilis ............................................................................................................ 597 Gonorrea....................................................................................................... 600 Infeccin por Chlamydia .............................................................................. 601 Chancroide.................................................................................................... 603 Condilomas acuminados............................................................................... 604 20. El HIV y enfermedades cardiacas.............................................................. 607 Enfermedad cardiaca coronaria (CHD) ........................................................ 607 Insuficiencia cardiaca congestiva ................................................................. 609 Derrame pericrdico ..................................................................................... 611 Arritmias cardiacas ....................................................................................... 612 Enfermedad cardiaca valvular ...................................................................... 612 Otras manifestaciones cardiacas ................................................................... 612 Referencias ................................................................................................... 613 21. Hipertensin pulmonar asociada con el HIV............................................ 617 Etiologa, patogenia y clasificacin.............................................................. 617 Diagnstico................................................................................................... 618 Terapia.......................................................................................................... 619 Conclusin para los mdicos ........................................................................ 624 Referencias ................................................................................................... 625 22. HIV y Enfermedades Pulmonares ............................................................. 627 Anamnesis .................................................................................................... 628 Complicaciones Pulmonares......................................................................... 630 Referencias ................................................................................................... 633 23. Encefalopata y mielopata asociadas con el HIV-1.................................. 635 Encefalopata por HIV.................................................................................. 635 Mielopata asociada con el HIV ................................................................... 640

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Contenido

24. Enfermedades neuromusculares................................................................ 643 Polineuropata y polirradiculopata............................................................... 643 Miopata........................................................................................................ 652 25. El HIV y trastornos psiquitricos .............................................................. 655 Depresin mayor .......................................................................................... 655 Trastornos psicticos .................................................................................... 661 Tratamiento agudo en emergencia psiquitrica ............................................ 664 Referencias ................................................................................................... 665 26. HIV y el Deseo de Paternidad .................................................................... 667 Introduccin.................................................................................................. 667 Supervisin previa a la concepcin .............................................................. 669 Infeccin por HIV en los hombres................................................................ 670 Infeccin por HIV en las mujeres................................................................. 671 Infeccin por HIV en ambos miembros de la pareja .................................... 671 Aspectos psicosociales ................................................................................. 672 Resumen ....................................................................................................... 672 Referencias ................................................................................................... 673 27. Profilaxis Posterior a la Exposicin (PEP)................................................ 675 Transmisin .................................................................................................. 675 Riesgo de Transmisin ................................................................................. 675 Efectividad y limitaciones de PEP................................................................ 677 Cundo hay indicacin de PEP? ................................................................. 677 Riesgos potenciales de PEP.......................................................................... 677 Intervenciones Iniciales ................................................................................ 678 Inicio de PEP ................................................................................................ 679 Manejo de PEP ............................................................................................. 681 Referencias ................................................................................................... 681 28. Perfiles de los Frmacos ............................................................................. 684 3TC - Lamivudina ........................................................................................ 684 Abacavir (ABC)............................................................................................ 686 Aciclovir....................................................................................................... 688 Anfotericina B .............................................................................................. 689 Amprenavir (APV) ....................................................................................... 690 Atazanavir .................................................................................................... 693 Atovacuona................................................................................................... 695 Azitromicina ................................................................................................. 696 AZT - Zidovudina......................................................................................... 697 Cidofovir ...................................................................................................... 699 Claritromicina............................................................................................... 700

Contenido

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Clindamicina................................................................................................. 701 Combivir.................................................................................................... 702 Cotrimoxazol (Trimetoprim-sulfametoxazol)............................................... 702 d4T - Estavudina........................................................................................... 703 Dapsona ........................................................................................................ 705 Daunorrubicina liposomal ............................................................................ 706 ddC - Zalcitabina .......................................................................................... 707 ddI - Didanosina ........................................................................................... 708 Delavirdina ................................................................................................... 710 Doxorrubicina liposomal .............................................................................. 711 Efavirenz ...................................................................................................... 712 Emtricitabina (FTC) ..................................................................................... 714 Eritropoyetina ............................................................................................... 716 Etambutol ..................................................................................................... 717 Fluconazol .................................................................................................... 718 Fosamprenavir .............................................................................................. 719 Foscarnet ...................................................................................................... 721 Ganciclovir ................................................................................................... 722 G-CSF (Factor Estimulador de Colonias de Granulocitos) .......................... 723 Indinavir ....................................................................................................... 724 Interfern alfa 2a/2b ..................................................................................... 726 Interleucina-2................................................................................................ 727 Isoniazida (INH)........................................................................................... 729 Itraconazol .................................................................................................... 730 Kivexa ....................................................................................................... 731 Lopinavir ...................................................................................................... 732 Nelfinavir...................................................................................................... 734 Nevirapina .................................................................................................... 735 Pentamidina .................................................................................................. 738 Pirimetamina................................................................................................. 739 Ribavirina ..................................................................................................... 740 Rifabutina ..................................................................................................... 742 Rifampina ..................................................................................................... 744 Ritonavir....................................................................................................... 745 Saquinavir..................................................................................................... 747 Sulfadiazina .................................................................................................. 749 T-20 (Enfuvirtide) ........................................................................................ 750 Tenofovir ...................................................................................................... 751 Tipranavir ..................................................................................................... 754

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Contenido

Trizivir....................................................................................................... 755 Truvada...................................................................................................... 756 Valganciclovir .............................................................................................. 757 Voriconazol .................................................................................................. 758 29. Interacciones Farmacolgicas .................................................................... 763 Mecanismos de las interacciones farmacolgicas durante el metabolismo. . 763 Interacciones farmacolgicas importantes en el tratamiento del HIV .......... 765 Conclusin.................................................................................................... 769 Referencias ................................................................................................... 770 Medicamentos individuales .......................................................................... 771

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Parte 1

Bases

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1. Introduccin
Bernd Sebastian Kamps y Christian Hoffmann Traducido por Gustavo Reyes-Tern Los primeros reportes de pacientes homosexuales afectados por enfermedades que hasta entonces haban sido raras, como la neumona por Pneumocystis (PCP) y el sarcoma de Kaposi, se publicaron en mayo de 1981 (Centers for Disease Control 1981a, 1981b, 1981c). Pronto qued claro que la nueva enfermedad afectaba tambin a otros grupos de poblacin, cuando los primeros casos se reportaron en consumidores de drogas inyectables. Transcurrieron casi dos aos hasta que en 1983, el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIV-1), se defini como la causa primaria del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (Barr-Sinoussi 1983, Broder 1984, Gallo 1984). Han transcurrido casi 25 aos, en los que la infeccin por HIV ha dejado de ser una condicin fatal para convertirse en una enfermedad crnica que puede tratarse. Veinticinco aos, en los que el desarrollo de la terapia antirretroviral (ART) ha sido uno de los avances dramticos en la historia de la medicina. Sin embargo, para la vasta mayora de las personas que viven con HIV/SIDA (Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), la ART est an a aos luz mayoritariamente inaccesible en los pases en vas de desarrollo en los que el HIV contina devastando familias, comunidades y sociedades, especialmente las que son pobres y marginadas socialmente. En las siguientes 750 pginas, presentamos una revisin global del tratamiento de la infeccin por HIV y de sus complicaciones. Al igual que en los aos previos, todos los captulos se han revisado a fondo y la mayor parte del libro est disponibles en Internet (www.HIVMedicine.com) meses antes de imprimirse aqu. La filosofa que rige la publicacin de HIV Medicine 2005 se public recientemente en www.freemedicalinformation.com. Esta es la manera en la que firmemente creemos se deberan manejar los libros de texto de medicina en el siglo 21.

Vas de transmisin
Existen diversas maneras en las que alguien puede infectarse con el HIV. Estas vas de transmisin estn bien definidas (vase tambin el Captulo Profilaxis posterior a la exposicin). La infeccin por HIV puede transmitirse mediante: Las relaciones sexuales sin proteccin con una persona infectada; La inyeccin o transfusin de sangre contaminada o de productos de la sangre (la infeccin mediante inseminacin artificial, los trasplantes de piel y los trasplantes de rganos tambin es posible); Compartir el equipo de inyeccin no esterilizado que se utiliz previamente por alguien infectado;

La transmisin maternofetal (durante el embarazo, en el nacimiento y durante la lactancia). Las infecciones ocupacionales del personal de atencin a la salud o de los trabajadores del laboratorio tambin pueden ocurrir. No obstante en un estudio de

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Introduccin

1995 se estim que aunque hubo de 600,000 a 800,000 daos por piquete de aguja entre los trabajadores de atencin a la salud cada ao en los Estados Unidos, la infeccin ocupacional no es frecuente. Se encontr que el riesgo de la transmisin ocupacional del HIV a los trabajadores de atencin a la salud por las agujas contaminadas es de 0.3 % en las series de casos anteriores a la disponibilidad de los antirretrovirales (ART) potentes. A veces se tiene la preocupacin de que puedan existir vas alternas de transmisin del HIV. Se debe manifestar claramente que el HIV NO se transmite mediante los moscos, las moscas, las pulgas, las abejas ni las avispas. El HIV NO se transmite por el contacto casual cotidiano. No se han documentado casos de infeccin por HIV que hayan surgido de saliva sin sangre o de lgrimas. Debido a que el HIV no se transmite por la saliva, no se puede contraer al compartir un vaso, un tenedor, un sndwich o una fruta (Friedland 1986, Castro 1988, Friedland 1990). En opinin de los expertos, la exposicin de la piel intacta a los fluidos corporales contaminados por HIV (por ejemplo la sangre) no es suficiente para la transferencia del virus.

Relaciones sexuales
Las relaciones sexuales sin proteccin son la va de transmisin ms importante de infeccin por HIV en el mundo. Aun cuando se estima que el sexo anal receptivo tiene el mayor riesgo de infeccin, tambin se ha descrito la infeccin despus de un contacto nico de penetracin. La presencia de otras enfermedades de transmisin sexual incrementa notablemente el riesgo de infeccin por HIV. A menor carga viral, el paciente ser menos infeccioso. Un estudio prospectivo de 415 parejas discordantes para HIV en Uganda mostr que hubo 90 infecciones nuevas en un perodo mximo de 30 meses, y ninguna provino de una pareja con una carga viral menor a 1,500 copias/ml. El riesgo de infeccin increment con cada logaritmo de carga viral en un factor de 2.45 (Quinn 2000). Es importante resaltar que no siempre hay correlacin entre la concentracin de la carga viral en la sangre con la de otros fluidos corporales. Por tanto, el riesgo individual an es difcil de calcular. Adems, los pacientes infectados por HIV no estn protegidos de la superinfeccin con nuevas cepas virales. A mayor carga viral, el paciente ser ms infeccioso. Esto es particularmente cierto para los pacientes durante la infeccin aguda por HIV. En este perodo, el virus se replica extensamente en ausencia de cualquier respuesta inmune de adaptacin detectable, y alcanza concentraciones superiores a 100 millones de copias de RNA/ml de HIV-1 (vase el Captulo Infeccin aguda por HIV-1).

Uso de drogas intravenosas


El compartir equipo de inyeccin no esterilizado que previamente fue utilizado por alguien que est infectado, es una va de transmisin importante del HIV en muchos pases con alta prevalencia de usuarios de drogas intravenosas. En contraste con el dao accidental por el piquete de aguja (vase tambin el Captulo Profilaxis posterior a la exposicin), el riesgo de transmisin al compartir el equipo de inyeccin es mucho mayor: el usuario de drogas intravenosas controla la posicin adecuada de la aguja mediante la aspiracin de la sangre.

Historia natural

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Maternofetal
En ausencia de intervencin, aproximadamente el 15-30 % de las madres habrn de transmitir la infeccin durante el embarazo y el parto. En aproximadamente el 75 % de estos casos, el HIV se transmite durante el ltimo perodo del embarazo o durante el parto. Aproximadamente el 10 % de las infecciones verticales por HIV tienen lugar antes de el tercer trimestre y el 10-15 % son causadas por la lactancia. En occidente, la infeccin perinatal (vertical) por HIV se ha vuelto rara desde la introduccin de la profilaxis antirretroviral para evitar la transmisin y de la cesrea electiva. Los detalles pueden verse en el captulo Embarazo y HIV.

Inyeccin o transfusin contaminados

de

productos

sanguneos

En la mayora de los pases occidentales la administracin o la transfusin de sangre contaminada o de productos de la sangre contaminados con HIV se ha convertido en un evento raro. Con los mtodos actuales de prueba (los detalles se encuentran en el captulo Prueba del HIV), el riesgo de adquirir el HIV de una unidad de sangre trasfundida es de aproximadamente 1:1 000 000. Sin embargo, en tanto que en los pases de Europa occidental, los Estados Unidos, Australia, Canad y Japn se lleva a cabo un escrutinio para HIV estricto y obligatorio de la sangre donada, no en todos los pases se efecta.

Historia natural
La historia natural descrita en lo sucesivo se refiere a la infeccin por HIV en ausencia de HAART. El sndrome viral agudo de la infeccin primaria por HIV (que se define por el perodo de tiempo transcurrido desde la infeccin inicial con HIV hasta el desarrollo de la respuesta de anticuerpos) muestra sntomas que con frecuencia se parecen a los de la mononucleosis. Estos aparecen en los das o semanas posteriores a la exposicin al HIV (los detalles se encuentran en el captulo Infeccin aguda por HIV-1). No obstante, es probable que los signos clnicos y los sntomas no se presenten en todos los pacientes. Durante la infeccin aguda por HIV suele haber una viremia alta en plasma y una disminucin notoria de clulas CD4. La cuenta de clulas CD4 posteriormente se eleva otra vez, normalmente hasta valores inferiores a los que anteriores a la infeccin (vase la Figura 1).

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Introduccin

Figura 1: Cuenta de clulas CD4 y carga viral durante la infeccin por HIV.

Despus de la infeccin aguda habitualmente se alcanza un equilibrio entre la replicacin viral y la respuesta inmune del husped, y es probable que muchas personas infectadas no presenten manifestaciones clnicas de la infeccin por HIV durante aos. Aun en ausencia de tratamiento antirretroviral, este perodo de latencia clnica puede durar 8-10 aos o ms. Sin embargo, el trmino perodo de latencia puede llevar a conclusiones errneas, debido al elevado recambio del virus y a la constante destruccin diaria de las clulas T CD4. Al final del perodo de latencia, pueden aparecer diversos sntomas o enfermedades que no cumplen con la definicin de SIDA. Estos incluyen leves signos inmunolgicos, dermatolgicos hematolgicos y neurolgicos. Varios de ellos se incluyen en la Categora B del sistema de clasificacin del CDC (vase la Tabla 1). Tambin pueden desarrollarse los sntomas generales tales como la fiebre, la prdida de peso, la sudoracin nocturna y la diarrea. En esta situacin, el valor de 200 CD4 clulas/l es un punto de corte importante, por debajo del cual incrementa el riesgo de varias enfermedades que definen el SIDA. Entre ellas se incluyen varias enfermedades oportunistas y ciertas neoplasias (vase la Tabla 1). Por arriba de 200 clulas CD4/l, la mayora de las enfermedades que definen el SIDA son eventos raros (vase el captulo SIDA). Sin embargo, el curso de la infeccin puede variar dramticamente y en algunos casos la progresin al SIDA puede presentarse rpidamente. Los factores del husped determinan principalmente si una persona infectada por el HIV habr de desarrollar rpidamente la inmunodeficiencia clnicamente franca, o si esta persona pertenece al grupo de los no progresores a largo plazo, que representan aproximadamente el 5 % de todos los pacientes infectados (los detalles se encuentran en Patognesis de la infeccin por HIV-1).

Sistema de clasificacin del CDC

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Sistema de clasificacin del CDC


El sistema de clasificacin ms aceptado para la infeccin por HIV, publicado inicialmente por U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en 1986, se basa en ciertas condiciones asociadas con la infeccin por HIV (vase la Tabla 1). Este sistema de clasificacin estaba destinado a usarse en la conduccin de la vigilancia de la salud pblica y ha sido una herramienta epidemiolgica til durante muchos aos. En 1993 se revis la clasificacin del CDC (CDC 1993b). Desde entonces la definicin clnica del SIDA se expandi en los Estados Unidos (no en Europa) para incluir a los pacientes infectados por HIV que tengan una cuenta de clulas CD4 menor de 200 clulas/l o menor al 14 % de todos los linfocitos, aun en ausencia de las condiciones mencionadas. Por tanto, la clasificacin actual del CDC clasifica a las personas con base en su estado clnico y en las cuentas de linfocitos T CD4. Hay tres categoras clnicas (A, B, C vase la Tabla 1) y tres categoras de linfocitos T CD4 (1, 2, 3 vase la Tabla 2). Por ejemplo, un paciente con candidiasis orofarngea y con una cuenta de 250 clulas CD4 /l tendra la clasificacin B2; alguien con la infeccin asintomtica y con una cuenta de 550 clulas CD4 /l tendra la categora A1. La clasificacin de las clulas CD4 debera basarse en la menor cuenta de clulas CD4 medida con precisin (nadir de CD4) y no en la cuenta ms reciente. Para los nios menores de 13 aos, hay un sistema de clasificacin modificado y revisado para la infeccin por HIV (vase el captulo Terapia antirretroviral en nios). Es importante resaltar que, adems de la clasificacin del CDC, hay un sistema de etapas de la infeccin por HIV publicado por la Organizacin Mundial de la Salud (World Health Organization (WHO). La clasificacin de WHO es un mtodo destinado a utilizarse mbitos con recursos limitados y se utiliza ampliamente en frica y en Asia.

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Introduccin

Tabla 1. Categoras clnicas para la clasificacin del CDC en personas infectadas por HIV Categora A Infeccin asintomtica por HIV Infeccin aguda (primaria) por HIV con enfermedad acompaante o con historia de infeccin aguda por HIV Linfadenopata persistente generalizada Categora B Las condiciones sintomticas* que no estn incluidas entre las condiciones de la categora clnica C. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a: Angiomatosis bacilar Candidiasis orofarngea (COF, muguet) Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o de poca respuesta a la terapia Displasia cervical (moderada o severa)/ carcinoma cervical in situ Sntomas generales, tales como la fiebre (38.5 C) o la diarrea de duracin mayor a 1 mes Leucoplasia vellosa oral Herpes zoster (culebrilla), que implique al menos dos episodios distintos o ms de un dermatoma Prpura trombicitopnico idioptico Listeriosis Enfermedad inflamatoria plvica, particularmente si se complica por el absceso tubo ovrico Neuropata perifrica Categora C enfermedades que define al SIDA ** Candidiasis de bronquios, traquea o pulmones Candidiasis esofgica Cncer cervical invasivo * Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar Criptococosis extrapulmonar Criptosporidiosis crnica intestinal (de duracin mayor a 1 mes) Enfermedad por citomegalovirus (distinta a la del hgado, bazo o ganglios) Retinitis por citomegalovirus (con prdida de la visin) Encefalopata relacionada con el HIV Herpes simplex: lcera(s) crnica(s) (de duracin mayor a 1 mes) o bronquitis, pneumonitis o esofagitis Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar Isosporiasis, crnica intestinal (de duracin mayor a 1 mes) Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt (o el trmino equivalente) Linfoma inmunoblstico (o equivalente) Linfoma primario de cerebro Complejo microbacteriano avium o M. kansasii diseminado o extrapulmonar Mycobacterium tuberculosis, en cualquier sitio (pulmonar o extrapulmonar) Mycobacterium, otras especies, o especies no identificadas, diseminado o extrapulmonar Pneumocystis pneumonia Pneumonia recurrente* Leucoencefalopata progresiva multifocal Septicemia recurrente por Salmonella Toxoplasmosis cerebral Sndrome de desgaste por HIV * Estas condiciones deben cumplir con al menos uno de los siguientes criterios: a) las condiciones se atribuyen a la infeccin por HIV o indican un defecto en la inmunidad mediada por clulas, o b) los mdicos consideran que las condiciones tienen un curso clnico o requieren de tratamiento que se complica por la infeccin por HIV. ** Una vez que se presenta una condicin de la categora C, la persona permanecer en la categora C.

Epidemiologa
Tabla 2. Categoras de linfocitos T CD4* Categora 1: >500 clulas CD4/l Categora 2: 200-499 clulas CD4/l Categora 3: <200 clulas CD4/l

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*La clasificacin se debe basar en la cuenta ms baja y precisa de CD4, no en la cuenta ms reciente.

Epidemiologa
Este no es el sitio para una descripcin detallada de la situacin epidemiolgica de la pandemia por HIV. La prevalencia e incidencia del HIV/SIDA vara considerablemente de continente a continente, de pas a pas, de regin a regin. Diversos pases en frica al sur del Sahara reportan tasas de infeccin del 30 %, especialmente en las zonas urbanas. En otros pases la prevalencia del HIV permanece baja. No obstante, las tasas bajas nacionales de prevalencia pueden conducir a malas interpretaciones. Con frecuencia disfrazan las epidemias serias que inicialmente estn concentradas en ciertas localidades o que estn en grupos de poblacin especficos y que amenazan con diseminarse a la poblacin ms extensa. La mejor revisin y la ms completa es la que proporciona el programa conjunto de Naciones Unidas (United Nations Program on HIV/AIDS, UNAIDS). La actualizacin anual de la epidemia de SIDA de UNAIDS reporta los ltimos cambios en la epidemia global de HIV/SIDA. Con mapas y resmenes regionales, proporciona los clculos ms recientes de los alcances de la epidemia y explora las tendencias nuevas en la evolucin de la epidemia. La revisin se encuentra en el sitio http://www.unaids.org/.
Tabla 1: La epidemia de SIDA* Nmero de personas que vivan con HIV/SIDA en 2004 Total Adultos Mujeres Nios menores de 15 aos Personas con infeccin reciente por HIV en 2004 Total Adultos Nios menores de 15 aos Muertes por SIDA en 2004 Total Adultos Nios menores de 15 aos

39.4 millones 37.2 millones 17.6 millones 2.2 millones

(35.9 - 44.3 millones) (33.8 - 41.7 millones) (16.3 - 19.5 millones) (2.0 - 2.6 millones)

4.9 millones 4.3 millones 640,000

(4.3 - 6.4 millones) (3.7 - 5.7 millones) (570,000 750,000)

3.1 millones 2.6 millones 510,000

(2.8 - 3.5 millones) (2.3 - 2.9 millones) (460,000 600,000)

* Los intervalos dentro de los que se encuentran los clculos de esta tabla definen los lmites en los que se encuentran los nmeros actuales, con base en la mejor informacin disponible. Fuente: UNAIDS, http://www.unaids.org/wad2004/EPIupdate2004_html_en/epi04_02_en.htm#TopOfPage

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Introduccin

La Tabla 1 contiene una perspectiva general de la situacin devastadora de la pandemia por HIV segn UNAIDS.

Conclusin
El HIV no se puede transmitir con tanta facilidad como el virus de influenza. Por tanto, en comparacin con otras enfermedades virales, la prevencin del HIV es ms fcil. En los pases desarrollados, las personas que no quieren infectarse con HIV pueden protegerse y evitarn la infeccin por HIV. Estas mismas personas no tendrn la capacidad de evitar el virus de influenza de la siguiente pandemia. La infeccin por HIV se ha convertido en una enfermedad que puede tratarse al menos en los pases que pueden financiar la cobertura general de la salud. Los siguientes captulos describen cmo debera tratarse a los pacientes en estos pases. Fuera de estos parasos de bienestar material, las cosas no han cambiado desde los primeros tiempos de la epidemia de HIV hace 25 aos. Muchas personas viven en un mundo en el que al parecer no ha habido progreso mdico. Esta es una situacin lamentable, y esperamos que las generaciones futuras se desenvuelvan mejor que nosotros. Referencias
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3.

4. 5.

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7. 8.

9.

10. 11. 12. 13.

Conclusin
14. Centers for Disease Control (1982a). epidemiologic notes and reports persistent, generalized lymphadenopathy among homosexual males. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 249. http://hiv.net/link.php?id=145

29

15.

Centers for Disease Control (1982b). epidemiologic notes and reports update on kaposi's sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons -- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 294. http://hiv.net/link.php?id=146 Centers for Disease Control (1982c). A Cluster of Kaposi's Sarcoma and Pneumocystis carinii Pneumonia among Homosexual Male Residents of Los Angeles and range Counties, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 305. http://hiv.net/link.php?id=147 Centers for Disease Control (1982d). Opportunistic Infections and Kaposi's Sarcoma among Haitians in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 353. http://hiv.net/link.php?id=148 Centers for Disease Control (1982e). Epidemiologic Notes and Reports Pneumocystis carinii Pneumonia among Persons with Hemophilia A. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 365. http://hiv.net/link.php?id=149 Centers for Disease Control (1982f). Update on Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) among Patients with Hemophilia A. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 644. http://hiv.net/link.php?id=151 Centers for Disease Control (1982g). Epidemiologic Notes and Reports Possible TransfusionAssociated Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31, 652. http://hiv.net/link.php?id=150 Centers for Disease Control (1982h). Unexplained Immunodeficiency and Opportunistic Infections in Infants -- New York, New Jersey, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 665. http://hiv.net/link.php?id=152 Centers for Disease Control (1982i). Epidemiologic Notes and Reports Immunodeficiency among Female Sexual Partners of Males with Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) -- New York. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31, 697. http://hiv.net/link.php?id=154 Centers for Disease Control (1982j). Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) in Prison Inmates -- New York, New Jersey. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 700. http://hiv.net/link.php?id=153 Centers for Disease Control (1983). Current Trends Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Update. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1983, 33: 309-11. Volltext: http://hiv.net/link.php?id=143 Centers for Disease Control (1985a). Provisional Public Health Service inter-agency recommendations for screening donated blood and plasma for antibody to the virus causing acquired immunodeficiency syndrome. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985, 34: 1-5. http://hiv.net/link.php?id=157 Centers for Disease Control (1985b). International Notes Update: Acquired Immunodeficiency Syndrome Europe. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985, 34: 147. http://hiv.net/link.php?id=156 Centers for Disease Control (1985c). Current Trends Update: Acquired Immunodeficiency Syndrome -- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985, 34: 245. http://hiv.net/link.php?id=155 Centers for Disease Control (1986). Recommendations for preventing transmission of infection with human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus during invasive procedures. CDC, Department of Health and Human Services. Ann Intern Med 1986, 104: 824-5. http://amedeo.com/lit.php?id=3010783 Centers for Disease Control (1990). Possible transmission of HIV to a patient during an invasive dental procedure. MMWR 1990, 39: 489-93. http://hiv.net/link.php?id=158 Centers for Disease Control (1991a). Current trends preliminary analysis: HIV serosurvey of orthopedic surgeons, 1991. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991, 40: 309-12. http://hiv.net/link.php?id=168 Centers for Disease Control (1991b). Update: Transmission of HIV infection during invasive dental procedures - Florida. MMWR 1991, 40: 377-81. http://hiv.net/link.php?id=159 Centers for Disease Control (1993a). Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers -- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993, 42: 329-31. http://hiv.net/link.php?id=169 Centers for Disease Control (1993b). 1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults. MMWR 1992, 41(RR-17). http://hiv.net/link.php?id=184 Centers for Disease Control (1994). HIV transmission in household settings - United States. MMWR 1994, 43: 353-6. http://hiv.net/link.php?id=160 Centers for Disease Control. (1995). HIV transmission in a dialysis center. MMWR 1995, 44: 404-12. http://hiv.net/link.php?id=161

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Introduccin
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Conclusin
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Introduccin

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2. Infeccin Aguda por HIV-1


Marcus Altfeld and Bruce D. Walker Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Introduccin
En 40 90 % de los casos la infeccin aguda por HIV-1 se presenta como una enfermedad sintomtica transitoria, asociada con valores elevados de replicacin del HIV-1 y con la respuesta inmune especfica expansiva contra el virus. Con 14,000 casos nuevos por da en el mundo, es un diagnstico diferencial importante en los casos de fiebre de origen desconocido, erupcin cutnea maculopapular y linfadenopata. El diagnstico de la infeccin aguda se pierde en la mayora de los casos pues se asume que otras enfermedades virales (gripe) son la causa de los sntomas, y no hay anticuerpos especficos contra el HIV-1 en esta etapa de la infeccin. Por tanto, el diagnstico requiere un grado alto de suspicacia clnica, con base en los sntomas clnicos y en la historia de exposicin, adems de las pruebas especficas de laboratorio (deteccin de RNA de HIV-1 o del antgeno p24 y de negatividad en los anticuerpos contra HIV-1) que confirmen el diagnstico. El diagnstico temprano preciso de la infeccin aguda por HIV-1 es importante, ya que es posible que los pacientes obtengan beneficio de la terapia en esta etapa temprana de la infeccin (ver adelante), y la infeccin de las parejas sexuales puede prevenirse.

Eventos inmunolgicos y virolgicos durante la infeccin aguda por HIV-1


Durante la infeccin aguda por HIV-1, el virus se replica extensamente en ausencia de una respuesta inmune de adaptacin detectable y alcanza valores superiores a 100 millones de copias de RNA de HIV-1 /ml. Se piensa que durante este ciclo inicial de replicacin viral es cuando tienen lugar procesos patognicos importantes. Estos procesos incluyen el establecimiento del virus en una serie de reservorios tisulares y la destruccin de linfocitos CD4+ especficos para HIV-1. Los valores tan altos de la viremia por HIV-1 por lo general son de duracin corta, lo que indica que el husped es capaz de generar una respuesta inmune que controla la replicacin viral. La viremia disminuye durante las siguientes semanas en varios rdenes de magnitud antes de alcanzar un punto de equilibrio viral. El punto de equilibrio que se alcanza despus de la resolucin de la infeccin aguda es un factor de prediccin importante del ndice de progresin de la enfermedad a largo plazo [Mellors 1995]. Diversos factores pueden influir en la replicacin viral durante la infeccin aguda y en el establecimiento del punto de equilibrio viral. Estos factores incluyen la aptitud replicativa del virus infeccioso, los factores genticos del husped y su respuesta inmune. En tanto que los anticuerpos contra HIV-1 con actividad neutralizante rara

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Infeccin Aguda por HIV-1

vez son detectables durante la infeccin primaria por HIV-1, numerosos estudios han demostrado que la respuesta inmune celular especfica para HIV-1 tiene un papel crucial en el control inicial de la replicacin viral en esta fase de la infeccin. Durante la infeccin aguda por HIV-1 se ha descrito la respuesta masiva de expansin oligoclonal de clulas T CD8+ [Pantaleo 1994] y la aparicin de clulas T CD8+ especficas para HIV-1 se ha asociado temporalmente con el decremento inicial de la viremia [Koup 1994, Borrow 1994]. Estas clulas T CD8+ tienen la capacidad de eliminar directamente a las clulas infectadas por HIV-1 mediante citlisis restringida a las molculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad (MHC) clase I, o indirectamente mediante la produccin de citocinas, quimiocinas u otros factores solubles, con lo que se limita la generacin de la nueva progenie viral [Yang 1997]. La relevancia biolgica de las clulas T citotxicas (CTL) especficas para HIV-1 en la infeccin aguda por HIV-1 se resalt en estudios in vivo efectuados recientemente, en los que se demostr un incremento dramtico de la viremia por SIV y un progreso clnico acelerado de la enfermedad en macacos despus de la deplecin artificial de clulas T CD8+ [Schmitz 1999, Jin 1999]. Hay evidencias adicionales de la presin antiviral ejercida por las CTL especficas para HIV-1 durante la infeccin primaria por este virus, que provienen de la rpida seleccin de especies virales con mutaciones del eptope CTL, detectadas a las pocas semanas de la infeccin con HIV-1 y SIV en humanos y en macacos rhesus respectivamente [Allen 2000, OConnor 2002, Price 1997]. Durante la infeccin aguda por HIV-1 disminuye el nmero de clulas T CD4+, en ocasiones hasta valores que en ese momento permiten el desarrollo de infecciones oportunistas [Gupta 1993, Vento 1993]. Aun cuando el nmero de clulas T CD4+ tiende al rebote con la resolucin de la infeccin primaria, rara vez retorna hasta los valores basales en ausencia de terapia antirretroviral. Adems de la disminucin en el nmero de clulas T CD4+, las anormalidades que con mayor frecuencia se detectan en la infeccin por HIV-1 son las deficiencias cualitativas en la funcin de las clulas T CD4+. La deficiencia en la funcin de las clulas T CD4+ se presenta en la fase inicial de la infeccin aguda [Rosenberg 1997, Altfeld 2001, Lichterfeld 2004], potencialmente debido a la infeccin preferencial de las clulas T CD4+ especficas por el virus [Douek 2002]. A este evento le sigue la deficiencia funcional de las clulas T CD4+ en respuesta a otros antgenos de memoria, as como tambin la respuesta reducida a antgenos nuevos [Lange 2003]. La deficiencia en la funcin de las clulas T CD4+ especficas para HIV-1 en la infeccin aguda por este virus tiene como resultado la deficiencia funcional de las clulas T CD8+ especficas para HIV-1 [Lichterfeld 2004]. Adems de la respuesta inmune del husped, los factores genticos de ste desempean un papel importante en la susceptibilidad, en la resistencia a la infeccin por HIV-1 y en la velocidad de la progresin de la enfermedad despus de la infeccin. El ms importante de estos factores es la delecin en el principal correceptor para la entrada del HIV-1 a las clulas T CD4+, el receptor de quimiocinas denominado CCR5 [Samson 1996]. Los individuos homocigotos para la delecin de 32 pares de bases (CCR5delta32) no expresan el receptor en la superficie celular y slo pueden ser infectados por cepas de HIV capaces de utilizar otros correceptores, como el CXCR4. Por tanto, aunque los individuos homocigotos

Signos y sntomas

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para CCR5delta32 muestran un grado significativo de resistencia a la infeccin por HIV-1, se han descrito numerosos casos de infeccin por cepas de HIV-1 que utilizan CXCR4 [OBrien 1997, Biti 1997]. Los individuos heterocigotos para la delecin muestran puntos de equilibrio viral significativamente menores y una progresin ms lenta del SIDA. Adems de las mutaciones en el receptor de quimiocinas se han descrito numerosos alelos HLA clase I asociados con un punto de equilibrio viral ms bajo y con la progresin de la enfermedad ms lenta, entre los que se incluye el HLA-B27 y -B57 [OBrien 2001, Kaslow 1996]. En estudios recientes se demostr que los individuos que expresan HLA-B57 presentan la infeccin aguda sintomtica causada por HIV-1 con una frecuencia significativamente menor y muestran un mayor control de la replicacin viral despus de la infeccin aguda (Altfeld 2003). Estos datos demuestran que los factores genticos del husped pueden influir en las manifestaciones clnicas de la infeccin aguda por HIV-1 y tienen un impacto importante en los puntos de equilibrio viral y en la velocidad de la progresin de la enfermedad.

Signos y sntomas
Despus de un perodo de incubacin que tiene lugar pocos das o pocas semanas despus de la exposicin al HIV, la mayora de los individuos infectados presentan una enfermedad aguda semejante a la gripe. La infeccin aguda por HIV-1 es un sndrome muy heterogneo. Los individuos que presentan sntomas ms severos durante la infeccin aguda tienden a progresar ms rpido a SIDA [Vanhems 1998, Vanhems 2000, Sinicco 1993, Pedersen 1989, Keet 1993, Lindback 1994]. Los sntomas clnicos de la infeccin aguda por HIV-1 se describieron inicialmente en 1985 como una enfermedad parecida a la mononucleosis infecciosa [Cooper 1985].
Tabla 1: Sntomas principales de la infeccin aguda por HIV-1 Razn de momios (95% CI) Fiebre 80% 5.2 (2.3-11.7) Erupcin cutnea 51% 4.8 (2.4-9.8) lceras bucales 37% 3.1 (1.5-6.6) Artralgia 54% 2.6 (1.3-5.1) Faringitis 44% 2.6 (1.3-5.1) Prdida de apetito 54% 2.5 (1.2-4.8) Prdida de peso > 2.5 kg 32% 2.8 (1.3-6.0) Malestar 68% 2.2 (1.1-4.5) Mialgia 49% 2.1 (1.1-4.2) Fiebre y erupcin cutnea 46% 8.3 (3.6-19.3) De: Hecht FM y cols. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16: 1119-1129 Sntoma Frecuencia

La fase sintomtica de la infeccin aguda por HIV-1 dura de 7 a 10 das, rara vez dura ms de 14 das. La naturaleza inespecfica de los sntomas es un gran reto para el clnico y enfatiza la importancia de una historia detallada de la exposicin.

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Infeccin Aguda por HIV-1

Los sntomas ms comunes (ver la Tabla 1) son fiebre, erupcin cutnea maculopapular, lceras orales, linfadenopata, artralgia, faringitis, malestar, prdida de peso, meningitis asptica y mialgia [Kahn 1998]. En un estudio publicado recientemente por Hecht y cols. [Hecht 2002], la fiebre (80 %) y el malestar (68 %) tuvieron la sensibilidad ms alta para el diagnstico clnico de la infeccin aguda por HIV-1, en tanto que a la prdida de peso (86 %) y a las lceras orales (85 %) les correspondi la especificidad ms alta. En ste los sntomas de fiebre y erupcin cutnea (especialmente en combinacin), seguidos de las lceras orales y la faringitis tuvieron el mayor valor de prediccin para el diagnstico de la infeccin aguda por HIV-1. En otro estudio efectuado por Daar y cols. [Daar 2001], los mejores factores de prediccin de la infeccin aguda por HIV fueron la fiebre, la erupcin cutnea, la mialgia y la sudoracin nocturna.

Diagnstico
El diagnstico de la infeccin aguda por HIV-1 se basa en la deteccin de la replicacin del virus en ausencia de anticuerpos contra este, puesto que los anticuerpos no estn presentes en la fase temprana de la infeccin. Se dispone de diferentes pruebas para el diagnstico de la infeccin aguda por HIV-1. Las pruebas ms sensibles se basan en la deteccin de RNA de HIV-1 en plasma. En un estudio publicado recientemente [Hecht 2002], todos los ensayos para RNA de HIV-1 que se probaron (DNA de cadena ramificada, PCR y GenProbe) tuvieron una sensibilidad de 100 %, pero ocasionalmente (en el 2 5 % de los casos) dieron lugar a resultados falsos positivos. Los resultados falsos positivos provenientes de estas pruebas generalmente estn por debajo de 2,000 copias de RNA de HIV-1 por ml de plasma, y por tanto muy por debajo de los ttulos elevados de carga viral que se observan normalmente durante la infeccin aguda por HIV-1 (en nuestros estudios el valor promedio es de 13 x 106 copias de RNA de HIV/ml en el intervalo de 0.25 95.5 x 106 copias de RNA de HIV-1/ml). La repeticin de los ensayos de RNA de HIV-1 de la misma muestra con la misma prueba dio resultados negativos en todos los casos falsos positivos. Por tanto, la medicin de RNA de HIV-1 de muestras duplicadas tiene sensibilidad de 100% y especificidad de 100%. En cambio, la deteccin del antgeno p24 tiene sensibilidad de tan solo 79% con especificidad de 99.5 99.96%. El diagnstico de la infeccin aguda por HIV-1 debe confirmarse con una prueba positiva de anticuerpos contra HIV-1 (seroconversin) durante las siguientes semanas.

Diagnstico

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Figura 1: Algoritmo para el diagnstico de la infeccin aguda por HIV-1.


LEYENDA EN INGLS HIV-1 antibody positive Established HIV-1 infection Not acute infection HIV-1 RNA>5000 copies/ml Acute HIV Infection Suspected acute HIV-1 Infection HIV-1 RNA and HIV-1 antibody testing HIV-1 antibody negative HIV-1 RNA detectable Repeat HIV-1 RNA testing in same specimen HIV-1 RNA 50-5000 copies/ml Indeterminate Repeat algorithm on follow up-samples HIV-1 antibody negative HIV-1 RNA<50 copies/ml Not infected HIV-1 RNA<50 copies/ml Not infected TRADUCCIN Anticuerpos anti-HIV-1 positivos Infeccin establecida por HIV-1 Infeccin no aguda RNA de HIV-1>5000 copias/ml Infeccin aguda por HIV-1 Sospecha de infeccin aguda por HIV-1 RNA de HIV-1 y prueba de anticuerpos antiHIV-1 Anticuerpos anti-HIV-1 negativos RNA de HIV-1 detectable Repita la prueba de RNA de HIV-1 en el mismo espcimen RNA de HIV-1 50-5000 copias /ml Indeterminado Repita el algoritmo en las muestras de seguimiento Anticuerpos anti-HIV-1 negativos RNA de HIV-1<50 copias/ml No infectado (a) RNA de HIV-1<50 copias/ml No infectado (a)

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Infeccin Aguda por HIV-1

Durante la infeccin aguda por HIV-1 suele haber una disminucin notable en el nmero de clulas CD4+ que posteriormente incrementa de nuevo, pero por lo general no retorna a los valores iniciales. En contraste, el nmero de clulas CD8+ incrementa inicialmente, lo que podra dar una relacin CD4+/CD8+ < 1. La mononucleosis infecciosa es el diagnstico diferencial ms importante. Tambin puede tomarse en consideracin la hepatitis, la influenza, la toxoplasmosis, la sfilis y los efectos colaterales de los medicamentos. En resumen, el paso ms importante en el diagnstico de la infeccin aguda por HIV-1 es su inclusin en el diagnstico diferencial. Por tanto, la sospecha clnica de infeccin aguda por HIV-1 simplemente requiere la realizacin de una prueba de anticuerpos contra HIV-1 y probablemente la repeticin de la determinacin de la carga viral de HIV-1, como se muestra en el algoritmo en la Figura 1 (adaptacin de [Hecht 2002]).

Tratamiento
El objetivo de la terapia antirretroviral durante la infeccin aguda por HIV-1 es reducir el nmero de clulas infectadas, preservar la respuesta inmune especfica para HIV-1 y de ser posible, reducir el punto de equilibrio viral a largo plazo. En diversos estudios recientes se ha mostrado que el tratamiento de la infeccin aguda por HIV-1 permite la supresin viral a largo plazo, conlleva a la preservacin y al incremento de las respuestas de clulas T de ayuda especficas para HIV-1 y permite la conservacin de una poblacin viral muy homognea. Los primeros estudios piloto en pacientes que recibieron tratamiento durante la infeccin aguda por HIV-1 y que posteriormente se sometieron a interrupciones estructuradas del tratamiento, muestran que la respuesta inmune contra HIV-1 podra estimularse [Rosenberg 2000]. La mayora de los pacientes pudieron suspender la terapia posteriormente y presentaron al menos un control temporal de la replicacin viral, con puntos de equilibrio viral que en algunos pacientes se mantuvieron por debajo de 5,000 copias/ml durante ms de 3 aos. Sin embargo, en la mayora de los individuos en este estudio [Kaufmann 2004], as como en otros estudios que evaluaron el control viral despus del tratamiento de la infeccin primaria [Markowitz 1999], hubo rebote de la carga viral durante el seguimiento a largo plazo, lo que requiri del inicio de la terapia. El beneficio clnico a largo plazo del inicio temprano de la terapia no ha sido demostrado. Se desconoce cul puede ser la duracin del perodo entre la infeccin aguda y el inicio de la terapia sin que se pierda el beneficio inmunolgico, virolgico y clnico. En vista de que no se tiene respuesta a estas preguntas, los pacientes con infeccin aguda por HIV-1 deberan tratarse en ensayos clnicos controlados [Yeni 2002]. Si los pacientes no pueden recibir tratamiento en ensayos clnicos controlados, se les deber plantear y ofrecer el tratamiento habitual de primera lnea. Durante la asesora a los pacientes es importante indicar claramente la falta de datos definitivos sobre el beneficio clnico del inicio temprano de la terapia antirretroviral y sealar los riesgos de la terapia antirretroviral y de las interrupciones del tratamiento. Tambin se debe indicar la toxicidad a los medicamentos, el desarrollo de resistencia, el sndrome retroviral agudo durante el

Referencias

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rebote viral, la transmisin del HIV-1 y la reinfeccin durante las interrupciones del tratamiento.

Referencias
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Cmo hacer la prueba

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3. Prueba para HIV


Wolfgang Preiser Traducido por Gustavo Reyes-Tern La conciencia de la infeccin por HIV es el prerrequisito para hacer el mejor uso de las opciones teraputicas ms recientes. Por tanto, se recomienda la bsqueda de asesora y la realizacin de la prueba de HIV despus de una exposicin potencial. A diferencia de lo que suceda en el pasado, la prueba de HIV actualmente tiene una gran relevancia teraputica: Es probable que el inicio oportuno de HAART mejore la calidad de vida y que de hecho prolongue la vida considerablemente. En consecuencia, durante la dcada pasada hubo un cambio en la actitud hacia la prueba de HIV: en tanto que la prueba de HIV antes se consideraba un abuso de los derechos civiles de los individuos examinados, en la era de HAART el personal de atencin a la salud est obligado a supervisar categricamente la prueba de HIV a fin de permitir que el paciente se beneficie del tratamiento ptimo de la infeccin. La prueba de HIV tambin puede tener beneficio para una tercera persona, por ejemplo en el caso de la prueba a un paciente ndice que se ha lastimado con una aguja, o en el escrutinio de una mujer embarazada. Si un paciente padece una enfermedad de relacin probable con el HIV, el diagnstico de exclusin de la infeccin por HIV ofrece indicios importantes para el diagnstico y el manejo teraputico. En la mayora de los casos esto corresponde al diagnstico de una infeccin por HIV establecida, que el paciente ha tenido por algn tiempo (suele ser por aos). Los casos especiales son aquellos en los que hay sospecha de infeccin primaria aguda o de infeccin adquirida verticalmente, puesto que estos casos requieren estrategias particulares para la prueba (vase adelante). Adems del uso diagnstico a nivel individual, las pruebas de HIV se usan en gran nmero en el escrutinio de los donadores de sangre, en los productos sanguneos y en el trasplante de rganos para garantizar su seguridad, as como para la vigilancia epidemiolgica (a menudo de manera annima) (UNAIDS, 1997a y 2001).

Cmo hacer la prueba


El diagnstico de la infeccin por HIV normalmente se hace de manera indirecta, es decir, mediante la demostracin de anticuerpos especficos contra el virus (Grtler 1996). Estos anticuerpos se encuentran prcticamente en el 100% de los sujetos infectados por HIV y constituyen un marcador de la respuesta inmune humoral contra el agente. En contraste con muchos otros virus, los anticuerpos no tienen un efecto inmunoprotector que confiera inmunidad. La presencia de estos es semejante en la infeccin crnica y en la infeccin activa por HIV. Los casos en los que los individuos de manera persistente no presentan anticuerpos detectables contra HIV aun con la infeccin por HIV son extremadamente raros y hasta la fecha desempean un papel menor o nulo en la prctica clnica (Connick 2005). Sin embargo, esto podra cambiar en el futuro (Kassutto, 2005). Adems del diagnstico indirecto basado en la deteccin de anticuerpos, tambin es posible efectuar el diagnstico directo de la infeccin por HIV: Se puede hacer

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Prueba para HIV

mediante la demostracin del virus infeccioso (con el uso de cultivos celulares esto slo es posible en laboratorios con un nivel mnimo de 3 en cuanto a bioseguridad), o de los antgenos virales (ELISA para el antgeno p24) o del cido nucleico viral (genoma viral). El ltimo mtodo tambin se denomina prueba de cidos nucleicos (nucleic acid testing, NAT). Actualmente la prueba ms empleada es la deteccin del genoma viral puesto que no requiere un laboratorio de alta seguridad, es ms sensible que la deteccin del antgeno y permite la cuantificacin. Para determinar las condiciones de la infeccin de un paciente, la deteccin directa del virus mediante pruebas cualitativas (que proporcionan una respuesta de tipo "si/no") slo es til en ciertas circunstancias; como en la sospecha de infeccin primaria o en el caso de bebs de madres infectadas con HIV (ver los detalles adelante). Sin embargo, los ensayos geonmicos virales cuantitativos han adquirido gran importancia: La determinacin de la llamada "carga viral", es decir la concentracin de RNA viral en plasma, se ha convertido en una herramienta indispensable para la orientacin de la terapia antirretroviral. El trmino "prueba de HIV" (al que de manera imprecisa en ocasiones se hace referencia como "prueba de SIDA"), casi siempre se refiere a la prueba de anticuerpos especficos para HIV como marcador de la infeccin.

Diagnstico de anticuerpos contra HIV


La prueba de anticuerpos contra HIV invariablemente requiere que se disponga de al menos dos ensayos diferentes: 1. Una prueba de escrutinio y 2. Una prueba de confirmacin. La mayora de las pruebas de escrutinio se basan en el principio del inmunoensayo ELISA (Enzyme Linked Immuno sorbent Assay) o en otras pruebas semejantes (UNAIDS, 1997b). Las pruebas de escrutinio deben ser extremadamente sensibles para minimizar la posibilidad de obtener un resultado falso negativo. Esto significa que tambin deben tener la capacidad de detectar los anticuerpos de baja afinidad que se encuentran al inicio de la infeccin primaria. Estas pruebas tambin deben poder detectar anticuerpos dirigidos contra todos los subtipos diferentes de HIV (HIV-1, HIV-2) y los subtipos (HIV-1-N, HIV-1-O, HIV-1-M) (UNAIDS/WHO, 1992 y 1997). Si el resultado de esta prueba de escrutinio es positivo, esto debe confirmarse mediante al menos un ensayo confirmativo. Con este propsito, en algunos pases como Alemania y EE UU se prescribe el uso del ensayo llamado Western blot o el de inmunofluorescencia (IFT o IFA). En otros sitios como Gran Bretaa, la confirmacin puede efectuarse mediante el uso de diferentes pruebas aplicadas en una secuencia definida a manera de algoritmo. Esta ltima aproximacin de ningn modo es inferior a la confirmacin por Western blot, de hecho presenta varias ventajas puesto que es ms barata y objetiva (Tamashiro 1993).

Prueba de escrutinio de ELISA


Es posible obtener diferentes pruebas comerciales de ELISA en placas de 96 pozos de microtitulacin. Aun cuando la prueba puede efectuarse manualmente, cuando se

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realiza de manera automatizada es posible probar un gran nmero de muestras de pacientes de manera segura y econmica. Tambin es posible obtener otros kits con formato semejante de la prueba que pueden realizarse en gran escala con equipo automatizado de pipeteo y de anlisis. Hay diferentes "formatos" de la prueba de ELISA, todos se basan en el principio de la reaccin especfica antgeno-anticuerpo. Inicialmente se usaba el antgeno de HIV "virus completo" obtenido de cultivos celulares (pruebas de la primera generacin). Actualmente se usa una mezcla de protenas de virus recombinante o de pptidos sintticos con eptopes inmunodominantes representativos (pruebas de la segunda generacin en adelante). A fin de evitar la manipulacin de cepas, es importante saber qu tan lejos estn los antgenos empleados de poder detectar los anticuerpos contra los diferentes tipos (HIV-1, HIV-2) y subtipos (HIV-1-N, HIV-1-O, HIV-1-M) de virus potencialmente presentes. Un ejemplo de ello son los pacientes infectados con HIV-2 en el Oeste de frica, a los que slo se les aplica la prueba de anticuerpos contra HIV-1. Debido a la reactividad cruzada, la diferenciacin serolgica confiable entre la infeccin por HIV-1 y HIV-2 slo es posible mediante el uso de ensayos especiales, y de ser necesario tendra que discutirse directamente con el laboratorio. En la mayora de las pruebas de ELISA, el antgeno viral est unido a la llamada fase slida (es decir, al fondo de los pozos de la placa de microtitulacin). La unin antgeno-anticuerpo se lleva a cabo despus de que se aade el suero del paciente que contiene anticuerpos dirigidos especficamente contra estos antgenos. El paso de lavado asegura la eliminacin de todos los elementos del suero que no se hayan unido, inclusive de los anticuerpos que no reconozcan el antgeno viral. Si el anticuerpo se ha unido al antgeno viral, se detecta mediante la adicin de un "conjugado" marcado con una enzima. Este conjugado puede ser un segundo anticuerpo, por ejemplo un anticuerpo de cabra dirigido contra una molcula de anticuerpo de humano (ensayo de "antiglobulina") o puede estar dirigido contra un antgeno viral (que suele ser el mismo antgeno que recubre la fase slida: ensayo "inmunomtrico" o de sndwich; pruebas de la tercera generacin), acoplado a una molcula enzimtica. La ventaja de los ensayos "inmunomtricos" es que detectan anticuerpos de todas clases (inclusive los anticuerpos IgM "iniciales" que no desempean un papel relevante en la infeccin por HIV). De nuevo, un paso de lavado garantiza la eliminacin de todo el conjugado no unido. Finalmente se aade el sustrato. Si en el paso previo el conjugado se une, el sustrato es transformado por la accin de la enzima contenida en el conjugado. Esto ocasiona un cambio en el color; se mide la intensidad ("densidad ptica", O.D.) del color de esta reaccin y se asume que es proporcional a la actividad del anticuerpo en la muestra. Al efectuar cada prueba se incluyen especimenes positivos y negativos de control y los valores de O.D. obtenidos en ellos se suelen usar para calcular el punto de corte de la prueba (es decir el valor de la O.D. usado para distinguir los valores positivos de los negativos). Los ensayos "competitivos" son un caso especial, en el que los anticuerpos contra HIV marcados con una enzima se aaden a la fase slida junto con la muestra del paciente. As, estos anticuerpos compiten con los anticuerpos del paciente por los sitios de unin del antgeno. Si el paciente carece de anticuerpos contra HIV, se unirn todas o la mayora de las molculas del anticuerpo marcado con la enzima,

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Prueba para HIV

lo que causar una reaccin de color intenso despus de aadir el sustrato. De manera recproca, a mayor cantidad de anticuerpos presentes en la muestra de paciente, menos intenso ser el color de la reaccin. Estos ensayos "competitivos" generalmente son de alta especificidad. Los diferentes formatos tienen ventajas y desventajas, por lo que resulta importante saber en qu formato se basa un ensayo en particular. Las pruebas de anticuerpos de la 4ta generacin combinan la deteccin de anticuerpos de HIV con la deteccin del antgeno viral p24, a fin de reducir la "ventana del diagnstico" (ver adelante) (Brust 2000). La precisin de una prueba radica en dos factores: la sensibilidad y la especificidad de la prueba. La sensibilidad denota la capacidad de la prueba para identificar correctamente una muestra positiva como tal, en tanto que la especificidad mide su capacidad para identificar correctamente una muestra negativa como tal. Las pruebas de escrutinio son extremadamente sensibles (casi del 100%), lo que significa que pueden detectar incluso una actividad muy baja de anticuerpos contra HIV, por ejemplo, los que hay al inicio de la infeccin primaria. La sensibilidad alta disminuye la posibilidad de un resultado "falso-negativo" y por tanto de una conclusin errnea: "El paciente no est infectado por HIV", aunque de hecho s lo est. Siempre que se use una prueba adecuada de escrutinio, un resultado negativo obtenido a los seis meses o despus del momento de la infeccin potencial, significa que la posibilidad de infeccin es virtualmente nula debido a la alta sensibilidad de la prueba (Preiser 2000). Las pruebas para HIV que se vendieron por primera vez despus del 7 de diciembre de 2003, estn sujetas a legislacin de la Unin Europea sobre artculos para diagnstico in vitro y deben tener la marca de la CE. Entre las condiciones que se deben cumplir est que 600 muestras positivas para HIV que incluyan 200 muestras positivas para HIV-2 obtenidas en diferentes etapas de la infeccin y de la enfermedad por HIV, tienen que identificarse correctamente como positivas. Para las pruebas de escrutinio se debe poner nfasis en la mayor sensibilidad. Cualquier falla en la identificacin correcta de una muestra positiva podra tener consecuencias graves. Sin embargo, esta gran sensibilidad ocasiona de algn modo una menor especificidad. Esto significa que el resultado de la prueba en ocasiones puede ser "falso positivo". Por tanto, el resultado de la prueba indica la presencia de anticuerpos contra HIV aunque de hecho alguna sustancia presente en la muestra se haya identificado errneamente como anticuerpos contra HIV. La causa de los resultados falsos positivos puede ser la estimulacin inmune de algn tipo (infecciones virales agudas, embarazo, inmunizaciones, enfermedades autoinmunes). Las pruebas de escrutinio para HIV de las que se dispone actualmente tienen una especificidad de al menos el 99.5%; es decir, entre 4,000 muestras negativas para HIV-probadas, un mximo de 20 podran dar un resultado de reactividad falso. Debido a la posibilidad de reactividad no especfica inherente a todo ensayo, para evitar malentendidos es preferible usar el trmino "reactivo" en lugar de "positivo" al referirse al resultado de la prueba de escrutinio. Para excluir el riesgo de reportes finales de resultados falsos positivos, todos los resultados de reactividad del escrutinio deben confirmarse mediante pruebas confirmativas. Slo entonces se podr hablar de "una prueba positiva para HIV".

Diagnstico de anticuerpos contra HIV

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Importante: Una prueba de escrutinio reactiva no implica la infeccin por HIV. Slo una prueba de confirmacin positiva permite el diagnstico de la infeccin por HIV y normalmente slo este resultado se le deber comunicar al paciente. Otras causas potenciales para la obtencin de resultados falsos positivos (o tambin falsos negativos) son los errores que ocurren en el laboratorio o en la fase previa o posterior del anlisis. Adems de los errores causados por la confusin de las muestras o por la contaminacin con material de muestras positivas mediante tcnicas subptimas de pipeteo etc., puede haber errores administrativos (etiquetado incorrecto de los tubos de las muestras o de los formularios de las requisiciones, ingreso de datos errneo al laboratorio o al software clnico, etc.). La mayor atencin se debe poner tambin en los pasos que aparentemente no son importantes a fin de proteger la calidad de las pruebas del laboratorio.

Ensayo confirmativo de Western blot


El Western blot es una metodologa que se suele usar para las pruebas confirmativas de las muestras que tienen reactividad positiva durante el escrutinio. El HIV se propaga en cultivos celulares, se recolecta, se purifica y se desnaturaliza (es decir, se separan sus componentes). Despus, las protenas virales se separan de acuerdo al peso molecular mediante electroforesis y se transfieren a una membrana de nirocelulosa. La membrana se corta en tiras. Para efectuar la prueba, la membrana se incuba con el suero del paciente. Si el suero contiene anticuerpos contra las diferentes protenas virales, estas se unirn a la superficie de las tiras a las que se han transferido los antgenos correspondientes. Si la reaccin antgenoanticuerpo tiene lugar, se revela mediante un segundo anticuerpo marcado con una enzima, y con el sustrato correspondiente de la enzima. Esto da lugar a la aparicin de "bandas" en la tira de prueba. En el Western blot, a las protenas del HIV y a las bandas correspondientes se les denomina "p" (de protena) o "gp" (de glicoprotena), seguidas de la masa molecular relativa (x 1000). Pueden dividirse en tres grupos (aqu se usa el examen del Western blot para HIV-1): las glucoprotenas env o de envoltura (gp41, gp120, gp160), las protenas gag o del ncleo (p18, p24/25, p55) y las protenas pol o de endonucleasa-polimerasa (p34, p40, p52, p68). El Western blot es un ensayo confirmativo que slo se efecta si la muestra tiene reactividad en el ensayo del escrutinio. Se dispone comercialmente del Western blot para HIV-1 y para HIV-2. El resultado de un Western blot puede ser equvocamente positivo o negativo (en el caso de un patrn incompleto de bandas visibles) lo que puede reflejar la reactividad dudosa o no especfica. Las diversas organizaciones tienen diferentes criterios para la interpretacin de los resultados de Western blot. Para que un resultado se defina como positivo, por ejemplo la Cruz Roja Americana requiere al menos de tres bandas, una de cada grupo (es decir, una banda de gag, una de pol y una de env). La Administracin de Alimentos y Medicamentos de los EE UU (FDA) exige la positividad de las bandas p24, p34 y gp41 o gp120/160 (Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades, 1989). No obstante, segn la recomendacin de la OMS, un Western blot se considera positivo slo si se encuentran dos bandas env. En Alemania, se aplica la norma DIN 58969 parte 41 (Deutsches Institut fr Normung, 2000): Una muestra de suero es positiva para HIV si reacciona con al menos una glicoprotena

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Prueba para HIV

viral y con una de las otras protenas del HIV. Todos los dems patrones de bandas especficos del virus se consideran dudosos. Entre las desventajas del Western blot se incluye el precio relativamente elevado, las exigencias del procedimiento y la subjetividad inevitable durante la lectura e interpretacin de los resultados. Por estas razones muchos pases prefieren las pruebas confirmativas que usan los algoritmos apropiados de prueba, que constan de una combinacin de diferentes pruebas de ELISA o de pruebas rpidas de sensibilidad y especificidad bien establecidas y que se evalan en el contexto apropiado. Adems de la seguridad obligatoria mediante pruebas confirmativas, por ejemplo mediante Western blot, el diagnstico serolgico de una infeccin por HIV siempre requiere que se pruebe una segunda muestra de sangre del paciente tomada de manera independiente. De ser posible, slo entonces se le informar al paciente sobre el diagnstico.

Dispositivos de prueba simples / rpidos


Actualmente se dispone de varias pruebas rpidas de HIV a las que tambin se hace referencia como pruebas "point-of-care" (diagnsticos en el sitio de cuidado del paciente), "de cabecera" o "dispositivos de prueba simples/rpidos". Estas pruebas se basan en uno de cuatro principios inmunodiagnsticos: aglutinacin de partculas, inmunodot (tira reactiva), inmunofiltracin o inmunocromatografa (Giles 1999, Branson 2000). En la mayora de los casos los resultados estn disponibles en 15 a 30 minutos; con frecuencia se usa sangre total o de vasos capilares (obtenida de la punta del dedo o del lbulo de la oreja), con lo que se puede prescindir de la centrifugacin requerida para una muestra de sangre venosa obtenida mediante puncin de la vena. Muchas de estas pruebas rpidas contienen un control interno "inherente", por ejemplo, una banda control que indica si el material de la muestra se aadi correctamente, y si procede, tambin los reactivos. Si este control "inherente" falla, el resultado de la prueba no debe aceptarse (es importante evitar los resultados falsos negativos, cuando por ejemplo la muestra no se aadi o el tiempo para la lectura del resultado fue insuficiente). Estas pruebas rpidas pueden resultar tiles si el resultado se necesita rpidamente, por ejemplo, en las salas de urgencias, antes de las operaciones de emergencia, despus de los accidentes por puncin con agujas, y para minimizar el ndice de resultados de pruebas "sin reclamo" (si slo puede disponerse de los resultados despus de algunos das, algunas personas no regresarn para recibirlos). Las pruebas rpidas, que son fciles de realizar y que requieren de poco equipo, tambin son tiles en los pases en vas de desarrollo (Branson 2003; WHO 2004). No obstante, estas pruebas debern cumplir con los requerimientos bsicos para las pruebas de escrutinio de ELISA (WHO/UNAIDS 1998). En los pases desarrollados, una prueba rpida idealmente slo debera usarse como orientacin inicial y el paciente debera someterse a la prueba nuevamente lo antes posible en un laboratorio de rutina. Los problemas que suele haber con las pruebas rpidas adems de la necesidad de entrenar adecuadamente al personal son la necesidad de supervisar al paciente antes de la prueba y la obtencin de su consentimiento. Cualquier prueba para HIV que pueda efectuarse por personas relacionadas con la

Diagnstico de anticuerpos contra HIV

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ley, siempre conlleva la posibilidad de ser mal utilizada (como es la aplicacin obligatoria de la prueba a los prisioneros, etc.). Mientras tanto, la FDA ha otorgado la licencia para diversas pruebas rpidas de HIV: OraQuick (OraSure Technologies, Pensilvania, E.U.A.), Reveal (MedMira Laboratories, Halifax, Nueva Escocia), Uni-Gold Recombigen (Trinity Biotech, Irlanda) y el sistema diagnstico Murex de un solo uso (SUDS). Despus de algunas experiencias que generaron preocupacin (al menos a cinco individuos infectados con HIV se les inform que los resultados de las pruebas rpidas eran falsos positivos, es decir, que eran negativos para HIV), en los Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades (CDC) se enfatiz recientemente la necesidad de confirmar adecuadamente las pruebas y de hacer una prueba de seguimiento a las cuatro semanas en caso necesario (CDC 2004).

Tipos de muestras
En la mayora de los casos se usan muestras de suero, plasma con EDTA y en ocasiones de sangre total para la prueba de anticuerpos contra HIV. Si se retrasa el procesamiento de las muestras, es preferible retirar el plasma o el suero de los constituyentes corpusculares de la sangre, puesto que la hemlisis puede causar problemas con ciertas pruebas. Las inmunoglobulinas pueden ser eluidas de las gotas de sangre aadidas a los filtros de papel y se pueden secar. La prueba de anticuerpos contra HIV en estos eluatos se usa para el escrutinio (annimo y desvinculado) de las mujeres embarazadas, mediante el uso de tarjetas para la prueba de Guthrie con gotas de sangre obtenidas por el modo habitual de bebs recin nacidos (cuya prevalencia de anticuerpos refleja la de sus madres). En los pases en vas de desarrollo en los que no hay instalaciones suficientes para el almacenamiento y el transporte a temperaturas bajas, las gotas de sangre deshidratadas pueden representar una herramienta til y no costosa para el almacenamiento y el transporte de las muestras. Cuando la sangre est completamente seca no constituye un riesgo de infeccin aunque provenga de pacientes infectados con HIV. De manera alternativa, la orina o el fluido oral (trasudado oral, al que con frecuencia y de manera incorrecta se hace referencia como "saliva") tambin puede emplearse en algunos ensayos (Tamashiro 1994; King 2000). En marzo de 2004 la FDA otorg la licencia para una prueba rpida en la que se emplea fluido oral para el diagnstico de la infeccin por HIV. Desde noviembre de 2002 se obtuvo la licencia para el mismo ensayo comercializado por OraSure Technologies, como prueba rpida para la deteccin de anticuerpos contra HIV en sangre total (vase adelante). De acuerdo a la informacin que se encuentra disponible, este ensayo permite la deteccin de anticuerpos contra HIV-1 o HIV-2 con una sensibilidad de 99.3 % y una especificidad de 99.9 %. Bajo ciertas condiciones, slo es posible efectuar la prueba en especimenes distintos a la sangre, puesto que permiten que la toma de muestra no sea invasiva. No obstante, tienen una sensibilidad y una especificidad considerablemente menor. Por lo tanto, an se prefiere la sangre. En cualquier tipo de muestra que se use, un resultado de reactividad positiva definitivamente requiere de una prueba confirmativa.

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Prueba para HIV

Realizacin de la prueba
De los ensayos inmunolgicos, las pruebas de anticuerpos contra HIV son de las que ms se dispone comercialmente. La sensibilidad (alta sensibilidad pocos resultados falsos negativos) y la especificidad (alta especificidad pocos resultados falsos positivos) son los dos parmetros ms importantes y tienen que calcularse de manera individual para cada ensayo. No obstante, en la prctica no importa tanto la sensibilidad y la especificidad de una prueba sino su valor de prediccin. Esto se debe a que se desconoce el estado real del paciente evaluado en relacin con el HIV, y existe la necesidad de deducir su estado a partir del resultado de la prueba. El valor de prediccin positivo (PPV) es la probabilidad de que un paciente con un resultado positivo en la prueba est realmente infectado; y vice versa, el valor de prediccin negativo (NPV) es la probabilidad de que un paciente con un resultado negativo realmente no est infectado. En la Tabla 1 se explica la conexin entre los parmetros.
TABLA 1: Tabla de dos por dos. Resultado de la prueba: positivo negativo verdaderamente falso negativo positivo falso positivo verdaderamente negativo

Condicin verdadera del paciente (ejemplo de la determinacin mediante la prueba de referencia):

positivo negativo

Sensibilidad = nmero de verdaderamente positivos / (nmero de verdaderamente positivos + nmero de falsos negativos) = probabilidad de que haya un resultado positivo de la prueba si el paciente est infectado Especificidad = nmero de verdaderamente negativos / (nmero de verdaderamente negativos + nmero de falsos positivos) = probabilidad de que haya un resultado negativo de la prueba si el paciente no est infectado Valor de prediccin positivo (PPV) = nmero de verdaderamente positivos / (nmero de verdaderamente positivos + nmero de falsos positivos) = probabilidad de que un paciente con resultado positivo est realmente infectado Valor de prediccin negativo (NPV) = nmero de verdaderamente negativos / (nmero de verdaderamente negativos + nmero de falsos negativos) = probabilidad de que un paciente con resultado negativo realmente no est infectado Aunque en principio no suene convincente, el valor de prediccin de una prueba no slo depende de su sensibilidad y especificidad, sino tambin de la prevalencia del

Diagnstico de anticuerpos contra HIV

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HIV (es decir, la probabilidad previa a la prueba para dar un resultado positivo o negativo, respectivamente) en la poblacin evaluada. La Figura 1 ilustra esta relacin mediante el uso de poblaciones ficticias con tasas de seroprevalencia para HIV entre 0.02% (por ejemplo donadores de sangre europeos) y 20% (por ejemplo grupos sexualmente activos en pases altamente endmicos). Puede observarse que en el primero, la gran mayora con resultados positivos en la prueba (o mejor dicho reactivos) son en realidad falsos positivos: slo el 4.8 % de aquellos con resultados positivos estn realmente infectados. En cambio, el 98 % de los resultados positivos de la prueba en el grupo de alto riesgo con seroprevalencia del 20% son "verdaderos" (por lo que segn la OMS, de manera excepcional las pruebas confirmativas podran omitirse aqu). Estos ejemplos enfatizan la importancia de las estrategias adecuadas en las pruebas confirmativas de todos los resultados positivos de las pruebas de escrutinio.

100%

80%

Valor predictivo positivo

60%

40%

20%

0% 0.02% 0.2% 2% 20% Tasa de seroprevalencia de HIV


FIGURA 1: Ilustracin de la dependencia del valor de prediccin positivo (PPV) en la tasa de seroprevalencia en la poblacin evaluada con una prueba de anticuerpos con una constante de especificidad de 99.6 % (es decir, 4 resultados falsos positivos por cada 1,000 muestras probadas).

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Prueba para HIV

Desafortunadamente este fenmeno estadstico es frecuente y se utiliza negativamente con propsitos propagandsticos. De manera inevitable, en los donadores de sangre con baja prevalencia, por ejemplo en Alemania, realmente slo una pequea proporcin de los que tienen un resultado de reactividad en la prueba de escrutinio estn realmente infectados. Sin embargo, dado que la reactividad en cualquier prueba de escrutinio debe tener seguimiento mediante pruebas confirmativas aun antes de que el individuo en cuestin sea informado, este fenmeno no debera tener consecuencias mayores: si el Western blot no confirma el resultado de reactividad de ELISA, el paciente o donador de sangre simplemente no es HIV "positivo". No obstante, desafortunadamente con frecuencia se usa para "probar" la presunta inutilidad de las pruebas de HIV.

Cundo hacer la prueba


Despus de la infeccin, normalmente transcurren de tres a doce semanas para que los anticuerpos producidos por la respuesta inmune de la persona infectada sean detectables. Aun cuando los pacientes sientan preocupacin y ansiedad y por ello ejerzan presin para que se les haga la prueba de HIV, esta no debera efectuarse de manera prematura cuando acaba de ocurrir el contacto potencialmente riesgoso. No obstante, despus de una exposicin ocupacional es importante hacer la prueba inmediatamente a fin de confirmar la seronegatividad negativa inicial en la persona que sufri la puncin. En aproximadamente el 5% de los individuos de infeccin reciente suelen transcurrir ms de dos meses antes de la formacin de los anticuerpos. Por lo tanto, es probable que posteriormente se requiera otra prueba. La probabilidad de infeccin por HIV se incrementa si la respuesta a alguna de las siguientes preguntas es positiva: Tuvo relaciones sexuales sin condn con una persona infectada por HIV? Ha tenido infecciones de transmisin sexual como clamidia o gonorrea ltimamente? Utiliz jeringas o cnulas previamente utilizadas por otras personas con adiccin a las drogas administradas por va intravenosa (comparti agujas)? Recibi alguna transfusin sangunea o factores de coagulacin entre 1978 y 1985?

Tuvo relaciones sexuales con una persona que pudiese contestar afirmativamente alguna de las preguntas anteriores? Cada vez se argumenta ms la idea de que a la prueba de HIV "no se le debera otorgar una categora especial " (Manavi y cols., 2005; Beckwith y cols., 2005). Se ha encontrado que con el cambio epidemiolgico entre los grupos que antes no se consideraban "de alto riesgo" se puede perder el diagnstico de las infecciones por HIV. Adems la responsabilidad de proporcionar la asesora adecuada previa a la prueba desanima al personal de la salud a sugerir a los pacientes que se hagan la prueba.

Un problema: La "ventana de tiempo" para el diagnstico

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Un problema: La "ventana de tiempo" para el diagnstico


Un problema importante para la prueba de anticuerpos contra HIV es la ventana de tiempo. Este es el perodo que transcurre entre la adquisicin de la infeccin por HIV y la presencia de concentraciones detectables de anticuerpos (Busch 1997). El cambio de la negatividad a la positividad de anticuerpos se denomina "seroconversin". Las pruebas de escrutinio que se usan actualmente tienen la capacidad de detectar la infeccin por HIV a las 6 y a las 12 semanas de la infeccin primaria en aproximadamente el 80% y casi en el 100% de los casos respectivamente. En los casos muy raros slo es posible diagnosticar la infeccin despus de tres o hasta seis meses. Con los ensayos de escrutinio de la 4ta generacin se pretende reducir la duracin de la "ventana de diagnstico" mediante la deteccin simultnea de anticuerpos contra HIV y de anticuerpos contra el antgeno p24 de HIV (Grtler 1998, Ly 2001). No obstante, estas pruebas de la 4ta generacin presentan algunos problemas: Aunque dan un resultado positivo tempranamente, debido a razones metodolgicas (Meier 2001), es probable que haya una segunda fase de ventana de diagnstico durante la cual las pruebas sean negativas otra vez. Durante la seroconversin la prueba de escrutinio dar resultados dudosos o de reactividad dbil. Es probable que en el Western blot de confirmacin durante esta etapa no se observen bandas o que se observe un patrn de bandas incompleto en el que la primera banda visible suele ser la de p24. Los resultados obtenidos en estos casos con frecuencia son indistinguibles de los observados en las personas no infectadas que en ocasiones muestran cierto grado de reactividad inespecfica en bandas aisladas de p24. Esto ilustra claramente la relevancia de transmitir la informacin clnica importante al laboratorio que efecta las pruebas (por ejemplo "la sospecha de infeccin primaria", "el escrutinio de rutina", etc.). Estos casos con frecuencia no se aclaran en el momento, pero se resuelven con pruebas de seguimiento al poco tiempo. Si en realidad se trata de una seroconversin, la serorreactividad incrementar significativamente tan slo unos das despus y en unas cuantas semanas se encontrar un patrn completo de bandas en el Western blot. En funcin de las circunstancias individuales se recomienda la deteccin directa del virus al inicio, por ejemplo mediante PCR. Atencin: Es probable que la profilaxis antirretroviral posterior a la exposicin dificulte la deteccin directa del virus y potencialmente podra retardar la seroconversin. El incremento gradual de serorreactividad durante la seroconversin puede utilizarse para el diagnstico: Las estrategias de prueba "desensitised" o "detuned" pueden usarse para medir la incidencia del HIV (es decir, la tasa de infecciones nuevas en contraste con las pruebas habituales de anticuerpos que miden la prevalencia del HIV, es decir, las infecciones establecidas): Mediante la combinacin intencional de pruebas de anticuerpos de alta sensibilidad y de baja sensibilidad, es posible calcular la proporcin de muestras positivas que son de infeccin reciente (Parekh 2001; Constantine y cols. 2003).

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Prueba para HIV

Deteccin directa del HIV


La infeccin por HIV tambin puede diagnosticarse mediante la deteccin del virus en lugar de la va indirecta de deteccin de anticuerpos. La deteccin del virus slo es necesaria en ciertas situaciones, debido a su elevado costo slo debera efectuarse con indicacin. El aislamiento del virus en los cultivos celulares se reserva para casos especiales puesto que es exigente, implica un cierto riesgo y por tanto requiere del uso de un laboratorio de alta seguridad. Alternativamente se encuentran disponibles los ensayos para la deteccin del antgeno p24 de HIV-1. Aunque el ELISA del antgeno p24 fue reemplazado por ensayos ms sensibles de deteccin de cidos nucleicos, las pruebas de escrutinio de anticuerpos de la 4ta generacin incorporan la deteccin del antgeno p24 adems de la deteccin de los anticuerpos contra HIV para reducir el perodo de la "ventana diagnstica" (ver adelante). La deteccin del cido nuclico viral (es decir, del genoma viral) puede efectuarse mediante diferentes tcnicas de laboratorio. Estos mtodos pueden usarse para detectar cDNA proviral en leucocitos (lo cual requiere muestras de sangre total con EDTA) o RNA viral en la fraccin que no contiene clulas (lo cual requiere plasma con EDTA o sangre total con EDTA). El anlisis cualitativo del genoma viral sirve como marcador de la infeccin. Funciona como complemento o como sustituto de la prueba de anticuerpos para el diagnstico de la infeccin por HIV en situaciones particulares (como es la sospecha de infeccin primaria reciente: la ausencia de anticuerpos durante la ventana del diagnstico; recin nacidos de madres infectadas: presencia de anticuerpos maternos ver adelante). La deteccin cuantitativa de RNA de HIV en plasma se usa como marcador apropiado para monitorear la terapia y para calcular la infectividad (Berger 2002). Las pruebas ms sensibles pueden detectar aproximadamente 50 copias/ml.

Existen varios mtodos comerciales y no comerciales para la prueba cuantitativa de cidos nucleicos. Estos se basan en diferentes principios: reaccin de la polimerasa en cadena (PCR), DNA ramificado (b-DNA), amplificacin de cidos nucleicos basada en la secuenciacin (NASBA) o la reaccin en cadena de la ligasa (LCR). La prueba de la llamada "carga viral" se ha convertido en una herramienta clnica indispensable, como un marcador de pronstico y teraputico.

Resultados de las pruebas


Es muy raro obtener resultados falsos positivos por Western blot. Por lo tanto, un resultado positivo obtenido por Western blot confirma la presencia de anticuerpos especficos contra HIV y por consecuencia la infeccin por HIV. El resultado positivo de una prueba (es decir, las pruebas positivas de escrutinio y de confirmacin y la exclusin de confusin de muestras mediante la aplicacin de la prueba a una segunda muestra) significa que el individuo evaluado:

Resultados de las pruebas

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Est infectado con HIV (es decir, porta el virus que causa el SIDA) excepto en los nios pequeos (vase adelante);

Es probable que infecte a otros con HIV en caso de que no se tomen precauciones (vase el captulo "Transmisin"). El resultado positivo de una prueba NO significa que la persona evaluada: Tiene SIDA; Necesariamente desarrollar SIDA. El resultado negativo significa: Que los anticuerpos de HIV no se detectaron en la sangre de la persona en el momento en el que se le realiz la prueba. El resultado negativo de una prueba NO significa que: El individuo no est infectado con HIV (la prueba puede haber sido efectuada durante el "perodo de la ventana de diagnstico); La persona evaluada es inmune o resistente al HIV;

La persona evaluada puede tener relaciones sexuales sin tomar precauciones "sexo con seguridad". Fuera de la "ventana de diagnstico", es decir despus de seis meses de una probable exposicin al HIV, la prueba de escrutinio de HIV rara vez da un resultado "falso negativo". Por lo tanto, una prueba negativa significa que la persona no est infectada con HIV siempre bajo el supuesto de que mientras tanto no ha habido nuevas exposiciones. Un resultado raro "equvoco" en las pruebas confirmativas significa que: La prueba no dio un resultado inequvoco. En consecuencia, se requiere de una prueba de seguimiento al poco tiempo. En particular cuando hay sntomas como fiebre, crecimiento de ganglios linfticos, erupcin cutnea o sntomas neurolgicos se debe sospechar de infeccin aguda por HIV en la que la seroconversin acaba de empezar. Se encuentran las primeras bandas de reactividad pero el patrn completo de bandas de Western blot no est presente. La seroconversin tiende a seguir ciertos patrones; en el Western blot algunas bandas son positivas ms tempranamente (como p24 o gp120) y otras aparecen ms tarde.

En el caso de un Western blot inequvoco y si hay sospecha de infeccin primaria aguda por razones clnicas y/o de anamnesis, se deber intentar la deteccin directa del virus mediante PCR. La finalidad de esto es detectar y posiblemente tratar una infeccin aguda por HIV a tiempo (vase tambin el captulo "Infeccin aguda por HIV"), cuanto antes mejor. Advertencia: Si en el caso de sospecha de una infeccin primaria se utiliza un ensayo cuantitativo de RNA de HIV para la deteccin del virus en plasma (porque es ms accesible que la PCR para la deteccin de DNA proviral en los leucocitos), se debe tener en mente que estas pruebas en ocasiones pueden dar resultados falsos positivos (Rich 1999). Estos resultados falsos positivos habitualmente indican valores bajos de RNA de HIV (normalmente no ms de 2,000 copias / ml) que tienen poca probabilidad de encontrarse en la infeccin aguda verdadera (que

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Prueba para HIV

normalmente se presenta con valores altos de "carga viral"). No obstante, este problema a veces ha causado confusin y subdiagnstico. Es probable que ocurra este fenmeno con cualquiera de los ensayos disponibles de carga viral. Cuando esto pase inadvertido, al paciente se le diagnosticar errneamente como "infectado" con todas las consecuencias nocivas de ello. Para evitar este problema (bajo el supuesto de que el ensayo se corra sin errores y que se tengan prcticas adecuadas de control de calidad en el laboratorio), se deber usar una prueba de cDNA proviral en la fraccin de leucocitos de la sangre. No obstante, esto se ofrece en relativamente pocos laboratorios.

Un caso especial: Los bebs que nacen de madres infectadas por HIV
Afortunadamente el riesgo de transmisin de HIV de la madre al beb (MTCT) (vase captulo "HIV y embarazo") se ha reducido considerablemente en los pases industrializados, es probable que haya bajado hasta el 1 %. No obstante, el diagnstico del HIV es esencial en todos los recin nacidos expuestos. En los bebs que nacen de madres infectadas por HIV, los anticuerpos contra el HIV suelen ser detectables incluso a los 12 a 15 meses de edad. Estos anticuerpos se transmiten pasivamente de la madre al feto y atraviesan la placenta desde aproximadamente la semana 30 del embarazo en adelante. Los anticuerpos maternos IgG confieren cierta proteccin inmune fisiolgica contra diversas infecciones, pero en el caso del HIV no tienen ninguna eficacia protectora. Esto significa que todos los nios que nazcan de madres HIV positivas, inclusive los nios que no estn infectados (la mayora en cualquier medio), inicialmente tendrn resultados positivos en las pruebas de anticuerpos contra HIV, pero con el tiempo la reactividad disminuir hasta la negatividad con la eliminacin completa de los anticuerpos maternos. Por tanto, previamente era necesario esperar nueve meses o ms para observar una cada significativa en la concentracin de anticuerpos del nio. La infeccin por HIV del nio slo se poda excluir con certeza mediante la prueba repetida en intervalos regulares (Newell 1995). Si los anticuerpos contra HIV persisten en un nio expuesto verticalmente despus de los 15 meses, el nio est infectado por HIV. Actualmente la PCR permite un diagnstico ms rpido. La infeccin por HIV del beb debera diagnosticarse o excluirse directamente mediante la deteccin del virus. Hasta ahora no es claro si la deteccin de cDNA proviral (intracelular) de leucocitos o de RNA de HIV (extracelular) de plasma sanguneo es ms sensible. En cualquier caso, todos los resultados positivos de las pruebas debern confirmarse de inmediato en una segunda muestra. Importante: Es probable que varios mtodos para la deteccin de cidos nucleicos de HIV no tengan xito en caso de subtipos "exticos" de HIV-1 (es decir, que no sean del subtipo B) (y de HIV-2) y que den resultados falsos negativos (Haas 1996). Para excluir esta posibilidad tambin deber probarse una muestra materna en caso necesario (por ejemplo si la madre o la persona que la infect no provienen de Europa) a fin de asegurar la capacidad de la prueba para detectar la cepa viral en cuestin. Si las pruebas de la madre son positivas para PCR con el mismo ensayo,

Caso especial: Dao por puncin con aguja u otra exposicin laboral al HIV se podra usar un resultado negativo de la prueba para el beb, de otro modo habr que elegir un mtodo apropiado en un laboratorio especializado o habr que recurrir a la prueba de anticuerpos sola con sus limitaciones (vase adelante). Con respecto a los mtodos cuantitativos para la deteccin de RNA, es necesario reconocer el problema de los resultados que dan una seal baja falsa positiva (vase adelante). En los bebs expuestos se requieren al menos dos resultados negativos de PCR de HIV para excluir la infeccin por HIV: el primero entre el 1er y el 4to mes de vida y el segundo despus del 4to mes puesto que slo entonces alcanza plena significancia para la exclusin (Rossi 1992). Adems la PCR deber efectuarse durante el primer mes de vida (pero no durante los primeros das que siguen al nacimiento puesto que podra haber contaminacin con el virus materno), ya que el diagnstico temprano de la infeccin neonatal es importante para la profilaxis de Pneumocystis y para la terapia antirretroviral temprana durante los primeros meses de vida. Si la prueba de la primera muestra da un resultado positivo (y se confirma), esto indica infeccin intrauterina (lo menos frecuente). En caso de transmisin perinatal durante el nacimiento (el escenario ms comn), el virus slo podr detectarse en la muestras que se obtengan posteriormente. Atencin: la lactancia conlleva un riesgo significativo de transmisin. Lo que se estableci antes slo es vlido si se excluye la adquisicin postnatal de la infeccin. Tambin con resultados negativos de PCR de HIV deber documentarse la eliminacin completa de anticuerpos maternos al menos una vez en nios expuestos al HIV.

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Caso especial: Dao por puncin con aguja u otra exposicin laboral al HIV
Aqu deben considerarse dos aspectos: la prueba del paciente ndice (el "donador" a partir del cual se gener el riesgo potencial de infeccin) y la prueba de la persona expuesta (el "receptor"). Los reglamentos nacionales y locales respecto a esto deben respetarse por razones legales y por otras razones. Si se sabe quien es el paciente ndice se le deber aplicar la prueba despus de la supervisin pertinente y del consentimiento. Idealmente se debera llamar de inmediato al superior de la persona para los anticuerpos contra HIV, HBsAg (no se debe olvidar la inmunizacin contra el virus de la hepatitis B en caso necesario), y los anticuerpos contra HCV. Segn las circunstancias (por ejemplo el fin de semana), deber considerarse el uso de un ensayo rpido (ver adelante). Con frecuencia se debe tomar una primera decisin preliminar aun antes de que se disponga del resultado de la prueba del paciente ndice. Cualquier demora en el inicio de la profilaxis posterior a la exposicin al HIV (HIV PEP) reduce la posibilidad de xito (CDC 2001). Por lo que si existe alguna duda, la primera y la segunda dosis de HIV PEP debern administrarse (debern estar disponibles da y noche en forma de "paquete de inicio") y posteriormente deber suspenderse la administracin en cuanto se disponga de un resultado negativo. Sera un error iniciar la HIV PEP slo cuando que se obtenga un resultado positivo puesto que esto implicara el retraso de la primera administracin durante el perodo en el que se tiene la mxima posibilidad de prevenir la infeccin.

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Si el paciente ndice es seronegativo las posibilidades que tiene son remotas en ausencia de cualquier evidencia clnica que sugiera sndrome retroviral agudo y que se encuentre en la "ventana diagnstica"-. Por lo tanto habitualmente no se recomienda el uso de un mtodo de deteccin directa del virus (para excluir una infeccin primaria reciente antes de la seroconversin). En el caso de que se desconozca al paciente ndice deber considerarse la situacin epidemiolgica. Importante: Normalmente en las agujas para inyeccin utilizadas no debera probarse la presencia de anticuerpos o de material genmico de HIV. El esfuerzo, el costo y particularmente la incertidumbre que prevalece (debido a la validez cuestionable del resultado) estn fuera de proporcin en comparacin con el riesgo extremadamente remoto de infeccin con un agente que afortunadamente tiene poca estabilidad y tenacidad. Si el paciente ndice es positivo para HIV, toda la informacin disponible (inclusive los resultados de la "carga viral" actual, los resultados de los ensayos de resistencia, etc.) deben considerarse en la decisin del tipo de HIV PEP (vase el captulo relevante). En el caso de un paciente ndice HIV positivo, al individuo lesionado se le debe hacer la prueba de anticuerpos de HIV mediante un ensayo de escrutinio rutinario. La demostracin de la seronegatividad inicial tiene importancia legal para el reclamo de la compensacin y de la cobertura del seguro en caso de transmisin ocupacional. Las siguientes pruebas de seguimiento se recomiendan a las 6 semanas, a los 3 meses y a los 6 meses despus de la exposicin (Ciesielski, 1997). Si el paciente ndice est infectado con HIV, se recomienda una prueba de seguimiento adicional del receptor lesionado despus de 12 meses; pero esto es opcional (Ridzon 1997). Adicionalmente, la prueba de HIV (y posiblemente tambin la prueba para la deteccin directa del virus) deberan hacerse de inmediato si en cualquier momento despus del incidente el receptor desarrolla una enfermedad comparable con un sndrome retroviral agudo.

Qu es relevante en la prctica?
En todas y cada una de las pruebas para HIV, se deben considerar diferentes aspectos de importancia. Desafortunadamente es lamentable que a veces an ocurran actos de negligencia y descuido. Es necesario darse cuenta de que: A pesar de todo el progreso teraputico, un resultado positivo de la prueba an tiene consecuencias psicolgicas inmensas para la persona en cuestin. El significado del resultado positivo de una prueba difcilmente puede sobrevalorarse. Por lo tanto a cada paciente se le debe informar de antemano que se le har la prueba de HIV. Si el resultado es positivo en una revisin de rutina preoperatoria de la manera en la que a veces se lleva a cabo, puede tener consecuencias desagradables y legales para el personal mdico a cargo. Aunque el consentimiento del paciente no se tiene que obtener por escrito, se debe documentar en el expediente del paciente. En el caso de nios o de pacientes que no pueden dar un consentimiento con validez legal, se debe informar a los padres o a los tutores legales.

Qu es relevante en la prctica?

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Por otra parte, en tanto que la obtencin del consentimiento vlido es importante no siempre requiere de discusiones a fondo sobre los factores de riesgo, las consecuencias, etc. Sera ms adecuada la supervisin previa a la prueba para cada persona en particular. Se deber evitar ocasionar ansiedad innecesaria y angustia psicolgica. Los resultados de la prueba de HIV slo se debern comunicar por doctores que posean muchos conocimientos sobre HIV y SIDA o que sepan a donde referir sin demora a los pacientes con una infeccin por HIV de diagnstico reciente. Las personas confrontadas con este diagnstico por primera vez requieren apoyo intenso de inmediato. Algunas veces a los pacientes se les proporciona informacin que no es vigente y puede tomarles semanas o a veces meses iniciar la comunicacin con un mdico competente. El resultado positivo de una prueba de HIV jams deber transmitirse al paciente por va telefnica. En primer lugar, esto no permite la suficiente supervisin posterior a la prueba, y en segundo lugar el telfono imposibilita valorar la reaccin del paciente que puede ser incluso de suicidio. En algunas ocasiones la reaccin es muy irracional y emocional, por lo que se requiere de una sesin de supervisin ms extensa. Esta reaccin individual no se puede anticipar. Si es posible, deber repetirse la cita en el momento de tomar la muestra. En caso de que el resultado de una prueba sea negativo, uno puede llamar al paciente. Por las razones mencionadas, una prueba rpida de autodiagnstico es extremadamente problemtica. Las pruebas de "diagnstico rpido" o "a la cabecera del paciente" pueden ser de gran utilidad en ciertas circunstancias, por ejemplo en los cuartos de emergencia. Pero tambin albergan el problema de la utilizacin no profesional sin la supervisin ni el cuidado adecuados del paciente. El resultado aislado de reactividad en una prueba de escrutinio en ninguna circunstancia se le debe comunicar al paciente. Debido a que existen numerosos factores que pueden causar que una prueba de escrutinio sea falsa positiva, siempre se debe esperar el resultado de un ensayo confirmativo. Si el patrn de bandas del Western blot est incompleto, esto puede representar la seroconversin en curso (es decir, la infeccin aguda) o la inespecificidad. Estas pruebas siempre debern discutirse con el laboratorio y con un mdico experimentado en HIV antes de informar al paciente. Hemos visto casos en los que al paciente se le dej en la creencia de que estaba infectado por HIV durante das o hasta semanas, tan solo por la reactividad cruzada del ELISA y por no esperar el resultado de la prueba confirmativa. Aun con seropositividad para HIV confirmada por Western blot se debera aadir la siguiente declaracin a cada resultado positivo: "La demostracin de anticuerpos especficos contra HIV no significa que el paciente tenga SIDA. Todo resultado positivo se debe confirmar con una segunda muestra de sangre obtenida de manera independiente y slo entonces se deber informar al paciente". Se deber conocer la razn de solicitud de la prueba de HIV para cada muestra. La fobia al SIDA plantea un problema difcil y no es rara. Es decir, en personas que estn convencidas de manera errnea de estar infectadas por HIV, y casi siempre en ausencia de un riesgo apreciable. A menudo estas personas solicitan la prueba en intervalos cortos, a diferentes mdicos y a veces tambin solicitan pruebas caras de PCR. Estas personas (que con frecuencia tambin imaginan que se les oculta el

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Prueba para HIV

resultado positivo de la prueba) necesitan ayuda psicolgica y probablemente psiquitrica ms que la repeticin de la prueba de HIV.

Fuentes de Internet de utilidad relacionadas con la prueba de HIV


World Health Organization (WHO), Department of Essential Health Technologies: http://www.who.int/bct/Main_areas_of_work/BTS/HIV_Diagnostics/HIV_Dia gnostics.htm with the following web pages: Overview of HIV Diagnostic Technologies: http://www.who.int/bct/Main_areas_of_work/BTS/HIV_Diagnostics/Overview _of_HIV_Diagnostic_Tech.htm HIV Test Kit Evaluation: http://www.who.int/bct/Main_areas_of_work/BTS/HIV_Diagnostics/HIV_Test _Kit_Evaluation.htm with downloadable reports containing the evaluation results of different commercially available HIV tests and the "WHO HIV Test Kit Bulk Procurement Scheme" UNAIDS: HIV diagnostic tests: http://www.unaids.org/en/in+focus/topic+areas/hiv+diagnostic+tests.asp from which one can reach "Sources and prices of selected drugs and diagnostics for people living with HIV/AIDS" in its current version The 3 by 5 Initiative, AIDS Medicines and Diagnostics Service (AMDS), HIV/AIDS Diagnostics: http://www.who.int/3by5/amds/diagnostics/en/ Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA, Division of HIV/AIDS Prevention: http://www.cdc.gov/hiv/testing.htm, http://www.cdc.gov/hiv/rapid_testing/ U. S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Licensed / Approved HIV, HTLV and Hepatitis Tests: http://www.fda.gov/cber/products/testkits.htm The European Commission, Enterprise & Industry, Medical Devices: http://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm In Vitro Diagnostic Directive (IVDD)

Referencias
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Referencias
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4. Patognesis de la Infeccin por HIV-1


Andrea Rubbert and Mario Ostrowski Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Desde la descripcin inicial del virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIV1) en 1983 (1, 2) y del HIV-2 en 1986 (3), estos dos virus se han identificado durante casi 20 aos como la causa primaria del sndrome de inmunodeficiancia adquirida (SIDA). Debido a que actualmente el HIV-1 es la principal causa de SIDA en el mundo, nuestra discusin se limitar principalmente a la infeccin por HIV-1. El nmero de personas infectadas en el mundo es superior a 40 millones, la mayora de estas vive en pases en vas de desarrollo de frica al sur del Sahara, Asia y Amrica del Sur. La introduccin de los inhibidores de proteasa y de los inhibidores de transcriptasa inversa no anlogos de nucletidos (NNRTI) a los regmenes de tratamiento antirretroviral en 1995 inici la era de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Esto caus la mejora dramtica de la mortalidad y la morbilidad por la enfermedad del HIV determinada por una incidencia disminuida de infecciones oportunistas, tumores y muertes. A pesar de todas las ventajas teraputicas logradas durante la ltima dcada, incluyendo el desarrollo de HAART, una vez que un individuo se infecta la erradicacin del virus an es imposible. Adems, estn surgiendo nuevos problemas relacionados con la toxicidad a corto y a largo plazo de los tratamientos con medicamentos y la frecuencia de mutaciones de resistencia tanto en los virus circulantes como en los transmitidos. En la mayora de los pases en el sureste de Asia y en frica, la incidencia y la prevalencia de la infeccin por HIV-1 contina incrementando y sobrepasa la de Europa y Norte Amrica. Sin embargo, debido a los altos costos de los regmenes de medicamentos y a la falta de infraestructura de atencin mdica en estos pases en vas de desarrollo, el uso generalizado de HAART actualmente an es difcil. Por tanto, el curso de la pandemia por HIV-1 depende principalmente de cmo y en qu medida los pases en vas de desarrollo con alta prevalencia de HIV-1 puedan aprovechar el progreso mdico alcanzado en Europa y en Norte Amrica. El curso de esta pandemia tambin depender de la disponibilidad de una vacuna efectiva de profilaxis en el futuro prximo. La comprensin de la inmunopatognesis de la infeccin por HIV-1 es el principal prerrequisito para mejorar racionalmente las estrategias teraputicas y para desarrollar inmunoterapias y vacunas profilcticas. Al igual que en otras infecciones virales, el curso individual de la infeccin por HIV-1 depende de factores virales y del husped. El curso de la infeccin por HIV-1 en humanos infectados por este virus puede variar dramticamente, aun si las infecciones primarias provinieran de la misma fuente (4). En algunos pacientes infectados por HIV-1 no progresores a largo plazo (por ejemplo, que no presentan disminucin en la cuenta de clulas CD4 o infeccin crnica durante al menos 7 aos sin desarrollo de SIDA), se identific un virion defectuoso (5). En consecuencia, la infeccin con un virus defectuoso, o con un virus con poca capacidad para replicarse puede prolongar el curso clnico de la

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Patognesis de la Infeccin por HIV-1

infeccin por HIV-1. Sin embargo en la mayora de los individuos, la infeccin por HIV-1 se caracteriza por un virus competente para la replicacin con un elevado recambio diario de viriones. Los factores del husped tambin pueden determinar si una persona infectada por HIV-1 desarrolla rpidamente la inmunodeficiencia clnicamente abierta, o si esta persona pertenece al grupo de los no progresores a largo plazo, que representa aproximadamente el 5% del total de los pacientes infectados. La identificacin y la descripcin de los factores del husped que contribuyen al curso de la infeccin por HIV, incluyendo los mecanismos de defensa inmunolgica y los factores genticos, ser crucial para nuestra comprensin de la inmunopatognesis de la infeccin por HIV y para el desarrollo de estrategias inmunoteraputicas y de profilaxis.

1. Estructura del HIV-1


El HIV-1 es un retrovirus y pertenece a la familia de los lentivirus. Las infecciones con los lentivirus suelen presentar un curso crnico de la enfermedad, un perodo largo de latencia clnica, replicacin viral persistente e implicacin del sistema nervioso central. Las infecciones por visna en ovejas, por el virus de la inmunodeficiencia simiana en monos (SIV), o por el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) en gatos son ejemplos tpicos de infecciones por lentivirus. Mediante microscopa electrnica es posible observar que el HIV-1 y el HIV-2 tienen un parecido sorprendente. Sin embargo, difieren en el peso molecular de sus protenas y presentan diferencias en los genes accesorios. El HIV-2 tiene una relacin gentica ms estrecha con el SIV encontrado en los sooty mangabeys (SIVsm) que con el HIV-1 y es probable que se haya introducido en la poblacin humana mediante los monos. Tanto el HIV-1 como el HIV-2 se replican en las clulas T CD4 y se consideran patognicos en las personas infectadas, aunque la inmunodeficiencia propiamente puede ser menos severa que en las personas infectadas por HIV-2.

1.1. Estructura morfolgica del HIV-1


Las partculas virales del HIV-1 tienen un dimetro de 100 nm y estn rodeadas por una membrana de lipoprotena. Cada partcula viral contiene 72 complejos de glucoprotena que estn integrados en esta membrana lipdica y cada uno est compuesto de trmeros de la glucoprotena externa gp120 y de la protena trasmembranal gp41. La unin entre gp120 y gp41 no es fuerte, por tanto la gp120 se puede liberar espontneamente en el medio local. La glicoprotena gp120 se puede detectar en suero (6) as como tambin en el tejido linftico de los pacientes infectados por HIV (7). Durante el proceso de gemacin es probable que en su capa lipoprotica los virus incorporen protenas del husped provenientes de la membrana de la clula husped, tales como protenas HLA clase I y II, o protenas de adhesin como ICAM-1 que podran facilitar la adhesin a otras clulas blanco. La protena de matriz p17 est anclada en el interior de la membrana lipoprotica viral. El antgeno p24 de la cpside contiene dos copias de RNA del HIV-1. El RNA del HIV-1 es parte de un complejo de protena-cido nuclico que est compuesto por la nucleoprotena p7 y la transcriptasa inversa p66 (RT). La partcula viral contiene todo el equipo enzimtico necesario para la replicacin: la

1. Estructura del HIV-1

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transcriptasa inversa (RT), la integrasa p32 y la proteasa p11 (perspectiva general en: 8) (Figura 1).

1.2. Organizacin del genoma viral


La mayora de los retrovirus competentes para la replicacin dependen de tres genes: gag, pol y env: gag significa antgeno de grupo, pol representa la polimerasa y env se refiere a envoltura (perspectiva general en: 9) (Figura 2). El esquema estructural clsico del genoma retroviral es: 5LTR-gag-pol-env-LTR 3. Las regiones LTR (long terminal repeat) son los dos extremos del genoma viral, que estn conectados con el DNA celular de la clula husped despus de la integracin y no codifican para ninguna protena viral. Los genes gag y env codifican para la nucleocpside y para las glucoprotenas de la membrana viral; el gene pol codifica para la transcriptasa inversa y para otras enzimas. Adems, el HIV-1 contiene seis genes (vif, vpu, vpr, tat, rev y nef) en su RNA de 9kB, que contribuyen a su complejidad gentica. En el pasado nef, vif, vpr y vpu se clasificaron como genes accesorios puesto que no se requieren en lo absoluto para la replicacin in vitro. No obstante, la regulacin y la funcin de estos genes accesorios y de sus protenas se ha estudiado y se ha descrito en ms detalle en los aos recientes. Los genes accesorios nef, tat y rev se producen en la parte inicial del ciclo de replicacin viral. Tat y rev son protenas reguladoras que se acumulan en el ncleo y se unen a regiones definidas del RNA viral: TAR (elementos de respuesta de transactivacin), que se encuentran en las regiones LTR; y RRE (elementos de respuesta a rev), que se encuentran en el gene env, respectivamente. La protena tat es un activador de la transcripcin potente de la regin promotora LTR y es esencial para la replicacin viral en casi todos los sistemas de cultivo in vitro. La ciclina T1 es un cofactor celular necesario para tat (10). Tat y rev estimulan la transcripcin del DNA proviral de HIV-1 a RNA, promueven el alargamiento del RNA, incrementan el transporte del RNA de HIV del ncleo al citoplasma y son esenciales para la traduccin. Rev tambin es un factor de exportacin nuclear que es importante para el cambio de la expresin temprana de protenas reguladoras a las protenas estructurales que se sintetizan posteriormente.

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Patognesis de la Infeccin por HIV-1

Figura 1: Estructura de la partcula del virion de HIV. Vase la explicacin detallada en el texto. LEYENDA TRADUCCIN p17 matrix protein protena de matriz p17 p12 integrase integrasa p12 p24 core antigen antgeno de la cpside p24 p7-gag p7-gag p9-gag p9-gag lipid membrane membrana lipdica host cell proteins protenas de la clula husped HIV RNA RNA de HIV reverse transcriptase transcriptasa inversa

1. Estructura del HIV-1

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Figura 2: El HIV y sus genes. Vase la explicacin detallada en el texto. LEYENDA TRADUCCIN U3 U3 R R U5 U5 gag gag pol pol vif vif vpr vpr tat tat nef nef vpu vpu env env rev rev p17 p17 p24 p24 p7 p7 p11 protease proteasa p11 p66 reverse transcriptasa inversa transcriptase (RT) (RT) p66 p32 integrase integrasa p32 gp120 gp120 gp41 gp41

Se ha demostrado que Nef tiene diversas funciones. Nef puede disminuir la expresin de CD4 (11) y de las molculas clase I del HLA (12) en la superficie de las clulas infectadas por HIV-1, lo que probablemente representa un mecanismo importante de escape del virus para evadir un ataque mediado por clulas T CD8+ citotxicas y para evitar el reconocimiento por las clulas T CD4. Nef tambin puede interferir con la activacin de clulas T al unirse a varias protenas involucradas en las vas intracelulares de transduccin de seales (perspectiva general en: 13).

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Patognesis de la Infeccin por HIV-1

En macacos rhesus infectados por SIV se encontr que la integridad del gene nef fue esencial para alcanzar una tasa elevada de produccin viral y la progresin de la enfermedad. En una cohorte de pacientes australianos no progresores a largo plazo se identific un HIV-1 con deleciones en nef (5). Sin embargo, los reportes ms recientes indican que algunos de estos pacientes actualmente estn desarrollando signos de progresin de la enfermedad y la disminucin de clulas T CD4. Por consiguiente, aunque las deleciones del gene nef pueden reducir la replicacin viral, no siempre pueden impedir el desarrollo del SIDA. El gene vpr parece ser esencial para la replicacin viral en clulas que no se dividen como los macrfagos. Puede estimular a las regiones LTR del HIV y a otros promotores virales y celulares. Recientemente se demostr la importancia de vpr en el transporte del complejo preintegrado viral al ncleo (perspectiva general en: 14) y puede mantener a las clulas en la fase G2 del ciclo. El gene vpu es importante para el proceso de gemacin del virus puesto que las mutaciones en vpu se asocian con la persistencia de las partculas virales en la superficie de la clula husped. Vpu tambin est involucrado en el proceso de degradacin de los complejos CD4-gp160 en el retculo endoplsmico y por tanto permite el reciclaje de gp160 para la formacin de viriones nuevos (15). Algunas publicaciones recientes han resaltado un papel nuevo e importante para vif en el apoyo de la replicacin viral (16). Los HIV-1 cultivados deficientes en vif no se replican en las clulas T CD4, en algunas clulas T (las clulas no permisivas), ni en macrfagos. Los HIV-1 cultivados deficientes en vif tienen la capacidad de entrar a una clula blanco y de iniciar la retrotranscripcin, pero la sntesis del DNA proviral permanece incompleta. La fusin in vitro de las clulas permisivas y las no permisivas genera un fenotipo no permisivo, lo que sugiere que la replicacin del HIV depende de la presencia o ausencia de un inhibidor celular. Este factor inhibitorio endgeno se identific recientemente como APOBEC3G (17). La APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide-like 3G) pertenece a una familia de enzimas intracelulares que especficamente deaminan la citocina a uracilo en el mRNA o el DNA, lo que tiene como resultado la acumulacin de mutaciones G por A que causan la degradacin del DNA viral. El gene vif bloquea la actividad inhibitoria de APOBEC3G mediante la formacin de un complejo con APOBEC3G (Figura 3a).

1. Estructura del HIV-1

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3a

3b Figura 3. Infeccin por la cepa silvestre de HIV: vif interacciona con APOBEC3G, se une a APOBEC3G e impide su incorporacin en los virus nuevos que se forman (Figura 3a). Los virus de HIV en los que se ha suprimido vif no pueden inhibir la APOBEC3G intracelular, que posteriormente se incorpora en los virus nuevos e interfiere con la retrotranscripcin en la clula blanco. LEYENDA HIV-wild type Producer cell Wild type- virus RT Target cell APOBEC vif DNA degradation Incomplete RT products Stop during RT vif HIV APOBEC3G TRADUCCIN HIV silvestre Clula productora Virus silvestre RT Clula blanco APOBEC vif Degradacin del DNA Productos incompletos de la RT Interrupcin durante la retrotranscripcin vif HIV APOBEC3G

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Patognesis de la Infeccin por HIV-1

Es interesante que la actividad antiviral de APOBEC3G es altamente conservada entre varias especies, en tanto que el bloqueo de APOBEC3G por vif es muy especfico para HIV. El gene vif del HIV-1 no forma complejos con APOBEC3G de murinos o de rhesus. En ausencia de vif, APOBEC3G se incorpora en las partculas virales nuevas que se forman y en las clulas blanco infectadas posteriormente se bloquea la sntesis de DNA proviral (Figura 3b). En contraste, en presencia de vif, APOBEC3G forma complejos, es degradada y no es incorporada en los viriones nuevos formados. La enzima APOBEC3G se expresa en linfocitos y en macrfagos, que son las principales clulas blanco de infeccin por HIV. Actualmente hay varias preguntas sin respuesta acerca de la regulacin de la APOBEC3G intracelular: por ejemplo, la posibilidad de que haya una cantidad crtica de APOBEC3G intracelular que restrinja la infeccin por HIV en presencia de vif, o la posibilidad de que haya polimorfismos genticos de APOBEC3G que potencialmente pudiesen afectar el curso de la enfermedad. Mientras tanto, se han descrito los eptopes de interaccin entre vif y APOBEC3G y se ha explorado la va de degradacin intracelular del complejo APOBEC3G-vif. Es importante resaltar que los inhibidores especficos que bloquean la interaccin de vif con APOBEC3G o que interfieren con la degradacin intracelular de APOBEC3G podran representar tratamientos prometedores en el futuro. En principio, es probable que el bloqueo de las estructuras celulares se asocie con un riesgo mnimo de que el desarrollo de resistencia comprometa la eficacia de un agente antiviral. Por tanto, el enfoque en vif y APOBEC3G representa una aproximacin teraputica interesante. En resumen, estos datos explican porqu vif es esencial para la replicacin del HIV y dan una razn por la cual la replicacin del HIV es especfica de especie. Se descubri otro factor celular (vase adelante) que explica la especificidad de especie de la replicacin del HIV. El papel crucial de APOBEC3G o de otras deaminasas de citidina probablemente no se restringe al HIV-1. La acumulacin de mutaciones G por A tambin se demostr en diversos virus de HBV cultivados. La acumulacin de DNA de HBV se reduce considerablemente en presencia de APOBEC3G pero la cotransfeccin con vif revierte esta inhibicin (18).

2. Ciclo de replicacin del HIV


2.1. Entrada del HIV
CD4 como principal receptor del HIV El receptor CD4 es una glicoprotena monomrica de 58 kDa que puede detectarse en la superficie celular de aproximadamente 60% de los linfocitos T, en los precursores de clulas T de la mdula sea y del timo, en los monocitos, los macrfagos, los eosinfilos, las clulas dentrticas y las clulas de la microglia del sistema nervioso central. El dominio extracelular de CD4 en las clulas T est compuesto de 370 aminocido. El dominio transmembranal hidrofbico y la parte citoplsmica de CD4 en las clulas T constan de 25 y 38 aminocidos respectivamente. En la parte extracelular de CD4 se han descrito cuatro regiones

2. Ciclo de replicacin del HIV

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D1-D4 que son dominios semejantes a los de las inmunoglobulinas. Los residuos de la regin V2 de CD4 (aminocidos 40-55) son importantes para la unin de gp120 con CD4, y esta regin se superpone con el sitio de unin de CD4 a sus ligandos naturales, las molculas clase II del HLA. La identificacin del sitio de unin de gp120 con la molcula CD4 de las clulas T estimul el intento de usar CD4 soluble (sCD4) para neutralizar el virus circulante en los pacientes con el propsito de inhibir la diseminacin viral. No obstante, fue evidente que aun cuando los virus cultivados en el laboratorio eran neutralizados fcilmente por sCD4, la neutralizacin de los virus primarios cultivados de pacientes no se ha logrado. En contraste, el sCD4 indujo cambios conformacionales en la envoltura viral que promovieron la infeccin de las clulas blanco (19). En las clulas T el CD4 se vincula con el complejo del receptor (TCR) y juntos se unen a las molculas clase II del HLA de las clulas presentadoras de antgeno. La unin de gp120 a CD4 es un paso crucial para la entrada del virus y adems interfiere con las vas de transduccin de seales intracelulares y promueve la apoptosis en las clulas T CD4 (20). En los dos ltimos aos, la idea de bloquear a CD4 como el principal receptor celular para HIV ha vuelto a causar inters. PRO542 es una protena de fusin tetravalente CD4-IgG2 obtenida mediante ingeniera gentica que no slo inhibi la replicacin viral in vitro, sino que tambin mostr una eficacia antiviral impresionante en los pacientes con carga viral alta que se incluyeron en los ensayos clnicos iniciales (21). En 1984 se describi el papel de CD4 como el principal receptor necesario para HIV-1, HIV-2 y SIV (22, 23). No obstante, los experimentos con lneas celulares no humanas transfectadas con CD4 humano mostraron que la expresin del CD4 humano en la superficie celular de una lnea celular no humana no era suficiente para conseguir la entrada del HIV. Por tanto, se postul la existencia de correceptores humanos adicionales necesarios para la entrada del virus. Por otra parte, algunos HIV-1 cultivados en el laboratorio, as como tambin algunos HIV-2 y SIV cultivados son capaces de infectar clulas humanas independientemente de CD4. Es interesante que los anticuerpos monoclonales contra CD4 indujeron la unin de los eptopes conformacionales (CD41) a la gp120 de virus independientes de CD4. Esta observacin sugiere que la gp120 de los virus independientes de CD4 expone las regiones necesarias para que haya reconocimiento y unin por parte del correceptor y por tanto la unin con CD4 no es un prerrequisito de entrada para estos virus. Los virus independientes de CD4 son fciles de neutralizar con suero de pacientes infectados con HIV, lo cual sugiere que la respuesta inmune es selectiva contra virus independientes de CD4 (24).

Receptores de quimiocinas como correceptores para la entrada del HIV Un hito para la descripcin de los eventos tempranos que dan lugar a la entrada del HIV-1 fue una observacin de Cocchi y sus colaboradores en 1995. Las clulas T CD8+ de individuos infectados con HIV son capaces de suprimir la replicacin viral en los cocultivos con clulas T CD4 autlogas o alognicas infectadas por HIV, y esto es independiente de su actividad citotxica (25). Cocchi identific las

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quimiocinas MIP-1, MIP-1 y Rantes en sobrenadantes de clulas T CD8+ derivadas de pacientes infectados con HIV, y pudo demostrar que estas quimiocinas eran capaces de suprimir la replicacin de manera dependiente de la dosis de algunos de los virus cultivados que se probaron, pero no de todos (26). MIP-1, MIP-1 y Rantes son ligandos para los receptores de quimiocinas CCR5. Pocos meses despus varios grupos demostraron que CCR5 es un correceptor para los virus monocitortpicos (con tropismo por macrofagos) de HIV-1 cultivados (27, 28, 29). Unas semanas antes, el receptor para quimiocina CXCR4 (fusina) se describi como el correceptor con tropismo por clulas T usado por virus de HIV-1 cultivados (30). Los virus de HIV-1 monocitotrpicos son generalmente los que se propagan con mayor facilidad en cultivos de macrfagos, son incapaces de infectar lneas de clulas T (por ejemplo, clulas T inmortalizadas), pero tienen la capacidad de infectar fcilmente clulas T primarias de muestras de sangre perifrica. De manera inversa, los HIV-1 cultivados con tropismo por clulas T se han identificado como los que se propagan fcilmente en lneas de clulas T y crecen poco en macrfagos, pero tambin son capaces de infectar clulas T primarias de muestras de sangre perifrica. Por tanto, es importante notar que las variantes con tropismo por macrfagos y las variantes con tropismo por clulas T de HIV-1 pueden infectar fcilmente clulas humanas T no inmortalizadas in vitro. Se ha descrito con anterioridad el papel de las quimiocinas (citocinas quimiotcticas) y de sus receptores en la promocin de la migracin (quimiotaxis) de los leucocitos. Tambin se ha descrito la funcin proinflamatoria de las citocinas. Son protenas de 68-120 aminocidos que dependen de la estructura del motivo comn de cisteina, que puede subdividirse en C-X-C (quimiocinas), C-C (-quimiocinas) y C-quimiocinas. Las quimiocinas presentan un alto grado de homologa estructural entre ellas y pueden compartir los receptores a los que se unen. Los receptores de quimiocinas pertenecen al grupo de receptores con siete regiones transmembranales (7 receptores transmembranales), que estn unidos intracelularmente a las protenas G. El SDF-1 (factor 1 derivado de clulas del estroma) se identific como el ligando natural de CXCR4 y tiene la capacidad de inhibir la entrada de los HIV-1 cultivados con tropismo por clulas T y a las clulas T CD4 activadas. Los ligandos naturales de CCR5 son Rantes (regulado con la activacin, expresado por clulas T y secretado), MIP-1 (protena inhibidora de macrfagos) y MIP-1. Tienen la capacidad de inhibir la entrada de HIV-1 con tropismo por macrfagos a las clulas T. La figura 4 contiene un modelo esquemtico: Los HIV-1 cultivados con tropismo por clulas T infectan principalmente clulas T CD4 activadas de sangre perifrica y lneas celulares y usan CXCR4 para entrar a la clula blanco CD4+. Los virus cultivados con tropismo por macrfagos tienen la capacidad de infectar clulas T CD4, monocitos y macrfagos y dependen del uso de CCR5 y de CD4 para entrar al virus. Actualmente hay una comprensin ms detallada de la interaccin de gp120 y de los receptores celulares. Gp120 se une principalmente a ciertos eptopes de CD4. La unin a CD4 induce cambios conformacionales en gp120 que promueven una interaccin ms eficiente de la regin V3 de gp120 con su respectivo correceptor. La fusin de membrana depende de la unin de gp120 con su correceptor. Gp41, la parte transmembranal de glicoprotena de envoltura gp160, es crucial para la fusin

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de la membrana viral y la membrana de la clula husped. De manera anloga a la hemaglutinina de influenza, se postul que la unin de gp120 con CD4 induce un cambio conformacional en gp41 que permite que sta inserte su regin hidrofbica NH2 terminal en la membrana celular blanco. Gp41 se ha comparado con una ratonera y el anlisis cristalogrfico de la estructura ectodomnica de gp41 parece confirmar esta hiptesis (31). La identificacin de secuencias de aminocidos cruciales para este proceso se us para sintetizar pptidos que se unen a los dominios de gp41, que son crticos para la induccin de cambios conformacionales e inhiben la fusin de membrana. T20 es el primero de muchos pptidos que se une a gp41, se ha probado en ensayos clnicos para la supresin de la replicacin viral (32). Actualmente T20 est disponible como opcin teraputica para los pacientes seleccionados. Una desventaja de T20 es que se debe administrar por va intramuscular, no como pldora. Mediante el uso de lneas celulares transfectadas se identificaron otros receptores de quimiocinas adems de CCR5 y CXCR4. Se identificaron receptores tales como CCR3, CCR2, CCR8, CCR9, STRL33 (Bonzo), Gpr 15 (Bob), Gpr 1, APJ y ChemR23 y se mostr que algunos HIV cultivados los utilizan para entrar (33, 34). Es probable que APJ sea un correceptor relevante en el sistema nervioso central. A pesar del amplio espectro de potenciales correceptores, CCR5 y CXCR4 parecen ser los correceptores ms relevantes para HIV-1 in vivo.

Figura 4: Inhibicin de la entrada viral de HIV cultivados que utilizan CCR5 (monocitotrpicos) y CXCR4 (con tropismo por clulas T) por los ligandos naturales de los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4.

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TRADUCCIN Clula blanco CD4+ HIV cultivado con tropismo por clulas T HIV cultivado con tropismo por macrfagos SDF-1 CD4 HIC CXCR4 CCR5 MIP-1 MIP-1 RANTES HIV

LEYENDA CD4+ target cell T-tropic HIV isolate M-tropic HIV isolate SDF-1 CD4 HIC CXCR4 CCR5 MIP-1 MIP-1 RANTES HIV

La importancia de CCR5 como el correceptor predominante para los HIV cultivados con tropismo por macrfagos se enfatiza por otra observacin. La mayora de las personas con un defecto gentico de CCR5 son resistentes a la infeccin por HIV-1 (35). Los experimentos in vitro muestran que los linfocitos derivados de estas personas son resistentes a la infeccin por HIV-1 cuando se utilizan virus cultivados con tropismo por macrfagos, pero no cuando se utilizan virus cultivados con tropismo por clulas T. Los linfocitos de estos individuos no expresan CCR5 en la superficie de sus clulas y tienen una delecin gentica de 32 pares de bases en el gene CCR5. En el mundo se han identificado pocos pacientes que han adquirido la infeccin por HIV-1 a pesar de la delecin homocigota de CCR5. Como era de esperarse, todos ellos se infectaron con el virus aislado HIV-1 que utiliza CXCR4 (36). En los estudios epidemiolgicos la frecuencia allica de la delecin del gene CCR5 es del 10-20% entre los caucsicos, particularmente entre los descendientes del norte de Europa. La frecuencia de un individuo homocigoto es de aproximadamente el 1% en caucsicos (37). Sin embargo, en los estudios conducidos en poblaciones africanas o asiticas no se encuentra esta delecin de 32 pares de bases de CCR5, lo cual sugiere que esta mutacin surgi despus de la separacin de estas poblaciones en la historia evolutiva. Los individuos heterocigotos para la delecin de 32 bp de CCR5 presentan una expresin disminuida de CCR5 en la superficie celular y se encuentran con ms frecuencia en cohortes de no progresores a largo plazo en comparacin con los pacientes con progresin rpida de la enfermedad (37). Adems, los pacientes infectados por HIV que son heterocigotos para la delecin de 32 bp de CCR5, presentan una progresin ms lenta a SIDA, una mejor respuesta al tratamiento con HAART y la incidencia de linfoma en ellos est disminuida. Estos datos demuestran que la densidad de CCR5 en la superficie celular no slo es un factor limitante para la replicacin del HIV in vitro sino tambin in vivo. Adems de la delecin de 32bp de CCR5 se han descrito otros polimorfismos en los receptores de quimiocinas (CCR2) o de sus promotores (CCR5). Con base en la incidencia de estos polimorfismos en cohortes definidas de pacientes, se asociaron con un curso ms rpido o con un curso ms favorable de la enfermedad en funcin del polimorfismo en particular (38, 39). En los pacientes con progresin rpida de la enfermedad (con cada rpida en la cuenta de clulas T CD4) con frecuencia se aislan virus que utilizan CXCR4 como correceptor predominante, en comparacin con los pacientes con cuentas estables de clulas T CD4.

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La expresin de correceptores en los linfocitos CD4+ depende de su nivel de activacin. El CXCR4 se expresa principalmente en clulas T vrgenes (nave), en tanto que CCR5 est presente en las clulas T activadas y efectoras/de memoria. Durante la etapa temprana de la infeccin por HIV-1 se detectan predominantemente virus con tropismo por macrfagos. Es interesante que los HIV-1 cultivados con tropismo por macrfagos tienen preferencia en la transmisin independientemente de que el donador albergue predominantemente virus con tropismo por clulas T. No se sabe si esta preferencia in vivo de los HIV-1 cultivados con tropismo por macrfagos est determinada por un transporte selectivo de virus con tropismo por macrfagos por clulas dendrticas localizadas en la submucosa, o si el medio local de citocinas/quimiocinas favorece la replicacin de virus con tropismo por macrfagos. Los estudios recientes de Cheng Meyer y colaboradores sugieren que los HIV-1 con tropismo por macrfagos tienen la capacidad de esconderse ms fcilmente del sistema inmune mediante su replicacin en los macrfagos, en comparacin con los virus con tropismo por clulas T, lo cual les confiere una ventaja de supervivencia en el individuo infectado. En consecuencia, el bloqueo de CCR5 representa un blanco prometedor para la intervencin teraputica. Los anticuerpos monoclonales contra CCR5 (2D7 y otros) tienen capacidad de bloquear la entrada de los HIV cultivados que utilizan CCR5 a las clulas T CD4 y a los macrfagos in vitro. Se disearon pequeas molculas inhibidoras de CCR5 que se estn probando actualmente en ensayos clnicos. No obstante, los estudios in vitro y los experimentos que utilizan ratones SCID, sugieren que el bloqueo de CCR5 con virus aislados podra alterar el tropismo hacia el uso incrementado de CXCR4. Las pequeas molculas inhibidoras tales como T22, ALX40-4C o AMD3100 son capaces de inhibir a CXCR4 (40, 41) y tambin estn sujetas a ensayos preclnicos y clnicos. Actualmente se estn desarrollando estrategias para modular la expresin de los receptores de quimiocinas. Las intracinas son quimiocinas que permanecen en el citoplasma y tienen la capacidad de capturar y unirse a su receptor correspondiente durante su trayectoria a la superficie celular (42). El RNA corto de interferencia (siRNA) es una nueva herramienta molecular con capacidad de inactivar selectivamente a los genes blanco. El RNA de doble cadena es cortado por la enzima dicer-1 en fragmentos pequeos (21-23 meros). Estos oligmeros pueden unirse complementariamente a secuencias mayores de RNA que son degradadas posteriormente. Esta estrategia se emplea actualmente en plantas y se usa por su actividad antiviral. El uso de siRNA contra CCR5 puede impedir la expresin de CCR5 in vitro. Aun cuando el uso teraputico de los bloqueadores de receptores de quimiocinas parece prometedor, hay muchas preguntas sin responder. Mediante el uso de ratones knockout se demostr que la ausencia de CXCR4 o de SDF-1 se asocia con defectos severos en la hematopoyesis y en el desarrollo cerebelar (43). No es claro si el bloqueo de CXCR4 postnatal o en adultos pueda afectar a otros rganos o sistemas.

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2.2. Eventos posteriores a la fusin


Despus de la fusin de la membrana la cpside del virus se descubre en el citoplasma de la clula blanco. Estos eventos tempranos se han estudiado recientemente en ms detalle. El HIV puede entrar a los linfocitos de rhesus pero la replicacin se detiene antes o durante la retrotranscripcin temprana. Este bloqueo intracelular est mediado por el factor celular TRIM5, que es un componente de los cuerpos citoplsmicos y cuya funcin principal an se desconoce. El TRIM5 de diferentes especies inhibe de manera particular a los diversos retrovirus. Por ejemplo, el TRIM5 de macacos rhesus (TRIM5 rh) inhibe ms la replicacin del HIV que el TRIM5 humano, en tanto que el SIV (virus de la inmunodeficiencia humana) que infecta de manera natural a los monos del viejo mundo, es menos susceptible a ambas formas de TRIM5, lo que explica en parte la especificidad de especie del HIV por las clulas humanas (44). El TRIM5 de clulas humanas o de primates es capaz de inhibir la replicacin de otros lentivirus y es un factor de resistencia celular nuevo cuyo significado biolgico definitivo an est por definirse. El bloqueo de la retrotranscripcin por TRIM5 no se ha esclarecido pero se ha hipotetizado que TRIM5 interfiere con la protena de cpside del virus entrante, convietindola en el blanco de la ubiquitinacin y de la degradacin proteoltica. La entrada del HIV-1 a las clulas T en reposo es comparable con su entrada a las clulas T activadas, pero la sntesis del DNA del HIV-1 queda inconclusa en las clulas en reposo (45). La conversin de RNA viral a DNA proviral mediada por la enzima viral transcriptasa inversa (RT), se lleva a cabo en el citoplasma de la clula blanco y es un paso crucial en el paso de replicacin viral. El bloqueo de la RT por el inhibidor de nuclesido zidovudina fue el primer intento de inhibir la replicacin viral en pacientes infectados por HIV-1. En la actualidad se dispone de numerosos inhibidores de RT no nuclesidos, nucletidos y nuclesidos para uso clnico y han ampliado el arsenal teraputico considerablemente desde mediados de los ochenta. La retrotranscripcin se lleva a cabo en diversos pasos. Despus de la unin de los promotores del tRNA, la sntesis del DNA proviral se efecta como una polimerizacin de la cadena negativa que inicia en el PBS (sitio de unin del promotor) y se extiende hasta la 5 repeat region como un DNA R/U5 corto. El siguiente paso incluye la degradacin del RNA del PBS por la enzima viral RNAasa H y un cambio de plantilla del DNA R/U5 con la hibridacin de la secuencia R en el extremo 3 del RNA. Hasta aqu ya est completa la polimerizacin del DNA proviral con la degradacin del tRNA. La retrotranscripcin tiene como resultado el DNA del HIV de doble cadena con las regiones LTR (long terminal repeats) en cada extremo. El HIV-1 entra en las clulas T en reposo y la retrotranscripcin puede tener como resultado la acumulacin del DNA proviral de HIV que no se integra. No obstante, la activacin celular es necesaria para la integracin del DNA proviral del HIV en el genoma de la clula despus del transporte del complejo de pre-integracin al ncleo. La activacin celular puede presentarse in vitro luego de la estimulacin con antgenos o mitgenos. La activacin in vivo del sistema inmune se observa despus del contacto con el antgeno o de la vacunacin o durante una infeccin oportunista. Adicionalmente, estn apareciendo evidencias de que gp120 del HIV

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por s misma puede activar a la clula infectada para incrementar la integracin. Adems de los monocitos, los macrfagos y las clulas de la microglia, las clulas T CD4+ en reposo con infeccin latente que contienen DNA de HIV proviral no integrado son reservorios celulares importantes de HIV de vida larga (46). Debido a que la infeccin natural por HIV-1 se caracteriza por ciclos continuos de replicacin viral en clulas T CD4+ activadas, la latencia viral en estas clulas T CD4+ en reposo probablemente es un fenmeno accidental sin importancia en la patognesis de la enfermedad. Este pequeo reservorio de provirus latente en clulas T CD4+ en reposo adquiere importancia en individuos tratados con HAART, ya que los antivirales son incapaces de afectar a los provirus que no se replican y por tanto el virus habr de persistir en esas clulas y ser competente para la replicacin para proveer nuevos ciclos de infeccin si se interrumpen los medicamentos. En consecuencia, la existencia de este reservorio latente impide que HAART erradique por completo al virus de los individuos infectados. Hasta hace poco tiempo no era claro porqu el HIV se replica poco en los linfocitos T CD4 en reposo. La protena celular Murr1 que desempea un papel en el metabolismo del cobre, es capaz de inhibir la replicacin del HIV en clulas T CD4 no estimuladas. La protena Murr1 se detect en clulas T CD4 primarias en reposo e interfiere con la activacin del factor de transcripcin NFB al inhibir la degradacin de IB. El IB impide la migracin de NFB al ncleo, especialmente despus de la estimulacin con citocinas (por ejemplo con TNF). Debido a que la regin LTR del HIV-1 tiene varios sitios para NFB, la inhibicin de la migracin de NFB al ncleo debera inhibir la replicacin del HIV. La inhibicin de murr-1 por siRNA se asocia con la replicacin del HIV en clulas T CD4 en reposo (47). La persistencia del HIV en las clulas T CD4 en reposo y en otros reservorios celulares parece ser una de las principales razones por las que la erradicacin del HIV no es factible. Para el desarrollo de estrategias dirigidas a la erradicacin del HIV sera crucial tener un conocimiento ms detallado de cmo y cuando se establecen los reservorios celulares del HIV y cmo pueden ser atacados. Los factores celulares de transcripcin como NF-kB tambin pueden unirse a las regiones LTR. Despus de la estimulacin con mitgenos o con citocinas, el NF-kB se trasloca al ncleo y ah se une a la regin LTR del HIV e inicia la transcripcin de los genes de HIV. La transcripcin tiene como resultado la sntesis temprana de protenas reguladoras de HIV-1 tales como tat o rev. Tat se une a la regin TAR (elemento de respuesta de transactivacin) al inicio del RNA del HIV-1 en el ncleo y estimula la transcripcin y la formacin secuencias ms largas de RNA. Rev activa la expresin de genes estructurales y de enzimas e inhibe la produccin de protenas reguladoras, por tanto promueve la formacin de partculas virales maduras. Las protenas codificadas por pol y gag forman el ncleo de la partcula madura del HIV; los productos codificados por env forman las espculas de gp120 de la envoltura viral. Estas se sintetizan como grandes molculas precursoras de gp160 que la proteinasa del HIV-1 corta para dar lugar a la gp120 y la gp41. Las protenas gag tambin se derivan de una molcula precursora de 53 kD que al ser cortada por la proteasa del HIV genera las protenas gag p24, p17, p9 y p7. El corte de las molculas precursoras por la proteasa del HIV-1 es necesario para la generacin de partculas virales capaces de infectar, por tanto la proteasa viral representa otro blanco interesante para el bloqueo teraputico (48). La formacin de

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las partculas virales nuevas es un proceso que se efecta por pasos: el RNA del HIV forma la nueva cpside viral, las protenas gag y varias enzimas pol y se mueve a la superficie celular. La proteasa del HIV corta las grandes molculas precursoras, lo que tiene como resultado la gemacin de la partcula viral infecciosa a travs de la membrana de la clula husped. Durante el proceso de gemacin la membrana lpidica del virus puede incorporar varios protenas del husped y enriquecerse con ciertos fosfolpidos y colesterol. En contraste con las clulas T en las que la gemacin se lleva a cabo en la superficie celular y los viriones se liberal al espacio extracelular, el proceso de gemacin en los monocitos y en macrfagos tiene como resultado la acumulacin de viriones en las vacuolas celulares. La replicacin de los retrovirus est sujeta a error y se caracteriza por una tasa alta de mutaciones espontneas. En la retrotranscripcin hay un promedio de 1-10 errores por genoma y por ciclo de replicacin. Las mutaciones pueden causar la formacin de especies virales incompetentes para la replicacin. Pero las mutaciones que causan resistencia a los medicamentos tambin pueden acumularse y volverse dominantes al haber presin selectiva con ciertos medicamentos antirretrovirales y una supresin incompleta de la replicacin viral. Adicionalmente la replicacin viral es dinmica y las partculas virales se producen y depuran a una tasa promedio de 109 partculas nuevas por da. En consecuencia, en una persona existe una acumulacin de diferentes variantes del virus estrechamente relacionadas entre s debida a la extensa replicacin viral y a las altas tasas de mutacin. Se hace referencia a estas variantes como cuasi especies virales. La presin selectiva sobre las mutaciones no slo es ejercida por ciertos medicamentos sino tambin por componentes del sistema inmune tales como los anticuerpos neutralizantes o por las clulas T citotxicas (CTL).

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3.1. Papel de las clulas presentadoras de antgeno
Las clulas dendrticas como prototipo de clulas presentadoras de antgeno Las clulas dentrticas, los macrfagos y las clulas B son las principales clulas presentadoras del sistema inmune. Las clulas dendrticas (DC) son los inductores ms potentes de las respuestas inmunes especficas y se considera que son esenciales para iniciar las reacciones inmunes antgeno especficas primarias. Los precursores de las DC migran de la mdula sea hacia los rganos linfticos primarios y hacia el tejido de la submucosa del intestino, al sistema genitourinario y al tracto respiratorio. Las DC tienen la capacidad de captar y procesar antgenos solubles y de migrar a los rganos linfticos secundarios, en donde activan a las clulas T antgeno especficas. Las DC son una familia heterognea de clulas con diferentes capacidades funcionales y con expresin de marcadores fenotpicos que dependen del microambiente local y del estado de maduracin. Las DC inmaduras tienen la capacidad de captar y procesar antgenos extraos, pero no tienen las grandiosas

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capacidades de estimulacin de las clulas T. Las clulas DC maduras presentan una capacidad predominantemente inmunoestimulante. Las DC de los tejidos y las clulas de Langerhans son DC especializadas en piel y mucosas. Son de un fenotipo ms inmaduro y pueden captar antgeno. Una vez que estas DC han captado el antgeno, migran a los tejidos linfoides en donde desarrollan un fenotipo maduro. La estimulacin de linfocitos T CD8+ y la formacin de clulas T citotxicas antgeno especficas (CTL) depende de la presentacin de un pptido en el contexto de los antgenos MHC clase I. Las DC pueden ser infectadas por virus, por ejemplo por el de influenza. En consecuencia se producen protenas virales en el citoplasma de la clula de manera semejante que las protenas celulares, despus son degradadas a pptidos virales y se traslocan del citosol al retculo endoplsmico, en donde se unen a los antgenos MHC clase I. Estos complejos pptido-molcula MHC clase I migran a la superficie de la DC. El nmero de complejos especficos antgeno-MHC clase I suele ser limitado. Estos complejos habrn de ser reconocidos por clonas de clulas T que se encuentran en una proporcin de 1:100.000 o menor. El receptor de clulas T (TCR) puede presentar tan solo una afinidad baja (1mM o menor). La alta densidad de molculas de coestimulacin en la superficie de las DC incrementa la interaccin TCR-MHC: pptido lo que permite que la transmisin de seales mediante la clula T sea eficiente y promueva la proliferacin (expansin clonal) de la clula T. Las clulas infectadas por el virus o las clulas tumorales no suelen expresar molculas coestimuladoras, por lo que es probable que no puedan inducir una expansin clonal de las clulas efectoras. Esto reduce la importancia de que al inicio se tenga un sistema operante altamente especializado de clulas presentadoras de antgeno, por ejemplo las DC, para la estimular la expansin y proliferacin de clulas T. Interaccin de las clulas dendrticas con las clulas B/T Los linfocitos B y T pueden considerarse las principales clulas efectoras de las respuestas antgeno especficas. Sin embargo, su funcin est controlada por las clulas dendrticas. Las DC tienen la capacidad de captar antgenos en la periferia. Estos antgenos son procesados y expresados en la superficie celular, junto con las molculas coestimulatorias que inician la activacin de las clulas T. Las clulas B pueden reconocer al antgeno despus de que este se une a su receptor. El reconocimiento antignico por las clulas T requiere del procesamiento previo y la presentacin de pptidos antignicos por parte de las DC. Las clulas T expresan diferentes receptores celulares (TCR), que pueden unirse al pptido: MHC clase I en la superficie celular de las clulas dendrticas para activar a las clulas T CD8+, o al pptido: MHC clase II para activar a las clulas T CD4. La capacidad de las DC para activar a las clulas T tambin depende de la secrecin de citocinas estimuladoras como la IL-12, que es una citocina clave para la generacin y activacin de las clulas TH1 y de las clulas asesinas NK (natural killer). Solamente se requieren pocas DC y pequeas cantidades de antgeno para inducir una respuesta antgeno especfica potente de clulas T, lo que demuestra la potencia de inmunoestimulacin de las DC. La expresin de molculas de adhesin y de lectinas tales como DC-SIGN apoya la unin de las DC con las clulas T y promueve el vnculo con el TCR. La DC-SIGN es una lectina tipo C que tambin se une a los lentivirus tales como SIV, HIV-1 y HIV-2 mediante la interaccin de gp120 con los carbohidratos (49). Los estudios inmunohistoqumicos muestran la

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expresin de DC-SIGN en las DC de submucosa e intradrmicas in vivo, lo que sugiere la participacin de DC-SIGN en la transmisin vertical y de mucosas del HIV. La expresin de DC-SIGN incrementa la transmisin del HIV a las clulas T y permite la utilizacin de los correceptores si su expresin es limitada. Por tanto, es probable que DC-SIGN sea un mecanismo mediante el cual el HIV-1 es captado por las DC en mucosas. Posteriormente es transportado por las DC a los tejidos linfoides, donde el HIV-1 puede infectar a todas las clulas T CD4 localizadas ah.

3.2. El tejido linfoide como sitio de replicacin viral


La replicacin viral en el tejido linfoide ya es extensiva en las etapas iniciales de la enfermedad (50,51). Durante la fase inicial de la infeccin por HIV-1, hay una explosin viral en plasma seguida de una disminucin relativa de la viremia. En este perodo se genera una fuerte respuesta HIV-1 especfica de clulas T citotxicas, que en la mayora de los pacientes coincide con la supresin temprana de la viremia en plasma. Los viriones son atrapados por la red de clulas dendrticas foliculares (FDC) en el tejido linfoide. Los macrfagos, las clulas T CD4 en reposo y activadas son los principales blancos de infeccin. Durante todo el curso de la infeccin con HIV-1, el tejido linfoide representa el sitio principal de replicacin del HIV-1. La frecuencia de clulas que contienen DNA proviral es 510 veces mayor en el tejido linfoide que en las clulas mononucleares circulantes de sangre perifrica, y la replicacin viral en tejido linfoide es aproximadamente 10100 veces mayor que en sangre perifrica. En consecuencia, el virus se acumula principalmente en los ganglios linfticos. Despus de la entrada del HIV-1 a las clulas T CD4 en reposo y despus de la retrotranscripcin, el genoma viral es representado por DNA proviral del HIV sin integrar. La activacin de las clulas T CD4 es necesaria para la integracin del DNA del HIV en el genoma de la clula husped y por tanto es un requisito para la sntesis de viriones nuevos. En este sentido, el microambiente del tejido linfoide representa el ambiente ptimo para la replicacin viral. El contacto celular estrecho entre los linfocitos T CD4+ y las clulas presentadoras de antgeno, la presencia de viriones infecciosos en la superficie de las FDC y la produccin abundante de citocinas proinflamatorias como la IL-1, la IL-6 o el TNF, promueve la induccin de la replicacin viral en las clulas infectadas e incrementa la replicacin viral en las clulas que ya estn produciendo el virus. Se debe resaltar que tanto la IL-1 como el TNF inducen NF-, que se une al LTR del HIV-1 para promover la transcripcin viral. La importancia de la activacin inducida por antgeno de las clulas T CD4 es enfatizada por varios estudios in vivo e in vitro que demuestran un incremento en la replicacin del HIV-1 en asociacin con la administracin de la vacuna para ttanos o influenza, o por la infeccin con Mycobacterium tuberculosis (52). No obstante que el beneficio clnico de la vacunacin contra los patgenos comunes (por ejemplo influenza y ttanos) en los pacientes infectados por HIV-1 pesa ms que el riesgo potencial del incremento temporal en la carga viral, estos estudios indican que en toda situacin en la que se activa el sistema inmune puede presentarse un incremento en la replicacin viral. Los pacientes tratados con HAART presentan un incremento impresionante en el nmero de linfocitos T CD4 infectados productivamente en el tejido linfoide (53). En todos los pacientes examinados hasta la fecha persiste un pool de clulas T en

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reposo con la infeccin latente, a pesar de la supresin exitosa de la viremia en plasma (46). En estas clulas que pueden generar ms ciclos de replicacin viral, se detienen los medicamentos antivirales. Durante el curso natural de la infeccin por HIV-1 disminuye lentamente el nmero de clulas T CD4 mientras que la viremia en plasma incrementa en la mayora de los pacientes. Si se realiza un anlisis secuencial del tejido linfoide, la progresin de la enfermedad se refleja por la destruccin de la arquitectura del ganglio linfoide y por la disminucin del atrapamiento viral. Varios estudios inmunolgicos indican que la paracorteza de los ganglios linfticos es el principal sitio de inicio de la replicacin viral del HIV (50, 51). La infeccin de las clulas T CD4 aledaas y el inicio de la activacin de las clulas T por las DC, contribuye a la diseminacin del HIV-1 en el ambiente linfoide. De manera similar a la infeccin por SIV en los macacos rhesus, la infeccin por HIV en todas las etapas de la enfermedad se asocia con mayor replicacin y destruccin de clulas T CD4 de la lmina propria intestinal y de la submucosa, que de los ganglios linfticos (54, 55, 56). Esto probablemente se debe a que el intestino est poblado predominantemente por clulas T CD4 efectoras de memoria que expresan CCR5, que representan un blanco ideal para la replicacin del HIV en comparacin con las poblaciones mezcladas de clulas T CD4 de los ganglios linfticos. Falta establecer si esta deplecin severa de clulas T en el intestino, presente desde el inicio de la infeccin, desempea un papel directo en la homeostasis anormal de las clulas T CD4 observada durante la enfermedad. En estudios recientes tambin se ha examinado el efecto de la infeccin por HIV en el timo y su papel en la deplecin de clulas T CD4 y en la homeostasis. Los trabajos recientes sugieren que la produccin de clulas T CD4 del timo disminuye durante la infeccin por HIV, particularmente con la edad. Este defecto se debe a las anormalidades de la proliferacin intratmica de las clulas T, cuyo mecanismo an no se define puesto que los timocitos no expresan CCR5 y no necesariamente son el blanco del HIV (57, 58).

3.3. Sistema del HLA y la respuesta inmune al HIV


Los linfocitos T CD8 reconocen a su antgeno (pptido) en el contexto de las molculas HLA clase I de las clulas presentadoras de antgeno, en tanto que los linfocitos T CD4 requieren la presentacin de pptidos antignicos en el contexto de las molculas HLA clase II. La generacin de una respuesta inmune especfica contra HIV depende del patrn individual del HLA. Las clulas presentadoras de antgeno pueden unir pptidos de HIV en diferentes formas dentro de los surcos de las molculas HLA clase I. Por tanto, las clulas T CD8 pueden ser activadas en una forma ptima o subptima, o pueden no ser activadas en lo absoluto. Mediante cohortes extensas de pacientes infectados con HIV-1 en los que se conoca el curso natural de la enfermedad (progresores rpidos versus lentos), se identificaron los patrones de HLA y se asociaron con la progresin lenta de la enfermedad versus la progresin rpida. Estos estudios sugieren que el tipo de HLA podra ser responsable del curso benigno de la enfermedad en aproximadamente el 40% de los pacientes con enfermedad a largo plazo no progresora. La homocigosis de HLA Bw4 se considera protectora. Los pacientes que presentan heterocigosis de locus HLA clase I suelen presentar una

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progresin ms lenta de la inmunodeficiencia que los pacientes con homocigosis en estos locus (59). Un estudio inicial de Kaslow en 1996 demostr que los alelos del HLA B14, B27, B51, B57 y C8 se asocian con una progresin lenta de la enfermedad, y la presencia de los alelos del HLA A23, B37 y B49 se asoci con el desarrollo rpido de la inmunodeficiencia (60). Todos los pacientes con HLA B35 han desarrollado sntomas de SIDA despus de 8 aos de infeccin. Los estudios ms recientes sugieren que las parejas discordantes con una discrepancia en las molculas HLA clase I tienen un efecto protector en cuanto a la transmisin heterosexual (61). Los estudios in vitro en pacientes HLA B57 muestran que estos pacientes presentan una funcin CTL restringida a B57 contra pptidos de HIV. No obstante, es probable que la identificacin de alelos protectores del HLA o de pptidos restringidos por el HLA en los pacientes infectados por HIV-1 con un curso benigno de la enfermedad no necesariamente indique que los mismos alelos o pptidos sean cruciales para el diseo de una vacuna protectora. Kaul y colaboradores pudieron demostrar que las clulas T CD8 de mujeres africanas expuestas al HIV-1 pero no infectadas, reconocen diferentes eptopes de los que reconocen las clulas T CD8 de mujeres africanas infectadas por HIV-1 (62). Esto sugiere que los eptopes contra los que se dirige el sistema inmune durante una infeccin natural podran ser diferentes de los que son protectores contra la infeccin. Los antgenos HLA de clase II son cruciales para el desarrollo de una respuesta T CD4 especfica para HIV-1. Rosenberg (1997) fue el primero en demostrar que los pacientes infectados por HIV-1 no progresores a largo plazo tenan clulas T CD4 especficas para HIV-1 que proliferaron en presencia de antgenos del mismo (63). La identificacin de alelos protectores o desfavorables HLA de clase II est menos elaborada que la de los alelos protectores HLA de clase I. Las cohortes de nios infectados verticalmente y de adultos infectados por HIV demuestran un efecto protector del HLA DR13 (64). Los receptores KIR (Killer cell immunoglobulin like receptors) son ligandos que se unen a los antgenos de las molculas HLA clase I, y mediante la inhibicin o la activacin de los receptores regulan la activacin de las clulas NK. Se ha demostrado que los polimorfismos de los genes KIR correlacionan con la progresin lenta o rpida de la enfermedad por HIV, especialmente cuando el anlisis incluye polimorfismos conocidos de HLA clase I (65). En resumen, se han identificado varios polimorfismos genticos que tienen impacto en el curso de la enfermedad por HIV. Sin embargo, actualmente no existe un fundamento para recomendar la prueba de rutina en pacientes individuales o para tomar decisiones teraputicas con base en las pruebas genticas.

3.4. La respuesta inmune celular especfica contra HIV


Las clulas T citotxicas (CTL) tienen la capacidad de reconocer y eliminar clulas infectadas por virus. Varios estudios demuestran claramente que las CTL son cruciales para el control de la replicacin del HIV y que tienen un impacto considerable en la progresin de la enfermedad una vez que se establece la infeccin. No obstante, hay pocas evidencias de que las CTL desempean un papel relevante en la proteccin primaria.

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Al comparar los pacientes infectados con HIV-1 en los que disminuye rpidamente el nmero de linfocitos T CD4 con los pacientes con curso lento no progresor de la enfermedad (LTNP = no progresores a largo plazo), se puede concluir que los LTNP tienen grandes cantidades de precursores de CTL con una gama amplia de especificidades contra diversas protenas de HIV-1. La diferente capacidad de ciertos alelos del HLA para presentar las partculas virales con cierta eficiencia y para inducir una respuesta inmune potente podra explicar porqu ciertos alelos del HLA se asocian con un curso ms rpido o ms lento de la enfermedad (vase adelante). Se han descrito personas que desarrollaron mutantes de escape de CTL despus de aos de tener la enfermedad estable y una respuesta fuerte de CTL. La evolucin de las mutantes de escape de CTL se ha asociado con una disminucin rpida de clulas T CD4 en estos pacientes, lo que indica un papel protector de las CTL (66). Las respuestas de CTL especficas para HIV se han detectado en los individuos expuestos al virus pero que no se han infectado. Se han identificado CTL especficas para nef en parejas heterosexuales no infectadas de pacientes infectados con HIV y se han encontrado CTL especficas para env en trabajadores del rea de la salud seronegativos despus de la exposicin a material que contiene HIV-1 (accidente con piquete de aguja) (67). Desafortunadamente los pacientes con una respuesta diversa y fuerte de CTL no parecen estar protegidos de la superinfeccin de un virus de HIV diferente pero estrechamente relacionado (68). La presencia de la respuesta CTL no solamente correlaciona con la supresin de la viremia en plasma durante la fase inicial de la infeccin por HIV. En los pacientes en los que se interrumpi de manera estructurada la terapia, especialmente cuando se inici HAART en la etapa temprana de la infeccin, se demostr la aparicin de CTL especficas para HIV durante las pausas. Sin embargo, en la mayora de los pacientes que presentan una respuesta CTL potente temporal, an no es claro porqu despus disminuye esta respuesta. La aparicin de las mutantes de escape viral podra explicar porqu los eptopes reconocidos previamente dejan de ser inmunodominantes. La protena nef puede regular negativamente los antgenos HLA clase I y as contrarrestar el reconocimiento de las clulas infectadas por las CTL. Adems, la mayora de las personas infectadas presentan respuestas detectables de CTL. No es claro porqu estas personas no pueden controlar el virus. Es interesante que las CTL de los pacientes infectados con HIV carecen de perforina y tienen un fenotipo inmaduro en comparicin con las clulas efectoras especficas anti-CMV (69), aun cuando la capacidad de secretar quimiocinas y citocinas no est daada. En otro estudio reciente se obtuvo evidencia de que la capacidad de matar de las CTL especficas para HIV se asocia con su capacidad de producir simultneamente interfern- y TNF (70). Las clulas T CD8 tambin se pueden infectar con HIV (71), aunque esto no se ha demostrado para las clulas T CD8 con especificidad por HIV. No es claro si las clulas T CD8 expresan temporalmente CD4 y cules receptores de quimiocinas son los mediadores de la infeccin de estas clulas T CD8. La proliferacin y la activacin de las CTL depende de la ayuda de clulas T antgeno especficas. Rosenberg y su grupo demostraron que el inicio de HAART

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durante la infeccin primaria por HIV se asoci con la persistencia de una respuesta de clulas T CD4 especfica para HIV que no se detect en los pacientes analizados durante la etapa crnica de la enfermedad (63). El HIV infecta preferentemente a las clulas T CD4 preactivadas. Debido a que las clulas T CD4 especficas para HIV son de las primeras clulas que se activan durante la infeccin por HIV, su infeccin preferencial se demostr por Douek y su grupo (72). Por tanto, no es claro si la prdida de actividad CTL especfica para HIV durante el curso de la enfermedad refleja un defecto intrnseco de CTL o es secundario a la prdida de clulas T CD4 especficas de ayuda. Se han desarrollado varias estrategias teraputicas de vacunacin durante los ltimos aos. La mayora se han probado en macacos rhesus infectados por SIV, con la intencin de inducir una respuesta CTL especfica para SIV capaz de alterar el curso de enfermedad. Recientemente Lu y su grupo publicaron una aproximacin prometedora sobre un estudio de vacunacin en el que se usaron clulas dendrticas autlogas en macacos rhesus infectados por SIV pulsadas (cocultivadas) con SIV inactivado (73). En contraste con el grupo control no vacunado, los monos vacunados mostraron una disminucin considerable de la carga viral y desarrollaron una respuesta inmune humoral y celular contra SIV. Mientras tanto, se inici un ensayo clnico piloto en una cohorte de 18 pacientes infectados con HIV vrgenes a tratamiento con antirretrovirales con carga viral estable. Los pacientes fueron vacunados con clulas dendrticas autlogas derivadas de monocitos pulsadas con virus autlogo inactivado. Durante los siguientes 112 das se observ una disminucin de 80% en la carga viral y se mantuvo por ms de un ao en 8 pacientes. Paralelamente se detectaron clulas T CD8 especficas para gag y clulas T CD4 especficas para HIV productoras de IFN y/o interleucina 2 (74). La vacunacin teraputica con clulas dendrticas autlogas parece tener potencial inmunoteraputico, pero definitivamente se requieren ms estudios clnicos controlados. Adems de las actividades citotxicas dirigidas contra clulas infectadas por HIV, las clulas T CD8 de pacientes infectados con HIV-1 presentan una extraordinaria actividad soluble inhibitoria del HIV que inhibe la replicacin del virus en cultivos autlogos y alognicos (75). A pesar de los mltiples esfuerzos por identificar esta actividad inhibitoria (CAF) no se ha identificado, aunque las quimiocinas como MIP-1, MIP-1, RANTES (26), IL-16 (76), MDC (77), y las defensinas (78), pueden ser responsables de al menos una parte de la inhibicin.

3.5. Respuesta inmune TH1/TH2


Las clulas T CD4 pueden diferenciarse en las subpoblaciones TH1 y TH2 en funcin del patrn de citocinas que secretan. Las clulas T CD4 TH1 producen principalmente interleucina 2 (IL-2) e IFN, que son las citocinas que apoyan las funciones efectoras del sistema inmune (CTL, clulas NK, macrfagos). Las clulas TH2 producen principalmente IL-4, IL-10, IL-5 e IL-6, que son las citocinas que favorecen el desarrollo de una respuesta inmune humoral. Debido a que las citocinas TH1 son crticas para la generacin de CTL, una respuesta TH1 especfica para HIV-1 se considera una respuesta inmune protectora. Los estudios en personas expuestas al HIV que no se infectaron han mostrado que despus de la estimulacin in vitro con HIV-1, con antgenos env (gp120/gp160) y con pptidos, las clulas T

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de estos individuos secretan IL-2 en contraste con las personas control no expuestas (79). Se han llevado a cabo estudios similares en trabajadores del rea de la salud despus de los accidentes con agujas y en recin nacidos provenientes de madres infectadas. Aunque estas observaciones podran indicar que una respuesta inmune TH1 es potencialmente protectora, debera considerarse que podran generarse respuestas inmunes semejantes despus del contacto con partculas virales no infecciosas, por lo que no necesariamente representan un medio de proteccin contra un virus competente para la replicacin.

3.6. Respuesta inmune humoral especfica para HIV-1


La asociacin entre una respuesta inmune humoral especfica para HIV-1 y el curso de la enfermedad est bien descrita. En un modelo con SIV, la inyeccin de un cctel de varios anticuerpos neutralizantes puede impedir la infeccin por SIV despus de un reto viral a las mucosas (80), lo que indica que la proteccin primaria depende principalmente de una respuesta inmune extensa. En contraste, la deplecin de clulas B por un anticuerpo monoclonal dirigido contra clulas B en monos con la infeccin por SIV ya establecida, no afecta el curso de la viremia en plasma (81). Se observ la progresin lenta de la inmunodeficiencia en los pacientes con ttulos altos de anticuerpos anti-p24 (82), la persistencia de anticuerpos neutralizantes contra virus autlogos y primarios (83), y la falta de anticuerpos contra ciertos eptopes de gp120 (84). Los pacientes infectados con HIV no progresores a largo plazo suelen tener una amplia actividad neutralizante hacia una gama de virus cultivados y muestran persistencia de anticuerpos neutralizantes contra virus autlogos. Actualmente no se ha esclarecido si la persistencia de anticuerpos neutralizantes en LTNP es parte de la proteccin o si simplemente refleja la integridad de un sistema inmune relativamente intacto. Los individuos con riesgo considerable a la infeccin por HIV-1, pero que estn considerados expuestos no infectados, por definicin son personas que carecen de una respuesta detectable de anticuerpos contra HIV-1. Esta definicin implica que una respuesta inmune humoral sistmica puede no representar un mecanismo protector crucial. Se ha demostrado que estas personas pueden mostrar una respuesta local (en mucosas) de IgA contra protenas de HIV-1 que no son detectadas por los mtodos habituales de prueba de anticuerpos (85). Por tanto, es probable que la IgA local, ms que la IgG sistmica, se asocie con proteccin contra la infeccin por HIV-1. Tambin se tiene evidencia de que algunos anticuerpos anti-HIV-1 pueden aumentar la infeccin de clulas T CD4. En numerosos estudios previos y recientes se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes en individuos infectados por HIV-1, pero hay un lapso de tiempo en el que aparecen. Es decir que las personas habrn de desarrollar anticuerpos neutralizantes contra sus propios virus con el tiempo, pero para el momento en el que se desarrollen, los virus nuevos circulantes en plasma sern resistentes a la neutralizacin, aun cuando los anteriores ahora sean sensibles a los anticuerpos actuales en el suero del paciente. Por tanto, la respuesta de anticuerpos parece dirigirse contra un blanco que se mueve, permitiendo que los virus se escapen continuamente. El conocimiento generado de la comprensin de los

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mecanismos de escape humoral probablemente conducir a nuevas terapias potenciales. El conocimiento y la comprensin de los mecanismos patofisiolgicos durante el curso de la infeccin por HIV-1 no slo han contribuido al desarrollo de estrategias de tratamiento antirretroviral, sino que han dado lugar a nuevas aproximaciones teraputicas como las terapias con citocinas (por ejemplo la IL-2) y a la vacunacin teraputica. Sin embargo, el reto ms importante y por tanto la demanda para una mayor comprensin de la inmunopatognesis de la infeccin por HIV-1 es el desarrollo de una vacuna protectora, que se requiere urgentemente para interrumpir la epidemia especialmente en los pases al sur del Sahara y al sureste de Asia.

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Parte 2

HAART
Traducido por Gustavo Reyes-Tern

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1. Perspectiva
Christian Hoffmann El desarrollo de la terapia antirretroviral ha sido uno de los progresos ms dramticos en la historia de la medicina. Pocas reas han estado sujetas a tendencias tan rpidas y efmeras. Quienes han presenciado los avances de aos recientes han pasado por numerosos altibajos: Los primeros aos, de 1987 a 1990, trajeron grandes esperanzas y los primeros avances modestos con el uso de la monoterapia (Volberding 1990, Fischl 1990). Pero cuando llegaron los resultados del estudio Concorde (Hamilton 1992, Concorde 1994), tanto mdicos como pacientes cayeron en una depresin que habra de durar varios aos. La zidovudina se prob inicialmente en humanos en 1985 y se introdujo como tratamiento en marzo de 1987 con grandes expectativas, al menos al inicio no pareca ser muy efectiva. Lo mismo ocurri con los anlogos de nuclesidos zalcitabina, didanosina y estavudina que se introdujeron entre 1991 y 1994. La falta de opciones consistentes de tratamiento origin un debate que dur aos sobre cules anlogos de nuclesidos deberan usarse, cundo y en qu dosis. Una pregunta que surgi fue: Era necesario poner la alarma del despertador durante la noche para tomar la sexta dosis de zidovudina? Muchos pacientes que haban contrado la infeccin durante el inicio y mediados de los 80 empezaron a morir. Se establecieron hospicios y se formaron ms y ms grupos de apoyo y servicios de enfermera ambulatorios. La gente se acostumbr al SIDA y a su costo en muertes. No obstante, hubo un progreso definitivo en el rea de infecciones oportunistas (OI) el cotrimoxazol, la pentamidina, el ganciclovir, el foscarnet y el fluconazol salvaron la vida de muchos pacientes, al menos a corto plazo. Algunos mdicos comenzaron a soar en una especie de megaprofilaxis, pero el panorama general an estaba manchado por la falta de esperanza. Muchas personas recuerdan el sombro, casi deprimente estado de nimo que predomin en la IX Conferencia Mundial de SIDA en Berln en junio de 1993. Entre 1989 y 1994 las tasas de morbilidad y de mortalidad apenas fueron afectadas. Posteriormente en septiembre de 1995 los resultados preliminares del estudio europeo australiano DELTA (Delta 1995) y del estudio americano ACTG 175 (Hammer 1996) fueron los focos de atencin. Result evidente que la terapia combinada con dos anlogos de nuclesidos era ms efectiva que la monoterapia. De hecho, las diferencias observados en los parmetros clnicos (SIDA, muerte) eran significativas. Ambos estudios demostraron que potencialmente era de gran importancia iniciar inmediatamente el tratamiento con dos anlogos de nuclesidos, en contraposicin al uso secuencial de los medicamentos. Esto de ningn modo representaba el descubrimiento final. En ese momento los primeros estudios con inhibidores de proteasa (PI), una clase de medicamentos completamente nueva, se haban llevado a cabo durante meses. Los PI se haban diseado en el laboratorio usando el conocimiento de la estructura molecular del HIV y de la proteasa su valor clnico era incierto al principio. Los datos

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preliminares y diversos rumores estaban en circulacin. En el otoo de 1995 empez la competencia intensa entre tres compaas: Abbott, Roche y MSD. Con grandes esfuerzos se persegua la licencia los tres PI: el ritonavir, el saquinavir y el indinavir, claramente con el objetivo de introducir el primer PI en el mercado. Los monitores de estos estudios en las diferentes compaas vivieron durante semanas en los sitios que participaron en los ensayos clnicos. En horarios tardos durante la noche era necesario perfeccionar los archivos de reportes de casos y resolver miles de discrepancias. Todos estos esfuerzos condujeron a la aprobacin rpida (fast track) entre diciembre de 1995 y marzo de 1996 de los tres PI primero el saquinavir, seguido del ritonavir y el indinavir para el tratamiento del HIV. Muchos mdicos (incluyendo al autor) no estaban realmente concientes de los que estaba sucediendo en esos meses. El SIDA siempre estaba presente. Los pacientes estaban muriendo puesto que slo un nmero relativamente pequeo estaba participando en los ensayos clnicos con PI y muy pocos estaban recibiendo tratamiento de acuerdo a los criterios actualizados. Las dudas permanecan. En los aos previos varias veces se haban generado esperanzas por presuntas curas milagrosas. Al inicio de enero de 1996 haba otros temas de mayor importancia: la medicina paliativa, el tratamiento de CMV, de MAC, el sndrome de desgaste asociado con el SIDA, el manejo del dolor, las terapias ambulatorias de infusin y hasta la eutanasia. En febrero de 1996 durante la tercera conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (3rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI) en Washington, muchos perdieron la respiracin cuando Bill Cameron report los primeros datos del estudio ABT-247 durante la sesin principal. En el auditorio haba un silencio absoluto. Los oyentes fascinados escuchaban que la sola adicin de la solucin oral de ritonavir poda reducir la frecuencia de muerte y de SIDA del 38 % al 22 % (Cameron 1998). Estos resultados eran sensacionales en comparacin con todo lo que se haba publicado antes! Pero para muchos las terapias combinadas que se usaron extensamente desde 1996 en adelante llegaron muy tarde. Algunos pacientes severamente enfermos con SIDA se recuperaron en estos meses pero an en 1996, muchos murieron. Aunque la tasa de SIDA en los grandes centros se haba reducido a la mitad entre 1992 y 1996 (Brodt 1997), en los centros de menor tamao en este ao muri aproximadamente uno de cada cinco pacientes. No obstante, el potencial de los nuevos medicamentos se estaba volviendo evidente y la conferencia internacional World AIDS Conference efectuada en Vancouver pocos meses despus en junio de 1996, fue como una gran fiesta de los PI. Inclusive los canales ordinarios de noticias reportaron la noticia sobre los ccteles para SIDA. La extraa expresin nada cientfica terapia antirretroviral altamente activa (HAART) comenz a extenderse irreversiblemente. Los mdicos estaban muy contentos y se contagiaron de este entusiasmo. En ese tiempo David Ho, nombrado El hombre del ao de la revista Time en 1996, haba enfocado su atencin en la hasta entonces incomprendida cintica del HIV con su relevante investigacin (Ho 1995, Perelson 1996). Un ao antes Ho haba acuado el lema golpear fuerte y tempranamente y casi todos los mdicos estaban tomando esto en consideracin. Con el nuevo conocimiento sobre el increblemente elevado recambio del virus y la nada rentable destruccin diaria de

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clulas T CD4+, ya no se consideraba la fase de latencia ni la vida sin la terapia antirretroviral. En muchos centros casi todos los pacientes se trataban con HAART. En slo tres aos, de 1994 a 1997, la proporcin de pacientes no tratados en Europa disminuy de 37% a casi 9 %, en tanto que la proporcin de pacientes tratados con HAART aument de 2 % a 64% (Kirk 1998). Las cosas tenan buen aspecto. En junio de 1996, se obtuvo la licencia para la nevirapina, el primer inhibidor de RT no nuclesido y se introdujo un medicamento de una tercera clase. El nelfinavir, otro PI, tambin haba llegado. La mayora de los pacientes parecan tolerar bien los medicamentos. 30 pastillas al da? No haba problema en tanto fueran de ayuda, y ahora lo eran. Se redujo drsticamente el nmero de casos de SIDA. En slo unos cuantos aos, entre 1994 y 1998, la incidencia de SIDA en Europa se redujo de 30.7 a 2.5 por 100 pacientes/ao es decir a menos de la dcima parte. La reduccin en la incidencia de diversas enfermedades oportunistas (OI) temidas, en particular de CMV y MAC, fue an ms dramtica. Los oftalmlogos de HIV tenan que buscar nuevas reas de trabajo. Los ensayos clnicos extensos de OI que se haban planeado slo unos meses antes se tambaleaban debido a la falta de pacientes. Los hospicios, que haban recibido donaciones considerables, tenan que cerrar o tomar una orientacin nueva. Los primeros pacientes empezaron a dejar los hospicios y regresaron al trabajo. Los servicios ambulatorios de enfermera se acabaron. Las salas de hospital para SIDA estaban ocupadas por otros pacientes. En 1996 y 1997 algunos pacientes empezaron a quejarse del aumento de los depsitos de grasa del abdomen, No era esto una buena seal despus los aos de desgaste y de la nutricin suplementaria? No slo los PI contenan lactosa y gelatina, sino que se pensaba que la menor viremia consuma menos energa. Se asuma que debido a que los pacientes estaban menos deprimidos y en general estaban ms sanos podran comer ms. Cuando mucho, era ligeramente perturbador que los pacientes conservaban las caras delgadas. No obstante, ms y ms pacientes empezaron a quejarse del abrumador nmero de pldoras. En junio de 1997 la FDA public la primera advertencia sobre el desarrollo de diabetes mellitus asociada con el uso de PI (Ault 1997). En febrero de 1998, el CROI en Chicago finalmente reconoci entre los mdicos que los inhibidores de proteasa no eran tan selectivos como se haba credo. Un poster tras otro, de hecho paredes completas de fotos de pacientes, mostraban aumento de los depsitos de grasa del abdomen, giba de bfalo y adelgazamiento de piernas y cara. Al inicio de 1998 se introdujo un trmino nuevo que habra de influir en la terapia antirretroviral de los aos siguientes: la lipodistrofia. As se demostr que la vieja sabidura mdica estaba en lo cierto acerca de HAART: todos los medicamentos efectivos tienen efectos colaterales. La verdadera causa de la lipodistrofia se desconoca. Despus, al principio de 1999, surgi una hiptesis nueva en Holanda: la toxicidad mitocondrial, que se ha convertido en un trmino ubicuo en el rea clnica del HIV en la actualidad. El sueo de la erradicacin (y de la cura), del cual haba esperanzas al inicio, tuvo que abandonarse tambin. Es evidente que los modelos matemticos no son apropiados para predecir lo que habr de suceder en la realidad. En 1997 an se calculaba que la supresin viral, con una duracin mxima de tres aos, era necesaria. Despus de este perodo, se predijo que todas las clulas infectadas

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probablemente habran muerto. La erradicacin era la palabra mgica. Desde entonces en cada conferencia se ajust una duracin de tres aos. No es tan fcil predecir la naturaleza, y los estudios nuevos llegaron a la conclusin de que el HIV es detectable en las clulas con infeccin latente, aun despus de la supresin a largo plazo. Hasta la fecha nadie sabe cunto sobreviven estas clulas con infeccin latente, y si un nmero pequeo de ellas sera suficiente para el resurgimiento de la infeccin al interrumpir el tratamiento. Finalmente, durante la conferencia sobre SIDA efectuada en Barcelona, los expertos en el rea admitieron su desesperanza sobre los prospectos de erradicacin. Los clculos ms recientes para la erradicacin de estas clulas son de aproximadamente 50-70 aos. Una cosa es segura: el HIV no ser curable durante al menos los prximos 10 aos. En lugar de la erradicacin, se ha vuelto ms realista considerar que en el futuro se logre el control de la infeccin por HIV durante toda la vida, como sera el caso de una enfermedad crnica, de manera similar a la diabetes mellitus. No obstante, esto significa que los medicamentos deben administrarse durante muchos aos, lo que requiere de una gran disciplina por parte de los pacientes. Quienes estn familiarizados con el control de la diabetes comprenden el reto que tienen que enfrentar los pacientes y los mdicos, y la importancia del desarrollo de combinaciones mejores en los prximos aos. Difcilmente alguien tendr la disciplina y la capacidad, tanto mental como fsica, para tomar las pldoras disponibles en la actualidad varias veces diariamente en horas fijas durante los prximos diez, veinte o treinta aos. Pero probablemente esto no ser necesario. Habr regmenes nuevos y mejorados. Estn por venir regmenes de una administracin al da y probablemente de dos administraciones a la semana. Al mismo tiempo, durante los ltimos tres aos ha cambiado la aproximacin de muchos mdicos hacia el tratamiento debido al conocimiento de los riesgos inherentes a la terapia antirretroviral. En el ao 2000 ya se estaban revisando muchas recomendaciones estrictas de los aos previos. Actualmente se escucha ms Hay que pegarle duro al HIV, pero slo cuando sea necesario en lugar de Hay que pegarle duro y tempranamente (Harrington y Carpenter 2000). En los simposia se est explorando la pregunta simple: Cundo se debe iniciar? Suele ser una pregunta que requiere de gran sensibilidad. A pesar de todo el escepticismo es importante no olvidar que HAART suele hacer milagros. La criptosporidiosis y el sarcoma de Kaposi simplemente desaparecen. Aun la leucoencefalopata multifocal progresiva puede curarse por completo. Adems puede suspenderse la profilaxis secundaria para CMV y sobre todo, los pacientes se sienten significativamente mejor a pesar de que algunos activistas y consejeros de SIDA an no lo quieran admitir. No obstante, esto tambin significa que muchos mdicos jvenes en los pases desarrollados que iniciaron la clnica del HIV a finales de los 90 no suelen saber lo que realmente significa el SIDA. Para ellos representa un accidente cuyo dao tiene compostura. Ellos no vivieron la "era de piedra" del SIDA. Los mdicos que tratan el HIV estn bien supervisados, tal vez mejor que otros mdicos, para recordar la "era de piedra", en tanto que mantienen la mente abierta para nuevas aproximaciones. Los mdicos que se oponen estrictamente a la interrupcin del tratamiento e insisten en el uso de regmenes particulares de tratamiento, no slo pasan por alto la realidad del tratamiento sino que pierden el

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tacto. Quienes no hacen un esfuerzo por ampliar su conocimiento varias veces al ao en diferentes conferencias, no podrn proporcionar el tratamiento adecuado para los pacientes en un rea que cambia de direccin al menos cada dos o tres aos. Aquellos que se apegan estrictamente a la medicina para HIV basada en evidencias y que slo dan tratamiento de acuerdo a las normas establecidas, rpidamente se vuelven anticuados. La medicina para HIV cambia continuamente. Las guas de tratamiento son slo guas. Por lo general ya no estn actualizadas en el momento de su publicacin. No hay leyes escritas en piedra. Sin embargo, quienes confunden la libertad teraputica con las elecciones aleatorias y asumen que es posible ignorar los datos y los resultados provenientes de la investigacin bsica, tambin pierden el sentido esencial. El tratamiento individualizado no es el tratamiento aleatorio. Adems, no es posible enfatizar lo suficiente que los mdicos tambin son responsables del problema de mal adherencia. Muchos mdicos experimentados han llegado a hacer caso omiso de lo siguiente: cada paciente tiene el derecho de saber porqu est tomando una cierta terapia, o de hecho porqu ha dejado de hacerlo. El HIV an es un oponente peligroso y astuto. Los pacientes y los mdicos deben enfrentarlo juntos. A continuacin se describe cmo esto puede llevarse a cabo.

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2. Revisin de agentes antirretrovirales


Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy
Tabla 2.1: Agentes antirretrovirales Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de Nuclesidos y Nucletidos (NRTIs) Nombre comercial Abreviacin Frmaco Fabricante Combivir CBV AZT+3TC GSK Emtriva FTC Emtricitabina Gilead Epivir 3TC 3TC, lamivudina GSK Hivid ddC ddC, zalcitabina Roche Kivexa 3TC+ABC Retrovir AZT AZT, zidovudina GSK Trizivir TZV AZT+3TC+ABC GSK Truvada FTC+TDF Gilead Videx ddI ddI, didanosina BMS Viread TDF Tenofovir Gilead Zerit d4T D4T, estavudina BMS Ziagen ABC Abacavir GSK Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Anlogos de Nuclesidos (NNRTIs) Rescriptor DLV Delavirdina Pfizer Sustiva EFV Efavirenz BMS Viramune NVP Nevirapina Boehringer Ingelheim Inhibidores de la Proteasa (PIs) Agenerase APV Amprenavir Crixivan IDV Indinavir Fortovase SQV-FTV Saquinavir gelatina blanda Invirase SQV-INV Saquinavir gelatina dura Kaletra LPV Lopinavir/ritonavir Lexiva/Telzir FPV Fosamprenavir Norvir RTV Ritonavir Reyataz ATV Atazanavir Viracept NFV Nelfinavir Inhibidores de Fusin Fuzeon T-20 Enfuvirtide GSK MSD Roche Roche Abbott GSK Abbott BMS Roche Roche

En la actualidad se encuentran disponibles cuatro clases de agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infeccin por HIV: anlogos de nuclesidos y nucletidos (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (NNRTIs), inhibidores de proteasa (PIs) e inhibidores de fusin, con T-20 como prototipo. Ms de 20 frmacos han sido aprobados para utilizarse, incluso frmulas de agentes antirretrovirales, tanto individuales como combinados . Una serie de otros frmacos y de nuevas clases de stos estn casi terminados y se espera que se

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aprueben en unos cuantos aos. La investigacin tambin se enfoca en estrategias inmunomoduladoras, con vacunas o citocinas (interferones, interleucinas). La siguiente revisin tratar principalmente con agentes antirretrovirales individuales y con sus caractersticas y problemas especficos. Se describen combinaciones comunes en el captulo acerca de Con qu HAART empezar.

Anlogos de nuclesidos (NRTI)


Mecanismo de accin Los anlogos de nuclesidos tambin se conocen como inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos. Su blanco es la enzima transcriptasa inversa del HIV. Al actuar como sustratos alternativos o bloques de construccin falsos, compiten con los nuclesidos fisiolgicos, difieren de ellos slo en una pequea modificacin en la molcula de ribosa. La incorporacin de anlogos de nuclesidos interrumpe la sntesis de DNA, puesto que ya no se pueden formar los enlaces fosfodister para estabilizar la doble cadena. Los anlogos de nuclesidos se convierten en el metabolito activo nicamente despus de la endocitosis, y entonces son fosforilados para convertirse en derivados de trifosfato. El AZT y la d4T son anlogos de timidina, mientras que la ddC, el FTC y la 3TC son anlogos de citidina . En consecuencia, las combinaciones de AZT ms d4T, de ddC ms 3TC, o de FTC ms 3TC carecen de sentido, puesto que ambos frmacos de cada combinacin competiran por las mismas bases. La ddI es un anlogo de inosina , que es convertido en didesoxiadenosina; el abacavir es un anlogo de guanosina . Existe un grado elevado de resistencia cruzada entre anlogos de nuclesidos (ver tambin el captulo Resistencia). Los anlogos de nuclesidos son fciles de tomar y una dosis una vez al da es suficiente en la mayora de estos frmacos. La tolerabilidad general es bastante buena. Los efectos secundarios frecuentes, durante las primeras semanas de tratamiento, son fatiga, cefalea y problemas gastrointestinales, los cuales abarcan desde leves molestias abdominales, hasta nuseas, vmito y diarrea. Las molestias gastrointestinales se corrigen fcilmente con tratamiento sintomtico. Sin embargo, los anlogos de nuclesidos producen una amplia variedad de efectos secundarios a largo plazo, que incluyen mielotoxicidad, acidosis lctica, polineuropata y pancreatitis. Aunque en un inicio la lipodistrofia se relacionaba exclusivamente con el tratamiento con inhibidores de proteasa, muchos trastornos del metabolismo de lpidos (en especial lipoatrofia) se atribuyen ahora tambin a los anlogos de nuclesidos (Galli 2002). Los efectos secundarios a largo plazo que probablemente se relacionan con toxicidad mitocondrial fueron descritos por vez primera en 1999 (Brinkmann 1999). Las funciones de las mitocondrias requieren de nuclesidos. El metabolismo de estos orgnulos importantes se interrumpe con la incorporacin de nuclesidos falsos, lo que conduce a la degeneracin mitocondrial. Existen datos clnicos y cientficos ms recientes que indican que probablemente existen diferencias considerables entre frmacos individuales, con respecto a la toxicidad mitocondrial. Por ejemplo, la d4T es ms txica que el abacavir. Consulte ms detalles en el captulo de Toxicidad mitocondrial.

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Los anlogos de nuclesidos se eliminan principalmente mediante excrecin renal y no interactan con frmacos que se metabolizan por medio de enzimas hepaticas. Por ende, hay poco potencial para su interaccin. No obstante, las sustancias como la ribavirina, que tambin se activa mediante fosforilacin intracelular, pueden interactuar con anlogos de nuclesidos de AZT, d4T y ddI (Piscitelli 2001).

Agentes individuales: caractersticas y problemas especiales El abacavir (Ziagen) es un anlogo de guanosina, con buena penetracin en el SNC. Los primeros estudios han demostrado que este frmaco puede disminuir la carga viral en aproximadamente 1.4 logs en un lapso de 4 semanas, pero se desarrolla resistencia con relativa rapidez (Harrigan 2000). El Abacavir es fosforilado dentro de las clulas para dar lugar al trifosfato de carbovir, el cual tiene una larga vida media (Harris 2002). El abacavir fue aprobado en octubre de 2004 para utilizarse como terapia una vez al da (Gazzard 2003, Clumeck 2004). El Abacavir tambin es un componente del Trizivir, junto con AZT+3TC, y por lo tanto, numerosos estudios han probado el abacavir en esta combinacin (ver Nuke Triple). En el Estudio 5095, la combinacin result ser menos eficaz virolgicamente que el efavirenz ms AZT+3TC (Gulick 2004). El Estudio CNA3005, aleatorizado doble ciego, tambin haba demostrado una menor eficacia en comparacin con indinavir, particularmente con una carga viral ms elevada (Staszewski 2001). Sin embargo, el abacavir fue ms eficaz que el indinavir en el Estudio CNA3014, aleatorizado abierto, debido a una mejor aherencia (Vibhagool 2004). En otro estudio, la eficacia fue comparable con aqulla del nelfinavir (Matheron 2003). El Abacavir, adems de la 3TC, tambin es componente de Kivexa. La combinacin de nuclesidos de abacavir+3TC es tan eficaz como la de AZT+3TC (DeJesus 2004) y la de d4T+3TC (Podzamczer 2004), aunque causa menos lipodistrofia que sta ltima. Diversos estudios, como el CNA3002 y el CNA3009, han demostrado que el abacavir tambin puede utilizarse para reforzar un esquema que est fallando virolgicamente si es aadido a tiempo, antes de que la carga viral sea demasiado alta (Katlama 2000, Rozenbaum 2001). El abacavir se emplea con frecuencia para sustituir a PI o a NNRTI, con el fin de simplificar la HAART. Varios estudios, como TRIZAL, NEFA, CNA30017 y SimplifyHAART han demostrado que los pacientes que siguen un esquema de HAART exitoso que contiene PI o NNRTI, pueden cambiar con relativa seguridad al abacavir ms dos otros anlogos de nuclesidos (Katlama 2003, Montaner 2000, Martinez 2003, Bonjoch 2004). Sin embargo, existe cierto grado de riesgo asociado con esta estrategia, particularmente en pacientes que han recibido un tratamiento previo extenso, quienes entonces podran presentar falla virolgica (Opravil 2002, Martinez 2003). Parece que el abacavir puede compararse favorablemente con la d4T, con respecto a la toxicidad mitocondrial. No obstante, el cambio de d4T a abacavir condujo a cambios moderados en el mejor de los casos y en ocasiones, slo a efectos subclnicos, en casos con lipodistrofia existente (Carr 2002, Thompson 2003, John 2003). La mayora de los datos in vitro confirma que la mejora de la lipoatrofia se asocia con un incremento del DNA mitocondrial (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2004+2005).

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Una desventaja del uso de abacavir es el riesgo de una reaccin de hipersensibilidad (HSR). sta se presenta en aproximadamente 4-6% de los pacientes, casi siempre (en 93%) dentro de las primeras seis semanas de tratamiento. Todos los medicos tratantes deben estar familiarizados con este syndrome. El riesgo parece ser significativamente mayor (hasta de 18%) en pacientes con infeccin aguda con HIV, y el abacavir debe evitarse en estos casos (Stekler 2004). Una HSR puede ser fatal despus de un nuevo reto en casos individuales. Se han reportado casos de HSR grave, despus de una sola tableta de abacavir (De la Rosa 2004), o incluso despus de la interrupcin del tratamiento, a pesar de haber tolerabilidad previa (ElSahly 2004). La combinacin de fuertes advertencias incluidas en el inserto del empaque y los sntomas frecuentemente inespecficos de la HSR, representa un reto constante para el mdico tratante. Diversos reportes han sugerido ltimamente que los pacientes con el genotipo de HLA B5701 podran tener una predisposicin gentica y por ende, un mayor riesgo que otros (Mallal 2002, Hetherington 2002). El AZT Zidovudina (Retrovir) fue el primer agente antirretroviral que apareci en el mercado, en 1987. Incluso los primeros estudios que probaron la monoterapia con AZT pudieron demostrar un beneficio significativo en la sobrevida por lo menos en pacientes significativamente inmunocomprometidos (Fischl 1987). En contraste, otros dos estudios iniciales muy grandes, ACTG 016 y ACTG 019, no pudieron demostrar ningn beneficio significativo en la sobrevida (en pacientes asintomticos), aunque el riesgo de progreso de la enfermedad se redujo de manera significativa en ambos (Fischl 1990b, Volberding 1990). Aun en ese momento, empezaba a ser aparente que el xito de la monoterapia con AZT era probablemente limitada. De hecho, el Estudio Concorde le dio cierto grado de desprestigio al AZT. Demostraba que el tratamiento con AZT no tena ningn beneficio a largo plazo. Adems, las altas dosis que se administraron en estos escasos primeros aos condujeron a una mielotoxicidad considerable (Fischl 1990a). El monitoreo de la biometra hemtica es obligada, incluso con las dosis estndares que se administran en la actualidad. El tratamiento a largo plazo casi siempre aumenta el MCV y tambin hay un uso limitado para el monitoreo del apego al AZT. Las molestias gastrointestinales iniciales pueden ser un problema a corto plazo. La miopata o incluso la cardiomiopata relacionadas con el AZT son muy raras. El AZT parece tener un perfil ms favorable en trminos de la toxicidad a largo plazo. La falta de neurotoxicidad y la buena penetracin en el CNS son ventajas importantes de este frmaco, el cual contina siendo la piedra angular de muchos regmenes de HAART y de la profilaxis de la transmisin. El AZT tambin es un componente tanto de Combivir, como de Trizivir, a una dosis ligeramente mayor (300 mg en vez de 250 mg). Esto podra dar lugar ocasionalmente a una mayor mielotoxicidad y por lo tanto, a anemia. Tambin debe hacerse notar que la patente del AZT expira en 2005, y se espera que el precio de este frmaco disminuya posteriormente, por lo menos a la mitad. El fabricante, GSK, est realizando estudios en la actualidad casi exclusivamente con la combinacin abacavir+3TC.

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La ddC - Zalcitabina (Hivid) fue el tercer anlogo de nuclesidos que lleg al mercado, en 1992. Los estudios tales como Delta-1, ACTG 175 y CPCRA007 demostraron un beneficio significativo de la combinacin AZT+ddC en la sobrevida, comparada con la monoterapia de AZT, en pacientes sin tratamiento previo (Hammer 1996, Delta 1996, Saravolatz 1996). Sin embargo, en pacientes tratados previamente con AZT, la adicin de ddC apenas mostr algn beneficio (Fischl 1995, Delta 1996, Saravolatz 1996). AZT+ddI es ms eficaz que AZT+ddC (HCTG 1999). El frmaco se ha marginado en los ltimos aos debido a una resistencia cruzada con ddI y 3TC (Craig 1997), a problemas con neuropata perifrica, estomatitis dolorosa, al requisito de una dosis de tres veces al da y a la falta de datos en la era de HAART. Por estas razones, la ddC es, por mucho, el anlogo de nuclesidos que menos se utiliza en la actualidad. Aunque s parece posible la dosificacin de dos veces al da (Moyle 1998), actualmente no hay fundamentos para el uso de ddC. Por consiguiente, es probable que este frmaco desaparezca por completo de la terapia antirretroviral. La ddI Didanosina (Videx) es un anlogo de nuclesidos con eficacia comprobada en numerosos estudios aleatorizados. La introduccin de las tabletas resistentes a cidos en el ao 2000, que sustituyeron a las tabletas masticables que se usaron durante muchos aos, ha contribuido considerablemente en la mejora de la tolerabilidad. La ddI todava es un componente de muchos regmenes de HAART. Estudios aleatorizados como Delta 1, ACTG 175 y CPCRA007 demostraron una mejora significativa de las tasas de sobrevida de pacientes sin tratamiento previo, que recibieron AZT+ddI, comparados con la monoterapia con AZT. Como ocurri con el caso de la ddC, este efecto fue menos notable en pacientes tratados previamente con AZT. Por ende, la adicin de ddI en el estudio Delta 2 condujo a un beneficio significativo de la sobrevida, aunque ste no fue el caso en el estudio CPCRA007 (Saravolatz 1996). En el estudio ACTG 175, la monoterapia con ddI fue ms potente que el AZT, incluso con respecto al avance de la enfermedad (Hammer 1996). No obstante, esta ventaja de la ddI no pudo demostrarse en otros estudios (Dolin 1995, Floridia 1997). Despus de un fracaso con AZT, la ddI es probablemente ms eficaz que la d4T (Havlir 2000). Las molestias gastrointestinales y la polineuropata son los efectos secundarios principales. La pancreatitis es un efecto secundario especfico que se presenta hasta en el 10% de los casos, y puede ser fatal en casos individuales. Esta toxicidad probablemente sea dosis-dependiente (Jablonowski 1995). No est clara la causa de esto, pero es posible que est relacionada con trastornos del metabolismo de purinas, especficos de la ddI (Moyle 2004). Debe tenerse una precaucin especial con las combinaciones con d4T, hidroxiurea o tenofovir (Havlir 2001, Martinez 2004). Los pacientes con una historia de pancreatitis, o incluso con pancreatitis crnica, no deben tratarse con ddI. La dosis debe reducirse de 400 mg a 300 mg en pacientes con peso inferior a 60 kg, y es necesario disminuir la dosis a 250 mg cuando se administra combinada con tenofovir (Kearney 2003). Sin embargo, la combinacin con tenofovir parece ser desfavorable por diversas rezones (ver adelante). Una ventaja del uso de ddI es la dosificacin simple de una vez al da, que posiblemente se debe a la larga vida media intracellular; como contrapeso est la

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necesidad de tomar el frmaco en condiciones de ayuno. Adems, la mayora de los dems anlogos de nuclesidos estn aprobados para dosificarse una vez al da. La d4T Estavudina (Zerit) fue el segundo anlogo de timidina que se introdujo despus del AZT. Con frecuencia, es mejor tolerado que el AZT en un inicio, produce menos efectos secundarios gastrointestinales y mielotoxicidad limitada. Es definitivamente igual de eficaz (Spruance 1997, Squires 2000), y sola ser uno de los agentes antirretrovirales ms frecuentemente prescritos de todos. Sin embargo, diversos estudios aleatorizados han desacreditado recientemente a este frmaco. En el Estudio Gilead 903, la d4T se compar en un diseo doble ciego contra tenofovir (ambos combinados con 3TC+efavirenz), en pacientes sin tratamiento previo. Ambos frmacos presentaron una eficacia virolgica comparable, pero el tenofovir tuvo una tolerancia significativamente mayor que la d4T, en particular con respecto a la toxicidad mitocondrial y a los cambios de lpidos (Gallant 2004). De hecho, el Estudio FTC-301, en el que la d4T se compar de nuevo en un diseo aleatorizado doble ciego contra FTC (ambos combinados con ddI+efavirenz), tuvo que interrumpirse prematuramente, dado que la d4T no slo fue ms txica, sino que tambin mostr tener una eficacia virolgica significativamente menor (Saag 2004). No hay duda de que la lipoatrofia se presenta con mayor frecuencia con la d4T que con otros anlogos de nuclesidos. Los datos son deprimentes: no slo los estudios de laboratorio (Thompson 2003, Van der Valk 2003, Martin 2004, McComsey 2004), sino tambin las observaciones clnicas confirman la toxicidad mitocondrial de la d4T. Un pequeo estudio prospectivo demostr que la d4T era el factor ms importante que contribua a la prdida de tejido graso en las extremidades (Mallon 2003). En una cohorte alemana, el riesgo de lipoatrofia con la terapia de d4T se duplic en un ao (Mauss 2002); en una cohorte suiza, se triplic en dos aos (Bernasconi 2002). Otros datos, con una excepcin (Bogner 2001), apuntan en la misma direccin (Mallal 2000, Chene 2002, Saves 2002). Se han publicado numerosos estudios recientemente en los que la sustitucin de la d4T con otros anlogos de nuclesidos, en particular con abacavir o tenofovir, ha tenido efectos positivos en la lipoatrofia y en otros trastornos metablicos (Carr 2003, John 2003, Moyle 2003, Martin 2004, McComsey 2004, Suleiman 2004). No obstante, el efecto en aumento de tejido graso subcutneo no se detect clnicamente en general, slo con un dexa scan. Por lo tanto, podran transcurrir aos para que la lipoatrofia mejore visiblemente despus de interrumpir el uso de la d4T. Como consecuencia, con base en los datos actuales, solo existe una opcin para los pacientes con lipoatrofia: la d4T debe sustituirse idealmente con abacavir o con tenofovir, si el perfil de resistencia lo permite. Sin embargo, no puede asegurarse que se resuelva la lipoatrofia y sobre todo, se requiere mucha paciencia. La toxicidad mitocondrial de la d4T tambin causa problemas adems de la lipodistrofia. Es un factor de riesgo para acidosis lctica, hiperlactacidemia y sndromes similares al de Guillain-Barr, particularmente en combinacin con la ddI o con la 3TC (Gerard 2000, John 2001, Miller 2000, Mokrzycki 2000, Marcus 2002, Shah 2003). Es dudoso si estos problemas disminuirn con la introduccin de las nuevas cpsulas de liberacin prolongada (PRC) de la d4T (ver Frmacos Nuevos).

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La FTC- Emtricitabina (Emtriva) es un nuevo anlogo de citidina, que fue desarrollado originalmente bajo el nombre de Coviracil. Es muy similar bioqumicamente a la 3TC, pero tiene una vida media ms larga. Puede administrarse la dosis de una vez al da con 200 mg, y este frmaco tambin tiene eficacia contra el HBV. La tolerabilidad es buena, aunque se present hiperpigmentacin en un estudio. La FTC es ms eficaz que la 3TC in vitro (Van der Horst 2001), lo que se demostr recientemente en un pequeo estudio in vivo (Rousseau 2003). Sin embargo, como ocurre con la 3TC, la eficacia est limitada por la mutacin puntual M184V. Despus de los datos provenientes del Estudio FTC-301 (Saag 2004), el cual se interrumpi prematuramente, este frmaco obtuvo aprobacin rpidamente en 2003. Este ensayo aleatorizado doble ciego demostr que la FTC era claramente ms eficaz y tolerable que la d4T (ambas combinadas con ddI y efavirenz). La combinacin de tenofovir+FTC fue superior a aqulla de AZT+3TC en el anlisis de 24 semanas de otro estudio, ya que hubo una mejor tolerabilidad (Gazzard 2004). La combinacin de AZT+FTC es tan eficaz como la de AZT+3TC (Benson 2004). La FTC parece tener una menor afinidad por la polimerasa mitocondrial, de manera que el riesgo de toxicidad mitocondrial parece ser relativamente bajo. El estudio ALIZE ha confirmado desde entonces la buena tolerabilidad a largo plazo y la eficacia de una combinacin de FTC+ddI+efavirenz una vez al da (Molina 2003). La FTC ya es un componente importante de la HAART, en particular de los regmenes de una vez al da. En 2005 se aprob una combinacin de FTC y tenofovir (Truvada) de dosis fija en Europa. La 3TC Lamivudina (Epivir) es un anlogo de nuclosidos bien tolerado. Su principal desventaja es el rpido desarrollo de resistencia, y una sola mutacin puntual (M184V) es suficiente para la prdida de eficacia. Como resultado, la 3TC es ms dbil que otros anlogos de nuclesidos para usarse como monoterapia, ya que es probable que se desarrolle resistencia despus de unas cuantas semanas (Eron 1995). El efecto completo de la 3TC slo surge combinada con otros anlogos de nuclesidos. De hecho, diversos estudios grandes, tales como el NUCB 3002 o el CAESAR, demostraron un impacto significativo en el avance de la enfermedad y en la sobrevida cuando la 3TC se agreg a la terapia con nuclesidos (Staszewski 1997). Como componente de Combivir y Trizivir, la 3TC es el frmaco antirretroviral ms frecuentemente utilizado. Incluso la mutacin puntual M184V tiene ventajas: no slo mejora la susceptibilidad de ciertos virus resistentes a AZT en algunos pacientes (Boucher 1993), sino tambin bloquea la aptitud replicativa (Miller 2002). El mantener a la 3TC como parte de una combinacin, a pesar de la resistencia comprobada, es por lo tanto prudente, para conservar la mutacin M184V y as reducir la capacidad de duplicacin del HIV. Esto se ha demostrado ltimamente en un estudio de monoterapia en pacientes que haban recibido tratamiento y que tenan la mutacin M184V: el mantener la monoterapia con 3TC se asoci con un menor aumento de la carga viral y una disminucin de las concentraciones de clulas CD4, que al interrumpir por completo la HAART (Castagna 2004, ver el captulo de Rescate). En el Estudio Atlntico, la combinacin de 3TC con d4T+ddI result ser ms dbil virolgicamente que el indinavir o la nevirapina (Van Leeuwen 2003). La

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combinacin con abacavir y tenofovir tampoco es buena, como lo han demostrado los datos recientemente publicados del Estudio ESS30009 (Gallant 2003, ver tambin la seccin Triple Combinacin de Anlogos de Nuclesidos de Base). La dosis de una vez al da es posible actualmente y ha obtenido aprobacin (Sension 2002, DeJesus 2004). Por consiguiente, es probable que la 3TC contine jugando un papel importante en muchas combinaciones de una vez al da. Un efecto favorable de la 3TC es que tambin tiene una buena eficacia contra los virus de hepatitis B, aunque de nuevo, esto se limita por el desarrollo relativamente rpido de resistencia (Dienstag 1999, Dore 1999). El tenofovir (Viread) acta como un inhibidor de la transcriptasa inversa, de manera similar a los anlogos de nuclesidos, tiene como blanco a la enzima transcriptasa inversa. No obstante, adems de la pentosa y la base nucleica, se monofosforila y por lo tanto, se le denomina un anlogo de nucletido. La descripcin precisa de la sustancia es tenofovir DF (fumarato de disoproxilo), se refiere a la forma de fosfonato, de la cual el componente de fosfonato es eliminado slo por una esterasa del suero, y la cual se activa intracelularmente mediante dos pasos de fosforilacin (Robbins 1998). En los estudios 902 y 907, en los que se aadi el tenofovir a una HAART ya existente, el tenofovir disminuy la carga viral en aproximadamente 0.62 logs despus de 48 semanas (Schooley 2002, Squires 2003). Los efectos secundarios en estos estudios fueron comparables a los de los brazos que recibieron placebo. El Estudio 903 fue un estudio doble ciego, en el que los pacientes sin tratamiento previo recibieron tenofovir o d4T (con un esquema combinado de 3TC+efavirenz). Los resultados demostraron una potencia por lo menos equivalente (Gallant 2004). Sin embargo, la tolerabilidad fue mejor en el grupo con tenofovir, en especial con respecto a la polineuropata y a cambios en lpidos. Esto es congruente con los datos in vitro, que demuestran que el tenofovir fosforilado tiene baja afinidad por las polimerasas mitocondriales (Suo 1998). Como resultado de estos datos clnicos convincentes y de su aprobacin en 2001, este frmaco se utiliza muy ampliamente en la actualidad en las terapias antirretrovirales. Este uso extenso del frmaco ha revelado algunos problemas. Parece que existen interacciones importantes: el tenofovir reduce la degradacin de la ddI, a travs de la inhibicin de la fosforilasa de nucletidos de purina. Por consiguiente, es absolutamente necesario reducir la dosis de la ddI a 250 mg (Kearney 2002). Los datos ms recientes acerca de la eficacia (Clotet 2004, Negredo 2004, Podzamczer 2004, Moyle 2004) demuestran que la combinacin con la ddI debe evitarse. Se han presentado varios casos de pancreatitis, a pesar de la reduccin de la dosis de la ddI, de manera que realmente se requiere de atencin (Blanchard 2003, Martinez 2004). Tambin se ha publicado un caso de acidosis lctica fatal , la cual se desarroll cuando el tenofovir se agreg a la combinacin de d4T+ddI (Rivas 2003). En contraste, los niveles del atazanavir disminuyen cuando se combina con tenofovir, de modo que este PI debe reforzarse con el ritonavir (Taburet 2003). Tambin se han reportado varios casos de insuficiencia renal con el uso del tenofovir, en parte dentro del contexto de un sndrome de Fanconi, un defecto del transporte en el tbulo proximal (Karras 2003, Schaaf 2003, Peyriere 2004). Los pacientes con enfermedad renal no deben tratarse en absoluto con tenofovir, o bien deben recibir

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por lo menos una dosis menor. Adems, existen datos ms recientes que reportan malos resultados con una terapia combinada triple (ver tambin el captulo de Triple Combinacin de Anlogos de Nuclesidos de Base), para la cual el tenofovir no parece ser un buen candidato actualmente. Si se presenta una falla en el tratamiento virolgico, con frecuencia aparece la mutacin K65R, una mutacin problemtica que confiere resistencia a anlogos de nuclesidos. La eleccin de combinaciones de anlogos de nuclesidos de base Hasta ahora, todos los regmenes clsicos de HAART han incluido dos anlogos de nuclesidos como la combinacin del tratamiento. Esto se debe principalmente a razones histricas: los anlogos de nuclesidos fueron los primeros frmacos disponibles para la terapia de HIV, y cuando aparecieron los inhibidores de la proteasa, el tratamiento con dos anlogos de nuclesidos era estndar. Conforme se han incrementado los conocimientos acerca de la toxicidad mitocondrial, debida a los anlogos de nuclesidos, un nmero de expertos cada vez mayor se cuestiona actualmente este concepto. No obstante, los datos acerca de las combinaciones sin anlogos de nuclesidos (ver Rgimen sin anlogos de nuclesidos inhibidores de transcriptasa inversa) an es relativamente escasa, de modo que no hay recomendaciones en la actualidad para tales estrategias. En comparacin, los anlogos de nuclesidos y sus combinaciones se han investigado bien hay innumerables estudios hechos a lo largo de los aos, en especial antes de la introduccin de PIs y de NNRTIs, concentrados en encontrar la combinacin ptima de dos anlogos de nuclesidos. AZT+3TC En muchas pautas internacionales, la combinacin de AZT+3TC se considera todava como la combinacin estndar para una terapia de primera lnea. Hay ms experiencia con esta combinacin que con cualquier otra. El perfil de resistencia es favorable: la mutacin M184V, que se desarrolla con frecuencia durante el tratamiento con 3TC, aumenta probablemente la sensibilidad al AZT. Para comenzar, la combinacin AZT+3TC se administra generalmente como Combivir. A pesar de que el estudio de aprobacin para Combivir no mostr diferencias en cuanto a la toxicidad (Eron 2000), en nuestra experiencia, la dosis de 300 mg de AZT en el Combivir es demasiado alta para algunos pacientes y conduce a anemia. En tales casos, es recomendable intentar la combinacin de AZT+3TC en frmulas individuales, y as disminuir la dosis del AZT a 250 mg. La combinacin de AZT+3TC tiene una eficacia comparable con las otras combinaciones que se usan con frecuencia, d4T+ddI y d4T+3TC, o AZT+FTC (Foudraine 1998, Carr 2000, Eron 2000, French 2002, Gathe 2002, Squires 2000, Benson 2004). El Estudio ACTG 384 incluso demostr una superioridad de la combinacin de AZT+3TC sobre la de d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003), y otros estudios tambin encontraron una menor toxicidad, en particular con respecto a la lipoatrofia (Molina 1999, Chene 2002). Sin embargo, la combinacin de AZT+3TC pronto perder terreno debido a dos razones principales: en primer lugar, se requiere de una dosis de dos veces al da, lo que elimina a la combinacin de AZT+3TC de los regmenes de una vez al da; en segundo lugar, la toxicidad mitocondrial es probablemente igual con la combinacin de AZT+3TC. En el

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Estudio ACTG 384, el desarrollo de lipoatrofia se present solo un poco despus que con la combinacin de d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003). Combinaciones de anlogos de nuclesidos de base sin AZT o sin d4T La combinacin de anlogos de nuclesidos tpica, utilizada hasta hoy en da contena un anlogo de timidina, es decir, AZT o d4T. La toxicidad de ambos frmacos, as como los patrones de resistencia problemticos que acompaan al fracaso de dicha terapia (ver el captulo Resistencia), han provocado que aumente el cuestionamiento de este concepto. Actualmente hay varias terapias eficaces que han eliminado por completo a los anlogos de timidina. Hay estudios amplios que han demostrado que varias de stas equivalen a la combinacin de AZT+3TC. Esto se aplica en los casos de TDF+3TC, TDF+FTC y en menor grado, en el caso de la combinacin de ABC+3TC. Estas combinaciones tambin tienen la ventaja de que pueden incluirse en los regmenes de una vez al da. Las dosis diarias de TDF+FTC y de ABC+3TC estarn disponibles en forma de una sola tableta a partir de 2005. TDF+3TC/FTC En el Estudio Gilead 934, que incluy a 509 pacientes sin tratamiento previo, la combinacin de TDF+FTC (Truvada) se compar con la de AZT+3TC (Combivir) en un diseo abierto, en donde todos los pacientes reciban tambin efavirenz. Una mayor proporcin de pacientes del brazo de TDF+FTC alcanz menos de 50 copias/ml a las 24 semanas (73% versus 65% en el anlisis ITT, p=0.04). Esto se observ incluso en pacientes con una mayor carga viral basal. Las diferencias en el anlisis ITT se relacionaron principalmente con la menor tolerabilidad al Combivir. La tasa de interrupcin del tratamiento fue de 21% para Combivir, comparada con 10% en el brazo de TDF+FTC. La falla virolgica y las mutaciones que ocasionan resistencia fueron aproximadamente iguales en ambos brazos y fueron poco frecuentes. Ser interesante averiguar si estas diferencias se mantienen incluso despus de 48 semanas. En combinacin con PIs, hay buenos datos disponibles acerca de la combinacin de TDF+FTC con lopinavir/r, una o dos veces al da (Molina 2004). En el Estudio Golead 903, la combinacin de TDF+3TC fue no slo tan eficaz virolgicamente como la de d4T+3TC, sino tambin significativamente ms tolerable (Gallant 2004). (Los datos disponibles de este estudio demuestran hasta ahora que estas diferencias se conservaron despus de 144 semanas). Abacavir+3TC Otra alternativa a la combinacin de AZT+3TC es la de ABC+3TC, la cual obtendr aprobacin en 2005 como Kivexa, en forma de una tableta de combinacin de dosis fija, de una vez al da. El Estudio CNA30024, aleatorizado doble ciego, mostr una eficacia comparable de la combinacin de AZT+3TC y de la de ABC+3TC, ambas combinadas con efavirenz (DeJesus 2004). La combinacin de ABC+3TC incluso llev a un incremento significativamente mayor de las clulas T CD4, aunque tambin hubo una mayor frecuencia de alergias, en 9% versus 3% (DeJesus 2004). Los estudios como CLASS o ZODIAC tambin demostraron una buena potencia para la combinacin de ABC+3TC y efavirenz (Bartlett 2002, Gazzard 2003). En el Estudio ABCDE, la combinacin de ABC+3TC tuvo la misma eficacia que la de d4T+3TC (Podzamczer 2004) y tambin fue menos txica.

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Es importante hacer notar que la combinacin de ABC+3TC tiene menores vidas medias que la de TDF+FTC. Esto podra significar que la combinacin de ABC+3TC tolera menos que las tabletas no se tomen con regularidad, y es ms probable que se desarrolle resistencia. Por otro lado, una ventaja de la combinacin de TDF+FTC podra ser que la mutacin L74V, que se presenta generalmente junto con la mutacin M184V, se asocia con menos resistencia cruzada que la mutacin K65R, asociada con el tenofovir. Existe una clara desventaja al combinarse con NNRTIs: el riesgo del desarrollo de alergias tanto con el uso de abacavir, como con el de NNRTIs, hace difcil distinguir entre un eritema por un NNRTI y la HSR por abacavir. Por consiguiente, no se recomienda usar stos simultneamente, puesto que las opciones de tratamiento podran eliminarse innecesariamente. Debe hacerse notar que los estudios aqu citados investigaban principalmente una terapia de primera lnea. En pacientes con tratamiento previo, podran requerirse otras combinaciones numerosas de nuclesidos, diseadas individualmente, debido a la resistencia y a la falta de tolerabilidad. Sin embargo, debern evitarse las combinaciones que se muestran a continuacin, en la medida de lo posible. Combinaciones de anlogos de nuclesidos ineficaces y no recomendables Las pautas ms recientes de Inglaterra y Alemania recomiendan explcitamene evitar la combinacin de d4T+ddI, antes popular. La toxicidad mitocondrial es demasiado alta y fue menos eficaz que la combinacin de AZT+3TC en el Estudio ACTG 384 (Robbins 2003). En los casos de fracaso de tratamiento, generalmente se presentan mutaciones en el anlogo de timidina (TAMs), las cuales pueden limitar las futuras opciones de tratamiento. Dada la amplia seleccin de anlogos de nuclosidos que existe hoy en da, la combinacin de ddI+d4T ya no se justifica como terapia de primera lnea. La combinacin de d4T+3TC tambin se recomienda como terapia de primera lnea slo en ciertas situaciones. Aunque se tolera muy bien en un inicio, la d4T lleva a problemas con la toxicidad a largo plazo. An se empleara esta combinacin hoy en da, en casos de mielotoxicidad inducida por el AZT o si el tenofovir est contraindicado debido a problemas renales. Los estudios como el ABCDE o el 903 han demostrado que la combinacin de d4T+3TC causa claramente ms lipoatrofia que las combinaciones de ABC+3TC o de TDF+3TC a largo plazo (Podzamcer 2004, Gallant 2004). Por consiguiente, la d4T debe sustituirse tan pronto como sea posible. La combinacin de AZT+ddI no es muy favorable, ya que puede tener ms efectos secundarios gastrointestinales. Adems, la ddI debe tomarse con el estmago vaco, mientras que el AZT se tolera mejor si toma con alimentos. Deben evitarse en general todas las combinaciones que contengan ddC (HTCT 1999, Bartlett 1996). No deben usarse las combinaciones de AZT+d4T ni de FTC+3TC, ya que cada una tiene efectos antagonistas. La combinacin de TDF+ddI debe administrarse con precaucin, puesto que por lo menos dos estudios han demostrado una menor eficacia en pacientes significativamente inmunocomprometidos y en pacientes con una carga viral elevada (Podzamczer

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2004, Moyle 2004), adems de presentarse malos efectos inmunolgicos (Clotet 2004, Negredo 2004). La combinacin de TDF+ABC podra ser problemtica, debido al rpido desarrollo de resistencia. Incluso el alternar combinaciones de anlogos de nuclesidos, es decir, cambiar con regularidad de una combinacin a otra, no puede recomendarse actualmente, aunque los estudios iniciales indican que esta estrategia por lo menos no es perjudicial (Molina 1999, Martinez-Picado 2003). Referencias acerca de anlogos de nuclesidos y de nucletidos
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Inhibidores de la transcriptasa inversa no de nuclesidos (NNRTIs)


Mecanismo de accin y eficacia La enzima blanco de los NNRTIs es la transcriptasa inversa, como ocurre con los anlogos de nuclesidos. Los NNRTIs se describieron por primera vez en 1990. A diferencia de los NRTIs, no inhiben a la transcriptasa inversa con un sustrato alternativo, sino que se unen directamente y de manera no competitiva con la enzima, en una posicin cercana al sitio de unin del sustrato, o sea, de los nuclesidos. El complejo que resulta bloquea el sitio de unin, activado por catalizador, de la transcriptasa inversa, el cual entonces se puede unir con menos nuclesidos y la polimerizacin se hace significativamente ms lenta. En contraste con los NRTIs, los NNRTIs no necesitan de activacin dentro de las clulas. Los tres NNRTIs disponibles actualmente nevirapina, delavirdina y efavirenz se introdujeron entre 1996 y 1998. Aunque los estudios como el Ensayo INCAS o el Protocolo 0021II ya haban demostrado claramente la superioridad de la terapia triple con nevirapina o delavirdina, comparada con la terapia nuke doble (Gallant 1998, Raboud 1999, Conway 2000), el ascenso de los NNRTIs fue ms bien dudoso y no recibi la atencin de los medios que se le otorg a los PIs. Esto se debi a la observacin temprana de que la monoterapia funcional con NNRTIs, es decir, la mera adicin de un NNRTI a un esquema con fallas, no tuvo prcticamente ningn efecto (Mayers 1998, DAquila 1996). Tambin hubo dificultades iniciales para lidiar con el perfil problemtico de resistencia de los NNRTIs. El riesgo de resistencia cruzada es muy alto y sta puede desarrollarse muy rpidamente; una mutacin puntual en la posicin 103 (K103N) del sitio de unin hidrofbico es suficiente para eliminar a la clase completa de frmacos! Actualmente se ha descrito la resistencia en madres que toman una sola dosis de nevirapina en el momento del nacimiento, para una profilaxis de transmisin materna (Eshleman 2002). Este fenmeno no es raro. En dos estudios grandes, la frecuencia de mutaciones de NNRTIs despus de profilaxis perinatal de nevirapina fue de entre 14 y 32% (Cunningham 2002, Jourdain 2004). Se ha demostrado recientemente que la PCR en tiempo real detecta mutaciones en 89% de las muestras. Por consiguiente, es importante siempre recordar que los regmenes que contengan NNRTIs son muy vulnerables el esperar demasiado, antes de cambiar, cuando hay una supresin insuficiente de la carga viral, casi seguramente conducir a una resistencia completa a esta clase de frmacos. La eliminacin subsecuente del NNRTI no induce ningn cambio inmunolgico ni virolgico (Picketty 2004). Esto se debe a que las mutaciones de los NNRTIs no disminuyen la capacidad de duplicacin del HIV al grado observado con las mutaciones de PIs o de NRTIs.

2. Revisin de agentes antirretrovirales

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Estudios tanto aleatorizados, como cohortes grandes, han demostrado actualmente que los NNRTIs son extremadamente eficaces cuando se combinan con anlogos de nuclesidos. La potencia inmunolgica y virolgica de los NNRTIs en pacientes sin tratamiento previo es por lo menos equivalente, si no superior, a aqulla de los PIs (Staszewski 1999, Friedl 2001, Torre 2001, Podzamczer 2002, Robbins 2003, Squires 2003). En contraste con los PIs, no obstante, el efecto clnico an no se ha demostrado, puesto que los estudios que llevaron a la aprobacin de los NNRTIs usaron en su totalidad marcadores surrogados. La eficacia de los NNRTIs en pacientes con tratamiento previo es probablemente menor cuando se compara con los PIs (Yazdanpanah 2004). Sin embargo, la dosificacin simple y la buena tolerabilidad en general, han permitido que la nevirapina y el efavirenz se conviertan en componentes importantes de los regmenes de HAART, los cuales se clasifican con frecuencia por arriba de aqullos que contienen PIs. Muchos estudios aleatorizados han podido demostrar en los ltimos aos que es posible cambiar de un PI a un NNRTI, si se ha conseguido previamente una buena supresin virolgica. El control virolgico fue incluso mejor en ocasiones con NNRTIs que con el mismo esquema de PI; ver tambin el captulo de Cundo cambiar. Mientras que la delavirdina ha perdido importancia por diversas razones (ver adelante), la nevirapina y el efavirenz pueden considerarse como equivalentes. Ningn estudio ha proporcionado hasta ahora evidencias definitivas de si un NNRTI es ms potente que otro. Los estudios de cohortes de los ltimos aos sugieren una ligera superioridad del efavirenz (Phillips 2001, Cozzi-Lepri 2002); no obstante, estos estudios tienen un valor slo limitado, puesto que incluyeron grupos de pacientes muy heterogneos. En general, es probable que las diferencias sean pequeas, particularmente en pacientes sin tratamiento previo. Un estudio aleatorizado piloto de Espaa (Estudio SENC) al menos no mostr ninguna diferencia significativa entre la nevirapina y el efavirenz, en este grupo de pacientes (Nunez 2002). En el Estudio 2NN (El Estudio de No Nuclesidos Dobles), ambos NNRTIs se compararon por primera vez en un estudio aleatorizado a gran escala (Van Leth 2004). Un total de 1216 pacientes recibieron una combinacin de d4T+3TC, con ya sea 1x400 mg de nevirapina, 2x200 mg de nevirapina, 1x600 mg de efavirenz, o 1x800 mg de efavirenz ms 1x400 mg de nevirapina. La proporcin de pacientes con una carga viral inferior a 50 copias/ml despus de 48 semanas fue de 56%, 56%, 62% y 47%, respectivamente. La nica diferencia virolgica significativa fue una ventaja del brazo de efavirenz sobre el brazo de NNRTI doble, principalmente debida a una mayor toxicidad de este ltimo. En el brazo de nevirapina con 1x400 mg, se presentaron efectos secundarios hepticos graves ms frecuentemente que en el brazo de efavirenz; por otro lado, la influencia sobre los lpidos fue ms favorable en el grupo con nevirapina. El Estudio 2NN y muchos otros estudios de cambios (Fisac 2002, Martinez 2003) demuestran que la eleccin del esquema de tratamiento debe basarse principalmente en los distintos perfiles de efectos secundarios de la nevirapina y del efavirenz (ver adelante). La nevirapina y el efavirenz son metabolizados por enzimas del citrocromo P450 (Miller 1997). La nevirapina es un inductor, mientras que el efavirenz es tanto inductor como inhibidor de la isoenzima del citocromo P450. La combinacin de

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ART 2005

efavirenz con saquinavir o lopinavir conduce a fuertes interacciones que requieren ajustes de la dosis del PI.

Agentes individuales: caractersticas y problemas especiales La nevirapina (Viramune) fue el primer NNRTI que obtuvo aprobacin. La nevirapina con AZT+ddI es probablemente la combinacin de HAART ms antigua de todas. Se le ha investigado desde 1993, primero con el Estudio ACTG 193, y result ser superior a la monoterapia y a la terapia dual, en pacientes gravemente inmunocomprometidos. Esto fue cierto tanto para la sobrevida, como para el avance de la enfermedad aunque la diferencia en la sobrevida no fue significativa (Henry 1998). La combinacin de AZT+ddI+nevirapina se ha investigado bien desde los Estudios INCAS y ACTG 241 (Raboud 1999, D'Aquila 1996). Los Estudios INCAS demostraron una supresin de la carga viral a menos de 20 copias /ml despus de un ao con AZT+ddI+nevirapina, en 51% de los pacientes comparado con 12% de aqullos con AZT+ddI y con 0% con AZT+nevirapina. Las frecuencias de avance clnico fueron de 12%, comparadas con 25% y 23%, lo que no fue una diferencia significativa, debido al pequeo tamao de la muestra (p=0.08). Sin embargo, en los pacientes con tratamiento previo (AZT+ddI ms nevirapina o placebo) en el estudio ACTG 241, no pudo demostrarse ninguna tendencia a favor de esta combinacin. La nevirapina tambin se ha comparado con inhibidores de la proteasa en estudios aleatorizados. En el Estudio Atlntico, la combinacin con d4T+ddI fue comparable con la combinacin con indinavir (van Leeuwen 2003). Al administrarse con AZT+3TC, en el Estudio Combine, hubo al menos una tendencia hacia una mayor eficacia virolgica, en comparacin con el nelfinavir (Podzamczer 2002). La nevirapina causa aumento de las enzimas hepticas hasta en el 16% de los pacientes, y ste puede ser grave en casos raros. Siempre se necesita una dosis inicial administrada. Un estudio publicado recientemente demuestra que la dosis inicial administrada no se requiere si el efavirenz se administraba previamente (Winston 2004), lo que an necesita confirmarse. Se recomienda el monitoreo de las transaminasas dos veces a la semana, durante las primeras ocho semanas con nevirapina. Se desarrolla un eritema en el 15-20% de los casos y conduce a la interrupcin del tratamiento hasta en el 7% de los pacientes (Miller 1997). En caso de un eritema aislado o de un aumento aislado de las transaminasas (hasta cinco veces por arriba del lmite superior normal), generalmente puede continuarse con el tratamiento. La administracin profilctica de antihistamnicos o de esteroides no previene el eritema (GESIDA26/02 2004, Launay 2004). Sin embargo, se recomienda interrumpir el tratamiento si se presenta un eritema junto con un aumento incluso pequeo de las transaminasas (>2 veces el valor normal). Los pacientes con hepatitis crnica tienen un riesgo mayor (Sulkowski 2000); adems, parece haber una correlacin con las concentraciones del frmaco en el plasma (Gonzalez 2002). No obstante, otros estudios no han podido confirmar esto (Almond 2004, Dailly 2004). Tambin se ha reportado un aumento del riesgo en pacientes con un buen estado inmune. Las mujeres con cuentas de clulas CD4 por arriba de 250/l tienen un riesgo elevado de 12 veces (11% versus 0.9%); incluso la FDA de EUA emiti una advertencia relacionada con esto en 2004. Es importante

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hacer notar que la toxicidad heptica puede presentarse incluso despus de varios meses (Sulkowski 2002). Los incrementos permanentes y significativos de GT son muy frecuentes, lo que puede indicar errneamente un exceso del consumo de bebidas alcohlicas en los pacientes. La nevirapina da un buen perfil de lpidos. En los estudios como el Atlantic o el 2NN, los pacientes que reciban nevirapina tuvieron cambios favorables de lpidos, en el caso del colesterol y los triglicridos, y tuvieron aumento de las HDL (Van der Valk 2001, Van Leth 2004). El Estudio espaol Nefa demostr esto tambin, as como con efavirenz, aunque en menor grado (Fisac 2002). Falta establecer si estos efectos positivos tendrn alguna importancia clnica a lo largo del tiempo y si ayudarn realmente a evitar eventos cardiovasculares. La farmacocintica de la nevirapina parece permitir una dosificacin de una vez al da (Van Heeswijk 2000). Diversos estudios, como 2NN, SCAN, VIRGO o Atlantic, ya han utilizado exitosamente 400 mg una vez al da (Garcia 2000, Raffi 2000, van Leeuwen 2003, Van Leth 2004). El efavirenz (Sustiva, Stocrin) fue el tercer NNRTI que obtuvo aprobacin y el primero en el que pudo demostrarse que los NNRTIs son al menos tan eficaces, y probablemente incluso mejores, que los PIs en pacientes sin tratamiento o con un escaso tratamiento previo. En particular, el Estudio 006 se conoce actualmente como una piedra angular de la terapia del HIV demostr que el efavirenz es superior al indinavir al combinarse con AZT+3TC (Staszewski 1999). Desde entonces, el efavirenz se ha comparado con otros frmacos en muchos estudios aleatorizados grandes. En general, el efavirenz dio buenos resultados en el Estudio CLASS, el efavirenz combinado con ABC+3TC fue significativamente ms eficaz que la d4T o que el amprenavir potenciado (Bartlett 2002). En el ACTG 5095, el efavirenz junto con AZT+3TC, result ser mejor que el abacavir (Gulick 2004); en el ACTG 384, fue mejor que el nelfinavir (Robbins 2003, Shafter 2003); y en el AI424-034, fue al menos tan eficaz como el atazanavir (Squires 2004). El efavirenz puede causar efectos secundarios leves del CNS y por consiguiente, debe tomarse al anochecer. Debe advertrsele a los pacientes acerca de estos posibles efectos secundarios, los cuales incluyen mareo y somnolencia. Tambin se presentan pesadillas frecuentemente. Adems, debe advertrsele a los pacientes acerca de las precauciones que deben tomar al realizar tareas arriesgadas, tales como conducir automotores o manejar maquinaria. Los efectos secundarios se correlacionan probablemente con niveles elevados en plasma (Marzolini 2001). Los estudios ms recientes demuestran que el efavirenz altera el patrn del sueo (Gallego 2004). En un estudio, despus de cuatro semanas de tratamiento con efavirenz, el 66% de los pacientes report mareo, el 48% sueos anormales, el 37% somnolencia y el 35% insomnio (Fumaz 2002). A pesar de que parece que estos sntomas se disipan en el curso del tratamiento, pueden persistir en cerca de una quinta parte de los pacientes (Lochet 2003). En tales casos, el efavirenz debe sustituirse, si es posible. Los problemas hepticos se presentan con menor frecuencia que con la nevirapina, y no es necesaria la administracin de una dosis inicial. La dosificacin de una vez al da es segura, debido a su larga vida media. No obstante, por mucho, los lpidos no se ven afectados tan favorablemente como ocurre con la nevirapina. La

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ginecomastia tambin es tpica cuando se usa efavirenz, la cual no slo es una carga psicolgica, sino que tambin puede ser dolorosa (Rahim 2004). En tales casos, debe sustituirse el efavirenz con nevirapina, si es posible. El efavirenz est contraindicado en el embarazo.
Tabla 2.2. Frecuencias de los efectos secundarios ms importantes de la nevirapina y del efavirenz (las cifras se basan en diversos estudios citados en este captulo) Nevirapina Efavirenz Efectos secundarios en el CNS Raros 58-66 % Efectos secundarios graves en el CNS Muy raros 5-7 % Hepatotoxicidad 17 % 8% Dislipidemia No Frecuente Ginecomastia No Rara Eritema 15 % 5%

La delavirdina (Rescriptor) fue el segundo NNRTI que obtuvo aprobacin por la FDA, en abril de 1997. Debido al alto volumen de pldoras y a que se requiere tomar tres veces al da, la delavirdina se receta rara vez actualmente. La necesidad de su prescripcin debe considerarse con precaucin. En 1999, una solicitud de licencia en Europa se rechaz debido a la falta de datos de eficacia. Sin embargo, es probable que la delavirdina sea tan eficaz virolgicamente como los dems NNRTIs (Wood 1999, Conway 2000). En el Estudio DLV 21, que incluy a 369 pacientes sin tratamiento previo en su mayora, se investig la delavirdina combinada con AZT+3TC y se compar con la combinacin de AZT+3TC y con la de AZT+delavirdina. Despus de un ao, el 68% tena una carga viral inferior a 50 copias/ml en el brazo de la combinacin triple, comparado con menos de 10% en los otros dos brazos (Para 1999). Los eritemas son probablemente ms frecuentes incluso que con los otros dos NNRTIs. En el DLV 21, la frecuencia fue de 30%, lo que se confirm en otros estudios (Sagest 1998). La delavirdina causa aumentos de las concentraciones en plasma de varios PIs, incluso del ritonavir, el nelfinavir y el saquinavir (Fletcher 2000, Harris 2002). No obstante, el uso de esta caracterstica como una estrategia de refuerzo an no se ha aceptado ampliamente. Referencias acerca de NNRTIs
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Inhibidores de la proteasa (PIs)


Mecanismo de accin y eficacia La proteasa del HIV corta la poliprotena viral gag-pol en sus subunidades funcionales. La inhibicin de la proteasa, lo que evita el corte proteoltico y la maduracin, conduce a la liberacin de partculas virales que son incapaces de infectar nuevas clulas. Con los conocimientos acerca de la estructura molecular de la proteasa codificada por el virus, los primeros inhibidores de la proteasa se disearon a inicios de los aos noventa; estas substancias se modificaron de manera que ocupan exactamente el sitio activo de la proteasa del HIV (revisiones: Deeks 1997, Sommadossi 1999, Eron 2001). Los inhibidores de la proteasa han revolucionado el tratamiento de la infeccin por HIV desde 1995. Por lo menos tres estudios grandes con puntos de corte clnicos comprobaron la eficacia del indinavir, el ritonavir y el saquinavir (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Aunque los PIs han recibido crticas en aos recientes, debido al volumen alto de pldoras y a sus efectos secundarios (ver adelante), continan siendo un componente esencial de la HAART, en especial para pacientes con tratamiento previo. Con el aumento de los conocimientos acerca de la toxicidad mitocondrial y de los anlogos de nuclesidos, y con la introduccin de PIs de fcil administracin, esta clase de frmacos est teniendo una especie de renacimiento actualmente incluso se estn investigando regmenes slo con un PI. Como ocurre con los NNRTIs, ha habido competencia entre compaas farmacuticas para establecer cul PI tiene una eficacia superior. Sin embargo, ha habido pocos estudios aleatorizados comparativos, lo que no slo es culpa de la industria farmacutica, sino tambin es el resultado de los reglamentos restrictivos de muchas naciones que evitan la realizacin de tales estudios, o que por lo menos los dificultan. Pero incluso en el caso de los PIs, las diferencias no son tan significativas como para comprometer completamente a miembros individuales de esta clase. Deben

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mencionarse dos excepciones: la cpsula de gelatina dura de saquinavir-HGC y el ritonavir por s mismos. Los regmenes de PI potenciados son probablemente ms eficaces (ver adelante para ms detalles). Adems de los efectos secundarios gastrointestinales y del volumen alto de pldoras, todos los PIs en terapias a largo plazo pueden estar implicados en la lipodistrofia y la dislipidemia (revisn en Nolan 2003). Estudios aleatorizados ms pequeos han demostrado que el aumento de los niveles de lpidos es ms pronunciado en regmenes que contienen ritonavir (con dosis completa, no potenciado), que con saquinavir o nelfinavir (Roge 2001, Wensing 2001). Adems, podra haber interacciones significativas entre los frmacos, con un tratamiento con ritonavir y con regmenes potenciados. Tambin se le han atribuido disfunciones sexuales a los PIs (Schrooten 2001), aunque los datos no son concluyentes (Lallemand 2002). Hay un alto grado de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa, lo que se describi incluso antes de que los PIs estuvieran disponibles en el mercado (Condra 1995). Todos los PIs son inhibidores del sistema CYP3A4 e interactan con otros numerosos frmacos (ver el captulo de Interacciones entre frmacos). El ritonavir es por mucho el inhibidor ms fuerte, y el saquinavir es probablemente el ms dbil.

Agentes individuales: caractersticas y problemas especiales El amprenavir (Agenerase) fue el quinto PI que entr al mercado europeo, en junio de 2000, y tiene aprobacin hasta la fecha slo para pacientes con tratamiento previo. Este frmaco es dbil cuando no se le potencia (Goodgame 2000, Fetter 2000), y no es aceptable debido al volumen alto de pldoras (8 pldoras dos veces al da). El refuerzo con ritonavir mejora la eficacia (Nadler 2002), aunque contina siendo inferior al NNRTI efavirenz (Bartlett 2002). Los efectos secundarios importantes incluyen transtornos gastrointestinales, y en contraste con otros PIs, eritemas hasta en 30%, los cuales pueden ser graves en casos raros. No se ha comprobado claramente el hecho de que se reduzca la incidencia de lipodistrofia y de dislipidemia bajo tratamiento con amprenavir reforzado, en comparacin con otros PIs, de acuerdo con sugerencias tericas (Furfine 2000) y con ciertos estudios de laboratorio (Lenhard 2000), (Noble 2000). El perfil de resistencia del frmaco es particularmente interesante, ya que se traslapa slo en parte con aqul de otros PIs (Schmidt 2000). Ha demostrado dar resultados razonablemente buenos en situaciones de rescate (Eron 2001, Lastere 2003, Corbett 2004). Es posible que el Agenerase se retire del mercado despus de la aprobacin del siguiente frmaco, fosamprenavir (Telzir, ver adelante). Los pacientes deben cambiar a Telzir (Rodriguez 2004). El atazanavir (Reyataz ) fue el primer PI con dosis de una vez al da que obtuvo aprobacin, en 2004. Los estudios de Fase II, AI424-007 (Sanne 2003) y AI424008 (Murphy 2003), demostraron una mejor tolerabilidad, comparado con el nelfinavir. En contraste con otros PIs, el atazanavir no tiene ninguna influencia negativa sobre las concentraciones de lpidos (Robinson 2000, Piliero 2002, Sanne 2003), lo cual es su ventaja principal adems de la dosificacin de una vez al da;

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tampoco induce resistencia a la insulina (Noor 2004). An no se confirma si esto se ver reflejado clnicamente (con menos lipodistrofia), como se sugiere en algunos reportes de casos clnicos (Haerter 2004). Un problema con el atazanavir es que ms de la mitad de los pacientes tratados presenta concentraciones elevadas de bilirrubina, las cuales pueden alcanzar un grado 3-4 en aproximadamente un tercio de todos los casos (Squires 2004). Algunos pacientes incluso desarrollan ictericia. El mecanismo de esto se asemeja a aqul del sndrome de Gilbert (y a las concentraciones aumentadas con el indinavir estos dos frmacos no deben combinarse!); se reduce la conjugacin en el hgado Aunque este efecto es inofensivo, de acuerdo con el fabricante, y hasta la fecha se han descrito slo algunos casos de trastornos hepticos graves (Eholie 2004), debe monitorearse el funcionamiento heptico y debe interrumpirse el tratamiento en los casos de bilirrubina significativamente elevada (>5-6 veces el lmite superior del valor normal). En los primeros estudios de Fase II, la potencia antirretroviral del atazanavir, combinado con d4T+3TC, fue comparable con la del nelfinavir (Murphy 2003, Sanne 2003). En un estudio grande de Fase III (AI424-034), el atazanavir (con una combinacin de AZT+3TC), mostr tener una eficacia virolgica comparable con la del efavirenz (Squires 2004). (Las concentraciones de lpidos fueron claramente mejores en el brazo de atazanavir que en el brazo de efavirenz). Existen datos disponibles actualmente de otros estudios que demuestran que los lpidos mejoran cuando el nelfinavir u otros PIs se sustituyen con atazanavir (Nieto-Cisneros 2003, Wood 2004). El refuerzo de atazanavir con ritonavir no parece tener efectos negativos en las concentraciones de lpidos y generalmente se recomienda en la actualidad, en particular para las combinaciones con NNRTIs o con tenofovir, lo que disminuye significativamente las concentraciones de atazanavir (Preston 2002, Taburet 2004). Se presentan interacciones desfavorables en especial cuando se combina con inhibidores de la bomba de protones (ver el captulo de Interacciones farmacolgicas). El atazanavir es ligeramente menos eficaz que el lopinavir en pacientes con tratamiento previo, por lo menos cuando no est reforzado (Nieto-Cisneros 2003). Esto no parece ser el caso si se agrega ritonavir (DeJesus 2004). La mutacin de resistencia primaria para este frmaco es I50L, la cual no daa la sensibilidad a otros PIs (incluso al amprenavir), e incluso es posible que la aumente (Colonno 2003). Por otro lado, hay varias mutaciones con resistencia cruzada y se reduce la susceptibilidad de muchos virus aislados con resistencia moderada a PIs (Schnell 2003). El atazanavir tiene actualamente aprobacin slo para pacientes con tratamiento previo pero es probable que esto se modifique en 2005. El fosamprenavir (Telzir, Lexiva) es un ster de fosfato de calcio del amprenavir. El fosamprenavir tiene mayor solubilidad y absorcin que el compuesto parental. Esto significa que tiene que tomarse una menor cantidad de pldoras. El fosamprenavir obtuvo aprobacin para pacientes sin y con tratamiento previo en 2004. Las dosis recomendadas son ya sea a) 1400 mg dos veces al da (2 pldoras dos veces al da), b) 700 mg dos veces al da ms 100 mg de ritonavir dos veces al da (2 pldoras dos veces al da) o c) 1400 mg ms 200 mg de ritonavir una vez al da (4 pldoras al da). La dosificacin de una vez al da no se recomienda

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para pacientes con tratamiento previo. Una ventaja del frmaco es que no hay restricciones con respecto al consumo de alimentos y puede tomarse con el estmago vaco o con alimentos. Tres estudios pivote han investigado el fosamprenavir: NEAT, SOLO y CONTEXT. En el Estudio NEAT, el fosamprenavir sin refuerzo fue ligeramente ms eficaz virolgicamente y tuvo una mejor tolerabilidad que el nelfinavir, en pacientes sin tratamiento previo (Rodriguez-French 2004). Sin embargo, una poblacin de estudio relativamente heterognea, y tasas elevadas de abandono del tratamiento en ambos brazos, limitaron el estudio. En el estudio de aprobacin SOLO, el fosamprenavir reforzado una vez al da fue aproximadamente tan eficaz como el nelfinavir (Gathe 2004). No se encontr resistencia con fosamprenavir reforzado, incluso despus de 48 semanas (MacManus 2004). En el Estudio CONTEXT, el fosamprenavir fue casi tan eficaz como el lopinavir/r en pacientes con tratamiento con PI; la diferencia no fue significativa (Elston 2004). El efavirenz puede disminuir significativamente las concentraciones del amprenavir en plasma (probablemente con importancia clnica), como puede hacerlo la nevirapina, ya que es un inductor potente del metabolismo del amprenavir. Esto no ocurre cuando el fosamprenavir se refuerza con ritonavir (Wire 2002, DeJesus 2004). Debe tenerse precaucin con la combinacin con lopinavir las concentraciones en plasma (AUC, Cmin) de ambos frmacos disminuyen! Esto parece eliminar lo que de otra manera hubiera sido una opcin de salvamento interesante (Kashuba 2003). El indinavir (Crixivan) es uno de los PIs ms antiguos y ms ampliamente probados en la actualidad. En estudios grandes ampliamente recibidos, con pacientes sin y con tratamiento, fue muy exitoso en un inicio (Gulick 1997, Hammer 1997). Ms adelante, el indinavir tuvo un xito mixto, por lo menos en la forma no reforzada. En el Estudio Atlantic, el indinavir fue aproximadamtne tan eficaz como la nevirapina (Van Leeuwen 2003), pero en el Estudio 006, fue claramente ms dbil que el efavirenz (Staszewski 1999). En el Estudio CNAAB3005 aleatorizado doble ciego, el indinavir fue ms eficaz que el abacavir, en particular cuando exista una carga viral elevada (Staszewski 2001). En el Estudio CHEESE y en los estudios MaxCmin1, la eficacia fue comparable con la del saquinavir-SGC (Cohen-Stuart 1999, Dragstedt 2003). La gran cantidad de datos disponibles es en la actualidad probablemente el argumento ms importante a favor de este frmaco. La baja unin con protenas (60%) parece permitir que exista una mejor penetracin en el CNS que con otros PIs (Martin 1999). Falta determinar si esto es clnicamente significativo. Sin embargo, existen varios problemas asociados con el indinavir. En primer lugar, causa nefrolitiasis en aproximadamente 5-25% de los pacientes (Meraviglia 2002) y por consiguiente, se requiere de una buena hidratacin (por lo menos 1.5 litros al da). El indinavir sin refuerzo debe tomarse tres veces al da con el estmago vaco (Hass 2000), un tipo de dosificacin que es inaceptable hoy en da. Por esta razn, el refuerzo con ritonavir es recomendable, aunque esto puede incrementar la frecuencia de efectos secundarios (Harley 2001, Arnaiz 2004). En el Ensayo MaxCmin1, la frecuencia de abandono del tratamiento en el grupo con indinavir fue notablemente mayor que entre los pacientes que reciban saquinavir (Dragstedt 2003). Adems de los efectos secundarios especficos de PIs tales como

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lipodistrofia y dislipidemia, otros problemas que son relativamente especficos del indinavir incluyen efectos secundarios mucocutneos, reminiscentes de terapia retinoide, con alopecia, piel y labios secos y uas encarnadas. Muchos pacientes tambin pueden presentar hiperbilirrubinemia asintomtica. Aunque parece que la dosis, y as entonces la toxicidad, pueden reducirse con refuerzo y vigilancia de las concentraciones en plasma en la mayora de los pacientes, el indinavir ha llegado a jugar un papel menor por todas estas razones. El lopinavir/r (Kaletra) obtuvo aprobacin en abril de 2001 como el primer PI que contena una dosis fija de refuerzo de ritonavir. Esto incrementa las concentraciones del lopinavir en ms de 100 veces (Sham 1998). Es posible que los niveles de lopinavir se refuercen an ms al aumentar la dosis del ritonavir, lo cual puede ser til en una terapia de salvamento (Flexner 2003). En pacientes sin tratamiento previo, en un estudio aleatorizado doble ciego, el lopinavir/r fue significativamente superior a un esquema sin refuerzo con nelfinavir. La proporcin de pacientes con menos de 50 copias/ml fue de 67% versus 52%, despus de 48 semanas (Walmsley 2002). El lopinavir/r tambin dio resultados ligeramente mejores que el saquinavir reforzado en el Ensayo MaxCmin2, aleatorizado abierto, en una poblacin heterognea de pacientes con tratamiento previo. Esto fue cierto en particular para la tolerabilidad, pero tambin con respecto al fracaso del tratamiento (Youle 2003). No obstante, los pacientes tratados en el Estudio MaxCmin2 an recibieron la frmula del saquinavir Fortovase, poco tolerada; adems, ms pacientes en el brazo de Fortovase interrumpieron el tratamiento por razones personales. En el anlisis durante el tratamiento, al menos las eficacias del saquinavir/r y del lopinavir/r fueron comparables. En el Estudio M97-720, en el que los pacientes recibieron 3TC+d4T ms diferentes dosis de lopinavir/r, puede observarse un efecto a largo plazo incluso despus de varios aos (Kessler 2003). Por lo tanto, el lopinavir/r se recomienda actualmente en EUA como un componente de la terapia de primera lnea, aunque todava no est claro cules PIs podran utilizarse cuando dichos regmenes fallan. El desarrollo de resistencia con una terapia de primera lnea con lopinavir/r apenas se ha descrito, pero es posible tericamente (Walmsley 2002, Kagan 2003, Stevens 2003, Conradie 2004, Fried 2004). No obstante, el lopinavir/r tiene una barrera gentica elevada contra la resistencia y es probable que se necesiten por lo menos 6-8 mutaciones acumulativas de resistencia a PIs para que fracase el tratamiento (Kempf 2002). El frmaco tiene muy buena eficacia en la terapia de salvamento (Benson 2002) y es uno de los frmacos ms importantes en este contexto (ver el captulo de Terapia de rescate). Sin embargo, en dos estudios grandes con pacientes con tratamiento previo, la eficacia virolgica del lopinavir/r no fue significativamente mayor que aqulla del atazanavir reforzado (DeJesus 2004) o del fosamprenavir (DeJesus 2003). Adems de los efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, nuseas), un problema significativo es la dislipidemia, con frecuencia considerable, la cual es ms notable probablemente que con la mayora de los dems PIs (Walmsley 2002, Calza 2003). Como ocurre con todos los PIs, el lopinavir/r causa el sndrome de lipodistrofia en un estudio a largo plazo, la prevalencia fue de 15% despus de cinco aos (Hicks 2003). Tambin debe considerarse una serie de interacciones. La

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dosis debe incrementarse cuando se combina con el efavirenz y la nevirapina, probablemente tambin con la administracin simultnea del amprenavir. Los estudios ms recientes indican que es posible administrar lopinavir/r una vez al da (800/200), aunque la diarrea se presenter con una frecuencia ligeramente mayor (Molina 2004). El nelfinavir (Viracept) fue el cuarto PI que entr al mercado y durante mucho tiempo fue uno de los PIs ms frecuentemente utilizados. La dosis de 5 cpsulas dos veces al da es tan eficaz como la de 3 cpsulas 3 veces al da. El refuerzo con ritonavir no conduce a una mejora significativa de los niveles en plasma (Kurowski 2002). En el studio pivote 511 (con AZT+3TC), el 61% de los pacientes tuvo menos de 50 copias/ml a las 48 semanas (Saag 2001). En el Estudio aleatorizado abierto CNAF3007, la disminucin de la carga viral fue comparable a la observada con el abacavir (Matheron 2003). El nelfinavir es probablemente un poco menos potente, comparado con los NNRTIs o con otros PIs, y los datos no son tan favorables en general. En el Estudio Combine, el nelfinavir fue ms dbil (no significativamente) que la nevirapina (Podzamczer 2002). En los estudios ACTG 384 y 364, el nelfinavir mostr tener una menor eficacia que el efavirenz, con pacientes sin tratamiento previo, o con tratamiento con nuclesidos. (Albrecht 2001, Robbins 2003, Shafer 2003). En el Estudio Crown, el nelfinavir fue ligeramente menos eficaz que el indinavir, pero se toler mejor (Mendo 2003). Finalmente, en el Estudio aleatorizado doble ciego M98-863, la eficacia del nelfinavir fue significativamente menor que aqulla del lopinavir/r despus de un ao, el 52% versus el 67% de los pacientes alcanz una carga viral menor a 50 copias/ml (Walmsley 2002). El efecto secundario ms importante del nelfinavir es la diarrea, que puede ser considerable. Aparte de esto es muy bien tolerado. Otro aspecto positivo es el buen perfil de resistencia. La mutacin primaria D30N para el nelfinavir reduce la aptitud replicativa (Martinez-Picado 1999) y no influye en la eficacia de otros PIs. Sin embargo, desafortunadamente tambin se presentan con frecuencia otras mutaciones que pueden arriesgar el xito de regmenes posteriores (Hertogs 2000). El nelfinavir rara vez es eficaz si ha fracasado algn esquema que contiene un PI (Lawrence 1999, Gulick 2000, Chavanet 2001, Hammer 2002). En diversos estudios, como el SPICE y el TIDBID, el nelfinavir se combin con el saquinavir, lo que entonces aument significativamente las concentraciones en plasma (Cohen 1999, Moyle 2000). Esto provoc que se incrementara la eficacia, por lo menos en los pacientes con una terapia previa con anlogos de nuclesidos. No obstante, dicha combinacin tiene un volumen alto de pldoras y se asocia incluso con ms diarrea slo pocos pacientes la acepten en la actualidad. Se est desarrollando una nueva frmula que permita reducir la dosis a dos cpsulas dos veces al da; esto podra revertir la reciente tendencia descendente de este frmaco. El ritonavir (Norvir) fue el primer PI para el cual se prob la eficacia en un estudio con puntos de corte clnicos (Cameron 1998). Sin embargo, es obsoleto hoy en da como un PI nico, ya que la tolerabilidad es muy mala (Katzenstein 2000).

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Las molestias gastrointestinales y las parestesias periorales en particular, pueden ser muy perturbadoras. Por consiguiente, el ritonavir se administra actualmente slo a una dosis baja para refuerzo. La llamada dosis de beb, usada con este propsito (100 mg dos veces al da), se tolera significativamente mejor. El ritonavir inhibe su propio metabolismo a travs de la va del citocromo P450. La potente induccin de la enzima da como resultado un potencial elevado de interacciones; de esta manera, muchos frmacos estn contraindicados para su administracin simultnea con el ritonavir. Es probable que los trastornos metablicos se presenten ms frecuentemente que con otros PIs. Debe tenerse precaucin generalmente con pacientes con funcionamiento heptico alterado. Es importante informar a los pacientes que las cpsulas del ritonavir deben almacenarse a una temperatura fresca, lo que puede representar un problema cuando se viaja. El saquinavir (Invirase, Fortovase) fue el primer PI que obtuvo aprobacin para terapia del HIV, en diciembre de 1995, y en la actualidad es el nico PI disponible en diferentes frmulas. Las cpsulas de gelatina blanda (Fortovase o saquinavir-SGC) fueron una mejora de las cpsulas de gelatina dura que se aprobaron originalmente (Invirase or saquinavir-HGC). Se han aprobado ms recientemente tabletas con capa entrica (Invirase 500) tanto en los EUA como en la Unin Europea. Las tabletas de Invirase 500 tienen una diodisponibilidad oral mejorada, lo que permite reducir la cantidad de pldoras a dos tabletas dos veces al da. El Invirase 500 es actualmente la frmula preferida del saquinavir. Debe administrarse con 100 mg de ritonavir. Los estudios MaxCmin1 y MaxCmin2, que incluyeron pacientes con y sin tratamiento previo, fueron ensayos comparativos directos para comparar los regmenes de PIs reforzados con ritonavir. En el MaxCmin1, el saquinavir-SGC/r tuvo efectos antirretrovirales comparables con el indinavir/r. Sin embargo, se observaron ms eventos adversos que limitaban el tratamiento en el brazo del indinavir/r. Ms pacientes con saquinavir/r permanecieron virolgicamente suprimidos, probablemente debido a un mejor perfil de toxicidad (Dragstedt 2003). En el estudio MaxCmin2, el saquianvir-SGC reforzado fue ligeramente menos favorable que el lopinavir/r (Youle 2003). No obstante, esto fue cierto slo en el ITT, y no en el anlisis durante el tratamiento un nmero significativamente mayor de pacientes abandon la terapia con saquinavir-SGC por razones personales. Ms an, algunos pacientes del brazo con saquinavir/r tuvieron una exposicin previa con el saquinavir, mientras que ningn paciente la tuvo con el lopinavir/r. El saquinavir es bien tolerado, excepto por problemas gastrointestinales moderados. Sin presentar problemas graves a corto plazo, el saquinavir es un PI atractivo para pacientes que requieren un esquema de un PI reforzado.

Por qu potenciar a los PIs? El ritonavir es un inhibidor muy potente de la isoenzima 3A4, una subunidad del sistema heptico de enzimas del citocromo P450. La inhibicin de estas enzimas gastrointestinales y hepticas con dosis pequeas de ritonavir permite el refuerzo de

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los parmetros farmacocinticos ms importantes de casi todos los PIs (Kempf 1997): la concentracin mxima (Cmax), la concentracin mnima (Ctrough) y la vida media. Esta interaccin til entre el ritonavir y los dems PIs simplifica los regmenes diarios, al reducir la frecuencia y la cantidad de pldoras que deben tomarse cada da, en muchos casos de manera independiente del consumo de alimentos. Algunos PIs pueden usarse actualmente en regmenes de dos veces al da. Existen ensayos en curso actualmente que investigan la posibilidad de una dosificacin de una vez al da. El refuerzo del indinavir o del amprenavir, por ejemplo, aun parece ser eficaz contra las cepas virales resistentes, como resultado de los niveles elevados del frmaco en el plasma (Condra 2000). El refuerzo en general se indica al aadir /r despus del nombre del frmaco. En realidad, el nico PI en el que el refuerzo con ritonavir no est recomendado es el nelfinavir, puesto que las concentraciones en plasma no aumentan significativamente (Kurowski 2002). Adems de reforzar con el ritonavir, hacerlo con una combinacin de saquinavir y nelfinavir es una posibilidad (Moyle 2000, Stellbrink 2002). Esto funciona muy bien, con base en experiencia, pero ya no es prctico en la actualidad debido a la gran cantidad de pldoras que se requiere. Existe un enorme grado de variabilidad con respecto a las concentraciones en plasma con refuerzos con ritonavir entre distintos individuos. Por ende, se recomienda el monitoreo teraputico del frmaco. Adems de que permite alcanzar concentraciones mnimas elevadas del frmaco reforzado, lo que previene que las concentraciones en plasma disminuyan por debajo de la concentracin inhibitoria mnima, el ritonavir tambin aumenta las concentraciones pico, lo que puede conducir a tener ms efectos secundarios. El saquinavir/r es la combinacin de refuerzo que ms se ha estudiado. Esta combinacin se prob muy tempranamente debido a la baja biodisponibilidad oral del saquinavir (revisin detallada: Plosker 2003). Las concentraciones en plasma del saquinavir pueden incrementarse en 20 veces con el ritonavir. Hay estudios que han demostrado que la combinacin de refuerzo de 400/400 (= 400 mg de saquinavir ms 400 mg de ritonavir, ambos dos veces al da) es la ms eficaz virolgicamente (Cameron 1999). El refuerzo podra tener efectos tan slo moderados en pacientes que ya toman el saquinavir (Smith 2001). Se ha aprobado actualmente el refuerzo del saquinavir en la combinacin 1000/100, que se tolera mejor. El Invirase se utiliza ms comnmente hoy en da que el Fortovase, cuando se refuerza el saquinavir. Los niveles del saquinavir con refuerzo son probablemente incluso mayores en el caso del Invirase (Kurowski 2002), lo que tambin tiene menos efectos adversos con respecto a molestias gastrointestinales. Es probable que el Fortovase desaparezca pronto del mercado. La combinacin del indinavir/r tambin se ha investigado bien. Existen buenos datos farmacocinticos acerca de la dosis de 800/100 mg dos veces al da (Van Heeswijk 1999). No obstante, en un estudio piloto ms pequeo con esta combinacin, los resultados mostraron nefrolitiasis en 19 de 57 pacientes (Voigt 2002). Es posible que la dosis de 400/400 mg induzca menos efectos secundarios renales. La combinacin reforzada del indinavir/r parece ser un ejemplo del riesgo incrementado de efectos secundarios que pueden observarse con el refuerzo. Por

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consiguiente, en los estudios como BEST o NICE, el cambio de indinavir a indinavir/r se asoci con una frecuencia ligeramente mayor de efectos secundarios y de abandonos del tratamiento (Harley 2001, Shulman 2002, Arnaiz 2003). Los estudios ms recientes sugieren que el refuerzo del indinavir da como resultado dosis que son demasiado altas para muchos pacientes (Ghosn 2003). El protocolo alemn MIDAS est intentando reducir gradualmente las dosis del indinavir. Es probable que una dosis de 400/100 mg dos veces al da sea posible en la mayora de los pacientes. El lopinavir/r es hasta la fecha la nica terapia de combinacin de dosis fija con refuerzo que est disponible en una cpsula (ver arriba). Tambin existen datos acerca del amprenavir/r, en especial para terapia de salvamento (Condra 2000, Duval 2002). El fosamprenavir y el atazanavir son dos PIs nuevos, disponibles desde el ao pasado, que permiten una dosificacin de una vez al da cuando se les refuerza. Los niveles en plasma parecen disminuir junto con el aumento de la duracin del tratamiento, incluso para el caso de PIs bien reforzados las concentraciones del saquinavir haban disminuido en 40% en seis pacientes, despus de 10 meses (Gisolf 2000). Si existe cualquier duda (falta de eficacia, aumento de efectos secundarios), entonces es recomendable medir los niveles en plasma de todas las combinaciones con refuerzo, en particular en casos de una enfermedad heptica grave, puesto que no siempre se puede predecir el grado de las interacciones. No es raro que se requieran ajustes de las dosis. Todas las combinaciones con refuerzo parecen aumentar los niveles de lpidos, excepto en el caso del atazanavir (Van der Valk 2003).

Cul es la mejor combinacin con refuerzo?


Tabla 2.3: Regmenes de PIs reforzados bien investigados Dosis en Pldoras/ Comentarios mg da 1000/100 Saquinavir/r 2x6 Aprobado oficialmente para refuerzo dos veces al da Saquinavir/ r 400/400 dos 2 x 6 Buena eficacia, pero problemtico debido a frecuencia aumentada de efectos veces al da secundarios 800/100 dos 2 x 3 Indinavir/r Mayor frecuencia de nefrolitiasis (?) veces al da 400/400 dos 2 x 5 Indinavir/r Buenos datos farmacocinticos veces al da 400/100 dos 2 x 3 Slo combinacin de dosis fija en una Lopinavir/r veces al da cpsula Amprenavir/r 600/100 dos 2 x 5 Ya no es recommendable desde la veces al da aprobacin del fos-amprenavir Fosamprenavir/r 700/100 dos 2 x 2 Aprobado en 2004 veces al da Fosamprenavir/r 1400/200 1x4 Aprobado slo para pacientes sin una vez al tratamiento previo con PI. Una vez al da da

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300/100 una vez al da 600/750 tres veces al da 1x3 3x6 Menos pldoras para PI-ART, una vez al da Slo con combinacin reforzada, bien documentada, sin ritonavir, pero demasiadas pldoras tres veces al da

Atazanavir/r Saquinavir/ Nelfinavir

Hay relativamente pocos datos clnicos disponibles que provengan de comparaciones directas entre regmenes de PIs reforzados. No se han observado diferencias importantes hasta ahora: en el Ensayo MaxCmin1 aleatorizado, las eficacias del saquinavir/r y del indinavir/r fueron comparables entre s. La frecuencia de abandono del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo con indinavir/r, probablemente debido a efectos secundarios (Dragstedt 2003). En el Estudio MaxCmin2, se aleatorizaron tanto pacientes con tratamiento previo, como pacientes sin ste, para recibir ya fuera saquinavir/r (en forma de gelatina blanda) o lopinavir/r. A primera vista, el saquinavir/r result ser un poco mejor en el anlisis ITT (Youle 2003). Despus de 48 semanas, la proporcin de pacientes con menos de 50 copias/ml fue de 65% versus 57%, a favor del lopinavir/r. No obstante, esta diferencia significativa no se detect en el anlisis durante el tratamiento (70% versus 75%). Una posible explicacin de esto es que una cantidad de pacientes relativamente grande de este estudio abierto interrrumpi la terapia con saquinavir/r por su propia voluntad (posiblemente debido a la gran cantidad de pldoras). Por lo tanto, no hubo ninguna prueba concluyente de la mayor eficacia virolgica del lopinavir/r en este estudio. Esto fue cierto tambin en el Estudio AI424-045, en el que el lopinavir/r no fue mejor que el atazanavir/r reforzado en pacientes con tratamiento previo (DeJesus 2004). En el Estudio CONTEXT, hubo slo una tendencia a favor del lopinavir/r en pacientes con tratamiento previo, comparado con el fosamprenavir/r, por lo menos con la dosis de dos veces al da. Es probable que la dosis de una vez al da de fosamprenavir/r sea ms dbil (Elston 2004).

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Inhibidores de la entrada
Hay tres etapas cruciales para la entrada del HIV a la clula T CD4: unin del HIV con el receptor CD4 (enlace blanco de los inhibidores de la unin), unin con correceptores (blanco de los antagonistas de correceptores), y finalmente

fusin del virus con la clula (blanco de los inhibidores de la fusin). En teora, todas las etapas de la entrada del HIV pueden inhibirse. Las tres clases de frmacos, es decir, inhibidores de la unin, antagonistas de correceptores e inhibidores de la fusin, se incluyen actualmente en los inhibidores de la entrada. El T-20 el primer frmaco de esta clase fue aprobado en Europa y en EUA en 2003. Se estn estudiando otros numerosos frmacos, pero no estarn disponibles en los prximos dos aos. stos se analizan en el captulo de HAART 2005/2006. El T-20 (Enfurvitide, Fuzeon) es el prototipo de los inhibidores de la fusin. Es un pptido relativamente grande, compuesto por 36 aminocidos, y por consiguiente, debe administrarse mediante una inyeccin subcutnea, como la insulina. Se une a una estructura intermedia de la protena gp41 del HIV, la cual aparece durante la fusin del HIV con la clula blanco. El T-20 fue aprobado en Europa y en EUA en 2003 para el tratamiento de la infeccin por HIV-1 en adultos con tratamiento previo con antirretrovirales y en nios mayores de 6 aos de edad. Es preferible tratar a los pacientes dentro de estudios clnicos, de modo que la experiencia clnica con este nuevo frmaco pueda recopilarse. En uno de los primeros estudios, los pacientes con HIV recibieron una monoterapia intravenosa con T-20. La actividad antiviral fue dependiente de la dosis y con la dosis ms alta, de 100 mg dos veces al da, la mediana de la carga viral se redujo en casi 2 log (Kilby 1998). El primer estudio con 78 pacientes que haban recibido tratamientos extensos y que recibieron una aplicacin subcutnea de T-20, adems de una HAART estable ya fuera a travs de una bomba de insulina o por va subcutnea dos veces al da tambin mostraron efectos positivos dependientes de la dosis (Kilby 2002). Sin embargo, la supresin mixma fue menor, a 1.6 logs. En el Estudio T20-205, 70 pacientes, la mayora con tratamiento previo con un PI, recibieron 2 x 50 mg de T-20 por va subcutnea al da, durante 48 semanas (Lalezari 2000). Un efecto en la carga viral era an evidente despus de 48 semanas en un tercio de los pacientes, pero fue notable que el T-20 fue ms benfico para los pacientes que recibieron otros nuevos frmacos adicionales para su esquema de HAART. El primer estudio de Fase II (T-20-206) mostr finalmente que la simple adicin de T-20 como una monoterapia, no sera muy bnefica (Lalezari 2002). Aproximadamente dos tercios de los pacientes que recibieron T-20 en este estudio tuvieron reacciones locales (la mayora, leves) en el sitio de la inyeccin. Por lo dems, el T-20 se toler bien en general. Dos estudios de Fase III finalmente condujeron a la aprobacin del T-20. El TORO 1 (T-20 versus Esquema Optimizado nicamente) incluy 491 pacientes pretratados extensamente en Norteamrica y Brasil, la mayora con virus multirresistentes. En el TORO 2, se incluyeron 504 pacientes de Europa y de

2. Revisin de agentes antirretrovirales

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Australia. Los pacientes en ambos estudios, con un esquema de HAART optimizado, recibieron ya fuera 90 mg de T-20 dos veces al da, por va subcutnea, o nada en absoluto (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). En el TORO 1, la reduccin de la carga viral fue 0.94 logs mejor con T-20; en el TORO 2, esta diferencia fue de 0.78 logs. El impacto en la carga viral era an aparente despus de 96 semanas (Arasteh 2004). El xito de la terapia con T-20 debe monitorearse pronto, en particular debido al costo. Los pacientes sin una disminucin de la carga viral de por lo menos un log, despus de 8-12 semanas, no obtendrn mayores beneficios con el T-20 y pueden ahorrarse las inyecciones que se necesitan dos veces al da. Tampoco se recomienda inyectar el doble de la dosis de T-20 una vez al da: aunque 180 mg al da es bioequivalente (segn su medicin por AUC (rea bajo la curva)) a la dosis estndar de 90 mg dos veces al da, un estudio reciente demostr una tendencia hacia una menor disminucin de la carga viral con la dosis de 180 mg, que se asoci claramente con concentraciones mnimas menores (Thompson 2004). Un nuevo hallazgo en los estudios TORO fue la frecuencia aumentada de linfadenopata y neumona bacteriana (4.9/100 PY versus 0.6/100 PY) con el tratamiento con T-20 (Lalezari 2003). Tambin hubo ms septicemia con el T-20, pero la diferencia no fue significativa. La razn del aumento de la frecuencia de infecciones contina sin aclararse, pero se ha sospechado que el T-20 se une a los granulocitos. Se desarrollaron mutaciones de resistencia rpidamente con el tratamiento con T20, pero ste parece reducir la aptitud replicativa viral (Lu 2002). Parece que el tropismo del virus por receptores es menos importante de lo que se pensaba en un inicio. En los estudios TORO, una secuencia corta del gen de la gp41 fue responsable de una susceptibilidad reducida al T-20; esto requiere slo de mutaciones puntuales simples. En cambio, los virus resistentes a la HAART convencional (NRTIs, NNRTIs, PIs), son susceptibles (Greenberg 2003). Puesto que el T-20 es un pptido relativamente grande, induce la produccin de anticuerpos. Sin embargo, esto no parece daar la eficacia (Walmsley 2003). En resumen: los pacientes que tienen una carga viral bien controlada o quienes tienen opciones con una HAART clsica, no requieren el T-20. No obstante, este frmaco parece ser valioso para la terapia de rescate. Aunque an no hay datos de estudios con puntos de corte clnicos, es probable que los pacientes se beneficien clnicamente con este frmaco. Los anlisis matemticos de los estudios TORO han demostrado unas ganancias de la sobrevida de 1.5 aos, comparado con la HAART optimizada (Hornberger 2003). El precio contina siendo un aspecto importante del T-20, y la HAART cuesta el doble con la adicin del T-20. La compaa (que lo produce) alega que es uno de los frmacos ms complejos que jams haya fabricado. No es probable que esto se modifique, ni siquiera si se dispone de una frmula mejorada la compaa est trabajando actualmente en la pegilacin del T20, lo que permitira una dosis semanal. In summary: patients with a well-controlled viral load or who still have options with classical HAART do not require T-20. For salvage therapy, however, the drug

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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern Aunque existen ms de dos docenas de productos diferentes actualmente, disponibles para el tratamiento de la infeccin por HIV, hay una creciente necesidad de frmacos nuevos. Esto es cierto no slo para los pacientes con virus multirresistentes que estn esperando nuevas opciones de tratamiento. Se anticipan problemas significativos, relacionados con una toxicidad a largo plazo y con la adherencia, con las terapias que posiblemente necesistarn prolongarse durante dcadas enteras, puesto que la erradicacin del HIV no es posible en la actualidad. Como resultado, hay una necesidad urgente de frmacos nuevos que sean ms fciles de tomar, que tengan elevadas barreras genticas contra el desarrollo de resistencia y sobre todo, que sean menos txicos. Los frmacos nuevos deben ser ms potentes que aqullos disponibles hoy en da, para poder alcanzar finalmente la meta de la erradicacin. La siguiente revisin de sustancias que podra ayudar al mdico, basada en los datos actuales (diciembre de 2004), no pretende estar completa.

Frmacos viejos restaurados


Varios frmacos disponibles actualmente estn en un mayor desarrollo, en donde las metas ms importantes son la reduccin de la cantidad de pldoras por tomar, una dosis ms fcil y menos efectos adversos. Se estn desarrollando nuevas frmulas, as como productos combinados; las solicitudes de aprobacin de algunos de stos ya estn en progreso. El zerit PRC (PRC = cpsula de liberacin prolongada, en los EUA: XR = liberacin prolongada) es una frmula capsulada, de una vez al da, de la d4T. La frmula es estable, no se acumula y parece causar menos polineuropata, posiblemente debido a niveles pico menores. En el Estudio BMS AI455-099, se probaron 100 mg de d4T XR en un estudio aleatorizado doble ciego, con casi 800 pacientes, contra la dosis estndar de 2 x 40 mg de d4T al da (combinada con 3TC y efavirenz). A las 48 semanas, no haba diferencias en la eficacia (cuenta de clulas CD4, carga viral) ni en la seguridad, pero tampoco haba diferencias en las frecuencias de polineuropata (Baril 2002). La d4T XR fue aprobada por la FDA en diciembre de 2002. Sin embargo, an no est disponible (en diciembre de 2004) y no hay un programa de acceso expandido. Se anticipa que el tratamiento con la d4T se fabrique en cpsulas de 37.5 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg. Los pacientes que pesen ms de 60 kg deben tomar 100 mg, aqullos que pesen menos de 60 kg, 75 mg. Hay otros intentos hoy en da por mejorar la d4T, mediante modificaciones menores a su estructura molecular. Hay datos in vitro que indican que parece haber sustancias similares a la d4T que son menos txicas y posiblemente ms eficaces (Haraguchi 2003, Dutschman 2004).

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Nelfinavir en una presentacin de 625 mg - es una frmula nueva, aprobada en los EUA en abril de 2003. Reduce la dosis del nelfinavir a 2 tabletas, dos veces al da. Un estudio ha demostrado que esta frmula se tolera mejor, en particular con respecto a los efectos adversos gastrointestinales a pesar del hecho de que los niveles en plasma son aproximadamente 30% ms altos que con la frmula previa del nelfinavir (Johnson 2003, Kaeser 2003). Si se confirman estas observaciones, es probable que el nelfinavir adquiera importancia, en especial porque su perfil de tolerabilidad es bueno por lo dems. Tabletas de Kaletra - aunque todava no hay datos disponibles, el fabricante Abbott espera tener una nueva tableta disponible hacia el final de 2005, para sustituir a las cpsulas blandas actuales. Esto permitira reducir las pldoras a 2 tabletas, dos veces al da, y tambin eliminar la necesidad de refrigeracin. Productos combinados La FDA de los EUA aprob dos nuevos frmacos combinados en agosto de 2004: Truvada y Kivexa. Estos frmacos realmente crearn nuevas opciones para la terapia antirretroviral: ambos productos reducirn significativamente la cantidad de pldoras de muchos esquemas, puesto que cada uno se administra diariamente en una sola tableta. En 2004, Gilead, BMS y Merck anunciaron juntos una nueva pldora de combinacin de FTC, tenofovir y efavirenz. No obstante, transcurrir uno a dos aos para que esto ocurra. La experiencia de frica y de Tailandia ha demostrado que los productos combinados no son tan difcilies de fabricar. Ya ha habido resultados muy alentadores para muchos esquemas (Laurent 2004). El Kivexa (en los EUA: EpzicomTM) es un producto de GlaxoSmithKline (GSK), constituido por 600 mg de abacavir (Ziagen) y 300 mg de 3TC (Epivir). GSK parece estar explorando nuevas opciones, en vista de que la proteccin de la patente del AZT caduca en 2005; recientemente realiz estudios muy grandes, enfocados en la combinacin de abacavir+3TC. Varios de estos estudios pudieron demostrar que la estructura de nuclesidos del abacavir y el 3TC es al menos tan eficaz como el Combivir (AZT+3TC). En el estudio ZODIAC, se demostr que el abacavir poda administrarse una vez al da (Gazzard 2003). El Estudio CNA30024 demostr que abacavir+3TC no eran inferiores al Combivir (De Jesus 2004). El Estudio ABCD fue capaz de demostrar una eficacia antiviral comparable para las combinaciones ABC+3TC y d4T+3TC, mientras que encontraron menos efectos adversos lipodistrficos con ABC+3TC (Podzamczer 2004). La principal ventaja de Kivexa es la dosis de una vez al da. Al prescribir este producto, es importante recordar el componente de abacavir de Kivexa, que tiene el riesgo del sndrome de hipersensibilidad (HSR). Se debe advertir a los pacientes acerca de esto. Tambin es problemtico administrar Kivexa con un NNRTI (nevirapina o efavirenz). Si se presenta una alergia, el diagnstico diferencial entre un eritema por el NNRTI y el HSR por abacavir es a menudo difcil, y puede dar como resultado una eliminacin innecesaria de opciones de tratamiento.

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Truvada es un producto de Gilead, contiene 300 mg de tenofovir (Viread) y 200 mg de FTC (Emtriva). La FDA dio su consentimiento para usarse en agosto de 2004, probablemente con base en los resultados preliminares del Estudio 934. En este estudio, que se realiz con pacientes sin ningn tratamiento previo en Europa y en los EUA, se probaron la FTC y el tenofovir contra AZT+3TC (como una combinacin fija en el Combivir), en un diseo abierto. Todos los pacientes recibieron efavirenz como el tercer frmaco. De los 509 pacientes evaluados, 73% alcanz una carga viral menor de 50 copias/ml en el anlisis ITT (intention-to-treatgroup, grupo evaluado por intencin de tratar), comparados con 65% en el brazo de Combivir (Gazzard 2004). Esta diferencia fue significativa (p=0.038), aunque esto se debi en gran medida a una menor tolerabilidad al Combivir. Slo 3% de los pacientes con FTC+tenofovir tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos, comparados con 9% en el brazo de Combivir. En particular, la anemia (no menos de 14 casos graves) y los problemas gastrointestinales condujeron a la interrupcin del tratamiento en el brazo de Combivir. Referencias acerca de nuevas frmulas y productos combinados
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Nuevos anlogos de nuclesidos


Desde que se detuvo el desarrollo del anlogo de guanosina DAPD, las esperanzas se enfocan hoy en da principalmente en anlogos de citidina. Las sustancias ms prometedoras en la actualidad son la elvucitabina, el reverset y el SPD-754. La toxicidad mitocondrial parece ser baja y la mayora de ellos son eficaces contra la hepatitis B. Un problema con los anlogos de citidina podra ser la combinacin con el anlogo de citidina 3TC, donde una prdida de la eficacia parece posible. La ACH-126,433 (Elvucitabina) es un anlogo de nuclesido desarrollado por Achillion Pharmaceuticals. Es un enantimero del DPC 817, con el nombre qumico beta-L-d4FC y es eficaz contra el HIV y el HBV. En los estudios in vitro se observa potencia incluso en la presencia de numerosas mutaciones de resistencia a anlogos de nuclsidos (Fabrycki 2003). Tambin es interesante porque parece tener una toxicidad mitocondrial baja y debido a su vida media muy larga (Dunkle 2001). Se estn realizando estudios de Fase II con pacientes infectados con HIV y con pacientes con hepatitis B. Un estudio doble ciego pequeo demostr una disminucin de la carga viral entre 0.7 y 0.8 logs, despus de 28 das, en pacientes con la mutacin M184V. Sin embargo, este estudio tuvo que interrumpirse prematuramente, puesto que 6/56 pacientes presentaron leucopenia con una dosis de 100 mg de elvucitabina (Dunkle 2003). Algunos pacientes tambin presentaron eritemas. Actualmente se est deliberando cul dosis conservara una actividad suficiente, mientras que sea menos txico al mismo tiempo esto podra requerir una dosis de slo una vez a la semana (Stypinski 2004). El reverset (previamente DPC 817) es un nuevo anlogo de citidina oral (nombre qumico D-D4FC) con una larga vida media, del que se espera que tenga una muy buena actividad en los casos de resistencia a AZT/3TC (Shinazi 2002). Despus de los estudios iniciales realizados por Dupont y BMS (con el nombre de DPC 817), Pharmasset est desarrollando ms este frmaco (Murphy 2003). Los estudios iniciales con seres humanos parecen bastante exitosos (Stuyver 2004). En 24 pacientes sin tratamiento previo, las dosis de una vez al da de 50, 100 y 200 mg como monoterapia, indujeron una disminucin de la carga viral de aproximadamente 1.7 logs, despus de 10 das. El 87.5% de los pacientes incluso alcanz 400 copias/ml (Murphy 2004). El reverset, agregado a un esquema que haba fracasado, disminuy significativamente la carga viral, aun en pacientes con resistencia viral. En un total de 8 pacientes, este decremento fue de alrededor de 0.8 logs, despus de 10 das, aunque fue significativamente menor en pacientes con varias TAMs (Murphy 2004). Esta sustancia se est investigando actualmente en estudios de Fase II. El SPD-754 (previamente BCH-10652) es un anlogo de citidina heterocclico de Shire Biochem. Inicialmente el compuesto racmico del SPD-754 fue desarrollado por Biochem Pharma, con el nombre BCH-10652 (dOTC). La sustancia tiene una similitud qumica con la 3TC (Taylor 2000, Bethell 2002). El SPD-754 tiene actividad in vitro contra un amplio espectro de TAMs. Hasta 5 mutaciones de nuclesidos no afectan notablemente la actividad. Por consiguiente, el SPD-754 es

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una esperanza importante para los pacientes con mutaciones mltiples de resistencia a nuclesidos. Un primer estudio controlado con placebo, con un total de 63 pacientes infectados con HIV y tratados con una monoterapia con SPD-745, mostr decrementos de la carga viral de entre 1.18 y 1.65 logs, despus de 10 das, segn la dosis lo que representa una potencia excepcional para un anlogo de nuclesidos (Cahn 2003). El frmaco se ha tolerado bien y tiene muy buena biodisponibilidad oral (Francis 2003). Qu se sabe acerca de la toxicidad a largo plazo? En monos hubo problemas de piel menores, generalmente hiperpigmentacin, despus de 52 semanas de exposicin. Por consiguiente, el SPD-754 fue significativamente menos txico que su racemato BCH-10652, el cual provoc una dermatopata degenerativa grave en todos los monos expuestos. Sin embargo, estos resultados son causa de preocupacin (Locas 2004). Estn apareciendo otras desventajas: la 3TC y la FTC disminuyen significativamente los niveles intracelulares de SPD-754 probablemente de manera competitiva. De este modo, la combinacin con anlogos de citidina como la 3TC y la FTC sera un problema (Bethell 2004). Otros frmacos que se estn desarrollando en Shire Biochem incluyen el SPD-756 (BCH-13520) y el SPD-761. No obstante, stos no estn tan desarrollados y podran desaparecer por completo, ya que no se ha sabido mucho de ellos recientemente. La fosfazida (Nicavir) es un nuclesido que se desarroll principalmente en Rusia y es muy similar al AZT. Despus de 12 semanas de monoterapia con fosfazida (400 mg), la carga viral de un grupo pequeo de pacientes disminuy en una media de 0.7 logs. Puesto que la fosfazida es un profrmaco del AZT, requiere un paso de activacin adicional. La mutacin D67N parece reducir la eficacia (Machado 1999). Un estudio pequeo ha demostrado su potencia, en combinacin con ddI y con nevirapina (Kravtchenko 2000), y otro con ddI y con saquinavir (Sitdykova 2003). An es difcil encontrar alguna ventaja sobre el AZT a pesar de que se ha supuesto una mejor tolerabilidad, esto no se ha comprobado, y se requieren ms estudios para su aprobacin en los EUA y en Europa. El racivir es otro anlogo de citidina que est siendo desarrollado por Pharmasset, como el reverset (Otto 2003). Es muy similar a la FTC y es una mezcla de FTC y su enantimero. Ha demostrado tener una buena actividad antiviral, combinado con d4T y efavirenz, despus de dos semanas. Falta determinar si el racivir llegar a la prctica clnica despus de este estudio de Fase I/II, y averiguar cul es la ventaja principal sobre la FTC. El MIV-310 (Alovudina, FLT) es un anlogo de timidina, probado inicialmente por Lederle, pero abandonado en esa poca, debido principalmente a mielotoxicidad. Ahora que la compaa suiza Medivir lo compr y despus pas a ser parte de Boehringer-Ingelheim en 2003, el MIV-310 podra tener un regreso, puesto que parece tener una eficacia excelente contra virus resistentes a nuclesidos (Kim 2001). La dosis de una vez al da tambin parece posible. En 15 pacientes con una mediana de 6 mutaciones de resistencia a nuclesidos, la adicin de alovudina al esquema existente disminuy la carga viral considerablemente en 1.88 logs

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despus de 4 semanas en los 11 pacientes que no estaban tomando d4T (Katlama 2004). La dosis original de 20 mg se asoci con una frecuencia elevada de efectos adversos, pero parece que stos se reducen aceptablemente con la dosis menor de 7.5 mg. Actualmente se est realizando un estudio para determinar dosis en pacientes con resistencias mltiples a nuclesidos. La estampidina es un anlogo de nuclesido desarrollado por el Instituto Americano Parker Hughes (American Parker Hughes Institute). Se asemeja a la d4T y es aparentemente 100 veces ms potente que el AZT in vitro (Uckun 2002). Tambin tiene actividad contra mutantes del HIV que tienen hasta 5 TAMs. Se demostr una eficacia considerable en gatos infectados con el FIV (virus de la inmunodeficiencia felina). Esto llam mucho la atencin en la Internet, pero falta determinar si estos resultados positivos pueden duplicarse en seres humanos (Uckun 2003). En meses recientes se le ha considerado ms como un microbicida potencial (DCruz 2004). El DAPD (Amdoxovir) es un anlogo de guanosina que es convertido in vivo en el DXG, altamente potente. El DAPD tiene buena actividad contra virus resistentes a AZT/3TC y contra el HBV (Corbett 2001). Despus de observaciones clnicas de posibles anomalas del cristalino en pacientes que reciban DAPD (Thompson 2003), lleg el fin de este producto al inicio de 2004: la compaa cancel el contrato de aprobacin con dos universidades de los EUA. Sin embargo, el DAPD podra reaparecer an, puesto que otras universidades podran interesarse en continuar la investigacin. El GS 7340 es un anlogo de nucletido y un profrmaco del tenofovir. Gilead lo est desarrollando con el objetivo de mejorar los bajos niveles celulares del tenofovir (Lee 2002). Los estudios con animales han demostrado la presencia de concentraciones muy altas del frmaco en los ganglios linfticos, por lo que la compaa espera observar una potencia antiviral ms elevada. Actualmente se estn realizando estudios para determinar las dosis en seres humanos. Hay pocos datos disponibles hoy en da. Si no se les conoce, no causan preocupacin. Los siguientes frmacos no se estn desarrollando actualmente: Dipivoxil (bis-POM PMEA) de adefovir de Gilead, con baja actividad contra el HIV, nefrotoxicidad FddA (Beta-fluoro-ddA, Lodenosina) de Bioscience de los EUA, su desarrollo se detuvo en 1999 debido a un dao grave renal y heptico dOTC de Biochem Pharma, toxicidad en monos Lobucavir de BMS, carcinogenicidad

3. ART 2005/2006: El horizonte y ms all Referencias acerca de nuevos anlogos de nuclesidos


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Nuevos NNRTI
Ms que con cualquier otra clase de frmacos, los de tipo de variantes parecidas no se aceptan aqu. Ya se han rechazado varios frmacos (ver adelante); el camino para la aprobacin es especialmente largo y difcil para los NNRTIs, a pesar de que su desarrollo es relativamente barato. Desde que el efavirenz fue aprobado en 1998, ningn otro NNRTI ha llegado al mercado a pesar de la urgente necesidad de nuevas sustancias en esta clase, debido al aumento de la resistencia a NNRTIs. El Etravirine (TMC 125) posiblemente tenga la mejor oportunidad. El etravirine es un anlogo de la diarilpirimidina y es un NNRTI de segunda generacin con buena actividad contra los mutantes silvestres y resistentes, en particular con mutaciones clsicas de resistencia a los NNRTIs, tales como la K103N y la Y181C. En un estudio de Fase I/II, el etravirine disminuy la carga viral en un promedio de 2.0 logs en pacientes sin tratamiento previo, despus de slo una semana (Gruzdev 2003). En un estudio de Fase IIB, 16 pacientes con una ART estable, la mayora con varias mutaciones de resistencia a NNRTIs, recibieron un tratamiento con 900 mg de etravirine, dos veces al da, durante 7 das. La carga viral disminuy en una mediana de 0.9 logs, y en algunos casos, hasta en 1.7 logs (Gazzard 2003, Sankatsing 2003). La carga viral continu descendiendo incluso despus de este punto de corte en el tiempo. El TMC 125 se toler bien. La vida media es larga y el frmaco se metaboliza en el hgado. Aunque los primeros datos farmacocinticos indican interacciones desfavorables con los PIs (en especial con indinavir y saquinavir), el etravirine parece que se est conviritiendo en un frmaco prometedor, con una barrera gentica elevada contra la resistencia. Esto parece provenir del hecho de que, como un anlogo de la DAPY, el etravirine tiene una conformacin muy flexible para unirse a la transcriptasa inversa (RT) del HIV-1. Por consiguiente, las mutaciones del sitio de unin de la RT pueden influir notablemente en la unin y en la actividad de este NNRTI (Das 2004). Se espera lo mejor. Sin embargo, la cantidad de pacientes tratados an es pequea y la duracin del tratamiento en general fue menor de dos semanas de este modo, los argumentos de posibles efectos adversos son especulativos en esta etapa. No obstante, se espera que el etravirine presente los problemas comunes que se asocian con el efavirenz y con los NNRTIs en general (mareo, eritema).

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La capravirina (AG1549, previamente S-1153) es un NNRTI relativamente bien desarrollado, que fue producido en un inicio por Shionogi Pharmaceuticals (Fujiwara 1998) y posteriormente fue vendido a Pfizer/Agouron. La capravirina es eficaz in vivo contra los virus que tienen la mutacin K103N (Wolfe 2001, Gewurz 2004) y por consiguiente, es un candidato esperanzador en la batalla contra los virus resistentes a NNRTIs. La compaa Agouron detuvo todos los ensayos clnicos de Fase II/III en 2001 despus de que se encontr una frecuencia anormalmente elevada de vasculitis, con las dosis ms altas, en los estudios con perros. Las evaluaciones de seguridad han demostrado actualmente que la capravirina no causa tales efectos adversos en seres humanos (Hawley 2002) y su desarrollo continuar. Es probable que la dosis se fije en 2 x 700 mg/da. La capravirina se metaboliza a travs del CYP3A4, como los inhibidores de la proteasa y pueden presentarse interacciones importantes, lo cual se est investigando ampliamente en la actualidad. Es probable que se necesite un incremento de la dosis del lopinavir/r (Bu 2004). Se supone que la actividad de la capravirina tiene vida corta. En un estudio con 36 pacientes con resistencia a los NNRTIs, la capravirina disminuy la carga viral a menos de 400 copias/ml, pero slo 16 pacientes conservaron menos de 400 copias/ml despus de 28-34 meses (Hammond 2003). De los 20 pacientes que no se incluyeron en estos casos, 6 desarrollaron falla virolgica y 5 interrumpieron el tratamiento con capravirina debido a efectos adversos. El Calanolide A es un NNRTI que ha sido desarrollado por Sarawak MediChem Pharmaceuticals desde 1997. Este frmaco tiene un origen natural no comn se extrajo de plantas que crecan en el bosque tropical malayo. Parece que el calanolide A es activo principalmente contra cepas con las mutaciones clsicas de resistencia a NNRTIs, es decir, la Y181C, pero tambin la K103N (Quan 1999). Los voluntarios sanos han tolerado bien este frmaco (Creagh 2001). En pacientes infectados con HIV, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo encontr una reduccin de 0.81 log en la carga viral, despus de 14 das (Sherer 2000). De acuerdo con el sitio de Internet de la compaa, se han planeado estudios de Fase II/III para 2004/2005, pero an no hay datos disponibles. Es dudoso que esta sustancia tenga xito realmente, en vista de su lento desarrollo. El GW5634 es un NNRTI de benzofenona de segunda generacin, que ha resultado de estudios previos de GW8248 y GW8635, los cuales tuvieron una mala biodisponibilidad oral (Burnette 2003, Schaller 2003). El GW5634 es el profrmaco del GW8248, el que tuvo una buena actividad in vitro contra virus resistentes a NNRTIs (Freeman 2003, Romines 2003, Hazen 2003). Sin embargo, se han detectado mutaciones individuales de resistencia (V106I, P236L, E138KL), lo que indica que el GW8248 o el GW5634 no sern invencibles. El GW5634 se est probando actualmente en estudios de Fase I. Los siguientes NNRTIs ya no se estn desarrollando:

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ART 2005 Atevirdine de Upjohn, la compaa le dio ms importancia al desarrollo de la delavirdina (ser la decisin correcta?) DPC 083 (BMS-561390) su desarrollo se detuvo en mayo de 2003, debido a datos insatisfactorios de PK y de seguridad DPC 961 pensamientos suicidas en voluntarios sanos; el frmaco similar DPC 963 tiene un futuro incierto Emivirine (EMV, MKC-442, Coactinon) muy desarrollado por Triangle, pero an demasiado dbil; su desarrollo se detuvo en 2002 GW420867X demasiada resistencia cruzada, sin menos efectos adversos, frmaco similar a los clsicos sin ninguna ventaja GW8248 de GSK, mala biodisponibilidad HBY-097 de Hoechst-Bayer, efectos desfavorables Lovirida de Janssen Pharmaceuticals, demasiado dbil en ensayos clnicos (relativamente avanzados) (estudio CAESAR) MIV-150 de Medivir/Chiron, mala biodisponibilidad, se est desarrollando ms como un microbicida PNU142721 de Pharmacia & Upjohn, perfil de resistencia similar al del efavirenz TMC120 (dapivirine) de Tibotec, mala biodisponibilidad oral, el TMC 125 parece ser mejor
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Nuevos inhibidores de la proteasa (PI)


El progreso con los nuevos PIs es modesto en general, a pesar del hecho de que siempre hay una gran celebracin cada vez que una de las compaas involucradas obtiene datos in vitro que sugieren una actividad contra los virus resistentes a los PIs. Se han perdido muchas sustancias en el camino. Adems del tipranavir y quiz del TMC 114, no hay mucho qu esperar a mediano plazo. El Tipranavir (Aptivus) es el primer inhibidor de la proteasa no peptdico. Fue inicialmente un producto de Pharmacia Upjohn, y en la actualidad ha sido desarrollado por Boehringer desde hace algn tiempo. Ha sido aprobado en los EUA. El tipranavir tiene una buena eficacia contra los virus resistentes a PIs (Larder 2000, Schwartz 2002) y hoy en da es una de las mayores esperanzas para los pacientes en rescate. El tipranavir muestra una eficacia considerable, aun en presencia de las llamadas UPAMs (mutaciones universales asociadas con inhibidores de la proteasa = L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V y L90M), es decir, mutaciones que confieren resistencia contra todos los PIs disponibles actualmente. Sin embargo, incluso la actividad del tipranavir no es ilimitada y la susceptibilidad al tipranavir comienza a disminuir significativamente en presencia de tres o ms UPAMs. En el Estudio BI 1182.52, los pacientes con ms de 1000 copias/ml y con al menos dos esquemas previos de tratamiento, sustituyeron su PI con tipranavir. Despus de dos semanas, la disminucin de la carga viral en los pacientes con dos mutaciones de resistencia a PIs an era de 1.4 logs, aunque era de slo 0.3 logs para aqullos con tres o ms mutaciones (Cooper 2003). Otras observaciones sugieren que la sensibilidad podra reducirse ms rpidamente que como se esperaba en un inicio (Hall 2003). An no est claro si el tipranavir es clnicamente eficaz despus de una falla con lopinavir slo hay datos in vitro hasta la fecha. La biodisponibilidad oral modesta

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del tipranavir requiere de potenciacin con ritonavir (McCallister 2002). El ritonavir aumenta la Cmax por lo menos 4 veces, y la Cmin 20 veces o ms. Los niveles en plasma pueden aumentar an ms con un alimento rico en grasas. Por consiguiente, la dosis comn es de 500 mg de tipranavir ms 200 mg de ritonavir por va oral, dos veces al da junto con los alimentos. Desafortunadamente, hay varias interacciones desfavorables (Roszko 2003, Walmsley 2004). La combinacin con delavirdina est contraindicada y la ddI debe administrarse slo despus de un intervalo de varias horas. Los niveles en plasma de lopinavir, saquinavir y amprenavir disminuyen significativamente, de manera que los esquemas con PI dobles con tipranavir no deben intentarse en la actualidad. Otra informacin ms alentadora se encuentra en los datos del Estudio RESIST-1, presentados por primera vez en octubre de 2004, los cuales son muy estimulantes (Hicks 2004). Este estudio enrol a pacientes de Norteamrica y de Australia, quienes tenan una historia de tratamiento con ambos anlogos de nuclesidos, as como con NNRTIs y PIs, incluso con por lo menos dos esquemas que contenan PIs. Estos pacientes tenan una carga viral de al menos 1000 copias/ml y un mnimo de una mutacin primaria de resistencia a un PI (pero no ms de 2 mutaciones en los codones 30, 82, 84 y 90). Se aleatorizaron 620 pacientes en total para el tratamiento con un esquema optimizado con el PI potenciado (con lopinavir/r en 61%) o con tipranavir/r. La adicin de T-20 fue posible en ambos brazos. La respuesta se defini como un decremento de la carga viral de al menos un log. Despus de 24 semanas, significativamente ms pacientes del brazo con tipranavir alcanzaron esto, con una frecuencia de 42%, comparada con 22% en el otro brazo. Adems, el 25% (versus el 10%) de los pacientes con tipranavir incluso alcanz una carga viral menor de 50 copias/ml. La tolerabilidad fue buena. Estos datos muestran que el tipranavir conserva una buena eficacia en pacientes que han recibido mltiples tratamientos. Tambin se ha demostrado nuevamente que todos los frmacos de rescate deben administrarse junto con otra sustancia activa, si es posible. El TMC 114 es un PI no peptdico, desarrollado originalmente por la compaa belga Virco/Tibotec (ahora ha sido adquirido por Johnson & Johnson). El frmaco tiene una buena actividad contra los virus resistentes a PIs (Koh 2003). Actualmente se ha propuesto una explicacin para esta caracterstica favorable la afinidad de unin con mutantes virales resistentes es aparentemente menos reducida en el caso del TMC 114 que en el de otros PIs (King 2004). Los primeros datos alentadores provienen hoy en da de un estudio de Fase II (Arasteh 2003): 50 pacientes con una falla de tratamiento, despus de mltiples PIs, se aleatorizaron en diferentes dosis de este PI prometedor (todos potenciados con 100 mg de ritonavir). A pesar de que haba un promedio de 6-8 mutaciones primarias de resistencia a PIs, la carga viral disminuy en 1-1.5 logs, despus de 14 das. El TMC 114 se ha tolerado bien, excepto por efectos adversos gastrointestinales. Es probable que se requiera potenciar con ritonavir. El GW640385X (VX-385) es un PI que result de una colaboracin entre Vertex y Glaxo, similar a los casos del amprenavir y del fosamprenavir. El VX-385 ya se ha

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probado exitosamente en un primer estudio de Fase I. Se investig su administracin en un diseo doble ciego y controlado con placebo en una dosis nica, con niveles crecientes de la dosis, con y sin ritonavir (Reddy 2003). Las dosis de hasta 800 mg se toleraron bien. Aunque qumicamente es muy similar al amprenavir, los datos in vitro sugieren que ser difcil que se presente cualquier resistencia cruzada (Florance 2004). Sin embargo, la actividad del VX-385 se reduce en presencia de las mutaciones I54L/M+I84V y A28S (Yates 2004). AG-001859 Pfizer tambin ha iniciado ltimamente el desarrollo de un nuevo PI. El AP-001859 es un PI que contiene alofenilnorestatina, que se investiga actualmente en estudios de Fase I. Los datos in vitro muestran que esta sustancia tiene una actividad antiviral, aun en presencia de mltiples mutaciones de resistencia a PIs, primarias y secundarias (Hammond 2004). El SM-309515 es un nuevo PI de Sumitomo Pharmaceuticals y aparentemente ha entrado a estudios de Fase I. Las primeras versiones fracasaron, debido a la corta vida media y hoy en da se intenta mejorar esto (Mimoto 2003). Los datos de PK en perros parecen ser comparables con aqullos del atazanavir. El frmaco continu siendo eficaz contra mutaciones como S37N, I47V, R57K e I84V. De manera inversa, la sensibilidad a todos los otros PIs se mantuvo, a pesar de una resistencia contra el SM-309515. El frmaco se est probando en seres humanos, potenciado con ritonavir. Si no se les conoce, no causan preocupacin. El desarrollo de los siguientes frmacos se ha detenido: DPC 684 cardiotxico, aparentemente con un intervalo teraputico pequeo DPC 681 comprado por BMS, quienes no parecen estar interesados en su desarrollo futuro GS 9005 (previamente GS 4338) de Gilead JE-2147 (AG1776, KNI-764) de Pfizer, aparentemente interrumpido (sin noticias desde 1999) KNI-272 (Kynostatin), malos datos de PK Mozenavir (DMP-450) Gilead interrumpi su desarrollo en 2002, puesto que no ofreca ninguna ventaja sobre los dems PIs RO033-4649 de Roche, probablemente demasiado similar al saquinavir SC-52151 y SC-55389A mala biodisponibilidad TMC 126 la compaa se concentra en el TMC 114

Referencias acerca de PIs nuevos


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Inhibidores de la entrada
Hay tres etapas cruciales para la entrada del HIV a la clula T CD4: 1. unin del HIV con el receptor CD4, a trves de la protena de la envoltura gp120 (unin o enlace blanco de los inhibidores de la unin), 2. unin con correceptores (blanco de los antagonistas de correceptores) a travs de cambios conformacionales de la gp120, y finalmente, 3. fusin del virus y la clula (blanco de los inhibidores de la fusin). Los frmacos que intefieren con estas etapas se incluyen actualmente en los inhibidores de la entrada. Aunque los efectos antivirales de la mayora de los frmacos que se prueban en el presente no son sorprendentes, el concepto es intrigante y la disponibilidad de nuevos frmacos con diferentes mecanismos de accin podra abrir posibilidades completamente nuevas e impredecibles para el

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tratamiento de la infeccin por HIV hoy en da. Por otro lado, gran parte de los datos no abarca ms all que ciencia bsica en esta etapa y muchos de los frmacos que se analizan a continuacin podran desaparecer finalmente.

Figura 1: Las tres etapas principales de la entrada del HIV a la clula (de: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598-602).
LEYENDAS EN INGLS CD4 Binding Coreceptor Binding Virus-Cell Fusion HIV gp41 gp120 V3 loop CD4 Host cell CCR5/CXCR4 TRADUCCIN Unin del CD4 Unin de Correceptores Fusin Virus-Clula HIV gp41 gp120 regin o lazo V3 CD4 Clula husped CCR5/CXCR4

Inhibidores de la unin Este grupo es muy heterogneo, de manera que no es posible hablar de una sola clase de frmacos. Desde principios de la dcada de 1990 ha habido una serie de investigaciones acerca de molculas CD4 solubles que previenen la unin del HIV con la clula CD4 (Daar 1990, Schooley 1990). Pero despus de haberse obtenido resultados desalentadores, esta estrategia se abandon durante varios aos. Con el crecimiento de los conocimientos acerca del mecanismo de entrada del HIV a la clula, as como con el xito del T-20 como el primer inhibidor de la entrada, el desarrollo de los inhibidores de la unin se ha reforzado. Sin embargo, la mayora de los frmacos an no estn muy avanzados, tienen datos problemticos de PK y por ende, todava se encuentran en la etapa de prueba del concepto. La mayora de los inhibidores de la unin acta en la interaccin entre la protena viral gp120 y el

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receptor CD4. A diferencia de los antagonistas de los correceptores (ver adelante), la actividad de los inhibidores de la unin parece ser independiente del tropismo de los correceptores (Trkola 1998). El Pro-542 (o CD4-IgG2 recombinante) es una protena tetravalente soluble de fusin, similar a un anticuerpo, desarrollada por Progenics, que previene la unin del HIV con linfocitos T CD4, al unirse con la gp120. Los estudios de fase I han demostrado que tiene una buena tolerabilidad y la carga viral disminuy, incluso despus de una sola infusin de 10 mg/kg aunque slo marginalmente (Jacobson 2000). En un estudio ms reciente, el Pro-542 se administr con una dosis mayor, de 25 mg/kg en forma de infusin, a 12 pacientes infectados con HIV (Jacobson 2004). La disminucin promedio de la carga viral fue de 0.5 logs y este efecto se mantuvo durante 4-6 semanas. Fue sorprendente que la actividad fue mayor en la infeccin por HIV ms avanzada. Los virus con tropismo por X4 (ver adelante) fueron tan susceptibles como las cepas con tropismo por R5. Esta sustancia se toler bien despus de una sola infusin. El Pro-542 tambin se ha probado en nios (Shearer 2000). En el modelo murino de SCID (inmunodeficiencia severa combinada) el Pro-542 ha demostrado tener una eficacia notable (Franti 2002). Sin embargo, la va imprctica de administracin es una gran desventaja. El BMS-488,043 es un inhibidor de la unin temprana, de BMS, que se une de manera muy especfica y reversiblemente con la gp120 del HIV y de ese modo evita la unin del HIV con la clula CD4. Actualmente se sustituye con el BMS-806. Los primeros resultados con pacientes infectados con HIV se publicaron a principios de 2004 (Hanna 2004). Los pacientes recibieron ya fuera 800 mg o 1800 mg, en ambos casos dos veces al da, o placebo. La carga viral despus de 7 das de monoterapia disminuy en ambos grupos de dosis en una mediana de 0.72 de 0.96 logs. La carga viral se redujo en ms de un log en 7/12 pacientes del grupo con 800 mg; esta proporcin fue de 8/12 pacientes en el grupo con 1800 mg. La sustancia fue bien tolerada en este estudio. No obstante, la cantidad de pldoras que debe tomarse an es muy grande la frmula requiere mejorarse urgentemente. El TNX 355 (previamente Hu5A8) es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor CD4 y as evita la entrada del HIV. Tanox Biosystem (Houston, Texas) est desarrollndolo en la actualidad. El mecanismo de accin no se ha explicado claramente. A diferencia de otros inhibidores de la unin, el TNX 355 no parece prevenir la unin de la gp120 con el CD4, sino la unin de la gp120 con el CCR5 y con el CXCR4. Algunos expertos lo describen como un antagonista de correceptores por esta razn. Slo puede administrarsse por va intravenosa. Se ha completado un estudio de Fase Ia, en el que pacientes con tratamientos previos recibieron diferentes dosis nicas del TNX 355. Se observ una disminucin de la carga viral de ms de un log en 10/12 pacientes (Kuritzkes 2004). Con la dosis ms alta de 25 mg/kg, la mediana del decremento de la carga viral fue de 1.1 logs; la actividad antiviral mxima se observ despus de tres semanas. Parece que se desarrolla resistencia con rapidez (Jacobson 2004). Se estn realizando estudios controlados con placebo en los EUA, en los que pacientes con mltiples tratamientos previos reciben TNX 355 en forma de infusin, cada dos semanas

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durante un ao. El estudio an est reclutando pacientes y no se esperaban resultados antes de fines de 2005. Referencias acerca de inhibidores de la unin
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Antagonistas de correceptores
Adems del receptor CD4, el HIV require correceptores para entrar a la clula blanco. Los dos ms importantes son el CXCR4 y el CCR5. Las variantes del HIV que usan principalmente el CCR5 se denominan virus R5; aqullas que utilizan el CXCR4, se denominan virus X4. En un anlisis de dos cohortes grandes, aproximadamente el 80% de todos los virus mostr un tropismo por el CCR5, es decir, eran virus R5. El tropismo por receptores correlaciona con la etapa de la infeccin. Los virus R5 se presentan ms comnmente cuando hay cuentas de clulas CD4 mayores y con cargas virales menores (Moyle 2004). Los virus X4 aparecen casi nicamente en las etapas avanzadas de la enfermedad: con ms de 500 clulas CD4 /l, slo 6% muestra tropismo por el CXCR4, comparado con ms de 50% cuando las cuentas de clulas CD4 son menores de 25/l (Harrigan 2004). Los virus X4 se presentan generalmente slo en poblaciones X4/R5 con tropismo dual; las poblaciones que consisten exclusivamente de virus X4 son muy raras. Un estudio encontr significativamente ms virus con tropismo por el CXCR4 en pacientes tratados (Demarest 2004). Las sustancias se clasifican en antagonistas de CCR5 o de CXCR4 con base en la especificidad por el correceptor. Varias sustancias muy prometedoras, en particular dentro de los antagonistas del CCR5, tienen un desarrollo medianamente avanzado

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en la actualidad. La competencia entre las compaas involucradas (ScheringPlough, Pfizer y GSK) recuerda aqulla que ocurri en 1995 entre las compaas que desarrollaban PIs (Roche, MSD y Abbott) cada una desea ser la primera y hay mucha presin para impulsar el desarrollo. A pesar del entusiasmo que se asocia con esta clase de frmacos, surgen varias preguntas: cules pacientes sern los candidatos ideales para los antagonistas del CCR5? En un inicio, tal pareciera que slo los pacientes con virus con tropismo por R5 calificaran. Aunque los estudios previos han demostrado unnimemente que la proporcin de virus con tropismo por X4 es bastante pequea, de aproximadamente 20% en general, parece que en particular los pacientes con una infeccin por HIV avanzada y con una amplia terapia previa, seran los menos beneficiados con el uso de los antagonistas del CCR5. Esto tambin significa que los antagonistas del CCR5 tendran que administrarse ms temprano. La segunda pregunta es: el cambio esperado hacia virus X4, inducido por los antagonistas del CCR5, daar a los pacientes? Hay muchos datos que apoyan la asociacin de los virus X4 con una disminucin rpida de las clulas CD4 y con la evolucin de la enfermedad (Connor 2997, Scarkatti 1997, Xiao 1998). Aunque los estudios filogenticos complejos han demostrado que los virus con tropismo por el X4, que surgen cuando hay un tratamiento con antagonistas del CCR5, se seleccionan probablemente a partir de reservas preexistentes y no se desarrollan como resultado de un cambio en el uso del receptor (Lewis 2004), el riesgo asociado con una posible seleccin de virus X4 an es incierto. Finalmente, un problema importante es cmo probar cul es el tropismo viral. ViroLogic es el nico laboratorio que actualmente realiza esta prueba compleja, la cual requiere clulas vivas. Nadie sabe qu tan precisa es esta prueba ni qu significa la presencia de poblaciones virales con tropismo dual. El vicriviroc (SCH-D, Sch-417690) es un antagonista del CCR5, de ScheringPlough, con buena biodisponibilidad oral. An est en estudios de Fase II. En los estudios de Fase I, presentados en febrero de 2004, la dosis ms alta, de 50 mg al da, indujo una disminucin promedio de la carga viral de 1.62 logs (Schrmann 2004). La sustancia se ha tolerado bien hasta ahora. No se observ arritmia (elongacin de QT), la cual se present con la versin previa, el SCH-C. Tambin se estn realizando estudios con pacientes tratados previamente y con pacientes con una coinfeccin por HCV, adems de los estudios de Fase II con pacientes sin tratamientos previos. El maraviroc (UK 427,857) es un antagonista del CCR5, de Pfizer, que tiene un desarrollo tan avanzado como el del SCH-D y probablemente sea tan prometedor. Los datos del primer estudio de Fase Ib se publicaron en septiembre de 2003 (Pozniak 2003). Un grupo de 24 pacientes asintomticos con virus con tropismo por R5, con ms de 250 clulas CD4/l y con una carga viral mayor de 5000 copias/ml, se distribuy en tres brazos de tratamiento, en un diseo doble ciego. Recibieron tratamiento durante 10 das con 25 mg de UK-427,857 una vez al da, 100 mg dos veces al da o placebo. La mediana de la disminucin de la carga viral fue de 1.42 logs en el grupo con 100 mg, despus de 10 das. El frmaco se ha tolerado bien en todos los estudios hasta la fecha. Esto tambin se encontr en un estudio de 54 voluntarios sanos, quienes recibieron 100 mg o 300 mg de UK-427,857, dos veces

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al da, durante cuatro semanas (Russell 2003). El UK427,857 carece de actividad contra los virus X4. Se estn realizando varios estudios de Fase II. El aplaviroc (873,140) es un nuevo antagonista del CCR5, de GSK; los primeros datos clnicos acerca de ste se presentaron en octubre de 2004. Los resultados no parecen diferir significativamente de los competidores Schering y Pfizer (Lalezari 2004). Se asignaron 40 pacientes en un ensayo aleatorizado, doble ciego, para recibir diferentes dosis del 873,140. La carga viral disminuy en 1.66 logs con la dosis ms alta de 600 mg, despus de 10 das, y el frmaco se toler bien. El TAK-220 es un antagonista del CCR5 de la compaa japonesa Takeda. Despus de que su predecesor TAK-779, que requera una administracin parenteral, tuvo que ser abandonado debido a irritacin en el sitio de la inyeccin (Este 2001), los esfuerzos se estn enfocando en el TAK-220 (Iizawa 2003), el cual puede administrarse por va oral. La biodisponibilidad oral fue adecuada en ratas y monos. Parece que los estudios de Fase I estn comenzando. El Pro-140 es un antagonista del CCR5 de Progenics, que acta como un anticuerpo monoclonal (Trkola 2001). En los estudios con animales (con el modelo murino de SCID), las dosis nicas del frmaco produjeron reducciones significativas en la carga viral, dependientes de la dosis, sin evidencia de rebote durante el tratamiento (Franti 2002). Los datos in vitro sugieren una buena tolerabilidad, puesto que la funcin normal de los correceptores CCR5 aparentemente no se afecta, por lo menos no con los dosis que se requieren para inhibir la duplicacin del HIV (Gardner 2003). Faltan datos clnicos y no hay informacin acerca de la tolerabilidad. El AMD 070 es un antagonista del correceptor CXCR4, como su predecessor, el AMD-3100. Las cepas SI con tropismo por el R4 son las que utilizan principalmente este receptor cepas del HIV que se encuentran en las etapas avanzadas de la infeccin, que se asocian con un decremento rpido de las clulas T cooperadoras (van Rij 2002). El AMD 070 no es eficaz contra los virus con tropismo por el R5. Luego de que tuvo que abandonarse el desarrollo del AMD3100, debido a graves efectos adversos (arritmia), el desarrollo contina con el AMD 070 este frmaco parece tener una buena biodisponibilidad oral y se estn realizando los estudios iniciales con seres humanos (Schols 2003). Los voluntarios sanos toleraron bien el AMD 070, pero presentaron leucocitosis. Los niveles en plasma fueron superiores a los de la EC90 del HIV, segn se determin in vitro (Stone 2004) por lo tanto, la actividad despus de la dosificacin oral es probable. La estrategia para una inhibicin doble de la entrada, es decir, la combinacin con un antagonista del CCR5, ser ciertamente interesante. Los primeros datos in vitro que prueban esta hiptesis ya estn disponibles (Schols 2004).

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Referencias acerca de antangonistas de correceptores


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Inhibidores de la fusin
(Consltese el resumen en el captulo de Frmacos para informacin acerca del T20)

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Despus de que el inhibidor de la fusin T-20 fue el primer inhibidor de la entrada, ha habido poco desarrollo en este campo. Se pretenda que el T-1249 prosiguiera despus del T-20, pero su desarrollo se detuvo en 2004, aunque esta sustancia se toleraba bien y era eficaz contra cepas de virus resistentes al T-20. La razn oficial que dio la compaa fue que el proceso de fabricacin era demasiado complejo. La verdadera razn era probablemente distinta. El xito del T-20 ha sido demasiado modesto hasta la fecha, y el T-1249 hubiera requerido de una administracin por inyeccin subcutnea diaria. Esto no es atractivo para muchos pacientes y mdicos las expectativas en la era de la HAART son elevadas. Por ende, ahora no parece probable que otro frmaco obtenga su aprobacin en los prximos aos. Todava se necesita demostrar si los inhibidores de la fusin pequeos moleculares, un nuevo grupo de inhibidores de la fusin que tienen biodisponibilidad oral, son eficaces (Jiang 2004). El T-649 es un anlogo del T-1249, que se une a la regin HR2 de la gp41, como el T-20. Sin embargo, el sitio de unin parece que se traslapa slo parcialmente con aqul del T-20 (Derdeyn 2001). La combinacin del T-20 y el T-649 puede prevenir o retrasar posiblemente el desarrollo de una resistencia. No obstante, ya se han descubierto mecanismos para la resistencia al T-649 (Heil 2002). El FP-21399 est siendo desarrollado por Lexigen (previamente Fuji ImmunoPharmaceutical), como un inhibidor de la fusin. Una dosis nica muestra una buena tolerabilidad. El efecto adverso ms frecuente fue una decoloracin de la piel y de la orina. Sin embargo, los datos iniciales acerca de la carga viral no fueron convincentes de un total de 13 pacientes, slo 2 tuvieron una disminucin de la carga viral de al menos 1 log, despus de 4 semanas (Dezube 2000). No se ha sabido mucho al respecto desde entonces. No est claro si el FP-21399 se desarrollar ms. Si no se les conoce, no causan preocupacin. Inhibidores de la entrada cuyo desarrollo se ha detenido:
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AMD 3100 (CXCR4A) de AnorMed, debido a cardiotoxicidad BMS 806 (inhibidor de la unin) de BMS, sustituido por el BMS 488,043 T-1249 (inhibidor de la fusin) de Roche/Trimeris, pocas esperanzas de xito SCH-C (CCR5A) de Schering-Plough, debido a arritmia
Derdeyn C, Decker J, Sfakiands J, et al. Sensitivity of HIV-1 to fusion inhibitors is modulated by coreceptor specificity and involves distinct regions of gp41. Abstract 75, 1st IAS 2001, Buenos Aires, Argentina. Dezube BJ, Dahl TA, Wong TK, et al. A fusion inhibitor (FP-21399) for the treatment of HIV infection: a phase I study. J Infect Dis 2000, 182: 607-10. http://amedeo.com/lit.php?id=10915097 Heil M, Decker J, Sfakianos J, et al. Analysis of patient-derived HIV-1 isolates suggests a novel mechanism for decreased sensitivity to inhibition by T-20 and T-649. Abstract 392, 9th CROI 2002, Seattle. Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

Referencias acerca de inhibidores de la fusin nuevos

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Inhibidores de la integrasa
La integrasa es una de las tres enzimas clave codificadas por el gen pol del HIV. Esta enzima participa en la integracin del DNA viral al genoma del husped (Nair 2002). Los inhibidores de la integrasa son diferentes de los inhibidores de la entrada, puesto que no previenen la entrada del virus a la clula. El desarrollo de frmacos nuevos y eficaces de esta clase resulta difcil y su progreso es lento (Debyser 2002). Una buena cantidad de frmacos ha surgido en los ltimos aos, para desaparecer con la misma prontitud. Esto es cierto para el S-1360, un inhibidor de la integrasa que fue desarrollado por Shionogi/GSK y que se analiz aqu en el ao previo como indicador de datos iniciales prometedores (Fujiwara 2002, Yoshinaga 2002). La actividad antiviral en seres humanos fue probablemente demasiado dbil. El producto ms nuevo de GSK es ahora el S-1368. Merck tambin ha estado trabajando durante algn tiempo y sin descanso con inhibidores de la integrasa. Despus de resolver algunas dificultades, los primeros prototipos estn listos ahora para probarse en ensayos clnicos (Hazuda 2002). Una nueva clase, de las naftiridina-7-carboxamidas, muestra una buena biodisponibilidad oral. El L-870812 y el L-870810 son los frmacos ms prometedores de esta clase actualmente. En un modelo con monos infectados con el SIV, la carga viral disminuy en 4 de 6 animales en ms de un log. Se iniciaron ensayos de Fase I con base en estos datos. Los inhibidores de la integrasa de piranodipirimidina son completamente nuevos; de stos, una sustancia denominada V-165 parece ser la ms potente (Debyser 2003, Fikkert 2003). En vista de la experiencia del pasado, no parece realista esperar que se alcance un progreso notable ni que los frmacos realmente lleguen a prescribirise, en el rea de los inhibidores de la integrasa, en los prximos aos aunque las compaas involucradas abriguen muchas esperanzas. Se debe esperar para ver. Referencias acerca de inhibidores de la integrasa nuevos
424. 425. 426. Debyser Z, Cherepanov P, Van Maele B, et al. In search of authentic inhibitors of HIV-1 integration. Antivir Chem Chemother 2002, 13:1-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12180645 Debyser Z, Pannecouque C, Pluymers W, et al. Pyranodipyrimidines: a new class of HIV integrase inhibitors that block viral replication in cell culture. Abstract 9, 10th CROI 2003, Boston. Fikkert V, Van Maele B, Vercammen J, et al. Development of resistance against diketo derivatives of human immunodeficiency virus type 1 by progressive accumulation of integrase mutations. J Virol 2003; 77:11459-70. Fujiwara T. Phase 1 multiple oral dose safety and pharmacokinetic study of S-1360, an HIV integrase inhibitor with healthy volunteers. Abstract TuPeB4431, XIV Int AIDS Conf 2002, Barcelona, Spain. Hazuda D. Integrase inhibitors. Abstract MoOrA137, XIV Int AIDS Conf 2002, Barcelona, Spain. Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93. Yoshinaga T, Sato A, Fujishita T, Fujiwara T. S-1360: in vitro activity of a new HIV-1 integrase inhibitor in clinical development. Abstract 8, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

427. 428. 429. 430.

Inmunoterapia y su importancia en la prctica clnica


Se han investigado estrategias de tratamiento inmunomodulador en una gran medida en aos recientes, adems de la ART convencional (revisiones en: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane 2001). Todas estas terapias carecen an de pruebas

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de un beneficio clnico. Sin embargo, algunas estrategias importantes se abordan brevemente a continuacin. Interleucina-2 (Proleukin) La interleucina-2 (IL-2, aldesleuquina, Proleukin) es una citocina que es producida por las clulas T activadas y que induce la proliferacin y la produccin de citocinas de clulas T, clulas B y clulas NK (revisin en: Paredes 2002). Se ha utilizado en oncologa durante aos. Ya se haba investigado la IL-2 a principios de la dcada de 1990, administrada ya fuera por va intravenosa o como una infusin continua en pacientes infectados con HIV (Wood 1993, Carr 1998). Actualmente se administra por va subcutnea en general. Hay algunos reportes acerca del uso de la IL-2 en la infeccin aguda (Dybul 2002), pero la mayora de los estudios se han realizado con pacientes crnicamente infectados. El efecto ms importante de la IL-2 en la medicina del HIV es el aumento de las clulas T CD4 y CD8, que puede ser bastante notable en casos individuales (Kovacs 1996). Varios estudios aleatorizados han demostrado de manera uniforme incrementos significativos de las clulas T CD4 con distintos esquemas subcutneos. Despus de la administracin de IL-2, las clulas de memoria CD45RO aumentan inicialmente, seguidas de clulas T CD45RA vrgenes (Chun 1999, Carcelain 2003). La vida de las clulas T CD4 y CD8 tambin podra prolongarse. La IL-2 se administra por lo general en dosis de 2 x 4.5 million I.E. por va subcutnea, durante 5 das, en ciclos separados por 6-8 semanas (Davey 2000, Losso 2000, Abrams 2002, Lelezari 2000, Hengge 1998). Tambin se ha investigado el tratamiento diario con dosis bajas (revisin en: Smith 2001). La IL-2 generalmente no afect a la carga viral. Los resultados principales de varios estudios aleatorizados grandes se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 3.1: Estudios aleatorizados grandes acerca de la IL-2. VL = carga viral, MIU = Millones de Unidades Internacionales Estudio n Pacientes Dosis de Resultados principales (Mediana de Interleucina- (En cada caso, comparando el clulas CD4 brazo con IL-2 con el brazo sin 2 (MIU) en estado IL-2) basal) ANRS 079 118 sin PI 2x5 Mediana del incremento de clulas Levy 2001 (CD4 200durante 5 das CD4 (865 versus 240 despus de 74 semanas) 550) 10 ciclos Ninguna diferencia en la VL ACTG 328 174 HAART 1 x 7.5 Mediana del incremento de clulas Mitsuyasu (CD4 264) durante 5 das CD4 (614 versus 396 despus de 84 semanas) 2001 cada 8 semanas CPCRA 059 511 HAART 2 x 1.5-7.5 Aumento de clulas CD4 en los Abrams (> 300 CD4) durante 5 das brazos con IL-2 mayor en 251 en el mes 12, ninguna diferencia en la 2002 cada carga viral 8 semanas Lalezari 115 HAART 1 x 1.2 Sin diferencias significativas en 2002 clulas CD4, pero s en clulas NK (< 300 CD4) al da y en clulas CD4 vrgenes a los

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6 meses Mediana del aumento de clulas CD4 (51 versus 11 despus de 24 semanas) Mediana del incremento de clulas CD4 (384 versus 64 despus de 52 semanas) VL -0.28 versus 0.09 logs (p = 0.03).

ANRS 082 Katlama 2002 Davey 2000

72

HAART (< 200 CD4)

82

HAART (CD4 2-500)

2 x 4.5 durante 5 das cada 6 semanas 2 x 7.5 durante 5 das cada 6 semanas

La combinacin de IL-2 con una HAART ha resultado ser relativamente segura en todos los estudios grandes hasta la fecha. No obstante, el frmaco tiene efectos adversos considerables fiebre, escalofros y sntomas de resfriado con mialgia que pueden ser graves y en general son autolimitantes. Los efectos adversos son el resultado de la liberacin de citocinas, inducida por la IL-2, e invariablemente se resuelven en 2-3 das despus de la ltima dosis. El paracetamol, el reposo y el consumo de soluciones ricas en electrolitos pueden ser tiles. Los efectos adversos, que son ms graves que con el interfern, no pueden suprimirse por completo. La interleucina-2 pegilada es probablemente ms dbil y no tiene una mejor tolerabilidad en general (Carr 1998). La combinacin con prednisona no tiene ninguna ventaja (Tavel 2003). Desafortunadamente, la activacin de las clulas T no influye en las reservas virales. A pesar de que en un incio se esperaba que la IL-2 pudiera usarse para purgar el virus de las reservas y as lavar el organismo de las clulas infectadas de manera latente (Chun 1999), ahora est claro que esto no ocurre. En el Estudio alemn COSMIC, 56 pacientes que tenan ms de 350 clulas T CD4/l y que reciban una HAART, se aleatorizaron para recibir IL-2 o placebo. La IL-2 condujo a una normalizacin de la cuenta de clulas CD4 en una cantidad significativamente mayor de pacientes, sin embargo, no influy en la duplicacin viral, en el DNA proviral ni en las clulas infectadas de manera latente (Stellbrink 1998 + 2002). La mayora de los estudios han demostrado hoy en da que el nadir de clulas T CD4 predice los incrementos de clulas CD4 cuando se administra IL-2 (Markowitz 2003). En otras palabras: a mayor deterioro del sistema inmune, menos probable ser que exista un beneficio con una terapia con IL-2. El origen de los aumentos de clulas CD4 al administrarse IL-2 tambin es un tema de discusin. Algunos autores sospechan que el incremento se debe ms a una expansin perifrica que a una liberacin aumentada desde el timo (Lu 2003), otros le han dado ms importancia al timo (Carcelain 2003). Queda una pregunta sin resolver: las clulas T CD4 generadas por la IL-2, tienen las mismas cualidades que los linfocitos T CD4 normales? Parece que la IL-2 no afecta a la respuesta inmune hacia antgenos especficos como los del ttanos, la gp120, o la hepatitis A o B (Valdez 2003). La pregunta ms importante an no se resuelve hoy en da - realmente previenen el SIDA los incrementos de la cuenta de clulas CD4? En realidad se benefician clnicamente los pacientes con estos difciles tratamientos con IL-2? Tambin se sabe poco acerca del uso de la IL-2 a largo plazo el estudio ms prolongado que se ha realizado hasta la fecha dur tres aos (Gougeon 2001).

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Se esperaba que los estudios ESPRIT y SILCAAT, los dos estudios multinacionales actuales, respondieran a estas preguntas acerca de los efectos adversos a largo plazo y sobre todo, acerca del beneficio clnico. Pero debido a la cantidad muy pequea de eventos clnicos (muerte, SIDA), no es probable que ninguno de estos estudios ofrezca las respuestas definitivas. El ESPRIT (http://www.espritstudy.org) es un estudio aleatorizado en el que alrededor de 4,000 pacientes con por lo menos 300 clulas T CD4/l reciben tratamiento con IL-2 o no, adems de una terapia antirretroviral (Emery 2002). Los primeros datos preliminares se publicaron en el verano de 2003 (Weiss 2003). En este momento se haban aleatorizado 1,929 pacientes. El anlisis intermedio incluy 1,394 pacientes: despus de tres ciclos, el 64% de los pacientes en el brazo de IL-2 mostr un xito del tratamiento, definido como aumentos de las clulas T CD4 de al menos 200/l. Un mayor nadir de clulas T CD4, ms clulas T CD4 en estado basal y una menor edad se asociaron con el xito del tratamiento, segn se esperaba. El reclutamiento ya ha terminado. El SILCAAT tuvo un concepto similar, pero reclut a pacientes con 50-299 clulas T CD4/l y con una carga viral < 10,000 copias/ml. Los pacientes recibieron un total de 6 ciclos de 2 x 4.5 MIU de IL-2 por va subcutnea, durante 5 das, cada 8 semanas. Despus del reclutamiento de 1,957 pacientes en 137 centros de 11 pases, el estudio se interrumpi en octubre de 2002, puesto que simplemente era demasiado caro para el fabricante se estimaba que los costos eran de aproximadamente $130 millones. Despus de protestas importantes, SILCAAT contina actualmente con un diseo simplificado. Los primeros resultados se han publicado recientemente (Levy 2003): en 449 pacientes que han tenido un seguimiento durante un ao, la mediana del aumento de clulas CD4 fue de 123 clulas/l una ganancia definitivamente considerable para este grupo de pacientes inmunocomprometidos. Esta ganancia fue mayor nuevamente en los pacientes con mejores niveles de clulas CD4 en estado basal, como en el estudio ESPRIT. Por consiguiente, los datos del SILCAAT tambin parecen indicar que incluso la IL-2 tiene efectos limitados para reconstituir al sistema inmune una vez que ste ha sido destruido. En resumen: a pesar de los estudios SILCAAT y ESPRIT, la terapia con la IL-2 an debe considerarse con escepticismo, con base en los datos disponibles. Segn algunos autores, slo hay unos cuantos pacientes quienes en potencia deben considerarse para recibir la terapia con la IL-2. stos son pacientes sin ninguna respuesta inmunolgica, y cuyas cuentas de clulas CD4 permanecen por debajo de 100/l, a pesar de tener una buena supresin viral durante largos periodos de tiempo. Hidroxiurea (Litalir, Droxia) La hidroxiurea es un viejo agente quimioteraputico, con una toxicidad relativamente baja, que an se utiliza hoy en da en hematologa (en su mayora para la leucemia mielgena crnica). Inhibe la sntesis de DNA a travs de la reductasa de ribonucletidos, y conduce a una escasez intracelular de trifosfatos de desoxinucletidos. En 1994 se demostr un efecto sinrgico en la duplicacin del HIV, combinada con la ddI (Lori 1994).

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Un estudio aleatorizado doble ciego de Suiza atrajo la atencin en 1998 (Rutschmann 1998). Los investigadores trataron 144 pacientes con hidroxiurea o placebo, adems de d4T+ddI. Despus de 12 semanas, el 54% de los pacientes tratados con hidroxiurea tuvieron una carga viral menor de 200 copias/ml, comparados con 28% en el grupo con placebo. Fue esto el descubrimiento de una nueva opcin ms barata para el tratamiento del HIV? Bajo la luz de estos resultados aparentemente alentadores, el hecho de que el aumento de las clulas T CD4 en el grupo con hidroxiurea fue slo de 28 versus 107 clulas/l en el grupo con placebo, tena que tolerarse. La hidroxiurea tuvo un mayor auge an despus de la publicacin del caso del Paciente de Berln: un paciente, quien haba sido tratado con hidroxiurea, adems de indinavir y ddI durante la infeccin aguda, haba interrumpido todas las terapias despus de unos cuantos meses y posteriormente no tena ninguna viremia detectable en plasma (Lisziewicz 1999). Se debi este resultado inesperado a la hidroxiurea? Varios estudios ms pequeos de los EUA y de Argentina parecen confirmar estos resultados positivos, que se han observado en combinacin con la ddI (Hellinger 2000, Lori 1999, Rodriguez 2000). Muchos mdicos tratantes agregaron este frmaco a la ART e incluso nios recibieron hidroxiurea. Muchos incluso soaron con una combinacin barata de ddI+HU para frica. Estas esperanzas iniciales se desvanecieron rpidamente. Aunque la hidorxiurea se tolera bien en general, la combinacin con ddI y d4T en particular pareca ser problemtica. Los datos de principios de 2000 reportaron un efecto aditivo, con una frecuencia de polineuropata de casi 30/100 pacientes-aos (Moore 2000). El Estudio ACTG (Havlir 2001), en el que la hidroxiurea se evalu como un estabilizador de una terapia exitosa (carga viral no detectable estable), condujo a una desaparicin temporal de este frmaco en la terapia para el HIV. Se reportaron tres fallecimientos con la combinacin de ddI+d4T (+IDV) debidos a pancreatitis, todos en el grupo de hidroxiurea. Tambin hubo una mayor frecuencia de falla del tratamiento en los pacientes que reciban hidroxiurea, probablemente debido a una toxicidad, ms que a una falla virolgica. El riesgo de pancreatitis con ddI parece ser cuatro veces mayor cuando sta se combina con hidroxiurea (Moore 2001). Los estudios aleatorizados tampoco pudieron demostrar un efecto en la infeccin primaria: estaba claro que otros pacientes de Berln no pueden reproducirse simplemente, por lo menos no con la hidroxiurea (Zala 2002). En 1999 los laboratorios BMS recibieron una advertencia de la FDA por haber impulsado la hidroxiurea con demasiado entusiasmo para la terapia contra el HIV (http://www.hiv.net/link.php?id=164). Los datos nuevos posiblemente estn demostrando un efecto despus de todo. La combinacin de d4T+ddI+ABC+efavirenz en un estudio aleatorizado de Francia tuvo resultados sorprendentes con 69 pacientes quienes tenan un fracaso del tratamiento con un PI y que no haban recibido efavirenz/ABC. El 55% de los pacientes con hidroxiurea versus 21% tenan menos de 50 copias/ml despus de un ao (Lafeuillade 2002). Pero deben considerarse tales datos, despus de todo lo que ha ocurrido con este frmaco en el pasado? Por lo menos otros dos estudios aleatorizados se publicaron en 2004, que mostraron una toxicidad pero ningn efecto positivo (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004). Algunos autores opinan que la

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hidroxiurea ya no debe utilizarse para la terapia antirretroviral fuera de estudios clnicos y tales estudios deben tener objetivos apropiados. Interfern El efecto antirretroviral del interfern se ha conocido desde hace aos (Milvan 1996). El efecto de 3 millones de I.E. al da por va subcutnea es de aproximadamente 0.5-1 logs (Haas 2000). Las dosis ms altas podran aumentar este efecto an ms (Hatzakis 2001). No se realiz una investigacin profunda de la actividad antiviral del interfern en un inicio debido a la va de administracin subcutnea y a sus efectos adversos. Sin embargo, recientemente ha habido indicios de que este frmaco podra ser til en la terapia de rescate. Los interferones pegilados permiten actualmente una administracin semanal y se espera que mejore la eficacia con el frmaco pegilado, en analoga con los estudios realizados con la infeccin por hepatitis C. Se estn realizando estudios acerca de esto. ScheringPlough en particular est tratando de obtener la aprobacin del producto. No obstante, se han presentado reveses como con la IL-2, y un estudio pivote multinacional con pacientes que haban recibido mltiples tratamientos, se interrumpi en octubre de 2002, debido a un reclutamiento insuficiente. Otras inmunoterapias El prototipo de una vacunacin teraputica ya tuvo un fracaso hace aos. Remune, desarrollada por un equipo encabezado por Jonas Salk, es una vacuna teraputica compuesta por un virus sin la envoltura (sin la gp120), la cual, a pesar de ser inmunognica, no parece ofrecer ningn beneficio clnico (es decir, prolongacin de la vida y retraso de la evolucin de la enfermedad). Un ensayo grande se interrumpi prematuramente en mayo de 1999, puesto que no se haba demostrado ningn beneficio para los participantes del estudio. Ms de 2,500 pacientes haban participado durante una media de 89 semanas en este estudio multinacional, que fue diseado para evaluar la adicin de Remune a la HAART. Ni siquiera se pudieron demostrar ventajas con respecto a la cuenta de clulas CD4 ni de la carga viral, adems de encontrarse una carencia de beneficios clnicos (Kahn 2000). Es probable que este producto sea obsoleto hoy en da, aunque ha habido reportes dudosos, principalmente de Tailandia, que sostienen que existen algunos efectos El G-CSF y el GM-CSF Las citocinas G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos) y el GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitosmacrfagos) se han utilizado frecuentemente en pacientes con HIV. El G-CSF est disponible como filgastrim, pegfilgastrim y lenogastrim; el GM-CSF est disponible como sargramostim o molgramostin. El G-CSF est aprobado para usarse en el tratamiento de la neutropenia prolongada en pacientes con una infeccin avanzada por HIV, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas. El tratamiento con G-CSF puede ser particularmente til en los pacientes que se someten a una quimioterapia o que usan frmacos mielosupresores, como el ganciclovir o el AZT. El G-CSF reduce significativamente las infecciones bacterianas en los pacientes neutropnicos con HIV. En un estudio aleatorizado grande, 258 pacientes neutropnicos con HIV

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(750-1,000 neutrfilos/l), con niveles de clulas T CD4 menores de 200/l, fueron tratados o no con G-CSF (3 veces por semana) durante 24 semanas. La frecuencia de neutropenia grave fue slo de 1.7%, versus 22% en el grupo control (Kuritzkes 1998). La incidencia de infecciones bacterianas se redujo en 31%, y el nmero de das de internamiento de pacientes disminuy en 45%. No hubo efectos en la carga viral. Tambin se demostr que el G-CSF tuvo un beneficio significativo en la sobrevida de los pacientes con retinitis por CMV, aunque los mecanismos para explicar esto no se aclararon (Davidson 2002). El GM-CSF demostr tener un ligero efecto en la carga viral en tres estudios aleatorizados dobles ciegos (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000); sin embargo, en un estudio con pacientes con una infeccin no controlada, hubo un aumento leve (Jacobsen 2003). No se observ ningn efecto con el G-CSF (Aladdin 2000). Parece que el GM-CSF previene una prdida significativa de clulas CD4 durante las interrupciones ms prolongadas de tratamientos (Fagard 2003). No obstante, tales estrategias no pueden recomendarse fuera de estudios clnicos. Tambin deben considerarse los efectos adversos y el costo notable del G-CSF y del GM-CSF. An no est claro si existe algn beneficio clnico. La ciclosporina A (Sandimmune) La activacin inmune puede conducir a un aumento de la duplicacin del HIV, y una hiptesis atractiva de tratamiento ha sido suprimir el sistema inmune, en un intento por desacelerar la duplicacin viral. Estos son los fundamentos de los estudios que investigan el uso de la ciclosporina A (Calabrese 2002, Rizzardi 2002). El frmaco se utiliza normalmente para la profilaxis del rechazo de transplantes, despus de un transplante de un rgano alognico. En el estudio ms grande realizado hasta la fecha, 28 pacientes con HIV se reclutaron para recibir 4 mg/kg de ciclosporina A al da o placebo, durante 12 semanas, con o sin una terapia antirretroviral (dos anlogos de nuclesidos; Calabrese 2002). Los resultados se resumen fcilmente: la ciclosporina A no tuvo ningn efecto en la cuenta de clulas CD4 CD8, ni en la expresin de marcadores de activacin como CD38 HLA-DR. Por consiguiente, es probable que la ciclosporina A no tenga ningn futuro en la terapia de pacientes con HIV crnicamente infectados. Se necesita aclarar en ms estudios si la ciclosporina A podra mejorar, y cmo lo hara, el tratamiento de la infeccin aguda por HIV. El uso tanto de inmunosupresores (CsA) como de inmunoestimuladores (IL-2) en este contexto muestra la clara discrepancia que existe entre los conocimientos cientficos y las esperanzas. El micofenolato (Cellcept) se basa en un concepto similar a aqul de la hidroxiurea y de la ciclosporina A. El micofenolato inhibe a la deshidrogenasa del monofosfato de inosina (IMP) y se utiliza normalmente en la profilaxis del rechazo agudo de transplante, en pacientes con transplantes alognicos de rin, corazn o hgado, as como para algunas enfermedades autoinmunes. La inhibicin de la proliferacin de los linfocitos y la reduccin de las clulas blanco deberan inhibir en teora la duplicacin del HIV. Los primeros reportes de cohortes pequeas de pacientes parecen demostrar un efecto en la carga viral en algunos casos (Margolis

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2002, Press 2002). No est claro si esto se confirmar con ensayos aleatorizados. Un ensayo aleatorizado inicial sugiere que esto es improbable (Sankatsing 2004). Los canabinoides carecen de efectos. Un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, en el que los pacientes podan ya fuera fumar marihuana o recibir TCH (tetrahidrocanabinol) (dronabinol, Marinol) o placebo, adems de una HAART, no tuvieron efectos en las subpoblaciones de linfocitos ni en la funcin de linfocitos, despus de tres semanas (Bredt 2002). El THC, que es metabolizado a travs del sistema del citocromo P450, tampoco tuvo efectos dainos en la carga viral ni en los niveles de inhibidores de la proteasa en plasma (Abrams 2003). Algunos mdicos que tratan el HIV han usado y siguen utilizando, y fomentando una y otra vez, el uso de los corticosteroides. Sin embargo, dicho tratamiento no pasa la prueba de estudios controlados. En un estudio controlado con placebo, con 0.5 mg de prednisona/kg durante 8 semanas, no hubo ningn efecto en las clulas T CD4 ni en la carga viral (McComsey 2001). En el estudio ACTG 349, se trataron o no 24 pacientes con 40 mg de prednisona al da, en un diseo aleatorizado doble ciego (Wallis 2003). Hubo una tendencia hacia niveles de clulas CD4 ms elevados en el brazo con prednisona despus de 8 semanas (> 40 %, p = 0.08), pero no hubo ningn efecto en los marcadores de activacin ni en la apoptosis. Dos pacientes que reciban prednisona desarrollaron una necrosis asintomtica de la cabeza femoral. Este estudio debe aconsejar que se tomen precauciones antes de que se considere utilizar esteroides por razones inmunolgicas. Interleucina-12 La IL-12 estimula a los linfocitos T y a las clulas NK para generar una respuesta inmune de tipo Th1. En un estudio aleatorizado de Fase I, con 100 ng/kg 2 x/semana de rhIL-12, el frmaco se toler bien, pero no tuvo ningn efecto en las subpoblaciones de linfocitos, en la respuesta inmune especfica de antgeno, ni en la carga viral (Jacobson 2002). Por consiguiente, su mayor desarrollo es incierto. Parece que ocurre lo mismo con la interleucina-10 (Angel 2000). En la era de las terapias antirretrovirales altamente eficaces, tales terapias experimentales deben cumplir estndares cada vez ms elevados. Referencias acerca de inmunoterapias
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4. Metas y Principios de la Terapia

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4. Metas y Principios de la Terapia


Christian Hoffmann and Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern En la oleada de evaluaciones mensuales que incluyen el conteo de CD4, la carga viral, los estudios de laboratorio de rutina, las pruebas de resistencia de genotipo y fenotipo y las determinaciones de la concentracin del medicamento en plasma siempre debera tenerse en mente el fin ltimo de la terapia antirretroviral: Prolongar la vida del paciente y mantener la mejor calidad de salud y de vida posible Este paradigma sugiere que es tan importante prevenir las infecciones oportunistas y las neoplasias, como minimizar los efectos colaterales de la terapia. Idealmente la influencia del tratamiento sobre la vida diaria debera de ser poca o nula. Aun si una cuenta elevada de CD4 y una carga viral baja son metas teraputicas de utilidad, el estado del paciente es al menos tan significativo como los resultados de laboratorio. Con frecuencia los pacientes tambin pierden de vista lo que es realmente importante. La respuesta a la pregunta del doctor: Cmo est? a menudo se acompaa de una mirada a la cuenta de clulas CD4 del expediente: Eso es lo que me gustara que usted me dijera!. Por tanto, sera til reflejar lo que de manera realista se pretende lograr. El tratamiento que solamente tiene la finalidad de mejorar los resultados de laboratorio, con poco nfasis en el bienestar fsico y mental del paciente, no puede ser exitoso.

xito y Fracaso del Tratamiento


Tanto el xito como el fracaso del tratamiento pueden evaluarse mediante diferentes criterios el virolgico, el inmunolgico o el clnico. De estos, el indicador que aparece primero es el xito o el fracaso virolgico (la disminucin o el incremento de la carga viral). A esto le sigue poco despus el xito o el fracaso inmunolgico del tratamiento (la elevacin o la cada de la cuenta de clulas CD4). El fracaso clnico del tratamiento por lo general se vuelve evidente mucho despus primero se deterioran los valores de laboratorio, despus el paciente. Por otra parte, el xito del tratamiento podra observarse mucho antes; muchos pacientes que padecen sntomas de constitucin mejoran rpidamente con HAART. En la cohorte de pacientes suiza, la incidencia de infecciones oportunistas despus de slo 3 meses con HAART se redujo de 15.1 a 7.7 por 100 pacientes/ao (Ledergerber 1999). Para el xito clnico del tratamiento y en particular para la prevencin del SIDA, el xito inmunolgico probablemente es tan importante como el xito virolgico (Grabar 2000, Piketty 2001). xito y fracaso virolgico del tratamiento El xito virolgico del tratamiento se entiende generalmente como la supresin de la carga viral por debajo del valor de deteccin de 50 copias/ml. Esto se basa en el

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entendido de que a mayor rapidez y totalidad en la reduccin de la carga viral, mayor ser la duracin del efecto teraputico (Kempf 1998, Powderly 1999, Raboud 1998). En el ensayo clnico INCAS, el riesgo relativo de fracaso al tratamiento (definido aqu como un incremento superior a 5,000 copias/ml) en los pacientes que alcanzaron una carga viral menor a 20 copias/ml fue 20 veces ms bajo que en aquellos que nunca alcanzaron un valor menor a 400 copias/ml (Raboud 1998). Con HAART la carga viral disminuye en dos fases (vase tambin el captulo sobre Monitoreo); hay un decremento inicial muy rpido durante las primeras semanas seguido de una fase ms lenta, en la que la viremia en plasma disminuye lentamente. Un decremento por debajo del valor de deteccin puede tomar de 3 a 4 meses. En los casos de una carga viral basal muy elevada puede tomar de 4 a 5 meses. No obstante, una carga viral superior al valor de deteccin despus de 6 meses de tratamiento casi siempre se considera un fracaso. Lo mismo es cierto si un rebote en la carga viral se confirma por una segunda determinacin despus de un intervalo corto. En estos casos, se deberan considerar rpidamente las mejoras en la terapia (por ejemplo, la adherencia, el cambio de rgimen). El fracaso virolgico del tratamiento puede reconocerse desde el inicio, por lo que el monitoreo inicial, aun despus de tan solo 4 semanas, no slo es til por razones psicolgicas para el paciente (menos virus, ms clulas de ayudas), sino que tambin es una indicacin importante para el mdico sobre el xito posterior del tratamiento. Si la carga viral no es menor de 5,000 copias despus de cuatro semanas de HAART, el fracaso al tratamiento ser probable posteriormente (Maggiolo 2000). El punto de corte de 50 copias/ml es arbitrario. Se basa los ensayos disponibles actualmente para la medicin de la carga viral. An no se ha comprobado que sea peor tener 60 copias/ml que 30 copias/ml y que sea indicio de un xito menor del tratamiento. A estas concentraciones bajas, las imprecisiones metodolgicas tambin se deben considerar. Un rebote nico de la carga viral (cresta) a valores bajos (hasta 1000 copias/ml) con frecuencia es irrelevante (vase adelante). Una carga viral por debajo del nivel de deteccin de 50 copias/ml significa solamente que no es mayor ni es menor. Numerosos estudios indican que la replicacin y por tanto el desarrollo de la resistencia puede continuar aun con una carga viral indetectable. Cincuenta copias virales/ml indican que 5 litros de sangre contienen 250,000 virus. Adems en los rganos linfticos hay virus que se replican aun ms activamente. Por lo tanto, tericamente la viremia que puede medirse incluso a valores muy bajos, tendra la posibilidad de traducirse en resistencia de alto riesgo. Tal vez de hecho exista una diferencia relevante entre 100 y 10 copias/ml con respecto al riesgo para desarrollar resistencia, pero an no se sabe. La buena noticia es que la morbilidad y la mortalidad pueden disminuirse significativamente aunque la carga viral no se reduzca por debajo del nivel de deteccin (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Esto debera tenerse en mente al tratar pacientes que slo tienen un nmero limitado de opciones de tratamiento. En estos casos sera ms sensato abandonar la carga viral como medida de xito (vase el captulo sobre la Terapia de Rescate). En los pacientes con virus multirresistente, el xito virolgico en el sentido estricto podra no ser posible. Aqu la estabilizacin de la cuenta de CD4 debera de ser la prioridad. Los

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pacientes frecuentemente permanecen inmunolgicamente estables por perodos relativamente largos, aun con supresin viral insuficiente. Un estudio de cohorte extenso mostr que las clulas T CD4 no disminuyen mientras la carga viral se mantenga por debajo de 10,000 copias/ml, o al menos 1.5 logs por debajo del punto de equilibrio individual (Lederberger 2004). Los factores de riesgo ms importantes para el fracaso virolgico al tratamiento son el pretratamiento extenso con medicamentos antirretrovirales (mutaciones de resistencia preexistentes) y la falta de adherencia (revisin: Deeks 2000). La posibilidad de que la carga viral y la cuenta de CD4 realmente tengan un papel al iniciar el tratamiento no se ha comprobado de manera concluyente. En diversas cohortes no se ha detectado su efecto (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002; vase tambin la discusin en el captulo Cundo iniciar HAART). Cunto dura el xito virolgico del tratamiento? Se sabe poco acerca de cunto dura la efectividad de los tratamientos. El rumor de que el xito del tratamiento se limita a unos cuantos aos an est muy difundido. Se origin en los aos iniciales de HAART. No obstante, muchos pacientes en ese momento an se trataban inadecuadamente o haban sido pretratados con monoterapia o con terapia dual, y por tanto desarrollaron resistencia extensa. En estos pacientes el efecto del tratamiento podra ser ms corto, ya que incluso una mutacin puntual individual con frecuencia es suficiente para derribar a un rgimen completo. Despus de ocho a nueve aos durante los que se ha usado HAART, un nmero de pacientes sorpresivamente elevado an tienen cargas virales inferiores al valor de deteccin, inclusive despus de este considerable perodo de tiempo. Esto es particularmente cierto para los pacientes que se trataron adecuadamente desde el principio, segn el criterio estndar actual (de iniciar con terapias triples y/o el cambio rpido de varios medicamentos). En uno de los pocos ensayos clnicos con el periodo de seguimiento ms largo se estudiaron 336 pacientes vrgenes a tratamiento antirretroviral que alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/ml en 24 semanas (Phillips 2001). Despus de 3.3 aos, el riesgo de rebote viral a primera vista pareca ser relativamente elevado, con un valor de 25.3 %. Un anlisis ms detallado mostr que una gran proporcin de los pacientes que presentaron rebote viral haban interrumpido HAART. El verdadero fracaso virolgico slo se observ en 14 pacientes, lo que corresponde a un riesgo de 5.2 % despus de 3.3 aos. Aun ms importante: el riesgo de fracaso virolgico disminuy significativamente con el tiempo. En el estudio fase II M97-720 originalmente se trataron 100 pacientes con d4T + 3TC + lopinavir/r. El 62 % tuvo menos de 50 copias/ml despus de seis aos en el anlisis ITT (Gulick 2004). A pesar de que varios pacientes haban interrumpido el tratamiento por diversas razones, el fracaso virolgico real fue muy raro. Fue impresionante que el 98 % estuvo por debajo del valor de deteccin despus de seis aos en el anlisis de la poblacin con tratamiento. En el subanlisis del estudio Merck 035 los pacientes tratados con AZT+ 3TC+ indinavir tambin recibieron seguimiento durante seis aos. En el ltimo anlisis ITT, el 58 % an se encontraba por debajo del nivel de deteccin a pesar de que estos pacientes haban sido pretratados con anlogos de nuclesidos (Gulick 2003).

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Estos estudios claramente muestran que en tanto no se interrumpa el tratamiento, la carga viral puede permanecer por debajo del nivel de deteccin durante muchos aos, probablemente por dcadas. Las Crestas Significan el fracaso virolgico? Las crestas son incrementos transitorios en la carga viral. Se presentan en el 2040 % de los pacientes y se han asociado con un valor ms alto de replicacin viral. No se han asociado con algn rgimen particular de HAART, pero s con el momento de inicio del tratamiento mientras ms tempranamente se inicie el tratamiento, habr menos probabilidad de presentar crestas (Di Mascio 2004). Las crestas suelen preocupar tanto a los mdicos como a los pacientes. Estrictamente, si se define el xito virolgico como tener menos de 50 copias/ml, las crestas significan el fracaso del tratamiento. No obstante, cada vez ms datos indican que las crestas no parecen tener consecuencias a mediano plazo, y no necesariamente indican el fracaso virolgico, inmunolgico o clnico (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003). Esto es cierto para los pacientes con terapia de primera lnea y para los pacientes tratados previamente. En un anlisis de 18 meses se duplic el fracaso a la terapia (Greub 2002). No obstante, aun se requiere un seguimiento ms prolongado para esclarecer si los pacientes que presentan crestas ocasionales tienen un riesgo mayor de desarrollar resistencia. Sin embargo, con base en los datos disponibles las crestas no deberan requerir un cambio inmediato de HAART, pues probablemente son causadas por mecanismos inmunolgicos (Di Mascio 2003, Miller 2004). Tambin se debe resaltar la considerable variabilidad entre los ensayos de carga viral. Sin embargo las crestas dan la oportunidad de platicar con el paciente sobre el tema de la adherencia. El paciente toma los medicamentos con regularidad? o bien, Omite dosis en ocasiones? Se siguen correctamente las indicaciones de administracin (con el estmago vaco o con alimentos)? Se podra indicar la medicin de las concentraciones del medicamento en plasma. Se debe resaltar que otros factores tambin pueden ser los responsables de la viremia intermitente. En un anlisis retrospectivo extenso, el 26 % fue causado por infecciones concomitantes (Easterbrook 2002). Por ejemplo, la sfilis puede causar un incremento significativo en la carga viral y una reduccin de clulas CD4 (Buchacz 2004). La carga viral tambin puede incrementar de manera temporal despus de las inmunizaciones (Kolber 2002). Se deberan considerar todos estos puntos antes de cambiar la terapia prematuramente y se recomienda la repeticin de la prueba de la carga viral en un intervalo corto. Fracaso y xito inmunolgico del tratamiento El xito del tratamiento inmunolgico generalmente se define como el incremento en la cuenta de clulas CD4. Actualmente no existe una definicin ms precisa para el xito inmunolgico del tratamiento. Algunos estudios definen como xito los incrementos de 50, 100 200 clulas T CD4 /l. En otros estudios el xito se define como los incrementos superiores a 200 500 clulas T CD4/l. El fracaso generalmente se describe como la ausencia de incremento o como el decremento en la cuenta de clulas T CD4 en pacientes bajo tratamiento con HAART.

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Es difcil predecir el incremento en la cuenta de clulas T CD4 en pacientes con HAART puesto que existe una variabilidad individual significativa. Al igual que con el decremento en la carga viral, el incremento en la cuenta de CD4 se lleva a cabo en dos fases. Despus de un incremento que suele ser rpido durante los primeros tres o cuatro meses, los incrementos posteriores son considerablemente menos pronunciados. En un estudio prospectivo que incluy aproximadamente 1,000 pacientes, la cuenta de CD4 increment durante los primeros tres meses en promedio 21.2 clulas T CD4/l por mes. En los meses posteriores el incremento slo fue de 5.5 clulas T CD4/l (Le Moing 2002). An hay debate sobre la posibilidad de que el sistema inmune sea restaurado continuamente despus de un perodo prolongado de supresin de la carga viral, o si bien se alcanza una meseta (plateau) a los tres a cuatro aos, despus de la cual ya no hay mejora (Smith 2004, Viard 2004). A un menor valor de la cuenta basal de CD4, habr una menor probabilidad de que se normalice completamente (Valdez 2002, Kaufmann 2003). El sistema inmune habitualmente no se recupera por completo. En la cohorte suiza, slo el 39 % de 2,235 pacientes que iniciaron HAART en 1996-97 alcanz una cuenta superior a 500 clulas CD4/l (Kaufmann 2003). El xito inmunolgico del tratamiento no se vincula necesariamente con la mxima supresin viral. Incluso la supresin parcial puede causar una mejora en la cuenta de clulas T CD4 (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). El valor inicial de la carga viral tampoco es significativo. Lo que parece ser decisivo es que la carga viral se mantenga con un valor menor al que tena antes del tratamiento (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Los reportes recientes han identificado algunos regmenes antirretrovirales que podran tener efectos desfavorables en la reconstitucin inmunolgica. En los pacientes con supresin de la viremia que cambiaron a un rgimen simplificado de ddI y tenofovir ms nevirapina se observaron cadas significativas en la cuenta de clulas T CD4 (Clotet 2004, Negredo 2004). La razn de esto no se comprende, pero parece estar relacionada con las interacciones negativas entre el ddI y el tenofovir. Se deberan considerar alternativas para los pacientes con fracaso inmunolgico a este rgimen. En otro estudio, el incremento de CD4 con abacavir + 3TC fue significativamente mejor que con AZT + 3TC (ambos en combinacin con efavirenz), a pesar del xito virolgico comparable. Esto podra estar relacionado con la mielotoxicidad del AZT (DeJesus 2004). Una vez que las clulas CD4 se han normalizado y que la viremia en plasma permanece indetectable, es improbable que se reduzcan significativamente (Phillips 2002). En estos casos el xito inmunolgico del tratamiento no requiere del monitoreo frecuente. Respuesta Discordante Al fracaso para alcanzar cada una de las metas teraputicas la clnica, la virolgica y la inmunolgica se hace referencia como respuesta discordante. Algunos pacientes pueden tener xito virolgico con el tratamiento sin mejora inmunolgica y continan con una cuenta de clulas T CD4 muy baja a pesar de tener una carga viral indetectable (Piketty 1998, Renaud 1999, Gabrar 2000, Piketty 2001). Adems de la edad, los factores de riesgo para la falta de respuesta

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inmunolgica al tratamiento a pesar de una buena supresin viral, incluyen las cuentas basales bajas de CD4 y la carga viral baja al principio del tratamiento (Florence 2003). En los pacientes de mayor edad la respuesta inmunolgica con frecuencia es moderada en comparacin con la respuesta virolgica. Varios estudios han demostrado que la probabilidad de no alcanzar un incremento en la cuenta de CD4 incrementa con la edad del paciente y con la disminucin progresiva del tamao del timo segn se puede detectar por tomografa computarizada (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixera 2001, Viard 2001). Los pacientes que consumen drogas intravenosas tambin presentan incrementos menores de clulas CD4 en comparacin con otros pacientes (Dragstedt 2004). Otras causas posibles de la falta de respuesta inmunolgica a pesar de una buena supresin viral podran ser las terapias concomitantes inmunosupresivas o mielosupresivas. A la inversa, HAART puede tener un efecto inmunolgico extremadamente efectivo e inducir incrementos significativos en la cuenta de CD4, en tanto que la carga viral permanece indetectable. Esto algunas veces se observa en nios y en adolescentes (vase el captulo sobre Pediatra). Las frecuencias de estas respuestas discordantes en adultos se mencionan en la siguiente tabla.

Tabla 4.1: Estudios de cohorte prospectivos, respuesta al tratamiento* Respuesta a HAART Respuesta virolgica e inmunolgica Discordante: slo respuesta inmunolgica Discordante: slo respuesta virolgica Sin respuesta al tratamiento Piketty 2001 n = 42 60 % 19 % 9% 12 % Grabar 2000 n = 2236 48 % 19 % 17 % 16 %

* Respuesta inmunolgica: elevacin de clulas T CD4 > 100/l despus de 30 meses (Piketty 2001) o > 50/l despus de 6 meses (Grabar 2000). Respuesta virolgica: continuamente al menos 1 log por debajo del valor basal o < 500 copias/ml (Piketty 2001) o < 1,000 copies/ml (Grabar 2000).

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Consideraciones Prcticas frente a la carga viral y la cuenta de clulas T CD4 ! La carga viral es el parmetro ms importante en el monitoreo del tratamiento. ! De ser posible use slo un tipo de ensayo (en el mismo laboratorio) tenga en mente que hay una variabilidad metodolgica considerable (hasta de medio log)! ! El xito virolgico debera monitorearse un mes despus del inicio o de la modificacin de HAART. ! La carga viral debera ser menor de 50 copias/ml despus de 3-4 meses (con carga viral alta despus de 6 meses mximo) si esto no ocurre, busque la causa. ! A mayor decremento en la carga viral, mayor ser la duracin de la respuesta al tratamiento. ! Los incrementos transitorios a concentraciones bajas en la carga viral (crestas) generalmente son insignificantes pero la carga viral debera monitorearse en intervalos cortos (por ejemplo, de 2 a 4 semanas despus de estas crestas). ! A mayor edad del paciente habr una mayor posibilidad de respuesta discordante (una carga viral baja con un incremento no significativo en la cuenta de CD4). ! En contraste con la carga viral, es difcil influir en el incremento de las clulas T CD4, por ejemplo, el xito inmunolgico. Las clulas T CD4 probablemente predicen mejor del riesgo individual para SIDA. ! Una vez que la cuenta de CD4 es buena, requiere del monitoreo menos frecuente. Recuerde que con cuentas de CD4 ms altas, los valores pueden variar considerablemente de una medicin a otra (lo que en el paciente podra causar errneamente euforia o preocupacin innecesaria).

xito y fracaso clnico del tratamiento El xito clnico del tratamiento depende del xito teraputico virolgico e inmunolgico. En los pacientes no siempre es fcil evaluar la respuesta clnica. Despus de todo, no hay manera de demostrar qu habra ocurrido de no haber iniciado el tratamiento. Ya que un paciente asintomtico no puede sentirse mejor, puede ser difcil encontrar buenos argumentos para continuar el tratamiento en presencia de efectos colaterales, que pueden afectar la calidad de vida al menos temporalmente. El xito clnico casi siempre se evala mediante los parmetros clnicos (las enfermedades que definen el SIDA y la muerte), aunque la mejora debida a HAART de un paciente con sntomas importantes tambin se debera considerar como un xito clnico. En lo que respecta a el riesgo de progresin de la enfermedad, la respuesta inmunolgica es al menos tan importante como la respuesta virolgica (Tabla 4.2).

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No obstante, el nivel de xito virolgico tiene un gran significado: en la cohorte suiza, de los pacientes que presentaron una carga viral indetectable constante, la proporcin que desarrollaron SIDA o que murieron fue de 6.6 % despus de 30 meses. En contraste, esta proporcin fue de 9.0 % en pacientes con rebote viral y hasta de 20.1 % en los que la carga viral nunca se suprimi hasta concentraciones indetectables (Ledergerber 1999). La importancia del xito virolgico completo y sostenido del tratamiento para el beneficio clnico tambin se ha reportado en otras cohortes (Salzberger 1999, Thiebaud 2000).
Tabla 4.2: Riesgo de progresin definido por la respuesta virolgica e inmunolgica al tratamiento. Las definiciones se encuentran en el pie de la tabla previa. El intervalo de confianza del 95 % est entre parntesis. Grabar 2000 n=2236 150 Riesgo relativo 1 1.6 (1.0-2.5) 2.0 (1.3-3.1) 3.4 (2.3-5.0) Piketty 2001 n = 42 73 Riesgo relativo 1 6.5 (1.2-35.8) 9.7 (1.6-58.4) 51.0 (11.3-229.8)

Clulas T CD4 basales (mediana) Respuesta virolgica e inmunolgica Slo la respuesta inmunolgica Slo la respuesta virolgica Sin respuesta al tratamiento

El fracaso clnico generalmente se define por el desarrollo de una enfermedad asociada con el SIDA o por la muerte. Sin embargo, la enfermedad no siempre es indicativa del fracaso clnico al tratamiento. Esto es particularmente cierto para el sndrome de reconstitucin inmunolgica, en el que una infeccin subclnica preexistente se vuelve evidente durante las primeras semanas que siguen al inicio de la terapia antirretroviral (vase el captulo de SIDA). La manifestacin de una infeccin oportunista (OI) con elevacin de clulas CD4 no indica fracaso, sino simplemente que el sistema inmune se pone en marcha de nuevo. Por otra parte, si un paciente desarrolla efectos colaterales serios o muere, esto debera considerarse como un fracaso evidente al tratamiento. Afortunadamente esto es raro. Es importante resaltar que podran existir otras causas. Muchos eventos severos, que ponen en riesgo la vida, que afectan a los pacientes con HIV tratados con HAART, actualmente no se asocian con HAART ni con SIDA (Reisler 2003). Qu se puede lograr actualmente? Todos los mdicos que tratan el HIV ven en sus pacientes el reflejo de los avances logrados gracias a HAART (vase el ejemplo a continuacin). En muchas reas se ha reducido la incidencia del SIDA a menos de la dcima parte (Mocroft 2000). Algunas enfermedades que se presentan solamente con inmunodeficiencias severas, rara vez se observan en la actualidad. La retinitis por CMV o la enfermedad del Complejo Mycobacterium Avium (MAC) se han vuelto raras. Los casos de SIDA se presentan principalmente en pacientes que no estn bajo tratamiento con terapia antirretroviral generalmente porque no estn conscientes de su infeccin o no quieren reconocerla. A ms de la mitad de los pacientes de nuestra clnica de consulta externa que desarrollaron enfermedades que definen el SIDA desde el ao 2000, se les diagnostic la infeccin por HIV hasta que presentaron el SIDA. En los pacientes que recibieron seguimiento en los centros especializados, el SIDA se ha

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vuelto raro. Esto no es sorprendente: actualmente menos del 15 % de los pacientes en nuestra clnica de consulta externa tienen menos de 200 clulas T CD4/l. La tasa de mortalidad ha seguido disminuyendo con el tiempo (Mocroft 2002). En la cohorte Euro-SIDA, el riesgo de padecer o morir por SIDA en el perodo de 1998-2002 fue de la mitad en comparacin con el de 1996-1997 (Mocroft 2003). Los datos sobre estos cambios dramticos obtenidos de estudios prospectivos, controlados an son limitados puesto que ha habido pocos estudios aleatorizados con parmetros clnicos (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Debido al diseo de estos estudios, los resultados observados condujeron a la obtencin de la licencia para los PI. En un ensayo clnico multicntrico, 1090 pacientes clnicamente avanzados recibieron la formulacin lquida de ritonavir o placebo, adems del tratamiento en curso. La probabilidad de SIDA y de muerte con un seguimiento de 29 semanas fue de 21.9 % en el brazo de ritonavir y fue casi del doble (37.5 %) en el brazo de placebo (Cameron 1998). En el estudio SV14604 que ha sido el ms extenso de este tipo hasta la fecha se incluyeron 3485 pacientes. La frecuencia de SIDA y de muerte se redujo aproximadamente 50 % en el grupo que recibi AZT+ ddC+ gel slido de saquinavir, en comparacin con los grupos bajo terapia dual (Stellbrink 2000).
Tabla 4.3: Caso de una paciente (mujer de 41 aos) que demuestra los avances en el tratamiento debidos a HAART* Clulas T CD4 Feb 95 Nov 96 Feb 97 Jun 97 Julio 97 Mar 98 Mar 99 Mar 00 Sep 04 AZT+ddC AIDS: Toxoplasmosis, MAC, Candida esophagitis d4T+3TC+SQV Suspendi HAART por polineuropata AZT+3TC+IDV AZT+3TC+IDV/r+NVP 23 (4 %) 12 (1 %) 35 (8 %) 17 (4 %) 147 (22 %) 558 (24 %) 942 (31 %) 854 (30 %) Carga viral NA 815,000 500 141,000 < 50 100 < 50 < 50

*Reconstitucin inmune excelente a pesar de la inmunodeficiencia severa inicial y de las enfermedades severas que definen el SIDA. Actualmente se suspendi la profilaxis primaria/secundaria (MAC, Toxoplasmosis, PCP).

Los estudios de monoterapia o de terapia dual ya no tienen justificacin tica y el nmero de parmetros clnicos que se presentan actualmente afortunadamente es extremadamente bajo. Como resultado, la duracin de cualquier estudio contemporneo para probar el beneficio clnico de una combinacin sobre otra tendra que extenderse por perodos prolongados. Se requeriran poblaciones de pacientes extensas y poco realistas debido a la extremadamente baja probabilidad de progresin rara vez se llevaran a cabo semejantes investigaciones en el futuro (Raffi 2001).

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Tabla 4.4: Disminucin de morbilidad y mortalidad en cohortes extensas Dnde? (n) Palella 1998 Ledergerber 1999 Mocroft 2000 Mocroft 2002 EE UU (1255) Suiza (2410) Pacientes (Periodo) < 100 clulas T CD4 /l (1/94-6/97) 6 meses antes versus 3 meses despus de HAART (9/95-12/97) Todos (94-98) Todos (94-01) Mortalidad (/100 py) 29.4 8.8 NA Morbilidad (/100 py) 21.9 3.7* 15.1 7.7

Europa (7331) Europa (8556)

NA 15.6 2.7

30.7 2.5 NA

* MAC, PCP, CMV. Mortalidad/Morbilidad, cada una por 100 py = 100 pacientes/ao.

Esta es la razn por la que usualmente se utilizan los datos de cohortes extensas como la Euro-SIDA, la cohorte suiza (Swiss Cohort) y la American HOPS Cohort (vase la Tabla 4.4). El efecto de HAART sobre las infecciones oportunistas y las neoplasias es igual de evidente en cuanto al curso clnico y la incidencia. Las enfermedades como la criptosporidiosis o la leucoencefalopata multifocal progresiva (PML por sus siglas en ingls) se pueden curar, en tanto que el sarcoma de Kaposi se puede resolver completamente sin una terapia especfica. La profilaxis de pneumocistis neumona, encefalitis por toxoplasmosis, CMV o infeccin MAC generalmente se quita de una manera segura. Estos efectos se discuten en ms detalle en los captulos correspondientes.

Referencias
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La erradicacin Es factible?
En este momento la erradicacin del HIV en el sentido de cura an es poco realista. Aunque todava en 1997 muchos soaban con la erradicacin, los investigadores lderes actualmente tienden a ser pesimistas. El principal problema radica en el pool de clulas con infeccin latente por HIV, que probablemente representan un reservorio extenso y longevo (revisin: Saksena 2003). Aun despus de aos de una supresin viral suficiente, menor de 20-50 copias/ml, se lleva a cabo la transcripcin viral celular (Dornadula 1999, Furtado 1999, Zhang 1999, Sharkey 2000). Esto es particularmente cierto para las clulas de la sangre, pero tambin se aplica al esperma y a los ganglios linfticos (Lafeuillade 2001, Nunnari 2002). Se han usado diferentes mtodos en los ltimos aos para intentar eliminar estos reservorios latentes (IL-2, hidroxiurea, OKT), pero todos han fracasado (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002). En un estudio ms reciente se calcul una vida media de 44.2 meses para el reservorio con infeccin latente en 62 pacientes, cuya carga viral se haba suprimido exitosamente con HAART durante siete aos (Siciliano 2003). El tiempo calculado para la erradicacin de estos reservorios fue de 73.4 aos. Aun en un grupo selecto de pacientes, sin una sola cresta viral durante un mnimo de 3 aos de HAART estable y con una tendencia general para un decremento ms rpido de clulas infectadas, el tiempo para la erradicacin fue de 51.2 aos. Los estudios ms nuevos demuestran que los reservorios de infeccin latente constan de poblaciones celulares muy heterogneas y su estabilidad probablemente es independiente de la replicacin viral residual. Por lo tanto, la inhibicin completa de la replicacin viral no sera suficiente para erradicar al HIV (Strain 2004).

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Otros aspectos importantes de HAART


Adems de las metas descritas anteriormente el xito virolgico, el inmunolgico y el clnico del tratamiento hay muchos otros aspectos que se deben considerar. La reduccin del costo, la prevencin y la mejora de la adherencia an son un reto constante para cada mdico que trata el HIV. Reduccin de los costos Es importante que los mdicos estn informados del precio de los medicamentos que prescriben y que racionalicen de alguna manera lo que sera benfico en cuanto al costo para los pacientes y para los servicios de salud. Las terapias antirretrovirales son caras. Los medicamentos a nivel individual cuestan entre 200 y 2000 dlares al mes, eso depende del medicamento y del pas en el que se prescriben. Existen diferencias estratosfricas entre las clases de medicamentos. En algunos pases el Crixivan es relativamente barato, en tanto que el Reyataz es el PI ms caro (todava ms caro cuando est potenciado). Un rgimen de combinacin con Trizivir y Kaletra asciende hasta mnimo 2000 dlares por mes. Por lo tanto, como profesional de la salud es importante tener una idea de los costos y cuestionar la poltica de costos de algunas compaas farmacuticas. Por ejemplo, en algunos pases el Combivir cuesta un poco menos que los medicamentos individuales AZT y 3TC, pero el Trizivir cuesta significativamente ms que el AZT y el 3TC o el Combivir ms el abacavir. Cuando expire la patente del AZT en septiembre de 2005, estas diferencias sern an mayores. En 2004 la decisin de Abbott de incrementar drsticamente el precio del ritonavir en los EE UU (el precio de la dosis del potenciador ascendi de 1.70 a 8.60 dlares por da) caus protestas masivas. Sin embargo, las quejas de los activistas no tuvieron xito y Abbott gan el caso en una corte de los EE UU despus de todo, esto es una economa de libre mercado A pesar de todas las crticas, el efecto positivo de HAART es incuestionable y no debe olvidarse a pesar de la discusin de su costo. Las estimaciones confiables asumen un gasto entre 13000 y 23000 dlares por QUALY (ao de vida con ajuste de calidad de vida; Freedberg 2001) adicional. Esto es relativamente barato en comparacin con muchas otras terapias. HAART reduce el costo del tratamiento caro de las infecciones oportunistas, de la atencin hospitalaria y de la atencin externa. En un estudio alemn efectuado entre 1997 y 2001, los gastos anuales por paciente disminuyeron de 35865 a 24482 euros (Stoll 2002). Muchos pacientes tienen la capacidad de trabajar otra vez, lo que genera una ganancia econmica general para la sociedad (Sendi 1999). Esto tambin se debera considerar cuando se confronte a las compaas aseguradoras. Prevencin A menor carga viral, el paciente ser menos infeccioso. Un estudio prospectivo de 415 parejas discordantes con HIV en Uganda mostr que de 90 infecciones nuevas en un perodo de 30 meses, ninguna fue ocasionada por una pareja sexual con carga viral menor a 1500 copias/ml. El riesgo de infeccin increment con cada log de carga viral en un factor de 2.45 (Quinn 2000). En un estudio de Thailandia en 493 pacientes, este factor fue de 1.81 y aqu no se registr ningn caso de

4. Metas y Principios de la Terapia

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infeccin con menos de 1,094 copias/ml (Tovanabutra 2002). En la cohorte de San Francisco, la infectividad en la era de HAART cay en un 60 %, con base en la probabilidad de transmisin por pareja (Porco 2004). Por tanto, HAART es un componente importante en la prevencin (Hosseinipur 2002). La mayora de los pacientes estn interesados en saber: An debo usar condn? La respuesta es: S! Los estudios han mostrado que la disminucin de la carga viral en plasma es ms o menos paralela a la disminucin en el fluido seminal, y que la disminucin de varios logs en plasma despus de meses tambin puede observarse en el semen (Liuzzi 1999). Aunque lo mismo parece ser cierto para la mucosa vaginal y la mucosa ano rectal, el riesgo individual an es difcil de estimar (Cu-Uvin 2000). Adems, no siempre hay correlacin entre las concentraciones de carga viral en sangre y en otros fluidos. Los pacientes infectados por HIV no estn protegidos de la sper infeccin con cepas virales nuevas. Las infecciones duales con diversos subtipos frecuentemente se asocian con la progresin acelerada de la enfermedad (Gottlieb 2004). Tambin es motivo de preocupacin que los efectos preventivos de HAART causan un incremento en el comportamiento de riesgo. Los clculos han mostrado que un incremento en el comportamiento de riesgo de slo el 10 % contrarrestara los efectos de HAART (Blower 2001, Law 2001). No obstante, un meta anlisis de reciente publicacin concluy que HAART no incrementa el comportamiento de riesgo de los pacientes, aun si la carga viral est indetectable (Crepaz 2004). No obstante, en la cohorte francesa French PRIMO Cohort, los llamados contactos de riesgo de los pacientes incrementaron de 5 % a 21 % entre 1998 y 2001 (Desquilbet 2002). Los pequeos brotes de sfilis, endmicos de individuos con HIV, actualmente se reportan en las principales ciudades de los EE UU y de Europa. El incremento de datos de transmisin de virus multiresistentes es igualmente preocupante. En algunos pases han bajado las ventas de condones. En Alemania las ventas cayeron de 4.4 % en 2001 por primera vez desde 1998. Por lo tanto, no se justifica la fe ciega en los efectos preventivos de HAART. La adherencia como una meta de la terapia La adherencia es el taln de Aquiles de la terapia antirretroviral. La no adherencia es el principal factor, o acaso el ms importante, en el fracaso al tratamiento (revisin: Turner 2002). Las concentraciones insuficientes del medicamento en plasma y la supresin parcial de la carga viral son las condiciones bajo las cuales se puede desarrollar la resistencia. No hay duda de que HAART se debe tomar con regularidad. Todo o nada: un estudio reciente comprob que con respecto a la resistencia, es mejor no tomar ningn medicamento en lo absoluto. La toma de ms del 90 % o de menos del 69 % de los medicamentos se asoci con un riesgo ms bajo de resistencia (Sethi 2003). El apego se define como el consentimiento y la aceptacin de un rgimen de tratamiento por el paciente. A mediados de los 90 se adopt un trmino nuevo, ms correcto polticamente la adherencia. Este trmino describe el trabajo conjunto del mdico y del paciente para lograr un concepto aceptable del tratamiento para ambos, y enfatiza correctamente que no slo el paciente podra ser responsable del fracaso del tratamiento. La adherencia incluye todos los factores que influyen la permanencia en un rgimen, en trminos de aceptabilidad. Cual sea el trmino utilizado, hay dos factores que prevalecen:

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Si el 5 % de las pastillas no se toman, el xito del tratamiento se vuelve precario. 2. Los mdicos habitualmente sobreestiman la adherencia de sus pacientes. Los pacientes de riesgo para la no adherencia incluyen individuos que abusan de sustancias o del alcohol, o individuos que presentan efectos colaterales. Sin embargo, muchos estudios tambin han identificado que tanto los pacientes con depresin como los pacientes de menor edad tambin tienen un riesgo particular (Murri 2001, Frank 2002). Los factores positivos son la experiencia de los mdicos, la confianza del paciente en los efectos positivos de HAART y el apoyo social. La raza, el sexo o la etapa de la enfermedad no parecen tener relevancia. El punto de vista que el individuo tiene de la enfermedad y de la salud, la aceptacin de la medicina moderna y el temor a los efectos colaterales son otras de las consideraciones. No obstante, todos estos factores varan enormemente y al final la adherencia es difcil de predecir en los casos individuales (Lerner 1998). La importancia de tomar los medicamentos con regularidad se ha demostrado en numerosos estudios en los aos recientes. En un estudio de 99 pacientes en el que se evalu la adherencia mediante un sistema de monitoreo electrnico, la tasa de fracaso al tratamiento fue slo del 22 % en los pacientes con un nivel de adherencia de al menos 95 % (tomaron el 95 % de las dosis). Las tasas de fracaso en los pacientes con adherencia del 80-94 % < 80 % fueron de 61 % y 80 % respectivamente (Paterson 2000). Debe tomarse en cuenta que este estudio multicitado es relativamente antiguo. Es probable que los medicamentos nuevos con mayor vida media, ms barreras de resistencia y mejor farmacocintica general sean ms flexibles con la no adherencia. En el estudio antes mencionado el 41 % de los paciente fueron malinterpretados por sus mdicos con respecto a la adherencia. Al parecer las enfermeras comprendieron mejor a los pacientes pues tuvieron juicios incorrectos slo en el 30 % de los casos (Paterson 2000). La importancia del apego tambin se demuestra por el xito reportado en los pacientes con la observacin directa de la terapia (DOT). Un estudio de DOT en uno de los establecimientos penitenciarios de Florida mostr 100 % de los individuos con carga viral inferior a 400 copias/ml a las 8 semanas, en comparacin con 81 % de un grupo control de la poblacin general (Fischl 2001). La adherencia deficiente no slo causa el fracaso virolgico, tambin tiene consecuencias inmunolgicas. En un anlisis de dos estudios prospectivos, los pacientes con adherencia de 100 %, 80-99 % y 0-79 % presentaron reducciones de la carga viral de 2.77, 2.33 y 0.67 logs despus de un ao. Al mismo tiempo la cuenta de CD4 se elev a 179, 159 y 53 clulas/l, respectivamente (Mannheimer 2002). Adicionalmente, la no adherencia tambin tiene efectos clnicos ms all de los marcadores surrogados. En un estudio espaol, los pacientes que no tomaron ms del 10 % de sus medicamentos tuvieron un incremento de cuatro veces en el riesgo de mortalidad (Garcia 2002). Estos datos se han confirmado en otros estudios (Maher 1999, Hogg 2000, Wood 2004). Las estancias en el hospital tambin son menos frecuentes en los pacientes con buena adherencia (Paterson 2000). Adems, se debera considerar que los pacientes sin adherencia incrementan el riesgo de transmisin de virus resistentes.

4. Metas y Principios de la Terapia

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Los pacientes deberan recibir una explicacin sobre los mecanismos bsicos para el desarrollo de resistencia. Se debera enfatizar que, en contraste con otras enfermedades crnicas, las mutaciones de resistencia no desaparecen una vez que se han desarrollado. La diabetes y la hipertensin son buenos ejemplos: en tanto que estas enfermedades podran tolerar el olvido ocasional de la tableta (las concentraciones de insulina o la presin sangunea se pueden reducir fcilmente al da siguiente), el HIV es diferente aqu incluso los perodos cortos pueden tener consecuencias irreversibles. Cada episodio nuevo de resistencia complica y dificulta la terapia. Se debe hacer conciencia en los pacientes de esta caracterstica inusual de la enfermedad por HIV. Se deberan repetir estas conversaciones peridicamente y deberan ser un componente habitual de la atencin mdica de rutina. La cooperacin con grupos de discusin especializados en el tratamiento que ofrecen varias organizaciones de apoyo puede ser til. La siguiente tabla proporciona sugerencias adicionales. Si la adherencia contina baja A pesar de todos nuestros esfuerzos algunos pacientes no podrn mejorar su adherencia. Los mdicos y otros profesionales de la salud estn prevenidos para no tomar esto personalmente o sentirse ofendidos si un paciente no quiere ser partcipe de los avances de la medicina. Aun si fuese difcil aceptar el punto de vista de otros sobre la vida, la enfermedad y el tratamiento, se debera mantener la tolerancia y la aceptacin como parte fundamental de las interacciones entre los profesionales de la salud y los pacientes. Algunos profesionales de la salud, especialmente los que tratan poblaciones selectas de pacientes en mbitos universitarios, a veces olvidan la realidad de la prctica mdica de rutina. El mantener rgidamente los principios de la medicina moderna generalmente no funciona aqu, y con presionar a los pacientes se logra an menos. Es importante definir y explicar claramente la posicin de uno mismo. No siempre es fcil contestar cuando se pregunta si los pacientes sin adherencia deberan seguir recibiendo la terapia antirretroviral. Por otra parte, hay pacientes que se benefician incluso de la terapia subptima. Los medicamentos son caros y no deberan prescribirse demasiado rpido. Cuando los recursos son limitados, los medicamentos disponibles se deberan usar con prudencia.

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Doce consejos para mejorar la adherencia 1. Cada paciente debera recibir un plan de tratamiento por escrito (legible!), que debera revisarse al final de la visita. Debera incluir un nmero telefnico para llamar en caso de que surjan problemas o preguntas. 2. El paciente y el mdico deberan estar de acuerdo en el plan de tratamiento. Se deberan discutir las preocupaciones del paciente o las preguntas crticas. 3. El paciente debera tener la impresin de que el rgimen de tratamiento no se eligi aleatoriamente, sino que fue elaborado para satisfacer sus necesidades particulares. 4. La explicacin de un plan de tratamiento nuevo o modificado toma tiempo, y no debera haber prisa todas las preguntas deberan responderse. 5. Se deberan explicar las razones por las que la adherencia es tan importante. Tiene sentido repetir estas conversaciones no solo deberan tener lugar al iniciar o modificar un tratamiento, sino que deberan formar parte de la atencin de rutina. 6. Se deberan explicar los efectos colaterales posibles y tambin lo que se puede hacer para aliviarlos. 7. Se deberan usar y ofrecer los grupos de apoyo y otros tipos de asistencia. 8. Es importante decirle al paciente que regrese si tiene problemas con HAART es mejor resolverlos juntos, a dejar que el paciente los enfrente en casa solo. 9. El paciente debera saber que el rgimen de tratamiento debe tomarse en su totalidad (El ltimo mes omit las tabletas grandes). 10. Se deberan documentar las prescripciones a fin de obtener una idea general de la adherencia. Las irregularidades deberan enfrentarse de manera abierta. 11. Durante las fases iniciales de la terapia se debera informar al paciente sobre el xito del tratamiento, desde el punto de vista de la reduccin de la carga viral y del incremento en la cuenta de CD4. 12. Asegure la vigilancia clnica para detectar los signos iniciales de una depresin y tratarla apropiadamente.

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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern
"Es la pregunta ms importante en la terapia de HIV" (A. Fauci)

La indicacin para la terapia antirretroviral se basa en la evaluacin clnica, en la cuenta de CD4 y en la carga viral. Estos tres factores importantes determinan si debera iniciarse la terapia o si todava puede posponerse. A primera vista parece simple: a menor cuenta de CD4 y a mayor carga viral, mayor ser el riesgo de SIDA (Mellors 1997, Lyles 2000), y ms urgente la indicacin del tratamiento. En los pacientes de mayor edad el riesgo de progresin generalmente parece mayor. Pero Qu tan alto es el riesgo individual realmente? En la siguiente tabla se mencionan los riesgos (seleccionados) para desarrollar SIDA en un perodo de 6 meses, segn se identific en el anlisis CASCADE de 3326 pacientes de la era previa a HAART (Phillips 2004). El intervalo de riesgos individuales de progresin vara enormemente desde 0 hasta casi 50 %. Para un paciente de 55 aos con una cuenta de 50 CD4/l y una carga viral de 300,000 copias/ml, el riesgo de progresar a SIDA durante los siguientes 6 meses fue de 44.8 %. Un paciente de 25 aos con 500 clulas CD4/l y una carga viral de 3,000 copias/ml, el riesgo fue de slo 0.3 %. Esto muestra la importancia de estos parmetros para el clculo del riesgo individual y la indicacin del tratamiento (en la Tabla 5.1 se muestran algunos otros ejemplos de constelaciones posibles y los riesgos respectivos).
Tabla 5.1: Prediccin del riesgo a 6 meses para desarrollar SIDA, segn la edad, la carga viral y la cuenta de CD4 (datos de la era previa a HAART) 100 CD4/l 35 aos VL 10,000 VL 100,000 55 aos VL 10,000 10.7 4.6 1.8 VL 100,000 20.5 9.2 3.6 VL = Carga viral. (De: Phillips A, Colaboracin CASCADE. El riesgo de SIDA a corto plazo segn la cuenta actual de CD4 y la carga viral en individuos vrgenes a tratamiento antirretroviral y en individuos tratados en la era de la monoterapia. AIDS 2004, 18:51-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090829) 5.3 10.6 2.0 4.1 1.1 2.3 200 CD4/l 350 CD4/l

Sin embargo, el mejor momento para el inicio de la terapia an es motivo de debate. El riesgo de SIDA debe sopesarse ante el riesgo de toxicidad a largo plazo y de resistencia viral. Estos riesgos y la comprensin de que no es posible lograr la erradicacin en un futuro previsible, han generado normas menos rgidas en diversos pases en aos recientes. La mayora de los profesionales de la salud se han distanciado de dogma inicial de 1996 pegar fuerte y pronto, que recomendaba la terapia desde las etapas iniciales de la infeccin. De la misma manera, ya no se

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acostumbra tratar a cada paciente con carga viral superior a 10,000 copias/ml, independientemente de la cuenta de clulas CD4, como se recomendaba en las normas de EE UU de 1997 (Carpenter 1997).
Tabla 5.2: Recomendaciones de varias guas sobre cuando iniciar la terapia Clnica CDC B+C CDC A CDC A Clulas CD4 El inicio de HAART es... /l Todos los valores < 200 200-350 Recomendable (DHHS, GA, GB, EACS) Recomendable (DHHS, GA, GB, EACS) Recomendable por la mayora de los expertos independientemente de la carga viral, aunque hay controversia (DHHS) Generalmente recomendable, independientemente de la carga viral (GA) Recomendable, pero el momento exacto debera depender de los factores individuales* (GB) Recomendable independientemente de la carga viral (EACS) CDC A 350-500 La mayora de los expertos recomiendan posponerlo con VL > 100,000, algunos mdicos darn tratamiento; posponerlo con VL < 100,000 (DHHS) Recomendable con VL 50,000100,000 por algunos expertos; la mayora tuvo duda en dar tratamiento con VL de 50,000 (GA) Posponerlo (GB) Recomendable con VL > 100,000, a considerarse con VL 50,000-100,000, posponerlo slo con VL < 50,000 (EACS) CDC A > 500 La mayora de los mdicos experimentados recomiendan posponer el tratamiento y slo algunos recomiendan el tratamiento para VL > 100,000; posponer con VL < 100,000** (DHHS) Posponer el tratamiento** (GB) La mayora de los expertos dudan en dar tratamiento (GA) Recomendable con VL > 100,000, posponerse de otro modo (EACS) VL = Carga viral (viral load). *Los factores individuales incluyen: Los sntomas, los deseos del paciente, la adherencia esperada, la toxicidad potencial, la disminucin de clulas CD4, el valor de la carga viral y la edad **No se hace distincin entre 350-500 y > 500 clulas CD4 DHHS: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents), Department of Health and Human Services (DHHS), 29 octubre 2004. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/adult/archive/AA_102904.html GA: German-Austrian Guidelines on Antiretroviral Therapy of HIV Infection (May 2004). GB: British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy, July 2003. http://www.bhiva.org/guidelines/2003/hiv/index.html EACS: European guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe; AIDS 2003; 17:S3-S26, June 2003

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Ahora la pregunta crtica es cmo aplicar prcticamente el lema nuevo y ms atractivo pegar fuerte pero slo cuando sea necesario (Harrington 2000). Al menos todas las guas internacionales coinciden en que todos los pacientes sintomticos y los pacientes con menos de 200 clulas CD4 /l deberan ser tratados. No obstante, para los pacientes con ms de 200 clulas CD4/l, la situacin es ms confusa. La falta de estudios aleatorizados obliga a todas las guas a confiar en los estudios de cohorte, en los meta anlisis y en la evaluacin de bases de datos ms extensas. Estos datos son problemticos puesto que hay aspectos importantes sin considerar, como la adherencia o los regmenes previos de tratamiento que no fueron capturados, y se incluyeron poblaciones de pacientes heterogneas. Como resultado, es posible hacer diferentes interpretaciones que expliquen parcialmente las diferencias observadas, segn se muestra en la Tabla 5.2. Esto resume las normas actuales de EE UU, Europa, Gran Bretaa y Alemania /Austria sobre el inicio de la terapia. Las normas simplemente proveen puntos de referencia pero no estn escritas en piedra. Las decisiones deben tomarse segn cada caso, aun cuando algunas compaas aseguradoras tienden a ignorar esto y usan las normas a su conveniencia. En algunas situaciones la terapia puede iniciarse antes de los que recomiendan las normas, en otros casos la terapia podra (o debera) posponerse. En el siguiente captulo se discuten estudios relevantes sobre el inicio de la terapia en la infeccin crnica por HIV (el caso especial de la infeccin aguda por HIV se discute en un captulo separado).

Experiencias de la Prctica diaria


Aun si la indicacin de HAART parece obvia, la conversacin con el paciente debera aclarar si l/ella de hecho est preparado(a) para iniciar el tratamiento. El problema no es iniciar HAART, sino darle continuidad da a da, mes a mes. La decisin de iniciar el tratamiento con frecuencia se hace prematuramente. En algunos casos los pacientes se presionan innecesariamente o permiten que otros lo hagan. Un valor individual bajo de clulas CD4, un caso prolongado de gripe que parece indicar un sistema inmune debilitado, (Nunca antes he tenido algo as), el aletargamiento de primavera, nuevos resultados de los estudios, un nuevo medicamento prometedor en el peridico (Nunca haba escuchado tanto sobre X), una pareja que ha iniciado la terapia, nada de lo anterior es una indicacin para iniciar el tratamiento. Como regla, debera tomarse todo el tiempo que sea necesario para iniciar la terapia, generalmente esto es posible. Un paciente bien informado cumple mejor con el tratamiento y con la adherencia. Recomendamos que los pacientes asistan a varias consultas a fin de prepararse para el tratamiento. Hay dos excepciones: los pacientes con infeccin aguda por HIV, o aquellos con inmunodeficiencia severa o SIDA. Sin embargo, aun en presencia de la mayora de las enfermedades que definen el SIDA, la enfermedad aguda generalmente debe tratarse antes de iniciar la terapia antirretroviral, ya que el potencial de complicaciones con las terapias para PCP, toxoplasmosis o CMV, pone en peligro innecesario las opciones de tratamiento. Hasta la fecha ningn estudio ha mostrado un beneficio de iniciar HAART simultneamente con la terapia para infecciones oportunistas.

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Si se planean vacaciones largas, es mejor postergar la terapia para monitorear adecuadamente la respuesta al tratamiento y los efectos colaterales. Por otra parte, a veces es posible que los pacientes encuentren una razn y luego otra (por ejemplo tensin nerviosa en el trabajo, exmenes, cambio de trabajo) para demorar el inicio del tratamiento. Muchos pacientes le temen al SIDA, pero tanto como le temen a HAART Las pldoras son el principio del fin!. Los pacientes pueden tener expectativa falsas o simplemente falsas de HAART y de sus consecuencias Dar inicio a la terapia no significa que uno tendr que someterse a infusiones diarias y que nunca ms podr trabajar! Se debera explicar la terapia a todos los pacientes desde el principio. Tambin es til definir con los pacientes los valores del umbral individual para el comienzo de la terapia al poco de empezar, para que la terapia se inicie slo hasta que se alcancen estos valores. En nuestra experiencia, los pacientes estn ms motivados por esta aproximacin. Tambin tendemos a iniciar HAART antes en los pacientes de mayor edad (mayores de 50 aos). La capacidad de regeneracin del sistema inmune en los pacientes mayores est significativamente reducida (Ledermann 2002, Grabar 2004). Ms importante, el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas no slo depende de la carga viral y de la cuenta de CD4, sino tambin de la edad (Phillips 2004). Otro ejemplo del estudio CASCADE citado previamente (Tabla 5.1) ilustra esto: A los 25 aos de edad, con 100 clulas CD4 /l y una carga viral de 100,000 copias/ml se tiene un riesgo de aproximadamente 10 % para desarrollar SIDA en 6 meses a los 55 aos, este valor de riesgo se alcanza con 150 clulas CD4/l y con una carga viral de 30 000 copias/ml.

Pacientes sintomticos
Actualmente hay consenso en que todo paciente sintomtico debera recibir terapia antirretroviral. Por supuesto que esto es particularmente cierto para los pacientes en la etapa C de WHO (con SIDA), pero tambin para todos los pacientes en la etapa B. Aunque esto debera ser lo correcto en la mayora de los casos, es recomendable considerar la situacin ms de cerca de nivel individual. A fin de evitar malentendidos: Todas las infecciones oportunistas indicativas de inmunodeficiencia severa, tales como CMV, MAC, toxoplasmosis o PCP, y tambin las neoplasias por SIDA (incluyendo la enfermedad de Hodgkin que no define el SIDA), requieren del inicio rpido de la terapia, especialmente cuando no hay un tratamiento especfico disponible, como en el caso de PML. En estos caso, el inicio rpido de HAART de mxima supresin es la nica opcin de tratamiento disponible. El herpes zoster (etapa B) puede presentarse con un defecto inmune leve y no necesariamente indica deterioro inmunolgico. La trombocitopenia o los sntomas constitucionales tambin podran tener otras causas. Un ejemplo ms: la tuberculosis, que es una enfermedad que define al SIDA y por tanto implica la indicacin urgente de la terapia, es una infeccin oportunista facultativa. Se puede presentar con inmunodeficiencia moderada o en su ausencia. En nuestra experiencia, HAART puede esperar en un paciente con TB con un buen nmero de clulas T CD4. Las normas de tratamiento britnicas (http://www.bhiva.org) mencionan especficamente la tuberculosis pulmonar como la posible excepcin en

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la que se puede posponer el tratamiento. Un estudio de casos relevante se esboza en la Tabla 5.3.
Tabla 5.3: Estudio de casos en el que de haberse dado el tratamiento para HIV de acuerdo a las normas, habra causado casi 10 aos de sobreutilizacin del mismo. NA = no disponible CD4 (%) Mayo 95 Feb 96 Tuberculosis pulmonar (= AIDS) Fin del tratamiento con tuberculosis El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado) El doctor no quiere iniciar HAART Rara vez se discute sobre HAART 330 (27) 437 (29) Carga viral NA NA

Oct 97 Oct 98 Oct 99 Oct 00 Jun 02 Oct 04

402 (33) 440 (30) 393 (29) 520 (30) 521 (29) 391 (26)

29,500 13,000 13,500 12,500 7,440 15,300

Por otra parte, las enfermedades comunes que seran relativamente inocuas como la cndida oral o la leucoplasia vellosa oral, tambin son indicaciones infalibles de un sistema inmune deficiente. Generalmente preceden a una enfermedad ms seria. En estos casos es recomendable ofrecer terapia al paciente, aun si la cuenta de CD4 est relativamente estable.

Pacientes Asintomticos Menos de 200 clulas CD4/l


Hay consenso general de que los datos disponibles proveen evidencias claras para el inicio de la terapia en estos pacientes. El punto de corte es de 200 clulas CD4 /l, y uno no debera de esperar a que los valores cayeran por debajo de este nivel puesto que el riesgo de complicaciones severas incrementa significativamente con la duracin de la inmunosupresin (Mellors 1997, Egger 2002). Para los pacientes con 200 clulas CD4/l y con una carga viral alta, el riesgo para SIDA a seis meses a veces es mayor de 10 % (Phillips 2004). Por tanto, se recomienda que no se presente, ya que las primeras manifestaciones del SIDA pueden incluir infecciones oportunistas como PML, CMV y encefalitis por toxoplasmosis, que suelen asociarse con secuelas permanentes. Estas consideraciones actualmente son redundantes para muchos de los pacientes que se presentan por primera vez en las clnicas de consulta externa y de consulta privada. Al menos un tercio de estos pacientes tienen una cuenta de CD4 menor a 200 clulas/l. Pero aun aqu el punto es no iniciar la terapia en das, sino preparar al paciente para iniciar HAART. Actualmente el inicio de profilaxis para PCP es parte de nuestra prctica habitual en estos pacientes. Las primeras dos semanas se usan para los procedimientos de diagnstico, la supervisin y la identificacin de pacientes con problemas psicosociales. Se deben plantear los requerimientos sobre

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el peso abrumador de las pldoras y sobre los programas de administracin. Se inicia HAART slo cuando se han abordado estos aspectos. El riesgo de SIDA permanece elevado en estos pacientes aun despus de iniciar HAART. Esto es lgico la reconstitucin de la inmunodeficiencia severa requiere ms tiempo. Por tanto, los pacientes continan en riesgo durante los meses iniciales del tratamiento. No obstante, este riesgo es relativamente bajo: en un anlisis de pacientes vrgenes a tratamiento con menos de 200 clulas CD4/l al inicio de la terapia, se observaron 8.3 enfermedades nuevas que definen el SIDA por 100 pacientes/ao en los pacientes con al menos 350 clulas CD4/l este valor fue de 1.8/100 pacientes/ao. De la misma manera, la mortalidad se elev ligeramente a 2.9 versus 0.7/100 pacientes/ao (Phillips 2001).

Pacientes Asintomticos 200-350 clulas CD4/l


Incluso en estos pacientes, la mayora de las guas recomiendan el tratamiento de manera ms o menos urgente, aunque el riesgo inmediato para desarrollar SIDA es an bajo. En la cohorte MACS se analizaron muestras de sangre congeladas obtenidas en los aos 1985-1988 y se correlacionaron con la evolucin clnica de la enfermedad en estos pacientes (Phair 2002). Los resultados mostraron que ningn paciente con ms de 200 clulas CD4/l y con una carga viral menor a 20,000 copias/ml desarroll SIDA en el ao siguiente. Los autores concluyeron que es posible esperar cuando hay una carga viral baja en estos pacientes. No obstante es recomendable considerar los factores individuales en esta categora de clulas CD4. El paciente tiene la disposicin y la capacidad de tomar la terapia? Si hay dudas es mejor esperar. Qu tan rpida es la disminucin de CD4? Si la tendencia no es clara tambin podra ser apropiado esperar. Vase adelante los resultados de los estudios de cohorte.

Pacientes Asintomticos ms de 350 clulas CD4/l


El valor de punto de corte de 350 clulas CD4/l es importante en muchas guas. Con ms de 350 clulas CD4/l generalmente se recomienda posponer la terapia. En la cohorte MACS ningn paciente con ms de 350 clulas CD4/l y con una carga viral menor a 60,000 copias/ml desarroll una enfermedad del SIDA en un ao (Phair 2002). Se revisaron las recomendaciones de 2004 de EE UU y de Alemania para los pacientes con ms de 350 clulas CD4/l. Con una carga viral inferior a 50,000 copias/ml, ambas guas recomendaban diferir el tratamiento pero debera considerarse con una carga viral alta, aunque ya no se recomienda. Slo las guas britnicas son ms conservadoras y generalmente recomiendan diferir el inicio del tratamiento. Ahora se reconoce que slo dos estudios han podido demostrar la ventaja de iniciar HAART con estos valores de clulas CD4, los dems no han encontrado ventajas para el paciente. Quienes proponen el inicio temprano de la terapia suelen citar un anlisis pareado de Suiza, que indic un beneficio clnico pequeo pero significativo si HAART se inicia con valores de clulas CD4 por arriba de este valor (Opravil 2002). Los 283 pacientes que iniciaron HAART con una cuenta por arriba de 350 clulas CD4/l, fueron pareados por edad, sexo, cuenta de CD4, carga

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viral y grupo de riesgo para la infeccin por HIV con los pacientes controles que haban estado sin tratamiento durante al menos 12 meses. En el seguimiento aproximadamente tres aos despus, el riesgo de SIDA fue ms de dos veces mayor en el grupo sin tratamiento. A pesar de los considerables problemas metodolgicos debidos al diseo de este estudio, subsiste una pregunta desafiante cuando se mira de cerca la Categora B del sistema de clasificacin del CDC (incluyendo 10 casos de SIDA) que se presentaron adicionalmente en el grupo sin tratamiento: Son peores la leucoplasia vellosa oral (8 casos), la candidiasis oral (10), el herpes zoster (9), la trombocitopenia (9) y los pocos casos de tuberculosis, neumona y de Candida esophagitis que los efectos colaterales de la terapia antirretroviral? Cerca de un tercio (35 %) de los pacientes tratados suspendieron HAART; 51 por problemas gastrointestinales, 25 por problemas del CNS, renales o lipodistrofia. Hay un beneficio clnico real con el inicio temprano del tratamiento? Si uno considera la toxicidad de los medicamentos y la reduccin asociada en la calidad de vida, este beneficio parece tener un precio muy alto. De manera similar, en otro anlisis se concluy que hay un beneficio en la supervivencia si se inicia la terapia antirretroviral en pacientes con ms de 350 clulas CD4/l (Palella 2003). En este anlisis tan complicado basado en los datos de la cohorte estadounidense American HOPS Cohort, los pacientes fueron asignados a los grupos con base en la primera (basal) cuenta de clulas CD4. Se compararon los pacientes del mismo grupo que haban iniciado la terapia ART inmediatamente, con los pacientes que esperaron hasta caer en un grupo ms bajo. Este diseo simple pero efectivo elimin el problema que se encuentra en la mayora de los estudios de cohorte, de que el riesgo de un paciente generalmente slo se determina cuando inicia la terapia. En el estudio HOPS, el conteo del tiempo tericamente empez en el mismo momento para todos los pacientes. Sin embargo, este estudio genera muchas preguntas cuando se le analiza de cerca. Por ejemplo, el anlisis general tambin incluy pacientes que haban iniciado el tratamiento con ART (por ejemplo, monoterapia o terapia dual). Los primeros pacientes incluidos en el anlisis eran de 1994. Por lo tanto, es posible argumentar que no se habra observado diferencia alguna con las combinaciones altamente activas disponibles en la actualidad. La adherencia (vase adelante) no se consider en este anlisis. Los pacientes que iniciaron la terapia despus fueron principalmente de raza negra, con hbito de abuso de sustancias y sin seguro mdico. No obstante, el riesgo de mortalidad fue bajo al final. En el grupo de pacientes que de hecho iniciaron HAART con valores por arriba de 350 clulas CD4/l, el riesgo de mortalidad fue de 6.9/1,000 pacientes/ao, comparado con 10.0/1,000 pacientes/ao en los pacientes con 200-350 clulas CD4/l al inicio del tratamiento. Segn los comentarios de los expertos, estos datos no pueden usarse para balancear el pndulo a favor del inicio temprano del tratamiento (Mocroft 2004). Porqu no se ha realizado un estudio aleatorizado para contestar esta pregunta? Un editorial sobre la cohorte descrita anteriormente proporcion algunos clculos (Lane 2003): a fin de disear un estudio aleatorizado con poder del 80 % sobre el inicio del tratamiento por arriba o por debajo de 250 clulas CD4/l, se requeriran aproximadamente 650 eventos para detectar una diferencia del 20 % en la mortalidad. Con una probabilidad calculada para la progresin de 1 % por

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paciente/ao, se tendra que dar seguimiento aproximadamente a 65,000 pacientes durante un ao, o a 6,500 pacientes durante 10 aos una empresa imposible. En resumen: dado que diferentes cohortes no han mostrado diferencia entre los grupos de pacientes con 200-350 y ms de 350 clulas CD4/l (vase adelante), los datos disponibles no son convincentes.

Consecuencias para el curso de la enfermedad en el futuro


Adems del riesgo de muerte y de progresin de la enfermedad, la controversia sobre el momento ptimo de iniciar la terapia tambin genera otras preguntas. Con base en cohortes extensas, se han hecho intentos repetidos para probar que el momento en el que se inicia la terapia influye en el xito virolgico e inmunolgico del tratamiento. Los problemas de semejantes argumentos se discuten a continuacin. La respuesta virolgica es menos durable con una cuenta baja de CD4 y con una carga viral alta? A primera vista, muchos estudios de cohorte han demostrado claramente que la respuesta virolgica es menor si al inicio del tratamiento la cuenta de clulas CD4 es baja y la carga viral es alta (Casado 1998, Mocroft 1998 and 2000, Miller 1999, Wit 1999, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002, Yamashita 2001, Palella 2003). En un meta anlisis de 30 estudios prospectivos, la cuenta basal de clulas CD4 fue importante para el decremento de la carga viral durante el tratamiento (Skowron 2001). Parecera simple: a mayor carga viral y a menor cuenta de clulas CD4, menor ser el xito virolgico de HAART. Quienes defienden el inicio temprano de HAART suelen citar estos datos, pero olvidan puntos importantes: Primero, esto no es cierto para las dos grandes cohortes en las que slo se estudiaron pacientes vrgenes a tratamiento (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001). Esto confirma nuestras observaciones de que aun un paciente virgen a tratamiento con una carga viral alta y con una cuenta baja de clulas CD4 tiene buenas posibilidades de una supresin suficiente de la carga viral a largo plazo. Bajo estas circunstancias, los valores iniciales de laboratorio son menos importantes en tanto el paciente tenga adherencia. Aun en la cohorte francesa APROCO en la que haba una gran diferenciacin entre los pacientes vrgenes a tratamiento y los pacientes tratados (Le Moing 2002), los pacientes vrgenes a tratamiento con carga viral alta en la determinacin basal mostraron en su mayora una tendencia negativa insignificante. El hecho de que la carga viral y la cuenta de CD4 tengan valores de prediccin en todos los estudios de cohorte en los que la mayora de los pacientes (hasta el 91 %) incluidos generalmente tuvieron tratamiento previo con NRTI, indica sobre todo que el xito virolgico de HAART podra estar comprometido en pacientes con monoterapia o con terapia dual prolongadas. La terapia previa con anlogos de nuclesidos ha sido un factor de riesgo para el fracaso virolgico al tratamiento en muchas cohortes (Casado 1998, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002). En la cohorte HOPS, la falta de terapia previa fue decisiva particularmente para el xito del tratamiento a largo plazo (Holmberg 2003). Como afortunadamente en la actualidad hay pocos pacientes con monoterapia o con

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terapia dual que deben cambiar a HAART, est justificado concentrarse exclusivamente en los pacientes vrgenes a tratamiento. En segundo lugar, el riesgo relativo del fracaso virolgico con frecuencia slo estaba incrementado en los pacientes con inmunosupresin sustancial (menos de 50-100 clulas CD4/l) o con carga viral muy alta (superior a 100,000 copias/ml). Con concentraciones mayores de 200 clulas CD4 /l o con una carga viral menor de 100,000 copias/ml, generalmente no se detectaban las diferencias (vase adelante). En tercer lugar, difcilmente alguno de estos estudios consider la adherencia. Un paciente que inicia HAART en condiciones de emergencia con 30 clulas CD4 /l (y que presumiblemente fue con el mdico poco antes o aun despus de la manifestacin clnica del SIDA) podra tener un punto de vista diferente sobre la salud y la enfermedad y podra tener menos adherencia que alguien que busca asesora mdica con una cuenta de CD4 buena e inicia HAART despus de reflexionarlo profundamente. Parece claro que el beneficio de ser distinto para estos pacientes. La adherencia ha sido un factor importante y hasta decisivo en los pocos estudios en los que se ha investigado (Le Moing 2002, Wood 2003+2004). Si se consideran estos aspectos, el tema de si la respuesta virolgica es realmente ms deficiente con valores basales menos favorables se convierte en un punto de corte menos definido. Incluso un paciente con una carga viral alta y con una cuenta de CD4 muy baja potencialmente puede controlar la infeccin con gran xito. El prerrequisito para esto es que los medicamentos se tomen regularmente y el rgimen administrado debe ser potente: los datos provenientes de estudios prospectivos como el SOLO o el M98-863, en los que el nelfinavir (un PI relativamente dbil) se prob contra lopinavir o fosamprenavir, mostraron respuestas ms deficientes en los pacientes con viremias altas en respuesta al nelfinavir. Es la respuesta inmunolgica menos durable con una cuenta baja de CD4 y con una carga viral alta? Hay mltiples factores que influyen en el incremento de las clulas CD4: la duracin de la inmunosupresin, la edad, el tamao del timo o el grado de degeneracin del timo (vase el captulo Metas y Principios de la Terapia). Estos factores incluyen los valores basales al inicio de la terapia? Sorprendentemente, en muchas cohortes no se encontr asociacin (Yamashita 2001, Pezzotto 2001, CozziLepri 2001). Sin embargo, todos estos estudios mostraron que el incremento en las clulas CD4 es similar, aunque los valores permanecieron bajos si la cuenta inicial era baja. Adems, en nuestra experiencia la reconstitucin inmune rara vez es completa cuando los valores iniciales son bajos; mientras ms daado est el sistema inmune, tendr menos posibilidad de recuperacin a largo plazo (Garcia 2004). En la cohorte suiza, el tener una cuenta de CD4 baja en la evaluacin basal fue un factor de riesgo para no poder tener 500 clulas CD4/l despus de cuatro aos (Kaufmann 2002). Tambin es preocupante el grupo de 10-15 % de los pacientes con respuesta discordante en los que HAART tiene xito, pero la cuenta de CD4 permanece baja (Piketty 1998, Renaud 1999). Otra consecuencia de iniciar la terapia despus puede ser que la reconstitucin inmune dependiente de antgeno permanece deficiente contra el HIV y contra otros

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patgenos. Numerosos estudios sugieren que la reconstitucin inmune cualitativa inicialmente no se lleva a cabo al mismo ritmo que la reconstitucin cuantitativa (Gochorov 1998, Tortatjada 2000, Lederman 2001, Lange 2002). Se puede hacer la analoga con un rea desrtica en la que las hierbas habrn de crecer antes que las flores. Entonces, Cules son las consecuencias clnicas de estos datos de laboratorio? Por qu disminuye el riesgo de SIDA de manera tan rpida y tan impresionante con la cuenta ascendiente de CD4? Por qu hasta los pacientes con inmunodeficiencia severa pueden suspender la profilaxis contra la infeccin de una forma segura una vez que la cuenta de CD4 se ha elevado por arriba de 200 clulas/l? Estas observaciones clnicas al menos a corto plazo parecen contradecir nuestro conocimiento sobre la reconstitucin inmune observada actualmente. El riesgo de progresin clnica permanece alto incluso despus de iniciar HAART con una cuenta baja de CD4 y una carga viral alta? Casi todos los estudios demuestran una correlacin clara entre la cuenta de clulas CD4 al iniciar HAART y las tasas de SIDA y de muerte (Hogg 2000, Grabar 2000, Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2001, Phillips 2001, Egger 2002, Kaplan 2003, Palella 2003, Sterling 2003). Los pacientes con una cuenta de CD4 inferior a 50 clulas /l al iniciar la terapia continan con un riesgo particularmente elevado para desarrollar SIDA (Hogg 2003). En otras cohortes, el riesgo permaneci elevado inclusive con una cuenta de CD4 inferior a 200 clulas/l (Phillips 2001, Sterling 2001, Kaplan 2003). Una cohorte italiana mostr que el riesgo incrementado de progresin clnica se asoci con una cuenta de CD4 que no se elev y que permaneci por debajo de 50 clulas CD4/l a pesar de HAART (Cozzi-Lepri 2001). El estudio ms extenso hasta la fecha sobre esta materia se public en 2002 por la ART Cohort Collaboration. Aqu, se combinaron varias cohortes y se analizaron casi 13,000 pacientes con HAART. Los datos parecen estar definidos (Egger 2002). La cuenta basal de CD4 tuvo una correlacin alta con la probabilidad de SIDA o de muerte (vase la Tabla 5.4).
Tabla 5.4: Riesgo de progresin en la ART Cohort Collaboration (Egger 2002) Cuenta basal de clulas CD4 /l 50-99 versus < 50 100-199 versus < 50 200-349 versus < 50 > 350 versus < 50 Riesgo relativo 0.74 (0.62-0.89) 0.52 (0.44-0.63) 0.24 (0.20-0.30) 0.18 (0.14-0.22)

Es notorio que la diferencia es moderada entre los grupos con ms de 200 clulas CD4/l. La carga viral basal slo fue relevante a valores muy elevados, por ejemplo superiores a 100,000 copias/l. Todas las cohortes mostraron tasas muy bajas de morbilidad y de mortalidad. No obstante, los perodos de seguimiento generalmente fueron cortos y menores a tres aos. Es probable que surjan diferencias ms significativas a largo plazo.

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Por arriba de 200 clulas CD4/l la situacin se complica. La mayora de los estudios no han podido dar evidencias del beneficio de iniciar la terapia tempranamente (por arriba de 350 clulas CD4/l). En la Tabla 5.5 se resumen los estudios sobre esta materia.
Tabla 5.5: Estudios sobre la influencia de la cuenta basal de clulas CD4 en el xito del tratamiento en los pacientes con > 350 clulas CD4/l y en los pacientes con 200350 clulas CD4/l al inicio de HAART. Menos SIDA y menos muertes? Un incremento ms pronunciado en las clulas CD4? NA No NA NA NA Una mejor respuesta virolgica?

Cohorte canadiense (Chaisson 2000, n=553) Cohorte italiana (Cozzi-Lepri 2001, n=1.421) Base de datos del CDC, EE UU (Kaplan 2001, n=10.885) Cohorte de Baltimore (Sterling 2003, n=333) Cohortes de: Suiza, de Frankfurt y EuroSIDA (Phillips 2001, n=3226) Cohorte suiza (subgrupo de anlisis pareado) (Opravil 2002, n=2x283) Cohorte HOPS (Palella 2003, n=1464) Cohorte de Barcelona de un centro (Garcia 2004, n = 861) NA = no disponible

NA No No No No

No (trend) No NA No No

Si

NA

NA

Si No

NA No (tendencia)

Si NA

En un meta anlisis de las tres cohortes extensas antes citadas la diferencia fue mnima (Egger 2002). La tasa de SIDA fue de 2.3 versus 1.8, la tasa de mortalidad fue de 1.0 versus 0.7 por 100 pacientes /ao. Esto representa un caso ms de SIDA en 200 pacientes por ao! Probablemente se necesitaran varios estudios aleatorizados para detectar una diferencia entre los dos grupos de pacientes. Otro problema importante es que los estudios de cohorte no consideran el xito de HAART a nivel individual. Este problema fue sealado recientemente en un anlisis complejo en el que se combinaron los datos de casi 10,000 pacientes vrgenes a tratamiento de diferentes cohortes y se consideraron las cuentas de CD4 y de carga viral despus de seis meses adems de los valores basales (Chene 2003). El resultado fue que el xito de HAART es clave para el riesgo subsiguiente de padecer SIDA o de morir. Los valores basales fueron irrelevantes, en otras palabras, si HAART tiene xito, la condicin inicial no tiene importancia.

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A pesar de las limitaciones, los datos disponibles en conjunto apoyan la tendencia actual de posponer el inicio de la terapia con valores superiores de 200 clulas CD4 /l. Esta evaluacin de riesgo cambiar tan pronto se tengan mejores combinaciones con mejor tolerabilidad a largo plazo. Algunos expertos piensan que este es el caso y proponen iniciar entes (Holmberg 2004, Schechter 2004). No obstante, las opciones mejores de tratamiento tambin podran significar que fuese posible iniciar despus. En consecuencia, la evaluacin de la indicacin para el tratamiento se debe reexaminar continuamente en el contexto del desarrollo.

Consejos Prcticos para el inicio de la terapia en pacientes asintomticos ! Por debajo de 200 clulas CD4/l se debera iniciar el tratamiento lo antes posible. No obstante, incluso en este caso uno debera tomarse el tiempo para familiarizarse con el paciente, darle la asesora apropiada sobre la profilaxis de infecciones oportunistas y los procedimientos de diagnstico Normalmente no es cuestin de tener que empezar en unos cuantos das! ! Con ms de 200 clulas CD4/l, hay ms tiempo se debe considerar la historia individual del paciente y el curso de la cuenta de CD4 con el tiempo. ! Un decremento de ms de 80-100 clulas CD4/l por ao es mucho! No se demore con estos pacientes! ! Hay una variabilidad considerable en los valores de laboratorio. Por tanto, una cuenta nica de CD4 (especialmente en el intervalo de 200-350 clulas/l) siempre se debera repetir antes de iniciar el tratamiento. ! Con ms de 350 clulas CD4/l: Espere! Contine con el monitoreo del paciente al menos cada tres meses. ! A mayor carga viral, mayor ser la frecuencia con la que se requerir verificar la cuenta de CD4: con una carga viral > 100,000 copias/ml, se debern hacer pruebas al menos cada dos meses. ! El inicio del tratamiento se podra justificar con valores superiores a 350 clulas CD4/l si la carga viral es muy alta, la cuenta de CD4 disminuye rpidamente o el paciente lo solicita (despus de la asesora debida). ! Verifique con el tiempo si el paciente sera apropiado para entrar a un ensayo clnico. Argumentos a favor y en contra del inicio TEMPRANO A menor cuenta de CD4, mayor ser el tiempo que el paciente permanecer en riesgo posteriormente. (En contra: Esta declaracin se aplica principalmente a los pacientes con inmunosupresin considerable en los que el inicio de la terapia no se puede discutir. A un inicio ms temprano, habr mayor toxicidad a largo plazo!)

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Una cuenta baja de CD4 generalmente implica que slo hay posibilidad de un xito inmunolgico-virolgico moderado del tratamiento en alguna etapa, la destruccin del sistema inmune es irreversible. (En contra: Esto es cierto principalmente para los pacientes con inmunosupresin considerable. No obstante, la respuesta virolgica no parece estar reducida en los pacientes vrgenes a tratamiento). A mayor tiempo de espera, el virus adquirir mayor aptitud replicativa mediante la generacin de cuasi especies y variantes que escapen al sistema inmune, y ser ms difcil de tratar. (En contra: Es una hiptesis de laboratorio interesante, pero Dnde estn los datos clnicos relevantes?) A peor estado del paciente, peor ser su tolerabilidad para HAART. (En contra: La sabidura mdica antigua y comprobada, pero Es aplicable aqu, en lo que se refiere a los pacientes asintomticos?) El HIV debera tratarse lo ms tempranamente posible, igual que cualquier otra enfermedad infecciosa. (En contra: El HIV no es semejante a ninguna otra enfermedad infecciosa. El HIV no se puede curar como muchas infecciones bacterianas. Los virus Herpes, para los cuales no hay cura, tambin se tratan solamente segn la necesidad). Se ha comprobado que los pacientes son menos infecciosos bajo tratamiento. (En contra: Pueden tener ms tendencia a un comportamiento de riesgo. Adems, incrementa el riesgo de transmisin de mutaciones de resistencia primarias.) Argumentos a favor y en contra del inicio TARDO A un inicio ms tardo, mayor ser la rapidez y la certeza de aparicin de los efectos colaterales. (En contra: Esto probablemente es cierto, pero la pregunta es: Uno ao ms sin terapia, pero con un riesgo creciente de SIDA, Es una diferencia real?) A un inicio ms temprano, mayor ser el riesgo de resistencia a largo plazo. (En contra: Est bien, pero los pacientes con adherencia, con suficiente supresin de la carga viral, tienen buenas posibilidades de no desarrollar resistencia, inclusive en muchos aos.)

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ART 2005 Hasta un sistema inmune en mal estado se puede regenerar. Despus de todo, la profilaxis puede detenerse con seguridad despus de un incremento en la cuenta de CD4. (En contra: Esto puede ser cierto para algunos pacientes, pero no para todos. Hay indicaciones de que la respuesta cualitativa contina deficiente.)

Nunca es demasiado tarde para iniciar la terapia con 200 clulas CD4. (En contra: Quien tiene la seguridad? Algunas enfermedades que definen el SIDA podran ser raras aun en este escenario; no hay certeza de que no haya desarrollo de PML o de linfoma y de haberlo, la asesora adecuada es difcil de encontrar).

Referencias sobre el inicio de la terapia


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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern Una vez que se ha tomado la decisin de la necesidad de HAART, la siguiente pregunta es: Con qu empezar? Actualmente se dispone de ms de dos docenas de medicamentos y el nmero de combinaciones posibles es casi infinito. Por supuesto, es preferible que cada paciente virgen a tratamiento participe en un ensayo clnico. Esta es la nica manera de establecer las diferencias entre las diferentes combinaciones en el futuro, lo que habr de mejorar la calidad del tratamiento. En los aos previos, muchas combinaciones resultaron ser subptimas, lo que jams habra ocurrido sin la conduccin de estudios controlados. No obstante, en la prctica, no siempre es posible tratar a los pacientes en los ensayos clnicos. A continuacin se resumen los datos disponibles hasta la fecha sobre el tratamiento de estos pacientes.

Regmenes iniciales recomendados


Las combinaciones que recomendamos para la terapia de primera lnea se muestran en la siguiente tabla (diciembre de 2004).
Tabla 6.1: Combinaciones apropiadas para la terapia inicial de la infeccin por HIV (no estn en orden de preferencia). NRTI AZT + 3TC *TDF + 3TC TDF + FTC ms NNRTI/PI Lopinavir/ritonavir Efavirenz Nevirapina

Alternativas
AZT + FTC **ABC + 3TC ***d4T + 3TC ***AZT + 3TC + ABC

Alternativas
Fosamprenavir/ritonavir Saquinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir****

Las combinaciones de NRTI recomendadas para los regmenes iniciales (columna superior izquierda) tambin se pueden combinar con NNRTI/PI alternativos (columna inferior derecha) y vice versa. * Solamente hay datos convincentes para la combinacin con efavirenz. ** Podra haber problemas con nevirapina debido a las alergias posibles, por lo tanto si es posible combine solo con PI. *** Actualmente slo se recomienda en casos especiales (poca adherencia, problemas con interacciones, carga viral baja con AZT+3TC+ABC) **** En algunos pases el atazanavir no est aprobado para la terapia inicial

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Se debe considerar que hay muchas otras combinaciones posibles, que se podran aceptar en casos individuales o en estudios de investigacin, pero no es posible dar recomendaciones generales para su uso. Las terapias de primera lnea que actualmente son completamente inaceptables incluyen las dosis completas de ritonavir (debido a los efectos colaterales), o el saquinavir sin potenciar (por el nmero abrumador de pldoras). Tampoco hay datos suficientes sobre el amprenavir potenciado como terapia inicial. Por lo tanto, no est permitido como terapia de primera lnea, al igual que la delavirdina, el T-20 y en algunos pases el atazanavir. Lo mismo es cierto para la antigua formulacin de nelfinavir e indinavir/ritonavir debido al gran nmero de pldoras y la tolerabilidad relativamente baja. De la misma manera, los regmenes de base con inhibidores de RT de d4T+ddI y TDF+ddI no se recomiendan como terapias de primera lnea. El indinavir no potenciado se debe administrar tres veces diariamente por lo que ya no es recomendable. Otras combinaciones problemticas se mencionan al final de este captulo.

Una Aproximacin Prctica al Primer Rgimen Reglas Importantes


Los regmenes iniciales comunes constan de dos anlogos de nuclesidos combinados con un PI (probablemente potenciado), un NNRTI, o un tercer anlogo de nuclesido. No se ha demostrado la superioridad de una combinacin sobre otra, y en un meta anlisis de 2001 (y tambin una buena revisin) de 23 estudios clnicos en 3,257 pacientes, los efectos virolgicos e inmunolgicos fueron comparables para la mayora de los regmenes. Un factor importante fue simplemente el nmero de pldoras a menor nmero de pldoras, mejor. Por tanto, el agobio causado por las pldoras es una consideracin importante cuando se elige un rgimen de tratamiento (Bartlett 2001). Sin embargo, la terapia ms simple no necesariamente es la mejor. De hecho, recientemente han empezado a surgir algunas diferencias en cuanto a la eficacia que se considerarn posteriormente en el texto. La eleccin del rgimen inicial siempre se debera adaptar a la situacin individual con respecto a la adherencia, las enfermedades simultneas, los medicamentos concomitantes y las necesidades del paciente. A continuacin se mencionan los puntos importantes que se deben considerar en el rgimen inicial.

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Consejos prcticos para la terapia de primera lnea: ! El primer rgimen ofrece al paciente la mejor oportunidad de xito a largo plazo; por lo que este rgimen debera ser potente y duradero. ! Las ventajas y las desventajas de las diferentes combinaciones deberan discutirse con el paciente normalmente hay tiempo suficiente para hacerlo. ! El rgimen inicial idealmente debera administrarse en un mximo de dos dosis diariamente. Se deberan considerar las combinaciones de una administracin diaria. ! A fin de mantener opciones abiertas para la posteridad, la terapia de primera lnea no debera incluir las tres clases de medicamentos. ! Se debera tener cuidado para evitar el traslape de toxicidades. ! No insista en la superioridad terica de las combinaciones si la realidad requiere de una eleccin distinta. ! Cada paciente debera de recibir el ART que puede tomar! ! Todos los medicamentos se deberan iniciar el mismo da No introduzca la monoterapia o la terapia dual! ! Asegrese de verificar si el paciente sera elegible para un ensayo clnico. Se debera alentar a todos los pacientes a participar en ensayos clnicos, especialmente si son vrgenes al tratamiento.

Qu se debe aclarar de antemano?


Aspectos de la administracin El paciente realmente puede tomar medicamentos varias veces al da? Es esto realista con respecto a la situacin individual, profesional o social? Si existe la duda, es preferible un rgimen ms simple a otro que presumiblemente es ms efectivo. Por ejemplo, los usuarios de drogas intravenosas podran ser incapaces de cumplir con un rgimen complicado o de numerosas pldoras. En esta situacin, se han descrito los regmenes de una administracin diaria para los usuarios de drogas i.v. (Proenca 2000, Staszewski 2001, Conway 2002), que tambin son apropiados para la Terapia Observada Directamente (Directly Observed Therapy, DOT). Para muchos pacientes el nmero de pldoras o de requerimientos de ingesta de comida son importantes. El intervalo de regmenes iniciales permitidos y recomendados vara de 2 a 16 pldoras por da. Algunos encuentran inaceptable tener que tomar pldoras en ciertos momentos durante el da, con el estmago vaco o con alimentos grasosos. Actualmente los pacientes son ms demandantes que hace algunos aos Es justificable, hay alternativas! Hasta el tamao de las tabletas puede ser un problema para algunos pacientes. Estos aspectos se deben comentar antes de iniciar la terapia. Enfermedades simultneas Cada paciente debe ser interrogado a fondo y examinado con respecto a las posibles enfermedades simultneas antes de iniciar el tratamiento. Esto debe considerarse al

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elegir un rgimen. El ddI est contraindicado en los pacientes con pancreatitis. De igual forma, la polineuropata preexistente requiere que se evite todo medicamento d (ddI, ddC, d4T). La diabetes no dependiente de insulina puede volverse dependiente de la insulina durante el tratamiento con PI. En estos casos se debera considerar cuidadosamente el uso de PI para la terapia de primera lnea. La enfermedad heptica y la hepatitis crnica tambin se deben considerar porque el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad severa con nevirapina o con ritonavir es ms alto en estos pacientes (Den Brinker 2000, Martinez 2001, Saves 1999, Sulkowski 2000+2002). Sin embargo, un estudio publicado recientemente conducido en ms de 1,000 pacientes, no encontr diferencia entre el lopinavir/ritonavir y el nelfinavir en pacientes con hepatitis C (Sulkowski 2004). El 3TC o el FTC y de preferencia tambin el tenofovir deberan incorporarse en el primer rgimen en pacientes con hepatitis B. Tambin se deben considerar otras enfermedades como la enfermedad renal (vase la Tabla 6.2). Interacciones con medicamentos y drogas Las interacciones son importantes en la eleccin de los regmenes de combinacin. En tanto que las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales son bien conocidas, las interacciones con otros medicamentos concomitantes suelen estar menos definidas. Recientemente se demostr la necesidad urgente de ms investigaciones en un estudio que evalu las interacciones entre HAART y las estatinas. En voluntarios sanos, la medicin de las concentraciones plasmticas mostr que las concentraciones de simvastatina estaban elevadas en 3,059 % despus de la administracin simultnea con ritonavir o saquinavir (Fichtenbaum 2002). Se describi un caso de rabdomilisis fatal con simvastatina y nelfinavir (Hare 2002). Se deberan evitar muchos medicamentos en combinacin con ciertos medicamentos antirretrovirales puesto que pueden ocurrir interacciones incaculables. Entre estas se incluyen ciertos contraceptivos. Incluso algunos medicamentos que a primera vista no parecen problemticos pueden tener efectos desfavorables: un estudio que recibi mucha atencin mostr que las concentraciones de saquinavir en plasma estaban reducidas a la mitad debido a la administracin simultnea de cpsulas de ajo (Piscitelli 2002). Aun una sustancia aparentemente inocua como la vitamina C puede influir en las concentraciones en plasma. Un estudio pequeo en voluntarios sanos mostr que un gramo de vitamina C puede disminuir significativamente las concentraciones de indinavir no potenciado (14 %) (Slain 2003).

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Tabla 6.2: Enfermedades concomitanes que requieren precaucin con medicamentos especficos. Estas recomendaciones no son contraindicaciones absolutas. Enfermedad Hepatitis B activa Precaucin con Nevirapina, PI potenciados (En contraste: el 3TC, el FTC, el tenofovir son benficos) Hepatitis C activa Abuso de sustancias activas, sustitucin Anemia Hipertensin arterial Diarrea crnica, enfermedades intestinales Diabetes mellitus Nevirapina, PI potenciados NNRTI, ritonavir AZT, posiblemente tambin el 3TC Indinavir Nelfinavir, lopinavir, otros PI

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PI (especialmente si la diabetes mellitus no dependiente de insulina est en riesgo de convertirse en diabetes mellitus dependiente de insulina) PI (potencialmente benfico: la nevirapina) Indinavir, tenofovir ddI d4T, ddC, ddI Efavirenz

Infarto al miocardio Enfermedad renal Pancreatitis Polineuropata Psicosis, otras enfermedades del sistema nervioso central

Los anticoagulantes derivados de la coumarina como es la warfarina tambin pueden ser un problema el ritonavir puede reducir significativamente las concentraciones en plasma (Llibre 2002). Otros medicamentos problema habituales incluyen los remedios para la migraa, medicamentos procinticos, y los sedantes. Se describi un caso fatal con ergotamina y ritonavir (Pardo 2003). Las drogas o el alcohol tambin pueden interaccionar con HAART. Para aquellos que estn en programas de sustitucin, el requerimiento de metadona puede incrementar significativamente por ciertos medicamentos antirretrovirales tales como la nevirapina y el efavirenz (Clarke S 2001). En menor grado esto tambin es cierto para el ritonavir y el nelfinavir. Hay datos inconsistentes sobre el lopinavir, pero tambin se pueden requerir ajustes de dosis (McCance-Katz 2003, Stevens 2003). El tenofovir no parece tener interacciones suficientes con la metadona (Smith 2004). Otras combinaciones pueden causar efectos todava ms peligrosos. Se han reportado varias muertes despus de la administracin simultnea de ritonavir y anfetaminas o xtasis, o el narctico popular gama-hidroxibutirato (GHB), Samsonit o con el xtasis lquido; Hales 2000, Harrington 1999. El ritonavir en particular puede inhibir el metabolismo de varios medicamentos como las anfetaminas, la ketamina o el LSD (hay una revisin excelente de Antoniou 2002). Se aconseja que el mdico y el paciente tengan una conversacin abierta sobre el uso de drogas antes de iniciar la terapia. La marihuana y el THC parecen tener un potencial bajo de interaccin (Kosel 2002). Las anfetaminas parecen ser particularmente peligrosas y neurotxicas en los pacientes con HIV (Langford 2003).

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No todos los frmacos pueden comentarse aqu. Muchos se describen en los captulos respectivos de medicamentos y en el captulo sobre interacciones. Se recomienda siempre leer la informacin para prescripcin del empaque. El inicio de HAART representa una buena oportunidad para reevaluar los medicamentos prescritos existentes. Toxicidades acumulativas Durante la seleccin de la terapia se deberan considerar varias toxicidades potencialmente acumulativas. Si se necesitan otros medicamentos mielotxicos (el valganciclovir), se debe tener precaucin con el AZT. Lo mismo es cierto para el interfern, la hidroxiurea, la dapsona y la ribavirina. Los pacientes bajo tratamiento con aciclovir tienen problemas renales con una frecuencia significativamente mayor cuando reciben indinavir (Herman 2001). El tenofovir tambin se debera evitar cuando hay problemas renales o en presencia de medicamentos potencialmente nefrotxicos.

Qu clase de medicamentos se deben usar?


Todas las combinaciones usadas actualmente como regmenes iniciales constan de dos anlogos de nuclesidos ms un PI, o un NNRTI o un tercer anlogo de nuclesido. Cualquier otra combinacin es experimental o es difcil de justificar fuera del marco de los estudios clnicos. Las ventajas y los problemas de estas tres estrategias se esbozan en la siguiente tabla. Hay pocos estudios que comparan estas tres estrategias. La industria farmacutica tiene un inters limitado en proyectos tan largos. De hecho Por qu determinar con inmensos compromisos financieros, que el medicamento propio podra ser ms dbil? Por lo tanto, estos estudios usualmente se llevan a cabo independientemente de la industria. En el estudio Atlantic se asignaron aleatoriamente 298 pacientes de manera abierta para recibir d4T+ddI+3TC versus d4T+ddI+nevirapina versus d4T+ddI+indinavir (Van Leeuwen 2003). Despus de 48 semanas, 49 %, 49 % y 40 % de los pacientes respectivamente, alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/ml en el anlisis de intento de tratar (ITT). Estas diferencias no fueron significativas. Sin embargo, varios subanlisis (de los pacientes con carga viral alta a las 96 semanas) mostraron diferencias: aunque el indinavir y la nevirapina fueron comparables, fueron significativamente mejores que el 3TC. Este estudio proporcion los primeros argumentos contra la terapia con tres inhibidores de transcriptasa inversa (RT). Las combinaciones probadas en el estudio Atlantic ya son obsoletas. En el ensayo clnico CLASS se est probando lo siguiente con un rgimen estructural de ABC+3TC: amprenavir/ritonavir como rgimen de PI potenciado, efavirenz como una opcin de NNRTI, y d4T como un tercer anlogo de nuclesido. Los datos de 297 pacientes a las 48 semanas estn disponibles (Bartlett 2002). Al igual que en el estudio Atlantic, las diferencias entre los diferentes brazos no fueron significativas con base en el ensayo de la carga viral normal con un lmite de deteccin de 400 copias/ml. Las diferencias se volvieron evidentes con el ensayo ultrasensible, en el que slo el brazo con NNRTI tuvo ventaja. Esto tambin fue cierto para un subgrupo de pacientes con carga viral elevada superior a 100,000 copias/ml. Es interesante que no hubo diferencia entre los otros dos brazos

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evaluados (rgimen potenciado de PI versus tres inhibidores de RT), aunque parece que la tasa de fracaso virolgico en el brazo con tres inhibidores de RT fue relativamente alta. Aqu se discuten las diferentes estrategias en ms detalle. Tambin se considerarn las opciones que habrn de tener un papel ms importante en el futuro, como evitar los inhibidores de RT, las combinaciones que se administran una vez al da y las terapias de induccin. Son efectivas y prometedoras de acuerdo a los datos actuales preliminares, pero todava no se pueden recomendar. Se mencionarn las combinaciones problemticas que es mejor evitar.
Tabla 6.3: Combinacin de medicamentos de diferentes clases: Ventajas (") y desventajas (#) 2 inhibidores de RT + PI " muchos datos, con parmetros clnicos y en pacientes con compromiso inmunolgico significativo " disponibilidad de datos a largo plazo " una barrera gentica alta para resistencia (son necesarias muchas mutaciones de resistencia) # una gran carga de pldoras (para algunos PI antiguos), regmenes de administracin parcialmente estrictos # interacciones medicamentosas frecuentes 2 inhibidores de RT + NNRTI " equivalente, probablemente hasta con mejor supresin de la carga viral que otros PI " carga ligera de pldoras, tal vez una administracin al da "deja opciones de PI 2 inhibidores de RT + 3er inhibidor de RT " carga ligera de pldoras, fcil de administrar

" deja muchas opciones " pocas interacciones

# efecto clnico no probado (slo hay estudios de marcadores surrogados)

#menos potente, especialmente con cargas virales ms altas con combinaciones de tres inhibidores de RT que contienen tenofovir # sin parmetros clnicos, sin datos a largo plazo

# no hay datos en pacientes con compromiso inmunolgico significativo # presenta resistencia cruzada completa rpidamente # se requiere monitoreo estricto al inicio (esp. nevirapina), alergias frecuentes

#algunos PI con resistencia cruzada, deja opciones limitadas # toxicidad a largo plazo, lipodistrofia, dislipidemia con la mayora de los PI

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Dos anlogos de nuclesidos ms un PI


La combinacin de dos inhibidores de RT ms un inhibidor de proteasa es el nico rgimen HAART avalado por datos de eficacia de estudios aleatorizados con parmetros clnicos hasta la fecha (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). De mayor importancia es que se dispone de datos de perodos ms largos que para otras combinaciones. Algunos estudios han estado en curso durante cinco o seis aos (Gulick 2003, Hicks 2003). A muchos expertos todava les gusta utilizar estas combinaciones, particularmente en pacientes con SIDA o con una carga viral elevada, pues otra ventaja es la eficacia relativamente considerable con respecto a la resistencia viral. No obstante, estos regmenes suelen involucrar una carga de pldoras considerable y efectos colaterales frecuentes lo cual dificulta la adherencia. A continuacin se describen brevemente las combinaciones ms frecuentes. Dos inhibidores de RT ms lopinavir/r Estas combinaciones son de las ms frecuentes en la terapia inicial, y en muchas guas estn clasificadas como los regmenes de preferencia. La eficacia a largo plazo parece ser buena (Hicks 2003). Hasta la fecha no se ha descrito resistencia para esta terapia. La combinacin de d4T+3TC+lopinavir/r al parecer mostr mayor eficacia que d4T+3TC+nelfinavir en el nico estudio comparativo descrito hasta la fecha. En la semana 48, 67 % versus 52 % de los pacientes tuvieron una carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley 2002). Si acaso este frmaco es ms efectivo para la terapia inicial que otros PI potenciados, es incierto en este momento. Tampoco es claro si el tratamiento sera efectivo si fracasa el lopinavir/r. El rgimen estructural de inhibidores de RT utilizado con ms frecuencia ha sido el de d4T+3TC. Tambin hay datos positivos con TDF+FTC (Molina 2004). Dos inhibidores de RT ms saquinavir/r La combinacin de AZT+ddC+saquinavir-HGC fue la primera combinacin de PI para la cual se mostr un beneficio en la supervivencia en un estudio aleatorizado. De hecho, este es el estudio aleatorizado de HIV ms extenso que se ha realizado (Stellbrink 2000). No obstante, en la actualidad el saquinavir generalmente se administra en su forma potenciada (saquinavir/r) y con otros NRTI. La carga de pldoras sera muy alta sin la adicin del ritonavir, pues la biodisponibilidad del saquinavir es muy baja. La tolerabilidad probablemente es mejor que para el indinavir/r, que ya no se recomienda como terapia de primera lnea (Dragstedt 2003). Se obtuvo la licencia para la combinacin potenciada de 1,000 mg de saquinavir con 100 mg ritonavir, ambos dos veces diariamente. El saquinavir ya est disponible en tabletas de 500 mg. ABC+3TC ms fosamprenavir Glaxo Smith Kline ha iniciado numerosos estudios en aos recientes para probar sus otros dos inhibidores de RT ABC+3TC en regmenes estructurales. La tableta de combinacin fija Kivexa proporciona una opcin nueva de una sola administracin al da. En los estudios NEAT y SOLO, la combinacin de ABC+3TC mostr eficacia buena junto con el fosamprenavir (Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Slo hay datos limitados de otras combinaciones de PI. Por lo tanto, recomendamos el fosamprenavir como la mejor opcin para la

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combinacin con el rgimen estructural de ABC+3TC. A pesar de que hay datos buenos sobre el efavirenz (Gazzard 2003, DeJesus 2004, Podzamczer 2004), no recomendamos la combinacin de ABC+3TC ms un NNRTI como terapia de primera lnea debido al surgimiento potencialmente problemtico de alergia (abacavir? NNRTI?), que podra poner en riesgo innecesario las opciones de tratamiento futuras. Dos inhibidores de RT ms nelfinavir Las combinaciones de nelfinavir han sido las de uso ms frecuente entre los regmenes de ART. Los estudios para la obtencin de la licencia probaron el nelfinavir principalmente con AZT+3TC (Saag 2001, Gartland 2001). En el estudio Combine, el nelfinavir pareci ser ligeramente ms dbil que la nevirapina (Podczamzer 2002). En el estudio CPCRA042, el nelfinavir fue tan efectivo como el ritonavir, pero con una tolerabilidad significativamente mejor (Perez 2002). Sin embargo, el nelfinavir es menos potente cuando se compara directamente con otros PI como el fosamprenavir (potenciado o no) o el lopinavir/r (Walmsley 2002, Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Las combinaciones que contienen nelfinavir tienen una gran carga de pldoras y se asocian con diarrea, por lo que generalmente ya no los recomendamos como terapia de primera lnea.

Dos anlogos de nuclesidos ms un NNRTI


Los NNRTI tienen un efecto igual o probablemente superior sobre los marcadores surrogados en combinacin con los PI. Los NNRTI han funcionado bien en numerosos estudios aleatorizados: los regmenes basados en efavirenz en los estudios 006, ACTG 384, ACTG 5095 o CLASS fueron superiores al indinavir, nelfinavir, amprenavir/r o a tres inhibidores de RT (Staszewski 1999, Robbins 2003, Gulick 2004, Bartlett 2002). En los estudios Combine o Atlantic, los regmenes con nevirapina fueron al menos equivalentes al nelfinavir y al indinavir, y mejores que tres inhibidores de RT (Podzamczer 2002, van Leeuwen 2003). En el estudio 2NN, una comparacin directa mostr que no hay mayor diferencia entre el efavirenz y la nevirapina (van Leth 2004). Las ventajas de los regmenes de NNRTI incluyen el nmero reducido de pldoras y la buena tolerabilidad. En contraste con los PI, no se dispone de datos con parmetros clnicos. Tampoco hay datos a largo plazo ni estudios en pacientes con compromiso inmunolgico severo. Una desventaja de las combinaciones con NNRTI es el desarrollo rpido de resistencia cruzada. AZT+3TC ms nevirapina o efavirenz Estos regmenes estn entre los que se han usado con ms frecuencia durante los ltimos aos (006, Combine, ACTG 384, 5095). Los pacientes deben estar conscientes de los efectos colaterales que se pueden presentar durante las primeras semanas. Al inicio podra haber nusea y las alergias a los NNRTI no son raras. El escalamiento de dosis de nevirapina despus de 2 semanas es esencial debido a que este induce su propio metabolismo. Tambin es esencial el monitoreo de los posibles efectos colaterales del efavirenz sobre el CNS. Una vez que han transcurrido las primeras semanas sin complicaciones, generalmente se puede

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continuar con una combinacin como la de AZT+3TC ms nevirapina o efavirenz durante muchos aos sin grandes problemas. Algunos mdicos todava usan ddI en lugar de 3TC. No recomendamos esto porque el ddI debe tomarse slo con el estmago vaco y el AZT se tolera mejor con alimentos. La combinacin de AZT+ddI+nevirapina debera al menos ser mencionada ya que probablemente es la ms antigua de HAART. Se prob entre 1993 y 1996 en el estudio ACTG 193A. Aqu mostr superioridad sobre las terapias duales en pacientes inmunolgicamente avanzados con respecto a la supervivencia y a la progresin de la enfermedad, aunque la diferencia no fue significativa para la progresin de la enfermedad (Henry 1998). La combinacin de AZT+ddI+ nevirapina tambin se investig bien en los estudios INCAS y ACTG 241 (Raboud 1999, D'Aquila 1996). TDF+3TC/FTC ms efavirenz (o nevirapina) Esta parece ser una buena combinacin. En el estudio doble ciego Gilead 903, la eficacia virolgica fue equivalente a la de d4T+3TC (ms efavirenz), y la tolerabilidad fue significativamente mejor (Gallant 2004). La toxicidad se redujo, y la polineuropata, la lipodistrofia e incluso los cambios en la concentracin de lpidos fueron significativamente menos frecuentes en el brazo de tenofovir. En el estudio Gilead 934, la combinacin de TDF+FTC ms efavirenz fue ms efectiva que la de AZT+3TC despus de 24 semanas debido a la tolerabilidad (Gazzard 2004). Hasta la fecha no hay datos confiables sobre la nevirapina en combinacin con TDF+3TC/FTC, pero no se espera que sea significativamente diferente. d4T+3TC ms efavirenz o nevirapina La combinacin de D4T+3TC es til si hay problemas con la hematopoyesis (anemia o trombocitopenia). Esto es aplicable a pacientes que reciben quimioterapia, ganciclovir o ribavirina. En el estudio 2NN, la combinacin de d4T+3TC+efavirenz y la combinacin de d4T+3TC+nevirapina fueron comparables (Van Leth 2004). En el estudio australiano OzCombo2 la combinacin de d4T+3TC con nevirapina fue tan efectiva como d4T+ddI o AZT+3TC (French 2002).

Tres anlogos de nucletidos (nuclesidos) Tres inhibidores de RT


Las terapias con tres inhibidores de RT, por ejemplo las combinaciones de tres anlogos de nuclesidos o de dos anlogos de nuclsidos y uno de nucletidos, tienen varias ventajas: pocas pldoras, pocas interacciones, no presentan los efectos colaterales tpicos de los PI o de los NNRTI, y reservan dos clases completas de medicamentos para despus. Una gran desventaja de las terapias con tres inhibidores de RT es que parecen ser menos potentes que otras combinaciones. AZT+3TC+ABC La combinacin de AZT+3TC+ABC en una sola tableta (Trizivir) es la combinacin clsica de tres inhibidores de RT y es uno de los regmenes ms simples de HAART en cuanto al nmero de pldoras. Solamente dos pldoras al da

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comprenden una combinacin triple. No solamente los pacientes con problemas de adherencia, sino tambin los que estn bajo comedicacin con potencial alto de interacciones (tuberculosis y terapia para MAC, warfarina), son apropiados para este rgimen. La combinacin generalmente es bien tolerada, aunque se requiere la supervisin cuidadosa sobre las reacciones de hipersensibilidad al abacavir. La dosis de AZT del Trizivir y del Combivir puede ser muy alta para algunos pacientes. Las dosis del Trizivir no parecen ser tan efectivas como las de algunas combinaciones divergentes que comprenden varias clases de medicamentos. Aunque esta combinacin funcion muy bien en los estudios CNA3007 y ESS40002 con nelfinavir (combinada con AZT+3TC o d4T+3TC, Kumar 2002, Matheron 2003), hubo evidencia de su inferioridad cuando se compar con el indinavir en el estudio CNA3005: un nmero semejante de pacientes tuvieron una carga viral menor a 400 copias/ml despus de un ao. Sin embargo, hubo una diferencia importante en los pacientes con carga viral basal mayor a 100,000 copias/ml, y slo el 31 % (Trizivir) versus 45 % (AZT+3TC+Indinavir) alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/ml (Staszewski 2001). Pero este fue un estudio doble ciego, aleatorizado y todos los pacientes tuvieron que tomar un total de 16 tabletas diariamente distribuidas en tres administraciones, lo cual elimin la posibilidad de cualquier efecto positivo a favor de la adherencia al Trizivir. El estudio CN3014 abierto, aleatorizado, tampoco mostr diferencias significativas entre las combinaciones de AZT+3TC+abacavir y AZT+3TC+indinavir pero este estudio tambin tuvo problemas metodolgicos (Vibhagool 2004). El estudio ACTG 5095 prob por primera vez los regmenes que contienen AZT+3TC+ABC contra los que contienen NNRTI (Gulick 2004). En este estudio doble ciego, aleatorizado, 1,147 pacientes vrgenes a tratamiento recibieron AZT+3TC+ABC, o AZT+3TC ms efavirenz, o AZT+3TC+ABC ms efavirenz. El parmetro de eficacia fue el fracaso virolgico, definido como una carga viral superior a 200 copias/ml despus de 16 semanas o ms. Despus de un estudio de 32 semanas, el 21 % de los pacientes en el brazo de Trizivir tuvo una carga viral superior a 200 copias/ml en una evaluacin combinada de los brazos de efavirenz esta proporcin fue slo del 11 %. Esta diferencia fue significativa y como resultado se suspendi el brazo de tres inhibidores de RT. En la semana 48, el 74 % vs. 89 % tuvo una carga viral inferior a 200 copias/ml. Terapia con tres inhibidores de RT que incluye TDF (y con cuatro inhibidores de RT) En 2003 varios estudios demostraron que la combinacin de tenofovir ms dos anlogos de nuclesidos es desfavorable. Despus de que en un estudio inicial piloto con 19 pacientes se reportaron respuestas deficientes con ABC+3TC+tenofovir (Farthing 2003), el estudio ESS3009 finalmente anunci el final de las terapias de TDF con tres inhibidores de RT (Gallant 2003). El estudio investig la combinacin fija administrada una vez diariamente de ABC+3TC ms tenofovir contra ABC+3TC ms efavirenz. Despus de la evaluacin de los primeros 194 pacientes vrgenes a tratamiento de un total de 345, el estudio se suspendi el 49 % de los pacientes en el brazo de tenofovir present fracaso virolgico al tratamiento, en comparacin con solamente el 5 % en el brazo con

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efavirenz. En el primer anlisis genotpico de resistencia se encontr la mutacin M184V en un gran nmero de pacientes con fracaso al tratamiento en el brazo de tenofovir, en combinacin con la mutacin K65R de resistencia a TDF en la mayora de los casos. La pequea barrera de resistencia gentica probablemente es la causa de este resultado deficiente, que tambin se observ en los pacientes no vrgenes a tratamiento que queran simplificar HAART (Hoogewerf 2003). La combinacin de ddI+3TC+tenofovir tambin parece ser mala (Jemsek 2004). No obstante, hemos tenido una buena experiencia con AZT+3TC+tenofovir en un estudio multicntrico. El anlogo de timidina parece ser protector contra las mutaciones asociadas con el tenofovir (Mauss 2005). Al menos dos estudios prospectivos han reportado respuestas buenas con la terapia con cuatro inhibidores de RT con AZT+3TC+abacavir ms tenofovir (DeJesus 2004, Moyle 2004). La toxicidad a largo plazo y la eficacia de estas combinaciones se desconoce. Otras terapias con tres inhibidores de RT Adems de las terapias que incluyen Trizivir y tenofovir, en muchos estudios se han estudiado las terapias con tres inhibidores de RT. Como era de esperarse, los resultados son heterogneos. En el estudio abierto, aleatorizado CLASS, la combinacin de d4T+3TC+ABC fue tan efectiva como la combinacin de ABC+3TC ms amprenavir/r potenciado, pero menos efectiva que la combinacin de ABC+3TC ms efavirenz. Despus de 48 semanas el 62 % de los pacientes tuvieron una carga viral inferior a 50 copias/ml, en comparacin con el 59 % y el 76 % en lo otros dos brazos (Bartlett 2002). Durante 2003 en Dinamarca se obtuvieron resultados ms deficientes con la combinacin de d4T+ddI+ABC (Gerstoft 2003). En este estudio abierto, aleatorizado slo el 43 % de los pacientes tuvieron una carga viral inferior a 20 copias/ml despus de 48 semanas. Este resultado fue significativamente menor que en los otros dos brazos (69 % con AZT+3TC ms nelfinavir+nevirapina, y el 62 % con AZT+3TC ms saquinavir+ritonavir). En el estudio Atlantic, la combinacin de d4T+ddI+3TC tuvo un resultado virolgico significativamente ms dbil que la combinacin de d4T+ddI ms indinavir o nevirapina (Van Leeuwen 2003). Despus de 96 semanas, la proporcin de pacientes con menos de 50 copias/ml en el brazo de tres inhibidores de RT fue slo del 28 %, en comparacin con el 44 % y el 55 % en los dos brazos divergentes. Tambin hay datos disponibles de la combinacin de AZT+ddI+3TC (Lafeuillade 1997) y de la combinacin de d4T+FTC+ABC, con la que en el 63 % de 188 pacientes se alcanz una carga viral inferior a 400 copias/ml despus de 48 semanas (Sanne 2003). La mayora de los expertos coinciden en que con base en la experiencia negativa con las combinaciones de tenofovir antes descritas, las combinaciones sin anlogos de timidina generalmente no deberan usarse como regmenes de tres inhibidores de RT. Resumen de terapias iniciales con tres inhibidores de RT Es difcil continuar promoviendo tres inhibidores de RT, al menos como regmenes iniciales. Aun si se hace caso omiso de los psimos resultados de las terapias que contienen tenofovir, esta estrategia es un poco ms pobre en comparacin con los regmenes divergentes. Por otra parte, sera incorrecto descartar por completo las

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terapias con tres inhibidores de RT porque la estrategia tiene algunas ventajas, en particular para los pacientes con problemas de adherencia y para aquellos con numerosas comedicaciones con el potencial de interacciones. Tambin es posible preguntarse si a largo plazo las combinaciones de tres inhibidores de RT son tan buenas como las combinaciones divergentes a pesar de que tienen una tasa mayor de fracaso al tratamiento a un ao. Esta pregunta es vlida puesto que los regmenes posteriores podran funcionar mejor. La terapia con tres inhibidores de RT tambin se considera como terapia de mantenimiento (vase el siguiente captulo).

Combinaciones futuras
Las combinaciones futuras deben ser ms efectivas, simples y tolerables. No obstante, no siempre hay tiempo para esperar al desarrollo de nuevos medicamentos. Como resultado, se estn investigando tres aproximaciones con los frmacos disponibles actualmente: las combinaciones sin anlogos de nuclesidos (se omiten los inhibidores de RT); las combinaciones que requieren slo una administracin al da, y las llamadas terapias de induccin constituidas por combinaciones intensivas de ms de tres medicamentos activos o medicamentos de tres clases diferentes. Omisin de inhibidores de RT Todos los regmenes clsicos de HAART hasta la fecha han incluido una columna vertebral constituida por dos anlogos de nucletidos o de nuclesidos. Las principales razones de esto son histricas: los anlogos de nuclesidos fueron los primeros medicamentos disponibles contra el HIV. Cuando los NNRTI y los PI estaban en desarrollo, el tratamiento con dos anlogos de nuclesidos era comn. Con el conocimiento creciente de la toxicidad mitocondrial de los anlogos de nuclesidos, los expertos han cuestionado cada vez ms este concepto. La evasin de los inhibidores de RT, por ejemplo la omisin completa de anlogos de nuclesidos, es un lema que cada vez se discute ms. Las combinaciones que solamente incluyen PI ya se estn usando con frecuencia en la terapia de rescate (vase el captulo correspondiente). Pero para terapia inicial? Debido a que a la combinacin de indinavir+efavirenz le fue muy mal en el estudio 006 (Staszewski 1999), la omisin de inhibidores de RT pareca ser cosa del pasado. Pero cada vez hay ms debate sobre los anlogos de nuclesidos. Fueron claras las observaciones iniciales de un estudio a largo plazo en el que de 65 pacientes vrgenes a PI, algunos intensificaron la combinacin de saquinavir/r con anlogos de nuclesidos (Cohen 2002). La lipoartrofia fue significativamente menos frecuente despus de cinco aos en los 28 pacientes que no recibieron anlogos de nuclesidos adicionales. Esto confirma que de acuerdo a lo que se sospechaba, los anlogos de nuclesidos parecen ser la principal causa de lipoatrofia. La Tabla 6.4 muestra los primeros resultados sobre esta hiptesis. Hasta la fecha hay solamente un estudio aleatorizado al respecto. En el estudio EASIER se trataron pacientes con indinavir/r y efavirenz, con o sin la adicin de d4T. El anlisis a las 48 semanas mostr efectos comparables con respecto a los marcadores surrogados y el d4T no tuvo efecto adicional alguno. Sin embargo, este estudio estuvo comprometido por la tasa de salida prematura relativamente alta, reflejada en los resultados deficientes del anlisis ITT (Stek 2003). Tampoco es

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claro si hay mejora en la toxicidad mitocondrial y en los efectos colaterales al omitir los inhibidores de RT. Un subestudio del HIVNAT009 report la resolucin de la lipoatrofia y el incremento de la grasa visceral y de la grasa subcutnea de los miembros (Boyd 2003b).
Tabla 6.4: Estudios prospectivos con resultados de los anlisis intento de tratar, de omisin de inhibidores de RT en pacientes vrgenes a tratamiento y en pacientes con poca experiencia al tratamiento. n vrgenes a tratamiento Staszewski 1999 148 (126)* Combinacin Proporcin < 50 copias/ml

EFV+IDV (estudio 006)

47 % despus de 48 semanas 35 % despus de 144 semanas 87 % despus de 48 semanas 53 % despus de 48 semanas 73 % despus de 48 semanas (< 400) 71 % despus de 52 semanas 76 % despus de 48 semanas

Boyd 2003a Stek 2003 Raffi 2004

61 (0)* 47 (na)* 86 (65) 42 (0)** 20 (4)*

EFV+IDV/r (HIVNAT 009) EFV+IDV/r (EASIER) EFV+LPV/r (BIKS)

LopezCortes 2003 Hellinger 2003

EFV+SQV/r SQV+LPV/r

*Pacientes vrgenes a tratamiento. **22/42 con menos de 50 copias/ml en el momento del cambio. Nmero de pacientes completamente vrgenes a tratamiento en parntesis. na = no disponible (not available).

A pesar de estos datos parece prematuro poder recomendar realmente la omisin de inhibidores de RT como alternativa equivalente. Los conceptos innovadores como los del estudio LORAN son interesantes. Se prueba la combinacin de atazanavir+lopinavir/r contra la combinacin de AZT+3TC+lopinavir/r en un diseo aleatorizado. En los EE UU el estudio ACTG 5142 es similar, en el que el brazo sin inhibidores de RT consta de efavirenz-lopinavir/r. Los resultados no se esperan antes del final de 2005. Una administracin al da A finales de 2004 la administracin nica al da de los siguientes diez medicamentos estaba permitida en Europa: ddI, abacavir, FTC, 3TC, d4T-PRC (d4T XR), efavirenz, tenofovir, atazanavir y fosamprenavir. Los siguientes medicamentos en espera de la aprobacin incluyen la nevirapina y el lopinavir/r. Como resultado, en los ltimos meses han surgido mltiples opciones nuevas de terapias iniciales que se administran una vez al da. Los estudios iniciales en pacientes vrgenes al tratamiento generalmente no son controlados y han tenido

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muy buenos resultados (vase la siguiente tabla). Debe considerarse que la mayora de los datos obtenidos hasta la fecha proviene de estudios muy pequeos. Qu tan buenos son los regmenes de una administracin al da en comparacin con los de dos administraciones al da? Slo en pocos estudios se han probado las combinaciones de una administracin al da como terapia inicial contra los regmenes clsicos en un diseo aleatorizado. En un pequeo estudio italiano la combinacin de ddI+3TC+efavirenz fue significativamente mejor que la combinacin de Combivir+efavirenz y Combivir+nelfinavir (Maggiolo 2003). En el ensayo clnico FTC-301 la combinacin de ddI+FTC+efavirenz fue mejor que la combinacin de ddI+d4T+efavirenz. Este estudio se suspendi prematuramente despus de un seguimiento a mediano plazo de 42 semanas que evidenci la ventaja (de eficacia y tolerabilidad) del brazo de una administracin al da (Saag 2004). En el estudio ZODIAC, el abacavir administrado una vez al da no fue inferior al abacavir administrado dos veces al da (ambos en combinacin con 3TC+efavirenz; Gazzard 2003).
Tabla 6.5: Estudios relevantes de una administracin al da en pacientes vrgenes a tratamiento. Estudio DeJesus 2004 Gazzard 2003 Jayaweera 2004 Maggiolo 2001 Molina 2001 Gathe 2004 Saag 2004 Staszewski 2000 n 123 385 70 75 40 115 286 70* Combinacin AZT+3TC+ABC+TDF ABC+3TC+EFV d4T-PRC+3TC+EFV ddI+3TC+EFV ddI+EFV+FTC TDF+FTC+LPV/r ddI+FTC+EFV ddI+3TC+NVP Proporcin con < 50 copias/ml 71 % despus de 24 semanas (ITT) 66 % despus de 48 semanas (ITT) 71 % despus de 48 semanas (ITT) 77 % despus de 48 semanas (ITT) 90 % despus de 64 semanas (< 400, ITT) 70 % despus de 48 semanas (ITT) 76 % despus de 60 semanas (ITT) 70 % despus de 24 semanas (OT)

ITT = intento de tratar, OT = bajo tratamiento, *El 68 % eran vrgenes a tratamiento.

En varios estudios actualmente se est investigando el cambio a regmenes de una administracin al da. Los datos iniciales sobre las combinaciones de ddI+TDF+nevirapina, ddI+FTC+efavirenz o d4T-PRC+3TC+efavirenz indican que esto tambin parece funcionar (Negredo 2004, Brett-Smith 2003, Molina 2003). Argumentos contra los regmenes de una administracin al da A pesar de los estudios antes mencionados, algunos expertos temen que la administracin nica al da pueda no ser favorable con respecto al desarrollo de resistencia. Si se olvida una dosis, se pierde el da completo de tratamiento. Por lo

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tanto estos regmenes pueden ser menos indulgentes, particularmente si hay problemas de adherencia (y este es exactamente el grupo de pacientes en el que se estn usando estas terapias). Es probable que los valores pico tan altos tambin reduzcan la tolerabilidad, como se ha sugerido en diversos estudios. En el estudio 2NN, el brazo de una administracin al da con nevirapina tuvo una incidencia mayor de hepatotoxicidad (Van Leth 2004). En el estudio 418, una administracin al da de lopinavir caus significativamente ms diarrea que dos administraciones al da (Molina 2004). Las concentraciones mnimas de los medicamentos tambin son ms bajas con los regmenes de una administracin al da. En el estudio CONTEXT esto se volvi relevante puesto que los niveles mnimos de fosamprenavir en pacientes no vrgenes a tratamiento fueron muy bajos (Elston 2004). Por esta razn, no se recomienda una administracin al da de fosamprenavir en el tratamiento de pacientes no vrgenes a tratamiento. Las concentraciones mnimas de lopinavir a veces tambin son muy bajas, y con frecuencia no pueden incrementarse a niveles suficientes aun con la administracin de pldoras (Burger 2004). Adems, an resta demostrar que los regmenes de una administracin al da realmente mejoran la adherencia. En nuestra experiencia, el cambio de tres a dos dosis al da es un salto mayor que el cambio de dos a una dosis al da. Un meta anlisis de reciente publicacin mostr que la adherencia es mejor para los regmenes de una administracin que para los regmenes de tres o cuatro administraciones al da. No obstante, la diferencia con los regmenes de dos administraciones al da no fue significativa (Claxton 2001). Otro estudio tambin mostr que no hay diferencia entre los regmenes de una administracin al da y los regmenes de dos administraciones al da, en tanto que los ltimos sean simples y tengan buena tolerabilidad (Stone 2004). Los pacientes solicitan el rgimen de una administracin al da pero slo cuando no hay restricciones con respecto a la ingesta de alimentos y si el nmero de pldoras es bajo (Moyle 2003). Por lo tanto, el elevado nmero de pldoras asociado con las combinaciones de PI que se administran una vez al da como el saquinavir/r, indinavir/r y lopinavir/r habrn de limitar la popularidad de estos regmenes a pesar de que los datos disponibles sean verdaderamente buenos (Hugen 2000, Kilby 2000, Cardiello 2002+2003, Eron 2004, Molina 2004). Seis a nueve pldoras son demasiadas. Es aconsejable discutir las ventajas y las desventajas de los regmenes de una sola administracin al da con el paciente. Desde luego no se requiere que todos los pacientes se traten con estos regmenes, aunque las compaas farmacuticas declaren lo contrario. Las combinaciones que se han investigado bien deberan tener prioridad (vase la tabla), ya que se ha mostrado que algunos regmenes de una administracin al da son subptimos. Estos no slo incluyen a los regmenes de tres inhibidores de RT con tenofovir (segn se mencion anteriormente), sino a las combinaciones como la de ddI+tenofovir ms efavirenz (Moyle 2004, Podzamczer 2004). Induccin con 4 o 5 medicamentos Hay consenso general sobre el uso de combinaciones triples en la terapia de primera lnea. En un meta anlisis (Jordan 2002) de 58 ensayos clnicos aleatorizados se

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encontr que el riesgo relativo de progresin de la enfermedad con la terapia triple fue aproximadamente de 0.6 en comparacin con la terapia dual. Sin embargo, un nmero cada vez mayor de mdicos estn especulando sobre la necesidad de aproximaciones ms intensivas en algunos pacientes. El rpido desarrollo de resistencia, que tericamente es ms probable en los pacientes con una carga viral elevada, es motivo de una creciente preocupacin. Varios mdicos han empezado a administrar el tratamiento inicial con cuatro o hasta cinco medicamentos, y despus de varios meses proceden a simplificar el rgimen a una combinacin triple, una vez que la carga viral ha cado debajo del nivel de deteccin. Este concepto principalmente terico no ha sido validado todava, nicamente se basa en hiptesis tericas o en estudios ms pequeos de prueba del concepto (Ramratnam 2004). Terapia cudruple o ms de tres medicamentos Los datos actuales no apoyan la aproximacin de utilizar medicamentos de manera individual. La administracin de dos PI o de dos NNRTI en lugar de uno en estudios como el SPICE, el Danish PI o el 2NN difcilmente mostr algn beneficio y algunas veces hasta produjo resultados negativos (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Tambin hay pocas evidencias a favor de dar tres anlogos de nuclesidos en lugar de dos (usualmente el Trizivir en lugar del Combivir). Aunque el estudio piloto TETRA mostr tasas de respuesta relativamente buenas con AZT+3TC+ABC+efavirenz en pacientes con una carga viral elevada, es cuestionable la posibilidad de lograr esto con menos inhibidores de RT (Easterbrook 2003). En el estudio aleatorizado QUAD en el que se incluyeron 53 pacientes con una carga viral > 100,000 copias/ml, la combinacin de AZT+3TC+ABC+efavirenz no tuvo mayor eficacia inmunolgica ni virolgica que la combinacin de AZT+3TC+efavirenz (Orkin 2004). En vez de eso, 9 (versus 3) pacientes en el brazo cudruple interrumpieron la terapia por intolerabilidad. En otro pequeo estudio aleatorizado (desafortunadamente tambin llamado QUAD), no hubo diferencia entre AZT+3TC (Combivir) y AZT+3TC+ABC (Trizivir), ambos combinados con saquinavir/r, en pacientes con una carga viral alta (Staszewski 2003). Los resultados finales del estudio ACTG 5095 estn pendientes, pero los anlisis preliminares no parecen demostrar diferencias considerables entre el Combivir+efavirenz y el Trizivir+efavirenz (Gulick 2004). Ms clases de medicamentos Los datos que sustenten el uso de dos o de tres clases de medicamentos no son consistentes. Los principales estudios que han investigado esta pregunta se resumen brevemente a continuacin. ACTG 388: En este estudio abierto se asignaron aleatoriamente 517 pacientes previamente tratados o vrgenes a tratamiento con PI con la infeccin por HIV relativamente avanzada (menos de 200 clulas CD4/l o con una carga viral superior a 80,000 copias/ml). Los pacientes se aleatoizaron a tres diferentes

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regmenes (con un rgimen estructural normal de inhibidores de RT de AZT+3TC): indinavir versus indinavir+efavirenz versus la combinacin de doble PI con indinavir+nelfinavir (Fischl 2003). Despus de dos aos de seguimiento, el fracaso virolgico en el brazo de indinavir+efavirenz fue significativamente menor que en los otros dos brazos. Sorprendentemente, los peores resultados provinieron del brazo tratado con indinavir+nelfinavir, que tambin mostr una tendencia hacia el desarrollo ms frecuente de eventos adversos serios. Por lo tanto, el estudio ACTG 388 mostr ventaja de la terapia con tres clases de medicamentos sobre los regmenes convencionales. Sin embargo, se debe resaltar que algunos pacientes de este estudio haban recibido tratamiento previo y aproximadamente el 10 % ya presentaban mutaciones de resistencia basales. ACTG 384: En este estudio se tuvo la intencin de abordar varios aspectos relevantes: Es mejor un rgimen cudruple que uno triple? Los regmenes que contienen PI son superiores a los regmenes que contienen NNRTI? Hay diferencias entre d4T+ddI y AZT+3TC como regmenes estructurales de inhibidores de RT? Se aleatorizaron 980 pacientes a seis brazos de tratamiento (Robbins 2003, Shafer 2003): Se us AZT+3TC o d4T+ddI en combinacin con efavirenz, nelfinavir o efavirenz+nelfinavir. Se ceg el componente de anlogos de nuclesidos. Los otros medicamentos se administraron de manera abierta. Los datos preliminares despus de un seguimiento promedio de 28 meses (con un nmero relativamente alto de salidas prematuras) son tan interesantes como confusos. La combinacin de AZT+3TC fue ms efectiva que la combinacin de d4T+ddI, pero slo en combinacin con efavirenz, no con nelfinavir. A la inversa, el efavirenz fue superior al nelfinavir, pero slo con AZT+3TC como rgimen estructural. El rgimen cudruple fue mejor que todos los regmenes triples combinados, pero no en comparacin con el rgimen individual ms efectivo de AZT+3TC+efavirenz. Sin embargo, este ltimo tuvo un nmero relativamente alto de pacientes que salieron prematuramente. La toxicidad del d4T+ddI fue ms alta que la del AZT+3TC. El ensayo clnico internacional INITIO incluye aproximadamente 900 pacientes. Tiene un diseo abierto, aleatorizado, para investigar varias aproximaciones. Los brazos principales reciben tratamiento con d4T+ddI ms efavirenz o nelfinavir o efavirenz+nelfinavir. Los regmenes de segunda lnea tambin estn predeterminados. La principal desventaja de este estudio a largo plazo es que los regmenes de tratamiento estudiados se estn volviendo algo obsoletos por lo que la tasa de salida prematura podra ser alta (Se puede encontrar ms informacin en el sitio http://hiv.net/link.php?id=165). El ensayo clnico ANRS 081 evalu un rgimen de tres clases de medicamentos constituido por d4T+nevirapina+indinavir en comparacin con un rgimen convencional de d4T+3TC+indinavir en 145 pacientes que eran vrgenes a tratamiento o que tenan poca experiencia con tratamiento previo. Aqu al rgimen de tres clases le fue significativamente peor: en la semana 72, el 52 % en el brazo de nevirapina versus el 79 % tuvo una carga viral inferior a 20 copias/ml. El 43 % de los pacientes suspendi la terapia con nevirapina (Launay 2002). El ensayo clnico FORTE compar la terapia con tres clases de medicamentos que incluy dos anlogos de nuclesidos, un PI y un NNRTI, contra la terapia estndar con dos anlogos de nuclesidos ms un NNRTI. Se usaron diferentes

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medicamentos individuales (Williams 2004). Se administr la terapia con tres clases de medicamentos durante 24-36 semanas, y despus se hizo el cambio a un rgimen ms simple. En el anlisis ITT, ms pacientes del brazo de terapia estndar presentaron fracaso virolgico despus de 32 semanas (43 % versus 18 %, p = 0.002), y hubo un decremento de 0.86 logs en la carga viral en el brazo de tres clases de medicamentos. Despus de 48 semanas, el 81 % versus el 65 % de los pacientes tuvo menos de 50 copias/ml. No hubo una diferencia significativa en toxicidad. En resumen: estos estudios indican que a la supuesta mejora en la eficacia de estos regmenes, se contraponen ms efectos colaterales. De hecho, existe el riesgo de ahuyentar a los pacientes con el elevado nmero de pldoras y de efectos colaterales. An no es clara la utilidad de semejante intensificacin de la terapia. Otras estrategias experimentales: monoterapia con PI, alternancia de la terapia Varios estudios introdujeron un concepto muy adelantado en el verano de 2003: la monooterapia con PI potenciados. Aunque la experiencia negativa con las monoterapias o con las terapias duales durante los primeros aos de la terapia antirretroviral parecen prohibir semejantes aproximaciones, la alta barrera de resistencia y el perfil de eficacia tan bueno del lopinavir/r han incitado a algunos mdicos a atreverse a explorar la prueba del principio. Los datos son sorprendentes: en un estudio de Texas con 30 pacientes vrgenes a tratamiento, la monoterapia con lopinavir/r mostr una eficacia buena y sostenida que dur ms de 48 semanas 18 de 20 pacientes presentaron una carga viral menor a 50 copias/ml en ese momento (Gathe 2004). Las monoterapias tambin se estn probando en las llamadas terapias de mantenimiento (vase el Captulo 8, Cmo cambiar HAART?). Otra aproximacin nueva es alternar la terapia, lo que involucra el cambio de tratamiento cada pocas semanas. En el estudio SWATCH (Martinez-Picado 2003), se aleatorizaron 161 pacientes al rgimen de d4T+ddI+efavirenz o al de AZT+3TC+nelfinavir. Un tercer brazo hizo el intercambio entre los dos regmenes cada tres meses, tan pronto la carga viral fuese menor al nivel de deteccin. Despus de 48 semanas, el fracaso virolgico en el brazo de alternancia se redujo significativamente. No hubo diferencia para los dems parmetros (clulas CD4, efectos colaterales, adherencia, calidad de vida). Es interesante ver si esta aproximacin experimental conducir a otras investigaciones.

Problemas con las Terapias Iniciales


Las combinaciones que generalmente se consideran como subptimas incluyen todas las formas de monoterapia y de terapia dual, especialmente con dos anlogos de nuclesidos. Incluso un anlogo de nuclesido ms un NNRTI no son buenos, como lo demuestra el ensayo clnico INCAS (Montaner 1998). Adems hay varios errores tpicos que de ser posible deberan evitarse. Cuando se usan anlogos de nuclesidos, es importante asegurarse de que no compitan por las mismas bases. Por lo tanto, la combinacin de anlogos de timidina (AZT y d4T) o de anlogos de citidina (FTC, 3TC, ddC) no tiene sentido. Los anlogos de timidina AZT y d4T son incluso antagnicos (Havlir 2000, Pollard 2002). Otras combinaciones subptimas se describen ms detalladamente adelante.

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Problema: Combinacin de medicamentos "d" Los inhibidores de RT ddI+ddC y d4T+ddC no se deberan combinar debido a la elevada tasa de efectos colaterales (polineuropata). Esto se debe a la toxicidad mitocondrial, y ahora tambin es aplicable a la combinacin frecuentemente utilizada de d4T+ddI. Probablemente la combinacin de d4T+ddI tenga futuro cuando est disponible la nueva formulacin de d4T (d4T-PRC). Adems de ser menos txica, la combinacin de d4T-PRC+ddI podra ser apropiada para las combinaciones que se administran una vez al da. Un problema: Los medicamentos individuales inapropiados La formulacin antigua HGC de saquinavir no potenciado (Invirase) actalmente ya es inapropiada puesto que las concentraciones plasmticas alcanzadas son muy bajas. El estudio Euro-SIDA demostr que los pacientes tratados con saquinavirHGC tienen un riesgo significativamente mayor de progresin a SIDA (RR 1.30) en comparacin con los pacientes tratados con indinavir (Kirk 2001). De la misma manera, el estudio aleatorizado Master-1 mostr que el saquinavir-HGC es significativamente ms dbil que el indinavir (Carosi 2001). No obstante, hasta la fecha el estudio SV14604 con saquinavir-HGC es el ms extenso en el mundo con HAART y con parmetros clnicos. El estudio demostr una reduccin de SIDA de aproximadamente 50 % con AZT+ddC+SQV-HGC en comparacin con AZT+ddC (Stellbrink 2000). El ddC generalmente ya no se recomienda debido a su poca eficacia. El ritonavir tambin es inapropiado como medicamento individual porque la dosis completa no es bien tolerada. Alrededor del 47 % de los pacientes del estudio CPCRA042 suspendieron la terapia con ritonavir (Perez 2002). Lo mismo es vlido para el saquinavir-SGC, ya que la carga de pldoras es muy alta. Actualmente no puede esperarse que algn paciente tome 3 x 6 cpsulas diariamente. El amprenavir debera reemplazarse con el fosamprenavir. El atazanavir, el T-20 y la delavirdina deberan excluirse de los regmenes de primera lnea puesto que su licencia no se otorg con este propsito. Un problema: El inicio simultneo de abacavir ms los NNRTI Una nueva combinacin con abacavir no debera incluir un NNRTI nuevo. Ambos pueden causar alergias, que son difciles de distinguir entre ellas. En el caso del abacavir, an la sospecha de alergia descarta la reexposicin y podra perderse este importante medicamento innecesariamente para todas las combinaciones futuras. En el estudio CNA30024, fue notable que el 9 % de los pacientesdesarroll una reaccin de hipersensibilidad bajo tratamiento con ABC+3TC+efavirenz (DeJesus 2004). Por lo tanto, si el abacavir y los NNRTI han de tomarse juntos en una combinacin nueva, debera haber un perodo de al menos 4 a 6 semanas entre el inicio del tratamiento con cada uno de los dos medicamentos. Un problema: La combinacin de los NNRTI Los NNRTI actan de manera no competitiva en el mismo sitio, y adems todos pueden causar erupcin cutnea, lo que dificulta el diagnstico diferencial. Las concentraciones de efavirenz parecen disminuir considerablemente en combinacin con nevirapina (Veldkamp 2001). Esto probablemente tambin ocurre con la

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delavirdina (Harris 2000). Despus del estudio 2NN, finalmente parece claro que debera evitarse la combinacin de efavirenz y nevirapina. Al brazo de estudio con esta combinacin le fue significativamente peor que a los otros brazos, principalmente debido a la toxicidad (Van Leth 2004). Un problema: el inicio gradual Se deberan iniciar todos los mediicamentos simultneamente. Numerosos estudios han investigado si el nmero de medicamentos debera incrementarse lentamente. Al menos desde 1996 el fin de la era de la monoterapia y de la terapia dual semejantes estrategias eran obsoletas. En el estudio 035 de Merk se mostraron diferencias altamente significativas entre los pacientes que recibieron tres medicamentos inmediatamente y aquellos que iniciaron con slo dos medicamentos (Gulick 1998). El estudio CNA3003 (Ait-Khaled 2002) proporciona otro ejemplo: se hizo la asignacin aleatoria, doble ciego de 173 pacientes vrgenes a tratamiento a una combinacin de AZT+3TC+ABC versus AZT+3TC. En la semana 16, los pacientes del brazo de la terapia dual pudieron cambiar de manera abierta al brazo de tratamiento con AZT+3TC+ABC, o aadir ms medicamentos antirretrovirales si la carga viral era superior a 400 copias/ml. En la semana 16, la carga viral era superior a 400 copias/ml en el 10 % de los pacientes del brazo de terapia triple versus el 62 % en el brazo con terapia dual. An ms importante, 37 pacientes (versus 3) en el brazo de terapia dual desarrollaron la mutacin M184V. Aunque el abacavir mantuvo su eficacia en la mayora de los casos en que se aadi - los TAM fueron la excepcin- este ejemplo muestra la rapidez con la que se puede desarrollar la resistencia. Esto es significativo a largo plazo: una cohorte extensa de pacientes mostr que el riesgo de fracaso virolgico al tratamiento se duplic aun despus de aos si se haba administrado la terapia dual durante unas cuantas semanas (Phillips 2002). Por lo tanto, el inicio de la terapia triple de manera gradual, como ocurre algunas veces por el temor a los efectos colaterales, es erroneo y peligroso. Un problema: El tenofovir ms ciertos inhibidores de RT (ddI) No se debera administrar el tenofovir como parte de un rgimen triple de inhibidores de RT. En varios estudios se han reportado tasas de respuesta deficientes, particularmente en combinacin con abacavir+3TC (Farthing 2003, Gallant 2003, Hoogewerf 2003, Jemsek 2004), vase el captulo Tres inhibidores de RT. Otra combinacin que no se recomienda basada en datos recientes es la de tenofovir y ddI con un NNRTI. Los reportes sobre esto han mostrado una mayor toxicidad, en particular pancreatitis (Martinez 2004), y la eficacia no parece ser buena. Al menos dos estudios para probar la combinacin de tenofovir+ddI ms efavirenz fueron suspendidos prematuramente (Podzamczer 2004, Moyle 2004). En ambos estudios, particularmente los pacientes con inmunodeficiencia significativa y con una carga viral alta tendieron a desarrollar fracaso virolgico incluso durante las primeras semanas. Despus de esto (y de otros datos sin publicar), BMS envi una carta de advertencia sobre tenofovir+ddI. Hasta hay reportes de que cae el nmero de clulas CD4 con esta combinacin (Clotet 2004, Negredo 2004).

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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern Existen diversas razones para cambiar HAART: 1. Los efectos colaterales agudos 2. La toxicidad a largo plazo (o preocupacin con respecto a esto) 3. El fracaso virolgico al tratamiento Los cambios en la terapia antirretroviral son muy comunes, especialmente durante el primer o el segundo ao. La modificacin del tratamiento se requiere en aproximadamente el 50 % de los pacientes durante el primer ao. En una cohorte inglesa, 44 % de los pacientes modificaron el rgimen aproximadamente a los 14 meses (Mocroft 2001). En un estudio alemn el 53 % de los pacientes cambiaron de medicamentos despus de un ao, principalmente debido a los eventos adversos de los medicamentos (Ftkenheuer 2001).

Cambio debido a los Efectos Colaterales Agudos


No todos los efectos colaterales agudos requieren la modificacin inmediata del rgimen de tratamiento. Se puede y se debe tolerar un poco de nusea o de diarrea al principio. Uno debera recordar siempre que el nmero de medicamentos disponibles es limitado. Los efectos colaterales gastrointestinales que se presentan durante las primeras semanas no son peligrosos y suelen mejorar espontneamente, o sus sntomas pueden ser tratados. Lo mismo es cierto para algunas reacciones alrgicas y para los trastornos relativamente leves del CNS con efavirenz (alergias leves). No obstante, ciertos eventos adversos de medicamentos casi siempre requieren la suspensin o el cambio de HAART. Estos incluyen: La diarrea severa que persiste al administrar loperamida durante varias semanas (generalmente se debe al nelfinavir, al lopinavir o al saquinavir) La nusea severa que persiste al administrar metoclopramida, requiere tratamiento continuo o causa una prdida de peso significativa (generalmente se debe al AZT o al ddI) La polineuropata (d4T, ddC, ddI, posiblemente tambin el 3TC) suele resolverse lentamente, por lo que Cambie el tratamiento rpidamente!) La anemia severa (AZT) La debilidad muscular progresiva severa (d4T, ddI) La pancreatitis (ddI, ddI+TDF, d4T+ddI+HU, y en raras ocasiones por lopinavir/r) La acidosis lctica (la mayora de las veces por d4T+ddI, pero tambin por los dems NRTI) Las alergias severas con implicacin de las membranas mucosas, fiebre (generalmente por abacavir, NNRTI, rara vez por amprenavir o fosamprenavir)

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ART 2005 La insuficiencia renal (por tenofovir e indinavir) La nefrolitiasis o el clico renal recurrente (por indinavir) La hepatotoxicidad con transaminasas > 5 x valores normales (por nevirapina, ritonavir) La ictericia (por nevirapina, atazanavir, indinavir) La psicosis (por efavirenz, posiblemente tambin por AZT)

Cambio Debido a la Preocupacin por Toxicidad a Largo Plazo


Durante los ltimos aos, muchos mdicos han empezado a cambiar las combinaciones con xito virolgico debido a la preocupacin de toxicidades a largo plazo. En particular las combinaciones que contienen PI y d4T a veces se reemplazan con NNRTI y otros anlogos de nuclesidos. Durante los ltimos aos han aparecido numerosos estudios de cambio sobre esta materia. A continuacin se comentan los estudios aleatorizados ms importantes. Se debe hacer notar que un nmero considerable de estos estudios no han sido revisados y slo han sido presentados en forma de resmenes (abstracts) en conferencias. Reemplazo de PI Una conclusin importante que puede obtenerse de los estudios de cambio de PI es: el cambio de regmenes que contienen PI al cambio de regmenes que contienen NNRTI por razones de toxicidad a largo plazo ya existente o probable, ser virolgicamente seguro si la carga viral est bien suprimida (vase la Tabla 7.1). No obstante, un meta anlisis publicado recientemente indic que el cambio a NNRTI podra tener algunas desventajas inmunolgicas, ya que las clulas CD4 posiblemente incrementan un poco menos con los regmenes sin PI (Owen 2004). Es ms probable que incrementen las concentraciones despus de cambiar a abacavir, y es menos probable que incrementen con efavirenz. No es claro si la lipodistrofia realmente mejora al suspender los PI. Parece haber mejoras objetivas, pero es difcil cuantificarlas. El cambio de un PI a abacavir conlleva un riesgo incrementado de fracaso virolgico, particularmente con el tratamiento previo con anlogos de nuclesidos y las mutaciones de resistencia asociadas. Tambin se deben considerar los efectos colaterales potenciales con cada cambio: se puede esperar erupcin cutnea o hepatotoxicidad con la nevirapina, y el efavirenz puede estar asociado con eventos adversos del CNS. Existe el riesgo de una reaccin de hipersensibilidad con el abacavir, se asociaron con una frecuencia de 10 % en el estudio TRIZAL (Katlama 2003). La calidad de vida mejor significativamente en los brazos de cambio de la mayora de los estudios, probablemente debido a la reduccin en la carga de pldoras.

7. Cundo Cambiar HAART


Tabla 7.1: Estudios aleatorizados de cambio de PI a otros medicamentos Fuente PI NVP Barreiro 2000 Ruiz 2001 PI EFV Katlama 2000 Martinez 2001 Becker 2001 PI ABC Clumeck 2001 Pulvirenti 2001 Keiser 2002 Opravil 2002 Katlama 2003 * Lafeuillade 2003 * PI EFV v NVP Patterson 2001 Negredo 2002 PI EFV v NVP v ABC Martinez 2003 Fumero 2002 460 48 Tendencia contra ABC L algo mejor con ABC. LD probablemente sin cambios 76 77 24 48 n.s. n.s. 211 87 104 163 209 24 24 24 84 48 Ventaja n.s. Desventaja (tendencia) Desventaja (tendencia) n.s. L mejor, LD subjetivamente mejor L mejor, LD n.a. L mejor L mejor, LD sin cambios L mejor, LD mejor 134 93 346 48 48 48 n.s. Desventaja (tendencia) Ventaja L sin cambio, LD n.a. 138 106 24 48 Ventaja n.s. L sin cambio, mejora de LD n WK VLS Efecto del cambio

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L posiblemente mejor, LD sin cambio

L principalmente sin cambios, LD mejor, LA peor L sin cambios, LD n.a.

L algo mejor con NVP (triglicridos), LD sin cambios L algo mejor con NVP (TG, colesterol), LD sin cambios

Nota: En todos los estudios (excepto el de Martinez 2003), la aleatorizacin fue contra la continuidad de los PI. Todos los estudios tenan un diseo abierto y en el momento del cambio todos los pacientes haban sido tratados con PI durante varios meses y estaban con carga viral indetectable. En todos los estudios mejor la calidad de vida en los brazos de cambio (si acaso se evalu). Los estudios en itlicas slo se han presentado como resmenes en conferencias. VLS = supresin de la carga viral en el brazo de cambio versus el brazo de continuacin. Wk = semanas, LD = lipodistrofia, LA = lipoatrofia, L = lpidos, n.a. = no disponible, n.s. = no significativo, TG = triglicridos *Aqu slo el 62 % de los pacientes estaban tomando algn PI, el resto estaba bajo tratamiento con NNRTI o con tres inhibidores de RT.

Reemplazo de D4T Tambin el anlogo de timidina d4T frecuentemente se reemplaza con otros anlogos de nuclsidos. Los estudios al respecto han sido pequeos y generalmente inconsistentes a veces los PI se reemplazaron al mismo tiempo (vase la Tabla 7.2). No obstante, estos estudios muestran que la lipoatrofia mejora cuando se reemplaza el d4T (generalmente) por abacavir (McComsey 2004, Martin 2004). Mediante tomografa DEXA se encontr un incremento de la grasa subcutnea de

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los miembros, aunque por lo general estos cambios no fueron evidentes clnicamente (Martin 2004).
Tabla 7.2: Estudios aleatorizados sobre el cambio de d4T a otros medicamentos Fuente Carr 2002 Martin 2004 McComsey 2004 John 2003 n 106 118 37 Cambio ABC en lugar de d4T o de AZT AZT o ABC en lugar de d4T AZT en lugar de d4T y ABC en lugar de PI ABC en lugar de d4T o PI/NNRTI, o AZT+ABC en lugar de d4T+PI Wk 104 48 48 Efecto del cambio LA mejor, los lpidos sin cambio LA mejor, el lactato mejor LA de miembros ligeramente mejor, los lpidos y la grasa abdominal sin cambios LA mejor (con el reemplazo del d4T) Los lpidos mejor (con el reemplazo de PI)

Moyle 2003

30

48

Ningn estudio mostr diferencias con respecto al fracaso virolgico. Wk = semanas, LA = lipoatrofia. En el estudio de McComsey slo se investigaron pacientes con LA y el estudio tampoco fue aleatorizado.

Estos estudios adems de varios otros de cohorte, confirman los estudios de laboratorio sobre la toxicidad mitocondrial del d4T (vase en d4T). Como se mencion antes, el abacavir-HSR sigue siendo un problema. En el estudio Mitox hubo toxicidad mitocondrial en el 10 % de los pacientes (Carr 2002). Otro estudio recientemente mostr que no hay mejora en el DNA mitocondrial a las 24 semanas del cambio de d4T a abacavir (Hoy 2004). Esto contrasta con los hallazgos previos (McComsey 2004). El valor de estas mediciones es controversial puesto que los mtodos no se han validado por completo (vase el captulo de toxicidad mitocondrial). Cambio a tenofovir No hay estudios aleatorizados sobre el cambio a tenofovir. Este frmaco es menos txico, y en el estudio 903 se toler significativamente mejor que el d4T (Staszewski 2003). Los primeros intentos de cambiar a tenofovir han sido muy positivos (Haberl 2003). En el estudio 903, los lpidos mejoraron en los pacientes que cambiaron de d4T a tenofovir (Suleiman 2004). Otro estudio retrospectivo mostr que el cambio de d4T a tenofovir mejor los lpidos y las enzimas hepticas (Schewe 2003). No obstante, en vista de los datos problemticos con la terapia con tres inhibidores de RT con tenofovir (vase la seccin correspondiente), se debera tener cuidado al hacer semejante cambio. En la prctica los regmenes tambin se cambian por razones distintas a la suspensin de PI o d4T por toxicidad a largo plazo. Estos cambios (por ejemplo, el abacavir o el tenofovir en lugar del ddI o del AZT) se basan en estudios de laboratorio que muestran cierta jerarqua con respecto a la toxicidad mitocondrial (Kakuda 2000, vase tambin el captulo sobre toxicidad mitocondrial). Por lo tanto, se recomienda esperar los resultados clnicos.

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Fracaso Virolgico al Tratamiento


Todo cambio en el tratamiento que se deba al fracaso virolgico requiere experiencia y cierto grado de sutileza, pero tambin de decisin. Existen muchas posibilidades para cometer errores aqu. Es importante explicar las razones del cambio a los pacientes que suelen ser escpticos (No debo reservar otros medicamentos para despus?). Se debera cambiar HAART rpidamente en caso de supresin viral insuficiente y/o despus de un incremento de la viremia en plasma ya que la terapia subptima siempre conlleva el riesgo de mutaciones de resistencia nuevas que podran eliminar opciones de tratamiento futuras mediante resistencia cruzada. La terapia de primera lnea con AZT+3TC+indinavir es un buen ejemplo. Si este rgimen fracasa pero se sigue tomando, el virus podra generar mutaciones tpicas tales como 41L, 67N, 210W, 215F, 184V, 82T, 84V, 46L, 90M y esto elimina todos los medicamentos disponibles con la excepcin de los NNRTIs, ddI (y T-20). Si se aade un NNRTI, es probable que se agoten las opciones. Incluso las mutaciones individuales pueden causar problemas significativos: la mutacin K65R, que se presenta frecuentemente con el fracaso a las terapias con tres inhibidores de RT que contienen tenofovir, causa la prdida de eficacia significativa del abacavir, del 3TC (muy probablemente tambin del FTC) y probablemente del ddI. La replicacin viral en presencia de concentraciones plasmticas insuficientes es ideal para el desarrollo de mutaciones de resistencia. En caso de fracaso virolgico evidente, se debe actuar sin demora a mayor tiempo de espera, ms se dificultarn las cosas. La supresin viral insuficiente significa que hay una carga viral superior a la concentracin de deteccin de 50 copias/ml. Sin embargo algunos mdicos toleran valores de 500 o hasta 1,000 copias/ml. En pacientes con opciones buenas de regmenes posteriores y que tienen buena adherencia, consideramos que esto es imprudente (con las pocas excepciones descritas antes). El argumento del paciente suele ser Pero estoy bien!, que aqu no hace diferencia alguna. In los casos de fracaso clnico al tratamiento (progresin de la enfermedad) o de fracaso inmunolgico (estancamiento o disminucin de linfocitos T CD4), en los que la carga viral es menor a 50 copias/ml, el valor del cambio de la terapia no es seguro. Sin embargo, se podra considerar el cambio en el caso de tenofovir ms ddI, que puede ser ms desfavorable para la reconstitucin inmunolgica (Negredo 2004). Se deben responder varias preguntas a considerar las necesidades individuales de un paciente: a) Cules son las razones de la (incrementada o an incrementada) carga viral cuantificable? Una carga viral superior a 50 copias/ml no necesariamente significa que se han desarrollado mutaciones de resistencia. Tambin puede indicar concentraciones insuficientes en plasma (si es posible mida esto). Esto puede deberse a la absorcin deficiente del medicamento, las interacciones medicamentosas o simplemente a la dosis insuficiente (por ejemplo, en pacientes de gran tamao y peso corporal). La adherencia tambin es crtica. Cualquier dificultad asociada con el rgimen se debera tratar abiertamente: Es el nmero de pldoras? Las restricciones en la

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ingesta de alimentos causan problemas? Sera mejor el tratamiento que se administra una vez al da? Existen otras razones como la depresin? Se deberan reiterar los riesgos del desarrollo de resistencia como resultado de la falta de adherencia. Si las concentraciones en plasma son suficientes y la carga viral permanece detectable (realice el monitoreo de crestas a intervalos cortos a las pocas semanas), el tratamiento se debera cambiar definitivamente lo antes posible. b) Qu tan vulnerable es la combinacin actual? Los regmenes de NNRTI son extremadamente sensibles ya que la resistencia cruzada se puede desarrollar particularmente rpido para los medicamentos de toda la clase. Por lo tanto, el cambio inmediato de la terapia es an ms vital que con las otras clases de medicamentos. La demora del cambio incluso por unos cuantos das o semanas puede ser demasiado! Tambin se puede esperar el desarrollo rpido de resistencia con 3TC (y probablemente con FTC). Un rgimen que contiene PI sin un NNRTI puede permitir un poco ms de tiempo, pero el credo es an aplicable: a mayor carga viral en el momento de la modificacin, habr menos posibilidades de xito. No se debera esperar tanto tiempo. c) Qu opciones tiene el paciente y cules son las consecuencias del cambio de la terapia? Las opciones disponibles debern usarse lo antes posible. La terapia con frecuencia se puede intensificar fcilmente (por ejemplo, con la adicin de abacavir ms un NNRTI). En estos casos, la decisin de cambiar o de intensificar un rgimen es menos difcil. La intensificacin de la terapia puede no ser factible en todos los casos. Un paciente bajo terapia con tres clases de medicamentos o con pretratamiento extenso generalmente tiene pocas opciones, que se pueden ver reducidas por los efectos colaterales. En estos casos, es probable que se tenga que abandonar la meta de alcanzar una carga viral inferior al nivel de deteccin (vase tambin el captulo de Terapia de Rescate). Referencias Vase el final del siguiente captulo.

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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern La aproximacin de cambiar un rgimen de tratamiento que es exitoso pero no es tolerable debido a los efectos colaterales generalmente es directa. El medicamento del que se sospecha se reemplaza por otro medicamento de la misma clase. Pero pueden surgir dificultades si los medicamentos alternos estn contraindicados por toxicidad potencial o si hay sospecha de mutaciones de resistencia contra estos medicamentos. En estos casos se deben individualizar los cambios segn la situacin del paciente. En este captulo se discuten otras dos razones importantes para el cambio, para las que hay dos principios que son aplicables: el cambio debido al fracaso virolgico y el cambio de HAART para simplificar el rgimen. El cambio motivado por la lipodistrofia se discuti en los captulos previos. Cambio debido al fracaso virolgico Aqu se aplican los mismos principios que al iniciar la terapia: adherencia, aspectos de las dosis, enfermedades y medicamentos concomitantes e interacciones medicamentosas. Tambin es esencial considerar la historia de tratamientos y las mutaciones de resistencia que pudiesen existir. Las pruebas de resistencia son deseables antes de cualquier cambio en el tratamiento, pero no siempre son prcticas. Por lo tanto, es til familiarizarse con las mutaciones de resistencia ms importantes, particularmente las que se asocian con los anlogos de nuclesidos (vase la Tabla 8.1). Los principios bsicos aplicables para cambiar la terapia en los casos de fracaindican que es conveniente hacer el cambio con la mayor rapidez, y que se le deber dar el menor tiempo al virus para generar ms mutaciones de resistencia. Adems a mayor nmero de medicamentos cambiados, habr una mayor posibilidad de xito del rgimen nuevo.
Tabla 8.1: Mutaciones de resistencia esperadas con los diferentes regmenes estructurales de inhibidores de RT Rgimen estructural de inhibidores de RT que fracasa AZT/d4T+3TC AZT+3TC+ABC TDF+3TC/FTC ABC+3TC AZT/d4T+ddI TDF+ABC/ddI Mutaciones

M184V y TAM segn el tiempo de espera K65R y/o M184V L74V > K65R y/o M184V TAMs, Q151M, T69ins K65R

La situacin con los NNRTI es ms directa: generalmente hay resistencia cruzada total. No es til continuar en presencia de estas mutaciones de resistencia puesto que no tienen impacto en la aptitud replicativa del virus.

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Tambin hay mutaciones de resistencia cruzada que son relevantes para los PI, por lo que aqu se recomiendan las pruebas de resistencia. Sin embargo, hemos empezado el tratamiento con lopinavir/r despus del fracaso del primer PI. Actualmente esta es un rea de rescate, que se discute en ms detalle en el siguiente captulo. La Tabla 8.2 proporciona una orientacin general de cmo proceder sin el conocimiento de las mutaciones de resistencias.
Tabla 8.2: Cambio de la terapia de primera lnea sin el conocimiento de las mutaciones de resistencia * Cambio potencialmente exitoso 2 inhibidores de RT nuevos ms un posiblemente NNRTI o un PI tambin: 2 inhibidores de RT nuevos ms un (con carga viral NNRTI ms un PI elevada) 2 inhibidores de RT + 1 NNRTI 2 inhibidores de RT nuevos ms un PI PI + NNRTI 2 inhibidores de RT + un PI potenciado 2 inhibidores de RT nuevos ms un NNRTI ms un nuevo 2 inhibidores de RT + 1 PI PI potenciado, o potenciar el PI actual * Nota: no se dispone de datos suficientes sobre todos estos cambios. En los casos individuales se podran aconsejar otras modificaciones o simplemente la espera. Fracaso de la terapia inicial 3 inhibidores de RT

Si el incremento en la carga viral es mnimo, el xito del tratamiento se puede lograr incluso con cambios simples si se acta con rapidez. En el caso de dos inhibidores de RT ms un NNRTI, el tratamiento podra intensificarse simplemente por la adicin de abacavir (Degen 2000, Katlama 2001 Rozenbaum 2001). En un estudio controlado con placebo, el 41 % de los pacientes con ART estable con una carga viral entre 400 y 5,000 copias/ml alcanz una carga viral inferior a 400 copias/ml a las 48 semanas despus de la adicin de abacavir solo (Katlama 2001). Estos resultados tal vez podran mejorar con concentraciones de entrada ms rigurosas (por ejemplo, no esperar a cambiar la terapia hasta que haya 5,000 copias/ml, sino actuar cuando haya 500 copias/ml). La adicin de tenofovir una tableta extra al da tambin parece posible en ciertos casos. El tenofovir redujo la carga viral 0.62 logs con estabilidad de HAART (Schooley 2002). Nuestra experiencia con esta aproximacin ha sido buena en los casos con incrementos mnimos de la carga viral (mximo 500 copias/ml) y en ausencia de TAM. En los pacientes tratados exclusivamente con NRTI (en particular despus de tratamiento prolongado) esta estrategia no es prometedora. Generalmente existen numerosas mutaciones de resistencia, por lo que resulta necesario un cambio completo de HAART. Al menos dos estudios aleatorizados (algunos cegados) han mostrado que se logra un beneficio mayor con el cambio a un NNRTI ms un PI ms al menos un anlogo de nuclesido nuevo. Esto se ha demostrado con nelfinavir ms efavirenz y con indinavir ms efavirenz (Albrecht 2001, Haas 2001). En los pacientes tratados previamente con NRTI o con NNRTI, se debe usar un PI.

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Cambio hacia la simplificacin del rgimen rgimen XE Funcionan las terapias de mantenimiento? Es posible tratar la infeccin por HIV de manera semejante a algunas enfermedades hematolgicas o a la tuberculosis, con una secuencia de terapia de induccin intensa seguida de una terapia de mantenimiento menos txica (y menos costosa)? La idea es atractiva y ha circulado casi desde que existe HAART. Entre 1998 y 2003, la respuesta era claramente que las terapias de mantenimiento no funcionan. En 1998 tres estudios aleatorizados (Trilge, ADAM, ACTG 343) ya haban destruido toda esperanza de que HAART pudiera reducirse a uno o dos medicamentos. En el ensayo clnico francs Trilge, 279 pacientes tratados adecuadamente con HAART se asignaron aleatoriamente a tres brazos de tratamiento de intensidad diferente (Pialoux 1998, Flander 2002). A los 18 meses la carga viral haba incrementado a ms de 500 copias/ml en 83 pacientes 10 con AZT+3TC+indinavir, pero 46 con AZT+3TC y 27 con AZT+indinavir. Sin embargo, la terapia dual temporal no tuvo efecto negativo y no hubo desarrollo de resistencia (Descamps 2000). En el ensayo clnico ADAM (Reijers 1998), los pacientes que se haban tratado con d4T+3TC ms saquinavir+nelfinavir durante varios meses antes suspendieron o continuaron con los anlogos de nuclesidos. El estudio pareca estar condenado al fracaso desde el anlisis intermedio: 9/14 (64 %) de los pacientes con simplificacin de la terapia ya tenan una carga viral detectable a las 12 semanas, versus 1/11 (9 %) de los que continuaron con el rgimen previo. El tercer estudio que finalmente condujo al final de la nocin de la terapia de mantenimiento fue el ACTG 343. Este estudio incluy 316 pacientes con carga viral menor a 200 copias/ml durante mnimo 2 aos, que continuaron recibiendo AZT+3TC+indinavir, o tomaron un rgimen simplificado con AZT+3TC o indinavir. La tasa de fracaso al tratamiento (carga viral superior a 200 copias/ml) fue de 23 % en los dos brazos de mantenimiento en comparacin con slo el 4 % en los pacientes que continuaron la terapia (Havlir 1998). En los ltimos aos se ha obtenido la licencia para varios medicamentos nuevos y mejores. El lopinavir en particular tiene una potencia antiviral considerable y una barrera de resistencia ms alta. Esto potencialmente podra arrojar una luz nueva sobre la imagen negativa de las terapias de mantenimiento. En al menos tres estudios piloto los pacientes con buena supresin de la carga viral pudieron simplificar la terapia exitosamente bajo monoterapia con lopinavir (Arribas 2004, Pierone 2004, Ruane 2004). Sin embargo, el nmero de pacientes fue bajo y los perodos de observacin fueron cortos. En el estudio OK se efectu la asignacin aleatoria de 21 pacientes al grupo de lopinavir/r solo, o en combinacin con dos anlogos de nuclesidos. La carga viral tena que permanecer indetectable durante mnimo seis meses antes de efectuar la asignacin aleatoria. En el brazo de mantenimiento con monoterapia hubo tres incrementos (leves) en la carga viral hasta valores superiores a 400 copias/ml en la semana 24, versus ningn incremento en el brazo de terapia triple (Arribas 2004). Otro medicamento que podra ser apropiado para la monoterapia de mantenimiento es el fosamprenavir/r, que al igual que el lopinavir/r, tambin parece tener una barrera gentica relativamente alta. En el estudio SOLO no se observ resistencia con el

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fosamprenavir potenciado an despus de 48 semanas (MacManus 2004), pero no hay datos disponibles sobre la terapia de mantenimiento con fosamprenavir. En contraste, ya hay datos de un estudio piloto con monoterapia de indinavir (Kahlert 2004). Hasta la fecha 12 pacientes han cambiado de la terapia estable con HAART al mantenimiento con indinavir/r; la carga viral no ha incrementado a ms de 400 copias/ml en ninguno de ellos. Tambin hay datos con saquinavir/r potenciado: en el estudio Prometheus, los pacientes vrgenes a PI y a d4T (algunos completamente vrgenes a tratamiento) se asignaron aleatoriamente a un rgimen de saquinavir/r ms/menos d4T. Despus de 48 semanas, el 88 % versus el 91 % de los pacientes del anlisis de la poblacin bajo tratamiento, tuvieron menos de 400 copias/ml. Pero particularmente los pacientes carga viral alta no alcanzaron estabilidad con esta estrategia de tratamiento con PI (Gisolf 2000). La aproximacin del estudio francs COOL (B4493) parece prometedora. En este estudio se asignaron aleatoriamente 140 pacientes a recibir TDF+3TC+efavirenz o TDF+efavirenz por 48 semanas. Los criterios de inclusin implicaban HAART con carga viral menor a 50 copias/ml durante mnimo tres meses. Se excluyeron los pacientes con fracaso previo al tratamiento. No hubo restricciones sobre la cuenta de clulas CD4. Un anlisis intermedio de 45 pacientes que haban recibido seguimiento por 24 semanas se present en la conferencia internacional de SIDA (World AIDS Conference) en Bangkok: no se observ ningn caso de fracaso virolgico (Girard 2004). Aunque la terapia con tres inhibidores de RT ahora es bastante obsoleta como para usarse como terapia de primera lnea, parece ser justificable como terapia de mantenimiento (Bonjoch 2004, Markowitz 2004, van Raalte 2004): En el estudio ESS40013 se trataron 448 pacientes con AZT+3TC+ABC ms efavirenz. Despus de 36 o 44 semanas, 282 pacientes con carga viral indetectable en ese momento se asignaron aleatoriamente a continuar con la misma terapia o a suspender el efavirenz. Despus de 96 semanas, el 79 % versus el 77 % de los pacientes an tenan menos de 50 copias/ml, lo que comprob que el tratamiento con tres inhibidores de RT no es inferior (Markowitz 2004). En un estudio espaol 134 pacientes que haban tenido una carga viral indetectable durante al menos 24 semanas se asignaron aleatoriamente a recibir Trizivir o Combivir ms nevirapina (Bonjoch 2004). Despus de 48 semanas, el nmero de pacientes con carga viral indetectable fue comparable en ambos brazos (71 % versus 73 % en el anlisis ITT). A pesar de estos resultados interesantes, las terapias de mantenimiento excepto los regmenes con tres inhibidores de RT, todava no son justificables para el tratamiento independiente de un ensayo clnico bien diseado. La infeccin por HIV an no se puede comparar con la tuberculosis. Referencias de cambio y simplificacin de la terapia
1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850 Arribas JR, Pulido F, Lorenzo A, et al. Simplification to Lopinavir/r single-drug HAART: 24 week results of a randomized, controlled, open label, pilot clinical trial (OK Study). Abstract TuPeB4486, XV Int AIDS Conf 2004, Bangkok.

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3. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12. http://amedeo.com/lit.php?id=10839588 Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago. http://hiv.net/link.php?id=206

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8. Cmo Cambiar HAART


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9. Terapia de Rescate
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Antecedentes
El concepto de terapia de rescate no se ha definido claramente. Se usa de una manera confusa en la medicina de HIV y en oncologa para referirse a diferentes situaciones. Algunos mdicos hablan de terapia de rescate slo cuando han fracasado todas las clases de medicamentos, en tanto que otros emplean este trmino desde la terapia de segunda lnea en adelante. Por lo tanto, no hay consenso en la definicin de rescate. Aqu definimos rescate como la aproximacin teraputica cuando fracasa al menos un rgimen que contiene PI. La investigacin de nuevas estrategias de rescate es problemtica ya que es difcil encontrar poblaciones de pacientes homogneas y suficientemente extensas de estudio. Aunque ya no es difcil encontrar pacientes con virus multi resistentes, cada paciente tiene una historia individual de pretratamiento, diferentes mutaciones de resistencia y por lo tanto prerrequisitos diferentes para el rgimen de rescate. En cualquiera de los centros clnicos ms grandes, se encuentran en uso ms de 40 a 50 combinaciones diferentes. Como resultado, se han conducido pocos estudios aleatorizados y slo recientemente se han iniciado ensayos clnicos ms extensos. El estudio OPTIMA (Opciones en el Manejo con Antirretrovirales) est investigando diferentes estrategias como mega-HAART o la interrupcin del tratamiento por tres meses, antes de iniciar un nuevo rgimen de HAART. En junio de 2004 se haban aleatorizado casi 300 pacientes. Estos resultados no estarn disponibles por un tiempo, y hasta entonces, habr que confiar en los datos de estudios ms pequeos, sin controlar, que generalmente describen de 20 a 100 pacientes de rescate. Se han establecido al menos dos conclusiones importantes de estos estudios: La primera es que a mayor carga viral bajo el rgimen de fracaso con PI, habr menos posibilidades de xito con la siguiente combinacin (Chavanet 2001, Deeks 1999, Hall 1999, Paredes 1999, Mocroft 2001). A mayor tiempo tenga el virus para desarrollar resistencia y adquirir aptitud replicativa, se volver menos tratable. La segunda es que varios estudios han mostrado que generalmente slo 30 a 50 % de los pacientes que fracasan a regmenes con PI pueden alcanzar una carga viral menor al nivel de deteccin con una combinacin potenciada como la de saquinavir/r (Deeks 1998, Ftkenheuer 1999, Hall 1999, Paredes 1999, Gulick 2002). La respuesta a saquinavir/r podra mejorar ligeramente si el rgimen inicial contiene nelfinavir (Tebas 1999): esto probablemente se debe a la mutacin D30N especfica para nelfinavir. No obstante, esto recientemente se ha vuelto tema de controversia (Ghani 2003). El estudio ACTG 398 confirm las observaciones previas y hasta la fecha es el estudio de rescate aleatorizado ms extenso. Se asignaron aleatoriamente 481

9. Terapia de Rescate

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pacientes con una carga viral superior a 1,000 copias/ml y con pretratamiento extenso (1-3 PIs), a recibir un segundo PI adicional en el brazo de rescate (en funcin del tratamiento anterior) o a continuar con el rgimen previo (Hammer 2002). Slo el 31 % de los pacientes alcanz una carga viral inferior a 200 copias/ml despus de 24 semanas. En el grupo que recibi dos PIs, la tasa fue significativamente mayor (35 % versus 23 %). En general la respuesta al rgimen de rescate fue modesta hasta que se introdujo el lopinavir/r (revisin de Battegay 1999). Han surgido muchas estrategias nuevas de rescate que pueden ser ms prometedoras y probablemente se puedan usar en combinacin. Se han investigado extensamente en aos recientes y se discuten aqu: Rescate con lopinavir/r Rescate con doble PI Rescate mediante el reciclaje de medicamentos antiguos MegaHAART y gigaHAART, interrupciones del tratamiento Medicamentos nuevos de rescate Utilizacin de la hipersusceptibilidad a los NNRTI La espera solamente, y la simplificacin de la ART

Rescate con Lopinavir/r


La introduccin de lopinavir/r (Kaletra) ha mejorado significativamente la terapia de rescate. A pesar de que es perturbadora la manifestacin de dislipidemia, el medicamento es casi irremplazable en el rescate. La barrera de resistencia es alta (Kempf 2001), e incluso los pacientes con un extenso tratamiento previo se pueden beneficiar. Por lo tanto, se deberan considerar las combinaciones que contienen lopinavir/r despus del fracaso al primer PI. La respuesta suele ser sorprendentemente buena, y a mayor concentracin en plasma, ser mejor (Boffito 2002). Se requieren al menos 5-7, o acaso 8 mutaciones de PI para fracasar al lopinavir/r (Kempf 2001, Masquelier 2002). En 70 pacientes con fracaso a un rgimen de PI, la disminucin en la carga viral fue impresionante pues correspondi a 1.4 logs a las dos semanas de la sustitucin simple del PI por el lopinavir/r (Benson 2002). En la Tabla 9.1 se muestra un ejemplo realista de la eficacia del lopinavir/r en un paciente con tratamiento previo extenso. No obstante, los estudios recientes muestran que pronto habr competencia hasta para el lopinavir. El atazanavir potenciado tiene una eficacia casi comparable en pacientes tratados previamente con al menos dos combinaciones. En el BMS AI424-045 se estudiaron pacientes que haban fracasado al menos a dos regmenes de HAART, incluyendo al menos a un rgimen de PI. Adems, todos los pacientes recibieron un anlogo de nuclesido nuevo y tenofovir. Despus de 48 semanas la eficacia virolgica fue comparable, y por tanto se demostr que el atazanavir no fue inferior en esta poblacin de pacientes (DeJesus 2004). En el Estudio Context, el fosamprenavir potenciado fue ligeramente ms dbil (Elston 2004). El TMC114 y particularmente el tipranavir (vase las secciones respectivas) tambin se estn desarrollando como opciones nuevas de PI, aunque an no se tiene experiencia a

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largo plazo. Sin embargo, es claro que las sustancias nuevas al menos tendrn que igualar al lopinavir.
Tabla 9.1: Ejemplo de un paciente en el que el lopinavir/r tuvo xito en la terapia de rescate Clulas T Carga viral CD4 Marzo 93 AZT 320 N/A Enero 95 AZT+ddC 190 N/A Mayo 96 AZT+3TC+SQV 97 N/A Febrero 97 d4T+3TC+IDV 198 126,500 Agosto 97 d4T+3TC+NFV 165 39,500 Marzo 98 d4T+ddI+SQV/RTV+HU 262 166,000 Sep 98 238 44,000 Julio 00 AZT+3TC+NVP+LPV/r 210 186,000 Oct 00 385 < 50 Oct 04 569 < 50 Este ejemplo ilustra varios fenmenos: las respuestas insuficientes a regmenes nuevos despus del fracaso al primer PI; la supresin viral insuficiente durante dos aos con nmeros sorprendentemente estables de clulas T CD4; y por ltimo la respuesta duradera a lopinavir/r despus de ms de cuatro aos de tratamiento subptimo con PI. En este caso es probable que haya habido hipersusceptibilidad a los NNRTI (vase adelante). En el momento del cambio a lopinavir/r, se haba desarrollado la resistencia genotpica y fenotpica a varios anlogos de nuclesidos (y a los PI). Fecha (HA)ART

Rescate con doble PI


Otra aproximacin atractiva para la terapia de rescate es el uso de dosis bajas de ritonavir (como las de Kaletra) para potenciar no slo al lopinavir, sino tambin a los otros PI. A continuacin se presenta una revisin de datos sobre esta estrategia. Estas combinaciones con doble PI no slo son atractivas para el rescate, sino que tambin se investigar su papel como terapias de primera lnea en los pacientes vrgenes a tratamiento. Se tiene un primer ejemplo con el estudio Loran, en el que se prueba el lopinavir y el atazanavir en el tratamiento de pacientes vrgenes a tratamiento. Lopinavir/r + saquinavir/r: Los datos in vitro indican que hay sinergia entre estos dos frmacos (Molla 2002). La dosis de ritonavir en Kaletra (a la dosis normal de 4 cpsulas dos veces al da) parece ser suficiente para 1,000 mg dos veces al da de saquinavir, como se muestra en el estudio LopSaq (Stephan 2004). No parece haber interacciones desfavorables entre el saquinavir y el lopinavir/r (Ribera 2004), como se ha descrito con amprenavir y lopinavir/r (vase adelante). Un estudio observacional pequeo mostr respuestas mejores con la combinacin de lopinavir/r + saquinavir que con lopinavir/r + amprenavir (Zala 2002). La eficacia del lopinavir/r + saquinavir se examin en ms detalle en el estudio LopSaq Study (Hellinger 2002, Staszewski 2004). Es el estudio ms extenso de este tipo, en el que se incluyeron 163 pacientes que haban recibido diferentes tratamientos por diversas razones (resistencia, toxicidad), para recibir tratamiento con una combinacin sin inhibidores de RT constituida por lopinavir/r (400/100 mg

9. Terapia de Rescate

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bid) ms saquinavir (1,000 mg bid). Ochenta y ocho pacientes interrumpieron la terapia antes de iniciar este rgimen. En la ltima visita de seguimiento se evaluaron 115 pacientes en la semana 48. Una proporcin considerable de 77 pacientes (61 %), mostr buena respuesta virolgica a esta terapia, y 50 pacientes alcanzaron incluso una carga viral menor a 50 copias/ml. No obstante, los pacientes con numerosas mutaciones de resistencia a PI y con cuentas bajas de clulas CD4 tuvieron una respuesta deficiente (Staszewski 2004). Atazanavir/r + saquinavir/r: El saquinavir no parece influir en las concentraciones del atazanavir, y las concentraciones de ambos PI pueden mejorarse por la adicin de ritonavir. En un estudio piloto en 18 pacientes infectados por HIV se investig la administracin diaria, una vez al da, de la combinacin de 300 mg de atazanavir, 100 mg ritonavir y 1,600 mg saquinavir. Fue sorprendente que los parmetros de PK de saquinavir mejoraron significativamente por el atazanavir, y las concentraciones mnimas de saquinavir incrementaron 110 % (Boffito 2004). La razn de esta interaccin entre el saquinavir y el atazanavir no es clara, pero podra tener relacin con los mecanismos de transporte gastrointestinal. Es interesante hacer notar que las concentraciones intracelulares de saquinavir tambin estn significativamente elevadas (Ford 2004). El rgimen fue bien tolerado aunque la hiperbilirrubinemia fue frecuente. La bilirrubina indirecta se increment 5 veces en promedio. En el estudio ATSAQ se publicaron los primeros datos sobre la eficacia de atazanavir/r + saquinavir (Rottmann 2004): 40 pacientes que haban recibido diferentes tratamientos recibieron tratamiento con una combinacin sin inhibidores de RT de 300 mg de atazanavir, 100 mg de ritonavir y 2 x 1,000 mg de saquinavir. Despus de un promedio de 32 semanas, el 85 % de los pacientes alcanzaron una carga viral inferior a 400 copias/ml. Hay tres estudios ms en curso en los que se estn probando dosis diferentes de esta combinacin. A pesar de que el atazanavir eleva las concentraciones de saquinavir, es probable que esta combinacin no sea til sin ritonavir. En el estudio BMS A1424-045, el saquinavir y el atazanavir no funcionaron tan bien como el atazanavir o el lopinavir (DeJesus 2004). En el estudio AI424-009 la combinacin no potenciada tambin fue relativamente dbil (Haas 2003) por lo que no debera utilizarse. Saquinavir/r + fosamprenavir: La combinacin de saquinavir y amprenavir se prob anteriormente (Eron 2001). No obstante, al parecer el amprenavir redujo las concentraciones de saquinavir, que podra requerir una dosis mayor de ritonavir (Corbett 2002). Los estudios recientes se han enfocado ms en la combinacin de saquinavir con fosamprenavir. Al igual que con el amprenavir, las concentraciones de saquinavir cayeron significativamente en 18 pacientes tratados con una combinacin de 1,000 mg de saquinavir, 100 mg de ritonavir y 700 mg de fosamprenavir (todos bid). Esta interaccin negativa bien podra compensarse con el incremento en la dosis de ritonavir a 200 mg bid (Boffito 2004). Ya que los perfiles de resistencia de estos dos medicamentos se traslapan slo parcialmente, el uso de esta combinacin podra ser interesante, particularmente con las cpsulas nuevas de saquinavir de 500 mg, que reducen significativamente la carga ocasionada por el nmero de pldoras.

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Lopinavir/r + indinavir: Los datos in vitro muestran una actividad sinrgica entre el lopinavir y el indinavir. Se ha probado esta combinacin con dosis diferentes de indinavir. En el estudio Crix-Lop de Francfurt se incluyeron 28 pacientes que haban recibido tratamiento previo (Staszewski 2003), y 17 de ellos continuaron bajo tratamiento hasta por 46 semanas (2 x 800 mg indinavir/400 mg lopinavir). Se demostr una vez ms que una dosis baja de ritonavir es suficiente para potenciar ambos PI (von Hentig 2003, Isaac 2004), aunque los datos no son completamente claros y el nmero de casos es pequeo. Posiblemente ser necesaria una dosis adicional de ritonavir, adems se recomienda el monitoreo de la terapia de medicamentos. Generalmente no se requiere el ajuste de dosis de indinavir y lopinavir. Lopinavir/r + fosamprenavir: El perfil de resistencia es muy prometedor, la combinacin de lopinavir + (fos)amprenavir probablemente es la estrategia de doble PI que se ha investigado ms. Desafortunadamente, los datos de PK desfavorables que estn surgiendo probablemente impedirn el uso comn de esta combinacin. Se ha descrito una interaccin compleja entre el lopinavir y el amprenavir, que causa la cada significativa en la concentracin de ambos medicamentos (Khanlou 2002, Mauss 2002, DeLuca 2004, Raguin 2004). El incremento de la dosis inicial de potenciacin de ritonavir no es benfico (Mauss 2004, Taburet 2004). Este tipo de interacciones desfavorables tambin son aplicables al fosamprenavir (Kashuba 2003, Wire 2004). La administracin de los dos PI en diferentes intervalos no impide la disminucin de la concentracin de fosamprenavir (Corbett 2004). Como resultado, no se puede recomendar esta combinacin hasta que se disponga de ms datos. Sin embargo, si se intenta el tratamiento con lopinavir/r y fosamprenavir con base en el perfil individual de resistencia, se requerirn ajustes significativos de la dosis con base en el monitoreo de la terapia de medicamentos. Otras combinaciones de dos PI: Se debera evitar la combinacin de dos PI con atazanavir e indinavir puesto que ambos medicamentos causan hiperbilirrubinemia. No se espera diarrea severa al combinar lopinavir/r y nelfinavir, y en un estudio piloto se encontraron concentraciones disminuidas de lopinavir (Klein 2003). El indinavir y el nelfinavir parecen tener una actividad relativamente dbil al combinarse (Schranz 2000, Riddler 2003). El tipranavir que es un PI nuevo, parece tener interacciones negativas con muchos otros PIs. En un estudio cayeron significativamente las concentraciones de lopinavir, saquinavir y amprenavir, por lo que actualmente no se recomienda un rgimen de dos PI con tipranavir. En contraste, es probable que las interacciones entre el tipranavir y el indinavir no sean tan relevantes (Leen 2004). Es interesante que un estudio piloto mostrara interacciones favorables entre el atazanavir y el fosamprenavir (Khanlou 2004). Cabe resaltar que las combinaciones con dos PI slo se deberan considerar en los pacientes de rescate que presentan efectos colaterales a los NRTI (toxicidad mitocondrial), y se deberan administrar por mdicos experimentados con acceso al monitoreo de la terapia de medicamentos, de tal forma que se haga el ajuste de medicamentos en caso necesario.

9. Terapia de Rescate
Tabla 9.2: Combinaciones de dos PI avaladas por datos suficientes Combinacin Ms favorable Lopinavir/r + saquinavir Atazanavir/r + saquinavir Saquinavir/r + fosamprenavir Lopinavir/r + indinavir Menos favorable Lopinavir/r + (fos)amprenavir Atazanavir + saquinavir Tipranavir + LPV/APV/SQV Lopinavir/r + nelfinavir Atazanavir + indinavir Indinavir + nelfinavir Datos deficientes de PK Actividad deficiente Datos deficientes de PK Datos deficientes de PK , diarrea Bilirrubina elevada Actividad relativamente deficiente Riddler 2002 Kashuba 2003 DeJesus 2004 Walmsley 2004 Klein 2003 400/100/1,000 bid 300/100/1,000 bid 1,000/200/700 bid 400/100/800 bid Dosis/comentario Fuente

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Staszewski 2004 Boffito 2004 Boffito 2004 Staszewski 2003

Rescate mediante el reciclaje de medicamentos antiguos


En ocasiones tambin se puede hacer uso de medicamentos que se han utilizado previamente en el pasado, como en el estudio Jaguar (Molina 2003). Ciento sesenta y ocho pacientes con ms de 1,000 copias/ml y un promedio de 4 mutaciones a NRTI con HAART estable, recibieron ddI o placebo de manera adicional. La carga viral se redujo 0.60 logs despus de 4 semanas. El 68 % de los pacientes haban recibido ddI previamente, y aun en estos pacientes, la carga viral se redujo 0.48 logs.

Interrupciones del tratamiento con Mega- y Giga HAART


De acuerdo al lema ms es mejor, varios estudios han demostrado que el tratamiento con combinaciones de diferentes intensidades descritas frecuentemente como mega- o giga-HAART pueden ser efectivas. Hay debate sobre el xito de estos estudios, de los cuales la mayora no son controlados. Con cinco o seis-regmenes de medicamentos se alcanz una supresin suficiente de la carga viral tan slo en un porcentaje variable de pacientes (22-52 %; Grossman 1999, Miller 2000, Montaner 2001, Piketty 2002, Youle 2002). Ante todo, estos estudios indican que hay algunos pacientes capaces de tolerar combinaciones tan intensas. Pero hay muchas crticas por hacer: solamente los pacientes bien informados y muy motivados pueden considerarse para los regmenes mega-HAART, y estas aproximaciones suelen ser poco realistas en la prctica clnica. Es importante considerar que es difcil predecir las interacciones potenciales entre los medicamentos para semejantes combinaciones, por lo que de ser posible, se deberan medir las concentraciones en plasma. No obstante, la mayora de los PI pueden combinarse muy bien sin interacciones o toxicidad significativas (van Heeswijk 2001, Eron 2001).

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Entonces, Las interrupciones estructuradas del tratamiento (STI) antes del inicio de semejantes regmenes intensificados proporcionan un beneficio adicional? Es probable. En el estudio GIGHAART (Katlama 2002 + 2004), los pacientes multitratados con infeccin avanzada por HIV (con menos de 200 CD4 clulas/l y carga viral superior a 50,000 copias/ml) se asignaron aleatoriamente a interrumpir, o a no interrumpir, el tratamiento durante ocho semanas. Posteriormente los 68 pacientes cambiaron a una combinacin de 7-8 medicamentos: 3-4 NRTI, hidroxiurea, 1 NNRTI y 3 PI (generalmente amprenavir/r o lopinavir/r ms indinavir, saquinavir o nelfinavir). En el grupo sometido a la interrupcin del tratamiento, la eficacia despus de 24 semanas fue significativamente mejor y la carga viral cay 1.08 versus 0.29 logs. Tambin hubo un incremento significativamente mayor de 51 versus 7 clulas CD4/l. Estos efectos eran an visibles despus de 48 semanas, aunque menos marcados. En el anlisis multivariado, los siguientes factores se asociaron con la respuesta virolgica (disminucin > 1 log): STI (proporcin 3.2), STI ms reversin al virus silvestre (12.4), concentraciones plasmticas mnimas adecuadas (5.6) y uso de lopinavir (6.0). No obstante, los resultados del estudio GIGHAART han sido cuestionados. En el estudio CPRC064, en el que los pacientes interrumpieron el tratamiento durante cuatro meses antes del rgimen de rescate, no se encontraron diferencias entre los pacientes que se sometieron a la STI y los que no lo hicieron (Lawrence 2003). No obstante, fue desconcertante ver que los pacientes que interrumpieron el tratamiento no slo tuvieron cuentas de CD4 peores, sino tambin una frecuencia mayor de eventos clnicos severos durante el perodo de seguimiento (22/138 versus 12/132). En consecuencia el estudio se suspendi prematuramente. Otros dos estudios aleatorizados (CCTG 578 y Retrogene) no encontraron ningn beneficio virolgico en interrumpir el tratamiento antes de iniciar el rgimen intensificado de rescate (Haubrich 2003, Ruiz 2003). A pesar de todas as discusiones sobre mega- o giga-HAART, la meta principal de alcanzar una carga viral indetectable se debe abandonar en algunos pacientes. Esto es particularmente cierto si aun con la mejor adherencia, el nico resultado del tratamiento son los efectos colaterales significativos por la toxicidad acumulada y a las interacciones de los frmacos. En este caso es claro que ms no siempre es mejor. Es importante tener en mente la calidad de vida. En estos casos, podra ser ms sabio plantear una meta menos ambiciosa y esperar opciones nuevas (vase adelante). Estos pacientes deberan vigilarse en los grandes centros donde se dispone ms pronto de opciones nuevas y los mdicos tienen experiencia con los regmenes intensificados. Se debe evitar el uso aislado de un medicamento nuevo, de ser posible, se deben usar dos o ms medicamentos efectivos.

Medicamentos Nuevos de Rescate (Tipranavir, T-20)


El T-20 fue el primer inhibidor de la entrada que obtuvo la licencia en 2003 y tiene una eficacia impresionante an en los pacientes que han recibido tratamiento extenso con los regmenes convencionales de HAART. Esto se demostr de manera impresionante en dos estudios extensos, aleatorizados de fase III (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). El medicamento redujo la carga viral aproximadamente 1 log en esta poblacin. Por lo tanto, el T-20 debera considerarse como un componente de

9. Terapia de Rescate

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los regmenes de rescate. Se pueden encontrar ms detalles en captulo Clases de Medicamentos y Panorama General de los Agentes Antirretrovirales. El TMC-114 y el tipranavir son dos PI cuyo desarrollo actualmente est muy avanzado y que tienen muy buena actividad contra los virus multirresistentes (vase el Captulo ART 2005/2006). Tambin hay un gran avance en el desarrollo del NNRTI nuevo TMC 125. Algunos de estos medicamentos estarn disponibles en uno o dos aos en programas extensos de acceso, o cuando se prueben en estudios de fase III. De ser posible, los pacientes de rescate deberan tratarse en estos estudios. Tambin es necesario invertir tiempo en estimular a los pacientes que han recibido tratamiento por perodos largos y sienten que no tienen opciones teraputicas restantes. Es importante que ningn paciente pierda las esperanzas. No hay algo como haber agotado las opciones de tratamiento, esto es particularmente cierto para la medicina del HIV en comparacin con otras especialidades. Siempre hay un adelanto nuevo, y la industria farmacutica est muy conciente de que los medicamentos nuevos slo tendrn xito si muestran eficacia contra los virus multirresistentes. Afortunadamente, los pacientes multitratados con 10, 15 20 aos de historia de tratamiento generalmente no estn muy nerviosos (y con frecuencia menos que los mdicos jvenes especializados en el tratamiento de HIV). Ellos han aprendido que continuamente se est desarrollando algo nuevo

Utilizacin de la hipersusceptibilidad a los NNRTI


Los pacientes vrgenes al tratamiento con NNRTI (sin administracin previa de nevirapina o efavirenz) suelen responder muy bien a los regmenes de rescate que contienen NNRTI. En un estudio pequeo, aleatorizado, en 56 pacientes vrgenes a NNRTI, la proporcin de pacientes con menos de 200 copias/ml despus de 36 semanas increment de 22 a 52 % cuando se administr la nevirapina adems de dos anlogos de nuclesidos nuevos y de nelfinavir (Jensen-Fangel 2001). En el ACTG 359, la adicin de delavirdina a un rgimen nuevo de PI increment la tasa de respuesta virolgica de 18 a 40 % (Gulick 2002). La hipersusceptibilidad a los NNRTI puede haber sido la causa de esto. Se considera que las cepas virales son hipersusceptibles a ciertos medicamentos si la IC50 (concentracin inhibitoria del 50 %) para el medicamento es menor que la del virus silvestre en las pruebas de resistencia fenotpica. Este fenmeno, para el cual la correlacin bioqumica es controvertida, es raro con los anlogos de nuclesidos pero es frecuente con los NNRTI, y se presenta principalmente en los virus que desarrollaron mutaciones de resistencia contra los anlogos de nuclesidos. La hipersusceptibilidad a los NNRTI se describi por primera vez en enero de 2000 (Whitcomb 2000). Desde entonces varios estudios prospectivos han descrito este fenmeno en ms detalle (Albrecht 2001, Haubrich 2002, Katzenstein 2002, Mellors 2002). En un anlisis publicado recientemente en ms de 17,000 muestras de sangre, la prevalencia de la hipersusceptibilidad a delavirdina, efavirenz y nevirapina en pacientes vrgenes a NRTI fue 5 %, 9 % y 11 %, respectivamente. En los pacientes tratados con NRTI, la prevalencia fue notable, correspondi a 29 %, 26 % y 21 % (Whitcomb 2002). Al parecer hay evidencias de que los pacientes con hipersusceptibilidad a los NNRTI tienen mejores respuestas virolgicas. De 177 pacientes multitratados (pero vrgenes a NNRTI), 29 % present este tipo de

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disminucin en IC50 para uno o varios NNRTI (Haubrich 2002). De los 109 pacientes que recibieron un rgimen nuevo con NNRTI, quienes presentaron hipersusceptibilidad a los NNRTI obtuvieron resultados mejores. La carga viral disminuy significativamente aun despus de 12 meses (-1.2 versus -0.8 logs), y la cuenta de clulas CD4 tambin fue ms alta. En estudios recientes se demostr que las mutaciones de NRTI, predominantemente en los codones 215, 208 y 118, se asocian de manera independiente con hipersusceptibilidad a los NNRTI (Shulman 2004). En otro estudio se encontraron mutaciones principalmente en los codones 41, 184, 210, 215. Aun cuando el significado real y la correlacin molecular de hipersusceptibilidad a los NNRTI sean inciertos, la consecuencia es clara: los pacientes con mutaciones de NRTI y sin resistencia a NNRTI deberan recibir siempre un NNRTI en el rgimen nuevo de ser posible.

Observar y Esperar o Incluso Simplificar la ART


Algunas veces hasta el protocolo de rescate ms intensificado resulta ineficaz. No se puede suprimir la carga viral a concentraciones indetectables a pesar del uso de T-20 y lopinavir ms un segundo PI y otros medicamentos antirretrovirales. Qu se debe hacer con estos pacientes? La respuesta es: Se debe continuar en tanto el paciente tolere la terapia. Los virus multirresistentes suelen ser ligeramente menos agresivos que los silvestres, al menos durante un tiempo. Por lo tanto, no se debera suspender HAART en los pacientes muy inmunocomprometidos que tienen riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. De hecho, particularmente en estos casos se debera hacer todo esfuerzo por controlar el virus al menos parcialmente. Por lo tanto, la espera en compaa de un rgimen subptimo es una estrategia que puede usarse para ganar tiempo valioso hasta que se disponga de medicamentos nuevos. En estos casos, HAART no se toma en vano: un rgimen subptimo de HAART es mejor que nada, y la supresin parcial de la carga viral es mejor que la supresin nula. Los pacientes se benefician incluso con una supresin ligera de la carga viral (Deeks 2000). En un estudio de cohorte extenso, las cuentas de clulas CD4 no cayeron en tanto la carga viral fuese menor a 10,000 copias/ml, o al menos 1.5 logs por debajo del punto de equilibrio individual (Lederberger 2004). La pregunta crtica es Con qu intensidad debe se continuar el tratamiento? Algunos medicamentos seguramente se pueden suspender. Los NNRTI como la nevirapina o el efavirenz se pueden suspender si hay mutaciones de resistencia, puesto que las mutaciones de NNRTI no influyen en la aptitud replicativa (Piketty 2004). Qu ocurre con los PI? Los primeros datos provenientes de un pequeo estudio piloto sobre este tema atrajeron la atencin en febrero de 2003. Los resultados mostraron que sera posible simplificar un rgimen de fracaso en caso de que no haya otras opciones (Deeks 2003). Quince pacientes con fracaso a la terapia y que no tenan ms opciones, suspendieron nicamente los inhibidores de proteasa y continuaron con los anlogos de nuclesidos. Solamente 2 de los 15 pacientes presentaron un incremento en la carga viral mayor a medio log en la semana 24. En la Tabla 9.3 se muestran los resultados de uno de nuestros pacientes (actualmente tenemos varios) en el que esta aproximacin tuvo xito durante varios meses. Las pruebas de resistencia despus de ms de un ao mostraron que, al igual que en la cohorte de Deeks, no hubo cambios en el virus MDR. Por lo tanto, la aproximacin

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de observar y esperar con un rgimen simple de nuclesidos parece factible en algunos pacientes durante un cierto tiempo. No obstante, an no se han comprendido claramente las razones de este fenmeno.
Tabla 9.3: Ejemplo de un paciente que present xito en la estrategia de observar y esperar durante varios meses. Fecha Hasta 1997 Mar 97 Oct 97 Jun 98 Ene 00 Sep 00 Mar 02 Sep 02 Nov 02* Ene 03 Feb 03 May 03 Nov 04 AZT+3TC+ABC AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r d4T+ddI+3TC+NVP+LPV/r (HA)ART AZT, AZT+ddC, AZT+ddI AZT+3TC+SQV-HGC d4T+3TC+SQV+NFV D4T+3TC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r Clulas CD4 40 (nadir) 84 211 406 370 387 429 283 348 315 379 241 304 Carga viral 107,000 259,000 67,000 1,200 1,030 900 3,350 5,000 7,600 16,400 6,640 2,400 9,100

*Las pruebas de resistencia mostraron un total de 20 mutaciones, con resistencia genotpica contra todos los medicamentos probados. La adherencia del paciente es muy buena y las concentraciones en plasma siempre fueron adecuadas.

En un estudio italiano se tom otra aproximacin innovadora. Se incluyeron 50 pacientes con una carga viral de al menos 1,000 copias/ml, con un rgimen que incluy 3TC, con la mutacin M184V y al menos 500 clulas CD4/l (Castagna 2004). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a interrumpir por completo el tratamiento, o a continuar con 300 mg de 3TC solo. El fundamento era el siguiente: la mutacin M184V reduce la aptitud replicativa del HIV. De hecho, los pacientes con 3TC tuvieron un incremento significativamente menor en la carga viral (0.6 versus 1.2 logs) y perdieron significativamente menor clulas CD4 (73 versus 153 CD4 clulas/l). La mutacin M184V se mantuvo en todos los pacientes con 3TC y no se acumularon otras mutaciones. En contraste, se observ un cambio al virus silvestre en todos los pacientes sin 3TC. Debido a que el nmero de pacientes de donde provienen los datos presentados aqu aun es muy reducido, muchos observadores permanecen escpticos acerca de estas estrategias. La pregunta principal es Cunto tiempo pueden tener xito estas estrategias? Por lo tanto es recomendable vigilar las clulas CD4 en intervalos cortos. No obstante, si se confirmaran estas aproximaciones en estudios ms extensos, seran muy atractivas. Adems de tener una mejor tolerabilidad y una administracin ms simple, la terapia con anlogos de nuclesidos tendra la ventaja de no ejercer presin selectiva para generar ms mutaciones de PI o NNRTI. Los medicamentos como el tipranavir o el TMC 114 que no tienen eficacia ilimitada para el rescate, no estaran

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comprometidos. Adems es esencial suspender los NNRTI de inmediato puesto que la aptitud replicativa no se ve afectada por las mutaciones de NNRTI. De otro modo, existe el riesgo de eliminar las opciones futuras con NNRTI tales como el TMC 125.

Consejos Prcticos para la Terapia de Rescate


1. Primera pregunta: Qu tratamiento previo ha recibido el paciente, con qu nivel de xito y durante cunto tiempo? si esto no es claro, se debera efectuar una prueba de resistencia (no se deben hacer pruebas de resistencia durante la interrupcin del tratamiento). Despus de responder el punto 1, use tantos medicamentos (activos) como sea posible al cambiar de terapia, pero recuerde considerar los efectos colaterales potenciales. No espere demasiado para el cambio, pues con ello le dar la oportunidad al virus de desarrollar ms mutaciones de resistencia a mayor carga viral en el momento del cambio, menos posibilidades de xito. Use lopinavir/r, tambin considere la potenciacin doble con T-20! El paciente ha tomado NNRTI alguna vez? En caso negativo, Ya es tiempo! En caso positivo y si hay resistencia a los NNRTI, Suspenda los NNRTI! Considere la interrupcin del tratamiento antes de iniciar el rgimen de rescate, si la cuenta de CD4 y la historia lo permiten. No exija demasiado del paciente! No todos los pacientes son apropiados para recibir mega- o giga-HAART. Estimule al paciente! Pronto estarn disponibles el TMC-114, el tipranavir o el TMC-125, y no hay como tener ms opciones teraputicas. Generalmente es posible esperar y mantener las cosas como estn, en espera de nuevas opciones. No explote inmediatamente un medicamento nuevo de manera individual (especialmente el T-20) ! si el estado del paciente y la cuenta de clulas T CD4 lo permiten, espere al menos un segundo medicamento nuevo. No permita la reversin al virus silvestre incluso un rgimen de fracaso deber continuarse en ausencia de ms opciones, probablemente de manera simplificada.

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Revisin actualizada de la interrupcin del tratamiento Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern Difcilmente un tema en el rea de la medicina de HIV ha evocado discusiones ms acaloradas que la interrupcin del tratamiento en los ltimos aos. No obstante, en la discusin sobre los riesgos posibles o ventajas, se suelen confundir muchos aspectos, sin que se haga una distincin entre: Las interrupciones estructuradas del tratamiento (STI) El tratamiento intermitente estructurado (SIT) Las vacaciones sin medicamentos La toma irregular de los medicamentos

La suspensin permanente de la terapia Las razones y metas de la interrupcin del tratamiento difieren enormemente. Cuando se discute el fundamento o los riesgos, debe quedar claro porqu el tratamiento est siendo interrumpido: A peticin del paciente Para mejorar la adherencia y la psique del paciente (se quita la sentencia de vida) Para reducir la toxicidad a largo plazo Por razones inmunolgicas

Como estrategia de rescate Es importante reconocer que la mayora de las interrupciones del tratamiento supuestamente ocurren sin que el mdico tenga conocimiento. Por esta sola razn, las interrupciones del tratamiento son un aspecto importante de la terapia antirretroviral aunque como mdico, uno las apruebe o no. El hecho de oponerse categricamente a la interrupcin del tratamiento implica la indiferencia ante la realidad del tratamiento. A continuacin se resumen los hallazgos de los aos recientes. Este captulo se limita a los pacientes con infeccin crnica por HIV (las recomendaciones sobre los pacientes con infeccin aguda se encuentran en el captulo Infeccin aguda por HIV).

Qu pasa con la carga viral y con las clulas T CD4 durante las interrupciones del tratamiento?
Casi todos los pacientes que suspenden el tratamiento presentan un rebote en la carga viral a las pocas semanas, incluso los pacientes que haban permanecido con carga viral de HIV indetectable durante varios aos (Davey 1999, Chun 2000). La carga viral generalmente rebota por arriba de la concentracin detectable en 1020 das (Davey 1999, Harrigan 1999, Garcia 1999). El tiempo promedio de rebote

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de la carga viral en plasma es aproximadamente 1.6 2.0 das. La carga viral en compartimentos como el CNS cambia paralelamente con la de plasma (Garcia 1999, Neumann 1999), y esto probablemente tambin se aplica al semen y al fluido vaginal. Por lo tanto, se debe informar a los pacientes del incremento en el riesgo de transmisin del HIV. En ocasiones se observa un rebote excesivo de la carga viral al inicio (De Jong 1997, Birk 2001). Despus de algunas semanas la carga viral se estabiliza hasta el nivel previo al tratamiento (Hatano 2000). El virus de rebote evidentemente no se origina de los reservorios latentes. Deben existir otras poblaciones a partir de las cuales se pueden generar estos virus en un perodo tan corto de tiempo (Chun 2000, Ho 2000, Imamichi 2001). Las interrupciones del tratamiento pueden tener consecuencias inmunolgicas serias. Las cuentas de clulas CD4 suelen caer en un perodo corto hasta los niveles previos al tratamiento. En un estudio de 68 pacientes, el momento en el que se alcanz la cuenta de clulas CD4 preHAART fue de tan solo 25 semanas (Phillips 2001). Las prdidas de clulas T CD4 varan enormemente entre los pacientes pero pueden alcanzar valores de 200 300/l en pocas semanas. A un mayor incremento y rapidez de las clulas T CD4 con HAART, ms rpida ser la disminucin (Sabin 2001, Tebas 2002). El nadir de CD4 tambin es importante. A menor valor, mayor rapidez de la cada en la cuenta de clulas (Maggiolo 2004). La edad tambin parece desempear un papel a mayor edad del paciente, mayor ser el deterioro inmunolgico. Es probable que las prdidas de clulas T CD4 durante las interrupciones no se recuperen tan rpido. En un estudio prospectivo controlado vimos una desventaja clara en los pacientes que interrumpieron el tratamiento. Despus de un seguimiento de 18 meses, hubo un mnimo de 120 clulas T CD4/l menos en estos pacientes que en los pacientes de comparacin que no interrumpieron el tratamiento (Jaeger 2002).

Riesgos: La Resistencia, los Problemas Clnicos y el SIDA


Se debe anticipar la resistencia viral cuando hay replicacin viral en presencia de concentraciones subptimas de medicamento, y cuando las mutantes de resistencia tienen una ventaja selectiva sobre el virus silvestre. Como resultado, existe la preocupacin de que pueda haber desarrollo de resistencia, particularmente durante la fase de lavado de la medicacin (replicacin viral ascendente con concentraciones insuficientes en plasma) y durante el reinicio del tratamiento (replicacin continua a pesar de concentraciones suficientes en plasma). No obstante, en el caso de las interrupciones nicas del tratamiento, la probabilidad de desarrollo de resistencia en los pacientes a nivel individual, puede no se particularmente alta, segn se demostr en 1999 en el estudio francs COMET que fue uno de los primeros estudios sobre interrupcin del tratamiento. En 10 pacientes no hubo desarrollo de resistencia durante las interrupciones del tratamiento y despus del reinicio de la terapia, la carga viral fue suprimida nuevamente sin problema (Neumann 1999). Pero actualmente no se tiene la certeza de que estas interrupciones no acaben por causar el desarrollo de resistencia en los virus de pacientes que simplemente requieren ms tiempo para dominar al virus silvestre. Los modelos matemticos muestran que el riesgo al menos en teora

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no es bajo, especialmente si la carga viral alcanza valores elevados (Dorman 2000, Bonhoeffer 2000). Las interrupciones repetidas del tratamiento probablemente conlleven riesgos mayores que las interrupciones nicas. En varios estudios estas han generado resistencia a NNRTI o a 3TC (Metzner 2000, Martinez-Picado 2002, Schweighardt 2002). El riesgo de resistencia parece particularmente alto para las estrategias que involucran la suspensin y el reinicio de HAART en intervalos fijos (Ananworanich 2003, Dybul 2003, Yerli 2003; vase adelante tambin la seccin sobre SIT). La siguiente tabla describe el ejemplo de un paciente que estaba bien clnicamente y que interrumpi el tratamiento por varias semanas. Probablemente la repeticin de la suspensin y el reinicio de HAART caus resistencia en este caso.
Tabla 10.1: Ejemplo del desarrollo de resistencia por las interrupciones repetidas del tratamiento* Fecha Jun 97 Oct 99 Dic 99 Ene 00 Feb 00 Mar 00 Abr 00 HAART/comentarios AZT+3TC+SQV Suspensin de HAARTl, el paciente se senta bien Diagnstico de hipertiroidismo autoinmune AZT+3TC+NVP (+ carbimazol) Diagnstico de anemia (Hb 7.3 g/dl) Se suspendi HAART otra vez d4T+3TC+NVP (+ carbimazol) Mutaciones de resistencia K103N, M184V 360 2,400 clulas T CD4 288 540 400 260 347 Carga viral 67,000 < 50 63,000 74,000 1,500

*Durante la primera interrupcin del tratamiento el paciente desarroll hipertiroidismo autoinmune. El tratamiento de este padecimiento le gener una anemia severa despus del reinicio de HAART, por lo que tuvo que interrumpir HAART otra vez. Como resultado, desarroll resistencia contra los NNRTI y el 3TC. No se haban descrito fenmenos autoinmunes como los que se observaron en este paciente durante la interrupcin del tratamiento.

El incremento acentuado de la carga viral que suele haber se puede presentar como sndrome retroviral. Los sntomas son semejantes a los de la infeccin aguda por HIV, incluyen linfadenopata, fiebre, astenia y malestar (Colven 2000, Kilby 2000, Zeller 2001). Tambin se ha descrito trombocitopenia durante las interrupciones (Ananworanich 2003). El riesgo de SIDA por las interrupciones parece ser bajo siempre que el defecto inmune sea moderado. En la cohorte suiza el riesgo de progresin no se increment (Taffe 2002). En 127 pacientes que interrumpieron el tratamiento, no observamos un riesgo incrementado de SIDA despus de 18 meses, en comparacin con los 252 controles pareados (Jaeger 2002). No obstante, casi todos estos pacientes tenan estabilidad inmunolgica. El riesgo probablemente es ms alto en los pacientes con inmunodeficiencia severa. En un estudio ms pequeo en pacientes con un compromiso inmunolgico significativo, se presentaron varias enfermedades que

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definen el SIDA (Deeks 2001). En el CPRC064 se lleg a una conclusin problemtica similar: En este estudio aleatorizado participaron 270 pacientes con virus multirresistentes y la mayora con inmunodeficiencia significativa (mediana de 144 clulas CD4/l) (Lawrence 2003). Un grupo de pacientes interrumpi el tratamiento durante cuatro meses antes de iniciar el rgimen de rescate, en tanto que el grupo control continu el tratamiento. Durante el perodo de observacin de casi 12 meses, hubo un nmero de enfermedades que definen el SIDA significativamente mayor (17 versus 5) en el grupo que interrumpi la terapia en comparacin con el grupo control. Este estudio se suspendi prematuramente. En un anlisis multivariado, hubo dos factores de prediccin para la muerte o la progresin: la interrupcin del tratamiento (riesgo relativo de 2.74; intervalo de confianza del 95 %: 1.25-5.98) y la cuenta de clulas CD4 en el momento de la interrupcin aqu el riesgo increment 1.38 (1.11-1.72) con cada cada de 50 clulas CD4. Ms de la mitad de los eventos clnicos (la mayora fueron Candida esophagitis y Pneumocystis pneumonia) se presentaron en los pacientes con menos de 50 clulas CD4/l. Este estudio demostr claramente que los pacientes con inmunocompromiso severo tienen un riesgo particular para desarrollar SIDA durante las interrupciones del tratamiento que se prolongan por varios meses. Se deberan evitar las interrupciones del tratamiento en estos pacientes.

Las Interrupciones Estructuradas del Tratamiento (STI) a Peticin del Paciente para Reducir la Toxicidad
La interrupcin de la terapia puede tener ventajas psicolgicas (Tuldra 2001). La calidad de vida mejora (Moreno 2003) y muchos pacientes se liberan de la carga de la terapia continua de por vida. Los mdicos deberan tomar en serio el deseo de los pacientes de interrumpir el tratamiento. Aparentemente la mayora de los pacientes que desean interrumpir el tratamiento habrn de hacerlo tarde o temprano de todos modos, as que es mejor que la interrupcin sea estructurada. Qu ocurre con los efectos colaterales? Los niveles incrementados de lpidos (colesterol, triglicridos) caen muy rpido al suspender el tratamiento (Hatano 2000, Jaeger 2002). No obstante la reduccin de exposicin al medicamento durante las interrupciones no parece ser tan significativa como para afectar el perfil de riesgo cardiovascular. El lactato y las pruebas de funcin heptica (GT) tambin pueden disminuir rpidamente (Jaeger 2002). En muchos pacientes, los sntomas tales como la fatiga o la astenia desaparecen rpidamente. Un estudio de hecho demostr claramente que el DNA mitocondrial se regenera durante las interrupciones del tratamiento (Cote 2002). An no se ha demostrado si la lipodistrofia mejora o no. Las interrupciones cortas del tratamiento no han tenido efecto en los cambios morfolgicos (Hatano 2000). No se puede tener la certeza de que se resolver la lipodistrofia aun despus de interrupciones prolongadas. Tenemos un paciente que fue tratado durante la seroconversin y desarroll giba de bfalo despus de un ao y medio, que no se ha resuelto despus cuatro aos de interrupcin del tratamiento.

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STI por razones inmunolgicas


Difcilmente un paciente se ha vuelto tan famoso como el paciente homosexual con infeccin aguda tratado en una clnica privada en Berln hace algunos aos. Tena una carga viral de aproximadamente 80,000 copias/ml, inici un rgimen de HAART constituido por didanosina, indinavir e hidroxiurea. El virus rpidamente se volvi indetectable. Despus de varios problemas y dos interrupciones de duracin corta finalmente se suspendi HAART durante 176 das. Es sorprendente que aun sin medicamentos, la viremia en plasma se ha mantenido por debajo del nivel de deteccin durante ms de cinco aos. Aunque el virus fue detectable en los ganglios linfticos, lo cual excluye la erradicacin, el sistema inmune en este caso al que se hace referencia como El Paciente de Berln entre los expertos en el rea (Lisziewicz 1999) fue obviamente capaz de controlar la infeccin por un perodo prolongado, pero Por qu? Fue acaso por el inicio temprano de la terapia, la hidroxiurea o las interrupciones del tratamiento? Para ser honestos, debemos admitir que incluso hoy nadie sabe la respuesta. Es probable que exista una explicacin completamente diferente: tal vez existan ciertos factores del husped en estos pacientes que no se han investigado y que influyen en el curso de la enfermedad completamente independientes de HAART, de las STI o de la hidroxiurea. Sin embargo, se ha investigado la STI ampliamente en los pacientes con infeccin aguda (vase el captulo Infeccin Aguda por HIV). Los intentos por mejorar las respuestas inmunes especficas contra HIV con interrupciones del tratamiento en pacientes con la infeccin crnica no han tenido xito. La teora de la vacunacin endgena parece plausible: Los incrementos transitorios en la carga viral podran fortalecer las respuestas inmunes especficas contra HIV que declinan con la supresin viral creciente con HAART. En varios estudios piloto de 2000/2001, las interrupciones sucesivas parecan prolongar el tiempo hasta el rebote viral o bien disminuir la tasa de rebote viral, y paralelamente haba mejoras cuantificables en las respuestas inmunes de las clulas CD4 o CD8 especficas para HIV (Haslett 2000, Garcia 2001, Lori 2000, Ortiz 1999, Papasavvas 2000, Ruiz 2003). Sin embargo, casi ninguno de estos estudios incluy ms de 2 a 6 pacientes y generalmente carecan de un grupo control. Era esto slo un deseo? Finalmente, se pusieron a prueba las STI en el estudio suizo - espaol SSITT (Oxenius 2002, Fagard 2003): Se monitorearon 133 pacientes durante cuatro ciclos de tratamiento de 10 semanas. Cada ciclo estaba constituido por 8 semanas de HAART y 2 semanas de interrupcin del tratamiento. Despus de esto se interrumpi HAART permanentemente. El xito del tratamiento definido como la carga viral menor a 5,000 copias/ml sin HAART despus de la semana 52 se present en 21/99 pacientes. No obstante, 5/21 pacientes tuvieron una carga viral baja incluso antes del inicio de HAART. Aun ms importante fue que ninguno de los 32 pacientes con una carga viral pre-HAART superior a 60,000 copias/ml alcanzaron una carga viral menor a 5,000 copias/ml. En este primer estudio extenso sobre infeccin crnica, se demostr claramente que las STI repetidas pueden reducir punto de equilibrio viral slo en pocos pacientes, generalmente en aquellos que tienen una carga viral inicial baja. En contraste con la infeccin aguda, la mejora en la respuesta inmune para HIV parece improbable cuando se establece la infeccin crnica por HIV. En el SSIT finalmente se comprob que las

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interrupciones del tratamiento slo por razones inmunolgicas no estn justificadas y son peligrosas.

Interrupciones Estructuradas del Resistencia a mltiples frmacos

Tratamiento

con

En la mayora de los pacientes con resistencia a mltiples frmacos, la interrupcin del tratamiento causa un cambio gradual de regreso al virus silvestre y una prdida de resistencia. Por esta razn, la prueba de resistencia durante la interrupcin del tratamiento suele tener poca utilidad, ya que las mutaciones desaparecen de la sangre dos semanas despus de la interrupcin del tratamiento (Devereux 1999). Este cambio es particularmente pronunciado en los pacientes con inmunosupresin moderada. El tiempo hasta el cambio se incrementa en las etapas ms avanzadas de la enfermedad y con duracin mayor del tratamiento (Miller 2000, Izopet 2000). Las mutaciones de PI son las primeras en desaparecer, en tanto que las mutaciones de NNRTI son las ms prolongadas. Los NNRTI probablemente reducen la aptitud replicativa en menor proporcin que otros medicamentos antirretrovirales (Deeks 2001, Birk 2001). Se asume que el virus silvestre domina a las mutantes de resistencia. Con los mtodos especiales de PCR aun se pueden detectar cantidades bajas de virus resistentes durante las STI (Izopet 2000). Despus del reinicio del tratamiento las mutaciones de resistencia dominan rpidamente otra vez (Delaugerre 2001). Solamente se han descrito pocos casos en los que las mutaciones de resistencia se eliminaron por completo. Se describi un caso as con el paciente de Erlangen, Alemania (Walter 2002), quien no poda alcanzar una supresin viral suficiente a pesar de la administracin intensificada de HAART y despus interrumpi el tratamiento. Durante los siete meses siguientes de interrupcin del tratamiento, hubo una reversin gradual al virus silvestre, y despus del reinicio de HAART (que de acuerdo a la prueba de resistencia previa no debera haber tenido efecto), se demostr que la carga viral se suprimi exitosamente durante varios aos. Al menos dos estudios han demostrado que el cambio causado por las interrupciones del tratamiento puede ser benfico en las estrategias de rescate. En la cohorte de Francfurt se asoci el cambio con una mejora en las respuestas al rgimen de rescate (Miller 2000). En el estudio GIGHAART, hubo evidencia de eficacia antiviral despus de un ao en los pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de iniciar una terapia de rescate (Katlama 2004). Sin embargo, estos datos contrastan con los de otros dos estudios en los que se observ un riesgo incrementado para SIDA durante las interrupciones del tratamiento (vase adelante, Lawrence 2003, Ruiz 2003).

Interrupciones Estructuradas del Tratamiento (SIT) en Intervalos Fijos


Durante la fase inicial que sigue a la interrupcin del tratamiento, la carga viral generalmente permanece baja. La viremia en plasma alcanza los niveles pretratamiento despus de aproximadamente cuatro a seis semanas. El riesgo para desarrollar resistencia aparentemente es reducido a los niveles ms bajos de replicacin viral (Bonhoeffer 2000). Esto indica que es posible utilizar

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interrupciones del tratamiento muy cortas para reducir los medicamentos, los costos y la toxicidad a largo plazo? En un estudio piloto de NIH sobre SIT (tratamiento intermitente estructurado), 10 pacientes con infeccin crnica con ms de 300 clulas CD4/l y una carga viral menor a 50 copias/ml, cambiaron a una combinacin de d4T, 3TC, ritonavir e indinavir. Esta combinacin se administr como siete das de tratamiento y siete das de interrupcin (7-con-7-sin) durante un perodo de mnimo 44 semanas. El resultado fue: no increment la carga viral ni el DNA proviral. Las clulas CD4 y las respuestas inmunes especficas para HIV permanecieron sin cambio, lo que sugiere que el sistema inmune probablemente no se afecta por estas interrupciones tan cortas en el tratamiento. Sin embargo, hubo una reduccin significativa en las concentraciones de lpidos (Dybul 2001). Algunos pacientes presentaron varias crestas (incrementos temporales en la carga viral) superiores a 100 copias/ml. El mismo grupo report recientemente el uso exitoso de la misma estrategia en ocho pacientes con ddI, 3TC y efavirenz. Siete de ocho pacientes han recibido seguimiento durante ms de 60-84 semanas (Dybul 2004). No obstante, en este momento es imposible predecir si esta estrategia de tratamiento tendr como resultado un riesgo mayor de resistencia a largo plazo. Hasta el momento no hay estudios ms extensos. Adems, los pacientes de los estudios piloto de NIH se seleccionaron cuidadosamente, tenan buen estado inmune y muchos aos de supresin viral. Por lo tanto, es probable que esta estrategia atractiva solo sea aplicable a algunos pacientes. En un estudio de tres brazos de Tailandia se tuvo una experiencia negativa con la aproximacin 7-con-7-sin (Ananworanich 2003). En este estudio, 19 de 36 pacientes presentaron fracaso virolgico al tratamiento en un perodo corto. En consecuencia se suspendi prematuramente este brazo de tratamiento. Segn los autores, la razn principal de estos resultados deficientes fue el hecho de que la mayora de los pacientes haban sido tratados con NRTI previamente. Esto significa que: si los anlogos de nuclesidos son inestables, las estrategias de intermitencia (con-sin) son problemticas. En el estudio FOTO (Cinco con, Dos sin) se tom una aproximacin ligeramente distinta, en la que los pacientes tomaron HAART slo de lunes a viernes y la suspendieron durante los fines de semana (por ejemplo, omitieron 28 % de la ART). Este estudio enrol pacientes que haban tenido una carga viral indetectable durante al menos 3 meses, con un rgimen de HAART con PI o efavirenz. Los resultados preliminares a las 24 semanas muestran que ninguno de estos 17 pacientes tratados con efavirenz tuvieron incremento en la carga viral, aunque 2 de 9 pacientes tratados con PI si lo tuvieron (Cohen 2004). Los autores especulan que la prolongada vida media del efavirenz podra ser la razn de esta diferencia. Las interrupciones ms prolongadas con tratamiento fijo intermitente definitivamente parecen ser desfavorables. Los resultados de un estudio aleatorizado de NIH con estos intervalos fijos (uno a dos meses de interrupcin y tratamiento) fueron desconcertantes (Dybul 2003). El brazo SIT present un numero significativamente mayor de pacientes con fracaso virolgico al tratamiento. Se desarrollaron mutaciones de resistencia particularmente contra los NNRTI y el 3TC. El estudio se suspendi prematuramente. En el estudio espaolsuizo SSITT tambin se encontr algo de resistencia al 3TC (Yerli 2003). Una vez

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ms, se demostr que los regmenes rgidos son peores que los diseados a nivel individual. La lucha contra un virus astuto como el HIV requiere flexibilidad!

Tratamiento Intermitente Estructurado (SIT) en funcin de las CD4


En tanto que los intervalos fijos parecen funcionar slo en algunos pacientes, hay otra aproximacin que parece ser ms prometedora: las interrupciones individualizadas del tratamiento basadas en las cuentas de clulas CD4. En otras palabras, en los pacientes con una buena cuenta de CD4, se interrumpe HAART hasta que la cuenta de CD4 cae por debajo del punto de corte inmunolgico. Varios estudios han mostrado que esto permite una reduccin considerable de la exposicin a medicamentos. Aunque se han enrolado principalmente pacientes con un estado inmunolgico muy bueno, hubo algunas diferencias con respecto a los criterios de elegibilidad y a la definicin del punto de corte. En la Tabla 10.2 se muestra un panorama general de varios estudios prospectivos.
Tabla 10.2: Estudios prospectivos en los que se interrumpi HAART con base en las cuentas de clulas CD4 (generalmente se compar con un brazo control en el que se tom HAART ininterrumpidamente). Fuente n CD4 cuenta basal Marchou 2003 (Window) 390 > 450 > 6 Mo CD4 punto de corte para el reinicio < 300 Resultados en el brazo STI

48 semanas de FU en 80 pacientes: ningn paciente tuvo que reiniciar la terapia > 500 < 350 o VL Duracin media de STI de Ruiz 2004 201 > 6 Mo > 100,000 44 semanas, 6 % ARS, 70 % reiniciaron por elevacin de la VL Maggiolo 2004 69 > 800 < 400 La cada de las clulas CD4 dependi en gran medida del nadir previo a (BASTA) HAART 69 % reinici la terapia despus de Boschi 2004 71 > 500 < 200 60 semanas de STI, 71 % de reduccin en la exposicin a HAART, no hay resistencia hasta la fecha Mussini 2004 140 > 500 < 350 54 % permanece bajo STI, actualmente la media es de 105 meses Moreno 2003 52 > 600 < 350 23/25 sin HAART despus de > 6 Mo 48 semanas ARS = sndrome retroviral agudo; FU = seguimiento; Mo = meses; VL= carga viral

Cules pacientes deben reiniciar HAART? En el estudio BASTA, estos pacientes fueron principalmente los que tenan nadir bajo previo a HAART (Maggiolo 2004). Segn los autores, este es el fundamento para iniciar HAART antes, puesto que posiblemente es mejor para preservar las respuestas inmunes especficas contra HIV, lo que permitir suspender HAART posteriormente. En un estudio espaol se obtuvieron resultados semejantes (Ruiz 2004), y la posibilidad de permanecer sin

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terapia fue mayor con cuentas mayores de clulas CD4 y con cargas virales menores antes de HAART. Los crticos argumentan que estos estudios simplemente demuestran que quienes inician HAART muy pronto pueden suspenderla ms rpido y por perodos ms largos. Los resultados del estudio ms extenso sobre este tema no estarn disponibles durante un tiempo. Se asignarn aleatoriamente 6,000 pacientes en el estudio SMART (http://hiv.net/link.php?id=167). Los criterios de elegibilidad no son tan estrictos como en otros estudios, y se planea reiniciar la terapia de manera relativamente tarda: slo se reiniciar HAART cuando las clulas CD4 hayan cado por debajo de 250/l. Se enrolaron los primeros pacientes en este proyecto tan ambicioso en enero de 2002. En julio de 2004 se haban reclutado casi 1,800 pacientes. En vista de estos nmeros tan grandes de pacientes, tomar un tiempo procesar los primeros resultados. No obstante, el xito en este estudio cambiara fundamentalmente la aproximacin actual de HAART. Ms all de esto, ha habido aproximaciones para incrementar la duracin de STI con medicamentos inmunomoduladores como la hidroxiurea (Foli 2004) o el cido micofenlico (Garcia 2004). Estas aproximaciones an son experimentales, no son justificables fuera de los ensayos clnicos y su beneficio es cuestionable.

Caso Especial: Interrupcin Permanente


Los pacientes que iniciaron HAART muy pronto (segn las normas actuales) pueden interrumpir el tratamiento de nuevo por el momento? La respuesta es claramente: S. No slo los estudios sobre el STI en funcin de las clulas CD4 (vase adelante), sino tambin otros datos han mostrado que esto es posible en muchos pacientes. En un estudio observacional con 101 pacientes de la Universidad John Hopkins, 67 % han permanecido sin HAART por un tiempo promedio de 74 semanas. A mayor nmero de clulas T CD4 al inicio de la terapia, ser mayor la duracin de la interrupcin posible de HAART (Parish 2002). En otro estudio, la edad y los incrementos en las cuentas de clulas CD4 con HAART correlacionaron con el decremento durante el STI (Tebas 2002). La siguiente tabla muestra un ejemplo de la interrupcin permanente.

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Tabla 10.3: Ejemplo de la interrupcin permanente despus del inicio temprano y numerosas interrupciones, sin deterioro significativo de clulas CD4 hasta la fecha * Fecha 03/96 03/97 08/99 11/99 09/00 02/01 07/02 10/02 HAART/Comentario d4T+3TC (varias interrupciones) d4T+3TC+SQV (algunas interrupciones) Interrupcin prolongada (9 semanas) ddI+3TC+NVP Suspensin An sin HAART An sin HAART An sin HAART Clulas CD4 330 300 380 491 438 390 397 268 Carga Viral 15,000 < 500 < 50 110 < 50 250 1,900 800

*Es sorprendente que el punto de equilibrio de la carga viral sea tan bajo durante los ltimos aos. El paciente se benefici de las interrupciones del tratamiento? (Nota: se midi la carga viral con varios mtodos para excluir el error. Los valores relativos de CD4 estuvieron entre 13-15 % durante todo el perodo).

Consejos Prcticos Tratamiento


! !

para

las

Interrupciones

del

! !

! !

No intente convencer a los pacientes de interrumpir la terapia Todava no es posible hacer un anlisis claro sobre el riesgo/beneficio! Aquellos que no tienen problemas con HAART no deberan interrumpir la terapia Los STI por razones inmunolgicas no son significativos en pacientes con la infeccin crnica. Se debera respetar la voluntad del paciente se le debe proporcionar informacin sobre las consecuencias clnicas (sndrome retroviral), inmunolgicas (prdida de clulas CD4) y virolgicas (resistencia). Los pacientes deben estar concientes de que se eleva el riesgo de infeccin incluso despus de la supresin viral prolongada y completa, la carga viral regresa a las concentraciones iniciales despus de 4-6 semanas sin HAART. Las clulas CD4 y la carga viral se deberan monitorear mensualmente durante las interrupciones. El riesgo de resistencia probablemente es mayor con los NNRTI (elija regmenes fuertes y suspenda los NNRTI varios das antes si es posible considere la vida media de los medicamentos). Los pacientes que iniciaron HAART muy pronto segn los estndares actuales, tienen probabilidad de interrumpirla en condiciones seguras. Las interrupciones en los pacientes severamente inmunocomprometidos se deberan efectuar solamente en los ensayos clnicos los beneficios durante el rescate no se han comprobado. Evite las pruebas de resistencia durante las interrupciones del tratamiento generalmente slo miden al virus silvestre.

10. Cundo Suspender HAART Referencias


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10. Cundo Suspender HAART


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11. Monitoreo
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Cules parmetros deberan incluirse en el monitoreo de rutina de los pacientes con HIV? Qu puede esperarse de los resultados? Esta seccin trata de la carga viral, las clulas CD4, las revisiones de rutina y las concentraciones plasmticas. Las pruebas de resistencia son tema de un captulo aparte (Prueba de Resistencia de HIV). Las pruebas a realizarse en la presentacin inicial se pueden consultar en el captulo apropiado.

Carga Viral
La carga viral es la cantidad de copias virales en la sangre. Junto con el nmero de clulas CD4, la carga viral se ha convertido en el marcador surrogado ms importante para la infeccin por HIV (Hughes 1997, Mellors 1997, Lyles 2000, Ghani 2001, Phillips 2004). Proporciona informacin valiosa sobre el nivel de riesgo de progresin de la enfermedad y sobre la indicacin de la terapia antirretroviral, es el valor crtico en la determinacin del xito de la terapia. Otros marcadores surrogados usados con frecuencia en el pasado tales como p24, neopterina o 2-microglobulina, actualmente son obsoletos. Los ensayos de carga viral miden la cantidad de RNA de HIV (material gentico viral), que correlaciona directamente con el nmero de virus. Las unidades son las copias virales/ml (o equivalentes genmicos). Un cambio de uno o ms logs se refiere al cambio en la carga viral en uno o ms exponentes decimales.
Nmero de copias 10 50 100 500 1,000 10,000 50,000 100,000 1,000,000 Log10 1.0 1.7 2.0 2.7 3.0 4.0 4.7 5.0 6.0

Evaluacin A mayor carga viral, mayor ser el riesgo de disminucin de clulas CD4, con la subsiguiente progresin de la enfermedad o aparicin de las enfermedades que definen el SIDA (Mellors 1997, Lyles 2000, Phillips 2004). Una carga viral superior a 100,000 copias/ml, por ejemplo de 5.0 logs (algunas veces mayor a 50,000 copias/ml), generalmente se considera alta; un valor inferior a

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10,000 copias/ml, se considera bajo. Estos umbrales no son absolutos y proporcionan puntos de referencia. Los efectos de la viremia en plasma sobre el estado inmune puede variar enormemente entre los individuos. Hay algunos pacientes cuyas CD4 permanecen estables durante perodos relativamente largos a pesar de tener una carga viral alta, en tanto que otros presentan una cada rpida, aunque tengan una carga viral relativamente baja. Es probable que la carga viral sea generalmente ms baja en mujeres que en hombres. En un meta anlisis la diferencia fue de 41 % 0.23 logs (intervalo de confianza de 95 % de 0.16-0.31 logs) (Napravnik 2002). La razn de esto no es clara. An hay debate sobre la posibilidad de que este fenmeno tenga algn impacto en la indicacin del tratamiento. Mtodos Actualmente se utilizan tres mtodos o ensayos para la medicin de la carga viral: Transcripcin Inversa de la Reaccin de la Polimerasa en Cadena (RT-PCR); DNA Ramificado (B-DNA), y con menos frecuencia la Amplificacin de cidos Nucleicos Basada en la Secuenciacin (NASBA). Estos tres mtodos difieren en el nivel de deteccin y en el intervalo lineal dentro del cual la medicin es confiable o reproducible (vase la Tabla 11.1). En todos los mtodos, primero se debe amplificar la cantidad diminuta de RNA viral para hacer posible la medicin. En el caso de PCR y NASBA, el RNA viral es transformado en varios pasos enzimticos y despus se amplifica hasta obtener cantidades cuantificables. El mtodo de BDNA no requiere este paso enzimtico, la seal de amplificacin se lleva a cabo mediante la unin de fragmentos del DNA ramificado al RNA viral. Aunque la variabilidad intraensayo es muy buena para los tres mtodos y se pueden esperar valores reproducibles, se deben considerar las variaciones metodolgicas al interpretar los resultados. Las diferencias menores de 0.5 logs no se consideran significativas. Por ejemplo, un decremento de 4.3 a 3.9 logs (que corresponde a un decremento de aproximadamente 20,000 a 8,000 copias virales/ml), no significa necesariamente una cada en la carga viral. Lo mismo ocurre con los incrementos en la carga viral. Por lo tanto Los cambios que triplican un valor pueden ser irrelevantes! Los pacientes que al escuchar solamente los nmeros con frecuencia se preocupan de manera innecesaria, o bien se tornan optimistas, deberan estar conscientes de esto. Existen diferencias considerables entre los tres mtodos (Coste 1996), y el cambio de un mtodo a otro generalmente no es recomendable. Los resultados obtenidos por b-DNA generalmente son ms bajos que los obtenidos por PCR en un factor de 2. Adems, de acuerdo al mtodo empleado es posible detectar diferentes subtipos con xito variable (Parekh 1999). Por ejemplo, se debe tener cuidado particularmente con los subtipos no B de pacientes de frica y Asia, en quienes la carga viral a primera vista puede ser inesperadamente baja. En estos casos de hecho se recomienda el uso de un ensayo diferente. No obstante, las versiones ms nuevas con primers mejorados probablemente son superiores en la medicin de subtipos inusuales de HIV con una sensibilidad adecuada. Todos los ensayos tienen un intervalo de dinmica lineal, fuera del cual los nmeros no son muy confiables. Existen dos pruebas de PCR, el ensayo estndar y el ultrasensible. El intervalo

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lineal del ensayo ultrasensible termina en 75,000 copias/ml, y por lo que slo se debera usar esta prueba si se esperan cargas virales bajas. La siguiente regla es aplicable: Un mtodo, un laboratorio. El laboratorio deber ser experimentado y efectuar un nmero suficientemente grande de pruebas de manera rutinaria. La medicin deber tener lugar lo antes posible despus de tomar la sangre. Tambin es importante que la muestra se tome de manera adecuada y que el plasma centrifugado se enve correctamente (debe existir comunicacin con el laboratorio por adelantado para acordar estos temas).
Tabla 11.1: Los mtodos de medicin incluyendo la versin de la prueba, el intervalo lineal y el nivel de deteccin se deberan indicar claramente al mdico en cada resultado de la prueba Compaa Roche/Abbott Bayer/Chiron Organon Mtodo RT-PCR b-DNA NucliSens HIV-1 QT Intervalo lineal del 400 750,000 100 500,000 40 10,000,000 ensayo ultrasensible: 50 75,000 Comparabilidad Valores ca. 2 x ms Valores ca. 50 % de Valores altos que B-DNA PCR (versin 2.0 y aproximadamente (versin 2.0 y 3.0) 3.0) como los de PCR Ventajas Menos resultados Igual de bueno para Igual de bueno para falsos positivos que todos los subtipos (Atodos los subtipos (Acon B-DNA G), tcnica G), intervalo lineal relativamente simple extenso

Factores que influyen Adems de la variabilidad metodolgica hay una serie de factores que podran influir en las concentraciones de la carga viral, que incluyen las vacunas y las infecciones simultneas. Durante las infecciones oportunistas activas, la carga viral suele ser particularmente alta. Un estudio demostr la elevacin de la carga viral de 5 a 160 veces durante la tuberculosis activa (Goletti 1996). La carga viral tambin puede incrementar significativamente durante la sfilis (Buchacz 2004). En estas situaciones, la determinacin de la carga viral no tiene mucho sentido. Despus de las inmunizaciones, por ejemplo de influenza (OBrien 1995) o neumococo (Farber 1996), es probable que se eleve transitoriamente la carga viral (Kolber 2002). Debido a que el pico en la carga viral tiene lugar de una a tres semanas despus de la inmunizacin, se deberan evitar las mediciones de rutina de la carga viral durante las cuatro semanas posteriores a la inmunizacin. Se debe resaltar que no todo incremento en la carga viral es indicativo de fracaso virolgico al tratamiento y de resistencia. Los incrementos transitorios leves en la carga viral llamados crestas no suelen tener consecuencias, segn lo han demostrado varios estudios en aos recientes (vase el captulo Metas y Principios de la Terapia). Siempre se debe considerar la posibilidad de que las muestras hayan sido confundidas las personas cometen errores. Cintica Viral con HAART La introduccin de la medicin de la carga viral en 1996-1997 cambi fundamentalmente la terapia de HIV. Los avances importantes con los estudios de

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David Ho y su grupo mostraron que la infeccin por HIV tiene una dinmica significativa in vivo (Ho 1995, Perelson 1996). Los cambios en la carga viral con la terapia antirretroviral reflejan claramente la dinmica del proceso de produccin y eliminacin viral. La concentracin de HIV-1 en plasma generalmente se reduce 99 % en tan solo dos semanas despus del inicio de HAART (Perelson 1997). La carga viral en el 84 % de los pacientes de una cohorte extensa ya era menor a 1,000 copias/ml despus de cuatro semanas. El decremento en la carga viral sigue una cintica bifsica. En la fase bifsica, por ejemplo durante las primeras tres a seis semanas, se presenta una cada extremadamente rpida, seguida de una fase ms larga durante la cual la carga viral disminuye gradualmente slo un poco ms (Wu 1999). A mayor carga viral al inicio de la terapia, tomar ms tiempo reducirla hasta niveles inferiores a los detectables. En un estudio se encontr un intervalo entre 15 das con una carga viral basal de 1,000 y 113 das con una carga viral basal de 1 milln de copias virales/ml (Rizzardi 2000). La siguiente figura muestra el decremento tpico bifsico en la carga viral despus de niveles iniciales altos (en este caso casi 4 millones de copias/ml).
10000000 1000000 100000 10000 1000 100 10 Da 0 Sem 6 Sem 10 Sem 14 Sem 18 Sem 24 Sem 28 Sem 32 Sem 36

Figura 1: Decremento tpico bifsico en la carga viral con HAART. La carga viral inicialmente era muy alta y alcanz un nivel inferior a 50 copias/ml en la semana 32. Ntese el incremento temporal en la semana 24, que probablemente se debi a la variabilidad metodolgica. No hubo cambios en HAART.

Numerosos estudios se han enfocado en la posibilidad de que el xito duradero del tratamiento pueda predecirse al inicio del mismo (Demeter 2001, Kitchen 2001, Lepri 2001, Thiabaut 2000). En un estudio en 124 pacientes, el decremento menor a 0.72 logs despus de una semana fue un factor de prediccin del fracaso virolgico del tratamiento en ms del 99 % de los pacientes (Polis 2001). No obstante, esto tiene poca relevancia clnica y en nuestra opinin, es irrelevante iniciar la medicin de la carga viral a las dos semanas del haber iniciado la terapia. En los primeros meses acostumbramos medir la carga viral cada cuatro semanas hasta que caiga por debajo del nivel de deteccin La meta ms importante!

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Despus de esto, la carga viral puede medirse cada tres meses. En caso de que haya un rebote ser necesario el monitoreo ms estrecho. Despus del inicio de la terapia, la carga viral deber ser inferior a 5,000 copias/ml despus de un mes. Los valores ms altos predicen el fracaso en alcanzar niveles inferiores a los detectables (Maggiolo 2000). La carga viral tambin puede medirse de manera confiable en los fluidos corporales distintos a la sangre o al plasma (por ejemplo en fluido cerebroespinal, vaginal o seminal). No obstante, se suelen hacer estas pruebas con propsitos cientficos, no son rutinarias.

Consejos Prcticos para enfrentarse a la carga viral (vase tambin el captulo Metas y Principios de la Terapia) ! De ser posible use un solo ensayo. ! Use slo un laboratorio experimentado, de ser posible no use ensayos de elaboracin casera. ! Vigile la variabilidad del ensayo (de hasta medio log) y explique esto al paciente! ! Realice el monitoreo de la carga viral cada cuatro semanas con HAART nueva, hasta que la carga viral sea inferior al nivel de deteccin (50 copias/ml). ! Despus mida la carga viral en intervalos ms largos cuando HAART tiene xito, cada tres meses es suficiente. ! Sin HAART, la medicin cada tres meses es suficiente. ! No realice mediciones al poco tiempo de las vacunaciones o en presencia de infecciones simultneas. ! Los resultados inverosmiles deben verificarse a las 2-4 semanas. Recuerde las diferencias entre los subtipos (en algunos casos puede ser til utilizar otro mtodo).

Clulas CD4
Las clulas T CD4 son linfocitos T que expresan el receptor CD4 en su superficie. A esta subpoblacin de linfocitos tambin se hace referencia como clulas T de ayuda. Junto con la carga viral, la medicin del nmero de clulas CD4 es el parmetro ms importante o marcador surrogado en la medicina del HIV. Permite el clculo confiable del riesgo individual de desarrollar SIDA. A todo paciente con HIV se le deberan haber medido las clulas CD4 durante los ltimos seis meses! Hay dos valores de referencia que se aceptan generalmente: Con ms de 400500 clulas CD4/l, las enfermedades relacionadas con el SIDA son muy raras; con menos de 200 clulas CD4 /l, el riesgo de morbilidad relacionada con el SIDA incrementa significativamente con la duracin incrementada de la inmunosupresin.

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No obstante, la mayora de las enfermedades relacionadas con el SIDA slo se presentan con menos de 100 clulas CD4/l. Al medir las clulas CD4 (generalmente mediante citometra de flujo) se deberan considerar varios puntos. Se deberan procesar las muestras de sangre durante las siguientes 18 horas. Los valores normales ms bajos estn entre 400 y 500 clulas/l, lo que depende del laboratorio. Siempre se deberan enviar las muestras a un solo laboratorio (experimentado). A mayor nmero de clulas CD4, habr mayor variabilidad. Las diferencias de 50-100 clulas/l no son raras. En un estudio, los intervalos de confianza de 95 % con un valor real de 500/l estuvieron entre 297 y 841/l. Con 200 clulas CD4/l, el intervalo de confianza de 95 % estuvo entre 118 y 337/l (Hoover 1993). Slo se debera repetir la medicin de clulas CD4 en el caso de valores muy inverosmiles. En tanto la carga viral permanezca por debajo del nivel de deteccin, no hay necesidad de preocuparse, aun con decrementos mayores en las clulas CD4. En estos casos, se debera hacer referencia a los valores relativos (porcentajes de CD4) y a la relacin CD4/CD8 (relacin de clulas CD4 a clulas CD8). Estos por lo general son ms fuertes y tienden menos a la fluctuacin. Un punto de referencia general es: con valores superiores a 500 clulas CD4/l se espera ms de 29 %, con menos de 200 clulas CD4/l se espera menos de 14 %. Es probable que los intervalos normales para los valores relativos y para la relacin se definan de forma diferente en cada laboratorio.
600 550 500 450 CD4 400 350 300 250 200 Ene-99 Jul-99 Ene-00 Jul-00 Ene-01 Jul-01 Ene-02 Jul-02

Figura 2. Ejemplo de la variacin en la cuenta absoluta de clulas CD4 /l en un paciente durante un perodo de cuatro aos. La carga viral continuamente fue inferior a 50 copias/ml; HAART permaneci sin cambios.

Si hay discrepancias considerables entre la cuenta absoluta y la relativa de clulas CD4, se deber considerar cuidadosamente cualquier decisin que involucre el tratamiento si hay duda, es mejor verificar los valores con ms tiempo. La cuenta diferencial restante tambin debera someterse a un escrutinio cuidadoso: Hay leucopenia o leucocitosis? Los mdicos algunas veces olvidan que el resultado de la cuenta de CD4 tiene una importancia existencial para el paciente. El hecho de ir con el doctor y discutir los resultados de la prueba implica una gran tensin nerviosa para muchos pacientes

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(peor que la obtencin de un grado). La informacin intensa al paciente de un resultado supuestamente malo puede causar depresin reactiva. Desde el principio los pacientes deben ser informados sobre la posible variabilidad de las pruebas de laboratorio debida a razones fisiolgicas o metodolgicas. En el caso de los resultados inesperadamente buenos, se deber hacer todo esfuerzo por contener la euforia prematura. A largo plazo esto ahorra tiempo, discusiones y cambios de nimo innecesarios para el paciente. No consideramos recomendable que miembros del personal que no sean mdicos (sin experiencia amplia en HIV) informen a los pacientes sobre los resultados. Una vez que se alcanzan cuentas de clulas CD4 dentro de los intervalos normales adems de la supresin viral adecuada, en nuestra opinin ser suficiente con efectuar mediciones cada medio ao. La posibilidad de que las clulas CD4 caigan hasta valores inferiores a 350/l es extremadamente baja en estos casos (Phillips 2003). A los pacientes que en algunos casos podran insistir en el monitoreo ms frecuente del estado inmune, se les puede asegurar que generalmente no hay cambios en detrimento de la cuenta de clulas CD4 en tanto el HIV permanezca suprimido. Factores que influyen Hay muchos otros factores que influyen en las cuentas de clulas CD4 adems de las variables relacionadas con el laboratorio. Estas incluyen las infecciones simultneas, la leucopenia de etiologa variable y los esteroides u otras terapias inmunosupresivas. El ejercicio extremo (maratones), los procedimientos quirrgicos o el embarazo tambin pueden disminuir los valores. Tambin puede haber variacin diurna: Las clulas CD4 estn ms bajas al medioda y ms altas en la noche, alrededor de las 8 p.m. (Malone 1990). La tensin psicolgica parece tener un papel insignificante, aunque los pacientes suelen asumir lo contrario. Cintica de las clulas CD4 con HAART Al igual que con la carga viral, hay un incremento bifsico de las clulas CD4 despus del inicio de HAART (Renaud 1999, Le Moing 2002), con un incremento rpido en los primeros tres a cuatro meses y una elevacin mucho ms lenta en lo sucesivo. En un estudio con casi 1,000 pacientes, la cuenta de CD4 increment 21/clulas l por mes durante los tres primeros meses. Durante los siguientes 21 meses, este incremento fue de slo 5.5 clulas CD4/l por mes (Le Moing 2002). El incremento inicial rpido en las clulas CD4 se debe probablemente a la redistribucin, que va seguida de la produccin de clulas T vrgenes (nave) (Pakker 1998). Es probable que la apoptosis disminuida tambin desempee algn papel (Roger 2002). An hay debate sobre la posibilidad de que el sistema inmune se recupere continuamente a pesar de un perodo largo de supresin viral, o si se llega a una meseta despus de tres o cuatro aos despus de los cuales ya no hay mejora (Smith 2004, Viard 2004). Hay muchos factores que pueden influir en el grado de reconstitucin inmune durante HAART. El grado de supresin viral es crucial a menor carga viral, ser ms pronunciado el efecto (Le Moing 2002). El incremento absoluto es ms alto con cuentas iniciales de clulas CD4 altas (Kaufmann 2000). Las clulas T vrgenes

11. Monitoreo

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que an estn presentes al inicio de la terapia son un factor particularmente importante para la reconstitucin inmune a largo plazo (Notermans 1999). La edad tambin es importante (Grabar 2004). A mayor tamao del timo y mayor actividad en el proceso de timopoyesis, habr mayor probabilidad de un incremento significativo en las clulas CD4 (Kolte 2002). Debido a la degeneracin del timo relacionada con la edad, las clulas CD4 en los pacientes de mayor edad no incrementan tanto como en los ms jvenes (Viard 2001). Sin embargo, hemos visto tanto a pacientes de 20 aos con baja recuperacin de clulas CD4, como a pacientes de 60 aos con incrementos de clulas CD4 muy buenos por arriba del promedio. La capacidad regenerativa del sistema inmune humano parece variar considerablemente y ningn mtodo hasta la fecha ha sido capaz de predecir de manera confiable dicha capacidad. Es probable que algunas terapias antirretrovirales como la combinacin de ddI+tenofovir se asocien con una reconstitucin inmune menor. Tambin se deberan considerar los medicamentos inmunosupresores simultneos (vase el captulo Metas y Principios de la Terapia). Ms all de la medicin de la cuenta de clulas CD4 y de las subpoblaciones de linfocitos, hay varios ensayos que permiten la prueba detallada cualitativa o la prueba de la capacidad funcional del sistema inmune, por ejemplo, la respuesta a antgenos especficos (Gorochov 1998, Lederman 2001, Lange 2002, revisin en Telenti 2002). Estos mtodos suelen ser engorrosos que no necesariamente son de rutina diagnstica, adems su uso an es cuestionable. No obstante, algn da podran ayudar a describir mejor el estado inmune individual y por ejemplo, ayudaran a identificar a los (pocos) pacientes con riesgo de desarrollar infecciones oportunistas a pesar de tener cuentas buenas de clulas CD4.

Consejos Prcticos para el manejo de clulas CD4


! ! Al igual que con la carga viral: Use solo un laboratorio (experimentado). A valores ms altos, habr mayor variabilidad (considere varios factores) compare los valores relativos (porcentaje) y la relacin CD4/CD8 con los resultados previos. No desconcierte al paciente cuando haya decrementos aparentes si la supresin viral es suficiente, la cada generalmente no est relacionada con el HIV. Slo debern repetirse los resultados muy inverosmiles. Si la carga viral es inferior al nivel de deteccin, las mediciones de clulas CD4 cada tres meses sern suficientes. En presencia de supresin viral buena y de clulas CD4 normales, las clulas CD4 (no la carga viral) tambin se pueden revisar con menos frecuencia. El mdico es quien deber comentar siempre la cuenta de clulas CD4 y la carga viral.

! ! !

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Otras Revisiones de Rutina Qu debera monitorearse?


Adems de la cuenta de clulas CD4 y de la carga viral, se deberan monitorear muchos otros parmetros en el paciente con HIV. Las siguientes recomendaciones son aplicables a los pacientes clnicamente asintomticos con resultados normales en la evaluacin de laboratorio de rutina, que han tenido tratamiento estable durante varios meses, o que no estn con terapia antirretroviral. Por supuesto que si el tratamiento se inicia o cambia, o si el paciente presenta molestias, se requiere el monitoreo ms frecuente. La necesidad de pruebas adicionales estar en funcin del problema. Se debera efectuar con regularidad un examen fisiolgico completo, y esto con frecuencia conduce al descubrimiento de hallazgos importantes como las lesiones de Kaposi o las micosis. A menor nmero de clulas CD4, mayor ser la frecuencia con la que debern examinarse los pacientes.
Tabla 11.2: Mnimo de evaluaciones por ao en los pacientes estables asintomticos Paciente con ART Biometra hemtica, LDH, ALT, AST, creatinina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, lipasa, GT, glucosa Carga Viral Clulas CD4 Lpidos Exploracin fsica Examen ginecolgico Fundoscopa si las clulas CD4< 200/l 4-6 x Paciente sin tratamiento 2-4 x

4x 2-4 x 1-2 x 2-4 x 1x 2-4 x

2-4 x 2-4 x 1x 1-2 x 1x 4x

En pacientes con menos de 200 clulas CD4/l, generalmente efectuamos fundoscopas cada tres a seis meses para excluir retinitis por CMV. Es importante la cooperacin estrecha con un oftalmlogo experimentado en HIV. A mayor nmero de clulas CD4 se requerir un nmero menor de fundoscopas. Cuando las cuentas de clulas CD4 se hayan normalizado, se podrn suspender las fundoscopas por completo. Se recomiendan los exmenes ginecolgicos regulares con la prueba de tincin de PAP (vanse tambin las normas europeas: http://hiv.net/link.php?id=185). El examen rectal (que incluye proctoscopa) se recomienda actualmente por muchos expertos para la deteccin temprana de lesiones precancerosas y de cncer anal, ya que la incidencia de esto parece estar aumentando en la era de HAART. Estas normas o recomendaciones se interpretan de diferentes formas. En nuestra experiencia, a menos de que haya una sospecha especfica, en los casos de buen estado inmune no hay necesidad de efectuar exmenes por rayos X, ultrasonido (excepcin: los pacientes con hepatitis crnica como carcinoma hepatocelular no son raros en estos casos), serologas mltiples, o mediciones de lactato. Desde nuestro punto de vista slo se indica el ECG anual en pacientes con un perfil especial de riesgo (vase tambin el captulo HIV y Enfermedad Cardiaca). La prueba de la tuberculina (la prueba en piel de Mendel-Mantoux con 5 IE una vez al ao) slo debera repetirse si es negativa al inicio.

11. Monitoreo

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Monitoreo teraputico de medicamentos (TDM) Cundo se deben Medir las Concentraciones en Plasma?
Las concentraciones individuales en plasma de varios medicamentos antirretrovirales pueden variar considerablemente por diferentes razones (por ejemplo, la adherencia, el metabolismo, la absorcin). Pero las concentraciones suficientes en plasma son esenciales para el xito virolgico del tratamiento (Acosta 2000). En el estudio VIRADAPT, las concentraciones adecuadas de PI fueron ms relevantes que el conocimiento de las mutaciones de resistencia (Durant 2000). Tambin se ha demostrado la importancia de concentraciones plasmticas suficientes de los NNRTI (Marzolini 2001, Veldkamp 2001). Por otra parte, las concentraciones muy elevadas en plasma correlacionan con una tasa elevada de efectos colaterales. Los problemas renales reportados con indinavir (Dielemann 1999), las perturbaciones gastrointestinales con ritonavir (Gatti 1999), la hepatotoxicidad con nevirapina (Gonzalez 2002) o los problemas del CNS con efavirenz (Marzolini 2001), se han asociado con concentraciones elevadas en plasma. La medicin de las concentraciones de los medicamentos en suero o plasma (el monitoreo teraputico de medicamentos, TDM) se ha vuelto una herramienta importante para el monitoreo teraputico. Las mejores revisiones son las de Back 2002, Burger 2002 y Clevenbergh 2004. Debido a la creciente complejidad de las combinaciones antirretrovirales, el TDM de los inhibidores de proteasas y los NNRTI probablemente se volvern ms importantes en el futuro. Hay varios problemas asociados con el TDM que limitan su uso extenso. Por ejemplo, la medicin de anlogos de nuclesidos no tiene sensibilidad puesto que se convierten en metabolitos activos solamente de manera intracelular. Las mediciones intracelulares son difciles y no estarn disponibles en la prctica clnica de rutina. Por lo tanto, la medicin de los NNRTI o de los PI actualmente slo podra determinar las concentraciones de un componente de una combinacin (que fracasa). Otros problemas incluyen que las cepas virales tienen diferentes niveles de resistencia, diferentes concentraciones inhibitorias, unin de protenas variable y hay variacin de las concentraciones en plasma dependiente del tiempo. Tambin hay problemas metodolgicos con los ensayos, as como tambin la falta de lmites claramente definidos. En consecuencia, an hay incertidumbre en la evaluacin de las concentraciones plasmticas de los medicamentos de la terapia. Hasta que se disponga de datos de estudios aleatorizados que prueben el valor clnico del TDM, la medicin y la interpretacin de los resultados deberan quedar a cargo de centros especializados. Actualmente se recomienda la medicin de las concentraciones en plasma (normas alemanas-austriacas de mayo de 2004) en las siguientes situaciones: ! Combinaciones complejas de frmacos y medicamentos simultneos que podran dar lugar a interacciones y reducir la eficacia ! Sospecha de problemas de absorcin ! Embarazo.

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ART 2005

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11. Monitoreo

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6. Efectos Adversos
Christiane Schieferstein, Thomas Buhk Traducido por Alexandra Haddad y Gustavo Reyes-Rern Los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con HAART por lo general padecen los efectos adversos secundarios consecuentes. Esto ha trado como consecuencia que el balance entre los beneficios de una supresin viral duradera y las toxicidades asociadas a los frmacos, sea difcil. Alrededor del 25% de los pacientes suspenden el tratamiento durante el primer ao debido a los efectos adversos (dArminio Monforte 2000). As mismo, un porcentaje similar de pacientes no toman las dosis adecuadas de sus medicamentos ya que temen padecer sus efectos adversos (Eron 2000, Chesney 2000). Los pacientes que refieren padecerlos por lo general son pacientes que son menos adherentes al tratamiento (Ammassari 2001). Idealmente, todos los pacientes deberan ser aconsejados a detalle sobre los efectos adversos potenciales, con la finalidad de que los reconozcan y sepan consultar a su medico oportunamente. En ocasiones sto incluso puede salvarle la vida a un paciente, como es en el caso de una reaccin de hipersensibilidad a abacavir, y podra evitar daos irreversibles como es en el caso de la polineuropata, que puede ser prevenida con la deteccin temprana. El estar preparado para la posibilidad de que exista algn problema le da al paciente tanto confianza y aceptacin como adherencia al tratamiento. Sin embargo, no debe asustarse a los pacientes con todo este tipo de informacin por lo general la informacin incluida en los empaques del medicamento es suficiente para ello. En ocasiones es difcil reconocer los sntomas relacionados con la infeccin por HIV y aqullos causados por el tratamiento antiretroviral; por ello es de suma importancia hacer una historia clnica detallada que incluya la medicacin concomitante. Adems es importante considerar la intensidad, variacin y reproducibilidad de la sintomatologa ya que deben excluirse otras posibles causas antes de atribuirse dicha sintomatologa a los efectos adversos del tratamiento. Debemos recalcar que la mayora de los pacientes toleran HAART adecuadamente, incluso durante varios aos. Es por ello que se recomienda el monitoreo o seguimiento por parte de un especialista en HIV, incluso en pacientes asintomticos, al menos cada tres meses o hasta ms frecuente al iniciar el tratamiento, inclusive cada semana. La evaluacin completa incluye historia clnica (alergias, otros efectos adversos), exploracin fsica, signos vitales, peso as como de manera rutinaria la realizacin de biometra hemtica completa, pruebas de funcionamiento renal, heptico y pancretico, electrolitos sricos (agregando fosfatos si el paciente toma tenofovir), perfil de lpidos y glucosa en ayuno. En el caso de pacientes con lipodistrofia, Vase el captulo (Sndrome de lipodistrofia).

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Efectos Adversos

Efectos Adversos Gastrointestinales


Los efectos adversos gastrointestinales son los ms comunes de casi todos los frmacos antiretrovirales, anlogos nuclesidos, no nuclesidos y especialmente los inhibidores de proteasas. Por lo general ocurren durante las primeras semanas de iniciado el tratamiento. Dentro de los sntomas tpicos puede haber malestar abdominal, prdida de apetito, diarrea, nusea y vmito; tambin puede haber pirosis, dolor abdominal, meteorismo y estreimiento. En el caso de pacientes cuyo tratamiento incluye zidovudina, por lo general presentan nusea; la diarrea por ejemplo, es comn en pacientes que toman zidovudina, didanosina o cualquier inhibidor de proteasas, particularmente con nelfinavir, saquinavir y la combinacin de lopinavir/ritonavir, atazanavir y ritonavir solo. Aunque con el tratamiento a base de zidovudina, los pacientes por lo general nicamente presentan dolor gstrico moderado, el hecho de presentar nusea y vmito al inicio del tratamiento, hace considerar la posibilidad de descontinuar el tratamiento. Adems de tener que considerar el impacto que pueden tener los efectos adversos gastrointestinales en la vida diaria del paciente, todos ellos pudieran tener como consecuencia desnutricin, deshidratacin, prdida de peso y niveles plasmticos bajos de los frmacos, con el riesgo de desarrollar cepas virales resistentes. En la mayora de los casos, estos sntomas ocurren al inicio del tratamiento. Debe informarse a los pacientes que la mayora de estos efectos adversos por lo general se resuelven en cuatro a seis semanas. Obviamente si existe sintomatologa gastrointestinal despus de haber tomado HAART por largos periodos, deben descartarse otras causas tales como gastritis o gastroenteritis infecciosa.

Nusea y vmito
La mayora de los frmacos pueden ser tomados junto con los alimentos, especialmente si el tomarlos con el estmago vaco produce nausea y vmito. En el caso de aquellos frmacos (por ejemplo: didanosina, indinavir, rifampicina) que deben ser ingeridos con el estmago vaco, se sugiere tomarlos con pequeas cantidades de galletas bajas en grasas, ya que pueden ayudar a disminuir la nusea. Tambin pueden tomarse ts o infusiones de jengibre, hierbabuena o manzanilla, o hacer pequeas comidas frecuentes. Debe tenerse especial cuidado con las comidas grasosas y los productos lcteos e idealmente deben evitarse el caf, el alcohol, alimentos irritantes como el chile o picante, el cigarro y la aspirina. Si se require de tratamiento sintomtico, se recomienda el uso de metoclopramida, cimetidina, rantitidina y dimenhidrinato u ondansetrn. El uso de antiemticos no solo estn recomendados cuando el paciente se siente mal sino de manera regular, idealmente 30 a 45 minutos antes de las toma de antiretrovirales, poniendo especial atencin a los efectos adversos de ellos, como la discinesia. Despus de algunas semanas, pueden reducirse las dosis paulatinamente. Si la nusea persiste por dos meses, debe considerarse un cambio de tratamiento, de lo contrario habr problemas con la adherencia al tratamiento. El Emend (aprepitant), un antagonista de los receptores P/neurocinina 1 (NK1), es un frmaco antiemtico, utilizado desde el ao 2004 para prevenir y controlar la nusea y el vmito causado por la quimioterapia en pacientes con cncer. Desgraciadamente, no existe informacin o literatura disponible al utilizarlo en

Efectos Adversos Gastrointestinales

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pacientes con nusea asociada al HIV. Ms an, no debe ser utilizado en pacientes con nusea, que toman antiretrovirales, por la interaccin de stos con el sistema del citocromo P 450 3A4.

Diarrea
En los pacientes que presentan diarrea masiva, el balance hidroelectroltico es la prioridad. Deben de excluirse otras causas tales como infecciones o intolerancia a la lactosa. Deben de consumirse alimentos que sean fciles de digerir tales como papas, arroz y pastas, a diferencia de los alimentos de difcil digestin tales como aquellos alimentos ricos en grasas y azcares. De hecho, es de gran utilidad el conocer algunos remedios caseros (ver tabla 1). Si existe cierto grado de deshidratacin y prdida de electrolitos, debe de tratar consumirse galletas saladas, bebidas para deportistas, infusiones o soluciones con electrolitos (ver revisin en: Highleyman 2002, Schwarze 2002, Sherman 2000). Se puede preparar una solucin de rehidratacin, de sencilla preparacin con el jugo de 5 naranjas, 800 ml de agua hervida o t, una cucharadita de sal iodatada y dos cucharadas soperas de azcar. Se ha probado que las galletas de avena son tiles y baratas para la diarrea asociada a inhibidores de proteasa. Incluso se toman al mismo tiempo que el tratamiento (dosis diaria de 1500mg). La pancrelipasa, una enzima pancretica sinttica, tambin ha sido til en la diarrea asociada a inhibidores de proteasa. La diarrea asociada a nelfinavir, mejora con calico (Turner 2004), tomado como carbonato de calcio a dosis de 500mg cada 12 horas. Sin embargo, como el calcio se une a muchas otras sustancias, deber ser tomado con dos horas de diferencia del tratamiento antiretroviral. De acuerdo a un estudio piloto de Brasil, los suplementos orales de glutamina y alanil-glutamina ayudan a aliviar los casos de diarrea y tambin pueden potenciar los niveles sanguneos de los antiretrovirales (Bushen 2004). En dicho estudio los pacientes tomaron 30 g de glutamina ms 15 g de glicina o 4 g de alanil-glutamina ms 42 de glicina o 44 g de alanil-glutamina diarios. Los mejores resultados fueron observados en aquellos pacientes que tomaron altas dosis de alanil-glutamina. En otro estudio ms reciente se observ que la toma de L-glutamina, iniciando con dosis de 10g/da hasta llegar a una dosis mxima de 30 g/da, ha sido eficaz (Heiser 2002). Se han utilizado probiticos tales como Saccharomyces boulardii y Lactobacillus acidophilus, para la diarrea infecciosa y la diarrea asociada a antibiticos. A veces tambin mejoran aquella diarrea asociada al medicamento. Tambin puede usarse psyllium, pero no debe tomarse al mismo tiempo que con loperamida u opioides, tampoco junto con los antiretrovirales. El tratamiento sintomtico ideal es la loperamida, que inhibe la motilidad intestinal (inicialmente a dosis de 2 a 4 mg, seguidas de 2 mg hasta un mximo de 16 mg al da). Si la loperamida no es eficaz, la tintura de opioide puede ser una alternativa (inicialmente 5 gotas, con un mximo de 15 a 20 gotas) sin embargo debe tenerse cuidado con el riesgo de obstruccin intestinal, especialmente si existe una sobredosis. En algunos casos es apropiado utilizar una combinacin de distintos antidiarreicos.

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Efectos Adversos

Tabla 1. Remedios caseros aprobados. Pectina En manzanas (crudas), pltanos (pur), zanahorias (pur, cocidas, sopas), pan de San Juan. La pectina es una fibra diettica que no se digiere. Se une al agua y a sustancias txicas por lo que disminuye la diarrhea. Gachas Comida compuesta de harina cocida con agua y sal, que se puede aderezar con leche, miel u otro alio. otros agentes Ts negro o verde, frambuesas, chocolate negro.

Alteraciones del SNC


Efavirenz
Alrededor del 40% de los pacientes que toman efavirenz pueden tener efectos adversos a nivel del sistema nervioso central (SNC), tales como mareo, insomnio, pesadillas, fluctuaciones en el estado de nimo, depression, despersonalizacin, alucinaciones, confusion e ideacin suicida (Lochet 2003). Por lo general estos efectos adversos se ven solo en los primeros das y semanas de iniciado el tratamiento. nicamente se descontina el tratamiento en el 3% de los pacientes. Existe una alta asociacin entre niveles plasmticos elevados de efavirenz y la sintomatologa neurolgica (Marzolini 2001). Por otro lado, los niveles plasmticos elevados de efavirenz, pueden estar causados por interacciones con otros medicamentos, por lo que el interrogatorio debe ser detallado al respecto y por otro lado las distintas percepciones del paciente, respecto al medicamento tambin pudieran jugar un papel importante. Debe informarse a los pacientes acerca de la naturaleza de estos sntomas y sobre todo que se espera desaparezcan despus de un corto periodo de tiempo. Debe de prohibirse el uso de maquinaria pesada o manejar automviles y bicicletas en las primeras semanas. No debe iniciarse el tratamiento con efavirenz antes de un examen u otro evento importante. Si los efectos a nivel del SNC persisten ms all de dos a cuatro semanas, es razonable prescribir tabletas de 200mg, para que la dosis se divida en 400mg por la noche y 200mg por la maana. Hemos experimentado hasta un 50% en la reduccin de dicha sintomatologa de nuestros pacientes. No debe reducirse la dosis diaria de 600mg a 400mg debido a la alta tasa de falla al tratamiento y el desarrollo de resistencia a los frmacos. Quiz sea til medir los niveles plasmticos durante la segunda semana del tratamiento para verificar si existe sobredosis pero la nica consecuencia ser dividir la dosis como se mencion anteriormente (sin reducirla). La administracin de 400mg/200mg reduce los niveles de Cmax y por lo tanto el potencial txico se reduce.

Polineuropata perifrica

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El uso de lorazepam, puede disminuir los efectos adversos a nivel de SNC y se puede utilizar haloperidol para los ataques de pnico y las pesadillas, pero ambos frmacos deben restringirse para casos especiales ya que tambin tienen efectos adversos y un alto potencial de adiccin (lorazepam). Los efectos adversos a nivel de SNC raramente se observan con otros inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos (NNRTI por sus siglas en ingls). Si persisten por ms de seis semanas, a pesar de dividir la dosis, debe reemplazarse el uso de efavirenz con nevirapina por ejemplo.

Lamivudina/ Abacavir
Con el tratamiento a base de estos raramente se presenta depresin, insomnio y psicosis. Pero, si ello ocurre, deben considerase tanto la lamivudina y el abacavir como probables causas (Foster 2004). Hasta la fecha no existe informacin al respecto de emtricitabina.

Polineuropata perifrica
Los casos de neuropata perifrica por lo general estn dados con el uso de inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (NRTI por sus siglas en ingles), zalcitabina, didanosina y estavudina. Por lo general inicia con distribucin simtrica, distal y parlisis sensorimotora. Los pacientes se quejan de parestesias y dolor de manos y pies, y comnmente, con zalcitabina, de disestesias peribucales. Esta sintomatologa por lo general inicia despus de varios meses de haber iniciado el tratamiento. La infeccin por HIV per se puede causar polineuropata perifrica, pero la forma inducida por los antiretrovirales aparece mucho antes, en un periodo de tiempo menor. Debe informarse a los pacientes de acudir con su mdico tratante si dichos sntomas aparecen. Por otro lado, deben de tratarse otros factores de riesgo para el desarrollo de polineuropata perifrica de manera independiente, tales como la deficiencia de vitamina B12, el abuso del alcohol, la desnutricin, diabetes mellitus, otros frmacos neurotxicos como la isoniacida (INH). Y en general tratar de evitar el uso de zalcitabina, didanosina y estavudina en estos casos. Los sntomas por lo regular desaparecen en los primeros dos meses de haber descontinuado los frmacos responsables, pero inicialmente pueden aumentar en intensidad y a veces no son completamente reversibles. Debido a que el tratamiento de este tipo de neuropata por lo general es difcil, es de suma importancia, reconocer su presencia tempranamente para poder modificar el tratamiento a tiempo. El agente causal debe ser suspendido. Una prueba clnica sencilla consiste en utilizar el diapazn, el de 64-Hz (RydelSeiffer) se utilice en salientes seas (por ejemplo en el hallux distal, maleolo medial o lateral) de manera bilateral. Se le pide al paciente que reporte tanto el inicio de la vibracin como su agotamiento. Cuando la vibracin empieza a disminuir los dos extremos del diapazn comienzan a acercarse. Mediante este mtodo sencillo, entre otros, puede diagnosticarse la presencia de neuropata perifrica a tiempo. Adems del tratamiento sintomtico con metamizol, acetaminofn o paracetamol, carbamazepina, amitriptilina, gabapentina u opioides, se ha recurrido al uso de acupuntura y estimulacin nerviosa transcutnea, obteniendo distintos resultados. El suplemento de vitamina B puede ayudar a mejorar los sntomas con mayor rapidez.

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Efectos Adversos

Deben evitarse el uso de calzado apretado, periodos largos de pie o caminar. Los baos de agua fra antes de acostarse en ocasiones alivian el dolor. El uridintrifosfato (Keltican) ha sido aprobado para la polineuropata diabtica, pero la bibliografa al respecto es escasa. Incluso, la informacin y evidencia en relacin a la neuropata por HIV es nula.

Alteraciones renales
Indinavir
Las alteraciones renales ocurren particularmente con el uso de indinavir y son causados por cristales de indinavir, que pueden ser encontrados en la orina de alrededor del 20% de los pacientes que lo utilizan. Aproximadamente el 10% de los pacientes que utilizan indinavir presentan nefrolitiasis, que no es visible con los rayos X y se acompaa de clicos renales. Es causado principalmente en relacin a niveles altos de indinavir para un bajo ndice de masa corporal (Meraviglia 2002), interacciones medicamentosas y variaciones individuales de los niveles plasmticos del frmaco. En un estudio, se demostr que la toma de 800/100mg de indinavir/ritonavir con alimentos ligeros, reduce la concentracin mxima nefrotxica en plasma, que probablemente se deba a un retraso en la absorcin de indinavir relacionado con los alimentos (Aarnoutse 2003). Ms del 20% de los pacientes tienen leucocituria asintomtica persistente con prdida gradual de la funcin renal (Dielemann 2003). Sin embargo los casos de insuficiencia renal son raros (Kopp 2002). Los sntomas del clico renoureteral incluyen dolor agudo, tipo clico, en el dorso y flanco, as como dolor abdominal que puede irradiarse a la cara interna del muslo y testculos. Puede haber hematuria. El abordaje incluye tanto la exploracin fsica como estudios de laboratorio que impliquen el funcionamiento renal. La evaluacin mediante el uso de ultrasonido renal excluye la posibilidad de una obstruccin pero no detecta los pequeos clculos de indinavir. Para el tratamiento agudo, la analgesia intravenosa con metamizol (1 a 2.5 g) o diclofenaco (100 a 150mg) puede ser utilizada en combinacin con antiespasmdicos como la butilhioscina (20mg IV). Por lo general esto alivia los sntomas rpidamente y puede repetirse despus de algunos minutos si persisten los sntomas. Si an as no mejora la sintomatologa puede utilizarse petidina (analgsico opioide) a dosis de 50 a 100mg IV o IM. Deben administrarse soluciones moderadamente durante los clicos renales. Como profilaxis, debe recomendarse beber al menos 1.5 L de agua al da, aumentando dicho consume en pocas de calor o al consumir alcohol. No es necesario interrumpir el tratamiento posterior a un nico clico renoureteral. Se deben medir los niveles plasmticos de indinavir y si son elevados, las dosis se deben ajustar. La funcin renal y la orina deben ser evaluadas al menos cada tres meses mientras se est bajo tratamiento con indinavir, incluso en ausencia de sintomatologa urinaria. Sin embargo se debe suspender su uso si hay clicos renoureterales frecuentes. Existen otros frmacos que tambin se asocian a la presencia de nefrolitiasis tales como analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos, quinolonas, ampicilina, foscarnet, aciclovir, sulfas (cotrimazol y sulfadiazina) y

Alteraciones renales

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alopurinol por lo que debe tenerse precaucin cuando se utilicen en combinacin con indinavir (Boubaker 1998).

Tenofovir
El uso de tenofovir fue aprobado desde el ao 2001 y es un anlogo de nucletido al igual que el Adevofir y el Cidofovir, otros dos nefrotxicos. Los estudios realizados en animales mostraron que la nefrotoxicidad est ntimamente relacionada con la dosis administrada y aunque varios reportes sugirieron ello, no hubo dao renal severo en los estudios clnicos realizados con tenofovir (Antoniou 2003, Gallant 2004, Schooley 2002). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda y tubulopata proximal con Sndrome de Fanconi y diabetes inspida nefrognica (Callens 2003, Coca 2002, Creput 2003, Earle 2004, Karras 2003, Peyrire 2004, Rollot 2003, Saumoy 2004, Schaaf 2003). Dos estudios mostraron que el uso de tenofovir se asocia con ligera disminucin en la depuracin de creatinina en comparacin con pacientes que nunca fueron tratados con tenofovir (Gallant 2005, Mauss 2005). El dao al tbulo proximal se manifiesta como acidosis tubular proximal, glucosuria acompaando a un estado de normoglicemia, hipofosfatemia, hipouricemia, hipokalemia, aminoaciduria y proteinuria. Despus de algunos meses los pacientes pueden presentar toxicidad renal, rara vez al inicio del tratamiento (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). Los factores de riesgo incluyen la exposicin a dosis altas de tenofovir, dao renal preexistente, bajo peso, la administracin concomitante de frmacos nefrotxicos o el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Los inhibidores de proteasa pueden interactuar con el transporte renal de aniones orgnicos, lo que da lugar a la acumulacin intracelular a nivel del tbulo proximal de tenofovir. Esto puede traer como consecuencia tubulopata del tipo del Sndrome de Fanconi y acumulacin sistmica de didanosina (Izzedine 2004, Rollot 2003). Ms an, el tratamiento previo por largos periodos de tiempo con anlogos nuclesidos inhibidores de la transcriptasa reversa es tambin considerado un factor de riesgo (Peyrire 2004, Saumoy 2004). Sin embargo, en pacientes sin factores de riesgo tambin puede haber nefrotoxicidad (Barrios 2004). En casos de insuficiencia renal, especialmente en pacientes con bajo peso y con tratamiento a base de lopinavir, debe evitarse el uso de tenofovir en la medida de lo posible, o debe ajustarse el intervalo de la dosis. Las empresas farmacuticas recomiendan administrar tenofovir cada 48 horas en pacientes con depuracin renal de creatinina entre 30-40ml/min y dos veces por semana si est entre 10-29ml/min. Los niveles normales de creatinina en ocasiones no son reales, especialmente en pacientes con bajo peso, es por ello que debe medirse la depuracin renal de creatinina endgena antes de hincar tratamiento con tenofovir. Las pruebas de funcionamiento renal que incluyan urea, creatinina depuracin de creatinina, proteinuria, glucosuria y fosfatos en orina y sangre, deben ser medidas cada dos semanas. No se recomienda el uso de tenofovir en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Debe de tratar evitarse utilizar nefrotxicos de manera concomitante, tales como aminoglucsidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina 2. Por lo general las anormalidades se resuelven al descontinuar dicho frmaco (Izzedine 2004, Rifkin 2004).

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Efectos Adversos

Hepatotoxicidad
Es comn encontrar cierta elevacin el las pruebas de funcionamiento heptico con el uso de HAART, y slo en el 6% de los pacientes puede haber hepatotoxicidad (Becker 2004). La frecuencia de ello depende del agente utilizado y de la preexistencia de dao heptico. El nivel de dao heptico va desde leve y completamente reversible hasta rpido y ocasionalmente fatal, aunque esto ltimo es ms raro. El dao heptico severo y la insuficiencia heptica han ocurrido en pacientes tratados con nevirapina y ritonavir (De Maat 2003, Law 2003). Existen algunos reportes de casos de insuficiencia heptica con el uso de indinavir, atazanavir, efavirenz, nelfinavir y diferentes anlogos de nuclesidos (Abrescia 2002, Carr 2001, Clark 2002). Aquellos pacientes con falla heptica preexistente deben de recibir los frmacos bajo estricta supervisin mdica (Sulkowski 2002, 2004). Las reacciones hepatotxicas son de distintos niveles de acuerdo a las diferentes clases de frmacos: los anlogos de nuclesidos conducen a esteatosis heptica, que probablemente est causada por toxicidad mitocondrial y por lo general ocurren despus de utilizarlos durante 6 meses (Montessori 2003). Los NNRTI (por las siglas en ingles de anlogos no nuclesidos inhibidores de la transcriptasa reversa), por lo general causan reacciones de hipersensibilidad en las doce primeras semanas de utilizarlos. En un estudio, se vio que exista hepatotoxicidad severa en el 15.6% de los pacientes que tomaban nevirapina y 8% de los que tomaban efavirenz. Los pacientes que al mismo tiempo tomaban PI (inhibidores de proteasas por sus siglas en ingls) y se coinfectaron con virus de hepatitis C y/o hepatitis B, estaban en mayor riesgo (Sulkowski 2002). Se desconoce an la causa exacta, pero los niveles altos de PI, obtenidos por un bajo metabolismo heptico, juegan un papel importante. Los PI pueden causar hepatotoxicidad en cualquier periodo del tratamiento, una vez ms, los pacientes con hepatitis viral crnica, tienen mayor riesgo. Una posible causa es el sndrome de reconstitucin inmunolgica que se produce en pacientes que se encuentran bajo HAART, con actividad citoltica aumentada contra los virus hepticos. Entre los inhibidores de proteasa, el ritonavir es el que ms frecuente causa hepatitis txica, mientras que al utilizarlos como potenciadotes no muestran este mismo riesgo de hepatotoxicidad (Sulkowski 2004).

Nevirapina
Existe mayor frecuencia de dao heptico, con el uso de nevirapina que con otros antiretrovirales. Se ha visto que puede haber toxicidad heptica tanto clnicamente asintomtica como sintomtica. Incluso se han reportado casos de toxicidad heptica letal durante el tratamiento profilctico post exposicional (MMWR 2001), sin embargo no con dosis nicas de nevirapina. Las mujeres y aquellos pacientes con cuentas de CD4+ ms altas, tienen mayor riesgo de toxicidad heptica con el uso de nevirapina. El riesgo de hepatotoxicidad sintomtica es tres veces mayor para las mujeres que para los hombres y en mujeres con CD4+ mayores a 250 clulas/mm3 el riesgo es hasta doce veces mayor en comparacin con mujeres cuya cuenta de CD3 es menor a 250 (11% vs. 0.9%). Los hombres con cuentas de CD4+ mayores a 400 clulas/mm tienen cinco veces mayor riesgo de presentar toxicidad heptica sintomtica que aquellos con cuentas menores a 400 (6.3% vs. 1.2%). La seccin de indicaciones para el uso de la marca Viramune ahora incluyen

Hepatotoxicidad

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el prevenir su uso en mujeres con cuentas de CD4+ mayores a 250 clulas/mm, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm). La toxicidad heptica por lo general ocurre durante las fases tempranas del tratamiento (en las primeras 18 semanas de haber iniciado). Si las enzimas hepticas aumentan ms de cinco veces del lmite superior normal alto (LSNA) durante el tratamiento, debe suspenderse el uso de nevirapina inmediatamente. Si los niveles de enzimas hepticas regresan a sus valores normales y el paciente no ha tenido signos y sntomas clnicos de hepatitis, tales como la erupcin cutnea, los sntomas constitucionales u otros hallazgos sugestivos de disfuncin orgnica, puede, segn cada caso reiniciarse el uso de nevirapina. Sin embargo, las evaluaciones frecuentes son obligatorias en estos casos. Si surgen anormalidades hepticas nuevamente, entonces debe suspenderse el tratamiento permanentemente. Si se presenta hepatitis clnica (anorexia, nusea, ictericia, etc.), debe de suspenderse el tratamiento con nevirapina y nunca ms volverse a administrar.

Atazanavir e Indinavir
Atazanavir e Indinavir inhiben la enzima heptica UDP-glucoruniltransferasa, lo que aumenta los niveles de bilirrubinas en alrededor del 47% de los pacientes. Por lo general no se asocial con signos o sntomas de dao hepatocelular y clnicamente se asemeja al Sndrome de Gilbert. Menos del 2% de los pacientes descontinan el tratamiento con atazanavir debido a este efecto adverso (Busti 2004). Los niveles de bilirrubinas regresan a rangos normales una vez que se descontina el uso de atazanavir. Si los niveles de bilirrubinas nicamente se eleven ligeramente (menos de tres veces el lmite superior normal) y los niveles de enzimas sricas son normales, no se recomienda el cambio de tratamiento. Si los niveles de bilirrubinas se mantienen elevados, debe descontinuarse dicha medicacin: se desconocen las consecuencias de dicha hiperbilirrubinemia a largo plazo (Sulkowsky 2004). Adems de las pruebas serolgicas para hepatitis, debera realizarse un ultrasonido abdominal para tratar de identificar tempranamente el dao estructural heptico, por ejemplo esteatosis heptica no alcohlica, cirrosis heptica, entre otras, antes de iniciar HAART. El funcionamiento heptico se debe monitorear dos veces por semana al iniciar tratamiento con nevirapina e inhibidores de proteasa e incluso ms frecuente en pacientes con enfermedad heptica preexistente. Para el resto de los frmacos basta con exmenes mensuales. Si las enzimas hepticas (ALT, AST) se encuentran moderadamente elevadas (< 3.5 veces del lmite superior normal) en ausencia de sntomas, el tratamiento puede continuarse bajo vigilancia estrecha. Si se elevan ms de 3.5 veces del limite superior normal alto, se deben realizar exmenes adicionales, incluyendo un ultrasonido abdominal. En los casos de coinfeccin con el virus de hepatitis B o C, el tratamiento de estas enfermedades tambin debe ser considerado. Con otras enfermedades hepticas preexistentes, sera til determinar los niveles sricos del frmaco. No es necesario descontinuar el tratamiento, con excepcin de nevirapina. Si las enzimas hepticas se elevan en fases tardas del tratamiento (despus de seis meses de haber iniciado el tratamiento), debe realizarse una investigacin exhaustiva de la causa, incluyendo serologa viral para hepatitis, CMV, EBV as como ultrasonido abdominal. Tambin deben considerarse otras posibilidades tales

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Efectos Adversos

como acidosis lctica, reacciones de hipersensibilidad a abacavir y otros frmacos hepatotxicos. Ms an, es de gran utilidad realizar gasometra arterial que incluya el pH, exceso de bases, concentracin de bicarbonato, niveles de lactato y un interrogatorio completo sobre el uso de otros medicamentos. La biopsia heptica muestra macro o micro esteatosis y alteraciones mitocondriales inducidas por NRTI, por lo tanto es de gran ayuda identificar la hepatopata inducida por nuclesidos y distinguirla de otras causas de hepatotoxicidad. En pacientes coinfectados por el virus de hepatitis C (HCV), sta debe ser tratada, en la medida de lo posible, antes de iniciar HAART, para tratar de reducir la frecuencia de hepatotoxicidad severa (ver el captulo Hepatitis C). En caso de coinfeccin por HBV, el tratamiento antiretroviral debe incluir lamivudina o tenofovir. Los pacientes con disfuncin heptica preexistente, deben tener vigilancia de los niveles del frmaco en suero, especialmente durante el tratamiento con PI. Las dosis pueden ser ajustadas de acuerdo a los niveles plasmticos, para tratar de evitar la suspensin precoz del tratamiento. Sin embargo no se ha encontrado relacin entre los niveles sricos de nevirapina y el dao heptico (Dailly 2004). Finalmente, no deben pasarse por alto, las interacciones farmacolgicas y la hepatotoxicidad relacionada con otros frmacos que se tomen de manera concomitante (por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina).

Cambios en la biometra hemtica


Anemia
Algunos de los antiretrovirales, especialmente la zidovudina, son mielosupresores, especialmente con respecto a los glbulos blancos y por lo tanto conllevan a anemia (de Jesus 2004). Los pacientes que se ven afectados con mayor frecuencia son los pacientes con infeccin por HIV avanzada y mielosupresin preexistente, que reciben quimioterapia o medicacin con otros agentes mielosupresores tales como trimetroprim con sulfametoxazol, pirimetamina, anfotericina B, rivabirina, Interfern u otros antiretrovirales. El 5 a 10% de pacientes que toman zidovudina desarrollan anemia generalmente durante los primeros tres meses de tratamiento, pero en ocasiones hasta aos despus de haberlo iniciado (Carr 2001). En los casos severos, debe suspenderse la zidovudina y debe de realizarse una transfusin sangunea. El volumen corpuscular medio siempre se encuentra elevado, incluso en pacientes con que toman zidovudina y que no tienen anemia, y por tanto es una buena prueba de adherencia al tratamiento. En ocasiones tiene sentido, cambiar de Combivir al frmaco sencillo Retrovir y Epivir en pacientes con anemia, debido a la menor dosis de zidovudina en el Retrovir (250 mg) que en el Combivir (300 mg). En los pacientes con infeccin avanzada por HIV y resistencia viral y por ello menor opcin de cambiar a un frmaco menos mielotxico, la eritropoyetina, es una opcin, pero debe ser evitada como una opcin a largo plazo en la medida de lo posible, debido a los altos costos con que se asocia.

Alergias

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Leucopenia
La infeccin por HIV, per se, causa pancitopenia. Es raro que la cuenta de CD4 baja sea debido a leucopenia severa. En este caso, el porcentaje de CD4 y la proporcin de CD4/CD8 son normales. Debido a la neutropenia inducida por los frmacos, es posible que adems de suprimir la carga viral, las clulas CD4 se mantengan en niveles bajos despus del incremento inicial. En estos casos el tratamiento deber ser cambiado a uno menos mielotxico, que incluya estavudina, lamivudina, la mayora de los PI o cualquier NNRTI. Debe de evitarse en lo posible el uso de zidovudina. Tambin puede haber leucopenia con el uso de indinavir, abacavir o tenofovir. Negredo (2004) demostr que con un control virolgico adecuado, usando tenofovir y didanosina como base de los nukes, la cuenta de CD4 se elev como era de esperarse hasta alrededor de 6 meses, cuando gradualmente volvi a disminuir. Esto se vio sobretodo en pacientes con dosis diarias de 400mg de didanosina, pero tambin en pacientes con dosis menores, 250mg/da. Probablemente debido al potencial efecto mielotxico, sinrgico y al dao mitocondrial de los dos frmacos que tiene un efecto negativo particularmente sobre las clulas T.

Trombocitopenia
Para ello favor de consultar el captulo Trombocitopenia asociada a HIV.

Alergias
Las alergias son frecuentes durante el tratamiento antiretroviral para el HIV (Pirmohamed 2001). Pueden aparecer con todos los NNRTI, as como con los anlogos de nuclesidos, abacavir (ver abajo) y los PI, amprenavir. Debido a que el amprenavir es una sulfonamida, debe tenerse cuidado en paciente con alergia a las mismas.

NNRTI
La nevirapina y delavirdina pueden causar erupcin cutnea leve en 15 a 20 % de los pacientes que las toman, de los cuales 5 a 10% suspenden el tratamiento. La erupcin cutnea se presenta con menor frecuencia en los pacientes que toman efavirenz, donde solo el 2% de los pacientes descontinan el frmaco (Carr 2001). La alergia a los NNRTI es reversible, la reaccin sistmica se caracteriza por lesiones eritematosas, maculopapulares, confluentes, distribuidas por lo general en el tronco y brazos. Puede haber fiebre antes de que aparezca la erupcin cutnea. Otros sntomas incluyen mialgias, en ocasiones severas, fatiga y ulceraciones en mucosas. La alergia por lo general empieza en la segunda o tercera semana de haber iniciado el tratamiento. Las mujeres por lo general las presentan con mayor frecuencia y de manera ms grave (Bersoff-Matcha 2001). Si dichos sntomas aparecen despus de la octava semana, deben sospecharse otros frmacos. Es raro que haya reacciones severas como el Sndrome de Steven Johnson, necrolisis epidrmica txica (sndrome de Lyell) o hepatitis anictrica (Rotunda 2003).

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Efectos Adversos

El tratamiento se debe suspender inmediatamente en los casos en los que se ven involucradas las mucosas, existen bulas, exfoliacin, disfuncin heptica o fiebre. Si el paciente se presenta con erupcin cutnea que se sospecha ha sido causada por nevirapina, debe considerase la posibilidad de que existe hepatotoxicidad e insuficiencia heptica, por lo que deben realizarse los exmenes apropiados. Si existe elevacin de enzimas, el tratamiento con nevirapina debe ser permanentemente descontinuado. Aproximadamente el 50% de las alergias a los NNRTI remiten por s solas a pesar de continuar con el tratamiento. Los antihistamnicos son tiles. No se ha demostrado el uso de corticoesteroides o antihistamnicos como profilaxis para prevenir las alergias relacionadas con nevirapina, incluso la aparicin de rash fue mas comn en algunos estudios realizados con dicha profilaxis (Knobel 2001, Montaner 2003, Launay 2004, The Grupo Estudio 2004). Posterior a una reaccin alrgica severa, el frmaco responsable, nunca debe de ser administrado nuevamente.

Hipersensibilidad a abacavir
El antiretroviral abacavir, causa una reaccin de hipersensibilidad (RHS) que puede amenazar la vida si no es reconocida oportunamente. Se presenta en el 5 a 8% de los pacientes (Chirouze 2005, Clay 2002, revisin en Hewitt 2002). Es ms frecuente en aquellos pacientes que toman una sola dosis al da (James 2005). La RHS ocurre en alrededor de 8 das y en el 93% de los casos en las primeras 6 semanas de iniciado el tratamiento. Existen algunos estudios que correlacionan el HLA, especialmente el HLA-B 57 con la frecuencia de RHS (Hetherington 2002, Mallal 2002, Martin 2004). Quiz en el futuro habr cierta relacin costo beneficio con la realizacin del HLA previo inicio del tratamiento (Hughes 2004). El rash asociado con la reaccin de hipersensibilidad por lo general es leve, en contraste con las lesiones dermatolgicas causadas por nevirapina y efavirenz, en el 30% de los pacientes ni siquiera se presenta y hasta un 80% pueden cursar con fiebre. Adems del malestar general que por lo general empeora da a da, existen otros efectos por lo general gastroinestinales (nausea, vmito, diarrea y dolor abdominal). Es raro que se presenten sntomas respiratorios tales como disnea, tos y faringitis. Puede haber cambios en la biometra hemtica, elevacin de transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y DHL durante la RHS. Por lo general no hay eosinofilia. Solo se ha descrito un caso de Sndrome de Steven (Bossi 2002). No se recomienda iniciar de manera simultnea abacavir y algn NNRTI debido a las dificultades que surgen en tratar de diferenciarlas reacciones alrgicas a los NNRTI y las reacciones de hipersensibilidad. Si se inicia abacavir y el paciente presenta sintomatologa gripal, en ocasiones es difcil saber si ello se debe a una reaccin de hipersensibilidad o se debe al sndrome de reconstitucin inmunolgica; por ello el tratamiento para el HIV debe ser llevado por parte de mdicos experimentados en la materia. Las RHS se diagnostican clnicamente. Por lo general, el diagnstico diferencial con una infeccin concomitante es difcil. Los criterios que apoyan una RHS incluyen el desarrollo de los sntomas dentro de las primeras 6 semanas de inicio del tratamiento, mayor deterioro con dosis subsecuentes y la presencia de sintomatologa gastrointestinal. Si se suspende abacavir a tiempo, el cuadro es totalmente reversible en cuestin de das. Las

Acidosis lctica

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reacciones de hipersensibilidad pueden llegar a ser fatales si no se diagnostican oportunamente. Despus de descontinuar abacavir, en ocasiones es necesario establecer algunas medidas de soporte tales como soluciones intravenosas y en ocasiones esteroides. Si la sospecha de una reaccin de hipersensibilidad es mnima y no se suspende abacavir, el paciente debe ser revalorado personalmente o por va telefnica diariamente, con la finalidad de poder actuar oportunamente si la sintomatologa empeora. Una vez hecho el diagnstico de RHS, no debe darse abacavir como prueba nuevamente ya que puede ser fatal y est contraindicado hacerlo. Unicamente en caso de tener dudas sobre dicha reaccin pudiera reiniciarse el tratamiento siempre y cuando se haga bajo vigilancia estrecha. De todos modos, una vez que se suspendi el tratamiento con abacavir, debe de tomarse en cuenta que la reaccin de hipersensibilidad pudiera ocurrir por primera vez, incluso si previamente no se haba presentado. El tratamiento con abacavir requiere de explicaciones detalladas y documentadas que incluyan los posibles efectos adversos y las RHS. El paciente debe saber a quien contactar en caso de tener sntomas de RHS, incluso durante las noches y fines de semana. Finalmente tambin es importante no crear temores exagerados al respecto para evitar que el paciente suspenda el tratamiento tempranamente.

Acidosis lctica
En comparacin con la hiperlactatemia asintomtica que puede ocurrir en el 15% de los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con NRTI (Carr 2001, Hocqueloux 2003), la acidosis lctica es una complicacin rara pero pone en peligro la vida. Se cree que los NRTI causan toxicidad mitocondrial a travs de la inhibicin de la DNA polimerasa mitocondrial. La incidencia es de aproximadamente 3.9/1000 pacientes bajo NRTI ao (John 2001) (ver tambin el captulo de Toxicidad mitocondrial relacionada a Anlogos de nuclesidos). Es ms frecuente que se presente en pacientes que toman estavudina y didanosina y menos frecuente en pacientes que toman zidovudina, abacavir y lamivudina. Los factores de riesgo para presentarla son obesidad, sexo femenino, embarazo, tratamiento con ribavirina o hidroxiurea, baja depuracin de creatinina y un nadir de CD4 bajo (Bonnet 2003, Butt 2003, Carr 2003, Fleischer 2004). En los casos en los que es indispensable el uso de ribavirina, debe de reemplazarse el uso de didanosina. La sintomatologa es inespecfica y puede presentarse de manera aguda o gradual e incluye fatiga, nausea, vmito, dolor abdominal, disnea y prdida de peso. Los exmenes muestran niveles elevados de lactato sin acidosis metablica (la muestra debe ser tomada en un tubo fro de oxalato fluorado, transportado con hielo y el lactato debe ser medido en menos de 4 horas). Tambin pueden elevarse los niveles de CPK, DHL, lipasa, amilasa, GGT y el anion gap, el bicarbonato puede disminuir y en el ultrasonido o tomografa se puede observar esteatosis heptica. Un estudio demostr que los niveles de lactato srico se eleven significativamente tras iniciar el tratamiento con NRTI y posteriormente se mantienen estables, en valores de 1.5 a 3 mmol/L(John 2001). Entre 8 y 21% de los pacientes que toman

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Efectos Adversos

al menos un NRTI tienen niveles de lactato elevados (< 4 mmol/l), cursando asintomticos o con sintomatologa mnima. Existen casos de acidosis lctica severa en pacientes que no presentaban hiperlactacidemia sintomtica previamente. Es por ello que de manera rutinaria no deben de medirse los niveles de lactato ya que los aumentos del mismo no son un buen predictor y pueden dar lugar a suspensin o cambios innecesarios del tratamiento (Brinkman 2000, Vrouenraets 2002). A diferencia de aquellos pacientes que se encuentran sintomticos, presentando fatiga, prdida sbita de peso, molestias abdominales, nusea, vmito, disnea sbita, pacientes embarazadas o en pacientes que ya cursaron con acidosis lctica, en quienes de manera inmediata, se deben determinar los niveles de lactato (Carr 2003). En los pacientes que presentan niveles de lactato entre 2 y 5 mmol/l, se debe llevar a cabo una vigilancia expectante, con monitoreo regular (ver Brinkman 2001). Si el panel de resistencia lo permite, el tratamiento con NRTI debe ser modificado, por ejemplo cambiar de estavudina ms didanosina a abacavir, zidovudina o tenofovir. Con niveles de lactato por arriba de 5 mmol/l, el tratamiento debe ser suspendido de manera inmediata e iniciar tratamiento de apoyo, es decir, corregir la acidosis. La mortalidad de los pacientes con niveles de lactato mayores a 10 mmol/l es de hasta 80%(Carr 2001, Carr 2003, Falco 2002, Vrouenraets 2002). Se han utilizado distintos frmacos para tratar la acidosis lctica, con un xito limitado, a base de complejo B, coenzima Q10, vitamina C y L-carnitina. Estas modalidades de tratamiento estn basadas en casos clnicos reportados y no en estudio. En un pequeo estudio realizado en 6 pacientes tratados exitosamente, se utiliz complejo B intravenoso (100mg de tiamina, 20 mg de riboflavina, 200 mg nicotinamida, 20 mg piridoxina, 20 mg dexapantenol) ms L-carnitina (1000 mg) dos veces al da (Brinkman 2000). Este tratamiento se administra de manera intravenosa hasta que los niveles de lactato sean menores a 3 mmol/l y posteriormente se contina por va oral. La normalizacin de los niveles de lactato toma al menos 8 semanas a partir de que se descontina el tratamiento. Otro abordaje nuevo al tratamiento de esta entidad incluye suplementos de uridina (Walker 2003, Walker 2004) (ver tratamiento de toxicidad mitocondrial relacionado a anlogos de nuclesidos).

Pancreatitis
Alrededor del 7% de los pacientes tratados con didanosina pueden cursar con un cuadro de pancreatitis. A veces el tratamiento con estavudina, lamivudina y zalcitabina pueden causar pancreatitis. Existe un riesgo particularmente alto de pancreatitis cuando el paciente es tratado con combinaciones de didanosina ms estavudina o didanosina ms tenofovir. Otros factores de riesgo incluyen el consumo de alcohol y el tratamiento con pentamidina. No se conoce el mecanismo mediante el cual la didanosina puede desencadenar un cuadro de pancreatitis pero puede estar afectado por su metabolismo a travs de la va de las purinas (Moyle 2004). Existe cierta interaccin significativa entre didanosina y tenofovir, lo que da un aumento del 40% en las concentraciones plasmticas de didanosina. Incluso se han reportado casos de pancreatitis severa, en

Necrosis avascular

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ocasiones fatal, en pacientes tratados con didanosina y tenofovir simultneamente. Es por ello que esta combinacin no debe ser empleada en pacientes que pesen menos de 60 kg, que tengan insuficiencia renal o que tomen lopinavir/ritonavir (ver lopinavir) (Blanchard 2003, Martinez 2004). La pancreatitis inducida por antiretrovirales es clnicamente y por laboratorio, indistinguible de aquella causada por otra etiologa. El tratamiento antiretroviral debe ser suspendido inmediatamente. El tratamiento es igual que para los otros tipos de pancreatitis. La sintomatologa y las alteraciones de laboratorio por lo general se resuelven rpidamente (Carr 2001). Los frmacos que ya han causado pancreatitis no deben volver a administrarse. La didanosina est contraindicada Si el paciente tiene antecedente de haber cursado con un cuadro de pancreatitis de cualquier otra etiologa.

Necrosis avascular
La necrosis avascular ocurre en aproximadamente 0.4% de los pacientes con HIV y por lo tanto es significativamente menos frecuente que en la poblacin general (Cheonis 2002). La asociacin con los inhibidores de proteasa (PI) no ha sido demostrada (Miller 2002, Loiseau-Peres 2002). Los factores de riesgo para necrosis avascular incluyen el abuso de alcohol, hiperlipidemia, tratamiento con esteroides, hipercoagulabilidad, hemoglobinopatas, trauma, abuso de nicotina y pancreatitis crnica. No existe asociacin entre la carga viral y el riesgo de cursar con necrosis avascular (Miller 2002, Mondy 2003). El sitio ms comn de necrosis es la cabeza femoral y menos frecuente en la cabeza humeral. Al principio el paciente se queja de dolor, por lo general asociado a levantar objetos con la articulacin afectada y los sntomas empeoran en das a semanas. Los estadios iniciales pueden cursar asintomticos, pero van seguidos de dolor seo importante y disminucin en la movilidad. La necrosis de la cabeza femoral produce dolor en la cadera o entrepierna que inclusive se puede irradiar a la rodilla. Todos los pacientes bajo HAART, especialmente aqullos con factores de riesgo adicional (esteroides) deben de ser monitoreados estrechamente en caso de tener dolor en la cadera. Aun en pacientes con dolor moderado, debe considerarse la realizacin de una imagen por resonarncia magntica de manera temprana ya que esta es ms sensible que la radiografa. El diagnstico temprano evitar el dolor en el paciente, la incapacidad e intervenciones quirrgicas. Si se confirma el diagnstico, los pacientes deben ser referidos a un ortopedista tan pronto como sea posible. Existen distintas modalidades de tratamiento para reducir el dao seo as como el dolor, dependiendo del grado de lesin, etapa de la enfermedad y localizacin del dolor. En los estadios ms tempranos basta con usar muletas que disminuyan el peso. Otra opcin es la descompresin, que consiste en realizar varios orificios en el cuello o cabeza femoral lo que causa mayor desarrollo de vasos sanguneos y con ello se reduce la presin dentro del hueso. En estadios ms avanzados, las posibilidades de xito disminuyen con el tamao de la necrosis. Una de las alternativas, la osteotoma, tiene la desventaja de mantener al paciente

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Efectos Adversos

inmovilizado durante largos periodos de tiempo. En los casos ms severos, es necesario colocar una endoprtesis total. Deben de identificarse tempranamente y eliminarse en la medida de lo posible los factores de riesgo. Si es posible, deben suspenderse los esteroides. Falta realmente informacin con respecto a la modificacin del tratamiento que no contenga PI (Mondy 2003). Se recomienda el la fisioterapia y el tratamiento de eleccin para control de la analgesia idealmente es con analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno) (Cheonis 2002).

Osteopenia/Osteoporosis
Los pacientes infectados por HIV tienen menor densidad sea que los que no estn infectados por el virus (Loiseau Peres 2002). La densidad sea se determina por la absorcin de rayos X medida (esto es con DEXA scan) o con ultrasonido. Los resultados se muestran en nmero de desviaciones estndar del valor promedio de personas jvenes sanas. Los valores entre -1 y -2.5 desviaciones estndar (DE) estn considerados como casos de osteopenia, valores por arriba de -2.5 DE como osteoporosis. Adems de la infeccin por HIV, otros factores tales como la desnutricin, escaso tejido grado, tratamiento con esteroides, hipogonadismo, la inmovilidad y el tratamiento con PI y NRTI, juegan un papel importante en la gnesis de esta patologa. La osteopenia y la osteoporosis por lo general cursan asintomticas. La osteoporosis generalmente se observa en las vrtebras, antebrazos y caderas. Los siguientes estudios deben realizarse en todos los pacientes con SIDA: radiografas anteroposterior y lateral de columna lumbar, densitometra de columna lumbar y cadera, exmenes de laboratorio que incluyan calcio, fsforo y fosfatasa alcalina. La osteopenia debe tratarse con 1000 I.E. de vitamina E diariamente, con una dieta rica en calcio, o con tabletas de calcio a dosis de 1200mg/da. Se debe aconsejar al paciente que haga ejercicio y que deje el alcohol y la nicotina. En los casos de osteoporosis se recomienda el uso de aminobifosfonatos. El hipogonadismo debe ser tratado porque la testosterona suprime a los osteoclastos (Cheonis 2002, Cheonis 2000, Mondy 2003, Tebas 2000).

Aumento en los episodios de hemorragia en pacientes hemoflicos


Los pacientes con HIV y hemofilia A o B, despus de algunas semanas de haber iniciado tratamiento con inhibidores de proteasas, pueden tener mayor nmero de episodios de sangrado espontneo, por lo general articular o en tejidos blandos. Es raro que se presenten episodios de sangrado de tubo digestivo o intracranial. Se desconoce la etiologa de dichos episodios. (Revisar: Wilde 2000).

Efectos adversos especficos

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Efectos adversos especficos


Enfivurtide (T-20)
El efecto adverso tpico de enfivurtide se observa la reaccin en el sitio de inyeccin (RSI) caracterizada por eritema, induracin, ndulos, prurito, equimosis, dolor y malestar. Casi todos los pacientes se ven afectados aunque la mayora de manera leve. La RSI raramente limita el tratamiento y solo el 3 al 7% de los pacientes descontinan el tratamiento (Arasteh 2004, Lazzarin 2003). Tanto el mdico como el paciente deben de familiarizarse con la tcnica de inyeccin u aplicacin y con el manejo de la RSI. Una adecuada tcnica de inyeccin (incluyendo las condiciones antispticas), en conjunto con la rotacin del sitio de inyeccin (ver tabla 1), es realmente eficaz en reducir la incidencia y la severidad de las reacciones e incluso las infecciones. El manejo apropiado de la RSI disminuir la reaccin (ver tabla 1, Clotet 2004, Buhk 2004).
Tabla 1: . Sugerencias para prevenir y manejar la reaccin en el sitio de inyeccin (RSI) y otros efectos adversos relacionados con la aplicacin (Clotet 2004) Adecuada tcnica de aplicacin o inyeccin Asegurar que la solucin se encuentre a temperatura ambiente Evitar el msculo colocando el bisel de la aguja a 45-90 grados, dependiendo del habitus corporal ! Inyectar lentamente ! Mantener una tcnica estril (lavado de manos, usar guantes, limpiar el area de inyeccin y aditamentos con torundas y alcohol, nunca tocar la aguja) ! Palpar nodulaciones duras y subcutneas, evitar inyectar en sitos donde previamente existi RSI ! Evitar areas induradas y eritematosas ! Evitar inyecciones en el rea del cinturn ! Rotar los sitios de aplicacin (abdomen, muslos, brazos) y nunca inyectar dos dosis consecutivas en el mismo lugar ! Realizar un masaje suave despus de cada aplicacin Intervenciones en caso de RSI 1. dolor en el sitio de inyeccin ! Anestsico tpico (por ejemplo gel de lidocana) ! Analgsicos orales previa inyeccin(ibuprofeno o metamizol) ! Adormecer el rea con hielo o apsitos fros antes de la aplicacin 2. Manejo del prurito ! Antihistamnicos orales ! Cremas o lociones emolientes (sin alcohol y sin fragancias) ! !

Otro efecto adverso visto despus de 48 horas en el studio TORO, fue la mayor tasa de neumona bacteriana (tanto Gram + como Gram -) en pacientes bajo tratamiento con enfivurtide. La causa de sto an se desconoce. Es por ello que los pacientes que estn bajo tratamiento antiretroviral con enfivurtide deben ser evaluados, buscando la presencia de neumona (Clotet 2004, Tashima 2003). Aqullos pacientes que viajen al extranjero, deben de estar preparados para contestar preguntas con respecto al material para la aplicacin de enfivurtide. Al

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Efectos Adversos

paciente se le evitaran muchos problemas y situaciones incmodas si llevase consigo una constancia sobre la aplicacin subcutnea del tratamiento.

Indinavir
En el 4 a 9% de los pacientes que toman indinavir, se observa paroniquia en los pies y manos, as como ausencia de crecimiento de las uas de los pies. Ms an, en el 30% de los pacientes que lo toman tambin se observan dos o ms cambios mucocutneos tales como xerosis, queilitis, prdida de pelo, alopecia, que en conjunto semejan los efectos adversos inducidos por los retinoides. El indinavir es el nico antiretroviral que causa efectos adversos similares a los retinoides ya que probablemente interfiere con el metabolismo retinoide. Su relacin nicamente depende de los niveles sricos de indinavir, no del sexo, edad o estado inmunolgico. En estos pacientes es lgico pensar en realizar niveles sricos y hacer ajustes de ser necesario. Estos efectos adversos por lo general son leves, por ello no es necesario descontinuar el tratamiento. Sin embargo la paroniquia puede llegar a ser dolorosa, por lo que el descontinuar indinavir pudiera ahorrarle al paciente ciertas intervenciones quirrgicas, ya que se resuelve por si sola y no es recurrente (GarciaSilva 2002). Referencias
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Antecedentes

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7. Sndrome de Lipodistrofia
Georg Behrens, Reinhold E.Schmidt Traducido Carolina Prez-Ferrer y Gustavo Reyes-Tern

Antecedentes
El sndrome de lipodistrofia asociado a la infeccin por HIV, que incluye complicaciones metablicas y una distribucin alterada de la grasa corporal, es de suma importancia en el tratamiento del HIV. Las complicaciones metablicas podran incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Las consecuencias de esto an se desconocen. Adems, varios estudios han mostrado que los cambios en la composicin corporal afectan la calidad de vida de los pacientes. Esto puede tener un efecto negativo sobre la adherencia al tratamiento antirretroviral. An sabiendo la importancia que tiene la lipodistrofia sobre el tratamiento del HIV, poco se sabe sobre su patognesis, prevencin, diagnstico y tratamiento. Lo que se conoce actualmente indica que su patognesis es multifactorial y la infeccin por HIV, su tratamiento y los factores asociados al paciente son los contribuyentes principales. La falta de una definicin fcil y clara de este sndrome refleja su heterogeneidad clnica, limita un diagnstico claro y no permite las comparaciones entre resultados de estudios clnicos. Las estrategias teraputicas y de prevencin hasta ahora han sido de alcance limitado. Las recomendaciones generales incluyen cambios en la dieta, modificaciones en el estilo de vida, cambio en el rgimen de tratamiento (reemplazo de inhibidores de proteasa por NNRTI o reemplazo de estavudina y zidovudina con, por ejemplo, abacavir o tenofovir), y finalmente, el uso de drogas metablicamente activas. En este captulo se resume la patognesis, el diagnstico y las opciones de tratamiento del sndrome de lipodistrofia asociado al HIV.

Manifestaciones Clnicas
Originalmente la lipodistrofia se describi como una condicin caracterizada por la prdida regional o generalizada de grasa subcutnea. Las formas de lipodistrofia no asociadas al HIV como la congnita o la lipodistrofia familiar parcial, tienen una prevalencia muy baja. Generalmente estas formas estn asociadas con anormalidades metablicas complejas y son difciles de tratar. El trmino sndrome de lipodistrofia asociado al HIV, fue introducido para describir una condicin mdica compleja que inclua una redistribucin de grasa aparente y complicaciones metablicas observadas en pacientes con HIV bajo terapia con inhibidores de proteasa (Carr 1998). Desde entonces, otras condiciones como la osteopenia e hiperlactatemia se han incluido en el diagnstico de sndrome de lipodistrofia. Despus de aos de su primera descripcin, todava no existe un consenso sobre la definicin de caso del sndrome de lipodistrofia en pacientes con HIV. Por lo mismo, el diagnstico de la lipodistrofia en la prctica clnica generalmente depende de una interpretacin individual y no de una clasificacin evaluada. Finalmente, los cambios en la distribucin de grasa se deben de

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Sndrome de Lipodistrofia

considerar un proceso dinmico. En la mayora de los casos, la lipoatrofia se diagnostica clnicamente cuando ya ha ocurrido una prdida significativa de grasa. La lipodistrofia asociada con el HIV incluye tanto alteraciones clnicas como metablicas. El signo clnico ms prominente es la prdida subcutnea de grasa (lipoatrofia) en la cara (periorbital y temporal), las extremidades y los glteos. Los estudios prospectivos han demostrado un incremento inicial de grasa de las extremidades durante los primeros meses de tratamiento, seguido de una prdida progresiva durante los siguientes aos (Mallon 2003). La prdida de grasa perifrica puede estar acompaada por una acumulacin de grasa visceral que puede producir sntomas gastrointestinales leves. La grasa del tronco se incrementa inicialmente con el tratamiento y luego se mantiene estable (Mallon 2003). La obesidad visceral, como caracterstica de la redistribucin de grasa anormal, aparentemente solo ocurre en una minora de pacientes. La acumulacin de grasa se puede encontrar en la zona dorsocervical (jiba de bfalo) y dentro del msculo y del hgado. Tambin se atribuye al sndrome de lipodistrofia un crecimiento doloroso de los pechos en mujeres. La ginecomastia en hombres podra ser tambin un componente del sndrome pero aun no est claro. Existe ahora evidencia acumulada de que los componentes clnicos principales lipoatrofia, adiposidad central y la combinacin de ambas- resultan de diferentes procesos patognicos. Con base en estudios transversales se estima que la prevalencia del sndrome de lipodistrofia es de 30% a 50%. En un estudio prospectivo en donde se siguieron a los pacientes por 18 meses despus del inicio de HAART, se observ que la prevalencia de lipodistrofia es de 17% (Martnez 2001). La lipodistrofia y en particular la lipoatrofia, se observan con ms frecuencia en pacientes que reciben un rgimen combinado de anlogos de nuclesido e inhibidores de proteasa aunque la mayora de las combinaciones antirretrovirales se han asociado con redistribucin de grasa. El riesgo de desarrollar el sndrome se incrementa conforme aumenta la duracin del tratamiento, la edad del paciente y el grado de inmunodeficiencia. Se ha observado lipodistrofia tanto durante la terapia de estados agudos de la infeccin por HIV como en los estados crnicos. Incluso se ha observado despus de la profilaxis posterior a la exposicin. Los nios, al igual que los adultos, tambin pueden desarrollar el sndrome poco despus de iniciar o cambiar la terapia antirretroviral. La evolucin de cada componente del sndrome de lipodistrofia es variable. La prdida de grasa subcutnea se ha observado durante la terapia con NRTI exclusivamente, pero evoluciona ms rpido cuando se usa una combinacin de NRTI e inhibidores de proteasa. El anlogo de nuclesido que ms se asocia con lipoatrofia es estavudina, particularmente cuando se usa en combinacin con didanosina. El tenofovir en combinacin con lamivudina y efavirenz se asoci con una prdida menor de grasa de las extremidades en comparacin con una combinacin similar que inclua estavudina en pacientes vrgenes a tratamiento (Gallart 2004). Los reportes de estudios de caso incluso describen cambios en la composicin corporal similares a lipodistrofia en pacientes vrgenes a tratamiento antirretroviral.

Manifestaciones Clnicas

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Con frecuencia las complicaciones metablicas complejas se asocian con las alteraciones corporales que se han descrito. Estas incluyen resistencia a la insulina heptica y perifrica, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, incremento de cidos grasos libres y disminucin de la lipoprotena de alta densidad (HDL). Muchas veces, estas complicaciones metablicas aparecen o se deterioran antes de que se manifiesten los cambios en la composicin corporal. En la literatura se reporta que la prevalencia de resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa es de 20 a 50%. La variacin se debe a los distintos diseos de estudio y mtodos de medicin. La diabetes franca es menos comn, se reporta una prevalencia de entre 1 y 6%. Los pacientes lipodistrficos presentan las tasas ms altas de complicaciones metablicas. Las hiperlipidemias se observan frecuentemente como efecto secundario de la terapia antirretroviral, especialmente en combinaciones que incluyen inhibidores de proteasa. Muchos pacientes HIV positivos ya presentan concentraciones disminuidas de HDL y el tratamiento antirretroviral no las reduce ms. La hipertrigliceridemia es la complicacin ms comn, principalmente en pacientes que presentan anormalidades en la composicin corporal. La hipertrigliceridemia se puede presentar sola o acompaada de hipercolesterolemia. Varias semanas despus del inicio o del cambio de tratamiento, las concentraciones de lpidos llegan a un nivel en el que se mantienen estables. Todos los inhibidores de proteasa pueden provocar hiperlipidemias pero en diferentes grados. Por ejemplo, el atazanavir (Reyataz TM) se asocia menos con dislipidemia y con resistencia a la insulina. El ritonavir (Norvir TM), generalmente induce hipertrigliceridemia, que correlaciona con las concentraciones del frmaco. Las dislipidemias inducidas por la terapia antirretroviral se caracterizan por un incremento de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) que son ricas en triglicridos. En estudios ms detallados se revela un incremento de la apolipoprotena B, CIII y E. Se han descrito concentraciones aumentadas de lipoprotena (a) en pacientes recibiendo inhibidores de proteasa. Durante el tratamiento con efavirenz (Sustiva TM) se ha observado hipercolesterolemia moderada, a diferencia del tratamiento con nevirapina (Viramune TM) en donde no se observa esta complicacin. Los regmenes que incluyen estavudina se asocian con incrementos significativos tempranos de colesterol y triglicridos totales. Es importante mencionar que la infeccin por HIV per se est asociada con alteraciones en el metabolismo de los lpidos. Durante la progresin de la enfermedad las concentraciones de colesterol total, HDL y LDL disminuyen y las concentraciones de triglicridos aumentan. Esto ltimo se debe al incremento en la concentracin de citocinas (TNF, IFN) y a una mayor lipognesis aunado a una depuracin deficiente de triglicridos posprandiales. Recientemente se han descrito ms signos y sntomas que podran estar asociados con el sndrome de lipodistrofia. Su relacin patognica con la redistribucin de grasa y las alteraciones metablicas no se han evaluado del todo. Los estudios en el futuro deben evaluar si condiciones como la resequedad en la piel, las uas

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Sndrome de Lipodistrofia

enterradas, la necrosis asptica de la cadera, la osteopenia y la osteoporosis estn ligadas con el sndrome de lipodistrofia o si son causadas por efectos independientes de los frmacos o de la propia enfermedad.

HAART, Sndrome de Lipodistrofia y Riesgo Cardiovascular


La redistribucin de grasa y las complicaciones en el metabolismo de la glucosa y de los lpidos se asemejan al sndrome metablico que es frecuente en pacientes HIV negativos. Esta condicin incluye sntomas como adiposidad central, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiperlipidemia (LDL aumentado, hipertrigliceridemia y HDL bajo) e hipercoagulopata. El riesgo cardiovascular en el sndrome metablico es bien conocido y debido a esto se sospecha un riesgo similar de infarto del miocardio en pacientes HIV positivos. Hay evidencia de que estas sospechas pueden ser ciertas ya que hay reportes de hipertensin arterial entre los pacientes con HAART (Seaberg 2005). Tambin se reporta una alta tasa de fumadores y concentraciones incrementadas del activador del plasmingeno tisular (tPA) y del inhibidor del actividor del plasmingeno (PAI-1) en pacientes con lipodistrofia. La mayora de los estudios que se han hecho sobre este tema son retrospectivos y hay controversia sobre los resultados. Existe un estudio internacional grande (estudio DAD) que provee evidencia de un 27% de incremento en el riesgo relativo de infarto del miocardio durante los primeros 7 aos de tratamiento con HAART (Friis-Mller 2003). Es importante mencionar que condiciones como la edad avanzada, el sexo masculino, el tabaquismo, la diabetes mellitus y la enfermedad coronaria preexistente tuvieron ms impacto sobre el riesgo de tener un evento cardiovascular que el tratamiento con HAART en este estudio. El riesgo cardiovascular se empeora con el tiempo segn el estudio DAD, pero el riesgo de un infarto del miocardio disminuye con el tiempo cuando se controla por los cambios (Sabin 2005). Algunos otros estudios han utilizado ultrasonografas para medir el grosor de la capa ntima e interna de la arteria cartida o la funcin endotelial para predecir el riesgo cardiovascular. Algunas de estas investigaciones encontraron resultados anormales (por ejemplo reduccin de la dilatacin mediada por el flujo) que correlacionaron con el uso de inhibidores de proteasa o la presencia de dislipidemia (Currier 2003). Se requerirn los resultados de seguimiento a largo plazo para fundamentar estas observaciones preliminares. Aunque existen datos sobre el incremento del riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares con el uso de frmacos antirretrovirales, el beneficio de la supresin de la replicacin viral y de una mejora en la funcin inmunolgica que resulta en la reduccin de la morbilidad y mortalidad justifica el uso de estos medicamentos segn las guas internacionales. Los resultados de ste tipo de estudios sugieren que es indispensable que se consideren los factores de riesgo cardiovascular preexistentes de cada paciente antes de iniciar un rgimen de HAART o al cambiar el rgimen. Existen recomendaciones como las del Programa Nacional de Educacin en Colesterol (NECP por sus siglas en ingls) que han sido propuestas para pacientes HIV negativos con factores de riesgo similares. Algunos autores proponen estos

Patognesis

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mismos lineamientos para pacientes HIV positivos (Dube 2000, Schambelan 2002, Grinspoon 2005). De acuerdo con estas recomendaciones, el riesgo cardiovascular del paciente con HIV se puede determinar usando factores de riesgo aislados y la ecuacin de Framingham. La prediccin de la enfermedad cardiovascular usando esta ecuacin tiene sus limitantes. Una estimacin de riesgo cardiovascular dentro de los siguientes 10 aos se determina por las concentraciones de lpidos pasadas y futuras esperadas del sujeto (mejor evaluado como rea bajo la curva). La hiperlipidemia en pacientes HIV positivos bajo tratamiento no sigue el mismo patrn de 10 aos que seguira la poblacin normal debido a cambios de tratamiento que pueden disminuir las concentraciones de colesterol total, incrementar las de HDL y mejorar el riesgo aterognico. Por lo tanto, la validez de ste clculo para evaluar el riesgo cardiovascular a largo plazo en pacientes jvenes con concentraciones cambiantes de lpidos y tratamiento antirretroviral requiere de ms estudios. Es claro que se necesitan ms estudios clnicos para poder determinar si este tipo de recomendaciones se pueden aplicar en presencia del HIV. Tambin es necesario determinar el valor clnico de los frmacos hipolipemiantes en este tipo de pacientes. Un aspecto todava ms importante es determinar si existen interacciones de estos medicamentos con los frmacos antirretrovirales, ya que la informacin disponible esta incompleta. La acumulacin de factores de riesgo pre-existentes y de aquellos asociados a frmacos obtendr ms atencin clnica. Esto se debe a que al mejorar la morbilidad y mortalidad asociadas al HIV, HAART incrementa un factor de riesgo adicional como consecuencia: la edad del paciente efectivamente tratado con frmacos antirretrovirales.

Patognesis
Para una comprensin mayor de la complejidad de la patognesis del sndrome de lipodistrofia, es de ayuda separar el sndrome en componentes aislados: redistribucin de grasa/adipositos, metabolismo de lpidos y metabolismo de hidratos de carbono. Es muy probable que el sndrome de lipodistrofia sea una amalgama de rasgos clnicos aislados con causas multifactoriales. Los estudios que se han publicado en los ltimos aos proporcionan evidencia de dos supuestos fundamentales: primero, que la lipoatrofia y la lipohipertrofia son causados por mecanismos patognicos diferentes. Segundo, que tanto los NRTI, los NNRTI y los IP contribuyen al sndrome de lipodistrofia y sus caractersticas individuales por mecanismos, diferentes y probablemente sinrgicos.

Lipodistrofia y anlogos de nuclesido inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI)


Los patrones de redistribucin de grasa en pacientes que slo reciben terapia a base de NRTI son diferentes de los observados en pacientes tratados con inhibidores de proteasa. La prdida de masa grasa perifrica es el sntoma ms comn de la terapia con NRTI (especialmente con el uso de combinaciones que incluyen estavudina y didanosina). Algunos estudios clnicos han reportado un incremento de la grasa

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Sndrome de Lipodistrofia

intraabdominal. Este incremento es menor que el observado en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de proteasa. De igual manera, el impacto sobre el metabolismo de los lpidos es menor con el uso de NRTI, en donde comnmente se observan incrementos moderados de las concentraciones de triglicridos. Existe una hiptesis que deriva del hecho de que los cidos grasos libres posprandiales estn elevados en pacientes con lipodistrofia y de experimentos in vitro que propone que los NRTI daan a las protenas de unin de los cidos grasos. Estas protenas son responsables de la absorcin de los lpidos celulares y de la transportacin de los lpidos intracelulares. Al aadir estavudina (Zerit TM) a un rgimen de dos inhibidores de proteasa no se observa un incremento mayor de las concentraciones de colesterol y triglicridos totales. Es bien conocido que el uso de la terapia con NRTI produce toxicidad mitocondrial a largo plazo. Las manifestaciones clnicas de este efecto secundario son sntomas como esteatosis heptica, hiperlactatemia severa y neuropata. Como explicacin para estos sntomas se planteo la hiptesis pol- que luego explic tambin la lipoatrofia asociada a los NRTI (Brinkmann 1999). Para mantener un nivel bioenergtico adecuado y por consiguiente una funcin celular correcta, todas las clulas metablicamente activas dependen de la sntesis persistente de DNA mitocondrial (mt). La sntesis de DNA mt depende de la enzima polimerasa . Las mitocondrias requieren de un constante suministro de nuclesidos para llevar a cabo este proceso. La DNA polimerasa de la mitocondria realiza tanto actividad polimerasa dependiente de DNA como de RNA. Esta enzima es probablemente la responsable de la trascripcin inversa del HIV y de ah su susceptibilidad para interactuar con los NRTI. La evidencia experimental seala que existen requerimientos farmacodinmicos que se deben de cumplir para que los NRTI entren a la mitocondria, se fosforilen y luego se incorporen al ADN. Los requerimientos, que incluyen la actividad de la timidina cinasa y el transporte de desoxinuletidos especfico en la membrana mitocondrial, son aparentemente diferentes para la estavudina (Zerit TM) y zidovudina (Retrovir). Esto podra explicar parcialmente la asociacin prevaleciente entre lipoatrofia y uso de estavudina. El mecanismo postulado de la toxicidad mitocondrial inducida por NRTI consiste en inhibicin competitiva, incorporacin del frmaco dentro del DNAmt lo que resulta en deplecin de DNAmt, dao a enzimas mitocondriales, desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa y apoptosis. La deplecin del DNAmt y los cambios estructurales en la mitocondria, causan tasas incrementadas de apoptosis de los adipositos subcutneos. Esto ltimo ha sido confirmado en algunos estudios. A pesar de la relacin experimental entre la toxicidad mitocondrial y la masa grasa como rgano blanco, se desconocen el grado y la especificidad en que el dao mitocondrial contribuye a las anormalidades de composicin corporal. Por el contrario, se cree que el dao mitocondrial es el responsable de otros efectos secundarios de los NRTI, como miopata, hiperlactatemia, esteatosis microvesicular, y esteatohepatitis con acidosis lctica (Nolan & Mallal 2004).

Lipodistrofia e inhibidores de proteasa


Los inhibidores de proteasa son responsables de la mayora de las anormalidades metablicas asociadas con el sndrome de lipodistrofia. Muchos estudios reportan

Lipodistrofia e inhibidores de proteasa

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incrementos en las concentraciones de triglicridos totales y de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) acompaados de aumentos en las concentraciones de LDL despus del inicio de terapia con IP (Walli 1998). A la inversa, estos parmetros mejoran sustancialmente in la mayora de los estudios despus de suspender el uso de IP o al cambiar con abacavir (Ziagen TM) o nevirapina (Viramune TM). La hiperlipidemia frecuentemente se asocia con hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina. Con base en los experimentos in vitro se ha propuesto que los IP como el saquinavir (Invitase TM/Fortovase TM), indinavir (Crixivan TM) y ritonavir (Norvir TM) son capaces de inhibir la degradacin proteasomal de la apolipoprotena B, lo que causa su acumulacin intracelular y liberacin excesiva en respuesta a cidos grasos libres (Liang 2001). Mediante la utilizacin de istopos estables in vivo, otros autores demuestran un incremento dramtico en el recambio de cidos grasos libres aunado a un incremento en la liplisis y un decremento en el despeje de VLDL y quilomicrones (Shekar 2002). Estas condiciones apuntan hacia un dao en el metabolismo de los lpidos mediado por insulina posprandial, ya que la insulina por un lado inhibe la liplisis, y por el otro aumenta el consumo de cidos grasos libres, la sntesis de triglicridos y la oxidacin de grasa a favor de la oxidacin de la glucosa. An no es claro si la accin de la insulina daada puede conducir a dislipidemia, o si por el contrario, la hiperlipidemia es responsable de una funcin deficientede la insulina de la resistencia a la insulina perifrica. Ambos mecanismos parecen ser importantes dado que se reporta que algunos IP (por ejemplo el indinavir) inducen resistencia a la insulina sin cambios en el metabolismo de los lpidos despus de un tiempo corto de administracin (Noor 2001 Noor 2002). Mientras que otros IP como el ritonavir causan principalmente hipertrigliceridemia debido a un incremento en la sntesis heptica sin mayores cambios en el metabolismo de la glucosa (Purnell 2000). Aun as, se carece de estudios clnicos comparativos sobre la asociacin de diferentes inhibidores de proteasa y la resistencia a la insulina. Se especula que las anormalidades lipdicas, y en especial los niveles incrementados de cidos grasos libres, contribuyen substancialmente a la resistencia a la insulina perifrica y central del msculo e hgado seguramente por un incremento en el almacenamiento de lpidos en estos rganos (Gan 2002). Dada esta hiptesis, la adiposidad visceral podra reflejar la adaptacin del cuerpo en respuesta a las concentraciones aumentadas de cidos grasos libres y a un intento por minimizar el dao lipotxico a otros rganos. Varios experimentos in vitro han reportado que la mayora de los IP pueden causar resistencia a la insulina en los adipocitos. La administracin a corto plazo de indinavir causa un estado agudo y reversible de resistencia a la insulina perifrica en voluntarios sanos. Esto fue determinado con un pinzamiento euglucmico hiperinsulinmico. Estos efectos son causados probablemente por la inhibicin del transportador de la glucosa mediado por GLUT-4. Este transportador est

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involucrado en la asimilacin de la glucosa por la clula mediada por la insulina en humanos (Murata 2002). Se ha propuesto que un componente estructural encontrado en la mayora de los inhibidores de proteasa pude inhibir GLUT-4 (Hertel 2004). En algunos pacientes con lipodistrofia, el dao adicional en la fosforilacin de la glucosa puede contribuir a resistencia a la insulina (Behrens 2002). Esto se podra deber a una supresin de la liplisis mediada por la insulina deteriorada y posteriormente a un incremento en los cidos grasos libres (Behrens 2002, van der Valk 2001) y una acumulacin de lpidos intramiocelulares. La resistencia perifrica a la insulina tambin podra causar un incremento en el gasto energtico en reposo de sujetos con lipodistrofia asociada con el HIV y con una termognesis mediada por la insulina blunted. El indinavir puede inducir resistencia a la insulina al inhibir la translocacin, el proceso o la fosforilacin de la la protena de unin al elemento de respuesta a esteroles 1c (SREBP-1c) (Caron 2001, Bastard 2002). SREBP-1 regula la asimilacin y la sntesis de cidos grasos libres, la diferenciacin y la maduracin de adipocitos, y la asimilacin de glucosa por los adipocitos. SREBP-1 puede efectuar estas funciones de manera directa o mediante el receptor activado proliferador de peroxisomas (PPAR). De manera parecida, se ha propuesto que la funcin de estos factores tambin est perturbada en las lipodistrofias genticas. Finalmente, se ha encontrado hipoadiponectinemia en pacientes con redistribucin anormal de grasa y podra contribuir a la resistencia a la insulina (Addy 2003).

Diagnstico
La falta de una definicin formal y la incertidumbre que existe sobre la patognesis y las consecuencias a largo plazo, han provocado que exista una discusin continua sobre los lineamientos apropiados para evaluar y manejar la lipodistrofia asociada al HIV y sus complicaciones metablicas. El diagnstico depende principalmente de la aparicin de los signos clnicos y su reporte por parte del paciente. Un formato estandarizado podra ayudar en el diagnstico (Grinspoon 2005). Aparentemente esto es suficiente para la evaluacin clnica de rutina, especialmente cuando los cambios en la composicin corporal ocurren rpidamente y son severos. Sin embargo, para las investigaciones clnicas se necesitan mediciones ms confiables, especialmente para los estudios epidemiolgicos y de intervencin. Hasta ahora ninguna tcnica ha demostrado ser lo suficientemente sensible, especfica ni con el valor de prediccin para diagnosticar el sndrome de lipodistrofia en comparacin con los resultados obtenidos en la poblacin normal. Un estudio multicntrico reciente para desarrollar una definicin de caso objetiva y de amplia aplicacin propone un modelo que incluye edad, sexo, duracin de la infeccin por HIV, estadio de la infeccin, ndice cintura-cadera, la brecha aninica (anion gap), colesterol HDL srico, ndice grasa del tronco-grasa perifrica, porcentaje de grasa de la pierna, e ndice grasa intra-abdominal-extra abdominal. Mediante el uso de estos parmetros, el diagnstico de lipodistrofia tuvo una sensibilidad de 79% y una especificidad de 80%.

Diagnstico

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Aunque este modelo es principalmente para investigacin y contiene datos de composicin corporal detallados, existen otros modelos alternativos y sistemas de puntaje que incorporan slo datos clnicos y metablicos que dan resultados razonables (para ms informacin, vase http://www.med.unsw.edu.au/nchecr). Varias tcnicas son adecuadas para medir la redistribucin de grasa por zonas, aunque tienen sus limitantes. Estas incluyen la absorciometra mediante rayos X de doble energa (DEXA por sus siglas en ingls), la tomografa computada (CT por sus siglas en ingls), resonancia magntica (MRI por sus siglas en ingls) y sonografa. Las mediciones antropomtricas son seguras, porttiles, baratas y mucho ms fciles de realizar que las otras tcnicas. La circunferencia de cintura sola y el dimetro sagital son mediciones ms sensibles y especficas que el ndice cintura cadera. Las mediciones repetidas de los pliegues cutneos pueden ser de ayuda para el monitoreo a lago plazo pero se tienen que realizar por una persona experimentada. Las principales tcnicas de imagen (MRI, CT, DEXA) se basan en la densidad de los tejidos para diferenciarlos. Las mediciones en una dimensin del abdomen y de las extremidades (tejido graso subcutneo= TGS, tejido graso visceral= TGV) y otras mediciones ms complejas de tres dimensiones se han usado para calcular la grasa corporal total o por zonas. Las limitaciones de estos mtodos incluyen principalmente su costo, disponibilidad y en el caso de la tomografa computada la exposicin a radiaciones. Por estas razones, la CT y la MRI solo deben de ser consideradas en la prctica clnica de rutina para pacientes seleccionados (por ejemplo, en los pacientes con colchones de grasa dorsocervicales importantes, en el diagnstico diferencial de procesos no benignos o infecciones).

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Tabla 1. Lipodistrofia asociada al HIV: definicin de caso y sistema de puntaje Parmetro Demogrfico Genero Hombre Mujer 40 aos > 40 aos Duracin de la infeccin por HIV Categora del CDC 4 aos > 4 aos A B C Clnico ndice cinturacadera Metablico Colesterol HDL Brecha aninica Composicin corporal TGV:TGS 0.45 0.450.83 0.831.59 > 1.59 ndice grasa tronco: 1.0 extremidades ndice grasa de la pierna > 21.4 14.521.4 8.8-14.5 8.8 2.32 5.04 1.00-5.40 1.90-13.35 0.051 0.001 -8 0 3.70 1.72 1.0 1.27 0.57-2.87 0.559 1.4-9.55 1.12-2.66 0.007 0.014 13 Multiplicar por 5 -16 -14 1.40 0.62-3.18 0.416 3 1.0 0.82 0.38-1.76 0.613 0 -2 0.1 mM 1 mM 0.87 1.10 0.81-0.94 1.04-1.166 <0.001 0.001 Multiplicar por -14 Multiplicar por 1 0.1 1.34 1.06-1.69 0.014 Multiplicar por 29 1.0 9.33 1.0 2.02 1.0 3.11 1.0 1.32 1.92 0.73-2.39 1.02-3.61 0.361 0.043 1.69-5.71 < 0.001 1.20-3.4 0.008 3.86-22.52 < 0.001 0 22 0 7 0 11 0 3 7 OR 95% CI Valor de p Puntaje*

Carr & Law (2003). Este modelo tiene una sensibilidad de 79% (95% CI, 70-85%) y una especificidad de 80% (95% CI, 71-87%). *El puntaje de lipodistrofia final se obtiene al sumar los puntajes individuales para cada variable y luego substraer 43 (constante). Un puntaje final de 0 para un paciente indica diagnstico de lipodistrofia, un puntaje < 0 indica que no hay lipodistrofia. CDC, U.S. Centers for Disease Control and Prevention; HDL, lipoprotena de alta densidad; TGV, tejido graso visceral; TGS, tejido graso subcutneo.

Tratamiento

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Tabla 2. Escala propuesta basada en el puntaje obtenido de la definicin de caso relativo a la evaluacin subjetiva del mdico que deriva en el puntaje para evaluar la severidad de la lipodistrofia (Carr & Law 2003). Escala de severidad 0 1 2 3 4 Puntaje de lipodistrofia <0 0-9.9 10-14.9 15-22.9 23

El DEXA es apropiado para examinar la grasa de las extremidades, que est compuesta principalmente por TGS, y ha sido utilizado exitosamente en estudios epidemiolgicos. Sin embargo el DEXA no distingue entre TGS y TGV, lo que limita la evaluacin de los cambios de la grasa del tronco. La sonografa aplicada a medir compartimentos adiposos especficos, incluyendo aquellos de la cara, requiere de investigadores experimentados y hasta la fecha ha sido utilizado en HIV en contadas ocasiones. El anlisis de bioimpedancia elctrica estima la composicin corporal total y no se recomienda para medir redistribucin anormal de grasa. Los pacientes deben ser interrogados y examinados de rutina para detectar riesgos cardiovasculares, como por ejemplo, el tabaquismo, la hipertensin, la adiposidad, la diabetes tipo 2 y los antecedentes familiares. Para una evaluacin exacta de las concentraciones de lpidos en sangre, se recomienda obtener la muestra despus de 8 horas de ayuno por lo menos. Se deben de determinar el colesterol y los triglicridos totales as como la LDL y la HDL antes de iniciar un tratamiento antirretroviral o antes de cambiar a un rgimen nuevo. Estas mediciones se deben de repetir despus de 3 a 6 meses. La glucosa en ayuno se debe evaluar con la misma frecuencia. La curva de tolerancia a la glucosa oral (OGTT por sus siglas en ingls) es un instrumento confiable y preciso para evaluar si existe resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa. Se puede indicar un OGTT cuando se sospecha resistencia a la insulina, por ejemplo en pacientes con sobrepeso (IMC= 27 kg/m2), historia de diabetes gestacional y glucosa en ayuno de 110 a 126 mg/dL (intolerancia a la glucosa). Las pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa y el pinzamiento euglucmico hiperinsulinmico no son factibles en los estudios clnicos. El diagnstico de diabetes se basa en niveles de glucosa >126 mg/dL, niveles de glucosa > 200 mg/dL sin ayuno, o un nivel de glucosa en la curva de tolerancia de mas de 200 mg/dL. Existen factores adicionales que podran inducir o ayudar al desarrollo de hiperlipidemia y/o resistencia a la insulina y que deben de ser considerados siempre (por ejemplo el consumo de alcohol, la disfuncin de la tiroides, la enfermedad del hgado o riones, los medicamentos como esteroides, bloqueadores de los receptores y tiazidas)

Tratamiento
Hasta ahora, la mayora de los intentos por mejorar o revertir la redistribucin anormal de grasa mediante la modificacin del tratamiento antirretroviral han

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tenido xito clnico modesto. En particular, la prdida de masa de las extremidades ha resultado resistente a la mayora de las intervenciones teraputicas. Los componentes metablicos del sndrome podran ser mas fciles de mejorar (Tabla 3).

Cambios en el estilo de vida


Las intervenciones dietticas son generalmente las ms aceptadas como primera opcin teraputica para hiperlipidemia y en especial hipertrigliceridemia. El uso de los lineamientos del NCEP puede reducir el colesterol y triglicridos totales hasta en un 11% o 21% respectivamente. Cuando es posible, se debe hacer una restriccin en la dieta para que la ingestin de grasa no sea mayor del 25 al 35% del valor energtico total. Estas modificaciones en la dieta deben de ir en conjunto con el uso de frmacos hipolipemiantes. Se debe considerar la consulta con nutrilogos para todos los pacientes infectados con HIV y sus parejas. Los pacientes con hipertrigliceridemia severa (>1000 mg/dL) pueden beneficiarse de una dieta muy baja en grasa y abstinencia de alcohol para reducir el riesgo de pancreatitis. Esto es aun ms importante cuando existe un antecedente familiar de pancreatitis o cuando se estn tomando medicamentos que pudieran aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El ejercicio regular puede tener efectos benficos, no solo sobre los triglicridos y la resistencia a la insulina, sino tambin sobre la redistribucin de grasa (reduccin de la grasa del tronco y de la grasa intramiocelular) y debe ser considerado en todos los pacientes infectados con HIV (Driscoll 2004). Se debe de dar soporte y motivacin a todos los pacientes para dejar de fumar, de esta manera se disminuye el riesgo cardiovascular. Es ms probable que el riesgo cardiovascular se reduzca al dejar de fumar que con cualquier cambio de rgimen antirretroviral o frmaco hipolipemiante.
Tabla 3. Opciones teraputicas para lipodistrofia asociada al HIV o complicaciones metablicas asociadas. Cambios en el estilo de vida (reduccin en el consumo de grasas saturadas y colesterol, aumento de actividad fsica, dejar de fumar) Cambio en el rgimen antirretroviral (reemplazo de IP, reemplazo de estavudina o de zidovudina) Estatinas (por ejemplo Atorvastatina, Pravastatina, Fluvastatina) Fibratos (por ejemplo Gemfibrozil, Bezafibrato) Metformina (por ejemplo Glucophage) Tiazolidinedionas (rosiglitazone, pioglitazone) Hormona de crecimiento (Serostim) Intervencin quirrgica

Intervenciones especficas
Debido a la cantidad de informacin que avala la nocin de que los inhibidores de proteasa son los causantes de las complicaciones metablicas, se han hecho muchos intentos para suplir el componente de IP de un rgimen por nevirapina, efavirenz o abacavir. De manera similar, dada la asociacin que existe entre el uso de

Intervenciones especficas

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estavudina y el desarrollo de lipoatrofia, se ha suplido este anlogo de timidina por abacavir o tenofovir y ha sido evaluado en varios estudios. Estos estudios de cambio de rgimen han demostrado mejoras importantes, mas no se observa una normalizacin de lpidos sricos (colesterol total y LDL, triglicridos) y/o de resistencia a la insulina en muchos pacientes. La interrupcin del uso de inhibidores de proteasa no mejora la lipoatrofia. La interrupcin de la administracin de los anlogos de timidina, estavudina o zidovudina, generalmente lleva a una recuperacin lenta (despus de meses y aos) y a un incremento moderado de la grasa de las extremidades medido con DEXA (Moyle 2005). Bajo criterios de inclusin y condiciones de estudio estrictos, la mayora de los pacientes alcanzan la supresin viral despus de los cambios en el rgimen de HAART. Ninguno de estos estudios incluy un grupo control sin modificacin del rgimen. Los cambios ms significativos en parmetros metablicos se han visto despus del reemplazo de un inhibidor de proteasa por nevirapina o abacavir. Sin embargo, esta opcin no siempre es adecuada, y los beneficios clnicos de la supresin viral efectiva y la mejora en la funcin inmunolgica deben de ser considerados en el contexto del historial de uso de frmacos, la carga viral actual y las mutaciones de resistencia (Martnez 2003). Cuando las opciones son limitadas, los frmacos antirretrovirales que pueden ocasionar un aumento en las concentraciones de lpidos no deben ser interrumpidos por miedo a que se exacerben los desordenes de lpidos.
Tabla 4. Recomendaciones de tratamiento preliminar y metas de colesterol HDL para hiperlipidemias asociadas a HAART. Categora de riesgo ECV o Riesgo cardiovascular equivalente a 2 factores de riesgo o 20% de riesgo en 10 aos Riesgo en 10 aos de 10-20% Riesgo en 10 aos <10% 0-1 factores de riesgo Recomendaciones meta para LDL < 100 mg/dL Dieta si LDL 100 mg/dL Frmacos hipolipemiantes si LDL 130 mg/dL

<130 mg/dL <130 mg/dL <160 mg/dL

130 mg/dL 130 mg/dL 160 mg/dL

130 mg/dL 160 mg/dL 160 mg/dL

La enfermedad cardiovascular (ECV) incluye una historia de infartos del miocardio, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, procedimientos de arterias coronarias, o evidencia clnica de isquemia del miocardio significativa. Los riesgos cardiovasculares equivalentes incluyen manifestaciones clnicas de enfermedad ateroesclertica no coronaria, diabetes y ms de 2 factores de riesgo con un riesgo de ECV de ms de 20% en 10 aos. Los factores de riesgo incluyen: edad (hombre 45 aos, mujer 55 aos o menopausia prematura sin reemplazo hormonal), antecedentes familiares positivos para ECV prematura (en familiares de primer grado < 55 aos, y familiares mujeres < 65 aos), tabaquismo, hipertensin (presin arterial 140/90 mHg o medicamentos antihipertensivos), HDL < 40 mg/dL (1.0 mmol/L). Si el colesterol HDL est por arriba de 60 mg/dL (1.6 mmol/L), reste un factor de riesgo del total (adaptado de Dub 2000 y Schambelan 2002).

Los frmacos hipolipemiantes deben ser considerados para el tratamiento de hipertrigliceridemia severa, LDL elevadas o la combinacin de ambas. Aun as, el

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beneficio clnico de los medicamentos para disminuir los lpidos y sensibilizar la insulina en pacientes con lipodistrofia todava debe de ser demostrado. Debido al incremento potencial del riesgo cardiovascular que representan los antirretrovirales, un grupo denominado American AIDS Clinical Trial Group (ACTG) public recomendaciones basadas en el programa nacional de educacin sobre colesterol (NCEP). Este programa trata sobre prevencin primaria y secundaria de enfermedad cardiovascular en pacientes seronegativos (Tabla 4). Se han publicado recomendaciones ms detalladas por el panel International AIDS Society-USA que tienen como objetivo servir de lineamientos para los mdicos involucrados en la atencin del paciente HIV positivo. Sin embargo, estas recomendaciones deben de ser consideradas preliminares ya que estn basadas en pocos estudios clnicos, de tamao y duracin limitados. Aparentemente es razonable medir lpidos en ayuno antes del inicio o cambio de tratamiento y de 3-6 meses despus de haberlo iniciado. Cuando sea posible, se debe seleccionar el rgimen antirretroviral menos probable a causar trastornos en el metabolismo de los lpidos en pacientes que ya cursen con dislipidemia. La decisin de iniciar una terapia para disminuir los lpidos puede estar basada en la estimacin del riesgo de un infarto del miocardio en los siguientes 10 aos segn la ecuacin de Framingham (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp). Hace falta estudiar ms a fondo si este clculo de riesgo a largo plazo puede aplicar para pacientes HIV positivos dados los cambios de concentracin de lpidos y los regimenes de tratamiento antirretroviral. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA han sido utilizados exitosamente en combinacin con cambios dietticos en pacientes infectados por HIV con colesterol total y LDL incrementados. Estos frmacos pueden disminuir las concentraciones de colesterol total y LDL en 25% (Grinspoon 2005). Muchas de las estatinas (as como tambin itraconazol, eritromicina, diltiazem, etc) comparten vas de metabolismo comunes con los inhibidores de proteasa va el citocromo P450 3A4. Esto podra conducir a efectos secundarios indeseables debido a un incremento en los niveles plasmticos de las estatinas que pueden causar toxicidad heptica y muscular. Con base en estudios farmacocinticos y clnicos limitados, la atorvastatina (Sortis TM), la iluvastatina (Lescol TM) y la pravastatina (Pravasin TM), administrados cuidadosamente e incrementando las dosis, son los frmacos de preferencia para una terapia bien monitorizada en pacientes con HAART. Se deben evitar la lovastatina (Mevinacor TM) y la simvastatina (Zocor TM) ya que podran interactuar con inhibidores de proteasa. Los anlogos del cido fbrico como el gemfibrozil o fenofibrato son particularmente efectivos para reducir las concentraciones de triglicridos hasta en un 50% (Rao 2004, Badoui 2004, Millar 2002, Calza 2003) y deben de ser considerados en pacientes con hipertrigliceridemia severa (>1000 mg/dL). Los anlogos del cido fbrico tienen un efecto de soporte sobre la actividad de la lipoprotein lipasa y por lo tanto pueden disminuir niveles de LDL. A pesar de su efecto sinrgico potencial, la coadministracin de anlogos del cido fbrico y de estatinas en pacientes con HAART slo se debe practicar en pacientes seleccionados y con cuidado ya que ambos pueden causar rabdomilisis. El cido

Intervenciones especficas

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niacnico ha demostrado mejorar muy poco la hiperlipidemia inducida por HAART. Sin embargo, lo que si logra es incrementar la resistencia a la insulina perifrica y por lo tanto no se recomienda actualmente para pacientes HIV positivos bajo tratamiento con HAART (Gerber 2004). Finalmente, se debe hacer hincapi en que los efectos a largo plazo de los frmacos hipolipemiantes y su impacto sobre eventos cardiovasculares especialmente en pacientes HIV positivos con hipertrigliceridemia moderada o severa, son desconocidos. La metformina ha sido evaluada como tratamiento del sndrome de lipodistrofia. Algunos estudios revelan un efecto positivo en los parmetros de resistencia a la insulina y reduccin potencial de la grasa inraabdominal (y tambin subcutnea) aunque no han sido evidentes clnicamente. La metformina como todas las biguanidas, puede en teora precipitar la acidosis lctica pero esta interaccin adversa no ha sido descrita. El uso de metformina se debe de evitar en pacientes con niveles de creatinina superiores a 1.5 mg/dL, niveles incrementados de aminotransferasas o hiperlactemia. Las tiazolidinedionas, como el rosiglitazone (Arandia TM) o pioglitazone (Actos TM), muestran el potencial para mejorar la resistencia a la insulina va la estimulacin de PPAR y otros mecanismos. El rosiglitazone se ha usado exitosamente para tratar la redistribucin anormal de grasa en lipodistrofias genticas. Tres estudios publicados en pacientes infectados por HIV, revelan que no existe una mejora o que es mnima en la redistribucin anormal de grasa. La resistencia a la insulina se increment a expensas de un incremento en colesterol y triglicridos totales (Carr 2004, Hadigan 2004, Satinen 2003). Por lo tanto, en este momento no se recomienda el rosiglitazone para el tratamiento general de la lipodistrofia asociada al HIV (Grinspoon 2005). En algunos estudios pequeos se ha demostrado que el uso de hormona de crecimiento (Serostim TM) a dosis de 4-6 mg/d sc durante 8 a 12 semanas puede ser una intervencin efectiva para reducir la acumulacin de grasa visceral, pero tambin reduce la grasa subcutnea (Kotler 2004). Desafortunadamente, estas mejoras se revierten cuando se suspende el uso de la hormona. No se han realizado estudios con dosis de mantenimiento ms bajas. Los efectos secundarios posibles asociados con el uso de la hormona de crecimiento incluyen artralgia, edema perifrico, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La intervencin quirrgica (liposuccin) para el tratamiento de lipohipertrofia local ha sido efectiva aunque aparentemente est asociada con un riesgo incrementado de infeccin secundaria. Adems, es posible que recurra la acumulacin de grasa. Para el tratamiento de lipoatrofia facial, se utilizan inyecciones subcutneas repetidas de cido poli-L-lctico (Sculptra TM, New-Fill TM), que es una molcula que se reabsorbe y promueve la formacin de colgeno (Valantin 2003, Lafaurie 2003). En el 2004, Sculptra TM fue aprobado por la FDA como un relleno inyectable para corregir la prdida de grasa facial en personas con el virus de la inmunodeficiencia humana. Recomendamos que se consulte con un especialista para el tratamiento quirrgico y la terapia de inyecciones. Se requieren estudios de seguimiento a largo plazo para evaluar correctamente el valor de estos mtodos.

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Introduccin

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8. Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos


Ulrich A. Walker and Grace A. McComsey Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Introduccin
Dos aos despus de la introduccin de los inhibidores de proteasa en el armamentarium de la terapia antiviral, aparecieron reportes sobre las personas infectadas con HIV que presentaban cambios clnicamente relevantes en el metabolismo corporal. Inicialmente estos sntomas metablicos se resumieron en el trmino lipodistofia (Carr 1998). Actualmente, nueve aos despus de la introduccin de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART), el sndrome de lipodistrofia se concibe como el resultado conjunto de los diferentes efectos de los componentes del cctel de medicamentos de HAART. Se piensa que la toxicidad mitocondrial es el principal mecanismo patognetico mediante el cual los anlogos de nuclesidos contribuyen a los cambios metablicos y a la toxicidad en los rganos (Brinkman 1999).

Patognesis de la toxicidad mitocondrial


Los inhibidores de transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos y de nucletidos (NRTI) son promedicamentos (Kakuda 2000) porque deben ser activados en la clula mediante fosforilacin para poder inhibir al blanco, por ejemplo a la transcriptasa inversa del HIV. Adems de daar la maquinaria de replicacin del HIV, los NRTI-trifosfatos tambin inhiben una polimerasa humana llamada polimerasa gama que es responsable de la replicacin del DNA mitocondrial (mtDNA). Por tanto, la inhibicin de la polimerasa gama por los NRTI causa la disminucin (deplecin) del mtDNA, una molcula circular pequea de la cual suele haber mltiples copias en cada mitocondria y cientos de copias en la mayora de las clulas humanas. La nica funcin biolgica del mtDNA es codificar para las subunidades enzimticas de la cadena respiratoria, que se localiza en la membrana mitocondrial interna. Por consiguiente, la deplecin de mtDNA causada por los NRTI tambin genera deficiencias en la funcin de la cadena respiratoria. El prerrequisito para diversas vas metablicas es la integridad de la cadena respiratoria. La principal funcin de la cadena respiratoria es la sntesis oxidativa del ATP, que es la moneda qumica de la energa. Adems, la cadena respiratoria consume NADH y FADH como productos finales de la oxidacin de cidos grasos. Este hecho explica la acumulacin micro o macrovesicular de triglicridos intracelulares, que suele acompaar a la toxicidad mitocondrial. Por ltimo pero no de menor importancia, la funcin respiratoria normal tambin es esencial para la sntesis del DNA porque la sntesis de novo de los nuclesidos de pirimidina depende de una enzima localizada en la membrana mitocondrial interior. Esta

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Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos

enzima se llama dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) (Lffler 1997). Las implicaciones clnicas de esto se mencionan a continuacin. La aparicin de la toxicidad mitocondrial sigue ciertos principios (Walker 2002b): 1. La toxicidad mitocondrial es dependiente de la concentracin. Las concentraciones elevadas de NRTI causan una deplecin de mtDNA ms pronunciada en comparacin con las concentraciones bajas. La dosis clnica de algunos anlogos de nuclesidos es cercana al lmite de tolerancia con respecto a la toxicidad mitocondrial. 2. La aparicin de la toxicidad mitocondrial requiere un tiempo prolongado. Los cambios en el metabolismo mitocondrial se observan slo si la deplecin de mtDNA excede cierto umbral, un efecto observado solamente con la exposicin prolongada a NRTI. Como consecuencia de este efecto, el inicio de la toxicidad mitocondrial no suele observarse durante los primeros meses de la administracin de HAART. Adems, le exposicin prolongada a concentraciones relativamente bajas de NRTI tambin puede tener efectos en la mitocondria. 3. Existen diferencias significativas en las potencias relativas de los anlogos de nuclesidos y de nucletidos en cuanto a su capacidad de interaccin con la polimerasa gama. Los metabolitos activos de los NRTI inhiben a la polimerasa gama. Su capacidad de inhibicin, empezando por el de mayor capacidad se menciona a continuacin: zalzitabina (HIVIDTM) > didanosina (VidexTM) > estavudina (ZeritTM) > lamivudina (EpivirTM) > abacavir (ZiagenTM) = tenofovir (VireadTM). 4. Es probable que la zidovudina represente un caso particular porque su trifosfato activo la convierte en un inhibidor dbil de la polimerasa gama. No obstante, este NRTI es una toxina mitocondrial debido a otros mecanismos. Curiosamente, hace poco tiempo se demostr que al menos dentro de algunas clulas, en el cuerpo la zidovudina puede convertirse en estavudina mediante una transformacin no enzimtica (Becher 2003, Bonora 2004). Probablemente este hecho explique porqu algunos investigadores han descrito la deplecin del mtDNA durante el tratamiento con zidovudina. 5. La toxicidad mitocondrial es especfica del tejido. La especificidad tisular se explica por el hecho de que la entrada de los pormedicamentos de NRTI a las clulas y a la mitocondria, as como tambin la activacin por la fosforilacin, podra variar entre los diferentes tipos celulares. 6. Es probable que existan toxicidades aditivas o sinrgicas si se combinan dos o ms NRTI.

Manifestaciones clnicas

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Manifestaciones clnicas
La deplecin de MtDNA puede tener manifestaciones clnicas en uno o varios de los principales tejidos blanco (Fig 1):

FIGURA 1: Manifestaciones de la toxicidad mitocondrial en rganos. LEYENDA Subcutaneous fat Heart Liver Lymphocytes Kidney Reproductive system Skeletal muscle Peripheral nerves TRADUCCIN Grasa subcutnea Corazn Hgado Linfocitos Rin Sistema reproductivo Msculo esqueltico Nervios perifricos

En el hgado la toxicidad mitocondrial se asocia con el incremento de los depsitos de lpidos, lo que causa esteatosis micro o macrovesicular. Es probable que la esteatosis se acompae de la elevacin de las transaminasas. Esta esteatohepatitis puede progresar a insuficiencia heptica y acidosis lctica, una complicacin

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Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos

potencialmente fatal, pero afortunadamente rara. Aunque la esteatohepatitis y la acidosis lctica se describieron al inicio de los 90 en pacientes tratados con monoterapia de didanosina (Lambert 1990), la toxicidad heptica mitocondrial se observa durante el tratamiento con todos los NRTI que tienen un potencial relativamente alto de inhibir la polimerasa gama, especialmente con los llamados medicamentos D didanosina (VidexTM), estavudina (ZeritTM) y zalzitabina (HIVIDTM). No obstante, tambin se han descrito complicaciones hepticas con la zidovudina (RetrovirTM). En el tejido heptico de los pacientes infectados con HIV se ha demostrado que cada uno de los medicamentos D causa deplecin de mtDNA dependiente del tiempo. Se han observado anormalidades morfolgicas en la mitocondria mediante microscopa electrnica. Una complicacin habitual de la toxicidad mitocondrial es la elevacin del lactato srico. Esta hiperlactatemia se ha descrito con ms frecuencia en el tratamiento prolongado con estavudina (Saint-Marc 1999, Carr 2000), en especial cuando se combina con didanosina. La toxicidad de la didanosina tambin se incrementa mediante las interacciones con ribavirina y la hidroxiurea. El significado de la hiperlactatemia asintomtica no es claro. Cuando las concentraciones elevadas de lactato se asocian con los sntomas, estos suelen ser inespecficos como la nusea, el dolor abdominal en el cuadrante superior derecho o las mialgias. En la mayora de los casos, las concentraciones de bicarbonato y el intervalo aninico (Na+ [HCO3- + Cl-]) son normales, aunque en la mayora de los casos las transaminasas hepticas estn ligeramente incrementadas (Lonergan 2000a). Por tanto, el diagnostico se basa en la determinacin directa del lactato srico de logstica ms compleja. A fin de evitar artefactos, se debe tomar la sangre venosa de los pacientes en reposo sin usar torniquete. La sangre debe obtenerse en tubos con flor y se debe transportar en hielo hasta el laboratorio para ser analizada inmediatemente. Tambin se deben considerar las causas no relacionadas con la mitocondria en el diagnstico diferencial de la acidosis lctica (Tabla 1) y se deben buscar toxicidades subyacentes en rganos.
TABLA 1. Causas of hiperlactatemia/ acidosis lctica Acidosis lctica tipo A (Hipoxia tisular) Choque Envenenamiento por monxido de carbono Insuficiencia cardiaca Acidosis lctica tipo B (Otros mecanismos) Deficiencia de tiamina Alcalosis (pH>7.6) Epilepsia Adrenalina (iatrognica, endgena) Insuficiencia heptica Neoplasia (linfoma, tumores slidos) Intoxicacin (nitroprusiato, metanol, metilenglicol, salicilatos) Fructosa Deficiencias enzimticas raras Mutaciones de mtDNA Deplecin de mtDNA

Manifestaciones clnicas

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La miopata mitocondrial en pacientes infectados con HIV tratados con antirretrovirales se describi inicialmente con la terapia de dosis altas de zidovudina (Arnaudo 1991). La debilidad del msculo esqueltico puede manifestarse con el esfuerzo dinmico o esttico. La CK srica habitualmente est normal o slo mnimamente elevada. La histologa muscular ayuda a distinguir esta forma de toxicidad por NRTI de la miopata por HIV que tambin se puede presentar simultneamente. En un examen histolgico las fibras musculares con toxicidad por NRTI habitualmente son negativas para la oxidasa del citocromo C y presentan alteraciones ultraestructurales de la mitocondria, en tanto que las fibras con miopata por HIV suelen estar infiltradas por linfocitos T CD8+. La prueba de esfuerzo puede detectar un umbral bajo de lactato y una depuracin reducida del mismo, pero en la prctica clnica estos cambios son difciles de distinguir de la falta de esfuerzo aerbico (falta de entrenamiento). El tratamiento prolongado con los medicamentos D con frecuencia puede causar una polineuropata distal y sensorial, predominantemente simtrica de las extremidades inferiores (Simpson 1995, Moyle 1998). Un valor elevado de lactato srico puede ayudar a distinguir esta neuropata axonal de su fenocopia asociada con el HIV. Es probable que en el diagnstico diferencial se considere el hecho de que la polineuropata mitocondrial generalmente se presenta semanas o meses despus de haber iniciado la administracin de los medicamentos D. En cambio, la polineuropata asociada con el HIV generalmente no empeora y de hecho puede mejorar con el tratamiento antirretroviral prolongado. El sentido ms exacto del trmino lipodistrofia denota un cambio en la distribucin de la grasa corporal. Algunas personas afectadas por lipodistrofia pueden presentar acumulacin anormal de grasa en ciertas partes del cuerpo (habitualmente el abdomen o la regin dorsocervical), en tanto que otras personas pueden presentar prdida de grasa (bola adiposa de Bichat en las mejillas, grasa temporal, o grasa subcutnea de las extremidades). Tanto la acumulacin de grasa como la prdida de la misma a veces se presentan simultneamente en los mismos individuos. La prdida de grasa (tambin llamada lipoatrofia) es parcialmente reversible y generalmente se observa despus de un ao de haber iniciado la terapia antirretroviral. En el tejido subcutneo afectado se han identificado alteraciones ultraestructurales de la mitocondria y concentraciones reducidas de mtDNA, particularmente en las personas tratadas con estavudina (Walker 2002a). Los anlisis in vitro e in vivo de las clulas adiposas han mostrado reduccin de lpidos intracelulares, expresin reducida de los factores de transcripcin adipognicos (PPAR-gama SREBP-1), e ndices de apoptosis incrementados. El tratamiento con NRTI tambin puede interferir con algunas funciones endocrinas de los adipocitos. Por ejemplo, pueden interferir con la secrecin de adiponectina y mediante este mecanismo pueden promover la resistencia a la insulina. La estavudina se ha identificado como un factor de riesgo particular, pero es probable que otros NRTI como la zidovudina tambin contribuyan. Cuando la estavudina se reemplaza por otro NRTI, mejoran las concentraciones de mtDNA y los ndices de apoptosis. Paralelamente hay un incremento pequeo del tejido adiposo subcutneo que puede medirse objetivamente (McComsey 2004a). En contraste, al disminuir el uso de inhibidores de proteasa, no mejora la lipoatrofia o la apoptosis de adipocitos. En conjunto, los datos que se tienen son consistentes con un efecto predominante de toxicidad mitocondrial en la patognesis de la lipoatrofia.

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Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos

Algunos estudios sugieren un efecto de los NRTI en las concentraciones del mtDNA en sangre (Cot 2003, Miro 2003). An se desconocen las consecuencias funcionales de esta toxicidad mitocondrial en los linfocitos. En este contexto, es importante resaltar que se observ un retraso en la prdida de linfocitos CD4 y CD8- cuando se incrementaron las concentraciones de didanosina en plasma mediante la comedicacin con tenofovir o por el peso corporal bajo (Negredo 2004). En las investigaciones recientes in vitro en las que se estimul la mitosis en linfocitos T y posteriormente se les expuso a concentraciones ligeramente suprateraputicas de didanosina, tambin se detect la deplecin considerable de mtDNA con la consiguiente disminucin tarda de la proliferacin linfocitaria y el incremento en la apoptosis (Setzer 2005a, Setzer 2005b). Por tanto, la toxicidad mitocondrial es la explicacin ms probable de la reduccin tarda de linfocitos que se observa con la didanosina. Los datos sugieren que la toxicidad mitocondrial de los NRTI en los linfocitos tiene propiedades inmunosupresoras. Las elevaciones asintomticas de la lipasa srica al recibir HAART no son raras, pero no tienen valor en la prediccin del inicio de la pancreatitis (Maxson 1992). Se ha calculado que la frecuencia general de la pancreatitis es de 0.8 casos / 100 aos de HAART con NRTI. La pancreatitis clnica se asocia particularmente con el uso de didanosina. La reexposicin a didanosina puede causar una recada y deber evitarse. Se ha hecho referencia a un mecanismo mitocondrial para explicar el inicio de la pancreatitis, pero esta suposicin no se ha comprobado. Los estudios nuevos han planteado la posibilidad de que la zidovudina pueda usarse de manera segura para reducir el riesgo de la transmisin vertical del HIV. Cuando se trataron monos embarazados con zidovudina ms lamivudina durante un perodo de 10 semanas antes del parto, se encontr que la zidovudina fue incorporada en el mtDNA. La combinacin de NRTI tambin se asoci con la deplecin del mtDNA en el msculo esqueltico, el corazn y el cerebro (Gerschenson 2004). Los sntomas mitocondriales se encontraron con mayor frecuencia en nios con exposicin perinatal a NRTI (Blanche 1999). La hiperlactatemia no es rara y es probable que persista durante varios meses despus del parto (Noguera 2003). Se encontraron concentraciones muy bajas de mtDNA en la placenta, as como en la sangre perfrica del cordn umbilical de los recin nacidos (Shiramizu 2003). En contraposicin, en otros ensayos clnicos no se detect un incremento en el riesgo perinatal asociado con la profilaxis perinatal con zidovudina a pesar de que no se evaluaron los parmetros de disfuncin mitocondrial. Se requieren con urgencia datos de seguimiento a largo plazo. No obstante, la informacin actual no justifica una desviacin de la estrategia recomendada de utilizar zidovudina para prevenir la transmisin vertical del HIV. Hay polmica sobre la existencia del dao mitocondrial al rin. En animales se encontr que la administracin de dosis suprateraputicas de tenofovir (VireadTM), un inhibidor de transcriptasa inversa anlogo de nucletido, indujo el sndrome de Fanconi y la prdida de fosfatos tubular, seguida de osteomalacia (equipo de revisin del Tenofovir 2001). El tenofovir es captado en los tbulos renales mediante un transportador especial de aniones. No se puede descartar que las concentraciones intracelulares excesivamente elevadas del mismo causen una inhibicin de la polimerasa gama clnicamente relevante y la deplecin del mtDNA, a pesar de que el tenofovir tiene una potencia baja para interferir en la replicacin

Monitoreo y diagnstico

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del mtDNA. Aun cuando se han reportado diversas causas de prdida renal de fosfatos con el tratamiento de tenofovir, es importante resaltar que ni los ensayos para la aprobacin del medicamento, ni los datos obtenidos posteriormente probaron la toxicidad mitocondrial del tenofovir en los tbulos renales.

Monitoreo y diagnstico
Actualmente no hay un mtodo que pueda pronosticar de manera confiable el riesgo mitocondrial de un paciente a nivel individual. El escrutinio de rutina de los pacientes asintomticos tratados con NRTI con concentraciones elevadas de lactato no est garantizado puesto que las concentraciones elevadas de lactato en los sujetos asintomticos no predicen la toxicidad mitocondrial (McComsey 2004b). En contraste, debera haber un umbral bajo para verificar de inmediato las concentraciones de lactato en las personas con sntomas consistentes con toxicidad mitocondrial. La determinacin de las concentraciones de mtDNA en clulas mononucleares de sangre perifrica est sujeta a errores sistemticos y a una gran variabilidad, el mtodo no est estandarizado internacionalmente. La cuantificacin del mtDNA en los tejidos afectados parece ser ms sensible. No obstante, esta forma de monitoreo es invasivo y los parmetros clnicos no se han evaluado de manera prospectiva. Una vez que se establecen los sntomas, el examen histolgico de la biopsia puede contribuir al diagnstico correcto. Los hallazgos mencionados a continuacin en biopsias de tejidos indican una etiologa mitocondrial: las anormalidades ultraestructurales de la mitocondria, la disminucin de las actividades histoqumicas de la oxidasa del citocromo c, la actividad incrementada de la succinato deshidrogenasa, la deteccin de esteatosis intracelular y ms especficamente microvesicular y las llamadas fibras rojas deshilachadas.

Tratamiento y profilaxis de la toxicidad mitocondrial


Las interacciones medicamentosas pueden precipitar los sntomas mitocondriales y deben ser tomadas en cuenta. Por ejemplo, la toxicidad mitocondrial de la didanosina (VidexTM) se incrementa mediante las interacciones medicamentosas con la ribavirina, la hidroxiurea y el allopurinol (Ray 2004). Cuando la didanosina se combina con el tenofovir (VireadTM), la dosis de didanosina debe reducirse hasta 250 mg QD. La deficiencia en el metabolismo mitocondrial tambin puede resultar de la comedicacin con el ibuprofen, el cido valprico y con el cido acetil saliclico estas sustancias inhiben la utilizacin mitocondrial de cidos grasos. Se han descrito numerosos casos en los que se ha disparado una acidosis lctica de riesgo para la vida por el cido valprico, tanto en pacientes infectados por HIV como en pacientes con mutaciones hereditarias del mtDNA. El cido acetil saliclico puede daar la mitocondria y este dao a los organelos del hgado puede causar el sndrome de Reye. La amiodarona y el tamoxifen tambin inhiben la sntesis mitocondrial de ATP. El acetaminofen y otros medicamentos daan la defensa antioxidante (glutationa) de la mitocondria, lo que da lugar al dao mediado por radicales. Los antibiticos aminoglucsidos y el cloramfenicol no slo inhiben la sntesis de protenas de las bacterias, sino que en ciertas circunstancias

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Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos

tambin pueden daar la transcripcin de pptidos de la mitocondria como nuestros endosimbiontes semejantes a las bacterias. El adefovir y el cidofovir tambin inhiben la polimerasa gama. El alcohol es una toxina mitocondrial. Es probable que la intervencin clnica ms importante sea la suspensin de los NRTI responsables de la toxicidad mitocondrial. Los estudios aleatorizados han demostrado que el cambio de estavudina (ZeritTM) por una alternativa menos txica causa una mejora progresiva y objetiva en la lipoatrofia (Martin 2004). En cambio, el cambio de inhibidores de proteasa a NNRTI no se asocia con la mejora de la lipoatrofia. Estos hallazgos enfatizan la importancia de la toxicidad mitocondrial en la patognesis de este sndrome de distribucin de la grasa.

FIGURA 2: Mecanismo sugerido del Mitocnol (NucleomaxX ) en la prevencin y el tratamiento de la toxicidad mitocondrial. LEYENDA Mitocnol Uridine Inhibition of uridine synthesis Pyrimidine pool Relative excess of NRTI over natural pyrimidine Inhibition of gamma-polymerase by NRTI MtDNA depletion Respiratory chain dysfunction Inhibition of DHODH TRADUCCIN Mitocnol Uridina Inhibicin de la sntesis de uridina Depsito de pirimidina Excso relativo de NRTI con respecto a la pirimidina natural Inhibicin de la polimerasa gama por NRTI Deplecin del DNA Mt Mal funcionamiento de la cadena respiratoria Inhibicin de DHODH

TM

La administracin de suplementos de uridina es una estrategia nueva pero prometedora. Segn se esboz antes, toda deficiencia de la cadena respiratoria tambin causa la inhibicin de la DHODH, una enzima esencial para la sntesis de uridina y de las pirimidinas derivadas (Fig 2). Este decremento en los depsitos de

Tratamiento y profilaxis de la toxicidad mitocondrial

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pirimidina intracelular causa un exceso relativo de anlogos de nuclesidos de pirimidina exgenos, con los que compiten por la polimerasa gama. El crculo vicioso se completa y contribuye a la deplecin del mtDNA. Mediante la profilaxis o la terapia con uridina, es posible interrumpir este ciclo vicioso e incrementar las concentraciones de mtDNA. De hecho, la uridina pudo abatir todos los efectos de la deplecin de mtDNA en los hepatocitos y normaliz la produccin del lactato, la proliferacin celular, la tasa de muerte celular y la esteatosis intracelular (Walker 2003). En cambio, los ccteles de vitaminas no tuvieron beneficios en este modelo. Los datos nuevos indican que la uridina tiene la capacidad de impedir la prdida del mtDNA, de los lpidos y de las funciones mitocondriales en los adipocitos expuestos a estavudina (Walker 2004a). La uridina tambin pudo impedir la apoptosis de los adipocitos. La sustitucin oral de la uridina como precursor de pirimidina es bien tolerada en humanos, an en dosis altas (van Groeningen 1986, Kelsen 1997). No se conocen interacciones negativas con la eficacia del tratamiento antirretroviral (Sommadossi 1988, Koch 2003). Se demostr que un suplemento alimenticio llamado Mitocnol incrementa las concentraciones sricas de uridina humana hasta niveles que in vitro confieren proteccin (Venhoff 2004). Recientemente se encuentran disponibles los datos clnicos del Mitocnol (tambin conocido como NucleomaxXTM), que son estimulantes (Walker 2004b). Hay ms informacin disponible en www.mitocnol.com y en www.nucleomaxX.com.
TABLA 2. Tratamiento de apoyo para la elevacin del lactato en pacientes infectados por HIV (no en mujeres embarazadas). Lactato 2-5 mmol/L + sntomas Suspenda las toxinas mitocondriales. Considere las vitaminas y el NucleomaxX (36g TID en 3 das consecutivos/ mes). Lactato > 5 mmol/L o acidosis lctica Suspenda las toxinas mitocondriales. Cuidado intensivo Mantenga la hemoglobina > 100 g/L Evite los agentes vasoconstrictores Oxgeno Corrija la hipoglucemia Hay controversia sobre el bicarbonato 50 -100 mmol si el pH<7.1 Coenzima Q10 (100 mg TID) Vitamina C (1 g TID) Tiamina (Vit. B1, 100 mg TID) Riboflavina (Vit. B2, 100 mg QD) Piridoxina (Vit. B6, 60 mg QD) L-acetil carnitina (1 g TID) NucleomaxX (36 g TID a menos que el lactato sea <5 mmol/L)

En la hiperlactatemia asintomtica > 5 mmol/l, en la hiperlactatemia sintomtica y por supuesto en la acidosis lctica, se debern suspender todos los NRTI de inmediato (Brinkman 2000). Se han recomendado los suplementos vitamnicos, pero no hay datos que demuestren la eficacia de esta intervencin con respecto a la deplecin del mtDNA (Walker 1995, Venhoff 2002). La normalizacin espontnea del lactato puede requerir varias semanas. Entonces es posible retomar NRTI menos

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Toxicidad Mitocondrial de los Anlogos de Nuclesidos

agresivos para la mitocondria pero se deber vigilar estrechamente a los pacientes (Lonergan 2003). En la Tabla 2 se resume el tratamiento de apoyo propuesto para la hiperlactatemia y la acidosis lctica.

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Ensayos para probar la resistencia

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9. Pruebas de Resistencia del HIV


Eva Wolf Traducido por Gustavo Reyes-Tern

El desarrollo de cepas virales resistentes es una de las principales razones del fracaso de la terapia antirretroviral. Si existe resistencia a diferentes clases de medicamentos, el nmero de regmenes de tratamiento alternativos es limitado y es probable que el xito virolgico de las terapias posteriores o de los regmenes de rescate sea efmero. El desarrollo rpido de las variantes de resistencia se debe al elevado recambio del HIV cada da se producen aproximadamente 10 millones de partculas virales nuevas (Perelson 1996). Tambin se debe a la tasa de error excepcionalmente alta de la transcriptasa inversa del HIV. Esto causa una tasa de mutacin elevada y una produccin constante de cepas virales nuevas, an en ausencia de tratamiento. En presencia de medicamentos antirretrovirales las cepas resistentes son seleccionadas como especies dominantes (Drake 1993).

Ensayos para probar la resistencia


Existen dos ensayos establecidos para medir la resistencia o la sensibilidad del HIV a medicamentos antirretrovirales especficos las pruebas de resistencia de genotipo y de fenotipo (Wilson 2003). Ambos ensayos estn disponibles comercialmente (los siguientes son ejemplos de pruebas de resistencia genotpicas: HIV-1 TrueGene, Bayer Healthcare Diagnostics; ViroSeq, Celera Diagnostics/Abbott Laboratories; vircoType HIV-1, Virco; GenoSure (Plus) , LabCorp; y GeneSeq, Virologic. Las pruebas de resistencia fenotpicas incluyen: Antivirogram, Virco; PhenoSense, ViroLogic; y Phenoscript, Viralliance). El costo de la genotipificacin es de 350 a 500 euros segn el ensayo y el laboratorio utilizados. Cuesta aproximadamente el doble que la fenotipificacin. La desventaja con ambos mtodos es que para efectuar la prueba se requiere una cantidad mnima del virus. Generalmente una carga viral menor a 500-1000 copias/ml no permite la deteccin de resistencia.

Fenotipificacin
Las pruebas de resistencia de fenotipificacin implican la cuantificacin directa de la sensibilidad al medicamento. La replicacin viral se mide en cultivos celulares bajo la presin selectiva de concentraciones ascendentes de medicamentos antirretrovirales y se compara con la replicacin viral del virus silvestre. Las concentraciones del medicamento se expresan como valores de IC50 (concentracin inhibitoria del 50%). La IC50 es la concentracin del medicamento requerida para inhibir la replicacin viral el 50%. La sensibilidad del virus se expresa como la IC50 comparada con el valor del punto de corte. Este valor indica el factor por el cul puede incrementarse la IC50 de un cultivo de HIV en comparacin con la del virus silvestre, en tanto que an pueda clasificarse como sensible. La

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Pruebas de Resistencia del HIV

determinacin del valor del punto de corte es crucial para la interpretacin de los resultados. Actualmente se utilizan tres diferentes puntos de corte. El punto de corte tcnico es una medicin de la variabilidad metodolgica del ensayo y es aproximadamente 2.5 veces mayor que el IC50. El punto de corte biolgico, por ejemplo el valor comparativo del antivirograma, involucra la variabilidad interindividual de los virus aislados de pacientes con HIV sin tratamiento previo con antirretrovirales (ART naive) y es ligeramente mayor que el punto de corte tcnico. No obstante, el punto de corte biolgico no permite la prediccin de la respuesta clnica a un medicamento. El punto de corte clnico indica hasta qu valor de IC50 puede esperarse xito virolgico. Para los inhibidores de proteasa (PI) se debe considerar si los valores clnicos respectivos del punto de corte provienen de ensayos clnicos efectuados con PI potenciados o no potenciados. Los niveles de medicamento pueden superar ciertos niveles de resistencia mediante la estimulacin con ritonavir. Las desventajas de la prueba fenotpica incluyen el tiempo prolongado del proceso y el costo alto del ensayo.

Genotipificacin
Los ensayos de genotipificacin se basan en el anlisis de las mutaciones asociadas con resistencia. Estas se determinan mediante la secuenciacin directa del genoma amplificado del HIV o mediante tcnicas de hibridacin especficas con oligonucletidos para la cepa silvestre o para los mutantes. Las pruebas de genotipo solamente detectan el 20 a 30 % de las mutantes virales de la poblacin total. Proporcionan una medicin indirecta de la resistencia a los medicamentos. Las mutaciones asociadas con menor sensibilidad estn bien descritas para la mayora de los medicamentos para HIV, pero la gran diversidad de patrones de resistencia que puede involucrar mutaciones compensatorias dificulta la determinacin del grado de resistencia a cada medicamento en particular. El anlisis de los patrones de resistencia de genotipo se basa en la correlacin entre el genotipo y el fenotipo. Hay datos que provienen de estudios in vitro, de observaciones clnicas y de pruebas duplicadas en los que se investig la resistencia fenotpica conferida por las mutaciones localizadas mediante genotipificacin. El fenotipo "virtual" es una aproximacin a la prediccin del fenotipo a partir del genotipo (por ejemplo el VirtualPhenotype): un patrn de mutacin de genotipo se interpreta con ayuda de una gran base de datos de asociacin del fenotipo con el fenotipo de las muestras. Los genotipos que correspondan al virus del paciente se identifican mediante bsqueda en la base de datos. Se obtiene el promedio de las IC50 de los virus correspondientes para obtener el fenotipo ms probable del virus del paciente. Habitualmente se dispone de sistemas reglamentados para el apoyo de la interpretacin de los patrones de mutacin de genotipo. Los expertos han desarrollado algoritmos basados en los resultados de la literatura y en los resultados clnicos (por ejemplo The French ANRS (National Agency for AIDS Research) AC11 Resistance group.

Antecedentes

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Adems, las aproximaciones automatizadas de conocimiento como los rboles de anlisis de decisiones y las mquinas de vectores soporte (implementadas por el sistema geno2pheno) pueden aplicarse a la prediccin del fenotipo de resistencia a medicamentos (Beerenwinkel 2003). Algunas de las bases de datos ms importantes sobre perfiles de resistencia y sistemas de interpretacin estn disponibles de manera gratuita en los siguientes sitios: Stanford-Database: http://hiv.net/link.php?id=24 Los Alamos-Database: http://hiv.net/link.php?id=25 geno2pheno: http://hiv.net/link.php?id=26 HIV Genotypic Drug Resistance Interpretation ANRS AC11: http://hiv.net/link.php?id=138 Los proveedores comerciales de las pruebas de resistencia tambin proporcionan guas de interpretacin para sus propios sistemas (por ejemplo VirtualPhenotype y vircoType HIV-1, Virco; TruGene, Bayer Healthcare Diagnostics; Retrogram, Virology Networks). La discusin sobre resistencia genotpica en este captulo se enfoca en la secuenciacin de los genes de la transcriptasa inversa, la proteasa y env (gp41), y en los patrones respectivos que surgen con el tratamiento. La mayora de los datos provienen de pacientes con virus del subtipo B (que representan solamente el 12% de la poblacin infectada por HIV en el mundo). No obstante, el desarrollo de resistencia tambin se ha investigado en virus que no son del subtipo B (van de Vijver 2004). Es probable que las vas y los patrones de resistencia difieran entre los diversos subtipos.

Antecedentes
En las secuencias de nucletidos del genoma de HIV un grupo de tres nucletidos denominado codn define a un aminocido particular en la secuencia de protenas. Las mutaciones de resistencia se describen mediante un nmero que indica la posicin del codn relevante y por dos letras: la letra que precede al nmero corresponde al aminocido especificado por el codn en esta posicin en el virus silvestre, la letra despus del nmero describe al aminocido producido por el codn mutado.

Mecanismos de resistencia
Los inhibidores de transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos y de nucletidos (NRTI) son promedicamentos que slo son efectivos al convertirse en trifosfatos. Los anlogos de nucletidos requieren dos pasos de fosforilacin, no tres. Los NRTI fosforilados compiten con los dNTP (deoxinucletido trifosfatos) naturales. La incorporacin de un NRTI fosforilado en el DNA proviral bloquea la elongacin del DNA proviral e interrumpe la cadena. Hay dos mecanismos bioqumicos principales que causan resistencia a los NRTI (De Mendoza 2002). La inhibicin estrica es causada por las mutaciones que

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Pruebas de Resistencia del HIV

permiten que la transcriptasa inversa reconozca diferencias estructurales entre los NRTI y los dNTP. Entonces la incorporacin de los NRTI se bloquea a favor de los dNTP (por ejemplo en presencia de las mutaciones M184V, Q151M, L74V, o K65R; Naeger 2001, Clavel 2004). La fosforilisis va ATP (adenosin trifosfato) o el pirofosfato causa la eliminacin de los NRTI incorporados en la cadena de DNA. Este es el caso con las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q (Meyer 2000). La fosforilisis causa resistencia cruzada entre los NRTI en un grado que puede variar entre las sustancias (AZT, d4T > ABC > ddC, ddI > 3TC). Los inhibidores de transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (NNRTI) tambin inhiben la enzima viral transcriptasa inversa (RT). Los NNRTI son molculas pequeas que se unen al nicho hidrofbico cercano al dominio cataltico de la RT. Las mutaciones en el sitio de unin reducen la afinidad de los NNRTI a la RT y causan la falla del tratamiento. Los inhibidores de proteasa (PI) impiden el rompimiento del precursor gal-polpoliprotena viral por la enzima proteasa, por lo que se producen partculas virales inmaduras no infecciosas. La resistencia a los PI suele desarrollarse lentamente puesto que primero se deben acumular varias mutaciones. A esto se le conoce como la barrera gentica. Para los PI se hace una distincin entre las mutaciones principales (o primarias) y las menores (o secundarias). Las mutaciones principales son las que se seleccionan al inicio del proceso de resistencia a un medicamento y son las que se localizan en el sitio activo de la enzima blanco, la proteasa del HIV. Estas mutaciones reducen la capacidad del inhibidor de proteasa para unirse a la enzima. Las mutaciones principales o primarias tambin pueden causar la disminucin de actividad de la proteasa. Las mutaciones menores o secundarias se encuentran fuera del sitio activo y suelen presentarse despus de las mutaciones primarias. Las mutaciones secundarias compensan la disminucin en la aptitud replicativa causada por las mutaciones principales (Johnson 2004). No obstante, la distincin entre mutaciones primarias y secundarias slo proporciona un clculo aproximado del grado de resistencia. Los inhibidores de fusin son diferentes de los NRTI, los NNRTI y los PI, que bloquean la replicacin del HIV en la clula infectada. Los inhibidores de fusin impiden la entrada del HIV a las clulas blanco. El primer paso de la entrada a la clula tiene lugar cuando la glicoprotena gp120 de envoltura del HIV se une al receptor de las clulas CD4 y a los correceptores de las quimiocinas CCR5 o CXCR4 de la clula blanco. Una vez que la gp120 se une al complejo CD4/quimiocina, un cambio conformacional en la subunidad transmembranal de la glicoprotena 41 (gp 41), permite la fusin de la membrana viral con la membrana celular y con ello la entrada del HIV en la clula husped. El inhibidor de la fusin T-20 (enfuvirtide) es un pptido sinttico que inhibe el cambio conformacional de gp41 necesario para la fusin de los viriones con la clula husped. La sustitucin de un aminocido en gp41 puede reducir la eficacia de T-20.

Transmisin de cepas resistentes de HIV


La prevalencia de mutaciones en pacientes sin tratamiento previo vara entre las diferentes regiones demogrficas. En un estudio europeo multicntrico con ms de

Interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica

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1,600 pacientes infectados con HIV de diagnstico reciente, la prevalencia de mutaciones primarias de resistencia en 1996 2002 fue aproximadamente del 10%. La resistencia se observ sobre todo en las infecciones recientes con el subtipo B (Wensing 2003). De 371 pacientes sin tratamiento previo a los que se les cultiv en 40 ciudades en los EE.UU., el 14% tuvo al menos una mutacin de resistencia (Ross 2004). En San Francisco y en un estudio en Espaa la prevalencia de resistencia entre los pacientes con infeccin aguda o reciente fue an mayor, fue de 26% y 19% respectivamente (Grant 2003, de Mendoza 2003). La relevancia clnica de las mutaciones primarias de resistencia al inicio del tratamiento es evidente. Las mutaciones de resistencia transmitidas pueden limitar las opciones de tratamiento en el futuro. No obstante, los resultados primarios de tratamiento en los pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales no necesariamente se afectan por las mutaciones preexistentes (Hicks 2003, Little 2002, Hanna 2001, Balotta 1999). Si se considera cuidadosamente cualquier resistencia previa, con frecuencia se puede tener xito en el tratamiento primario. En un estudio retrospectivo con 202 pacientes se demostr que cuando se inicia el tratamiento sin tener conocimiento de la resistencia, los pacientes con mutaciones preexistentes tienen una respuesta ms lenta al tratamiento y un riesgo mayor de fallar al tratamiento (Little 2002).

Estudios clnicos
La importancia clnica de efectuar la prueba de resistencia antes de hacer cambios en la terapia se ha demostrado en varios estudios prospectivos controlados. Esto es vlido para las pruebas de resistencia genotpica (Durant 1999, Baxter 1999, Tural 2001) y para las pruebas de resistencia fenotpica (Cohen 2000). Los pacientes atendidos por mdicos que tuvieron acceso a la informacin sobre las mutaciones existentes antes de cambiar la terapia, por lo general presentaron disminuciones ms significativas en la carga viral que los pacientes en los que se cambi el tratamiento sin conocimiento del perfil de resistencia.

Interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica


NRTI
Para diversos NRTI como la lamivudina y para los NNRTI se puede desarrollar un alto grado de resistencia con una sola mutacin (Havlir 1996, Schuurman 1995). Por esta razn, estos medicamentos slo debern usarse e regmenes altamente efectivos. No obstante, la mutacin especfica para la lamivudina, la M184V, tambin reduce la capacidad de replicacin viral (a la que se suele hacer referencia como reduccin de la aptitud replicativa) en 40-60% (Sharma 1999, Miller 2003). Despus de 52 semanas de monoterapia con lamivudina, la carga viral permaneci 0.5 log por debajo del valor inicial a pesar del desarrollo temprano de la mutacin M184V (Eron 1995). La monoterapia continua con 3TC retarda el deterioro virolgico e inmunolgico al ser comparada con las interrupciones del tratamiento (Castagna 2004).

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Pruebas de Resistencia del HIV

El FTC (emtricitabina) es un NRTI que fue aprobado desde 2003 y que tiene el mismo patrn de resistencia que el 3TC. La falla al tratamiento se asocia con la mutacin M184V (van der Horst 2003). Las mutaciones de los anlogos de timidina a las que se suele hacer referencia como "TAM", incluyen las mutaciones M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q, que se observaron inicialmente con la terapia con zidovudina (Larder 1989). No se sabe si estas mutaciones tambin pueden ser seleccionadas por estavudina (Loveday 1999). Tres o ms TAM se asocian con una reduccin relevante en la sensibilidad a estavudina (Shulman 2001, Calvez 2002, Lafeuillade 2003). El trmino "NAM" (mutaciones a anlogos de nuclesidos) tambin se usa en lugar de TAM, puesto que estas mutaciones se asocian con resistencia cruzada a todos los dems anlogos de nuclesidos, con la excepcin de lamivudina y emtricitabina. Los virus mutantes aislados de pacientes en los que fall el tratamiento con zidovudina, lamivudina o abacavir, generalmente tienen un fenotipo de resistencia que es posible medir. La sensibilidad a zidovudina se reduce 5.5 veces con el uso de dos TAM, 29 veces con el uso de tres TAM y ms de 100 veces con el uso de cuatro TAM. No hay posibilidades de xito con el uso de abacavir en los casos en que hay una reduccin mayor a 7 veces en la sensibilidad. Esto habitualmente requiere de al menos 3 TAM adicionales a la mutacin M184V (Harrigan 2000). El desarrollo de un fenotipo de resistencia a la estavudina o didanosina que pueda ser medido se ha observado con menos frecuencia, y ha sido ms moderado (Larder 2001). El punto de corte clnico para la estavudina est por debajo del punto de corte tcnico de 1.8. Probablemente este sea tambin el caso de la didanosina (Shulman 2004). Debido a que la mayora de los sistemas de interpretacin an utilizan puntos de corte biolgicos es probable que se subestime la resistencia fenotpica. Los datos clnicos indican que el tenofovir es efectivo an en presencia de NAM tales como D67, K70R, T215Y/F o K219Q/E. No obstante, si tres o ms NAM incluyen M41L o L210W, se puede esperar una respuesta virolgica reducida (Antinou 2003). Es probable que la mutacin M184V asociada con lamivudina, la mutacin L74V observada con el tratamiento con didanosina, y las mutaciones L100I y Y181C especficas de NNRTI, tengan un efecto antagnico en el desarrollo de la resistencia (Vandamme 1999). La M184V induce la resensibilizacin a zidovudina y a estavudina siempre y cuando no haya otras tres o ms mutaciones asociadas con zidovudina o estavudina (Shafer 1995, Naeger 2001). En un estudio de resistencia genotpica y fenotpica que incluy 9000 muestras, la combinacin de M41L, L210W y T215Y disminuy la susceptibilidad a zidovudina ms de 10 veces en el 79% de los casos. Si la mutacin M184V tambin estaba presente, slo en el 52% de los casos disminuy la susceptibilidad a zidovudina ms de 10 veces (Larder 1999a). La mutacin M184V tambin incrementa la sensibilidad a tenofovir (Miller 2001). De manera opuesta, la presencia de M184V aunada a mltiples NAM o mutaciones en las posiciones 65, 74 115, increment la resistencia a didanosina, zalcitabina y abacavir (Harrigan 2000, Lanier 2001). La resistencia a mltiples medicamentos (multidrug resistance, MDR) a todos los anlogos de nuclesidos excepto a lamivudina est establecida si tiene lugar una de las siguiente combinaciones: T69SSX, por ejemplo la mutacin T69S ms una

Interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica

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insercin de 2 aminocidos (SS, SG o SA) entre las posiciones 69 y 70, ms una mutacin asociada con zidovudina o Q151M, ms otra mutacin MDR (V75I, F77L o F116; Masquelier 2001). La mutacin MDR Q151M por si sola causa resistencia intermedia a zidovudina, estavudina, didanosina, zalcitabina y abacavir (Shafer 2002a). Es relativamente poco frecuente, con una prevalencia menor a 5%. En cambio, la mutacin Q151M no causa la prdida de actividad del tenofovir. En vez de eso, la insercin T69S induce un incremento de aproximadamente 20 veces en la resistencia al tenofovir (Miller 2001). La insercin T69SSX junto con la mutacin M184V, as como tambin la mutacin Q151M junto con M184V, causa una reduccin de 70% en la capacidad de replicacin viral (Miller 2003). La mutacin L74V surge con la didanosina o el abacavir y causa un incremento de 2-5 veces en la resistencia a la didanosina o a la zalcitabina (Winters 1997). La prdida de eficacia por un factor de aproximadamente 2-3 para abacavir no se considera clnicamente relevante y requiere mutaciones adicionales (Tisdale 1997). La mutacin K65R puede surgir con el tenofovir, el abacavir, la didanosina o la zalcitabina y causa resistencia intermedia al tenofovir, al abacavir, a la didanosina, a la zalcitabina, a la lamivudina, a la emtricitabina y posiblemente a la estavudina (Shafer 2002a, Garcia-Lerma 2003). No hay resistencia cruzada con zidovudina (Miller 2004). La mutacin K65R se ha observado en muy raras ocasiones en comparacin con otras mutaciones. En estudios clnicos grandes con tenofovir (TDF) con regmenes de tratamiento divergentes (con PI o NNRTI), menos del 5% desarrollaron la mutacin K65R. No obstante, la falla virolgica de combinaciones triples de NRTI tales como TDF + 3TC + ABC o TDF + 3TC + DDI frecuentemente se asoci con el desarrollo de K65R (Farthing 2003, Gallant 2003, Landman 2003, Jemsek 2004). La principal razn de la tasa de fracaso elevada parece ser la pequea barrera gentica de estos regmenes: el surgimiento de K65R induce una prdida de sensibilidad a los tres medicamentos. Con las combinaciones que contienen zidovudina la incidencia de K65R es menor. La va de K65R y la de TAM representan dos vas de resistencia antagonistas. La K65R incrementa la sensibilidad a la zidovudina e induce la resensibilizacin a la zidovudina en presencia de TAM. Por su parte, las TAM reducen la resistencia asociada con K65R a TDF, ABC, DDI y DDC (Parikh 2004). Al igual que M184V, la mutacin K65R causa una reduccin de 40 - 50% en la capacidad de replicacin viral. Si las mutaciones K65R y M184V estn presentes, se reduce la capacidad replicativa a 70% (Miller 2003). La mutacin V75T, que se asocia con un incremento de aproximadamente 5 veces en la resistencia a estavudina, didanosina y zalcitabina, se observa en raras ocasiones (Lacey 1994). En cohortes grandes de pacientes, las mediciones cuantitativas de sensibilidad han mostrado que hasta el 29% de los pacientes tratados con NRTI tienen hipersusceptibilidad a los NNRTI (por ejemplo la reduccin de la concentracin inhibitoria en un factor de 0.3 - 0.6). La reduccin en la sensibilidad a zidovudina o a lamivudina correlacion con un incremento en la susceptibilidad a los NNRTI

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Pruebas de Resistencia del HIV

(Whitcomb 2000). No obstante, estos resultados no han influido en las estrategias de tratamiento hasta la fecha.

NNRTI
Una mutacin individual puede conferir un alto grado de resistencia a uno o ms NNRTI. La mutacin K103N que es relativamente frecuente, causa un incremento de 20 a 30 veces en la resistencia a todos los NNRTI que se encuentran disponibles (Petropolus 2000). En consecuencia, no se recomienda el uso de NNRTI en presencia de esta mutacin. La mutacin V106A causa un incremento de 30 veces en la resistencia a nevirapina y una resistencia intermedia al efavirenz. En contraste con los virus de subtipo B, la mutacin V106M es ms frecuente en los virus de subtipo C. La mutacin V106M se asocia con un nivel alto de resistencia no slo a la nevirapina sino tambin al efavirenz (Grossman 2004). La mutacin A98G (que se presenta con ms frecuencia en los virus de subtipo C), la K101E y la V108 causan resistencia en menor grado a todos los NNRTI disponibles. La resistencia intermedia al efavirenz y a la delavirdina, y la resistencia en menor grado a la nevirapina son causadas por la mutacin L101I. La mutacin Y181C/I causa un incremento de 30 veces en la resistencia a la nevirapina, y la respuesta al efavirenz slo es transitoria. La G190A se asocia con un alto grado de resistencia a nevirapina y con una resistencia intermedia al efavirenz y a la delavirdina. La G190S y la Y188C/L/H son mutaciones que causan un alto grado de resistencia a la nevirapina y al efavirenz (Shafer 2002b, De Mendoza 2002).

PI
El espectro de mutaciones a los PI es muy extenso. An cuando hay un alto grado de resistencia cruzada entre el saquinavir, el nelfinavir, el indinavir y el ritonavir, las mutaciones primarias son relativamente especficas para los medicamentos individuales. Si el tratamiento se cambia por otra combinacin de PI tempranamente, por ejemplo antes de la acumulacin de diversas mutaciones, el siguiente rgimen an tiene posibilidades de xito. Los polimorfismos en las posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93 no causan resistencia per se, pero compensan la actividad reducida de proteasa causada por las mutaciones primarias (Nijhuis 1999). El perfil tpico de resistencia especfico para nelfinavir con la mutacin primaria D30N y las siguientes mutaciones secundarias, slo causa un grado menor de resistencia cruzada con otros PI (Larder 1999a). La falla virolgica con el nelfinavir tambin puede estar asociada con el surgimiento de L90M (Craig 1999). En los virus de subtipo B, el tratamiento con nelfinavir generalmente ocasiona el surgimiento de D30N o de M46I ms N88S. No obstante, en los virus de subtipo C, G y AE, las mutaciones L90M y I84V se presentan con ms frecuencia. La razn de estas diferentes vas de resistencia es la prevalencia de polimorfismos naturales: en tanto que el polimorfismo M36I est presente en slo el 30% de los virus de subtipo B, M36I est presente en el 70 - 100% de los subtipos no B (Gomes 2002, Grossman 2004, Sugiura 2002, Hackett 2003).

Interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica

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La comparacin entre la capacidad replicativa de un virus con una mutacin individual de proteasa (D30N o L90M) y la de un virus de tipo silvestre, demostr una prdida significativa de aptitud replicativa en presencia de la mutacin D30N seleccionada por el nelfinavir. En contraste, la mutacin L90M causa slo una reduccin moderada en la aptitud replicativa, lo cual puede ser compensado por el polimorfismo L63P que es frecuente. De manera inversa, la mutacin L63P difcilmente afecta la capacidad replicativa reducida de los mutantes D30N (Martines 1999). G48V surge principalmente con el saquinavir y disminuye 10 veces la susceptibilidad a este medicamento en combinacin con L90M disminuye en alto grado (cercano a 100 veces) la susceptibilidad al saquinavir (Jakobson 1995). Generalmente se requieren 4 de las siguientes mutaciones para reducir la eficacia del RTV potenciado por el saquinavir: L10I/R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77A, V82A, I84V y L90M (Valer 2002). V82A (/T/F/S) se presenta principalmente con el indinavir y/o el ritonavir, y en combinacin con otras mutaciones causa resistencia cruzada a otros PI (Shafer 2002c). Los mutantes que habitualmente se desarrollan con el indinavir suelen presentar M46I/L63P/V82T/I84V o L10R/M46I/L63P/V82T/I84V. Estos mutantes conservan la aptitud replicativa del virus silvestre. El patrn de resistencia del amprenavir y del fosamprenavir es diferente al de otros PI. En el proceso de falla al tratamiento con amprenavir o fosamprenavir no potenciados, se han seleccionado las siguientes mutaciones: I54L/M, I50V o V32I ms I47V frecuentemente junto con la mutacin M46I. En un pequeo estudio, los virus aislados correspondientes mostraron susceptibilidad total al saquinavir y al lopinavir (Chapman 2004, Ross 2003). En los estudios con el fosamprenavir potenciado como parte del rgimen de primera lnea, hasta la fecha no se han seleccionado mutaciones especficas para PI (DeJesus 2004). Se puede anticipar una prdida de sensibilidad a (fos)amprenavir y a todos los dems PI aprobados en presencia de la mutacin I84V (junto con otras mutaciones) (Snowden 2000, Schmidt 2000, Kempf 2001, Maguire 2002, MacManus 2003). En un estudio pequeo en el que se incluyeron 49 pacientes previamente tratados con PI que cambiaron al tratamiento con amprenavir potenciado, los investigadores desarrollaron un algoritmo que tambin incluy mutaciones de resistencia en las posiciones 35, 41, 63 y 82 (Marcelin 2003). Hasta la fecha no se han descrito mutaciones especficas para lopinavir. No obstante, la respuesta a lopinavir en pacientes tratados previamente con PI correlaciona con el nmero de las siguientes mutaciones: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M (Kempf 2000, Kempf 2001). Cinco mutaciones o menos causan un incremento en la concentracin inhibitoria de 50% (IC50) en un factor promedio de 2.7. Con 6-7 mutaciones este factor es de 13.5 y con al menos 8 mutaciones es de 44. La eficacia an en presencia de varias mutaciones se debe a las elevadas concentraciones plasmticas de lopinavir potenciado, que para el virus silvestre son >30 veces la

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Pruebas de Resistencia del HIV

concentracin que produce la mitad del efecto mximo (EC50) durante el intervalo de dosis completo (Prado 2002). En los estudios en que el lopinavir potenciado es parte del rgimen de primera lnea, hasta la fecha no se han observado mutaciones primarias de PI. Se han publicado muy pocos reportes de casos de resistencia primaria a lopinavir. En un paciente se asoci la falla virolgica con la presencia de la mutacin V82A, seguida de V32I, M46M/I y I47A. La fenotipicacin indic un alto grado de resistencia a lopinavir. No se afect la susceptibilidad a otros PI, en especial al saquinavir (Parkin 2004). En un segundo caso en el que haba algunos polimorfismos preexistentes (M36I, L63P y I93L), se seleccionaron las mutaciones 54V y V82A, seguidas de L33F (Conradie 2004). Un algoritmo ms reciente para la prediccin de resistencia a lopinavir incluye mutaciones en posiciones nuevas de aminocidos. Los virus con 7 de las siguientes mutaciones: L10F/I, K20I/M, M46I/L, G48V, I50V, I54A/M/S/T/V, L63T, V82A/F/S, G16E, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V, G48M/V, Q58E, G73T, T74S, L89I/M presentan un incremento de aproximadamente 10 veces en la IC50. Las mutaciones en las posiciones 50, 54 y 82 afectan particularmente la resistencia fenotpica (Parkin 2003). Un equipo alemn report recientemente que la resensibilizacin es posible an con 5 10 mutaciones de PI, lo que normalmente confiere una amplia resistencia cruzada estos medicamentos. La mutacin L76V que se selecciona primariamente por el lopinavir y en raras ocasiones por el amprenavir, se asocia con un alto grado de resistencia al lopinavir ya al (fos)amprenavir, pero puede causar la resensibilizacin al atazanavir y al saquinavir (Mller 2004). El perfil de resistencia al atazanavir que es un PI azapeptidomimtico, es particularmente diferente al de otros PI. En los pacientes con falla al tratamiento de primera lnea con atazanavir, principalmente se ha observado la mutacin I50L generalmente en combinacin con A71V. Por una parte I50L causa una prdida de sensibilidad al atazanavir, y por otra parte I50L incrementa la susceptibilidad a los dems PI aprobados actualmente. De los pacientes tratados previamente con PI, slo en la tercera parte de los que fallaron al atazanavir se seleccion la mutacin I50L (Colonno 2002, Colonno 2003, Colonno 2004). En los pacientes tratados previamente con PI existe la posibilidad de resistencia cruzada con el atazanavir (Snell 2003). La acumulacin de mutaciones de PI como L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, L33I/F/V, M36I/L/V, M46I/L, M48V, I54V/L, L63P, A71V/T/I, G73C/S/T/A, V82A/F/S/T, L90M, y en particular, I84V, causan una prdida de sensibilidad al atazanavir. El umbral de resistencia para el atazanavir no potenciado generalmente se alcanza con la presencia de 3-4 mutaciones de PI. Para el atazanavir potenciado existe la probabilidad de resistencia con 6 o ms mutaciones (Colonno 2004, Johnson 2004).

Inhibidores de fusin
Esta seccin se enfoca en la resistencia a T20. La prdida de eficacia generalmente se acompaa de mutaciones en las posiciones 36 a 45 de la regin HR1 (heptad repeat 1) de gp41, y con ms frecuencia se acompaa de sustituciones en las posiciones 36, 38, 40, 42, 43 y 45 (por ejemplo, G36D/E/S, 38A/M/E,

Interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica

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Q40H/K/P/R/T, N42T/D/S, N43D/K, o L45M/L). En el genoma de gp41que contiene 351 codones, se encontraron otras mutaciones en las posiciones 72, 90 y 113 (Sista 2004, Monachetti 2004, Loutfy 2004). En un estudio pequeo se encontr que 6 de 17 pacientes con falla virolgica desarrollaron adicionalmente la mutacin S138A en la regin HR2 de gp41, generalmente en combinacin con una mutacin en la posicin 43 en la regin HR1 y con una serie de cambios en sitios polimrficos en la secuencia de HR2 (Xu 2004). La capacidad de replicacin (RC) en presencia de las mutaciones se reduce notablemente en comparacin con la del virus silvestre. El orden relativo de RC es el siguiente: virus silvestre > N42T > V38A > N42T, N43K N42T, N43S > V38A, N42D V38A, N42T (Lu 2004).

Medicamentos nuevos
El siguiente captulo describe los perfiles de resistencia de varios medicamentos antirretrovirales desarrollados recientemente. El TMC125 es un NNRTI de segunda generacin. Es efectivo contra virus de cepas silvestres y contra virus con mutaciones de NNRTI como L100I, K103N, Y188L y/o G190A/S. En 12 de 16 pacientes que fallaron a regmenes previos basados en efavirenz o en nevirapina, se redujo la carga viral en ms de 0.5 log despus de 7 das con TMC125 (Gazzard 2002). Los intentos in vitro demostraron que la resistencia al TMC125 surge de manera significativamente ms lenta que la resistencia al nevirapina o al efavirenz. Despus de 5 transferencias de seleccin in vitro se observ resistencia de alto grado al TMC125. La poblacin dominante de virus present las mutaciones RT V179F (una variante nueva en esta posicin) y Y181C. Otras mutaciones encontradas fueron la E138K, Y188H y M230L (Brillant 2004). El AG1549 (capravirina) es un NNRTI de segunda generacin que muestra actividad an en presencia de mutaciones clsicas de NNRTI como la Y181C que se asocia con una prdida de sensibilidad a nevirapina y a delavirdina, o la K103N que confiere resistencia a todos los NNRTI disponibles en la actualidad (Dezube 1999, Potts 1999). El Tipranavir (TPV) que es el primer inhibidor de proteasa no peptdico, es eficaz contra virus con mltiples mutaciones de PI. En las pruebas de resistencia fenotpica, ms del 90% de los virus aislados de pacientes con alta resistencia al ritonavir, al saquinavir, al indinavir y al nelfinavir fueron sensibles al tipranavir (Larder 2000). En un estudio de 41 pacientes previamente tratados con al menos dos PI, el tratamiento con TPV/RTV mantuvo su eficacia despus de 48 semanas en 35 pacientes. Slo un paciente present un incremento mayor de 10 veces en la resistencia al tipranavir. No se asoci el nmero ni el tipo de mutaciones de PI antes del inicio de TPV/RTV con la respuesta virolgica. En cuatro de seis cultivos virales aislados de pacientes con susceptibilidad reducida se observaron las mutaciones puntuales V82T y L33 (I, F, o V) (Schwartz 2002). An cuando el tipranavir ha mostrado actividad contra virus que tienen hasta 20-25 mutaciones de PI, es posible anticipar una sensibilidad reducida en presencia de tres o ms PRAM (mutaciones asociadas con resistencia a

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Pruebas de Resistencia del HIV inhibidores de proteasa) a las que tambin se hace referencia como UPAM (mutaciones universales asociadas con los PI) (Cooper 2003). Las PRAM incluyen las siguientes mutaciones: L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V y L90M. Por otra parte, en pacientes con al menos tres PRAM se observ una reduccin en la carga viral de 1.2 log despus de 2 semanas de tratamiento con tipranavir potenciado ms un rgimen de base optimizado, en comparacin con 0.2 0.4 log con amprenavir potenciado, saquinavir o lopinavir ms un rgimen de base optimizado (Mayers 2004). El 14% de los pacientes recibieron T-20 adicionalmente. En un anlisis combinado de tres ensayos clnicos de fase II, se asoci la resistencia a tripranavir con las mutaciones V82T, V82F y V82L. La resistencia a tripranavir no se asoci con L90M ni con V82A. Las mutaciones D30N, I50V y N88D se asociaron con una susceptibilidad incrementada al tipranavir (Kohlbrenner 2004).

Resumen
Las estrategias de tratamiento antirretroviral pueden mejorar con ayuda de las pruebas de resistencia para HIV. Los estudios farmacoeconmicos han mostrado que estas pruebas tambin son costo-efectivas (Corzillius 2004). Durante muchos aos se ha recomendado el uso de pruebas de resistencia en las guas de tratamiento nacionales e internacionales de HIV (Arasth 2004, Hirsch 2003, US Department of Health and Human Services 2004, EuroGuidelines Group for HIV Resistance 2001). Con cierto retraso, los seguros pblicos de salud de varios pases actualmente ya incluyen las pruebas de resistencia. Actualmente las pruebas genotpicas y las pruebas fenotpicas dan confiabilidad intraensayo e interensayo. No obstante, la interpretacin de los perfiles de resistencia genotpica se ha vuelto muy compleja y requiere de la actualizacin constante de las normas. La determinacin de los umbrales asociados con resistencia fenotpica a los medicamentos de relevancia clnica es crucial para el uso efectivo de las pruebas fenotpicas. Aunque la falla al tratamiento requiere de la consideracin de otros factores causales como el apego del paciente, el metabolismo de los medicamentos y las concentraciones de los medicamentos, las pruebas de resistencia son de gran importancia en la terapia antirretroviral. Finalmente, es necesario enfatizar que aun con el beneficio de las pruebas de resistencia interpretadas correctamente, slo los mdicos con experiencia en el tratamiento del HIV deberan iniciar, interrumpir o cambiar la terapia antirretroviral y deberan hacerlo con respeto a la situacin clnica y el contexto psicosocial del paciente.

Resumen

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Tablas de Resistencia
Tabla 1: Mutaciones que causan resistencia a NRTI (modificado de ANRS AC 11 Groupe Resistance, Oct. 2004, http://hiv.net/link.php?id=138, y Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA (Johnson 2004)) RTI Zidovudina Mutaciones de Resistencia T215 Y/F (especialmente con otros TAM*) 3 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, K219Q/E Q151M (especialmente con A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (insercin)* V75M/S/A/T T215Y/F (generalmente en combinacin con otros TAM*) 3 TAM* Q151M (especialmente con A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (insercin)* (4-) 5 de las siguientes mutaciones M41L, D67N, L74V, M184V, L210W T215Y/F K65R + L74V + 115F + M184V Q151M (especialmente con A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (insercin)* K65R (resistencia probable) Lamivudina M184V/I T69SSX (insercin)* K65R Emtricitabina M184V/I T69SSX (insercin)* K65R Didanosina L74V, especialmente con T69D/N o TAM Q151M (especialmente con A62V/F77L/F116Y) T69SSX (insercin)* K65R (resistencia parcial, especialmente con T69D/N T215Y/F y de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, K219Q/E Zalcitabina T69D/N/S L74V Q151M (especialmente con A62V/F77L/F116Y) T69SSX (insercin)* K65R (resistencia parcial) M184V (resistencia parcial) T69 SSX (insercin)* 3 TAM con M41L o L210W (en ocasiones slo resistencia parcial)

Estavudina

Abacavir

Tenofovir DF

( 3 -) 6 de las siguientes mutaciones: M41L, E44D, D67N, T69D/N/S, L74V, L210W, T215Y/F K65R (resistencia parcial) TAM = mutaciones de anlogos de timidina * T69 SSX en combinacin con T215Y/F y otros TAM causa un alto grado de resistencia a todos los NRTI y al tenofovir

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Pruebas de Resistencia del HIV

Tabla 2: Mutaciones que causan resistencia a NNRTI (modificado de ANRS AC 11 Groupe Resistance, Oct. 2004, http://hiv.net/link.php?id=138, y Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA (Johnson 2004)). Las mutaciones asociadas con un alto grado de resistencia estn en negritas. NNRTI Efavirenz Mutaciones de Resistencia L100l K101E K103N(H/S/T) V106M V108I (con otras mutaciones de NNRTI) Y181C(I) Y188L(C) G190S/A (C/E/Q/T/V) P225H (con otras mutaciones de NNRTI) M230L Nevirapina A98G L100l K101E K103N (H/S/T) V106A/M V108I Y181C/I Y188C/L/H G190A/S (C/E/Q/T/V) M230L Delavirdina A98G L100l K101E K103N/T V106A/M Y181C Y188C/L M230L P236L

Resumen

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Tabla 3: Mutaciones que causan resistencia a PI (modificado de ANRS AC 11 Groupe Resistance, Sep. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138, y Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA (Johnson 2004)) PI Mutaciones y patrones de resistencia relevantes M46l/L V82A/F/S/T l84A/V al potenciar con ritonavir, se requieren varias mutaciones para una prdida relevante de sensibilidad 4 de las siguientes mutaciones: L10I/ R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77I, V82A, I84V y L90M D30N l84A/V N88S/D L90M I50V (especialmente con M46I/L) V32I ms I47V I54L/M I84V 6 de las siguientes mutaciones: L10F/I/V, K20M/R, E35D, R41K, I54V/L/M, L63P, V82A/F/T/S, I84V 8 de las siguientes mutaciones: L10F/I/R/V, K20M/R, L24l, V32I, L33F, M46l/L, I47V/A, I50V, F53L, l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T, G73S, V82A/F/T, l84V, L90M I50L frecuentemente en combinacin con A71V 3-4 de las siguientes mutaciones para el atazanavir no potenciado y 6 de las siguientes mutaciones para el atazanavir potenciado: L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, L33I/F/V, M36I/L/V, M46I/L, M48V, I54V/L, L63P, A71V/T/I, G73C/S/T/A, V82A/F/S/T, I84V y L90M Otras mutaciones asociadas con resistencia* L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, V32I, M36I, I54V/L, A71V/T, G73S/A, V77I y L90M

Indinavir

Saquinavir

G73S, V82F/S/T

Nelfinavir

V82A/F/S/T y al menos 2 de las siguientes: L10I, M36I, M46l/L, I54V/L/M/T, A71V/T, V77I

Fosamprenavir

Fosaprenavir/ Ritonavir (700/100 mg BID) o Amprenavir/ Ritonavir (600/100 mg BID) Lopinavir/r

G73S

5-7 de las siguientes mutaciones: L10F/I/R/V, K20M/R, L24l, V32I, L33F, M46l/L, I47V/A, I50V, F53L, l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T, G73S, V82A/F/T, l84V, L90M

Atazanavir y Atazanavir/ Ritonavir (300/100 mg QD)

I84V, N88S

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Pruebas de Resistencia del HIV

Tabla 3: Mutaciones que causan resistencia a PI (modificado de ANRS AC 11 Groupe Resistance, Sep. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138, y Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA (Johnson 2004)) Mutaciones y patrones Otras mutaciones asociadas con de resistencia resistencia* relevantes Tipranavir 3 de las siguientes L10I/V, K20M/L/T, M46I, I54V, mutaciones: L33I/F/V, V82A/F/L/T V82A/F/S/T, I84V, L90M * Las mutaciones secundarias en las posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93 que se encuentran fuera del sitio activo pueden incrementar la resistencia en presencia de mutaciones primarias. PI

Tabla 4: Mutaciones que causan resistencia a T-20 (modificado de ANRS AC 11 Groupe Resistance, Sep. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138, y Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA (Johnson 2004)) Inhibidores de la fusin T-20 Mutaciones de resistencia G36A/D/E/S/V 38A/M/E/K/V Q40H/K/P/R/T N42T/D/S N43D/K/H/S N42T + N43S L44M L45M/L/Q

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Pruebas de Resistencia del HIV


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Embarazo y HIV

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Terapia para las madres y prevencin para los neonatos Traducido por Gustavo Reyes-Tern Mechthild Vocks-Hauck La infeccin perinatal (vertical) por HIV se ha convertido en un hecho raro desde la introduccin de la profilaxis antirretroviral de la transmisin y de las cesreas electivas. Mientras que la transmisin vertical del HIV fluctuaba entre 15 y 20% en los EUA y en Europa, a principios de los aos noventa, ahora suma slo un porcentaje pequeo (Connor 1994, European Collaborative Study 2001, Marcollet 2002, Hollwitz 2004). Las infecciones por HIV posparto se evitan, siempre y cuando las madres infectadas con HIV no amamanten. Al mismo tiempo que se introdujo la profilaxis de la transmisin, tambin cambi el tratamiento de la infeccin por HIV. Hoy en da el embarazo ya no es una contraindicacin para la terapia antirretroviral, mientras se tomen en cuenta las circunstancias maternas individuales (Cooper 2002, CDC 2005). El captulo siguiente es un resumen de las recomendaciones de diferentes pautas para la terapia del HIV en el embarazo y para la quimioprofilaxis perinatal. Se hace referencia a las sociedades de SIDA europea (Coll 2002), alemana (DAIG) y austriaca (OEAG) (DAIG 2003), as como a las Pautas Americanas (CDC 2005). Adems, pueden encontrarse recomendaciones detalladas y continuamente actualizadas de las Pautas de los EUA en el sitio web HIVATIS: http://hiv.net/link.php?id=190.

Terapia del HIV en el embarazo


Comienzo de la terapia del HIV durante el embarazo
La evaluacin de las indicaciones para la terapia y para la eleccin de frmacos es similar a aqulla de las pacientes no embarazadas (captulo ART 2005). Puesto que la cuenta de linfocitos T CD4 disminuye fisiolgicamente en alrededor de 10-20% en pacientes embarazadas, los valores umbrales deben corregirse de acuerdo con esto antes de comenzar el tratamiento. En concordancia con las recomendaciones de las pautas alemanas/austriacas y el CDC, la terapia antirretroviral en pacientes sin sntomas debe comenzar cuando la cuenta de clulas CD4 sea menor de 200350 clulas/mm3 y/o con una carga viral de > 50,000100,000 copias/ml de RNA del HIV (mediante RT-PCR o b-DNA versin 3.0). Debe realizarse una prueba de resistencia antes de iniciar la terapia con alguno de los regmenes comunes de combinacin (ver captulo acerca de la Resistencia).

Terapia del HIV en el embarazo Al establecer un plan de tratamiento, es importante considerar que:

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1) El AZT (Retrovir) debe ser un componente de la combinacin si el resultado de la prueba de resistencia es favorable; y 2) El efavirenz (Sustiva, Stocrin) debe evitarse, debido a posibles efectos teratognicos en el primer trimestre, y 3) La combinacin de ddI (Videx) + d4T (Zerit) no debe utilizarse, debido a posibles mitocondriopatas graves (Bristol-Myers 2001). Aunque se logre una supresin mxima de la actividad viral durante el embarazo, no se garantiza prevenir la transmisin del HIV. Por consiguiente, tambin se recomienda la profilaxis para reducir la transmisin perinatal del HIV, en pacientes embarazadas que han recibido suficiente tratamiento (ver adelante en la seccin de Profilaxis antirretroviral de la transmisin).
Tabla1: Caractersticas especiales de la terapia anti-HIV en el embarazo Explicacin del riesgo: Slo el AZT est aprobado para la profilaxis de la transmisin perinatal Pruebas de resistencia del HIV No efavirenz (Sustiva) en el primer trimestre (teratogenicidad) No hidroxiurea (teratogenicidad) No d4T+ddI (Zerit+Videx) debido a mitocondriopatas Hepatotoxicidad relacionada con nevirapina en mujeres con cuentas de clulas CD4 3 >250 clulas/mm Toxicidad aumentada durante la terapia de combinacin, por ende realizar controles mensuales de los niveles de lactato, transaminasas hepticas, carga viral, cuenta de clulas CD4 Medicin teraputica del nivel del frmaco en plasma (TDM) y posible adaptacin de la dosis

Continuacin del tratamiento durante el embarazo


Ms y ms mujeres infectadas con HIV, diagnosticadas con embarazo, han recibido un tratamiento previo con agentes antirretrovirales. Como regla, si el embarazo se diagnostica despus del primer trimestre, la terapia antirretroviral (ART) debe continuarse. La interrupcin del tratamiento podra originar un aumento de la carga viral y un posible deterioro de las funciones inmunes, lo que acarreara el peligro de progreso de la enfermedad y finalmente, una reduccin del estado inmune de la madre y del feto. El AZT debe administrarse como un componente de un esquema de combinacin y debe iniciarse a ms tardar a las 32 semanas de embarazo. Las mujeres en quienes el embarazo se diagnostica durante el primer trimestre deben ser informadas acerca de los riesgos y beneficios del tratamiento durante este periodo. En los casos de un estado inmune reducido, en particular, la ART debe continuar incluso en el primer trimestre, bajo controles cuidadosos de laboratorio y de ultrasonido. Sin embargo, las sustancias que pueden tener un efecto txico en el embrin no deben administrarse al principio del embarazo (Tabla 1).

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Embarazo y HIV

En otros casos en especial si el embarazo se diagnostica en etapas muy tempranas el temor de posibles efectos embriotxicos puede conducir a la interrupcin de la ART hasta el final del primer trimestre o hasta las 13 semanas de gestacin. Sin embargo, actualmente no hay datos suficientes para dar una recomendacin inequvoca para cada caso individual. La situacin clnica, inmunolgica y virolgica de la paciente, y los efectos conocidos y esperados sobre el feto, deben considerarse antes de tomar una decisin. Puede encontrarse un resumen continuamente actualizado del estado actual del conocimiento, acerca de los frmacos antirretrovirales en el embarazo, en la direccin de internet http://hiv.net/link.php?id=189. Si el tratamiento se interrumpe, deben retirarse todos los frmacos (NRTIs y PIs) y deben readministrarse simultneamente, para prevenir el desarrollo de resistencia. Debe evitarse la monoterapia funcional despus de interrumpir regmenes con NNRTIs. Los datos farmacocinticos demuestran que los niveles detectables del frmaco pueden persistir hasta tres semanas despus de interrumpir la nevirapina. Se recomienda ya sea continuar con los componentes duales de anlogos de nuclesidos durante un lapso, despus de la interrupcin de la nevirapina, o bien reemplazar la nevirapina con un PI (reforzado), o continuar con el esquema que incluye un NNRTI.

Terapia de combinacin para el embarazo


La sugerencia de ofrecer una terapia de combinacin a pacientes embarazadas, con un nivel de RNA del HIV en plasma > 1,000 copies/ml, a partir del segundo trimestre en adelante, es un tema de discusin cada vez ms comn en la literatura mdica especializada. La terapia de combinacin se le ofrece a la paciente como un medio para ofrecer una mejor prevencin, aun cuando no est indicada con base en la situacin inmunolgica y virolgica. Esta estrategia se basa en la suposicin de que un decremento de la carga viral significa una disminucin del riesgo de transmisin. Ms an, est en discusin la posibilidad de que una carga viral muy baja permita que se realicen partos vaginales. Con una carga viral menor de 1,000 copias/ml de RNA del HIV, la ventaja de una cesrea comparada con el parto vaginal ya no puede verificarse en mujeres que reciben una HAART (Shapiro 2004). Por este motivo, en los EUA y en algunos pases europeos como Francia y Suiza, el parto vaginal se considera una opcin para las mujeres con terapia antirretroviral combinada, cuyo estado del HIV en el momento del parto es menor de 1,000 copias/ml y/o indetectable, y en quienes no se espera que se presenten complicaciones obsttricas.

Interrupcin del tratamiento


Las mujeres que deben interrumpir el tratamiento antirretroviral durante el embarazo, por ejemplo debido a hiperemesis, deben reiniciar la terapia slo cuando pueda esperarse una tolerancia al frmaco. En este caso, como en todos los dems, la regla es: retirar todos los frmacos simultneamente y readministrarlos al mismo

Terapia del HIV en el embarazo

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tiempo, pero evitar la monoterapia funcional si los frmacos tienen una larga vida media en plasma.

Monitoreo del tratamiento


Adems de medir la concentracin de hemoglobina para excluir una anemia asociada con el AZT, deben monitorearse con intervalos mensuales las transaminasas, para detectar una toxicicdad heptica potencial, el nivel del lactato para detectar acidosis lctica tempranamente, la cuenta de clulas CD4 y la carga viral. Si los PIs son parte del tratamiento, tiene una importancia particular el monitorear estrechamente el nivel de glucosa en sangre (Watts 2004). El diagnstico y la terapia de infecciones genitales son esenciales. La infeccin por Chlamydia, la tricomoniasis y la vaginosis bacteriana se correlacionan con parto prematuro. La ltima aumenta el riesgo de transmisin, as como lo hacen tambin la ruptura prematura de membranas y el sndrome de infeccin del amnios.

Aspectos especiales de la terapia del HIV en el embarazo


Deben considerarse algunas reglas bsicas debido a que la embriotoxicidad no puede excluirse y a que el metabolismo heptico se altera durante el embarazo (CDC 2005) (Tabla 2). Es importante comprender que una carga viral detectable en plasma siempre requiere una prueba de resistencia. Por ejemplo, se verific la resistencia al AZT en los EUA en aproximadamente 17% de las mujeres durante el embarazo (Palumbo 2001), y los nios infectados parecen tener un pronstico desfavorable en estos casos (El Registro Italiano de Infeccin por HIV en Nios 1999).

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Embarazo y HIV

Tabla 2: Agentes antirretrovirales en el embarazo NRTIs preferidos (transferencia completa a travs de la placenta) NRTIs alternativos (transferencia completa a travs de la placenta) NNRTIs (transferencia completa a travs de la placenta) PIs (transferencia mnima a travs de la placenta) AZT + 3TC AZT + ddI El AZT se metaboliza en la placenta; riesgo de mitocondriopata: ddC>ddI>d4T>AZT>3TC>ABC>TDF

d4T + 3TC Abacavir Tenofovir Emtricitabina Nevirapina

Sin efectos secundarios para PACTG 332 Slo escasa experiencia publicada Sin datos publicados en humanos Alternativa a la 3TC, casi no hay experiencia Uso general en profilaxis perinatal; Toxicidad heptica en el embarazo; induccin de enzimas, frecuencia de mutaciones de resistencia de cerca de 20 % incluso al administrarse una/dos veces Uso frecuente; reemplazado frecuentemente con PIs reforzados Hiperbilirrubinemia, nephrotoxicidad Mala tolerancia, slo como refuerzo Poca experiencia Niveles bajos en plasma; slo reforzado Pocos datos Sin experiencia Sin experiencia; hiperbilirrubinemia indirecta Slo reportes de casos

Nelfinavir Indinavir Ritonavir Lopinavir/r Saquinavir SGC Amprenavir/ Fosamprenavir Atazanavir T-20

Inhibidores de la Entrada

Agentes antirretrovirales en el embarazo


Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos (NRTIs) Loa anlogos de nuclesidos atraviesan la placenta y pueden tener un efecto txico no slo para la madre, sino tambin para el hijo. Los problemas principales son anemia y acidosis lctica, cuando se emplea una terapia de combinacin. Con base en los embarazos observados hasta la fecha, puede afirmarse que los anlogos de nuclesidos que se usan frecuentemente, como el AZT, la 3TC y la d4T, no incrementan la teratogenicidad en ms de dos veces (Registro de Embarazos con Antirretrovirales 2004, Antiretroviral Pregnancy Registry 2004). La mayora de la experiencia obtenida se relaciona con la administracin del AZT. Los seguimientos de ms de 20,000 nios que haban recibido profilaxis con AZT no mostraron ningn efecto secundario grave. Un anlisis de las causas de muerte de 223 nios, quienes fallecieron durante los primeros cinco aos de vida, elimin las causas relacionadas con los frmacos (El Grupo de Trabajo de la Revisin de Seguridad Perinatal 2000, The Perinatal Safety Review Working Group 2000). En otros estudios no pudo detectarse dao al DNA mitocondrial (Vigano 2004). A diferencia de estos hallazgos, en un estudio prospectivo de Barret et al. (2003) con 2,644 nios no infectados, expuestos a ART, se reportaron sntomas neurolgicos con disfuncin mitocondrial persistente, en 0.26%. An pueden

Terapia del HIV en el embarazo

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demostrarse valores aumentados de lactato, as como dao a la hematopoyesis, 24 meses despus de la exposicin a nuclesidos combinados en nios (Alimenti 2003, Mofenson 2004). Hasta ahora se han observado mitocondriopatas graves por lo menos dos veces, en mujeres embarazadas que tomaban una terapia de combinacin de los anlogos de nuclesidos d4T+ddI, ms nelfinavir o nevirapina (Sarner 2002). Por esta razn, la combinacin de d4T+ddI est contraindicada en el embarazo (Bristol-Myers 2001). Se describi toxicidad heptica con hiperbilirrubinemia al recibir la terapia de AZT+3TC+efavirenz. Una mujer embarazada falleci de una insuficiencia heptica aguda repentina, despus de la administracin de AZT+3TC+nelfinavir (Hill 2001). El tenofovir no mostr ninguna toxicidad materna en experimentos con animales, pero s provoc un retraso del crecimiento fetal en 13%, as como una ligera disminucin de la densidad mineral sea (Tarantal 2002). Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (NNRTIs) La nevirapina se ha utilizado exitosamente en la prevencin perinatal, en particular combinada con AZT. La profilaxis perinatal de una o dos dosis ha dado como resultado el desarrollo de resistencia al frmaco (Jackson 2000). Se ha descrito dao txico al hgado, en particular durante las primeras 18 semanas de regmenes de tratamiento ms prolongados y en especial si la cuenta de clulas CD4 es mayor de 250/mm3. Por consiguiente, los controles frecuentes de la eficacia y de los efectos secundarios potenciales son vitales. Si la madre da a luz antes de dos horas despus de haber sido administrada con nevirapina, o si no ha recibido nevirapina en absoluto, el recin nacido debe recibir una dosis de nevirapina inmediatamente despus del nacimiento, y una dosis posterior a las 48-72 horas (Stringer 2003). Debido a toxicidad embrionaria en el mono rhesus y tambin en humanos, el efavirenz no se utiliza durante el primer trimestre del embarazo y solamente despus del segundo, en casos que carezcan de opciones alternativas de tratamiento y si se practica un mtodo anticonceptivo confiable despus del parto (CDC 2005). Inhibidores de la proteasa (PIs) El uso de inhibidores de la proteasa debe monitorearse con cuidado, especialmente en las ltimas etapas del embarazo, debido a un posible efecto diabetognico y a toxicidad heptica. La mayor parte de la experiencia actual se relaciona con el nelfinavir (Bryson 2002). Sin embargo, en terapias de combinacin, tambin se han descrito efectos secundarios txicos (ver arriba). El indinavir puede causar hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis; los niveles en plasma pueden disminuirse (Kosel 2003). Como ocurre con el indinavir, el saquinavir tambin puede potenciarse con el ritonavir durante el embarazo (Acosta 2004). Los niveles en plasma del ritonavir y del lopinavir tambin se disminuyen durante la gestacin (Scott 2002, Stek 2004). Un grupo de investigacin suizo sospech que el uso de la terapia de combinacin podra aumentar la frecuencia de partos prematuros y de malformaciones. Parece que las malformaciones son muy poco probables, debido a la mnima transferencia placentaria de los PIs (Marzolini 2002) y no se han confirmado tampoco en otros estudios. Con respecto a la frecuencia de partos prematuros, los datos disponibles son contradictorios (se reportaron incrementos en el Estudio de Colaboracin

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Embarazo y HIV

Europeo 2003, Thorne 2004, Bekerman 2004; no reportaron incrementos los estudios de Mandelbrot 2001 y de Tuomala 2002). Clasificacin de la FDA para frmacos en el embarazo La FDA ha clasificado la toxicidad potencial de los frmacos usados en el embarazo dentro de las categoras A-D. Todos los agentes virustticos contra el HIV pertenecen a las categoras B-D, puesto que la caracterstica de inofensivo segn estudios con seres humanos (= categora A) no se aplica a ninguno de estos frmacos. La categora B de la FDA se define como sigue: Los estudios con animales no han demostrado ninguna evidencia de dao al feto; sin embargo, no hay estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas. La categora B de la FDA incluye a la ddI, la emtricitabina, el tenofovir, el atazanavir, el saquinavir, el ritonavir, el nelfinavir y el enfuvirtide (T-20). La categora C de la FDA se define como sigue: Los estudios con animales han demostrado un efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso durante el embarazo debe realizarse slo despus de una evaluacin cuidadosa del riesgo/beneficio. Todos los dems frmacos que no se mencionaron dentro de la categora B se encuentran dentro de la categora C de la FDA. El efavirenz se clasifica dentro de la categora D porque causa defectos del tubo neural en humanos, despus de una exposicin durante el primer trimestre del embarazo. La categora D de la FDA se define a continuacin: Los estudios adecuados, bien controlados o basados en observaciones, con mujeres embarazadas, han demostrado un riesgo para el feto. Sin embargo, los beneficios de la terapia podran exceder en importancia al riesgo potencial. Por ejemplo, el frmaco podra ser aceptable si se requiere en una situacin que amenaza a la vida o en una enfermedad grave, para la cual los frmacos ms seguros no pueden utilizarse o son ineficaces. Prevencin de la infeccin perinatal por HIV El HIV se transmite antes de las ltimas semanas previas al nacimiento o durante stas, en aproximadamente el 75% de los casos. Cerca del 10% de las infecciones verticales por HIV se presentan antes del tercer trimestre y el 10-15% se deben a la lactancia materna. La probabilidad de la transmisin del HIV a un neonato se correlaciona con la carga viral. Parece que esto tambin se aplica a las mujeres que se estn tratando con frmacos antirretrovirales (Tabla 3). Si la carga viral no se detecta con las pruebas disponibles actualmente, la probabilidad de la transmisin es de hecho extremadamente baja; no obstante, tambin se han descrito infecciones bajo tales circunstancias (Ioannidis 2001). De manera similar, los partos prematuros y la ruptura prematura de las membranas se asocian con un aumento del riesgo de infeccin para el nio. Por esta razn, la reduccin del nivel de viremia en plasma y una mejora del estado inmune de las mujeres embarazadas son medidas profilcticas vitales. Si una madre recibe tratamiento con antirretrovirales, estos frmacos deben continuarse durante el parto, si es posible, en los intervalos planeados, con el fin de lograr el mximo efecto y de disminuir al mnimo el riesgo de desarrollar una resistencia.

Terapia del HIV en el embarazo


Tabla 3: Factores de riesgo conocidos para la transmisin perinatal del HIV Carga viral materna elevada Cuenta baja de clulas CD4 Madre con SIDA Parto vaginal Ruptura prematura de las membranas de > 4 h Recin nacidos pretrmino (< 37 semanas de gestacin) Lactancia materna

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Para la prevencin general de la transmisin del HIV de madre a hijo, debe advertrsele a las mujeres embarazadas el no usar drogas intravenosas ni practicar sexo sin proteccin, debido al aumento del riesgo de transferencia del HIV en estos casos. Adems de la terapia antirretroviral indicada u opcional para la madre, deben seguirse las siguientes reglas con respecto a la quimioprofilaxis Profilaxis antirretroviral antes y durante el parto Cesrea electiva antes de iniciarse el trabajo de parto, debido a que el parto vaginal con una carga viral > 1,000 copias/ml de RNA del HIV aumenta el riesgo de transmisin Quimioprofilaxis posnatal de los recin nacidos (profilaxis posterior a la exposicin) No practicar la lactancia materna

Profilaxis antirretroviral de la transmisin


Profilaxis de combinacin Los regmenes antirretrovirales de combinacin estndares para el tratamiento de la infeccin por HIV deben discutirse y ofrecerse a todas las mujeres embarazadas con HIV, independientemente de la carga viral. Estn claramente recomendados si la carga viral es > 10,000 copias/ml. La profilaxis de combinacin debe introducirse temporalmente a partir de las 32+0 semanas de gestacin, hasta inmediatamente despus del parto (Tabla 4). La combinacin de AZT+3TC es problemtica, debido al posible desarrollo de resistencia en el codn M184 (Mandelbrot 2001). Por consiguiente, la profilaxis con HAART se emplea cada vez ms.
Tabla 4: Profilaxis de combinacin con terapia de combinacin que contiene AZT en casos con carga viral > 10,000 copias/ml de RNA , pero por lo dems slo con riesgo estndar Despus de prueba de resistencia comenzar a las 32 + 0 semanas de gestacin: 2 x 250-300 mg de AZT + un segundo NRTI + ms NNRTI o PI (potenciado) (rara vez se utiliza un tercer NRTI)

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Embarazo y HIV

Durante el parto (cesrea electiva a partir de las 37+0 semanas de gestacin hasta la semana 37 + 6): infusiones IV de AZT como profilaxis estndar: 2 mg/kg i.v. como "dosis inicial" por 1 h hasta aprox. 3 h preoperatorio 1 mg/kg i.v. intraoperatorio hasta el parto Monoprofilaxis con AZT en neonatos: 2 mg/kg va oral cada 6 horas en un lapso de 6 horas posparto durante 2-4 semanas o 1.5 mg/kg i.v. cada 6 horas en un lapso de 6 horas posparto durante 10 das

Profilaxis en mujeres embarazadas con tratamiento previo con ART En las mujeres embarazadas quienes han recibido tratamiento previo con ART, el AZT debe integrarse a la terapia de combinacin e iniciar a las 32+0 semanas de gestacin. Cuando se utilicen combinaciones que contengan d4T, este agente debe ser sustituido por otro componente activo, dado el antagonismo que tiene con el AZT. Procedimiento en casos con riesgos adicionales del embarazo Los riesgos del embarazo mencionados en la Tabla 5 requieren una mayor profilaxis.

Terapia del HIV en el embarazo

371

Tabla 5: Profilaxis adaptada a los riesgos en el caso de complicaciones durante el embarazo y/o el parto Riesgo aumentado Embarazo mltiple Madre: monoprofilaxis con AZT, o terapia de combinacin, por ejemplo AZT + 3TC + nevirapina o AZT + 3TC + nelfinavir/PI (potenciado) a partir de las 29+0 semanas de gestacin Nios: 4 semanas con AZT (Tabla 7) Madre: terapia de combinacin, por ejemplo AZT + 3TC + nevirapina o AZT + 3TC + nelfinavir/PI (potenciado) Madre: adems del AZT o una terapia de combinacin: nevirapina* Hijo: terapia de combinacin dual en el neonato (Tabla 7)

Inicio temprano del trabajo de parto

Recin nacidos prematuros a partir de la 33+0 a la 36+6 semanas de gestacin o Profilaxis con AZT < 4 semanas

Riesgo muy aumentado Recin nacidos prematuros < 33+0 semanas de gestacin Ruptura prematura de las membranas > 4h o Sndrome de infeccin del amnios o Aumento de la carga viral hacia el final del embarazo

Madre: adems del AZT o una terapia de combinacin: nevirapina* Hijo: profilaxis de combinacin triple (Tabla 7)

Lesin por incisin del neonato Hijo: profilaxis de combinacin triple (Tabla 7) Ingestin de lquido amnitico hemorrgico o Infeccin por HIV diagnosticada slo posparto * En caso de terapia con nevirapina previa durante el embarazo: vida media en plasma reducida, por ende: aumentar la dosis de nevirapina o una extensin alternativa de la terapia; despus de monoprofilaxis con nevirapina, 20% de cepas resistentes en la madre. Por consiguiente, se recomienda la combinacin, cuando sea adecuada, con 2 NRTIs durante 13 semanas (por ejemplo, ddI, AZT+ddI o d4T+ddI; no usar 3TC debido al rpido desarrollo de resistencia) o combinacin con un PI (potenciado).

Profilaxis durante el parto sin regmenes antes del parto Si el diagnstico de la infeccin por HIV se estableci slo en el momento del parto, la madre y el recin nacido reciben una profilaxis de combinacin doble o triple con AZT (ms 3TC y/o nevirapina), en casos con un riesgo muy aumentado (carga viral elevada y/o complicaciones mdicas durante el parto).

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Embarazo y HIV

Profilaxis simple El comenzar a las 32 semanas de gestacin con una monoprofilaxis con AZT de tiempo limitado puede ser una opcin adecuada para mujeres con niveles de RNA del HIV muy por debajo de 10,000 copias/ml (DAIG 2003), y de preferencia para aqullas con < 1,000 copias/ml (CDC 2005), quienes desean limitar la exposicin de su feto a los frmacos antirretrovirales (CDC 2005). Sin embargo, este esquema est en controversia, no slo porque los virus resistentes al AZT se han identificado cada vez ms, sino tambin debido a que el riesgo de desarrollar resistencia con una monoterapia no puede despreciarse. El uso del AZT solo durante el embarazo se menciona como informacin complementaria; en la prctica se considera anticuado en la actualidad y casi nunca se utiliza.
Tabla 6: Monoprofilaxis con AZT en caso de carga viral baja (claramente menor de 10,000 copias/ml), infeccin por HIV asintomtica y curso del embarazo sin complicaciones anticuado debido al riesgo de desarrollar resistencia Despus de la prueba de resistencia comenzar a las 32 + 0 semanas de gestacin 2 x 250-300 mg de AZT por va oral Durante el parto ( cesrea electiva desde la 37+0 hasta la 37+6 semanas de gestacin): 2 mg/kg de AZT i.v. como "dosis inicial durante 1 h, hasta aprox. 3 h preoperatorio 1 mg/kg de AZT i.v. intraoperatorio hasta el nacimiento del nio Monoprofilaxis de AZT en neonatos: 2 mg/kg de AZT va oral cada 6 horas dentro de las primeras 6 horas posparto durante 2-4 semanas o 1.5 mg/kg de AZT i.v. cada 6 horas dentro de las primeras 6 horas posparto durante 10 das

Tratamiento durante el parto


Cesrea electiva en caso de un embarazo sin complicaciones Los obstetras experimentados realizan rpidamente la cesrea antes del inicio del trabajo de parto, desde la semana 37+0 hasta la 37+6, usando la tcnica de MisgavLadach, la cual reduce la hemorragia. Los preparativos prequirrgicos rpidos y el nacimiento del nio dentro del saco amnitico intacto se consideran ideales (Shepherd 2001). Un parto vaginal puede ser posible en mujeres tratadas con una HAART, que carecen de una carga viral detectable, dado que no se ha encontrado aumento de las frecuencias de transmisin vertical, comparadas con las de la cesrea, en mujeres embarazadas que tienen una carga viral menor de 1,000 copias/ml de RNA del HIV (Shapiro 2004). En algunos pases europeos, como Francia y Suiza, y en los Estados Unidos, las mujeres que pertenecen a esta categora pueden tener actualmente a su hijo por va vaginal. En Europa, el porcentaje de nacimientos vaginales aument de 12% en 1999, a 24% en 2002 (Thorne 2004).

Terapia del HIV en el embarazo

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Embarazo de alto riesgo La cesrea en casos de embarazos mltiples debe realizarse con la misma tcnica que en una cesrea de un embarazo nico. En este contexto, la habilidad y la experiencia del cirujano son especialmente importantes. Las cesreas en casos de recin nacidos prematuros tambin son importantes para evitar la hipoxia del neonato; los aspectos especiales de la quimioprofilaxis se han descrito antes. En casos de una ruptura prematura de las membranas, de menos de cuatro horas de duracin, una cesrea es oportuna por razones profilcticas, siempre y cuando la situacin clnica en esa etapa del parto an lo permita Si la ruptura de las membranas ha perdurado por ms de cuatro horas, la cesrea ya no tiene ventajas sobre el parto vaginal. Sin embargo, ste debe ocurrir tan rpidamente como sea posible, puesto que el riesgo de la transmisin del HIV aumenta en cerca de 2% por hora. La extensin del esquema profilctico es importante (Tablas 5 y 7). Estado del HIV desconocido en casos de riesgo conocido Si en el momento del parto se desconoce el estado del HIV, pero se sabe de la existencia de un riesgo, todava se le puede ofrecer a la paciente una prueba de HIV (Bulterys 2004). Aunque la especificidad es elevada, an se considera inadecuada. Por ende, la combinacin de dos pruebas rpidas de diferentes fabricantes es ideal. Si una de ambas pruebas es negativa, probablemente no hay infeccin.

Terapia de neonatos
Profilaxis posnatal estndar La profilaxis de la transmisin posnatal debe comenzar, si es posible, dentro de las primeras 6 horas despus del nacimiento, con profilaxis con AZT oral o en caso de sntomas gastrointestinales intravenoso. En Alemania, la duracin de la profilaxis oral estndar se ha disminuido de seis a dos semanas (Vocks-Hauck 2001). Profilaxis en casos de riesgo aumentado (neonatos mltiples, recin nacidos prematuros) La profilaxis con AZT, de cuatro semanas de duracin, se recomienda para neonatos mltiples que carecen de otro riesgo. Adems, los recin nacidos prematuros reciben nevirapina, la cual se administra ya sea una vez a la madare antes del parte y una vez al recin nacido prematuro, o bien dos veces despus del nacimiento. Si la administracin materna de nevirapina ocurre menos de una hora antes del nacimiento, entonces el recin nacido recibe su primera dosis dentro de las primeras 48 horas (Stringer 2003). Si la nevirapina era parte de la terapia de combinacin de la madre, la dosis se duplica a 4 mg/kg en recin nacidos, debido a una posible induccin enzimtica. Adems, los recin nacidos reciben una profilaxis con AZT extendida, de acuerdo con el esquema propuesto para prematuros (ver adelante), para una duracin de cuatro a seis semanas. Profilaxis en casos de riesgo de transmisin muy aumentado Se recomienda una profilaxis de combinacin con AZT+3TC para los neonatos con riesgos de transmisin adicionales. Existe un riesgo fuertemente aumentado, por

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Embarazo y HIV

ejemplo, despus de la ruptura prematura de las membranas, en casos de sndrome de infeccin del amnios, de existencia de una carga viral elevada antes del nacimiento, de falta de profilaxis de transmisin y de dao por incisin al recin nacido durante la cesrea, as como en casos en los que se succion lquido amnitico hemorrgico del tracto gastrointestinal o de las vas respiratorias del recin nacido.

Tabla 7: Profilaxis/tratamiento antirretroviral posnatal para recin nacidos de madres positivas para HIV. Riesgo estndar Embarazo sin complicaciones y parto con profilaxis completa de la transmisin, pre- e intraparto Frmaco AZT, en un lapso de 6 h despus del nacimiento: 4 x 2 mg/kg por va oral, durante 2-4 semanas o 4 x 1.5 mg/kg i.v. durante 10 das Riesgo aumentado Parto mltiple AZT por va oral o i.v., en un lapso de 6 h despus del nacimiento (cuando sea apropiado, cambiar a administracin oral despus de 10 das i.v.) 4 x 2 mg/kg por va oral durante 4 semanas Parto prematuro Recin nacidos pretrmino de 33+0 y hasta 36+6 semanas de gestacin* Trabajo de parto temprano Terapia < 4 semanas en casos de carga viral baja y sin riesgos obsttricos AZT, en un lapso de 6 h despus del nacimiento (ver arriba): 4 x 2 mg/kg por va oral durante 4-6 semanas ms Una dosis nica de nevirapina de 2 mg/kg despus de 4872 hrs. ** Dosificacin del AZT en recin nacidos prematuros < 35 semanas de gestacin: 2 x 2 mg/kg de AZT por va oral 2 x 1.5 mg/kg i.v., desde el t0 15 da: 3 x 2 mg/kg por va oral, en recin nacido < 30 semanas de gestacin, a partir del da 29 AZT: ver arriba, en particular anemiaNevirapina: hepatotoxicidad, exantema Ver arriba Efecto secundario Anemia, neutropenia; irritacin gastrointestinal

Terapia del HIV en el embarazo


Riesgo muy aumentado Recin nacidos prematuros < 33 + 0 semanas de gestacin** Ruptura prematura de las membranas Infeccin amnitica Carga viral elevada al final del embarazo, tambin si no hay profilaxis Lesin por incisin del neonato Ingestin de lquido amnitico hemorrgico Infeccin por HIV diagnosticada en el nacimiento AZT (ver dosis arriba) durante 4-6 semanas ms 2 x 2 mg/kg de 3TC* durante 4-6 semanas ms 2mg/kg de nevirapina** como SD (dosis nica) en un lapso de 2h, hasta 48h. Si no hubo nevirapina prenatal o ms tarde de 2hrs, una dosis adicional a las 48-72h pp. Si hubo nevirapina prenatal, entonces slo una dosis despus de 4872hrs.

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AZT: Como arriba, combinado con 3TC: SE gastrointestinales, mitocondriopata (lactato) Nevirapina: hepatotoxicidad, exantema (no debe esperarse dos dosis)

* en recin nacidos prematuros, tambin es posible una profilaxis de combinacin triple, pero se debe usar 3TC cuidadosamente. **Nevirapina: si no fue posible la administracin prenatal, aplicar la primera adm. inmediatamente y la segunda adm. en un lapso de 48-72 hrs. posparto. Adpatacin de la dosis si hay una posible induccin enzimtica, en caso de a a terapia materna previa con NVP; administracin de la 1 dosis < 2 hrs preparto, 2 dosis a inmediatamente despus del nacimiento y 3 dosis despus de 48-72 hrs. AF = lquido amnitico; NN = neonato; pp = posparto; SE = efecto secundario

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Embarazo y HIV

Tabla 8: Estudios acerca de la profilaxis antirretroviral en neonatos Frmaco AZT Zidovudina Retrovir Dosis diaria promedio 8 mg/kg en 4 SD; 4 mg/kg en 2 SD en PI*< 35 GW, a partir del o 15 da: 6 mg/kg* en 3 SD, en PI < 30 GW a o partir del 29 da 4 mg/kg en 2 SD en neonatos (< 30 das) Efectos secundarios ms frecuentes Anemia, eutropenia Mitocondriopata en combinacin con 3TC Estudio (P)ACTG's 076, 316, 321, 353, 354, 358; HIVNET 012 III PACTG 331(PI) GI SE, vmito, Mitocondriopata en combinacin Incompatibilidad en recin nacidos prematuros DdI Didanosina Videx D4T Estavudina Zerit ABC Abacavir Ziagen NVP Nevirapina Viramune 1 mg/kg en 2 SD a partir del nacimiento, hasta 13 das, 2 mg/kg en 2 o SD a partir del 14 da Hasta 4 mg/kg en 2 SD; > 1 mes 16 mg/ kg en 2 SD (Estudio) 100 mg/m en 2 SD a o partir del 14 da
2

3TC Lamivudina Epivir

PACTG 358

Diarrea, pancreatitis, mitocondriopata en combinacin Mitocondriopata en combinacin

PACTG 239, 249; HIV-NAT PACTG 332, 356; HIV-NAT PACTG 321

Reaccin de hipersensibilidad (no reiniciar), mitocondriopata, acidosis lctica Exantema, hepatotoxicidad, no reiniciar despus de un evento heptico sintomtico GI SE: particularmente diarrea

2-4 mg/kg como SD o 2 120 mg/m durante 14 das, despus 72 8 mg/kg o 240 mg/m en 2 SD, mximol 2 400 mg/m 80 mg/kg en 2 SD (Estudio) a partir de 1 semana y 6 semanas; 110-150 mg/kg en 2 3 SD a los 2 meses 350 mg/m como SD o 2 700 mg/m en 2 SD durante 4 semanas (Estudio)
2

PACTG 316,356, HIVNET 012

NFV Nelfinavir Viracept

PACTG 353, 356 PENTA 7

RTV Ritonavir Norvir

Hiperbilirrubinemia, GI SE

PACTG 354

I=recin nacido; PI = recin nacido prematuro; MI = recin nacido maduro; SD = dosis nica; (P)ACTG = Grupo de Ensayos Clnicos sobre SIDA (Peditrico); HIV-NAT = Colaboracin de Investigacin sobre HIV de Holanda, Australia y Tailandia; NN = neonato; GI SE = Efecto secundario gastrointestinal; GW = semana(s) de gestacin Referencia: Excepto para el AZT en recin nacidos maduros, la dosis se obtuvo de los estudios. Las sustancias antirretrovirales que no han sido aprobadas deben usarse en neonatos slo en el contexto de los estudios, si es posible.

Referencias

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Procedimiento en casos de ausencia de profilaxis prenatal e intranatal La profilaxis de combinacin de AZT+3TC debe comenzarse dentro de las primeras 6 a 12 horas despus del parto. Adems, se recomienda una profilaxis perinatal de nevirapina con el doble de la administracin. Si se descubre una infeccin por HIV slo despus del nacimiento, una profilaxis de combinacin, iniciada en un lapso de 48 horas, parece ser mucho ms eficaz que una profilaxis que se comience slo despus de 3 das (frecuencias de transmisin de 9.2% vs. 18.4%, Wade 1998). No obstante, incluso entonces, an puede verificarse cierto efecto positivo de la profilaxis con AZT, en contraposicin con ninguna profilaxis. (18.4 % vs. 26.6 %) (Tabla 7). Ms estudios acerca de la prevencin de la infeccin por HIV en neonatos Se muestra un panorama de los estudios acerca de la farmacocintica en neonatos en la Tabla 8 (Ronkavilit 2001 & 2002 entre otros).

Estudios
Se requiere una documentacin completa de los datos clnicos para mejorar continuamente la terapia del HIV durante el embarazo y la quimioprofilaxis de la infeccin perinatal por HIV. En los EUA, el Registro de Antirretrovirales en el Embarazo es un registro amplio de la terapia que ayuda a evaluar la teratogenicidad potencial de los antirretrovirales, con base en los reportes de casos acerca de neonatos expuestos a HIV: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405; Contacto: http://www.apregistry.com/contact.htm.

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Embarazo y HIV

Caractersticas de la infeccin por HIV en la infancia

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11. Terapia antirretroviral en nios


Tim Niehues y Hermione Lyall Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Caractersticas de la infeccin por HIV en la infancia


Los nios no son adultos pequeos. La infeccin por HIV en la infancia es distinta de aqulla en los adultos, con respecto a la transmisin, el curso natural de la dinmica viral, la madurez del sistema inmune y las manifestaciones clnicas. Deben considerarse varios factores cuando se administran frmacos antirretrovirales a los nios: los nios podran haber estado expuestos previamente al AZT y a otros frmacos dentro del tero, la farmacocintica de los frmacos depende de la edad y los nios necesitan una atencin especial para ayudar con la adherencia. Ms del 95% de los nios se infectan por transmisin perinatal de la madre al nio (infeccin vertical). La transmisin por transfusin, por va sexual y por abuso de drogas son mucho menos frecuentes. El HIV se transmite periparto o intraparto en la mayora de los casos (75-90 %). Slo una pequea proporcin de nios se infectan dentro del tero (10-25 %). La transmisin por medio de la lactancia materna es importante en situaciones de bajos recursos, pero juega un papel menor en pases desarrollados, en donde la lactancia por madres que saben que estn infectadas por HIV se desaprueba enrgicamente. Los conocimientos en aumento acerca de cmo ocurre la transmisin vertical del HIV han conducido a una profilaxis de la transmisin altamente efectiva y a una reduccin significativa de la frecuencia de la transmisin a menos de 2%. Sin embargo, an se presentan nuevas infecciones en nios expuestos al HIV: ! si se desconoce el estado del HIV de la madre; ! si la profilaxis de la transmisin es incompleta; ! si la madre no tiene acceso a una profilaxis de la transmisin durante el embarazo. Hay un curso natural bimodal de la infeccin por HIV en ausencia de terapia antirretroviral: en el 10-25% de los nios, se observa un progreso rpido con sntomas que definen al SIDA y con complicaciones letales dentro del primer ao de vida. En el 75-90%, hay un curso de la enfermedad mucho ms lento, con una duracin media de ms de 8 aos, hasta que se presentan los sntomas que definen al SIDA. En la actualidad, la eficacia de la terapia antirretroviral es la que influye principalmente en el progreso de la enfermedad. La carga viral es generalmente baja (< 10,000 copias/ml) al nacer, despus aumenta con lentitud dentro de los primeros 2 meses de vida, a valores mayores de 100,000 copias/ml, y luego disminuye lentamente despus de la edad de 4-5 aos. Esta dinmica viral es significativamente distinta del rpido aumento y disminucin de la carga viral que se observan en los adultos sin tratamiento, en un lapso de pocos meses despus de la infeccin aguda por HIV (figura 1).

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Terapia antirretroviral en nios

La carga viral ms elevada en nios se asocia con el crecimiento somtico del sistema linftico y con la incapacidad del sistema inmune inmaduro para montar una respuesta especfica contra el HIV. Cuando se est evaluando el sistema inmune de recin nacidos y nios, es muy importante comparar la cuenta de clulas CD4 del nio con los valores adecuados de la edad (por ejemplo, la cuenta media de clulas CD4 para un nio de 6 meses de edad es de 3.0 x 109/l). Las cuentas de linfocitos son muy altas en la infancia y disminuyen a los niveles del adulto despus de los 6 aos de edad (tabla 1).

Figura 1: Diferencias en el curso natural de la carga viral y de la inmunidad anti-HIV entre adultos y recin nacidos/nios pequeos. LEYENDA Adult Viral load HIV specific immunity Infant/Toddler Viral load HIV specific immunity TRADUCCIN Adulto Carga viral Inmunidad especfica para el HIV Recin nacido/Nio pequeo Carga viral Inmunidad especfica para el HIV

Caractersticas de la infeccin por HIV en la infancia

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El conjunto de las manifestaciones clnicas en nios infectados por el HIV es diferente de aqul de los adultos. En estos ltimos, las manifestaciones tpicas de la enfermedad aguda de seroconversin del HIV son: fiebre, dolor de garganta, linfadenopata y enfermedad similar a mononucleosis. La enfermedad de seroconversin del HIV no se ha descrito en nios con infeccin perinatal. La enfermedad sintomtica que se presenta en la niez se ha clasificado de acuerdo con la gravedad de los sntomas (tabla 2). Estas manifestaciones se han tornado raras en la era de la terapia antirretroviral. Sin embargo, an pueden observarse infecciones oportunistas en nios que recin presentan el HIV (por ejemplo, si el estado del HIV de la madre se desconoce y no hay profilaxis de la transmisin).
Tabla 1. Sistema Revisado de Clasificacin Peditrica del Virus de Inmunodeficiencia Humana de 1994: Categoras Inmunes Basadas en la Cuenta de Clulas T CD4 Especfica de la Edad y Porcentaje
*

< 12 meses Categora inmune* Categora 1: Sin supresin Categora 2: Supresin moderada Categora 3: Supresin grave
*

1-5 aos (%) ( 25) (15-24) No./mm 1,000 500-999


3

6-12 aos (%) ( 25) (15-24) No./mm 500 200-499


3

No./mm 1,500

(%) ( 25) (15-24)

750-1,499

< 750

(< 15)

< 500

(< 15)

< 200

(< 15)

Modificado de: CDC. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43 (No. RR-12): p. 1-10.

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Terapia antirretroviral en nios

Tabla 2. Sistema Revisado de Clasificacin Peditrica del HIV de 1994

Categora N: No Sintomticos Nios que carecen de signos o sntomas considerados como resultado de una infeccin por HIV o quienes tienen slo una de las condiciones de la categora A. Categora A: Levemente Sintomticos Nios con 2 ms de las siguientes condiciones, pero sin ninguna de las condiciones de las categories B y C: Linfadenopata( > 0.5 cm en ms de dos sitios; bilateral= un sitio) Hepatomegalia Esplenomegalia Dermatitis Parotitis Infeccin de vas respiratorias altas, sinusitis u otitis media recurrentes o frecuentes Categora B: Moderadamente Sintomticos Nios que tienen condiciones sintomticas distintas a aqullas de la categora A o de la categora C, que se le atribuyen a una infeccin por HIV. Los ejemplos de las condiciones de la categora clnica B incluyen, pero no se limitan, a los siguientes: Anemia (< 8 mg/dl), neutropenia (< 1,000 clulas/mm3), o trombocitopenia 3 (< 100,000 clulas/mm ) con duracin > 30 das Meningitis, neumona, o sepsis bacterianas (nico episodio) Candidiasis orofarngea (es decir, muguet) con duracin > 2 meses en nios con edad > 6 meses Cardiomiopata Infeccin por citomegalovirus con inicio antes de la edad de un mes Diarrea recurrente o crnica Hepatitis Estomatitis por el virus herpes simplex (HSV) recurrente (es decir, ms de dos episodios en 1 ao) Bronquitis, neumonitis o esofagitis por HSV, con inicio antes de la edad de 1 mes Herpes zoster (es decir, zona) que involucra por lo menos dos episodios distintos o ms de un dermatoma Leiomiosarcoma Neumona intersticial linfoide (LIP) o complejo de hiperplasia linfoide pulmonar Nefropata Nocardiosis Fiebre con duracin > 1 mes Toxoplasmosis con inicio antes de la edad de 1 mes Varicela diseminada (es decir, varicela con complicaciones)

Caractersticas de la infeccin por HIV en la infancia

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Categora C: Gravemente Sintomticos Nios que tienen cualquier condicin incluida en la definicin de casos de vigilancia para el sndrome de inmunodeficiencia adquirida de 1987, excepto LIP (la cual es una condicin de la categora B). Infecciones bacterianas graves, multiples o recurrentes (es decir, cualquier combinacin de por lo menos dos infecciones confirmadas mediante cultivos, en un lapso de 2 aos), de los siguientes tipos: septicemia, neumona, meningitis, infeccin sea o articular o absceso de un rgano interno o de una cavidad corporal (excepto otitis media, abscesos superficiales de la piel o mucosas e infecciones relacionadas con catteres internos) Candidiasis esofgica o pulmonar (bronquios, trquea, pulmones) Coccidioidomicosis diseminada (en un sitio distinto de, o adems de pulmones o ndulos linfticos cervicales o hiliares) Criptococosis extrapulmonar Criptosporidiosis o isosporiasis con diarrea con duracin > 1 mes Enfermedad por citomegalovirus, con inicio de los sntomas a la edad > 1 mes (en un sitio distinto de hgado, bazo o ndulos linfticos) Encefalopata (por lo menos uno de los siguientes hallazgos progresivos, presentes durante por lo menos 2 meses, en ausencia de una enfermedad simultnea, distinta de la infeccin por HIV, que pudiera explicar los hallazgos): a) fracaso para lograr, o prdida de logros del desarrollo, o prdida de capacidad intelectual, verificados por una escala estndar del desarrollo o por pruebas neuropsicolgicas; b) deterioro del crecimiento cerebral o microcefalia adquirida, demostrada mediante mediciones de la circunferencia de la cabeza, o atrofia cerebral, demostrada mediante tomografa computada o imagen de resonancia magntica (se requieren imgenes seriadas para nios < 2 aos de edad); c) dficit motor simtrico adquirido, manifestado por dos o ms de los siguientes: paresia, reflejos patolgicos, ataxia o alteracin de la marcha Infeccin por el virus herpes simplex, que cause una lcera mucocutnea que persista > 1 mes; o bronquitis, neumonitis o esofagitis de cualquier duracin que le afecte a un nio > 1 mes de edad Histoplasmosis diseminada (en un sitio distinto de, o adems de pulmones o ndulos cervicales o hiliares) Sarcoma de Kaposi Linfoma primario en el cerebro Linfoma pequeo, no de clulas segmentadas, (de Burkitt), o inmunoblstico o de clulas grandes Linfoma de clulas B o de fenotipo inmunolgico desconocido Mycobacterium tuberculosis diseminada o extrapulmonar Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas (en un sitio distinto de, o adems de pulmones, piel o ndulos linfticos cervicales o hiliares) Complejo de Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminadas (en un sitio distinto de, o adems de pulmones, piel o ndulos linfticos cervicales o hiliares) Neumona por Pneumocystis carinii

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Terapia antirretroviral en nios

Leucoencefalopata multifocal progresiva Septicemia por Salmonella (no tifoidea), recurrente Toxoplasmosis cerebral, con inicio a una edad > 1 mes Sndrome de desgaste en ausencia de una enfermedad simultnea distinta de la infeccin por HIV, que pudiera explicar los siguientes hallazgos: a) prdida de peso persistente > 10 % de la basal, O b) estar por debajo de por lo menos dos de las siguientes lneas percentiles en la tabla de peso por edad (por ejemplo, 95, 75o., 50, 25, 5o) en un nio 1 ao de edad O c) < percentil 5 en la tabla de peso segn la estatura, en dos mediciones consecutivas, con 30 das entre stas MS a) diarrea crnica (es decir, por lo menos dos evacuaciones lquidas al da durante > 30 das) O b) fiebre documentada (durante 30 das, intermitente o constante).

Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades. Sistema Revisado de Clasificacin de 1994 para la Infeccin por el Virus de Inmunodeficiencia Humana en Nios Menores de 13 Aos de Edad (1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age.) MMWR, 1994. 43 (No. RR-12): p. 1-10.

Diagnstico de la infeccin por HIV a la edad < 18 meses


La deteccin de anticuerpos anti-HIV no prueba una infeccin en recin nacidos. Se transfieren ttulos altos de IgG anti-HIV de la madre al hijo a travs de la placenta. Se pueden detectar anticuerpos maternos en los nios hasta la edad de 18 meses. Por consiguiente, se necesita un mtodo directo para detectar el HIV. La identificacin mediante la PCR es altamente sensible y especfica. Puede lograrse la deteccin del HIV dentro de las primeras 48 horas despus del nacimiento, en el 38% de los nios infectados, y dentro de las primeras 2 semanas en el 93% de los nios (Dunn 1995). Una vez que se encuentra una PCR positiva para el HIV, debe tomarse una segunda muestra de sangre independiente para repetir el anlisis de PCR. Se recomienda probar muestras pareadas de la madre y del hijo mediante PCR de DNA del HIV, puesto que existen subtipos diversos del HIV. Si el virus de la madre no se amplifica con el juego de primers utilizados, entonces puede emplearse otro juego de primers u otra prueba para evitar un resultado falso negativo en el nio. La sangre de cordn umbilical no es til para el diagnstico, debido a que pueden estar presentes clulas maternas, lo que podra causar un resultado falso negativo. En general, debe documentarse la desaparicin de los anticuerpos maternos IgG contra el HIV antes de que pueda excluirse definitivamente la infeccin por HIV en el nio expuesto a este virus.

Diagnstico de la infeccin por HIV a la edad > 18 meses


La infeccin por el HIV se diagnostica de manera anloga a como se hace en los adultos (ver el captulo Pruebas del HIV).

Cundo iniciar la terapia antirretroviral


Deben tomarse en cuenta las siguientes consideraciones antes de comenzar una terapia antirretroviral en nios:

Cundo iniciar la terapia antirretroviral !

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El tratamiento de los nios infectados por HIV generalmente no es una emergencia.

Debe esperarse todo el tiempo que sea necesario para decidir si empezar una HAART o no. El comenzar una terapia antirretroviral demasiado pronto trae consigo los riesgos de provocar posibles efectos secundarios a largo plazo y de agotar tempranamente el suministro limitado de frmacos antirretrovirales que pueden usarse en los nios con seguridad. Por lo tanto, muchos expertos postergan el tratamiento en nios asintomticos con una carga viral baja y sin inmunodeficiencia. La indicacin para el tratamiento se basa en la cuenta de clulas CD4, la carga viral y criterios clnicos.

Tabla 3. Recomendaciones del PENTA para el momento de comenzar la terapia antirretroviral http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/guidelines.htm Recin Nacidos 1. Clnicas Comenzar en todos los recin nacidos con enfermedad (SIDA) en etapa B o C de CDC 2. Marcador surrogado Comenzar en todos los recin nacidos con porcentaje de CD4 < 2535 %. Considerar seriamente comenzar con una carga viral > 1 milln de copias/ml. Muchos expertos tratan a todos los recin nacidos, sintomticos o no. Nios de 1-3 aos de edad 1. Clnicas Comenzar en todos los nios con enfermedad en etapa C. 2. Marcador surrogado Comenzar en todos los nios con porcentaje de CD4 < 20 %. Considerar seriamente comenzar con una carga viral > 250,000 copias/ml. Nios de 4-8 aos de edad 1. Clnicas Comenzar en todos los nios con enfermedad en etapa C. 2. Marcador surrogado Comenzar en todos los nios con porcentaje de CD4 < 15 %. Considerar seriamente comenzar con una carga viral > 250,000 copias/ml. Nios de 9-12 aos de edad 1. Clnicas Comenzar en todos los nios con enfermedad en etapa C. 2. Marcador surrogado Comenzar en todos los nios con porcentaje de CD4 < 15 %, pero con menor urgencia que con un nio menor. Considerar seriamente comenzar con una carga viral > 250,000 copias/ml. Adolescentes de 13-17 aos de edad 1. Clnicas Comenzar en todos los adolescentes con enfermedad en etapa C. 2. Marcador surrogado Comenzar en todos los adolescentes con una cuenta absoluta de CD4 entre 200 y 350 3 clulas/mm .

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Terapia antirretroviral en nios

En un meta anlisis de 18 estudios (Dunn D; HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group; HPPMC cohort) con 3,941 nios que no recibieron ninguna terapia, o bien una monoterapia con AZT, se comprob que la carga viral y las cuentas de clulas CD4 son marcadores de pronstico independientes para la etapa terminal, el SIDA o la muerte (Dunn 2003). A partir de esta gran cohorte de nios se ha generado un programa de cmputo que puede utilizarse para obtener el riesgo de progreso hacia el SIDA o hacia la muerte, en un lapso de 6/12 meses, de acuerdo con la edad y ya sea la cuenta de CD4 o la carga viral del nio (PENTA Calculator, Calculador PENTA, http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/hppmcs/calcProb.htm). Se publicaron pautas actualizadas para el tratamiento en Europa y en los EUA en 2004 (PENTA 2004 http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/). Las pautas del PENTA usan los datos de la cohorte HPPMC para escoger el momento ptimo para iniciar el tratamiento a diferentes edades, de acuerdo con la cuenta de CD4/carga viral, con el fin de mantener el riesgo de 1 ao de progresar hacia el SIDA en < 10 % y la muerte en < 5 %. (tablas 3, 4).
Tabla 4a. Pautas de los EUA para el Uso de Agentes Antirretrovirales en la Infeccin Peditrica por HIV (http://aidsinfo.nih.gov/guidelines) A. Indicaciones para iniciar la terapia antirretroviral en nios < 12 meses de edad Porcentaje de Clulas Nmero de Recomendacin CD4 Copias de RNA del HIV en 1 Plasma Sintomtica O < 25 % Cualquier valor Dar tratamiento (Categora clnica A, (Categora inmune 2 3) B, o C) Considerar Asintomtica Cualquier valor Y > 25 % 2 (Categora inmune 1) (Categora clnica N) tratamiento Categora Clnica Los niveles del RNA del HIV en plasma son mayores en recin nacidos infectados por HIV que en nios mayores y adultos infectados. Los niveles del RNA del HIV pueden ser difciles de interpretar en recin nacidos < 12 meses de edad, debido a que dichos niveles en general son elevados y se sobrelapan entre los recin nacidos que tienen y los que no tienen un progreso rpido de la enfermedad. 2 Debido a que la infeccin por HIV progresa ms rpidamente en recin nacidos que en nios mayores o en adultos, algunos expertos tratan a todos los recin nacidos con HIV < 6 meses o < 12 meses de edad, independientemente de los parmetros clnicos, inmunolgicos o virolgicos.
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Cundo iniciar la terapia antirretroviral


Tabla 4b. Pautas de los EUA para el Uso de Agentes Antirretrovirales en la Infeccin Peditrica por HIV (http://aidsinfo.nih.gov/guidelines)

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B. Indicaciones para Iniciar la Terapia Antirretroviral en Nios > 1 Ao de Edad Nmero de Recomendacin Porcentaje de + Copias de RNA Clulas CD4 del HIV en 1 Plasma SIDA (C) O < 15 % Cualquier valor Dar tratamiento (Categora Inmune 3) Sntomas LevesO 15-25 % 1 Considerar tratamiento O > 100,000 2 Moderados (A o copias/ml (Categora B) Inmune 2) Asintomtica Y > 25 % Y < 100,000 Muchos expertos 2 (Categora postergaran la terapia y (N) copias/ml Inmune 1) monitorearan estrechamente los parmetros clnicos, inmunes y virales Categora Clnica Muchos expertos iniciaran la terapia si el porcentaje de clulas CD4 se encuentra entre 15 y 20%, y postergaran la terapia, con un aumento de la frecuencia del monitoreo, en nios con un porcentaje de clulas CD4 entre 21 % y 25 %. 2 Existe una controversia entre los expertos en HIV peditrico con respecto al umbral del RNA del HIV en plasma que garantice el considerar la terapia en nios sin anormalidades clnicas o inmunes; algunos expertos consideraran iniciar la terapia en nios asintomticos si los niveles del RNA del HIV en plasma estn entre 50,000 y 100,000 copias/ml.
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Terapia antirretroviral en nios

Consideraciones generales para el tratamiento de nios infectados con HIV


El tratamiento de nios con frmacos antirretrovirales se est tornando complejo. Un tratamiento exitoso requiere una estrategia interdisciplinaria para los nios y sus familias.

Figura 2: Atencin interdisciplinaria para nios y familias afectados por el HIV LEYENDA Gynaecologist primary care Gynaecologist HIV centre Internist HIV centre Paediatrician HIV centre Virologist Immunologist Pharmacologist Nurse Social worker Psychologist Paediatrician General Practitioner Internist HIV centre TRADUCCIN Gineclogo de atencin primaria Gineclogo del centro para HIV Internista del centro para HIV Pediatra del centro para HIV Virlogo, Inmunlogo, Farmaclogo Enfermera, Trabajador social, Psiclogo Pediatra, Mdico General Internista del centro para HIV

La terapia antirretroviral no puede ser exitosa sin una buena adherencia al tratamiento. En el ensayo prospectivo PACTG 377, la adherencia se defini como no haber olvidado ni una sola dosis del medicamento durante los ltimos 3 das. De

Estrategia

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acuerdo con esta definicin, slo el 70% de los nios fueron adherentes (125 nios en un periodo de observacin de 48 semanas; Van Dyke 2002). Estos datos demuestran que la motivacin continua de los nios y de sus cuidadores es de suma importancia. Las modalidades de la toma diaria del medicamento requieren analizarse en detalle y ajustarse segn las rutinas diarias y semanales de las actividades familiares. Deben establecerse metas claras de tratamiento, por ejemplo, que se cubra el 90% de las dosis prescritas. La educacin del paciente y de la familia con respecto a los frmacos antirretrovirales es necesaria. La adherencia es particularmente problemtica en la adolescencia. En este grupo de edad, la adherencia requiere frecuentemente un seguimiento estrecho, incluso con otros profesionales de la salud como psiclogos y trabajadores sociales. Un breve periodo de hospitalizacin al inicio de la terapia antirretroviral es til en ocasiones para educar al paciente y para conocer la tolerabilidad del esquema de tratamiento. El monitoreo farmacolgico de los agentes antirretrovirales permite la evaluacin de la adherencia. Ms an, los niveles en plasma pueden dar informacin acerca de la eficacia antirretroviral, de la farmacocintica individual del paciente y de la toxicidad potencial del frmaco. Existen muy pocos datos peditricos sobre la farmacocintica de los frmacos antirretrovirales y los nios pueden incluirse en el ensayo actual PENTA14 (http://www.pentatrials.org). El determinar los niveles en plasma parece tener utilidad para excluir una dosis demasiado alta y para prevenir la toxicidad. Est claro que los exmenes fsicos y las pruebas de laboratorio regulares son necesarios para monitorear la terapia antirretroviral en nios con HIV. Slo un mdico con experiencia en el cuidado de nios infectados con HIV y con el uso de la terapia antirretroviral ser capaz de ofrecer la atencin adecuada. Antes de iniciar o de cambiar el medicamento, la decisin siempre debe basarse por lo menos en 2 muestras de sangre independientes. Las infecciones y las vacunas pueden influir en la carga viral y en la cuenta de clulas CD4. Por consiguiente, no se recomienda tomar decisiones con base en datos que se han obtenido en un lapso de 14 das despus de una infeccin o vacuna.

Estrategia
Actualmente no se puede erradicar el HIV con las terapias existentes. En algunos nios, la carga viral permanece por debajo del nivel de deteccin durante aos y posteriormente ya no hay ms anticuerpos especficos contra el HIV, detectables en estos nios. Los ensayos ultrasensibles an pueden detectar el HIV incluso en estos nios (Persaud 2004). Por consiguiente, los riesgos y los beneficios de la terapia antirretroviral deben equilibrarse en cada nio. La interrupcin o la adherencia incompleta pueden causar ms dao que postergar la terapia. La decisin de comenzar la terapia antirretroviral tiene consecuencias fundamentales para los nios y sus familias. A partir de este punto, esto generalmente significa que los nios necesitarn tomar el medicamento de por vida. Las interrupciones estructuradas del tratamiento no se han probado en la infancia ni en la adolescencia, en estudios controlados. Un anlisis retrospectivo de interrupciones no planeadas del tratamiento en nios demostr una disminucin significativa de los porcentajes de clulas CD4 en 6.6% por ao (Gibb 2004). La PENTA (Pediatric European Network for Treatment of AIDS, Red Europea Peditrica para el Tratamiento del

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Terapia antirretroviral en nios

SIDA), ofrece actualmente un estudio peditrico para interrupciones del tratamiento basadas en los valores de CD4 (PENTA11). La Tabla 5 muestra el concepto actual de tratamiento para elegir las combinaciones de frmacos antirretrovirales. En el estudio americano PACTG 338 con 297 nios, se ha demostrado que una combinacin que contiene un PI es ms eficaz que una combinacin dual de 2 NRTIs. El comenzar con una combinacin que incluya dos clases de substancias (2NRTIs + PI o 2 NRTIs + NNRTI) parece til, con el fin de economizar con una o dos clases de substancias para un futuro cambio de terapia antirretroviral. Si no hay una supresin viral completa con el tratamiento, el desarrollo de resistencia cruzada a NNRTIs y a PIs es muy probable. Por lo tanto, el economizar con clases de substancias puede ser til para una mejor eficacia a largo plazo. Sin embargo, en el reciente estudio PACTG 256, una estrategia agresiva que inclua 3 clases de substancias (NRTI + NNRTI + PI) llev a una reduccin de la carga viral, altamente eficaz y de larga duracin (72% de los pacientes a lo largo de 4 aos), especialmente si la terapia se haba comenzado a temprana edad (< 3 meses) (Luzuriaga 2004). Es altamente recomendable el incluir a todos los nios quienes reciben una terapia antirretroviral en ensayos clnicos multicntricos, debido a que el nmero de pacientes infantiles o adolescentes es pequeo (por ejemplo, PENTA, http://www.pentatrials.org, Tel. Dr. Diana Gibb ++ 44 20 7670 4709; Lynda Harper ++ 44 20 7670 4791). El estudio PENPACT 1 se est llevando a cabo actualmente con la participacin tanto del grupo PENTA, como del PACTG. Una de las preguntas que se respondern en este ensayo es si la terapia inicial en nios es ms eficaz con 2 NRTI + PI o con 2 NRTI + NNRTI.
Tabla 5. Concepto del tratamiento en nios infectados con HIV Rgimen NRTI* 1 + NRTI 2 + PI** o NRTI 1 + NRTI 2 +NNRTI *** * = Inhibidor de la Transcriptasa Inversa Anlogo de Nuclesidos (Zidovudina (AZT), Didanosina (DDI), Lamivudina (3TC), Estavudina (D4T), Abacavir (ABC), Emtricitabina (FTV), Tenofovir). ** = Inhibidor de la Proteasa (Nelfinavir (NFV), Lopinavir/r (LPV/RTV), Atazanavir (ATV) Indinavir (IDV), Amprenavir (APV). Ritonavir como frmaco potenciador). *** = Inhibidor de la Transcriptasa Inversa No Anlogo de Nuclesidos (Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV)). Recomendacin Incluir nios en ensayos clnicos multicntricos (por ejemplo PENPACT 1)

En el estudio americano CNAA3006, controlado con placebo, con nios que ya haban recibido alguna terapia antirretroviral, una terapia de NRTI triple result ser ms eficaz que una terapia que consista de 2 NRTIs (Saez-Llorens 2001). Sin embargo, este estudio se realiz con nios que ya reciban una terapia antirretroviral y no estaban libres de tratamiento. Los datos con adultos sugieren que una estrategia de NRTI triple es menos eficaz que una combinacin que incluya un PI o un NNRTI. Actualmente no hay datos acerca de una terapia de NRTI triple como terapia inicial para nios.

Clases de antirretrovirales

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Clases de antirretrovirales
En los prrafos siguientes se presentan las diferentes clases de antirretrovirales que se utilizan actualmente en nios, con nfasis en asuntos peditricos y en particular, en las dosis diarias y en los efectos secundarios. Todos los frmacos pueden causar nuseas, vmito, fiebre, cefalea, diarrea, eritema y anorexia.

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nucletidos/nuclesidos (NRTI s)


Los NRTIs se han usado durante ms de 15 aos en el tratamiento de nios infectados con HIV. La combinacin de 2 NRTIs como parte de una HAART es eficaz y se tolera bien. Los efectos secundarios graves son raros, pero en potencia amenazan a la vida, como la acidosis lctica y la esteatosis heptica. Otros efectos secundarios son disfuncin neuromuscular, cardiomiopata, pancitopenia, pancreatitis y neuropata. Todos estos efectos se relacionan probablemente con la reduccin de la toxicidad mitocondrial por los NRTIs. Debido a un antagonismo farmacolgico y antiviral, as como a una neurotoxicidad sinrgica, no se recomiendan las siguientes combinaciones: AZT + D4T, DDI +D4T (no como primera lnea), DDC + DDI, D4T + DDC y 3TC + DDC. Los NRTIs menos txicos para las mitocondrias incluyen a los siguientes: 3TC, ABC, FTC y TDF. La zidovudina (ZDV, AZT, Retrovir) est disponible en forma de jarabe, cpsulas, tabletas y concentrado para inyeccin o para infusin intravenosa. La dosis es de 180 mg/m por va oral, cada 12 horas. La dosis mxima es de 300 mg cada 12 horas. La lamivudina (3TC, Epivir) est disponible como solucin oral y en tabletas. La dosis es de 4 mg/kg cada 12 horas, la dosis mxima es de 150 mg cada 12 horas. En nios mayores y en adolescentes (> 35 kg de peso corporal) puede usarse la combinacin con zidovudina (Combivir) y la cantidad de tabletas diarias puede reducirse. En los adultos, la lamivudina muestra actividad antiviral contra el virus de la hepatitis B. Por consiguiente, es til incluir lamivudina en el esquema de HAART para nios con hepatitis B crnica. Un esquema de una vez al da, en combinacin con abacavir, ha resultado ser tan eficaz como el esquema de dos veces al da (Ensayo PENTA 13). La estavudina (D4T, Zerit) est disponible como solucin oral y en cpsulas. La dosis es de 1 mg/kg cada 12 horas. La D4T no se recomienda como terapia de primea lnea, puesto que tiene un riesgo elevado de provocar lipoatrofia (ver adelante). La didanosina (DDI, Didesoxiinosina, Videx) est disponible como solucin oral y en tabletas. La dosis es de 200 mg/m2, una vez al da. La dosis mxima es de 400 mg (con peso corporal > 60 kg) o de 250 mg (con peso corporal < 60 kg). El abacavir (ABC, Ziagen) est disponible como solucin oral y en tabletas. La dosis es de 8 mg/kg cada 12 horas, la dosis mxima es de 300 mg dos veces al da o de 600 mg una vez al da. En el ensayo PENTA 5, los regmenes que contenan ABC mostraron tener una mejor eficacia con respecto a la supresin de la carga viral, que las combinaciones que contenan AZT y 3TC. Hay un riesgo potencial de una reaccin de hipersensibilidad fatal. Si se presentara una hipersensibilidad al

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Terapia antirretroviral en nios

ABC y el tratamiento con el frmaco se interrumpiera, ste no debera reiniciarse, puesto que rara vez se han presentado decesos en adultos al reiniciar el tratamiento. La emtricitabina (FTC, Emtriva) est disponible en cpsulas. Se ha sugerido la dosis de 6 mg/kg en un estudio de fase I (Wang 2004). La administracin de cpsulas da como resultado un nivel en plasma 20% mayor. La emtricitabina puede administrarse una vez al da. La dosis mxima es de 200 mg una vez al da. El tenofovir (TDF, Viread) est disponible slo en tabletas. En 18 nios y adolescentes entre 6 y 16 aos de edad, una dosis de 200 mg/m, una vez al da, fue bien tolerada (Hazra 2004). No hay ensayos controlados acerca de la eficacia del tenofovir en nios.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (NNRTIs)


Estos frmacos tienen una baja barrera gentica a la resistencia. En cuestin de pocas semanas, una dosis o una adherencia subptima pueden llevar a mutaciones de resistencia de clase cruzada, que afectan a todos los NNRTIs disponibles. Los NNRTIs existen en preparaciones lquidas de sabor agradable, que son ms fciles de tolerar para los nios que las soluciones lquidas de PIs. El efavirenz (EFV, Sustiva) est disponible en cpsulas y como solucin oral. Las dosis son de 200 mg (con peso corporal de 10-15 kg), 250 mg (15-20 kg), 300 mg (20-25 kg), 350 mg (25-33 kg), 400 mg (33-40 kg), 600 mg (> 40 kg), una vez al da. La dosis mxima es de 600 mg una vez al da. Cuando se emplea la solucin, se necesita una dosis 20% mayor que con las cpsulas. Los sntomas del sistema nervioso central (somnolencia, insomnio, sueos anormales, confusin, pensamiento anormal, concentracin, amnesia, agitacin, despersonalizacin, alucinaciones, euforia) parecen ser ms comunes en adultos que en nios. El eritema se observa en < 10 % de los pacientes y rara vez es grave, generalmente desaparece en cuestin de das, a pesar de continuarse con la terapia de efavirenz. La nevirapina (NVP, Viramune) est disponible como tabletas y en suspensin. La dosis es de 150 mg/m2, una vez al da durante 14 das, seguida de 150 mg/m2 cada 12 horas, si las pruebas de funcionamiento heptico son normales. En un anlisis retrospectivo, la aplicacin de una vez al da - 300 mg/m2 despus de la semana 2 fue tan eficaz como la de dos veces al da (Verweel 2003). El efecto secundario ms comn de la nevirapina, hasta en 16% de los nios durante las primeras semanas de tratamiento, es un eritema, que puede ser bastante grave (en 8%) y puede requerir hospitalizacin. Las complicaciones que amenazan a la vida (Sndrome de Stevens Johnson, necrlisis epidrmica txica) son raras. Tambin puede presentarse hepatotoxicidad y se han reportado casos fatales en adultos, pero esto parece ser menos comn en nios.

Inhibidores de la proteasa (PIs)


Todos los inhibidores de la proteasa pueden usarse combinados con 2 NRTIs. Los PIs difieren entre s en su tolerabilidad y efectos secundarios. La dislipidemia se asocia con el uso de inhibidores de la proteasa, como ocurre en los adultos (Lainka 2002). sta incluye aumento del colesterol total, triglicridos (TG), y colesterol de lipoprotenas de baja densidad (LDL-c), as como disminucin del colesterol de

Clases de antirretrovirales

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lipoprotenas de baja densidad (HDL-c). En la lipodistrofia, hay una prdida de la grasa subcutnea (lipoatrofia) y/o depsitos de tejido graso subcutneo o en reservas viscerales (lipohipertrofia), incluso se presentan acumulacin de grasa dorsocervical (joroba de bfalo) y aumento del cociente de cintura-cadera. La lipoatrofia se caracteriza por el adelgazamiento de la grasa subcutnea en cara, caderas y extremidades, asociada con una apariencia prominente de las venas perifricas. Los cambios del hbito corporal se presentan generalmente de manera gradual a lo largo de meses a aos. La frecuencia exacta de la lipodistrofia en nios se desconoce y no existen criterios diagnsticos claros. La lipodistrofia y la dislipidemia coexisten, y su interconexin no est clara. Otras clases de substancias, como NRTIs (por ejemplo, estavudina) y NNRTIs (efavirenz, no nevirapina), tambin pueden jugar un papel en la patogenia de la lipodistrofia. La resistencia a la insulina es otro efecto secundario que puede presentarse con o sin hiperglicemia en ayuno, con diabetes mellitus de inicio o con exacerbaciones de una diabetes preexistente. Ms an, los PIs pueden influir en la densidad y en el metabolismo mineral seo (Mora 2004). En conjunto, actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de la terapia antirretroviral que contiene PIs, en el crecimiento y en el desarrollo de los nios. El lopinavir / Ritonavir (LPV/r, Kaletra) es una frmula combinada de lopinavir y ritonavir, en la que el ritonavir acta como un estimulador farmacocintico (potenciador). Est disponible en cpsulas y en solucin oral. En nios sin y con terapia previa, la combinacin de LPV/r y NRTI o NNRTI muestra una eficacia elevada (Saez-Llorens 2003, Fraaij 2004). Las dosis son de 13 mg/kg de lopinavir/3.25 mg/kg de ritonavir, dos veces al da (para un peso corporal de 7 < 15 kg), de 11 mg/2.75 mg (para 15-50 kg), de 533 mg/133 mg (para > 50 kg). La dosis de LPV/r podra requerir un incremento hasta del 30% cuando se combina con un NNRTI, y el monitoreo teraputico de los frmacos es til en esta situacin. El nelfinavir (NFV, Viracept) est disponible en tabletas. Es bien tolerado por la mayora de los nios. La dosis es de 55 mg/kg cada 12 horas, en recin nacidos < 3 meses es de 75 mg/kg cada 12 horas. La dosis mxima es de 1,250 mg cada 12 horas. Algunos nios mayores requieren 1,500 mg cada 12 horas, ms que la dosis del adulto. El monitoreo teraputico del frmaco es til. En el ensayo PENTA 7, con recin nacidos y nios pequeos menores de 3 meses de edad, la combinacin de nelfinavir con D4T y DDI tuvo poca absorcin y bajos niveles en plasma y como consecuencia, una baja supresin de la carga viral (Aboulker 2004). El efecto secundario ms comn es la diarrea, la cual rara vez provoca la interrupcin del tratamiento con el frmaco. Las tabletas de nelfinavir pueden pulverizarse o disolverse fcilmente en agua, con el fin de facilitar su administracin. En el estudio PENTA 5, el polvo de nelfinavir se toler slo poco. El amprenavir (APV, Agenerase) no se recomienda para nios < 4 aos de edad. Est disponible en cpsulas y en solucin oral. Las dosis son de 20 mg/kg cada 12 horas, y para la solucin oral, 22.5 mg/kg cada 12 horas. La dosis mxima es de 1,200 mg cada 12 horas. La dosis del amprenavir debe incrementarse en 30% cuando se combina con un NNRTI. En 5 nios que recibieron un tratamiento previo intenso, el amprenavir combinado con delavardina mostr buena eficacia (Engelhorn 2004). Los efectos secundarios ms comunes son nuseas, vmito, diarrea y cefaleas. El profrmaco del amprenavir es el fosamprenavir, el cual se

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Terapia antirretroviral en nios

utiliza para la terapia antirretroviral en adultos, a una dosis de 1,400 mg dos veces al da (sin ritonavir) 1,400 mg + 200 mg de ritonavir, una vez al da. No existe una dosis peditrica. El frmaco se encuentra actualmente en investigacin para su uso en nios infectados con HIV. El ritonavir (RTV, Norvir) est disponible como solucin oral y en cpsulas. Sin embargo, la mayora de los nios no tolera el sabor de la solucin oral. La dosis es de 350-400 mg/m cada 12 horas, la dosis mxima es de 600 mg cada 12 horas. El ritonavir se usa en la actualidad casi exclusivamente como un frmaco para potenciar a otros inhibidores de la proteasa, y con este propsito, la dosis es de 75 mg/m cada 12 horas. El indinavir (IDV, Crixivan) est disponible en cpsulas. La dosis es de 500 mg/m cada 12 horas, combinado con 750 mg/m de ritonavir, cada 12 horas. Los efectos secundarios incluyen nefrolitiasis, en especial cuando se encuentra en niveles elevados en plasma. El saquinavir (SQV, Invirase, cpsulas de gelatina dura, o Fortovase, cpsulas de gelatina blanda). Las dosis para nios se desconocen. Hay muy poca experiencia con la dosis de 50 mg/kg cada 12 horas. El saquinavir debe utilizarse slo combinado con el ritonavir, debido a su poca biodisponibilidad. El atazanavir (ATV, Reyataz) est disponible en cpsulas. El atazanavir podra ser un frmaco interesante para emplearse en nios en el futuro, debido a que tiene una aplicacin de una vez al da y a que causa una menor incidencia de dislipidemia. Actualmente no hay dosis aprobadas para nios. Se estn llevando a cabo hoy en da estudios de fases I y II. Algunos pacientes desarrollan ictericia.

Inhibidores de la fusion
Los inhibidores de la fusin representan una nueva clase de antirretrovirales. Inhiben la fusin del virus con la clula blanco. En adultos, los estudios aleatorizados han demostrado un efecto del T-20 (el primer frmaco de esta clase de substancias), dentro de protocolos de tratamiento de rescate. El enfuvirtide (T-20, Fuzeon) puede usarse en nios mayores de 6 aos de edad. El frmaco se inyecta por va subcutnea, a una dosis de 2 mg/kg cada 12 horas. Un estudio con 14 nios demostr la ausencia de efectos secundarios graves, pero despus de un tratamiento con duracin de 2 aos, slo 6 de los 14 nios continuaban con esta terapia (Church 2004). Las razones para interrumpir el tratamiento fueron aversin a las inyecciones, reacciones locales en el sitio de la inyeccin, supresin ineficiente de la carga viral, trombocitopenia y edema. No hay estudios controlados acerca del uso de T-20 en nios.

Interacciones farmacolgicas
Hay una enorme cantidad de interacciones, las cuales podran complicar la terapia antirretroviral cuando sta se administra con otros frmacos. En particular, el tratamiento de la tuberculosis y de infecciones por micobacterias atpicas podran interactuar con la ART, de manera que debe tenerse un monitoreo estrecho, as como escuchar consejos de expertos.

Monitoreo de la eficacia teraputica y del fracaso teraputico

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Monitoreo de la eficacia teraputica y del fracaso teraputico


Una buena respuesta al tratamiento se documenta con una supresin permanente de la carga viral, por debajo del lmite de deteccin. No todos los nios logran alcanzar una supresin viral completa, y el desarrollo de resistencia no es raro, debido a la presin de seleccin de la respuesta inmune anti HIV, as como a la terapia antirretroviral. No existe ninguna definicin comn del fracaso teraputico en nios tratados con frmacos antirretrovirales. Por consiguiente, tampoco est claro cundo se debe cambiar de terapia antirretroviral. Esta importante cuestin se est abordando en el estudio PENPACT 1: los nios se estn aleatorizando para cambiar un tratamiento que ha fracasado, con un rebote viral bajo o alto (> 1,000 > 30,000 copias/ml). El fracaso teraputico puede definirse alternativamente por una disminucin de la cuenta de clulas CD4, por ejemplo, un decremento de por lo menos 30% de la cantidad absoluta de clulas CD4, en menos de 6 meses. En los nios que tienen cuentas de clulas CD4 relativamente bajas, de menos de 15%, una disminucin de ms de 5% ya podra significar un fracaso teraputico. El uso de criterios clnicos, como la toxicidad de los frmacos, un progreso dentro de la clasificacin CDC, un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, la encefalopata y la falta de mejora, podran indicar un fracaso teraputico. La causa ms comn del fracaso teraputico es una adherencia insuficiente, la cual puede encontrarse en 25-30% de los nios. La evaluacin de la adherencia puede ser difcil, ya que los cuestionarios podran no ser confiables. La determinacin de los niveles en plasma y las pruebas de resistencia (por ejemplo, la reaparicin de la variante silvestre), son otras opciones para evaluar la adherencia y para monitorear la terapia antirretroviral con mayor eficacia.

Cambio de terapia
No hay datos sistemticos acerca de cmo y cundo cambiar la terapia en nios infectados con HIV. La supresin de la carga viral que puede alcanzarse con un segundo o tercer esquema depende de la terapia anterior y del grado de resistencia. Entre ms prolongado y ms intenso haya sido el tratamiento previo, menor podr esperarse que sea la reduccin de la carga viral. Cuando se introduce una nueva combinacin de frmacos antirretrovirales, deben tomarse en cuenta la edad del nio, la disponibilidad de las frmulas adecuadas (por ejemplo, una solucin para recin nacidos), los efectos secundarios y las interacciones con otros frmacos. En la actualidad se desconoce si un cambio de un esquema que contiene un PI, a una HAART que contiene un NNRTI, puede influir en la dislipidemia y en la lipodistrofia (McComsey 2003). Los ensayos aleatorizados y prospectivos con adultos han demostrado que un cambio de una terapia antirretroviral, guiada por pruebas de resistencia, conduce a una mejor respuesta al tratamiento. Existe un estudio prospectivo ms pequeo con nios (Englund 2004). En general, el esquema inicial de tratamiento contiene una combinacin doble de NRTIs (por ejemplo, AZT + 3TC). Cuando se cambia la terapia, parece til introducir una combinacin con dos nuevos NRTIs y una nueva clase de substancia, a la combinacin de tratamiento. Una terapia mega-HAART que combina cinco a seis frmacos antirretrovirales no se ha investigado sistemticamente en nios. En

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Terapia antirretroviral en nios

casos aislados, podra ser til introducir hasta cinco frmacos, si se ha presentado un fracaso teraputico a pesar de haber empleado mltiples regmenes de frmacos diferentes.

Conclusin
La infeccin por HIV en nios es diferente de aqulla en adultos en muchos aspectos. El crecimiento y el desarrollo continuos de los nios, su dinmica viral y la inmadurez de su sistema inmune, dan como resultado una respuesta diferente a la infeccin por HIV en nios, comparados con adultos. Esto tiene consecuencias importantes para el diagnstico y el tratamiento del HIV en nios. El objetivo de la terapia es alcanzar la eficacia mxima, al mismo tiempo que evitar los efectos secundarios a largo plazo. El xito sostenido del tratamiento de nios con infeccin por HIV puede alcanzarse mediante: ! una estrategia multidisciplinaria; ! protocolos de tratamiento estandarizados; ! la participacin en ensayos multicntricos; ! el desarrollo de nuevos frmacos y estrategias para nios. El panorama clnico de la infeccin por HIV en nios, en los pases industrializados, ha cambiado actualmente de ser una infeccin con frecuencia fatal, a ser una infeccin crnica y tratable. Este panorama es completamente distinto en pases en vas de desarrollo, en donde la mayora de los nios no tiene acceso a una HAART. Segn la OMS, ms de 500,000 nios fallecieron de una infeccin por HIV o de sus secuelas en el ao 2004.

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Terapia antirretroviral en nios


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Parte 3

SIDA

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OIs en la era de la HAART

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12. Infecciones oportunistas (OIs)


Christian Hoffmann Traducido por Gustavo Reyes-Tern

OIs en la era de la HAART


En los pases industrializados occidentales, muchas OIs son raras en la actualidad. Esto es cierto en particular para aquellas infecciones que se asocian con una inmunodeficiencia grave, tales como CMV y enfermedad por MAC. La incidencia de estas OIs se ha reducido a menos de un dcimo de su frecuencia en la era previa a la HAART. Sin embargo, la HAART no slo ha disminuido la incidencia, sino tambin ha modificado considerablemente el curso de las OIs. Mientras que el tiempo de sobrevida despus de la primera enfermedad por SIDA era previamente de dos a tres aos cuando mucho, muchos pacientes viven ahora con SIDA durante diez aos o ms. Un estudio de cerca de 150 pacientes con toxoplasmosis cerebral demuestra esto: mientras que la sobrevida de 5 aos despus de un episodio de toxoplasmosis era de 8% en los aos 1990-1993, haba subido a 30% para los aos 1994-1996. Esta frecuencia ha aumentado a aproximadamente 80% desde 1997. La mayora de los pacientes que desarrollan actualmente SIDA o infecciones oportunistas graves desconocen su estado de infeccin por HIV. Alrededor del 50% de los pacientes que se presentaban con SIDA en la clnica de pacientes externos del autor de este captulo, desconoca su infeccin por HIV en ese momento. Otro 35% de los pacientes no haba recibido tratamiento con frmacos antirretrovirales hasta que el SIDA se haba diagnosticado. Estos pacientes se presentan frecuentemente tarde, en general en una condicin muy grave. El SIDA contina siendo una amenaza para la vida y una PCP grave no se torna menos crtica debido a la mejora general de la sobrevida a largo plazo. Este riesgo agudo contina. No obstante, todos los mdicos que tratan el HIV deben estar familiarizados con el diagnstico y con la terapia de las OIs, incluso en la actualidad. A pesar de que se ha avanzado mucho en los aos recientes, continan mltiples problemas. An no hay tratamientos adecuados para enfermedades como la PML o la criptosporidiosis, y la resistencia ser un problema cada vez mayor con otras infecciones. La HAART no siempre conduce a una mejora inmediata, e incluso puede complicar la situacin debido al curso atpico de la enfermedad bajo una HAART, as como a la reconstitucin inmune. Por esta razn, se ha incluido un subcaptulo separado acerca del denominado sndrome de reconstitucin inmune. An no hay pautas para la profilaxis de OIs en muchos pases, y las recomendaciones de los EUA no siempre pueden adoptarse en cualquier lugar, puesto que las frecuencias de la seroprevalencia difieren frecuentemente. Adems, est siendo evidente que casi cualquier tipo de profilaxis o de terapia de mantenimiento puede interrumpirse cuando se ha alcanzado un nivel suficiente de reconstitucin inmune. En muchos lugares, los problemas diagnsticos recurren una y otra vez en el caso de muchas OIs, quizs con la excepcin de centros grandes de estudio del HIV.

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AIDS

Aqullos no familiarizados con los organismos patgenos no los reconocern! Por consiguiente, se recomienda urgentemente que despus de una consulta inicial, todos los especmenes se enven a laboratorios de referencia especializados. Tambin se puede pedir consejo, si es necesario, a un mdico especialista o a un centro clnico que estudie el HIV. La regla ms importante contina siendo cierta incluso hoy en da para casi todas las OIs: entre peor se encuentre el estado inmunolgico del paciente, ms pronto debern comenzar los procedimientos diagnsticos invasivos! El objetivo primario no debe ser ahorrarle al paciente los exmenes diagnsticos extensos que incluyan procedimientos desagradables. Si no se encuentra nada luego de un primer intento, deben repetirse las pruebas diagnsticas. El tratamiento debe iniciarse tan rpidamente como sea posible. La segunda regla ms importante: en muchos casos, algunas OIs pueden excluirse en gran medida si se conocen el estado inmunolgico y la carga viral. Por lo tanto, el conocimiento del estado actual es muy importante! La Tabla 1 muestra los puntos de corte para las clulas T CD4, debajo de los cuales pueden esperarse ciertas infecciones. La presencia de OIs por arriba de los valores de corte respectivos es generalmente una excepcin.
Tabla 1. Puntos de corte importantes para clulas T CD4, por arriba de los cuales las enfermedades particulares del SIDA son improbables. Estas cuentas de CD4 slo son valores de referencia, las excepciones siempre son posibles. Sin punto de corte < 250/l < 100/l < 50/l Sarcoma de Kaposi, tuberculosis pulmonar, HZV, neumona bacteriana, linfoma PCP, candidiasis esofgica, PML, HSV Toxoplasmosis cerebral, encefalopata por HIV, criptococosis, tuberculosis miliar Retinitis por CMV, criptosporidiosis, micobacteriosis atpica

La informacin siguiente pretende servir como una revisin prctica importante y no incluye rarezas clnicas. La literatura citada se refiere a revisiones interesantes y casi exclusivamente a estudios controlados y, en lo posible, aleatorizados.

Revisiones de OIs
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OIs en la era de la HAART


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Neumona por Pneumocystis (PCP)

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La PCP an es una de las OIs ms frecuentes. Esta neumona intersticial, que causaba la muerte de la mayora de los pacientes en los primeros aos de la epidemia por HIV, es producida por neumocistos. Ha habido un progreso significativo en el conocimiento acerca de este organismo en los ltimos 20 aos, en especial mediante anlisis del DNA (revisin detallada en: Thomas 2004). Aunque previamente el Pneumocystis se clasificaba como un protozoario, en 1988 se estableci que de hecho es un tipo raro de hongo (Edman 1988). En los aos 1990 se encontr que cada husped, ya sea rata, ratn, mono o ser humano, tiene sus propios neumocistos especficos. Tambin se reconoci que Pneumocystis carinii, descrito por primera vez en 1910, no se presenta en los seres humanos en absoluto, sino slo en ratas. La especie de Pneumocystis que afecta a los seres humanos se denomina P. jiroveci, no P. carinii, y carinii se ha eliminado del nombre de la neumona, aunque la abreviacin sigue siendo la misma (Stringer 2002). La mayora de los pacientes diagnosticados con PCP no tuvieron un tratamiento previo con frmacos antirretrovirales, incluso actualmente, y muchos de ellos no conocen su estado de infeccin por HIV (o no desean hacerlo). La PCP es una enfermedad que amenaza a la vida y que debe ser tratada por un especialista en HIV. Requiere con frecuencia ventilacin mecnica y todava tiene una alta frecuencia de mortalidad. Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo de mortalidad particularmente elevado (Benfield 2001). Las recurrencias que se observaban frecuentemente en el pasado se han tornado raras, gracias a la HAART y a la profilaxis. La formacin de tejido cicatrizal puede dar como resultado una susceptibilidad a neumotrax recurrente. La PCP tambin puede presentarse rara vez relacionada con un sndrome de reconstitucin inmune (ver adelante).

Signos y sntomas
Todos los medicos deben estar familiarizados con la triada clsica de los sntomas de la PCP: tos seca, temperaturas subfebriles e inicio gradual de disnea por esfuerzo (Pregntese especficamente a los pacientes. Mdase la frecuencia respiratoria). Esto casi siempre permite distinguirla de una neumona bacteriana (Tos productiva. Fiebre alta. Dolor. Disnea menos probable). La presencia de muguet oral significativo es frecuente. La prdida de varios kilogramos de peso en las semanas previas tambin es comn. Los sntomas pueden ser ms sutiles en casos con una profilaxis subptima (raros). Es frecuente que transcurran semanas, o en ocasiones incluso meses, antes de que se establezca el diagnstico de PCP. Es importante hacer notar que la descompensacin as como con todas las neumonas intersticiales ocurre con frecuencia ms rpidamente que lo esperado. No es raro que un paciente necesite ventilacin repentinamente, despus de semanas de terapia con antibiticos (ni los antibiticos de amplio espectro ayudan), prescritos por el personal primario de servicios de salud. Un paciente con una disnea por esfuerzo significativa, o incluso con disnea en reposo, debe remitirse a un hospital inmediatamente.

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Diagnstico
Si existe una sospecha clnica de PCP, despus del examen fsico (Frecuencia respiratoria? En general no se escucha nada durante la auscultacin, pero el muguet oral es frecuentemente un hallazgo clnico adicional) debe realizarse sin demora una radiografa de rayos-x y, si es posible, una tomografa computada de alta resolucin (HRCT) de los pulmones. La radiografa de rayos-x muestra con frecuencia los hallazgos relativamente caractersticos, con un infiltrado intersticial (perihiliar) con forma de mariposa. En las etapas iniciales, el foco se encuentra sobre los campos medio e inferior. Tambin pueden presentarse cambios qusticos (Ftkenheuer 1997). Los cambios difusos, indistintos, son visibles ms fcilmente con la HRCT que con la radiografa de rayos-x. Un scan de CT tambin permite establecer una distincin bastante clara de otras infecciones pulmonares (Hidalgo 2003). Sin embargo, si no es visible nada patolgico (experiencia del radilogo?), lo que puede ser el caso, el inicio rpido del tratamiento se justifica, aun sin un diagnstico definitivo en particular en presencia de la triada clsica de sntomas, una cuenta baja de clulas T CD4 y ausencia de profilaxis previas. Casi siempre hay insuficiencia respiratoria parcial, la cual debe confirmarse mediante anlisis de gases de sangre arterial La lactato deshidrogenasa (LDH) est elevada frecuentemente y podra tener un uso limitado como parmetro para el curso de la enfermedad. Una LDH elevada es un signo desfavorable y refleja, aunque no precisamente, la gravedad de la PCP. En cambio, la CRP es generalmente normal, siempre y cuando no haya otras infecciones concomitantes. Las muestras de esputo comnmente no son tiles (revisin de varios mtodos: Cruciani 2002), de manera que un lavado broncoalveolar (BAL) es necesario en general. Esto puede conducir a la deteccin de neumocistos, incluso despus de varios das de tratamiento; por consiguiente, no es esencial esperar al BAL para iniciar el tratamiento. No obstante, los microbilogos sin experiencia en HIV pueden no notar un Pneumocystis, de manera que siempre debe enviarse una muestra adicional a un laboratorio experimentado. Se debe avisar al laboratorio especficamente acerca de la sospecha de PCP. El realizar el BAL tan pronto como sea posible tambin permite diagnosticar coinfecciones oportunamente (CMV, neumococos). Debe hacerse notar que la insuficiencia respiratoria puede deteriorase con el BAL. Una biometra hemtica completa, las transaminasas y la funcin renal deben monitorearse durante el tratamiento y deben determinarse valores basales en este punto. Las estrategias de diagnstico ms nuevas incluyen las pruebas de anticuerpos (Bishop 2003) y la medicin de la S-adenosilmetionina, una substancia que requieren los neumocistos, pero que no pueden producir. Un estudio reciente demostr niveles significativamente reducidos de la S-adenosilmetionina en pacientes con PCP (Skelly 2003). Dichos exmenes pueden ahorrar a los pacientes la incomodidad de una broncoscopa en el futuro, pero todava no se pueden recomendar como pruebas de diagnstico de rutina.

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Tratamiento
General El tratamiento debe iniciarse inmediatamente si hay una sospecha clnica. En casos de una PCP leve (BGA: PO2 > 70-80 mm Hg), puede intentarse un tratamiento ambulatorio; incuso pueden administrarse medicamentos orales en los casos muy leves. Esto puede ser posible en cooperacin con un servicio competente de enfermera para casos con HIV. Si dicho monitoreo no es posible, si se presenta un deterioro respiratorio y en todos los casos con disnea en reposo, se recomienda una hospitalizacin inmediata. Si la ventilacin se torna necesaria, los pacientes tienen un mal pronstico, incluso hoy en da. Los mtodos no invasivos (como CPAP) pueden ser benficos si se utilizan a partir de una etapa temprana. Esto ayuda particularmente en la prevencin de neumotrax (Confalonieri 2002). En Alemania, el inicio de la HAART se pospone generalmente en pacientes sin ART previa, hasta que la PCP se ha resuelto. En otros pases, los tratamientos se administran simultneamente en general. No puede darse una recomendacin general en la actualidad. Un estudio retrospectivo reciente demostr una sobrevida aumentada en pacientes quienes comenzaron una HAART mientras estaban hospitalizados (Morris 2003). Las desventajas de esta estrategia incluyen posibles toxicidades y alergias acumulativas, las que podran requerir la interrupcin tanto del tratamiento contra la PCP, como de aqul contra el HIV (Watson 2002). Frmacos La terapia aguda debe durar 21 das. El frmaco de eleccin es el cotrimoxazol. La dosis de tres tabletas de 960 mg, tres veces al da, slo es posible en los casos ms leves. Sin embargo, estas dosis orales ms elevadas tambin se asocian con una mala tolerabilidad gastrointestinal. Todos los casos graves deben tratarse por va intravenosa en el hospital. Debido a un posible deterioro clnico, el cual es resultado probablemente del estallamiento de los neumocistos en los alveolos, siempre deben coadministrarse 20-40 mg de prednisona, dos veces al da, durante 5-10 das en un inicio. No debe dudarse en usar esteroides en esta situacin. Importante: el deterioro clnico durante la primera semana de tratamiento an no es raro. El tratamiento inicial debe reevaluarse despus de una semana cuando menos, y slo despus de excluir coinfecciones, como el CMV Las dosis elevadas de cotrimoxazol requieren un monitoreo de una biometra hemtica completa, electrolitos, parmetros de funcin renal y transaminasas, por lo menos tres veces a la semana. Los problemas principales, adems de la mielotoxicidad y los problemas de hgado y de rin, incluyen un eritema que se presenta generalmente en la segunda semana de tratamiento, acompaado con frecuencia de fiebre debida al frmaco. Puede intentarse interrumpir el tratamiento durante uno o dos das y despus continuar con la mitad de la dosis, junto con antihistamnicos y esteroides. De otra manera, el cotrimoxazol debe descontinuarse y sustituirse con tratamientos alternativos. Todas las alternativas del cotrimoxazol son menos eficaces. En casos de intolerabilidad o de historia de alergia a las sulfonamidas, la pentamidina intravenosa se recomienda como frmaco de segunda eleccin. Se administra una terapia de induccin durante los primeros das (200-300 mg en 500 ml de glucosa o

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NaCl al 5 %) y despus puede darse la mitad de la dosis a partir del da 6. Este tratamiento es txico. Los problemas principales incluyen descompensacin grave de los electrolitos y de los niveles de glucosa en sangre (son posibles tanto la hipercomo la hipoglucemia), pancreatitis, arritmias y una posible insuficiencia renal. El monitoreo diario de la glucosa en sangre, los electrolitos y los parmetros renales, es necesario al inicio. En los casos muy leves puede intentarse el tratamiento de inhalacin con inhalaciones diarias de pentamidina (300 mg al da durante tres semanas) (Arasteh 1990). En lugar de pentamidina, se ha tenido mejor experiencia con la suspensin de atovacuona (mejor que con las tabletas que se usaban en el pasado) o con una combinacin de clindamicina y primaquina. Sin embargo, los datos acerca de estos esquemas estn disponibles solamente para los casos leves a moderadamente graves de PCP (Toma 1998). Profilaxis Los pacientes con menos de 200 clulas T CD4/l estn en riesgo (la presentacin de PCP es rara por arriba de este valor) y por lo tanto deben recibir profilaxis, idealmente con cotrimoxazol. La dosis diaria puede ser un poco ms eficaz que la dosis de tres veces a la semana (El Sadr 1999). La dosificacin inicial gradual durante 14 das es difcil de manejar, pero evita eficazmente las reacciones alrgicas (Para 2000). En los casos de alergias leves o moderadas, la desensibilizacin es una buena posibilidad despus de varias semanas (Leoung 2001) y definitivamente debe intentarse. Aunque las inhalaciones de dapsona y de pentamidina son casi igualmente eficaces (Bozzette 1995, Bucher 1997), la profilaxis con cotrimoxazol es mejor para evitar infecciones bacterianas como enteritis, sinusitis y neumona (DiRienzo 2002). Ms importante an, ofrece simultneamente proteccin confiable contra la toxoplasmosis cerebral. La suspensin peditrica de cotrimoxazol puede utilizarse para la desensibilizacin, al incrementar lentamente la exposicin en un lapso de seis das, desde 12.5, 25, 37.5, 50 y 75, hasta 100 % de la dosis, en la tableta de 480 mg. En un estudio de casi 200 pacientes, no se present ningn caso de alergia grave y hubo una disminucin de la fiebre y de las cefaleas. Por consiguiente, cerca de tres cuartas partes de todos los pacientes son capaces de tolerar el cotrimoxazol de nuevo. No obstante, la reexposicin debe intentarse slo despus de un intervalo de ocho semanas (Leoung 2001). La inhalacin mensual de pentamidina es una alternativaa bien tolerada. Puede presentarse tos, los ataques de asma son raros y el neumotrax, an menos comn. Debe emplearse un sistema de inhalacin adecuado, despus de administrar un betasimpatomimtico para dilatar los bronquios. La dosis inicial (300 mg tres veces al da, durante los primeros 5 das) que se usaba frecuentemente en el pasado ya no es un estndar universal. La inhalacin es probablemente menos eficaz en los pacientes con una enfermedad pulmonar grave.

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Tratamiento/Profilaxis de la PCP (dosis diarias, si no se especifican otras) Terapia aguda PCP grave a moderadament e grave PCP leve Alternativas Cotrimoxazol Duracin: siempre tres semanas por lo menos

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5-6 amp. de 480 mg de cotrimoxazol tres veces al da ms 220 tbl. de 20 mg de prednisolona (5-10 das) 3 tbl. de 960 mg de cotrimoxazol tres veces al da 200-300 mg i.v. de pentamidina durante 5 das (4 mg/kg), luego disminuir la dosis a la mitad. En casos muy leves: inhalaciones diarias con 300 mg Suspensin de atovacuona, 5-10 ml dos veces al da (7501500 mg dos veces al da) 1 amp. de 600 mg i.v. de clindamicina cada 6-8 h ms 1 tbl de 30 mg de primaquina al da Menos de 200 clulas CD4 /l; despus del episodio de PCP

Cotrimoxazol Pentamidina

Atovacuona Clindamicina + Primaquina Profilaxis Primera eleccin Alternativas Cotrimoxazol Pentamidina Dapsona Dapsona+ Pirimetamina Atovacuona

1 tbl. de 480 mg de cotrimoxazol al da o 1 tbl. de 960 mg de cotrimoxazol 3 x/semana Inhalacin de 300 mg de pentamidina 1-2 x/mes 2 tbl. de 50 mg de dapsona al da 1 tbl de 50 mg de dapsona al da ms 2 tbl. de 25 mg/semana de pirimetamina ms 2 tbl. de 15 mg/semana de leucovorin Suspensin de atovacuona. 5 ml dos veces al da (750 mg dos veces al da)

Las dems opciones son problemticas. La dapsona tiene mala tolerabilidad gastrointestinal, es bastante mielotxica y con frecuencia conduce a elevacin de la LDH. La LDH, un parmetro diagnstico importante, no puede usarse por lo tanto junto con el tratamiento con dapsona (Ioannidis 1996). Se ha comprobado que la atovacuona tiene una eficacia comparable a la del cotrimoxazol, la dapsona y la pentamidina, en dos estudios multicntricos (El-Sadr 1998, Chan 1999), y desde entonces, es considerada como una buena alternativa para la profilaxis de la PCP. La suspensin oral tiene una mejor tolerabilidad que la frmula en tabletas (Rosenberg 2001). Una desventaja significativa de la atovacuona para la profilaxis a largo plazo es su costo desproporcionadamente elevado (alrededor de 1,000 Euros/mes). Los esquemas de profilaxis de la PCP pueden interrumpirse con una seguridad aceptable, con una suficiente reconstitucin inmune: ms de 200 clulas T CD4/l durante tres meses (Schneider 1999, Weverling 1999, Lopez 2001, Ledergerber 2001). La PCP se ha descrito slo raras veces en casos con cuentas de CD4 mayores de 200 clulas/l, despus de interrumpir la profilaxis (Degen 2002, Mussini 2003). El interrumpir la profilaxis no slo reduce los efectos secundarios y los costos, sino tambin evita otros efectos negativos: la proporcin de bacterias resistentes a cotrimoxazol est aumentando constantemente entre los pacientes con HIV (Martin 1999). El uso mundial del cotrimoxazol tambin le ha afectado a los neumocistos.

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Los anlisis de resistencia antes eran difciles, puesto que este organismo, incluso casi 100 aos despus de su descubrimiento, an no puede mantenerse en cultivo. Sin embargo, ahora es posible secuenciar partes del genoma que codifica para la dihidropteroato sintetasa (DHPS). sta es una enzima importante que participa en el metabolismo de los folatos de muchos organismos y es blanco de sulfonamidas, tales como el sulfametoxazol (SMX) y la dapsona. Las primeras mutaciones en el gen de la DHPS en neumocistos se descubrieron en 1997. Un estudio reciente demostr mutaciones de la DHPS en 43%, mientras que la regin del gen para la dihidrofolato reductasa (DHFR), que es blanco del trimetoprim (TMP), no mostr ninguna mutacin importante. En contraste con el SMX, parece no haber ninguna presin selectiva asociada con el TMP lo que apoya la sospecha, sostenida durante mucho tiempo, de que el TMP no es eficaz contra los neumocistos (Ma 1999). Los estudios con grupos grandes de pacientes han demostrado que la frecuencia de mutaciones de resistencia a las sulfas se ha incrementado significativamente en aos recientes. La resistencia se correlacion de manera significativa con la duracin de la profilaxis previa y con su fracaso (HelwegLarsen 1999, Kazanjian 2000, Nahimana 2003). Controversias actuales en la investigacin acerca de la PCP No est claro en la actualidad si las mutaciones de la DHPS deben influir en la toma de decisiones acerca de la terapia para PCP, o si deben conducir a cambios en el tratamiento (Stein 2004). En un estudio dans con 144 pacientes con PCP, las mutaciones de la DHPS se correlacionaron con frecuencias de mortalidad elevadas (Helweg-Larsen 1999). No obstante, un grupo de trabajo de los EUA encontr una resistencia principalmente de bajo nivel, la cual pudo superarse con altas dosis de sulfonamida (Kazanjian 2000). Debe insistirse en que las pruebas de resistencia para nemocistos an se encuentran en etapas experimentales actualmente. Los resultados son con frecuencia poco reproducibles (Beard 2004). La secuenciacin del genoma de Pneumocystis ha puesto al descubierto otros hallazgos posiblemente importantes: parece muy probable que la PCP es causada por una infeccin nueva, en vez de deberse a la reactivacin de una infeccin existente, como se supona previamente (Stringer 2002, Nahimana 2003, Wakefield 2003). Los pacientes con HIV asintomticos, con una deteccin frecuente de neumocistos, pueden ser portadores (Wakefield 2003), adems de los pacientes negativos para HIV que reciben terapia con corticosteroides (Maskell 2003) y por supuesto, los pacientes con PCP activa. Sin embargo, otros autores dudan de la transmisin de paciente a paciente (Wohl 2002) y el aislamiento de los pacientes con PCP an no se recomienda generalmente (Thomas 2004). Un grupo de trabajo italiano ha hecho nfasis repetidamente en los aos recientes en que el efecto de los inhibidores de la proteasa, en los neumocistos detectables in vitro, tiene importancia clnica los pacientes con una HAART que contiene un PI tienen al parecer una mejor proteccin que los pacientes con PCP que reciben NNRTIs (Atzori 2003). Sin embargo, estos efectos an no se han demostrado en grupos mayores de pacientes.

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Toxoplasmosis cerebral
Aunque la toxoplasmosis cerebral se ha tornado rara, y la incidencia en Europa se ha reducido a una cuarta parte, como resultado de la HAART (Abgrall 2001), an es la OI neurolgica ms importante en pacientes con HIV. La toxoplasmosis cerebral se diagnostica en la actualidad tpicamente en pacientes con HIV con una infeccin por HIV hasta entonces desconocida, o en aqullos sin una atencin regular de rutina. La toxoplasmosis cerebral casi siempre es el resultado de la reactivacin de una infeccin latente con Toxoplasma gondii, un parsito intracelular que infecta a aves, mamferos y a seres humanos. Las frecuencias varan considerablemente en todo el mundo (Porter 1992, Jones 1996). Mientras que el Toxoplasma gondii es relativamente raro en los EUA, las frecuencias en Europa central son tal altas como 90%. El Toxoplasma tiene afinidad por el CNS. Las manifestaciones de rganos distintos del cerebro (corazn, msculos esquelticos, hgado, intestino, pulmn) son muy raras y con frecuencia se detectan slo con autopsia. La toxoplasmosis cerebral es potencialmente amenazante para la vida, y el tratamiento es complicado. En los casos graves puede haber sndromes neurolgicos residuales con discapacidades importantes (hemiparesia). No es raro observar una susceptibilidad remanente a ataques de por vida, como resultado de una curacin incompleta. Debe hacerse notar que las recurrencias pueden presentarse incluso despus de mucho tiempo, debido a una persistencia intracerebral.

Signos y sntomas
Los sntomas clnicos dependen de la localizacin de las lesiones, con un inicio agudo o muy agudo en cuestin de pocos das. Los signos principales incluyen dficits neurolgicos focales, tales como paresia, perturbaciones del habla o prdida sensorial (Porter 1992). Un psicosndrome febril con confusin tambin es frecuentemente un signo temprano. No es raro observar un ataque epilptico como presentacin inicial, en ausencia de otros sntomas. Las cefaleas con fiebre o con temperaturas subfebriles siempre son sospechosas. No obstante, los signos meningticos son menos tpicos. Se han descrito manifestaciones atpicas en pacientes con reconstitucin inmune que reciben una HAART (Ghosn 2003). Una manifestacin ms o menos rara, pero importante, es la coriorretinitis por Toxoplasma. Afecta a la visin, es un diagnstico diferencial importante de la retinitis por CMV y puede presentarse por s sola (Rodgers 1996).

Diagnstico
La toxoplasmosis cerebral es extremadamente rara con una cuenta de clulas T CD4 por arriba de 100 clulas/l (Bossi 1998). Siempre debe esperarse que se presente por debajo de 100 clulas T CD4/l. Debe realizarse pronto (no una semana despus) un barrido de CT o de MRI de la cabeza, en todos los casos de dficit neurolgico focal, pero tambin si los ataques se presentan en pacientes significativamente inmunocomprometidos. Una MRI es superior a una CT y casi siempre muestra lesiones ms visibles. Una tercera parte de los casos tiene ya sea

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una lesin solitaria, varias (2-5) o mltiples lesiones, respectivamente. En nueve de cada diez casos aproximadamente, se encuentra contraste en forma de anillo alrededor de las lesiones, acompaado con frecuencia de edema. Puede presentarse hemorragia ocasionalmente. El diagnstico ms probable para todas las lesiones detectadas mediante radiografas es toxoplasmosis cerebral. Adems, el diagnstico diferencial ms importante es una toxoplasmosis cerebral atpica. A mayor cantidad de lesiones que se encuentren, ms probable ser el diagnstico de toxoplasmosis. Sin embargo, distinguirla de un absceso bacteriano o de un linfoma cerebral no siempre es simple mediante radiografas. Otros diagnsticos diferenciales raros incluyen PML, infartos, tuberculomas y criptococomas. Tambin deben considerarse enfermedades no relacionadas con el HIV, como tumores cerebrales o una enfermedad vascular. Antes de realizar una biopsia cerebral, la sospecha de toxoplasmosis siempre justifica iniciar un tratamiento. La respuesta a la terapia confirmar entonces el diagnstico. El lquido cefalorraqudeo (CSF), el cual no necesariamente debe analizarse, si existen hallazgos radiolgicos claros (varias lesiones con aumento del contraste), en general muestra una pleocitosis moderada y un ligero aumento de las protenas totales. La experiencia del autor con la PCR de Toxoplasma, usando CSF, no ha sido buena. Un resultado negativo (frecuente) nunca excluye a la toxoplasmosis. Debe disponerse de una serologa actualizada de todos los pacientes. Hasta el 97% de los pacientes con toxoplasmosis cerebral tiene anticuerpos IgG y por ende, un resultado negativo, el cual debe repetirse en otro laboratorio si existe alguna duda, hace improbable la toxoplasmosis. Algunos mdicos usan los ttulos de IgG o los ttulos elevados como indicadores (Derouin 1996), pero esta estrategia no se ha validado adecuadamente. Las IgM rara vez son positivas y por consiguiente, en general no brindan apoyo. La PCR a partir de sangre tambin tiene poco valor (revisin en: Bretagne 2003).

Tratamiento
El tratamiento de la toxoplasmosis cerebral no es simple. Las combinaciones usadas ms frecuentemente son eficaces en general (la descripcin de resistencia no es convincente an), pero requieren modificaciones en por lo menos la mitad de los pacientes, debido a los efectos secundarios alergias, en particular. La sulfadiazina y la clindamicina tienen probablemente la misma eficacia, combinadas con la pirimetamina (Dannemann 1992). Sin embargo, un estudio europeo grande demostr una tendencia, aunque no significativa, a favor de la sulfadiazina (Katlama 1996). Se ha informado ampliamente acerca de una dosis inicial para la pirimetamina durante los primeros das, desde que apareci el primer estudio publicado (Leport 1988), aunque no hay datos comparables suficientes. Debido a la mielotoxicidad de las sulfonamidas y de la pirimetamina, la cual inhibe la transformacin de cido flico en cido folnico, es importante substituir suficientemente con cido folnico (el cual es caro, desafortunadamente) desde el inicio. El cido flico (barato) por s mismo es ineficaz, puesto que no puede convertirse en cido folnico en presencia de la pirimetamina (Luft 2000).

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Se recomienda utilizar sulfadiazina y pirimetamina como primer intento, en un tratamiento oral. En casos de alergia a las sulfonamidas, la sulfadiazina debe substituirse con clindamicina oral o intravenosa desde el principio. Todos los pacientes con desorientacin deben recibir infusiones de clindamicina, por lo menos por razones de adherencia. Sin embargo, debido a la frecuencia elevada de alergias con el uso de sulfadiazina, algunos mdicos se oponen por completo a este tratamiento. Pero la clindamicina tambin puede ser problemtica considrese la colitis seudomembranosa en los casos de diarrea persistente. Si se presentaran alergias o intolerancia tanto a las sulfonamidas como a la clindamicina, una posible alternativa sera una combinacin de atovacuona y pirimetamina (Chirgwin 2002). Tambin se han reportado buenos resultados con el cotrimoxazol intravenoso, con una administracin de las mismas dosis que las usadas para la PCP (Canessa 1992). Una combinacin de azitromicina y pirimetamina podra ser otra alternativa (Bosch-Driessen 2002), sin embargo, los datos disponibles al respecto son muy vagos. La terapia aguda tiene una duracin de cuatro a seis semanas, y posiblemente es mayor para las terapias de reserva menos eficaces. La mejora clnica es comn en cuestin de pocos das. Incluso en estos casos, se recomienda otra MRI no antes de dos semanas. La resolucin significativa de las lesiones es slo visible frecuentemente despus de cuatro semanas. Se administran esteroides (8 mg de dexametasona cada 6-8h) en los casos de presin intracraneal aumentada o de edema extenso. La administracin de esteroides debe tener una duracin limitada, puesto que de otra manera, hay un riesgo significativamente aumentado de aspergilosis. Todas las combinaciones de tratamiento requieren un monitoreo inicial de biometra hemtica, glucosa, transaminasas y parmetros renales, por lo menos tres veces a la semana. La terapia de mantenimiento con la dosis reducida debe iniciarse solamente si las lesiones se han resuelto en 75% por lo menos.

Profilaxis
Los pacientes negativos para IgG pueden protegerse de una infeccin inicial deben evitar consumir carne cruda o poco cocida (de cordero, res, puerco, o animales de caza). Sin embargo, no se ha comprobado, a pesar de ser una opinin muy difundida, que los pacientes con HIV puedan infectarse por medio del mero contacto con gatos, los huspedes definitivos del Toxoplasma gondii. El nico estudio realizado hasta la fecha, que ha investigado esto con seriedad, no pudo comprobar la existencia de un riesgo como resultado de la proximidad con gatos (Wallace 1993). Sin embargo, deben tomarse medidas de higiene ms estrictas (por ejemplo, usar guantes para limpiar el arenero de un gato; detalles en: Kaplan 2002). Todos los pacientes positivos para IgG, con menos de 100 clulas T CD4 /l, requieren una profilaxis primaria. El frmaco de eleccin es el cotrimoxazol. En casos de alergia al cotrimoxazol, la desensibilizacin puede considerarse (ver PCP). Una alternativa es la dapsona ms pirimetamina o dosis altas de dapsona sola. Todas las profilaxis primarias pueden interrumpirse con seguridad si las clulas T CD4 aumentan y se encuentran por arriba de 200/l, durante tres meses por lo menos. En ausencia de reconstitucin inmune, los pacientes con toxoplasmosis cerebral necesitan una terapia de mantenimiento de por vida o una profilaxis secundaria, ya

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que de otro modo hay recurrencias en casi todos los casos. La terapia consiste de la mitad de la dosis de la terapia aguda (Podzamczer 2000). No obstante, probablemente la clindamicina es menos adecuada, puesto que no puede cruzar la barrera hematoenceflica intacta (Luft 2000). Parece que el cotrimoxazol no es tan eficaz para una profilaxis secundaria, pero debe considerarse porque es simple. Sin embargo, definitivamente necesita dosis mayores que aqullas usadas para tratar la PCP (Ribera 1999, Duval 2004). Incluso es probable que la profilaxis secundaria pueda interrumpirse con una reconstitucin inmune suficiente (por lo menos seis meses con valores superiores a 200 clulas T CD4/l). Si es posible, un barrido de MRI actualizado debe estar disponible con anticipacin. Si hay contraste, esto podra significar que las lesiones se han tornado activas incluso despus de aos y que existe un riesgo de una recurrencia. Se ha observado una recurrencia aun despus de cinco aos, a pesar de que los niveles de las clulas T CD4 estaban alrededor de 200/l. ste y otros casos (Stout 2002, Ghosn 2003) han demostrado que la medicin cuantitativa de las clulas T CD4, cuando hay una HAART, no siempre refleja la cualidad de la respuesta inmune especfica contra el Toxoplasma. Como resultado, en aos recientes se han realizado esfuerzos cada vez mayores para mejorar la caracterizacin de esta respuesta inmune especfica por medio de una prueba de ELISPOT. Los estudios han demostrado que la respuesta inmune especfica contra el Toxoplasma contina siendo baja en aproximadamente 10-20% de los pacientes que reciben una HAART, a pesar de tener buenos niveles de clulas T CD4 (Fournier 2001, Miro 2003). En el futuro, la prueba de ELISPOT podra permitir la identificacin de los pacientes que estn en riesgo de una recurrencia, a pesar de tener buenos niveles de CD4 y quienes, por lo tanto, deberan continuar con una profilaxis secundaria.

Toxoplasmosis cerebral
Tratamiento/profilaxis de la toxoplasmosis cerebral (dosis diarias, si no se especifican otras) Terapia aguda Primera eleccin Sulfadiazina+ Pirimetamina Duracin: siempre cuatro semanas por lo menos

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2-3 tbl. de 500 mg de sulfadiazina cuatro veces al da ms 2 tbl. de 25 mg de pirimetamina dos veces al da (durante 3 das, despus disminuir la dosis a la mitad) ms 3 x 1 tbl. de 15 mg/semana de leucovorin

Primera eleccin

Clindamicina + Pirimetamina

1 amp. de 600 mg de clindamicina i.v. cuatro veces al da o 1 tbl. de 600 mg cuatro veces al da ms 2 tbl. de 25 mg de pirimetamina dos veces al da (durante 3 das, despus disminuir la dosis a la mitad) ms 3 x 1 tbl. de 15 mg/semana de leucovorin

Alternativa

Atovacuona+ Pirimetamina

Suspensin de atovacuona, 10 ml dos veces al da (1500 mg dos veces al da) ms 2 tbl. de 25 mg de pirimetamina dos veces al da (durante 3 das, despus disminuir la dosis a la mitad) ms 3 x 1 tbl. de 15 mg/semana de leucovorin

Terapia de mantenimiento Como en la terapia aguda Como en la terapia aguda, pero con la mitad de la dosis Descontinuar si > 200 clulas CD4/l durante > 6 meses (si la MRI es normal o sin aumento del contraste) posiblemente Estndar Alternativa Alternativa Cotrimoxazol Cotrimoxazol Dapsona Dapsona + Pirimetamina 1 tbl. de 960 mg de cotrimoxazol al da 1 tbl. de 480 mg de cotrimoxazol al da 2 tbl. de 50 mg de dapsona al da 1 tbl. de 50 mg de dapsona al da ms 2 tbl. de 25 mg/week de pirimetamina ms 2 tbl. de 15 mg/week de leucovorin

Profilaxis primaria

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Retinitis por CMV

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Retinitis por CMV


Las infecciones por citomegalovirus estn muy distribuidas. En Alemania, la seroprevalencia es de aproximadamente 50-70%, y es mayor de 90% en hombres homosexuales. La reactivacin de la infeccin por CMV puede llevar a retinitis en individuos gravemente inmunocomprometidos (cuenta de CD4 por debajo de 50 clulas/l). En el pasado, la retinitis por CMV era una enfermedad comn, asociada al SIDA, que causaba ceguera hasta en 30% de los pacientes. Se presenta en su mayora en pacientes sin tratamiento, quienes frecuentemente se diagnostican con HIV por primera vez cuando aparece la retinitis (Jacobson 2000). Una retinitis por CMV inflamatoria, en general con una vitretis grave, tambin es posible en el curso de un sndrome de reconstitucin inmune. Si la retinitis por CMV no se diagnostica ni se trata pronto, la visin del paciente siempre est en riesgo. El deterioro de la visin casi siempre se asocia con lesiones, las cuales ya no son reversibles aun con un tratamiento adecuado. sta es la razn por la cual la retinitis por CMV sigue siendo una enfermedad peligrosa, incluso en la era de la HAART (Goldberg 2003). Otras manifestaciones de una infeccin por CMV diseminada son raras (cerca del 15%) y pueden afectar a todos los rganos. Los rganos ms frecuentemente involucrados son los pulmones (neumona), el esfago (lceras), el colon (colitis) y el CNS (encefalitis). Tambin puede presentarse sinusitis (Jutte 2001). Los signos clnicos de estas enfermedades por CMV dependen del rgano afectado. El diagnstico suele ser difcil y en ocasiones es posible slo con histologa (Goodgame 1993). No hay datos suficientes acerca del tratamiento de estas manifestaciones, de manera que en general se eligen terapias sistmicas, en analoga con el tratamiento para retinitis por CMV (Whitley 1998).

Signos y sntomas
Cualquier deterioro visual que se presente de manera aguda o muy aguda, como visin borrosa o muscae volitantes en especial de manera unilateral apunta inmediatamente a realizar un examen oftalmolgico del paciente. Debe ser el mismo da, no aplazarlo para despus. La retinitis por CMV sintomtica es una emergencia una vez que aparece un punto negro en el campo visual, ser permanente. Todos los esquemas de tratamiento de CMV slo pueden prevenir el progreso de las lesiones, no revertirlas. El dolor ocular, el ardor, la produccin incrementada de lgrimas y la irritacin conjuntival no son comunes. Muchos pacientes padecen sntomas sistmicos como fiebre y prdida de peso.

Diagnstico
El diagnstico se establece mediante fundoscopa. La evaluacin de los exudados, generalmente perifricos y blanquecinos, depende de la experiencia del oftalmlogo. Es frecuente que esto represente un problema, debido que la aparicin de esta enfermedad es rara en la actualidad. Si el oftalmlogo no est seguro: inciese con ganciclovir oral si es necesario, y remtase al paciente a un centro clnico ms grande, con oftalmlogos que tengan experiencia con el HIV.

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La retinitis por CMV puede excluirse casi por completo con cuentas de clulas T CD4 mayores de 100/l; en ese caso, deben considerarse otras infecciones virales (HSV, VZV) o incluso neurosfilis. En casos de un estado inmunolgico deteriorado y de cuentas de CD4 menores de 100/l, el diagnstico diferencial ms importante es la coriorretinitis por toxoplasma. Por consiguiente, es importante que el oftalmlogo revise la informacin acerca del estado inmunolgico del paciente, puesto que de otra manera existe el riesgo de emitir un diagnstico equivocado. Las lesiones por CMV tambin pueden confundirse con manchas de algodn, las cuales no son raras en los pacientes con HIV que tienen una elevada carga viral del HIV. Las pequeas lesiones mltiples sin hemorragia ni exudados son casi siempre, y casi nunca, una retinitis por CMV. La afeccin bilateral es la excepcin en general. La vitretis es rara, excepto con el sndrome de reconstitucin inmune. La serologa del CMV (IgG casi siempre positivas, IgM variables) en general no ayuda a establecer el diagnstico. La PCR del CMV o una prueba sangunea del antgeno pp65, para detectar anticuerpos contra una fosfoprotena especfica del CMV, pueden ser ms tiles. La retinitis por CMV o una recurrencia no es probable con una PCR negativa o con un resultado negativo de la pp65. A mayores niveles de viremia por CMV, mayor es el riesgo de una enfermedad por CMV. Los pacientes con una PCR del CMV positiva tienen un riesgo de 3-5 veces mayor (Casado 1999, Nokta 2002). La PCR del CMV positiva tambin se asocia con un mal pronstico para el paciente (Deayton 2004). Como ocurre con el Toxoplasma gondii, ha habido esfuerzos recientes para determinar la respuesta inmune especfica de antgeno con mayor precisin (Jacobsen 2004), aunque dichas pruebas an no son de rutina.

Tratamiento
El tratamiento para CMV siempre debe iniciarse pronto y debe monitorearse rigurosamente por medio de fundoscopa (una vez a la semana al inicio; se recomienda fotodocumentar). Se administra una terapia de induccin intensa al principio, durante dos o tres semanas, hasta que haya formacin de cicatriz de las lesiones. El mdico de HIV y el oftalmlogo deben trabajar estrechamente en conjunto, particularmente durante la fase inicial. Una terapia de mantenimiento con una dosis reducida prosigue despus de la terapia de induccin. Ha habido un desarrollo significativo del tratamiento para CMV en los ltimos aos. Varios frmacos nuevos han obtenido aprobacin. La introduccin del valganciclovir oral ha conducido a cambios fundamentales del tratamiento. Muchas estrategias de tratamiento, investigadas en numerosos estudios, as como las recomendaciones subsecuentes que se desarrollaron con un gran esfuerzo, hace tan slo unos cuantos aos, ya no son importantes. La HAART en particular ha mejorado notablemente el pronstico de los pacientes. Por lo tanto, todos los pacientes deben comenzar la HAART tan pronto como sea posible, si esto an no ha ocurrido. Esto puede restablecer las respuestas inmunes especficas del CMV (Komandouri 1998), de modo que la viremia por CMV puede desaparecer incluso sin una terapia especfica, despus de unas cuantas semanas (Deayton 1999, OSullivan 1999). Sin embargo, el tratamiento especfico del CMV debe comenzarse de cualquier manera si se presenta retinitis, puesto que la reconstitucin inmune puede perdurar varios meses.

Retinitis por CMV

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Tratamiento sistmico El valganciclovir, un profrmaco del ganciclovir que tiene una buena absorcin oral, ha provocado una mejora notable del tratamiento del CMV. En un estudio aleatorizado (Martin 2002) con 160 pacientes con retinitis, los resultados fueron impresionantes: las tabletas de valganciclovir fueron tan eficaces como las infusiones de ganciclovir. Puesto que el perfil de toxicidad de ambas substancias con la excepcin de una diarrea ligeramente ms frecuente con el valganciclovir es comparable, el tratamiento oral requiere la misma frecuencia de monitoreo de la biometra hemtica que la terapia de infusin. La experiencia del autor con valganciclovir ha sido buena hasta la fecha. No slo el ganciclovir intravenoso, sino tambin las dems opciones para el tratamiento sistmico, se han vuelto menos importantes y se utilizan slo en casos de recurrencia. Si hay intolerabilidad o resistencia al ganciclovir (Drew 1999), el foscarnet, el cual ha sido durante aos un componente irreemplazable de la medicina del CMV, an es una opcin. No obstante, esto requiere infusiones diarias. Otros problemas con este frmaco incluyen nefrotoxicidad y lceras en pene muy dolorosas. Por consiguiente, la hidratacin muy intensa del paciente es necesaria en todas las circunstancias. No hay estudios comparativos directos, disponibles, del cidofovir, utilizado cada vez ms en aos recientes debido a su larga vida media (Berenguer 2000). Aunque un estudio de Fase I demostr un buen efecto del cidofovir, combinado con ganciclovir oral (Jacobson 1999), los considerables efectos secundarios renales del frmaco tienen un mayor peso que el beneficio de la larga vida media (es posible la dosis de una vez a la semana) (Plosker 1999). Se observaron incrementos de la creatinina en casi cada tercer paciente tratado, a pesar del hecho de que se sigui estrechamente un plan de infusiones estricto (ver seccin de Frmacos). El ganciclovir oral como monoterapia se ha hecho obsoleto por su mala biodisponibilidad. Los nuevos frmacos de la terapia del CMV, como el 1263W94 (maribavir), tardarn un tiempo para entrar al mercado. La retinitis por CMV se ha tornado rara en el mbito de la infeccin por HIV y el progreso es ms lento en la medicina de transplantes, en donde actualmente hay una mayor necesidad de nuevos frmacos para CMV que tengan una mejor tolerabilidad. En un anlisis de tres estudios grandes, los pacientes con retinitis por CMV que haban recibido un tratamiento adicional con G-CSF (filgrastim) en los aos 19901997, tenan mejores frecuencias de sobrevida. En particular se redujeron las infecciones bacterianas. Sin embargo, la razn de este efecto positivo todava no est claro, a pesar de haberse realizado anlisis extensos. La administracin de filgrastim generalmente no se recomienda en la actualidad (Davidson 2002). Tratamiento local Se han probado diversas opciones de tratamiento local para la retinitis por CMV (revisin en: Smith 1998). A pesar de que tales tratamientos pueden ser administrados con seguridad por oftalmlogos experimentados, y a que se asocian con pocas complicaciones (infecciones, hemorragia), an existen desventajas. Las inyecciones intravtreas semanales de ganciclovir o de foscarnet, o la implantacin de pellet (Vitrasert, debe reemplazarse cada 6-9 meses) no protegen de la

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AIDS

infeccin del ojo contralateral ni de manifestaciones extraoculares (Martin 1999). ste tambin es el caso del fomivirsen (Vitravene), un oligonucletido antisentido para aplicarse mediante inyeccin intravtrea, y que es sorprendentemente eficaz, incluso con cepas multirresistentes del CMV (Perry 1999). Estos tratamientos locales han perdido importancia desde que existe la HAART y el valganciclovir, y algunos han salido del mercado.

Profilaxis
A pesar de que se han realizado estudios prospectivos detallados, ningn esquema de profilaxis primaria ha sido convincente. No hay ninguna vacuna eficaz. Por consiguiente, el mtodo ms importante para la prevencin en pacientes con cuentas de CD4 menores de 200 clulas/l an es la fundoscopa cada tres meses. Los intervalos entre los exmenes pueden extenderse si hay una buena reconstitucin inmune. Es importante realizar una fundoscopa en los pacientes gravemente inmunocomprometidos, antes de comenzar la HAART. Esto permite la deteccin de lesiones ms pequeas, las cuales podran presentarse ms tarde con una inflamacin grave, durante el curso de la reconstitucin inmune. Despus de por lo menos tres semanas de terapia aguda, cuando ms temprano, y con la formacin de cicatrices de las lesiones, debe comenzar una profilaxis secundaria de dosis reducida o una terapia de mantenimiento. El valganciclovir oral es, de nuevo, una buena opcin, puesto que los datos iniciales demuestran que tambin es apropiado para el tratamiento a largo plazo (Lalezari 2002). No obstante, el frmaco no slo es extremadamente caro (la terapia de induccin durante tres semanas cuesta alrededor de 4,500 Euros el fabricante demanda un precio alto debido a los ahorros en enfermera o en atencin del hospital), sino que tambin es tan mielotxico como las infusiones de ganciclovir.
Tratamiento/profilaxis de la retinitis por CMV (dosis diarias, si no se especifican otras) Terapia aguda Tratamiento de eleccin Alternativa Alternativa Alternativa Valganciclovir Ganciclovir Foscarnet Ganciclovir + Foscarnet Terapia de mantenimiento Tratamiento de eleccin Alternativa Alternativa Valganciclovir Foscarnet Cidofovir Descontinuar a partir de > 100-150 clulas CD4 /l > 6 meses 1 tbl. de 450 mg de valganciclovir (Valcyte) dos veces al da 120 mg/kg de foscarnet i.v. al da, 5 das/semana 5 mg/kg de cidofovir i.v. al da, cada14 das (ms hidratacin con probenecida segn el protocolo, ver seccin de Frmacos) No se recomienda Duracin: siempre por lo menos tres semanas 2 tbl. de 450 mg de valganciclovir (Valcyte) dos veces al da 5 mg/kg de ganciclovir i.v. dos veces al da 90 mg/kg de foscarnet i.v. dos veces al da La mitad de las dosis de arriba

Profilaxis primaria

Retinitis por CMV

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Por lo tanto, la interrupcin de la profilaxis secundaria tambin es deseable en el caso de esta OI (MacDonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001), pero tambin requiere un monitoreo oftalmolgico estricto. La interrupcin debe ocurrir despus de seis meses de terapia de mantenimiento cuando ms temprano, de acuerdo con las pautas de los EUA, y con una reconstitucin inmune por arriba de 100-150 clulas CD4/l. No obstante, se ha interrumpido el ganciclovir exitosamente con cuentas menores de clulas CD4, si tanto la PCR del HIV, como aqulla del CMV en sangre se encontraban por debajo del nivel de deteccin. Un estudio demostr que la interrupcin despus de 18 meses de HAART/terapia de mantenimiento puede ser segura por arriba de 75 clulas CD4 /l (Jouan 2001). Las infusiones diarias de por vida de ganciclovir o de foscarnet que se necesitaban previamente, a travs de un acceso implantado, bombas y con servicio de enfermera, en la actualidad son afortunadamente una cosa del pasado. Si hay recurrencias con el tratamiento con valganciclovir oral, se recomienda una reinduccin y una terapia de mantenimiento con foscarnet, o posiblemente con cidofovir.

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Candidiasis

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Candidiasis
La candidiasis es una infeccin debida a hongos que forman levaduras. De las 150 especies de Candida que se conocen hasta la fecha, slo aproximadamente 20 causan enfermedades. La especie ms frecuente, por mucho, es C. albicans. Otras especies, como C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei son raras, pero podran responder menos fcilmente al tratamiento con azoles. Aunque es comn que se piense que la resistencia a azoles es un problema de las cepas de albicans en particular, esto no ha sido as hasta hoy en da (Sanglard 2002). La candidiasis mucocutnea siempre es un signo de una inmunodeficiencia y debe interpretarse como una razn para considerar el inicio de una HAART, aun con un buen estado inmunolgico. La candidiasis esofgica e incluso el muguet oral se presentan con frecuencia despus de otras OIs. La fiebre, que no es un sntoma clsico de la candidiasis, es una indicacin particular para estar alerta. Si el estado inmunolgico es bueno, debe recordarse que tambin hay otras razones para que se presente muguet el alcoholismo y el tratamiento con esteroides son slo dos de muchas posibilidades. Adems de la candidiasis de la orofaringe y del esfago, la vaginitis es un problema frecuente. La candidemia se presenta slo en raras ocasiones en pacientes infectados con HIV, incluso en aqullos con una inmunodeficiencia grave.

Signos y sntomas
La orofaringe se afecta generalmente, con alteraciones del sentido del gusto y con una sensacin de ardor en la lengua. Placas blancas, no adherentes, sobre la mucosa bucal, el anillo amigdalino y la lengua, confirman el diagnstico. La afeccin slo de la lengua es raro. En ocasiones, puede haber candidiasis atrfica, la cual se presenta solamente con una mucosa eritematosa. La esofagitis por Candida se presenta en general con afeccin orofarngea, pero en alrededor de un tercio de los casos no hay muguet oral. Es comn que se presente con disfagia (se puede beber, pero no se puede deglutir alimento slido) y con dolor retroesternal. Algunos pacientes se quejan de nuseas, aunque el vmito ocurre slo rara vez.

Diagnstico
El diagnstico en la orofaringe se puede establecer con base en la apariencia clnica. No se requiere de un cotonete en primera instancia. La caracterizacin mediante cultivo, o incluso la determinacin de la susceptibilidad a frmacos, se aconsejan slo si por lo menos un intento de tratamiento con fluconazol o itraconazol ha fracasado. La candidiasis oral no debe confundirse con la leucoplaquia pilosa oral (OHL). sta consiste de placas pilosas, adherentes, sobre los lados de la lengua. La OHL no es causada por hongos, sino por el EBV, y es un marcador de enfermedad importante para el HIV, aunque en general sea inofensiva y no requiera tratamiento. La esofagitis por Candida tambin se puede diagnosticar en un inicio clnicamente. La terapia emprica con fluconazol reduce los costos (Wilcox 1996). Se requiere una endoscopa del tracto GI superior slo si persisten las molestias. Deben tomarse muestras de las lesiones para distinguir entre la candidiasis esofgica, resistente al

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AIDS

fluconazol, el herpes o la esofagitis por CMV. En cambio, la determinacin de anticuerpos o de antgenos en suero siempre es innecesaria.

Tratamiento
Con un estado inmunolgico relativamente bueno y con una presentacin por vez primera, puede intentarse el tratamiento con antimicticos tpicos (hacer gargarismos, enjuagar la boca y despus deglutir). Sin embargo, el tratamiento sistmico es necesario generalmente. Esto es ms eficaz y previene las recurrencias durante ms tiempo (Pons 1997). El fluconazol es el tratamiento de eleccin, y en general una semana de tratamiento oral es suficiente (Sangeorzan 1994). Si los sntomas persisten durante ms de una semana, debe tomarse una muestra con cotonete y la dosis de fluconazol puede incrementarse hasta 800 mg para un segundo intento. El itraconazol debe utilizarse slo si el segundo intento de tratamiento falla y si se han encontrado especies diferentes a la de albicans. Ser eficaz en aproximadamente dos terceras partes de los casos (Saag 1997). Aunque la suspensin de itraconazol es tan eficaz como el fluconazol (Graybill 1998), no se utiliza en primera instancia porque los niveles en plasma no son confiables y hay problemas con numerosas interacciones. Se han desarrollado varios antimicticos nuevos y prometedores en aos recientes. Sin embargo, stos deben usarse solamente en los casos claros de resistencia al fluconazol. Se espera que el voriconazol sea tan eficaz como el fluconazol, pero posiblemente no se tolere tan bien (Ruhnke 1997, Ally 2001). Puede emplearse para el tratamiento de micosis multirresistentes a azoles, como la anfotericina B. La caspofungina o la micafungina, dos antimicticos que pertenecen a la nueva clase de equinocandinas, tambin tienen una buena eficacia (Keating 2001, Villanueva 2001, Arathoon 2002, de Wet 2004). Ambos frmacos, los cuales se administran slo por va intravenosa, muestran una eficacia y una tolerabilidad similares a aqullas del fluconazol intravenoso, para el tratamiento de la esofagitis por Candida, en estudios aleatorizados (Villaneuva 2001, de Wet 2004). Un esquema adecuado de HAART debe comenzar cuando tales micosis se presentan, en particular con cepas multirresistentes, puesto que stas generalmente desaparecen con una suficiente reconstitucin immune (Ruhnke 2000).

Profilaxis
No se ha demostrado hasta la fecha ningn beneficio de sobrevida con ninguna profilaxis para Candida (McKinsey 1999, Rex 2000). Por consiguiente, no es aconsejable, puesto que el tratamiento caro a largo plazo slo conduce a micosis resistentes o a la seleccin de cepas distintas de albicans (Vasquez 2001). Pero: revsese la boca de todos los pacientes inmunocomprometidos en todas las visitas mdicas.

Candidiasis
Tratamiento/profilaxis de la candidiasis (dosis diarias) Terapia aguda En casos leves Tratamiento de eleccin Tpico Fluconazol Duracin: 5-10 das

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Por ejemplo, anfotericina B 1 tableta cuatro veces al da o suspensin de nistatina, 1 ml cuatro veces al da 1 cap de 100 mg de fluconazol al da para candidiasis oral 1 cap de 200 mg de fluconazol al da para candidiasis esofgica (duplicar la dosis el primer da en cada caso)

Alternativa

Itraconazol

1-2 cap. de 100 mg de itraconazol dos veces al da o suspensin de itraconazol, 10-20 ml dos veces al da (1 ml = 10 mg)

Profilaxis

No se recomienda

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Christoph Lange, Christiane Schieferstein, Zahra Toossi Traducido por Gustavo Reyes-Tern La tuberculosis tiene un mayor impacto mundial en la morbilidad y en la mortalidad en los individuos infectados con HIV-1 que todas las dems infecciones oportunistas (OI) (Unaids 2003). Aproximadamente 1/3 de los 40 millones de personas infectadas con el HIV-1 estn coinfectadas con Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti o M. microti MTB). En frica subsahariana, 2/3 de los sujetos infectados con HIV estn coinfectados (Colebunders 2002). En algunas reas de frica, ms de 60 por ciento de los pacientes con tuberculosis estn infectados con HIV-1 (Raviglione 1997). Recientemente, la coinfeccin con ambos patgenos se ha notado ms en Europa oriental y en Asia (Field 2004, Sonnenberg 2004, Steinbrook 2004, Surendran 2004). Adems, hay una preocupacin creciente de que el HIV-1 aumente la diseminacin de MTB resistente a mltiples frmacos en estas regiones (Kruuner 2001), puesto que la MDR-TB (tuberculosis resistente a mltiples frmacos) es aproximadamente 10 veces ms frecuente en Europa oriental que en frica (Dye 2002, Morozova 2003). A pesar de que ha habido un aumento estable de la frecuencia de la infeccin por HIV-1 en Europa occidental y en Norteamrica en aos recientes, la incidencia de la tuberculosis ha disminuido continuamente en donde estn disponibles las terapias antirretrovirales (ART) contra el HIV-1 (Kirk 2000, Girardi 2000). Sin embargo, el tratamiento simultneo de los pacientes coinfectados con ART y con medicamentos antituberculosos es complejo, debido a un amplio espectro de interacciones medicamentosas y de efectos adversos.

Interaccin entre el HIV y el MTB


La influencia del HIV y el MTB en la inmunorregulacin del husped es bidireccional. Las incidencias de tuberculosis posprimaria y de una reactivacin de la tuberculosis estn incrementadas en los pacientes infectados con HIV, comparados con individuos seronegativos para el HIV (Havlir 1999, Badri 2001). Por ejemplo, la incidencia de la TB posprimaria est aumentada de 5% a 30% en sujetos infectados con HIV-1. Ms an, es probable que la tuberculosis aumente la inmunodeficiencia en los pacientes con una infeccin crnica por HIV (Toossi 2003). A pesar de una terapia adecuada de la tuberculosis, la morbilidad y la mortalidad subsecuentes estn aumentadas en los pacientes con una infeccin por HIV, comparados con pacientes seronegativos para el HIV que padecen tuberculosis (Manas 2004, Whalen 2000). Mientras que la mayora de las infecciones oportunistas se presentan en las etapas avanzadas de la infeccin por HIV, incluso todas las dems enfermedades micobacterianas, los pacientes pueden desarrollar tuberculosis en cualquier etapa, independientemente de los niveles de clulas T CD4 circulantes (Ackah 1995). Ms de 50 por ciento de los casos con tuberculosis pulmonar se presenta en los pacientes con cuentas de CD4 mayores de

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200 clulas/l en sangre perifrica (Badri 2001). No obstante, la incidencia de tuberculosis diseminada es mucho mayor en los pacientes con una inmunodeficiencia avanzada (Word 2000). Se demostr recientemente que el riesgo del desarrollo de tuberculosis ya est significativamente aumentado en el primer ao despus de la seroconversin a anticuerpos contra el HIV (Sonnenberg 2005). Los factores que conducen a la reactivacin de la tuberculosis en la infeccin por HIV no se han determinado con detalle.

Manifestaciones Clnicas
El riesgo de desarrollar tuberculosis en los pacientes con una infeccin latente por MTB (LTBI) es de aproximadamente 8 por ciento por ao en los pacientes infectados con HIV, comparado con un riesgo de por vida de 5 a 10 por ciento en los sujetos seronegativos para HIV (Unaids 2003). La patogenia de la tuberculosis depende de la etapa de la inmunodeficiencia. Cuando la LTBI se reactiva en las etapas iniciales de la infeccin por HIV, la manifestacin clnica se asemeja a la tuberculosis en los individuos seronegativos para HIV, con las caractersticas clnicas cardinales de fiebre, sudoraciones nocturnas y prdida de peso. TB Pulmonar Como ocurre con los pacientes seronegativos para el HIV, las caractersticas tpicas de la tuberculosis pulmonar en los pacientes con HIV, quienes tienen cuentas de clulas CD4 circulantes mayores de 200 clulas/l, son infiltrados del lbulo superior con o sin cavidades. Pueden detectarse bacilos acidorresistentes (AFBs) frecuentemente al examinar el esputo. Las presentaciones atpicas no cavernosas o la pleuritis tuberculosa se tornan ms prominentes conforme avanza la inmunodeficiencia. Los sntomas broncopulmonares, tales como la tos y la hemoptisis, estn ausentes con frecuencia cuando la tuberculosis se presenta en las etapas avanzadas de la infeccin por HIV. La tincin de acidorresistencia es positiva en aproximadamente 5 por ciento de los casos en los que los infiltrados no son visibles con una radiografa de trax estndar (Ackah 1995). Con el progreso de la inmunodeficiencia, la diseminacin hematgena y linftica de las micobacterias es ms comn, lo que conduce al panorama clnico de la tuberculosis miliar (Elliott 1993) o extrapulmonar localizada (Mayanja-Kizza 2001). Estas caractersticas estn ausentes en general en el examen histopatolgico del tejido de estos pacientes, debido a que se requieren linfocitos T CD4 para la formacin de granuloma (Nambuya 1988). TB Extrapulmonar Como se mencion previamente, la tuberculosis extrapulmonar se presenta predominantemente en pacientes coinfectados que tienen cuentas de clulas CD4 menores de 200 clulas/l. La caracterstica ms comn de la tuberculosis extrapulmonar es la linfadenopata cervical. Los ganglios involucrados estn firmes y en general no son dolorosos a la palpacin. La formacin de abscesos y de fstulas que supuran, as como la fiebre y el malestar general, son comunes. La meningitis tuberculosa se presenta frecuentemente con sntomas prodrmicos inespecficos, como cefalea, nuseas y vmito, seguidos de aumento de la

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temperatura y signos clnicos de irritacin menngea. Las meninges basales estn involucradas generalmente y las parlisis craneales de los nervios IIIo. y VIo son comunes. Pueden presentarse mono-, hemi-, o paraparesias, as como ataques. En caso de duda, debe realizarse una puncin lumbar sin demora. En los pacientes febriles con dolor abdominal y ascitis, la tuberculosis peritoneal debe incluirse en el diagnstico diferencial. Se observa un patron microganglionar en la radiografa de trax en la tuberculosis miliar (del latn milium effusum = mijo). Con base en los criterios radiolgicos solos, la tuberculosis miliar no puede distinguirse de la criptococosis pulmonar. La diseminacin miliar de la tuberculosis tambin puede detectarse con un ultrasonido abdominal del bazo y del hgado y puede afectar a las glndulas suprarrenales tambin (cueva: enfermedad de Addison) Otras manifestaciones extrapulmonares incluyen pericarditis, osteoartritis, tuberculosis urogenital o de la piel. Prcticamente todos los rganos pueden verse afectados.

Diagnstico
Los pasos diagnsticos para abordar a un paciente infectado con HIV, con una posible tuberculosis, no difieren de aqullos utilizados con el husped inmunocompetente (Lange 2004). En el diagnstico diferencial, la tuberculosis debe distinguirse principalmente de las enfermedades causadas por micobacterias no tuberculosas, de la criptococosis, la histoplamosis, la sarcoidosis, el linfoma y los tumores slidos malignos. El diagnstico se establece con fundamentos clnicos, microbiolgicos y radiolgicos. Se evalan el esputo y otros materiales biolgicos para buscar la presencia de bacilos acidorresistentes en estudios microscpicos. La sensibilidad y la especificidad de la microscopa de esputo son deficientes. Se necesitan aproximadamente 5,000 10,000 micobacterias/ml para un diagnstico microscpico de rutina de bacterias acidorresistentes en una muestra. Alrededor de 50% de todos los pacientes con una tuberculosis pulmonar, positiva en cultivo, carece de AFBs detectables en el examen de tres muestras consecutivas de esputo. Adems, la distincin de micobacterias no tuberculosas no es posible mediante la microscopa. Cuando se detectan AFBs en el esputo o en el lavado broncoalveolar, el paciente debe tratarse en aislamiento. Sin embargo, hay dudas acerca de la duracin de ste. Como regla, el aislamiento debe continuarse hasta que no se detecten AFBs en tres muestras de esputo, obtenidas en das diferentes, o hasta que el resultado del cultivo confirme la presencia de micobacterias no tuberculosas. Los pacientes con tuberculosis MDR deben mantenerse aislados hasta que los cultivos de esputo sean negativos. Cuando se sospeche tuberculosis pulmonar, deben obtenerse tres muestras de esputo en la maana en das distintos para su estudio microscpico y cultivo. Si los pacientes son incapaces de toser productivamente, debe intentarse inducir esputo mediante la inhalacin de una solucin hipertnica de cloruro de sodio al 3 por ciento. Alternadamente puede examinarse tambin el aspirado gstrico, realizado temprano por la maana, para buscar micobacterias. El aspirado gstrico cido debe

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amortiguarse con una solucin de fosfatos antes de su traslado al laboratorio. La probabilidad de una tuberculosis positiva en un frotis disminuye en los pacientes con etapas avanzadas de la infeccin por HIV. En general, la broncoscopa est indicada si la sospecha de tuberculosis an es alta, mientras que no se encuentran AFBs en el examen microscpico del esputo. Las secreciones bronquiales o el lavado broncoalveolar no son superiores al esputo para diagnosticar tuberculosis en los pacientes con una infeccin por HIV (Conde 2000), pero una broncoscopa sera muy til para distinguir la tuberculosis de otras enfermedades, al hacer el diagnstico diferencial (Narayanswami 2003), en particular desde que se ha observado la coincidencia de ms de un proceso pulmonar en pacientes con una infeccin por HIV. En el caso de la tuberculosis, el examen histopatolgico de las biopsias transbronquiales puede dar como resultado granulomas caseosos tpicos y clulas gigantes, y puede mostrar AFBs. Al da siguiente de la broncoscopa debe tomarse una muestra de esputo nuevamente para analizarse, puesto que el alcance diagnstico para AFBs es elevado despus de la intervencin, incluso si no se detectaron bacterias en el lavado. Para establecer el diagnstico de la tuberculosis extrapulmonar deben examinarse muestras biolgicas (sangre venosa heparinizada, CSF, orina, lquidos pleural, pericrdico y peritoneal). Las biopsias de ganglios linfticos, pleura, peritoneo, membrana sinovial, pericardio, etc., tambin son adecuadas para establecer el diagnstico de la tuberculosis extrapulmonar. El estndar de oro en el diagnstico de la tuberculosis es la identificacin del MTB en cultivo en medios lquidos (2 a 4 semanas) o slidos (3 a 5 semanas). Un cultivo se considera negativo slo si no se identifican bacterias despus de 6 a 8 semanas. Las micobacterias no tuberculosas crecen generalmente mucho ms rpidamente que el MTB y pueden identificarse con frecuencia en un laboratorio especializado en un lapso de dos semanas. Todas las nuevas cepas clnicas del MTB deben someterse a pruebas de resistencia. Para establecer un diagnstico rpido, puede detectarse el DNA micobacteriano mediante PCR de muestras biolgicas. Esto es particularmente til al distinguir las especies, cuando se encuentran bacilos acidorresistentes en el anlisis microscpico. En este contexto, una MTB-PCR positiva es ms de 95 por ciento sensible para establecer el diagnstico de tuberculosis. Desafortunadamente, la sensibilidad de la MTB-PCR disminuye a alrededor de 40-77% en muestras de esputo negativas en frotis (Barnes 1997). En la tuberculosis extrapulmonar, en la que las tinciones de cido se mantienen negativas con frecuencia, o cuando se requiere un diagnstico rpido, por ejemplo, en el caso de una meningitis por TB, la MTB-PCR debe realizarse en la evaluacin inicial de rutina. Para el anlisis de PCR, las biopsias no deben fijarse con formalina, sino que deben conservarse en medios de cultivo HOPE (con efecto de proteccin contra solventes orgnicos mediada por amortiguador de Hepes y cido glutmico) (Olert 2001). Dado que el uso de PCRs micobacterianas, en el contexto de tinciones negativas con cidos, puede conducir a resultados falsos, estos resultados deben cuestionarse siempre. Una prueba positiva de tuberculina en piel puede detectar una memoria inmunolgica de un contacto previo o actual con antgenos del MTB. Sin embargo,

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en los pacientes infectados con HIV-1 que tienen una inmunodeficiencia avanzada y cuentas de clulas CD4 menores de 200 clulas/l, la prueba de tuberculina en piel es generalmente no reactiva (Fisk 2003). Pueden encontrarse resultados falsos positivos en pacientes quienes haban sido vacunados con la BCG o quienes tuvieron contacto con micobacterias no tuberculosas. La prueba debe ser slo intradrmica, segn el mtodo descrito por Mendel y Mantoux (la prueba Tine an se utilizaba ampliamente en algunos pases europeos en pocas recientes). La dosis estandarizada que recomiendan la OMS (Organizacin Mundial de la Salud) y la IUATLD (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Unin Internacional Contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares) es de 2 TU en 0.1 ml de PPD RT23/Tween 80. En los Estados Unidos y en algunos otros pases se usan 5 TU PPD-S, dosis de la que se cree que tiene una fuerza similar. Despus de la inoculacin intradrmica, se mide el dimetro de la induracin a lo largo del eje corto del antebrazo, mediante la tcnica del bolgrafo (Sokal 1975). En los pacientes infectados con HIV, una induracin > 5 mm es positiva por definicin de la IDSA (Infectious Diseases Society of America, Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Amrica) (Jasmer 2002). Las pautas de la IDSA para la interpretacin de la prueba de la tuberculina en piel se basan en los resultados de estudios clnicos que se realizaron con 5 TU PPD-S en los Estados Unidos y por consiguiente, no pueden extrapolarse directamente a la situacin en otros pases, en donde se utilizan diferentes antgenos y en donde en ciertas regiones, una gran cantidad de individuos se ha vacunado con la BCG. En aos recientes se ha desarrollado una nueva estrategia para el diagnstico de la LTBI mediante una ELISPOT (Lalvani 2001, Brock 2004, Hill 2004, Mori 2004, Shams 2004). Esta prueba detecta la secrecin de -interfern por clulas mononucleares que son especficas para antgenos del MTB, tales como ESAT-6 y CFP-10, y parece ser ms sensible y especfica que la prueba clsica de Mendel-Mantoux. Aunque esta prueba es capaz de detectar a los pacientes con LTBI, infectados con HIV-1 (Chapman 2002), an no est claro si es superior a la prueba de la tuberculina en piel en pacientes con una infeccin por HIV y cuentas bajas de clulas CD4. Los cambios radiogrficos en la tuberculosis son frecuentemente inespecficos y pueden variar de manera considerable. Mientras que la tuberculosis puede asemejarse a una variedad de otras enfermedades pulmonares, la tuberculosis pulmonar puede presentarse sin cambios evidentes en la radiografa de trax. Los hallazgos clsicos son infiltraciones difusas del lbulo superior, cavitaciones e infiltraciones reticulonodulares. Las calcificaciones y la cicatrizacin pueden ser un signo de una tuberculosis pulmonar previa y una clave de una enfermedad reactivada. En la tuberculosis miliar, la radiografa de trax muestra un patrn micronodular diseminado. Los pacientes con cuentas bajas de clulas CD4 presentan frecuentemente un derrame pleural tuberculoso sin infiltrados pulmonares. En caso de duda debe realizarse un barrido de tomografa computarizada del trax, si es posible. Cuando se diagnostique tuberculosis extrapulmonar deber realizarse imagenologa pulmonar para detectar un foco pulmonar, as como un ultrasonido abdominal para identificar abscesos, engrosamiento del intestino o ascitis.

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Terapia
La tuberculosis puede tratarse exitosamente en los casos no complicados con un tratamiento estndar de 6 meses. Los frmacos de primera lnea incluyen a la rifampicina , la isoniazida, el etambutol, la pirazinamida y la estreptomicina. La isoniazdia y la rifampicina son los frmacos ms potentes de stos. La estreptomicina no est disponible para administrarse por va oral y se administra por va intravenosa o intramuscular; debe incluirse en el esquema de tratamiento slo si uno de los otros cuatro frmacos de primera lnea est contraindicado (por resistencia al frmaco, toxicidad, etc.). La tuberculosis activa siempre debe tratarse inicialmente con una combinacin de cuatro frmacos para evitar el desarrollo de una resistencia a frmacos. La terapia estndar consiste de un curso de dos meses de rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida, seguido de un curso de cuatro meses de rifampicina e isoniazida. La isoniazida siempre debe administrarse junto con piridoxina (vitamina B6) para evitar el desarrollo de una polineuropata perifrica. Ambos frmacos estn disponibles en combinaciones fijas. La duracin de la infectividad de un paciente con tuberculosis pulmonar depende del grado de los infiltrados y de las cavitaciones pulmonares. Debe evaluarse regularmente el esputo (cada semana en un inicio) para buscar la presencia de AFBs mediante microscopa y de micobacterias viables mediante cultivo, hasta el final del tratamiento. La infectividad de un paciente es baja una vez que los AFBs estn repetidamente ausentes en los frotis. Sin embargo, en general pueden cultivarse micobacterias viables del esputo durante unas cuantas semanas despus de la conversin microscpica. Se presenta falla de la terapia en presencia de resistencia a los frmacos, falta de adherencia al tratamiento o una duracin insuficiente de ste (Sonnenberg 2001, Korenromp 2003). Si los cultivos de esputo an son positivos despus de dos meses de tratamiento, o en los casos en los que el esquema de tratamiento inicial fue distinto de la terapia cudruple que incluye rifampicina e isoniazida, la duracin de la terapia debe extenderse a 9 meses o ms. A pesar de presentarse una terapia inicial exitosa, la recurrencia de la tuberculosis se presenta ms comnmente en los sujetos seropositivos para el HIV que en aqullos seronegativos (Sonnenberg 2001). Debe examinarse la visin de colores antes y durante la terapia con etambutol. Debe realizarse audiometra cuando se utiliza estreptomicina. Las dosis de etambutol y pirazinamida necesitan ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con enfermedades hepticas (incluso la hepatitis inducida por frmacos), la eleccin de frmacos de primera lnea es limitada, puesto que la rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida pueden empeorar el dao heptico. Como alternativa puede probarse una combinacin de etambutol, estreptomicina, cicloserina, moxifloxacina y/o linezolida. Estos pacientes deben tratarse en centros especializados, puesto que esta terapia no es distinta de aqulla para la tuberculosis resistente a mltiples frmacos. Despus del inicio de la terapia antituberculosa, deben determinarse enzimas hepticas, creatinina en suero y biometra hemtica completa de manera regular (por ejemplo, inicialmente cada semana durante dos meses, despus cada cuatro semanas). La hiperuricemia es comn cuando se usa pirazinamida. Una poliartralgia leve no gotosa puede tratarse con alopurinol y antiinflamatorios no esteroideos. Tambin se induce artralgia con rifampicina y rifabutina.

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Efectos Adversos de los Frmacos Los efectos adversos ms importantes de los frmacos antituberculosos estn en la Tabla 1.
Tabla1: Frmacos Antituberculosos Frmacos Dosis diaria antituberculosos recomendada Rifampicina (RMP) 10 mg/kg > 50 kg: 600 mg < 50 kg: 450 mg

Rifabutina (RB)

300 - 450 mg/da

Isoniazida (INH)

5 mg/kg mximo 300 mg/da, administrar vitamina B6

Etambutol (EMB)

40-55 kg: 800 mg/da 56-75 kg: 1.2 g/da 76-90 kg: 1.6 g/da

Efectos adversos comunes aumento de enzimas hepticas, hepatitis txica, alergia, fiebre; trastornos gastrointestinal es: anorexia, nuseas, vmito, dolor abdominal; decoloracin de la orina y de otros lquidos corporales, trombocitopeni a molestar gastrointestinal , decoloracin de la orina y de otros lquidos corporales, uvetis, aumento de enzimas hepticas, artralgia neuropata perifrica, aumento de enzimas hepticas, hepatitis; efectos adversos en el CNS: psicosis, convulsiones neuritis ptica, hiperuricemia, neuropata perifrica (rara)

Interacciones medicamentosas muchas interacciones medicamentosas: induce al citocromo p450, reduce la eficacia de pldoras anticonceptivas; para informacin acerca de interacciones medicamentosas con la ART, ver la tabla 3

Comentarios

monitorear LFTs (pruebas de funcionamiento heptico)

inductora del citocromo p450 ms dbil que la rifampicina; para informacin acerca de interacciones medicamentosas con la ART, ver la tabla 3 evitar ddC, d4T, ddI

monitorear LFTs generalmente se le prefiere sobre la rifampicina en pacientes tratados con frmacos ART (ver tabla 3) evitar consumir alcohol, y no usar cuando hay un dao heptico previo

los anticidos pueden disminuir su absorcin

escrutinio basal para determinar la agudeza visual y la percepcin de colores, repetir a intervalos mensuales; contraindicado

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Tabla1: Frmacos Antituberculosos Frmacos Dosis diaria antituberculosos recomendada

Efectos adversos comunes

Interacciones medicamentosas

Comentarios

Pirazinamida (PZA)

alrededor de 30 mg/kg/da

Estreptomicina (SM) administracin slo i.v./i.m.

Capreomicina administracin slo i.v./i.m.

artralgia, hiperuricemia, hepatitis, aumento de enzimas hepticas, molestar gastrointestinal 0.75 1 g dao al nervio auditivo y dosis mxima vestibular, acumulativa: dao renal, 50 g alergias, < 50 kg: 0.75 nuseas, g/da eritema, > 50 kg: 1 g/da leucopenia, trombocitopeni a, pancitopenia, anemia hemoltica 15 30 dao renal, mg/kg/da sndrome de tipo Bartter, mx. 1 g/da dao al nervio dosis mxima auditivo acumulativa: 50 g > 50 kg: 1 g < 50 kg: 0.75 g 0,75 g - 1 g/da trastornos del CNS, dao heptico, malestar gastrointestinal malestar gastrointestinal , cefalea, mareo, alucinaciones malestar gastrointestinal , trastornos del CNS, ruptura de tendones (rara) aumentar la dosis lentamente

en pacientes con lesiones previas del nervio ptico hiperuricemia: agentes uricosricos, monitorear LFTs

audiometra; no deben excederse las dosis acumulativas; monitorear la funcin renal; no debe usarse durante el embarazo

Protionamida

audiometra; no deben excederse las dosis acumulativas; monitorear la funcin renal; no debe usarse durante el embarazo monitorear LFTs

Moxifloxacina (MOX)

400 mg/ da

Ciprofloxacina (CFL)

2 x 500 750 mg/da

actividad bactericida similar a la de la rifampicina, la resistencia al frmaco an es rara no ha sido aprobada para el tratamiento de nios en adultos, mejor usar moxifloxacina

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Tabla1: Frmacos Antituberculosos Frmacos Dosis diaria antituberculosos recomendada Cicloserina 10 15 mg/kg da mximo 1000 mg/da

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Efectos adversos comunes trastornos del CNS, ansiedad, confusin, mareo, psicosis, ataques, cefalea trombocitopeni a, anemia, trastornos del CNS

Interacciones medicamentosas empeora los efectos adversos en el CNS provocados por INH y PTH, los efectos adversos en el CNS se presentan generalmente durante las primeras 2 semanas

Comentarios

Contraindicada en epilpticos

Linezolida

600 mg dos veces al da

la evidencia para su uso clnico se basa en los desenlaces de reportes de casos, es cara

Los pacientes quienes muestran efectos adversos graves siempre deben tratarse como pacientes internos. La reintroduccin del mismo frmaco debe evitarse si se presenta una disfuncin vestibular junto con la terapia con estreptomicina, una disfuncin visual con la terapia con etambutol, o una insuficiencia renal, choque o trombocitopenia con la terapia con rifampicina. El tratamiento debe continuarse entonces con otros frmacos antituberculosos. Si se presenta hepatitis txica, deben interrumpirse todos los frmacos hasta que la bilirrubina en suero y las transaminasas se hayan normalizado. En muchos casos es posible reintroducir el frmaco responsable generalmente isoniazida, rifampicina o pirazinamida con una dosis escalonada, sin que se presenten ms complicaciones hepticas. Cuando se interrumpen todos los frmacos que podran ser responsables de un efecto adverso dado y los sntomas desaparecen, los frmacos pueden reintroducirse uno por uno, comenzando con el frmaco que menos probablemente haya causado el efecto adverso. Como se mencion antes, todos los frmacos deben iniciarse con dosis bajas y las dosis deben aumentarse en etapas (Tabla 2). Pueden agregarse frmacos adicionales cuando no se presenten efectos adversos despus de 3 das. El frmaco que ms probablemente sea el responsable de un efecto adverso debe ser el ltimo en reiniciarse si no hay otra alternativa. Si la pirazinamida, el etambutol o la estreptomicina parecieran ser responsables de un efecto adverso, la terapia debe continuarse sin estos frmacos. En general, es necesario prolongar la duracin del tratamiento en todos los casos en los que se utilizan frmacos de segunda lnea.

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Tabla 2: Reintroduccin de frmacos antituberculosos despus de una reaccin a un frmaco Frmaco INH Rifampicina Pirazinamida Etambutol Da 1 50 mg 75 mg 250 mg 100 mg Da 2 300 mg 300 mg 1g 500 mg Da 3 5 mg/kg/d (mx 300 mg/d) 10 mg/kg/d (mx 600 mg/d) 25 mg/kg/d (mx 2.5 g/d) 25 mg/kg/d durante 2 meses y despus 15 mg/kg/d 15 mg/kg/d i.m., tambin disponible i.v.

Estreptomicina

125 mg

500 mg

ART y Terapia para laTuberculosis Independientemente del estado de la terapia antirretroviral (ART), la tuberculosis sin complicaciones en los sujetos infectados con HIV puede tratarse con una terapia estndar durante 6 meses, con una tasa de xito similar a aqulla de los individuos seronegativos para HIV (Burman 2001, Chaisson 1996, Hung 2003). Si la respuesta teraputica se retrasa, por ejemplo, cuando los cultivos de esputo an muestran crecimiento del MTB despus de 2 meses de terapia, la duracin de la terapia para MTB debe prolongarse a 9 meses por lo menos. En la prctica, el tratamiento paralelo con frmacos antituberculosos y ART puede ser problemtico. Despus del inicio de la terapia antituberculosa, los pacientes tratados con una ART muestran reacciones paradjicas, con aumento de linfadenopata, fiebre o incremento de infiltrados pulmonares, cinco veces ms frecuentemente que los pacientes sin una ART previa (Narita 1998). Adems, la adherencia a la gran cantidad de frmacos y a las interacciones medicamentosas de los frmacos antituberculosos y antivirales complican el tratamiento simultneo de ambas infecciones. Tanto la rifampicina como los inhibidores de la proteasa (PI) son metabolizados por el citocromo P4503A. Puesto que los niveles de los frmacos son impredecibles, la terapia concomitante con PIs y rifampicina en general no se recomienda (excepcin: ritonavir saquinavir y lopinavir muy potenciado con ritonavir) (Pautas Actualizadas de 2004) (Tabla 3). Tanto la combinacin de 2 inhibidores anlogos de nuclesidos de la transcriptasa inversa (NRTIs) con el inhibidor no anlogo de nuclesidos de la transcriptasa inversa efavirenz, como la combinacin subptima de 3 NRTIs, son opciones teraputicas posibles para tratar la infeccin por HIV cuando la tuberculosis se trata con rifampicina. Como una alternativa de la rifampicina, la rifabutina, otra rifamicina, es un inductor ms dbil del citocromo P450-3A y tambin puede administrarse junto con PIs, aunque deben considerarse ajustes de las dosis (Tabla 4). No hay datos clnicos vlidos acerca del uso de rifamicinas y enfurvirtide o tenofovir, pero ambos frmacos podran ser seguros, puesto que no son metabolizados por el citocromo P450-3A.

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Tabla 3: Recomendaciones para la administracin simultnea de una terapia antirretroviral y Rifampicina (Pautas Actualizadas de 2004) Ajuste de la Dosis del Antirretroviral Fos-Amprenavir Atazanavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Lopinavir/Ritonavir Saquinavir/Ritonavir Efavirenz Nevirapina Delavirdina Ninguno Ajuste de la Dosis de Rifampicina

No deben usarse juntos No deben usarse juntos No deben usarse juntos No deben usarse juntos Ninguno (600 mg/da) No deben usarse juntos Lopinavir/ ritonavir 3 cpsulas + 300 mg Ritonavir BID Saquinavir 400 mg BID, Ritonavir 400 mg BID 800 mg/da 200 mg BID Ninguno (600 mg/da) Ninguno (600 mg/da) Ninguno (600 mg/da) Ninguno (600 mg/da)

No deben usarse juntas

El tratamiento de la tuberculosis activa siempre tiene prioridad clnica sobre el tratamiento del HIV. Cuando la tuberculosis se presenta en pacientes con una inmunodeficiencia avanzada y con menos de 100 clulas CD4 circulantes/l, el riesgo de mortalidad es elevado, y el tratamiento paralelo de ambas infecciones est indicado (Dean 2002). Aun en esta situacin, se recomienda que la terapia antituberculosa se inicie primero y que el comienzo de la ART se retrase por lo menos dos semanas. La ART debe introducirse siempre y cuando la terapia antituberculosa se tolere. No obstante, debe monitorearse estrechamente a los pacientes, puesto que el riesgo de un sndrome de reconstitucin inmune es muy alto. El inicio de la ART puede retrasarse por lo menos dos meses en los pacientes en quienes se desarrolla la tuberculosis con cuentas de clulas CD4 de 100 200 clulas/l; para ese momento, la cantidad de frmacos antituberculosos se habr reducido a dos para la terapia de mantenimiento. Cuando la tuberculosis se presenta con cuentas de clulas CD4 mayores de 200 clulas/l, en general se recomienda completar el tratamiento antituberculoso antes de iniciar la ART. Los pacientes que reciben una ART cuando se desarrolla la tuberculosis deben continuar con el tratamiento antiviral, aunque la terapia podra requerir modificarse, segn la compatibilidad con los frmacos antituberculosos (Dean 2002). El factor ms importante para lograr el xito del tratamiento antituberculoso es la adherencia a los frmacos. En el caso de falta de adherencia, el desarrollo de una resistencia a frmacos y las recurrencias son comunes. Por consiguiente, la Organizacin Mundial de la Salud recomienda que todos los pacientes con tuberculosis deban tratarse con un tratamiento de observacin directa (DOT).

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Tabla 4: Recomendaciones para la administracin simultnea de una terapia antirretroviral y rifabutina (Pautas Actualizadas de 2004) Ajuste de la Dosis del Antirretroviral Amprenavir Ninguno Ajuste de la Dosis de Rifabutina 150 mg/da 300 mg 3/semana Fos-Amprenavir Atazanavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Lopinavir/Ritonavir Ritonavir con Amprenavir, Fos-Amprenavir, Atazanavir, Indinavir o Saquinavir Efavirenz Ninguno Ninguno 1000 mg tres veces al da 1000 mg tres veces al da Ninguno 150 mg/da 300 mg 3/ semana 150 mg cada tercer da 150 mg 3/ semana 150 mg/da 300 mg 3/ semana 150 mg/da 300 mg 3/ semana 150 mg cada tercer da 150 mg 3/ semana 150 mg cada tercer da 150 mg 3/ semana 150 mg cada tercer da 150 mg 3/ semana 450 mg/da 600 mg 3/ semana 300 mg/da 300 mg 3/ semana

No deben usarse juntos Ninguno Ninguno

None

Nevirapina

Ninguno

Delavirdina

No deben usarse juntas

Terapia de la Tuberculosis Latente Los pacientes infectados con el HIV y con una LTBI (infeccin de tuberculosis latente) tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar una tuberculosis activa que los controles seronegativos para el HIV. La eficacia del tratamiento profilctico con isoniazida para prevenir la tuberculosis en los pacientes infectados con HIV que tienen una LTBI se ha demostrado en varios estudios aleatorizados y controlados (Bucher 1999). En particular, los pacientes sin ninguna ART y con una prueba negativa de tuberculina en piel no se benefician de una profilaxis de la tuberculosis primaria (Bucher 1999) ni secundaria (Churchyard 2003). Adems, la quimioprofilaxis con INH no tiene ningn efecto positivo en la mortalidad general de estos pacientes (Woldehanna 2004). Aunque la ART tiene un efecto muy benfico en el pronstico de los pacientes en quienes se desarroll una tuberculosis activa y que fueron tratados, los efectos de la ART en los pacientes con una LTBI no se conocen hasta la fecha. En general, se recomienda un tratamiento de 9 meses con isoniazida y piridoxina para el tratamiento de la LTBI. Una revisin Cochrane

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reciente demostr, que comparados con la monoterapia con INH, los esquemas de frmacos mltiples de corta duracin tenan una probabilidad mucho mayor de requerir la interrupcin del tratamiento, debido a efectos adversos hepticos (Woldehanna 2004). Sin embargo, muy recientemente otros autores no han encontrado ninguna evidencia de dao heptico asociado con el tratamiento de corta duracin de rifampicina y pirazinamida, en pacientes infectados con HIV (Gordin 2004).

Tuberculosis Resistente a Frmacos


La proporcin de tuberculosis resistente a mltiples frmacos (MDR = resistencia por lo menos a rifampicina e isoniazida) est aumentando en muchos pases, a pesar de que la cantidad de casos de tuberculosis ha disminuido en muchas naciones industrializadas en aos recientes. En Alemania en 2002, 12.1% de todas las cepas de MTB eran resistentes a uno de los frmacos estndares; 2% de las cepas eran MDR (RKI 2004). Se espera un incremento mundial de la cantidad de pacientes con MTB resistente a frmacos en el futuro. En algunas reas, como la regin bltica, la frecuencia de cepas resistentes a INH ya es mayor de 25% (Morozova 2003). La seleccin del frmaco correcto para el tratamiento de la LTBI se torna problemtica en estas circunstancias. En la medida de lo posible, los pacientes con tuberculosis MDR deben tratarse en centros especializados, familiarizados con los frmacos antituberculosos de segunda lnea, y no se les debe dar de alta antes de que se obtengan cultivos de esputo negativos en repetidas ocasiones.

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Micobacteriosis atpicas (MAC)


Las micobacteriosis atpicas en general son sinnimos de infecciones por el Complejo Mycobacterium avium (MAC). Aunque el MAC es por mucho el patgeno ms frecuente, existen otras micobacteriosis atpicas numerosas que causan un patrn de enfermedad similar, como M. celatum, M. kansasii, M. xenopi o M. genavense. Las bacterias del MAC son ubicuas y pueden encontrarse en diversas especies animales, en la tierra, en el agua y en los alimentos. Por consiguiente, la profilaxis para la exposicin a estos microorganismos no es posible. El aislamiento de los pacientes infectados tampoco es necesario. Mientras que el MAC puede detectarse en el esputo o en las heces de pacientes asintomticos (colonizacin), slo los pacientes con una inmunodeficiencia masiva y con menos de 50 clulas T CD4/l desarrollan la enfermedad (Horsburgh 1999). Esto inclua hasta el 40% de los pacientes con SIDA en la era previa a la HAART (Nightingale 1992). La infeccin se ha tornado muy rara en la actualidad (Karakousis 2004). Sin embargo, an es importante, puesto que se ha convertido en una enfermedad completamente nueva en la era de la HAART. Antes se presentaba principalmente con un curso de la enfermedad crnico, diseminado, con frecuencia en pacientes con sndrome de desgaste. Las infecciones por MAC, bajo una HAART, se presentan hoy en da ms frecuentemente de forma localizada, casi siempre relacionadas con un sndrome de reconstitucin inmune (ver adelante). La enfermedad se presenta ahora con manifestaciones que nunca se observaban antes (ver adelante).

Signos y sntomas
Los sntomas de la infeccin por MAC diseminada en general son inespecficos. Cuando la cuenta de clulas CD4 es menor de 100 clulas/l, la fiebre, la prdida de peso y la diarrea siempre deben conducir a la consideracin de una micobacteriosis atpica. Tambin puede presentarse dolor abdominal. Como se mencion antes, la infeccin por MAC diseminada se ha tornado rara. Las formas localizadas son mucho ms frecuentes. stas incluyen abscesos de ganglios linfticos localizados, de resolucin lenta, que pueden presentarse prcticamente en cualquier sitio. Se han observado abscesos en ganglios linfticos cervicales, inguinales y tambin abdominales, que pueden desarrollar fstulas y resolverse slo lentamente, aun despus de una intervencin quirrgica. Cualquier absceso asociado con una inmunosupresin grave y con reconstitucin inmune es altamente sospechoso de MAC. Adems de las lesiones en piel, las formas localizadas incluyen frecuentemente osteomielitis, en particular de las vrtebras, y artritis sptica (observada en rodilla, mano y dedos).

Diagnstico
El diagnstico de la forma diseminada es comnmente difcil. Los cultivos de sangre (sangre heparinizada) siempre deben enviarse a un laboratorio de referencia. A pesar de que las micobacterias atpicas en general crecen ms rpidamente que las bacterias de TB, el cultivo y la distincin final de la TB puede tardar semanas.

Micobacteriosis atpicas (MAC)

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En los casos que se presentan con anemia, la aspiracin de mdula sea es frecuentemente exitosa. Si se detectan micobacterias atpicas en las heces, el esputo o incluso un BAL, con frecuencia ser difcil distinguir entre una infeccin que requiere tratamiento y una mera colonizacin. En dichos casos, no debe iniciarse el tratamiento si los sntomas generales estn ausentes. Esto tambin se aplica para Mycobacterium kansasii (Kerbiriou 2003). Los exmenes de laboratorio en general muestran la fosfatasa alcalina aumentada, un hallazgo que siempre debe indicar la sospecha de MAC en pacientes gravemente inmunosuprimidos. De manera similar, la infeccin por MAC debe considerarse en cualquier caso de anemia de nueva aparicin y de sntomas constitucionales. La citopenia, en particular la anemia, comnmente indica afeccin de la mdula sea. El ultrasonido revela aumento de tamao del hgado y del bazo. Los ganglios linfticos tienen mayor tamao frecuentemente, pero se hacen aparentes debido principalmente a su cantidad, ms que a su tamao (Gordn 1997). En este caso, los diagnsticos diferenciales siempre deben incluir TB o linfoma maligno. Siempre deben obtenerse muestras directas para las formas localizadas, puesto que la identificacin del organismo a partir de material drenado del absceso es exitosa generalmente.

Tratamiento
El tratamiento de la infeccin por MAC, detectado en cultivo, es complejo. La monoterapia no es suficiente, como ocurre con la TB. Desde 1996, muchos mdicos prefieren la combinacin de un macrlido (claritromicina o azitromicina) con etambutol y rifabutina (Shafran 1996). Este tratamiento se administraba de por vida anteriormente; en la actuallidad, generalmente se considera suficiente dar tratamiento durante seis meses por lo menos y hasta que se haya alcanzado un aumento de la cuenta de clulas CD4, inducido por la HAART, a ms de 100 clulas/l. Despus de la publicacin de los datos que indicaban que la rifabutina podra omitirse del esquema (Dunne 2000), el Estudio ACTG 223 aleatorizado, multicntrico, demostr un beneficio en la sobrevida con la combinacin triple de C+R+E, comparada con C+E y C+R las frecuencias de mortalidad disminuyeron a la mitad en el brazo de la combinacin triple (Benson 2003). Sin embargo, la rifabutina debe interrumpirse despus de varias semanas, cuando se observe una mejora clnica, debido al potencial elevado de interacciones. La dosis de claritromicina no debe exceder 500 mg dos veces al da. En dos estudios aleatorizados por lo menos, hubo una cantidad de muertes significativamente mayor en los brazos de tratamiento con una dosis mayor de claritromicina, por razones que an no se determinan (Chaisson 1994, Cohn 1999). En vez de claritromicina, tambin puede administrarse azitromicina, que es ms barata (la diferencia es de ms de 50 Euros/mes) e interacta menos con las enzimas del citocromo P450. La azitromicina y la claritromicina tienen una eficacia comparable, combinadas con etambutol (Ward 1998). En general, todas las terapias para MAC tienen un potencial elevado de efectos secundarios y de interacciones farmacolgicas. Todos los medicamentos que se administren simultneamente, incluso la HAART, deben analizarse cuidadosamente

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con frecuencia se requieren ajustes de las dosis y pueden existir contraindicaciones (ver la seccin de Frmacos). Los frmacos de reserva, como la amikacina, las quinolonas o la clofazimina, se necesitan nicamente en casos raros hoy en da. Es importante realizar pruebas de resistencia para todas las infecciones por micobacterias atpicas, con especies distintas del complejo de M. avium. En general se ha interrumpido el tratamiento de las infecciones por MAC localizadas cuando el absceso ha sanado esto tarda varios meses comnmente. Los esteroides pueden ser tiles temporalmente en casos individuales. No obstante, no hay pautas especficas para el tratamiento de infecciones por MAC locales.

Profilaxis
Los ensayos grandes de los EUA, controlados con placebo, han demostrado que tanto los macrlidos, claritromicina y azitromicina, as como la rifabutina, reducen significativamente la morbilidad y la mortalidad por MAC, cuando se utilizan como profilaxis primaria en pacientes gravemente inmunocomprometidos (Havlir 1996, Nightingale 1992, Pierce 1996, Oldfield 1998). La profilaxis tambin conduce a una reduccin considerable de los costos (Sendi 1999). Las infecciones por MAC son ms raras en Europa. Como resultado y debido a las preocupaciones acerca de la adherencia y del desarrollo de resistencia, pocos pacientes en Europa reciben una profilaxis primaria para MAC (Lundgren 1997). Debe considerarse la profilaxis con un macrlido cuando hay cuentas de clulas CD4 bajas (menos de 50 clulas/l), para los pacientes en los que han fracasado los esquemas de HAART disponibles actualmente y quienes carecen de nuevas opciones de tratamiento. Las dosis semanales con azitromicina son cmodas para los pacientes y tienen una eficacia comparable con aqulla de la rifabutina diaria (Havlir 1996). La profilaxis primaria y las terapias de mantenimiento pueden interrumpirse con bastante seguridad con cuentas de clulas T CD4 mayores de 100/l (Currier 2000, El Sadr 2000, Shafran 2002, Aberg 2003). Es posible que incluso la supresin viral parcial sea suficiente para la reconstitucin inmune especfica de MAC (Havlir 2000). La recuperacin completa como resultado de la reconstitucin inmune es posible (Aberg 1998).

Micobacteriosis atpicas (MAC)


Tratamiento/profilaxis de la MAC (dosis diarias, si no se especifican otras) Terapia aguda Tratamiento de eleccin Claritromicina + etambutol + rifabutina posiblemente Azitromicina + etambutol + rifabutina posiblemente Terapia de mantenimiento Profilaxis primaria Tratamiento de eleccin Alternativa Azitromicina Claritromicina

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1 tbl. de 500 mg de claritromicina dos veces al da ms 3 tbl. de 400 mg de etambutol al da ms 2 tbl. de 150 mg de rifabutina al da 1 tbl. de 600 mg de azitromicina al da ms 3 tbl. de 400 mg de etambutol al da ms 2 tbl. de 150 mg de rifabutina al da Como la terapia aguda, pero sin rifabutina Interrumpir si > 100 clulas T CD4/l > 6 meses Considerar en caso de clulas CD4 menores de 50/l Interrumpir si > 100 clulas T CD4/l > 3 meses 2 tbl. de 600 mg/semana de azitromicina 1 tbl. de 500 mg de claritromicina dos veces al da

Alternativa

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Herpes simple

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Herpes simple
Las infecciones por los virus de herpes simple son un problema frecuente e incmodo para los pacientes infectados por HIV (Chang 1995). Deben distinguirse dos virus. El HSV-1 se transmite mediante contacto directo con membranas mucosas, as como por besos, y causa las vesculas periorales caractersticas, que provocan prurito en los labios, lengua, encas o mucosa bucal. El HSV-2 se transmite sexualmente y conduce a las lesiones herpetiformes en el pene, la vagina, la vulva y el ano. Las lesiones de herpes tienden a diseminarse conforme se deteriora el estado inmunolgico. La enfermedad crnica es frecuente, en particular cuando existe una inmunodeficiencia grave (menos de 100 clulas T CD4/l). Pueden afectarse otros rganos en los casos graves. stos incluyen principalmente al esfago (lceras), el CNS (encefalitis), los ojos (queratitis, queratoconjuntivitis, uvetis) y las vas respiratorias (neumonitis, bronquitis). En dichos casos y con la persistencia de las lesiones durante un periodo mayor de cuatro semanas, la infeccin por herpes simple es una enfermedad de definicin del SIDA.

Signos and sntomas


Las vesculas caractersticas causan prurito y ardor. El compromiso oral puede afectar el consumo de alimentos. La miccin y la defecacin pueden ser muy dolorosas en los casos con herpes genital o anal (proctitis). Pueden presentarse lesiones extensas en casos de una inmunosupresin grave. Los ganglios linfticos regionales tienen aumento de tamao con frecuencia. Los sntomas clnicos de la enfermedad diseminada dependen de los rganos afectados.

Diagnstico
El diagnstico del herpes oral, genital o perianal puede establecerse con frecuencia clnicamente. Si existen dudas, deben tomarse muestras, colocarse en un medio de cultivo viral y transportarse rpidamente al laboratorio. El diagnstico de las manifestaciones orgnicas en general requiere un anlisis histolgico. El diagnstico es difcil para la encefalitis por HSV en particular, puesto que el lquido cefalorraqudeo comnmente no ayuda. Las serologas son tiles slo si son negativas, lo que por lo tanto hace improbable la infeccin por HSV

Tratamiento
El tratamiento tpico con crema o ungento de aciclovir es adecuado para los pacientes que tienen un buen estado inmunolgico y slo lesiones discretas. La crema de penciclovir es probablemente tan eficaz como el aciclovir (Chen 2000). En general, todos los tratamientos, ya sean tpicos, orales o sistmicos, son ms eficaces si se empiezan en etapas tempranas. El anlogo de nuclesidos aciclovir sigue siendo el tratamiento de eleccin como tratamiento sistmico. El aciclovir inhibe a la DNA polimerasa de los virus de herpes. La resistencia contina siendo rara, incluso en los pacientes con SIDA, y a pesar del hecho de que este frmaco se ha utilizado desde 1977 y de que actualmente hay numerosos genricos disponibles (Levin 2004). El aciclovir en general es bien tolerado y es eficaz contra HSV-1 y HSV-2. El tratamiento

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intravenoso debe iniciarse de inmediato en los casos graves con afeccin mucocutnea u orgnica. Deben administrarse dosis ms elevadas para la encefalitis, puesto que los niveles en el CNS son menores que en el plasma. El valaciclovir y el famciclovir son alternativas igualmente eficaces que el aciclovir (Ormrod 2000, Conant 2002), aunque son significativamente ms caros (ms de 120 /semana) y an no han sido aprobados para el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos. La ventaja principal de los nuevos virostticos es su mejor biodisponibilidad oral necesitan una dosificacin menos frecuente. La brivudina contina siendo una buena alternativa para el HSV-1 y el VZV. Sin embargo, el foscarnet debe utilizarse slo en casos excepcionales, debido a su toxicidad considerable. Los frmacos ms nuevos, que a diferencia del aciclovir no inhiben a la DNA polimerasa, sino a la helicasa, otra enzima del virus herpes, han sido ms eficaces que el aciclovir y han tenido una buena tolerancia en estudios con animales falta demostrar su valor para uso clnico (Kleymann 2002, 2003).

Profilaxis
No se recomienda la profilaxis primaria. No obstante, un meta-anlisis de casi 2,000 pacientes, en 8 estudios aleatorizados, demostr que el aciclovir puede reducir el riesgo de una enfermedad tanto por HSV como por HZV, en ms de 70%. Incluso la mortalidad disminuy en 22% (Ioannidis 1998). Aunque estos datos recibieron mucha atencin en el pasado, la introduccin de la HAART ha modificado su importancia. Sin embargo, todava puede tener sentido, incluso hoy en da, tratar los episodios recurrentes y persistentes con una dosis baja, a largo plazo, de aciclovir o valaciclovir (DeJesus 2003, Warren 2004).
Tratamiento/profilaxis de la infeccin por HSV (dosis diarias) Terapia aguda Tratamiento de eleccin Casos graves Alternativas Alternativas Alternativas Profilaxis Valaciclovir Famciclovir Brivudina Aciclovir Duracin: 7-14 das 1 tbl. de 400 mg de aciclovir 5x/da -1 amp. de 500 mg de aciclovir tres veces al da (510 mg/kg tres veces al da) i.v. 2 tbl. de 500 mg de valaciclovir tres veces al da 1 tbl. de 250 mg de famciclovir tres veces al da 1 tbl. de 125 mg de brivudina al da No se recomienda

Referencias
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Herpes simple
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Herpes zoster
El Herpes zoster es la reactivacin de una infeccin previa con el virus de la varicela, el cual reside posteriormente a sta por el resto de la vida en los ganglios espinales. Los episodios de herpes zoster se presentan incluso en los pacientes con HIV que tienen un estado inmunolgico relativamente bueno, y tambin se observan durante la reconstitucin inmune (Martinez 1998). El herpes zoster tiende a generalizarse con una inmunodeficiencia ms avanzada. Adems de la afeccin de uno o ms dermatomas, puede presentarse el compromiso peligroso del ojo (que afecta a la rama oftlmica del nervio trigmino, herpes zoster oftlmico, con afeccin de la crnea) y del odo (herpes zoster oticus). El ms temido es la afeccin de la retina, con una retinitis necrosante. Las complicaciones neurolgicas incluyen meningoencefalitis, mielitis y tambin afeccin de otros nervios craneales (Brown 2001).

Signos y sntomas
Con frecuencia se presentan signos prodrmicos con cefalea, malestar general y fotofobia, acompaados de fiebre slo en raras ocasiones. Las reas afectadas son hipersensibles al inicio, y despus se tornan prurticas y/o dolorosas en un lapso de horas o das. El dolor puede anteceder a las lesiones por varios das. Las lesiones frecuentemente muestran un eritema segmentado (siempre unilateral), con vesculas herpetiformes, en uno o ms dermatomas. Las lesiones se ulceran, son comnmente hemorrgicas y se secan gradualmente. Deben mantenerse secas y limpias para evitar una infeccin bacteriana adicional. La afeccin de varios dermatomas conduce con frecuencia a sndromes de dolor resistente al tratamiento con neuralgia por zoster. Puede sospecharse neuralgia posherptica si el dolor persiste aun despus de ms de un mes (Gnann 2002).

Diagnstico
La afeccin cutneo generalmente permite establecer el diagnstico clnico de herpes zoster. No obstante, el diagnstico puede ser difcil, en especial en las extremidades y en los casos complicados de zoster. Los casos tpicos no requieren ms pruebas diagnsticas. Si hay dudas, debe tomarse una muestra de una vescula y debe enviarse al laboratorio en un medio de cultivo viral. Un ensayo de inmunofluorescencia es posiblemente ms confiable. La encefalitis por VZV slo se detecta mediante el anlisis del CSF por PCR. Debe considerarse el herpes zoster oticus en casos de prdida de la audicin muy aguda y unilateral, la cual no siempre es visible desde el exterior. Examnese el odo, o bien consltese a un especialista en odo, nariz y garganta. En caso de deterioro visual, se aplican las mismas reglas que aqullas de la retinitis por CMV refirase al oftalmlogo tan rpidamente como sea posible.

Herpes zoster

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Tratamiento
El zoster monosegmentario puede tratarse en los pacientes externos con aciclovir oral. El inicio rpido del tratamiento es importante. La terapia sistmica siempre es necesaria, y las dosis son mayores que aqullas para el HSV. Las lesiones se secan ms rpidamente si se usa locin de calamina, la cual tambin alivia el dolor. sense guantes. Las lesiones son altamente infecciosas en un inicio y los individuos no vacunados, sin una historia de varicela, no deben entrar en contacto estrecho con un caso de herpes zoster. Deben administrarse analgsicos ampliamente. Cualquier herpes zoster complicado, multisegmentario o facial debe tratarse siempre con terapia intravenosa. Esto tambin puede realizarse con atencin ambulatoria, con un servicio de enfermera competente. Como ocurre con el HSV, varias alternativas para el tratamiento incluyen valaciclovir, famciclovir y brivudina. La desagradable neuralgia posherptica se presenta con una frecuencia significativamente menor cuando se administran estos frmacos que cuando se usa aciclovir, en pacientes negativos para HIV (Gnann 2002). Sin embargo, el valaciclovir, el famciclovir y la brivudina no se han probado extensamente en pacientes con HIV, y no han sido aprobados para el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos. Tambin son ms caros (hasta 120 /semana) que las numerosas frmulas de aciclovir. Puede presentarse resistencia al aciclovir, en el gen de la timidn cinasa, pero es rara (Gershon 2001, Saint-Leger 2001). Puede administrarse foscarnet en estos casos. El manejo del dolor de la neuralgia posherptica es muy problemtico. La carbamazepina o la gabapentina ayudan slo parcialmente. Los datos de individuos inmunocompetentes indican que la neuralgia es menos frecuente y se resuelve ms pronto con valaciclovir que con aciclovir. Los esteroides no se recomiendan en general (Gnann 2002).

Profilaxis
La vacuna de la varicela, que antes estaba contraindicada en los pacientes con HIV, parece ser bastante segura y eficaz en los pacientes con ms de 400 clulas T CD4/l, como se demostr en un estudio controlado con placebo (Gershon 2001). Debe considerarse por lo menos si la serologa del VZV es negativa. En individuos con una serologa negativa y con exposicin al VZV (altamente infecciosos), puede intentarse la administracin de hiperinmunoglobulina (2 mg/kg i.v.) en casos individuales. No se recomienda la profilaxis primaria a largo plazo. No obstante, algunos dermatlogos s recomiendan una terapia a largo plazo con dosis bajas, si hay episodios persistentemente recurrentes.

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Tratamiento/profilaxis de la of VZV infection (daily doses) Terapia aguda Tratamiento de eleccin Casos graves Alternativas Alternativas Alternativas Profilaxis Valaciclovir Famciclovir Brivudina Aciclovir Duracin: por lo menos 7 das 1 tbl. de 800 mg de aciclovir 5x/da 1-2 amp. de 500 mg de aciclovir tres veces al da (10 mg/kg tres veces al da) i.v. 2 tbl. de 500 mg de valaciclovir tres veces al da 2 tbl. de 250 mg de famciclovir tres veces al da 1 tbl. de 125 mg de brivudina al da No se recomienda

Referencias
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Leucoencefalopata multifocal progresiva

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Leucoencefalopata multifocal progresiva


La PML es una enfermedad desmielinizante grave del sistema nervioso central. Es causada por el virus JC (JCV), un poliomavirus que se encuentra en todo el mundo. El JCV obtuvo su nombre a partir de las iniciales del primer paciente de quien se aisl este virus de DNA simple, en 1971 (Major 1992). Por consiguiente, las siglas JC no tienen conexin con el sndrome de Jakob-Creutzfeld, como incorrectamente se piensa con frecuencia. Puesto que la seroprevalencia es elevada, hasta del 80%, se supone que hay una infeccin persistente latente. Slo la inmunidad celular deteriorada conduce a la reactivacin del JCV y a la manifestacin de la enfermedad. Parece ser que el JCV llega al CNS mediante los leucocitos y afecta principalmente a los oligodendrocitos y por lo tanto, a las clulas que conforman las vainas de mielina. La destruccin de stas es aparente macroscpicamente por una desmielinizacin multifocal. El foco principal de la enfermedad es la materia blanca de los hemisferios cerebrales, pero tambin pueden estar afectados el cerebelo y la materia gris, en algunos casos. Se observa comnmente una inmunodeficiencia grave, pero no es necesaria para el desarrollo de la PML. A diferencia de la infeccin por CMV o por MAC, la PML no siempre se asocia con las estapas finales de la infeccin por HIV. Aunque las clulas T CD4 en general estn por debajo de 100/l cuando se manifiesta la enfermedad, la PML tambin puede presentarse con ms de 200 clulas T CD4/l. La disminucin de la incidencia no est tan marcada como con otras OIs. Despus de la toxoplasmosis cerebral, es probable que actualmente sea la segunda OI neurolgica ms comn (Antinori 2001). El pronstico era malo en la era previa a la HAART. La mediana del intervalo entre el inicio de los primeros sntomas y la muerte era de 3 a 6 meses. El pronstico es ligeramente mejor con cuentas de CD4 mayores de 200/l (Berger 1998). El progreso de la enfermedad parece ser mucho ms lento con una HAART e incluso la remisin completa parece ser posible (Albrecht 1998). Sin embargo, estos efectos no son tan impresionantes como en el caso de otras OIs: en un estudio espaol de 118 pacientes con PML que reciban una HAART, el 64% an estaba vivo a los 2.2 aos despus del diagnstico (Berenguer 2003). Las remisiones completas no son la regla, aun con una HAART suficiente. stas ocurren principalmente en casos de una PML inflamatoria, la cual se presenta durante el curso de un sndrome de reconstitucin inmune ((Du Pasquier 2003, Hoffmann 2003).

Signos y sntomas
A pesar de que hay un amplio espectro de sntomas de la PML, debido a la variedad de reas localizadas de desmielinizacin, los signos clnicos y el curso de la enfermedad tienen varias caractersticas comunes. Adems de los trastornos cognitivos, que pueden incluir desde un deterioro leve de la concentracin, hasta la demencia, los dficits neurolgicos focales son muy caractersticos de la PML. La monoparesia y la hemiparesia se observan con mayor frecuencia, as como dficits del habla e incluso de la visin. Se han observado varios pacientes ciegos con PML. Estos dficits pueden presentarse aislados y ocurrir inicialmente como cambios discretos de la coordinacin, y pueden conducir rpidamente a discapacidades considerables. Puede haber ataques epilpticos. La prdida de la sensibilidad, la

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fiebre o las cefaleas son raras, y en general son ms tpicas de la toxoplasmosis cerebral.

Diagnstico
La sospecha clnica de PML debe confirmarse rpidamente mediante estudios radiolgicos. Pero tnganse precauciones: un barrido de CCT (tomografa computada cerebral) no ayuda no revela claramente las lesiones (hipodensas). La MRI (imagenologa por resonancia magntica) es mucho ms sensible que la CCT, para detectar tanto el nmero como el tamao de las lesiones, y en general muestra las lesiones con intensidad de seal elevada en imgenes ponderadas en T2 y en secuencia FLAIR (inversin-recuperacin con atenuacin de fluido), las cuales son hipointensas ponderadas en T1 y en general no muestran contraste del gadolinio ni efecto de masa. La reconstitucin inmune con una HAART puede dar como resultado cursos inflamatorios que pueden incluir un aumento bastante significativo (ver Sndrome de reconstitucin inmune). La exclusin de la materia gris es tpica puesto que sta es una leucoencefalopata. Tambin hay que recalcar: las lesiones son casi siempre asimtricas. La MRI permite con frecuencia hacer la distincin entre la PML y la toxoplasmosis cerebral o un linfoma. Sin embargo, no siempre estn presentes las enormes lesiones extensas que cubren el hemisferio completo, que comnmente se muestran en los libros de texto. Todas las PML comienzan siendo pequeas pueden presentarse lesiones muy discretas, localizadas y solitarias, y por supuesto que no excluyen el diagnstico. La PML puede presentarse en cualquier regin del cerebro y no hay reas especialmente susceptibles. Las lesiones frecuentemente son parietooccipitales o periventriculares, pero tambin el cerebelo puede estar comprometido. Es importante que un radilogo o mdico familiarizado con la PML evale las imgenes. An as, es difcil distinguir la PML de la infeccin por HHV-6 (Caserta 2004) o de la leucoencefalopata por HIV (Langford 2002). Por consiguiente, el diagnstico clinicorradiolgico no es definitivo. El examen del lquido cefalorraqudeo (CSF) es importante. En general, si no hay otra infeccin concomitante, hay ausencia de signos inflamatorios inespecficos, aunque es comn que el contenido de protenas totales est ligeramente elevado. Rara vez se observa pleocitosis y ms de 100/3 clulas hace improbable a la PML. El CSF siempre siempre debe estudiarse para buscar JCV. Los mtodos de PCR ms nuevos tienen una sensibilidad de cerca del 80% y una especificidad de ms del 90%. Debe enviarse una muestra de CSF a un laboratorio con experiencia con el JCV. La PML es muy probable en casos de sospecha clinicorradiolgica y de una prueba de PCR positiva para JCV. En tales casos ya no se recomiendan las biopsias cerebrales en la actualidad. Sin embargo, la PCR negativa no excluye el diagnstico. Los niveles de la carga viral del JCV pueden variar significativamente y no se corrrelacionan con la extensin de las lesiones (Eggers 1999, Garcia 2002). Desafortunadamente, la PCR para JCV es an menos til en la era de la HAART muchos pacientes con PML tienen una carga viral del JCV baja o no detectable en el CSF, cuando reciben una HAART (Di Giambenedetto 2003). La biopsia cerebral estereotctica puede ser necesaria en casos individuales.

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Tratamiento
No hay un tratamiento especfico para la PML. Numerosas estrategias, como el foscarnet, el interfern, los estimuladores inmunes e incluso los esteroides, se han descartado despus de xitos slo modestos. La arabinosilcitosina ya tampoco se recomienda despus de los resultados desalentadores de un estudio aleatorizado (Hall 1998). El cidofovir y la camptotecina son los dos frmacos nuevos que se analizan actualmente. Se teme que estos frmacos tengan un destino similar en estudios controlados. La camptotecina es un citosttico alcaloide, que inhibe a la topoisomerasa I, una enzima nuclear que se requiere para el DNA y por lo tanto, para la duplicacin del JCV (OReilly 1997). Actualmente slo existen datos de estudios de casos y una serie pequea de pacientes (Vollmer-Haase 1997, Royal 2003). En los estudios pequeos descritos hasta la fecha, generalmente sin controles, el cidofovir ha tenido efectos positivos en algunos, pero no en todos los casos (De Luca 2001, Gasnault 2001, Herrero-Romero 2001, Marra 2002, Wyen 2004). La experiencia del autor ha sido ms bien desalentadora y en un anlisis retrospectivo de 35 pacientes, el cidofovir se asoci incluso con un peor pronstico. Sin embargo, esto refleja principalmente la frustracin de los pacientes y mdicos el cidofovir se utiliz en su mayora para casos de una enfermedad progresiva (Wyen 2004), y por consiguiente debe utilizarse solamente en excepciones, si la HAART o la optimizacin es imposible, o si no, los pacientes se deterioran clnicamente a pesar de recibir una HAART suficiente. En la experiencia del autor, la prioridad absoluta en la actualidad debe ser optimizar la ART en casos de PML. En 1998 se pudo demostrar que el pronstico mejor significativamente con una HAART (Albrecht 1998). Varios otros grupos han confirmado esto (Clifford 1999, Dworkin 1999, Gasnault 1999, Tantisiriwat 1999). Debe alcanzarse por lo menos la mxima supresin del HIV, puesto que se ha demostrado in vitro un sinergismo entre el HIV y el JCV. La HAART sigue siendo con frecuencia la nica esperanza verdadera para los pacientes hoy en da, aunque se ha descrito el progreso de la enfermedad cuando se administra una terapia antirretroviral suficiente.
Tratamiento/profilaxis de la PML Terapia aguda Tratamiento de eleccin Experimental Profilaxis HAART Cidofovir El objetivo ms importante es la mxima supresin del HIV y la reconstitucin inmune 5 mg/kg i.v. de cidofovir cada 7-14 das (ms probenecid/ hidratacin por protocolo, ver seccin de Frmacos) No disponible

Profilaxis
No hay ninguna. La profilaxis de la exposicin tampoco es posible.

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AIDS

Referencias
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Leucoencefalopata multifocal progresiva


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AIDS

Neumona bacteriana
La neumona bacteriana se presenta incluso con un estado inmunolgico relativamente bueno (ms de 200 clulas T CD4/l). No se asocia muy estrechamente con la inmunodeficiencia y la disminucin de su incidencia desde la era de la HAART ha sido ms moderada que para otras infecciones oportunistas. Slo la neumona aguda recurrente, detectada radiolgica y culturalmente (ms de un episodio en los ltimos 12 meses) se considera que define al SIDA. La neumona adquirida en la comunidad debe distinguirse de la neumona nosocomial, como ocurre con los pacientes negativos para HIV. La historia de viajes es importante, en particular para la neumona adquirida en la comunidad. Las bacterias que ms frecuentemente se encuentrana como causa de la neumona adquirida en la comunidad, en pacientes con HIV, son Pneumococcus y Haemophilus influenzae. Es importante considerar Mycoplasma, particularmente en pacientes jvenes. Las especies de Klebsiella, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa son otros patgenos importantes. Las especies de Legionella son raras. Los usuarios de drogas intravenosas desarrollan la neumona adquirida en la comunidad con una frecuencia significativamente mayor que otros grupos de pacientes. La neumona nosocomial es causada comnmente por grmenes de hospitales (Klebsiella, Staphylococcus, Pseudomonas). En dichos casos, el tratamiento depende de los patrones locales de resistencia y de la experiencia (Gant 2000, Vogel 2000).

Signos y sntomas/diagnstico
La fiebre aguda, generalmente elevada, y la tos productiva son tpicas. La respiracin puede ser dolorosa debido a la pleuritis que acompaa a la neumona, pero la disnea verdadera es rara. La auscultacin casi siempre permite distinguirla de la PCP. Si puede escucharse algo, la PCP no es probable. La radiografa de trax confirma el diagnstico. La CRP est aumentada significativamente, la LDH en general es normal. Es esencial hacer varios cultivos de sangre cuando la temperatura corporal es mayor de 38.5C, antes de iniciar el tratamiento. El cultivo de esputo es un mtodo simple que permite determinar la etiologa en aproximadamente la mitad de todos los casos sin embargo, su uso general contina en controversia (Cordero 2002).

Tratamiento
General El tratamiento de la neumona bacteriana para pacientes con HIV es similar a aqul para pacientes seronegativos para HIV. La terapia siempre debe comenzar empricamente, sin esperar los resultados de los cultivos de esputo o de sangre. La mayora de los pacientes con HIV pueden tratarse como pacientes externos. Los pacientes con un mal estado inmunolgico, fiebre muy alta (ms de 39.5 C), poca adherencia, signos de insuficiencia orgnica, trastornos del CNS (confusin) y

Neumona bacteriana

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malos signos vitales (taquipnea, taquicardia, hipotona), as como los pacientes de edad avanzada (ms de 65 aos) deben hospitalizarse de inmediato. Es importante una hidratacin suficiente en todos los pacientes. Si los pacientes permanecen en atencin ambulatoria, esto significa que deben beber lquidos en abundancia (ms de 2 l al da). El uso de terapia de apoyo con expectorantes o mucolticos, como la N-acetilcistena o antitusivos, est en controversia. Medicamentos Es posible utilizar diferentes frmacos para el tratamiento ambulatorio. Puede justificarse incluso un intento con penicilina en ciertas circunstancias segn las frecuencias locales de resistencia de Pneumococcus y de Haemophilus influenzae. Los pacientes con HIV desarrollan alergias con frecuencia. Las aminopenicilinas son eficaces contra Haemophilus influenzae y contra diversos gram negativos. Sin embargo, cuando se combinan con el cido clavulnico, que es activo contra las bacterias productoras de beta-lactamasa, se asocian con ms molestias gastrointestinales. Las cefalosporinas orales ms nuevas tienen un amplio espectro contra los gram negativos, mientras que al mismo tiempo tienen una buena eficacia contra Pneumococcus y Haemophilus. No obstante, son comparativamente caras. Los macrlidos son ventajosos para las bacterias atpicas como Mycoplasma, Chlamydia y Legionella pero est aumentando la proporcin de Pneumococcus resistentes a macrlidos (14% en Alemania). En el caso de las quinolonas, debe resaltarse que la ciprofloxacina tiene slo poca o ninguna eficacia contra muchos patgenos importantes. Por ende, deben utilizarse slo las quinolonas ms nuevas. Si los pacientes estn hospitalizados, la administracin intravenosa es posible al inicio. Deben combinarse por lo menos dos antibiticos en estos casos. El tratamiento dirigido, despus del aislamiento del patgeno y en particular, el tratamiento de la neumona nosocomial, depende de los patrones locales de resistencia y de las recomendaciones del microbilogo de la institucin.

Profilaxis
La vacuna Pneumovax ofrece una proteccin eficaz. Debe aplicarse a todos los pacientes con HIV que tengan un estado inmunolgico adecuado (ms de 200 clulas CD4 /l).

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Tratamiento emprico/profilaxis de la neumona bacteriana adquirida en la comunidad (dosis diarias) puede haber diferencias significativas en el precio Paciente externo Leve Leve Leve Leve Leve Leve Paciente interno Severa Piperacilina (+ tazobactam) + macrlido Severa Ceftriaxona + macrlido Severa Cefuroxima + macrlido 1 botella de 4.5 g de Tazobac i.v. tres veces al da ms 1 tbl. de 300 mg de roxitromicina al da 1 tbl. de 500 mg de claritromicina dos veces al da 1 infusin. de 2 g de cefriaxona i.v. al da ms 1 tbl. de 300 mg de roxitromicina al da 1 tbl. de 500 mg de claritromicina dos veces al da 1 infusin de 1.5 g de cefuroxima i.v. tres veces al da ms 1 tbl. de 300 mg de roxitromicina al da 1 tbl. de 500 mg de claritromicina dos veces al da Profilaxis Vacuna (polisacrido neumoccico) Pneumovax 23 jeringa pre-llenada i.m. Amoxicilina + cido clavulnico Claritromicina Roxitromicina Cefuroxima Cefpodoxima Moxifloxacina Duracin: 7-10 das 1 tbl. de 875/125 mg tres veces al da 1 tbl. de 500 mg dos veces al da 1 tbl. de 300 mg al da 1 tbl. de 500 mg dos veces al da 1 tbl. de 200 mg dos veces al da 1 tbl. de 400 mg al da

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Criptosporidiosis

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Criptosporidiosis
La criptosporidiosis es una enfermedad parasitaria intestinal con transmisin fecaloral. Es causada principalmente por el protozoario Cryptosporidium parvum y puede afectar a hospederos tanto inmunocompetentes como inmunocomprometidos (muy buena revisin en: Chen 2002). Los criptosporidios, descritos por vez primera en 1976, se encuentran dentro de las causas ms importantes y ms frecuentes de diarrea en el mundo. Las fuentes importantes de infeccin de este parsito intracelular incluyen animales, agua y alimentos contaminados. El periodo de incubacin dura aproximadamente 10 das. Mientras que la diarrea casi siempre se resuelve en cuestin de pocos das en hospederos por lo dems sanos, o en pacientes con HIV que tienen cuentas de clulas CD4 mayores de 200 clulas/l, la criptosporidiosis es frecuentemente crnica en los pacientes con SIDA. La diarrea puede amenazar a la vida, debido a las prdidas de agua y de electrolitos, en particular en los pacientes gravemente inmunocomprometidos (con menos de 50 clulas T CD4 /l) (Colford 1996). Slo la criptosporidiosis crnica y no aguda define al SIDA.

Signos y sntomas
La diarrrea acuosa caracterstica puede ser tan grave que conduce a la muerte como resultado de la prdida de electrolitos y de deshidratacin. No es raro que se presenten 20 evacuaciones intestinales al da. El tenesmo es frecuente y las nuseas y el vmito son comunes. Sin embargo, los sntomas son muy variables. No hay fiebre en general. Los conductos biliares pueden verse afectados en ocasiones, con aumento de las enzimas biliares.

Diagnstico
Cuando se envan muestras de heces fecales, es importante informar al laboratorio responsable especficamente acerca de la sospecha clnica. De otro modo, los criptosporidios no se detectan frecuentemente. Si el laboratiorio tiene experiencia y si recibe la informacin adecuada, una sola muestra de heces fecales es generalmente suficiente para hacer la deteccin. Los anticuerpos y otras pruebas diagnsticas no ayudan. El diagnstico diferencial debe incluir a todos los patgenos que causan diarrea.

Tratamiento
No se ha establecido ningn tratamiento especfico hasta la fecha. La diarrea se autolimita cuando hay un buen estado inmunolgico, por lo tanto, un mal estado inmunolgico siempre debe mejorarse con una HAART y esto frecuentemente conduce a la resolucin (Carr 1998, Miao 2000). Se recomienda un tratamiento sintomtico abundante con loperamida y/o tintura de opio. Si esto no tiene xito, puede intentarse el tratamiento con otros medicamentos antidiarreicos, incluso quiz sandostatin. La hidratacin adecuada es importante esto podra incluso requerir infusiones. Se han observado buenos resultados en casos individuales con el agente antihelmntico nitazoxanida, cuya eficacia se demostr en un pequeo estudio

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aleatorizado y posiblemente sea el primer frmaco con eficacia real para tratar la criptosporidiosis (Rossignol 2001). Sin embargo, un estudio con nios africanos con criptosporidiosis demostr un efecto slo en los nios negativos para HIV y no en aqullos infectados con HIV (Amadi 2002). Desafortunadamente, la FDA no estuvo satisfecha con los datos disponibles y como resultado, la nitazoxanida ha obtenido aprobacin en los EUA slo para nios no inmunosuprimidos, menores de 11 aos de edad. No tiene aprobacin para utilizarse en pacientes con SIDA, ni en los EUA ni en Alemania, y no es probable que esto cambie en el futuro cercano. Como resultado, con frecuencia hay problemas con las compaas de seguros mdicos. No obstante, es posible obtener la nitazoxanida a travs de un programa de acceso expandido, mediante el contacto directo con el fabricante, Romark: http://romark.com. Si no puede alcanzarse la reconstitucin inmune y la compaa de seguros mdicos se niega a colaborar, las opciones son muy limitadas: la paromomicina, un antibitico aminoglucsido no absorbido, est disponible en forma de polvo y de tabletas, y muchos mdicos lo han utilizado desde que un pequeo estudio sin controles demostr que tiene un efecto favorable sobre la diarrea (White 2001). Sin embargo, en el nico estudio aleatorizado doble ciego hecho hasta la fecha, no tuvo ninguna ventaja sobre el placebo (Hewitt 2000). Posiblemente tenga algn efecto al combinarse con la azitromicina (Smith 1998).
Tratamiento/profilaxis de la criptosporidiosis (dosis diarias) Terapia aguda Sintomtico Loperamida + 1 cap de 2 mg de loperamida 26 veces al da 10 ml (10 ml = 2 mg) de solucin de loperamida 26 veces al da y/o tintura de opio Sintomtico Octreotida tintura de opio al 1 % = 515 gotas cuatro veces al da solucin de Sandostatin para inyeccin de 1 amp de 50 g subcutnea dos o tres veces al da (aumentar la dosis lentamente) 1 tbl. de 500 mg de nitazoxanida dos veces al da 1 paquete de 1 g de paromomicina tres veces al da ms 1 tbl. de 600 mg de azitromicina al da Profilaxis de la exposicin: no beber agua corriente

Intento curativo Intento curativo

Nitazoxanida Paromomicina + azitromicina

Profilaxis

Profilaxis
No hay ninguna profilaxis aceptada en general, aunque los anlisis retrospectivos han reportado un efecto protector de la rifabutina y de la claritromicina (Holmberg 1998). Es importante que los pacientes, por lo menos en pases con problemas de higiene, no beban agua corriente. Debe evitarse el contacto con heces humanas o animales. Se ha observado que los pacientes se enferman durante el verano, con frecuencia despus de haber nadado en ros. Los criptosporidios son resistentes a la mayora de los desinfectantes. Sin embargo, las medidas de higiene comunes de los

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hospitales (usar guantes) son adecuadas. No es necesario aislar a los pacientes, pero no deben compartir la misma habitacin con otros pacientes significativamente inmunocomprometidos.

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Criptococosis
La infeccin por la levadura Cryptococcus neoformans es temida, aunque es una rara enfermedad que define al SIDA en regiones como Europa. La criptococosis es mucho ms frecuente en los EUA y en el sudeste de Asia y es una de las enfermedades que definen al SIDA ms importantes del mundo. C. neoformans se transmite probablemente por inhalacin. El excremento de aves es una reserva importante. La infeccin pulmonar puede permanecer subclnica en los pacientes inmunocompetentes, pero casi siempre contina con una enfermedad diseminada en los pacientes con HIV. Adems de los pulmones, la manifestacin principal, despus de la diseminacin hematognica, se encuentra en el CNS. Por lo tanto, el examen del CSF es obligatorio en todos los casos de sospecha. No obstante, tambin se presentan manifestaciones aisladas en piel y linfadenitis. La afeccin de rganos es rara, como en el tracto urogenital o gastrointestinal. La criptococosis casi siempre se presenta con una inmunodeficiencia grave. En un grupo de 114 casos, el 87% tena menos de 100 clulas T CD4 /l; la mediana de la cuenta de CD4 era de 30 clulas/l (Weitzel 1999). La criptococosis es fatal si no se recibe tratamiento. El tratamiento es largo, complicado y debe iniciarse slo con pacientes internos. Las recurrencias eran frecuentes en la era previa a la HAART y se presentaban por lo menos en el 15% de los casos.

Signos y sntomas
La manifestacin del CNS con encephalitis es la ms frecuente (cerca de 80%). Los pacientes se quejan principalmente de cefalea y fiebre. La falta de conciencia (confusin) progresa rpidamente en un lapso de pocos das. Pueden presentarse trastornos de la marcha, de la audicin o de la visin, as como paresis, particularmente de los nervios craneales, y en tales casos, la presin intracraneal casi siempre est aumentada. Sin embargo, los sntomas menngeos estn ausentes en general. En el curso de un sndrome de reconstitucin inmune, los sntomas clnicos son frecuentemente atpicos y se caracterizan por abscesos extensos (Manfredi 1999). La enfermedad pulmonar conduce a sntomas de una neumona atpica, con tos no productiva y dolor torcico. Las lesiones en piel pueden tener semejanza al inicio con el molusco contagioso, y posteriormente pueden tornarse confluentes en la forma de lesiones ms grandes, ulcerosas.

Diagnstico
La criptococosis amenaza a la vida y la frecuencia de mortalidad en estudios grandes es de entre 6 y 25% (Saag 2000). No hay tiempo qu perder durante las pruebas diagnsticas. Debe iniciarse un examen de los pulmones rpido y extenso y del CNS en particular, en todos los casos con sospecha (por ejemplo, aqullos con una prueba positiva para el antgeno criptoccico). La radiografa de trax en general no muestra mucho; por consiguiente, es importante realizar un barrido de HRCT si se sospecha una afeccin pulmonar. Las lesiones pueden ser muy variables. Pueden presentarse lesiones difusas y pequeas, similares a aqullas de la tuberculosis, pero tambin puede haber infiltrados finamente definidos,

Criptococosis

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reminiscentes de la bronconeumona. Pueden presentarse tambin cavitacin y bronquiectasia. Por lo tanto, deben realizarse todos los esfuerzos para aislar al organismo responsable mediante un BAL (lavado broncoalveolar). Siempre debe realizarse un barrido de MRI de la cabeza si hay sntomas neurolgicos. Sin embargo, a diferencia de la toxoplasmosis y del linfoma cerebral, comnmente no revela mucho, y las lesiones masivas aisladas o mltiples (criptococomas) son muy raras. No obstante, la presin intracraneal est aumentada con frecuencia (fundoscopa: edema papilar?) La prueba ms importante para la criptococosis es la puncin lumbar (despus de la fundoscopa y de la MRI). El diagnstico puede establecerse mediante la tincin con colorante de la India en casi todos los casos. Debe examinarse el CNS incluso en los casos con una manifestacin pulmonar o de otro tipo, para excluir afeccin del CNS. El antgeno criptoccico en la sangre (ttulo > 1:8) es un buen parmetro y siempre debe determinarse. Los cultivos de sangre tambin son positivos con frecuencia. Cuando hay una afeccin cutnea, el diagnstico se establece en general con una biopsia.

Tratamiento
La meningitis requiere una combinacin de antimicticos de inmediato, durante la fase aguda del tratamiento, seguida de una terapia de mantenimiento con fluconazol (Saag 2000). La combinacin previene la resistencia y permite reducir la terapia aguda a 4-6 semanas. La eleccin de la combinacin no est bien definida. En Alemania, la terapia de combinacin con los tres antimicticos anfotericina B, flucitosina y fluconazol se usa frecuentemente para la meningitis; esta combinacin es considerada el tratamiento de eleccin. Conduce a la remisin completa de la meningitis en alrededor del 80% de los casos (Weitzel 1999), posiblemente una frecuencia un poco mayor que cuando se adminsitra la terapia dual con anfotericina B y flucitosina, segn se recomienda en los EUA (van der Horst 1997). Sin embargo, los datos recientes estn creando dudas acerca de la superioridad de una terapia triple. En un estudio aleatorizado ms pequeo, con 64 pacientes en Tailandia, la combinacin de anfotericina B y flucitosina fue el tratamiento ms eficaz, de acuerdo con las mediciones de la depuracin criptoccica en el CSF (Brouwer 2004). Incluso fue significativamente mejor que la terapia triple y tambin que la combinacin de anfotericina B y fluconazol. No obstante, debido a la toxicidad de la flucitosina (la cual est disponible actualmente slo para aplicarse como infusin, pero no en forma de tableta), hoy en da se prefiere la combinacin de anfotericina B y fluconazol. En los pacientes sin tratamiento, casi siempre se inicia la HAART durante la fase aguda del tratamiento. La anfotericina B liposomal es un poco ms eficaz que la anfotericina B convencional, adems de que tiene una toxicidad significativamente menor (Leenders 1997, Hamill 1999). Sin embargo, aun las combinaciones con anfotericina B liposomal son muy txicas. Se recomienda ampliamente monitorear diariamente las enzimas renales y hepticas, la biometra hemtica y los electrolitos. El fluconazol debe administrarse en forma de infusin, en particular en pacientes con confusin.

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En los casos de una afeccin pulmonar aislada (con un CSF negativo) o con otras manifestaciones extracerebrales, se trata con flucitosina y se completa la terapia aguda con anfotericina B y fluconazol, en un lapso de dos, en vez de cuatro semanas. Si hay una prueba positiva para el antgeno criptoccico, sin evidencia de infeccin del CNS; pulmones u otra, se trata con fluconazol solo. El xito del tratamiento se monitorea con base en el curso clnico y en las punciones lumbares repetidas. El CSF es negativo en aproximadamente 60% de los casos, despus de dos semanas (Saag 2000). Si ste es el caso, puede iniciarse la terapia de mantenimiento o la profilaxis secundaria, aunque no antes de que hayan transcurrido cuatro semanas de la terapia aguda. Si hay aumento de la presin intracraneal, el drenaje de CSF puede ser necesario. Los esteroides son ineficaces (Saag 2000).

Profilaxis
Se administra fluconazol como profilaxis secundaria o como terapia de mantenimiento. Es significativamente ms eficaz que el itraconazol en un estudio aleatorizado muy grande, la frecuencia de recurrencias en el brazo de fluconazol fue slo de 4%, comparada con 23% en el brazo de itraconazol, lo que dio como resultado la interrupcin del estudio antes de que terminara (Saag 1999). Es probable que el fluconazol pueda interrumpirse cuando haya una reconstitucin inmune suficiente (ms de 200 clulas CD4 /l, carga viral no detectable durante tres a seis meses), segn se ha demostrado en varios estudios (Aberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004), y despus de por lo menos seis meses de terapia de mantenimiento. Es prudente revisar la presencia del antgeno criptoccico antes de interrumpir el tratamiento (Mussini 2004). Los resultados positivos requieren continuar con el tratamiento. No se recomienda la profilaxis primaria contra Cryptococcus neoformans, puesto que no se ha demostrado un beneficio en la sobrevida, aun en reas endmicas como Tailandia (McKinsey 1999, Chariyalertsak 2002). Es probable que tampoco pueda prevenirse la exposicin.

Criptococosis
Tratamiento/profilaxis de la criptococosis (dosis diarias, si no se especifican otras), ver tambin la seccin de Frmacos para mayores detalles Terapia aguda Tratamiento de eleccin Anfotericina B Duracin: siempre seis semanas por lo menos 0.5-0.75 mg/kg de anfotericina B al da 3 mg/kg de anfotericina B liposomal al da (preparacin en farmacia) ms + fluconazol

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1 botella de 200 mg de fluconazol i.v. dos veces al da 1 cap. de 200 mg de fluconazol dos veces al da ms 1 botella de 250 ml de flucitosina (2.5 g) i.v. cuatro veces al da (= 100-150 mg/kg distribuido en cuatro dosis separadas)

+ flucitosina *

Terapia de mantenimiento Tratamiento de eleccin Alternativa Fluconazol Itraconazol

Interrupcin posible a partir de > 200 clulas CD4 /l > 3-6 meses 1-2 cap. de 200 mg de fluconazol al da 2 cap. de 100 mg de itraconazol dos veces al da No se recomienda

Profilaxis primaria

*Nota: Se ha tenido una buena experiencia con la terapia dual de anfotericina B y fluconazol en algunos casos y en general se omite la flucitosina. En cambio, se comienza con una HAART durante la fase de terapia aguda en estos pacientes, quienes carecen de tratamiento casi siempre.

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Septicemia por Salmonella

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Septicemia por Salmonella


La infeccin por Salmonella no tifoidea, que tpicamente slo causa una enteritis en individuos sanos, puede llevar a una septicemia grave en pacientes inmunocomprometidos (Jacobs 1985). La septicemia por Salmonella es rara en pacientes con HIV en Europa central y suma menos del 1% de los casos de SIDA. En la cohorte suiza de ms de 9,000 pacientes, se registraron slo 22 casos de salmonelosis recurrente en un periodo de nueve aos (Burkhardt 1999). La salmonelosis es mucho ms frecuente en el sur de Europa o en frica. La reserva ms importante la constituyen los alimentos contaminados, en particular el pollo. Las recurrencias son frecuentes. Adems de la septicemia, se han descrito infecciones atpicas con osteomielitis, empiema, abscesos pulmonares, pielonefritis o meningitis (Albrecht 1992, Nadelman 1985). La septicemia por Salmonella no tifoidea, recurrente, es considerada una enfermedad que define al SIDA.

Signos y sntomas/diagnstico
Los pacientes estn con frecuencia gravemente enfermos. En general se presentan escalofros y fiebres altas. Si el tratamiento se retrasa, siempre existe el peligro de choque sptico. La diarrrea puede estar ausente. Los cultivos de sangre conducen principalmente al aislamiento de cepas de Salmonella que causan enteritis, como S. enteritidis y S. typhimurium. Los patgenos que causan tifoidea o fiebre paratifoidea, S. typhi y S. paratyphi, son raros.

Tratamiento
La ciprofloxacina es el tratamiento de eleccin (Jacobson 1989). Aunque la biodisponibilidad oral es buena, se prefiere la dosificacin intravenosa. Las cefalosporinas como la cefotaxima o la ceftriaxona tambin son eficaces. En cambio, ha aumentado la resistencia al cotrimoxazol o a la ampicilina. Una semana de tratamiento con ciprofloxacina o ceftriaxona es suficiente en general. La terapia de mantenimiento debe continuarse durante 6-8 meses y no debe interrumpirse demasiado pronto (Hung 2001). Sin embargo, la profilaxis secundaria de por vida, que se propag en el pasado (Nelson 1992), ya no parece ser necesaria.

Profilaxis
No se recomienda la profilaxis farmacolgica. No obstante, debe advertirse a los pacientes con HIV que tomen precauciones con la higiene de los alimentos.

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Tratamiento/profilaxis de la sepsis por Salmonella (dosis diarias) Terapia aguda Tratamiento de eleccin Alternativa Profilaxis Para recurrencias 1 tbl. de 500 mg de ciprofloxacina dos veces al da (6-8 meses) Ciprofloxacina Ceftriaxona 7-14 das 1 botella de 200 mg de ciprofloxacina i.v. dos veces al da 1 botella de 2 g de ceftriaxona i.v. al da

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Sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (IRS)

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Sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (IRS)


Por primera vez, a mediados de 1997 y a principios de 1998, dos grupos describieron las manifestaciones atpicas de la retinitis por CMV (Jacobsen 1997) y de la enfermedad por MAC con formacin de abscesos (Race 1998), en pacientes con HIV, en un lapso de pocas semanas despus de haber iniciado la HAART. Aunque los patgenos, la patogenia y la localizacin eran muy distintos, todas estas enfermedades tenan un componente inflamatorio particular y se asociaban con una reconstitucin inmune significativa en estos pacientes. Por consiguiente, se sospech poco despus que estas presentaciones podran constituir un sndrome, en el que el sistema inmune que se recupera, ataca ms eficazmente a una infeccin latente que estaba presente al iniciarse la terapia (DeSimone 2000). Mientras tanto, las manifestaciones de numerosas enfermedades se le han atribuido al trmino ahora establecido de sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (IRS). stas en general difieren significativamente del curso de las enfermedades que se observaban durante la era previa a la HAART. Uno no debe sorprenderse de los hallazgos grotescos, atpicos, clnicos o radiolgicos. La regla general para el IRS es que todo es posible. Con qu frecuencia se presenta el IRS? Una frecuencia de 5-10% es realista en los pacientes con menos de 200 clulas CD4 /l. Una carga viral elevada, previa al inicio de la terapia, parece ser un factor de prediccin importante (Hoffmann 1999). Sin embargo, la tasa de prevalencia de 25% que se ha citado parece ser un poco elevada (French 2000). IRS micobacteriano. En el caso del MAC, la cantidad de casos publicados con linfadenitis fistular grotesca, abscesos cutneos o musculares, osteomielitis, nefritis o meningitis, es demasiado grande para citarse. En un total de 83 pacientes que comenzaron la HAART con una cuenta de CD4 menor de 200 clulas/l, se observaron 6 micobacteriosis, dentro de stas, 4 infecciones por MAC, en las primeras semanas despus de haber iniciado la terapia (Hoffmann 1998/1999). Los abscesos de ganglios linfticos se presentan frecuentemente durante las primeras semanas de una HAART. No todos los casos son de avium: se ha descrito recientemente un IRS con Mycobacterium xenopi (Chen 2004). En la actualidad hay numerosos reportes de tuberculosis (John 1998, Chien 1998), que son reminiscentes de las reacciones paradjicas al tratamiento de la TB, conocidas desde la dcada de 1950. Es comn a todos estos pacientes el hecho de que se deterioren drsticamente en un inicio, con un tratamiento tuberculosttico suficiente y con una reconstitucin inmune inducida por una HAART. La meningitis, as como la linfadenopata notable, con una histologa inespecfica, pueden complicar el curso de la enfermedad, pero se presenta una respuesta sorprendentemente buena y rpida a los esteroides. En un estudio, cuatro de cinco pacientes, quienes haban desarrollado clnicamente micobacteriosis atpicas despus de una HAART y que tenan niveles de clulas T CD4 con mejoras notables, tuvieron un aumento significativamente aumentado de la respuesta in vitro de clulas T, especfica para el MAC lo que comprueba muy probablemente que

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este fenmeno se debe en realidad a que se desenmascaran las infecciones subclnicas (Foudraine 1999). IRS por CMV. Se han publicado numerosos casos de infecciones raras por CMV, cuando se recibe una HAART, adems de las micobacteriosis. La retinitis inflamatoria por CMV, con vitritis, que puede conducir a un deterioro de la visin, la papilitis y el edema macular, pueden describirse actualmente como un sndrome particular, que difiere significativamente del curso de la retinitis por CMV que se observaba en la era previa a la HAART (Jacobson 1997, Whitcup 2000). La neovascularizacin pone en peligro a la visin, aun despus de la resolucin (Wright 2003). Se realiz un estudio prospectivo con 30 pacientes con retinitis por CMV, que haban alcanzado niveles de ms de 60 clulas T CD4 /l, durante por lo menos 2 meses de tratamiento con una HAART. De stos, 19 pacientes (63%) desarrollaron vitritis sintomtica, en algunos casos con una prdida considerable de la visin (Karavellas 1999). La proporcin alcanz 12 de un total de 14 pacientes en una cohorte prospectiva pequea (Whitcup 1999). Como ocurre con la enfermedad por el MAC, los estudios in vitro han demostrado que la respuesta inmune especfica para el CMV mejora de manera muy significativa en aqullos pacientes que desarrollan vitritis (Mutimer 2002, Stone 2002). Las manifestaciones inflamatorias de la infeccin por CMV no se limitan a la retina y pueden afectar a otros rganos (Gilquin 1997). IRS por PML. El curso de la PML inflamatoria que se presenta durante un IRS es distinto del pronstico gravsimo que se observaba durante la era previa a la HAART (Cinque 2001, Collazos 1999, Kotecha 1998, Miralles 2001). Los sntomas clnicos son frecuentemente ms fulminantes al inicio, y con estudios radiolgicos hay un aumento del contraste, que de otro modo es atpico de la PML, y que podra resolverse con el tiempo. Los pacientes tienen un mejor pronstico y la PML incluso parece resolverse por completo (Hoffmann 2003, Du Pasquier 2003). Se le est haciendo seguimiento a cuatro pacientes con PML inflamatoria, quienes han estado asintomticos durante aos y algunos de quienes viven sin ningn sntoma residual. Sin embargo, tambin se han reportado casos fatales de PML inflamatoria (Safdar 2002). Los esteroides son ineficaces segn la experiencia de algunos autores, aunque ha habido informes de resultados positivos (Nuttall 2004). IRS criptoccico. Se han descrito numerosos casos con cursos inflamatorios de la enfermedad (Manfredi 1999, Woods 1998, Cinti 2001, Breton 2002, Jenny-Avital 2002, King 2002, Boelaert 2004). En particular, debe vigilarse estrechamente a los pacientes que inician con una HAART despus de una terapia criptoccica, durante las primeras semanas. En los casos de un IRS, la MRI muestra generalmente una coriomeningitis con aumento significativo en el plexo coroideo. El antgeno criptoccico en el CSF es positivo, aunque el cultivo permanece negativo (Boelaert 2004). Otras infecciones. Hay varios estudios de casos en la actualidad. stos incluyen a la leishmaniasis (Jimnez-Expsito 1999), la neumocistosis (Barry 2002, Koval 2002), la toxoplasmosis cerebral (Tsambiras 2001, Stout 2002, Ghosn 2003) y las infecciones por herpes (Fox 1999). Tambin parece que se presentan episodios de herpes zoster y de hepatitis B o C cuando se administra una HAART, en particular durante las primeras semanas (Behrens 2000, Chung 2002, Manegold 2001, Martinez 1998, Domingo 2001). Tambin se ha reportado aumento de problemas

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dermatolgicos, como una exacerbacin de una foliculitis previa o de una enfermedad de la piel (Handa 2001). Incluso hay reportes de parvovirus y de lepra (Nolan 2003, Couppie 2004). Otras enfermedades. Actualmente se reconoce que se presentan enfermedades distintas de las infecciones oportunistas cuando se desarrolla un IRS. stas incluyen enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Graves, el lupus, los sndromes de Sweet y de Reiter, el sndrome de Guillain-Barr, la porfiria aguda y la sarcoidosis, para mencionar algunas (Bevilacqua 1999, Behrens 1998, Fox 1999, Gilquin 1998, Makela 2002, Mirmirani 1999, Neumann 2003, Piliero 2003). Recientemente se han reportado dos casos de la enfermedad de Peyronie, una fibrosis del pene (Rogers 2004). Estos reportes en realidad sugieren que se cuestione si todas estas manifestaciones son verdaderamente inducidas por la reconstitucin inmune o si tal vez slo son hechos aleatorios. Mientras que la mayora de las publicaciones ofreca incialmente poca informacin acerca de la etiologa detrs de las discusiones meramente hipotticas, recientemente se ha hecho aparente que hay cambios en el perfil de las citocinas que estn involucrados en la patogenia del IRS, junto con una activacin de la respuesta inmune celular. Sin embargo, parece que los mecanismos difieren de acuerdo con la enfermedad y con el perfil gentico (Price 2001).

Consecuencias
Los pacientes que inician una HAART con menos de 200 clulas T CD4/l (y en particular aqullos que tienen una carga viral elevada) requieren un monitoreo clnico estrecho durante las primeras semanas. Es importante estar alerta en especial con los pacientes muy inmunocomprometidos que previamente haban declinado seguir un tratamiento antirretroviral, pero que ahora se sienten fsicamente afectados (subfebriles?) y quieren comenzar una HAART despus de pensar acerca de ello durante mucho tiempo. Las infecciones latentes se presentan con frecuencia en dichos casos, y stas se harn aparentes rpidamente conforme avanza la reconstitucin inmune. Entre peor se encuentre el estado inmunolgico y tenga mayor duracin, mayor ser el riesgo de un IRS. Una radiografa de trax, un ultrasonido abdominal y una fundoscopa deben incluirse en los estudios de rutina de tales pacientes, antes de iniciar el tratamiento. El examen clnico, que frecuentemente se descuida en la actualidad, debe tomarse en serio. La sugerencia de algunos autores de comenzar una profilaxis para el MAC incluso antes de una HAART, en pacientes gravemente inmunocomprometidos, parece ser problemtica. Los datos ms recientes indican que la profilaxis con azitromicina no puede prevenir el IRS por el MAC (Phillips 2002). Las micobacteriosis en particular deben tratarse ampliamente con esteroides. Siempre se debe estar preparado para enfrentar localizaciones atpicas, hallazgos y cursos de enfermedades por infecciones oportunistas. El panorama puede ser muy distinto de lo que se conoca en la era previa a la HAART. Los pacientes tienen un buen pronstico en general y el IRS no indica un fracaso de la HAART.

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AIDS

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Sndrome de desgaste

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Sndrome de desgaste
El sndrome de desgaste clsico se define mediante una prdida involuntaria de peso, de por lo menos un 10% del peso corporal original, acompaada de una diarrea persistente (al menos dos evacuaciones diarias durante ms de 30 das) o una fatiga extrema y/o fiebre, sin una etiologa infecciosa aparente. Por consiguiente, el sndrome de desgaste es un diagnstico de exclusin clsico y realmente es ms un instrumento epidemiolgico que una enfermedad especfica a travs de una bsqueda exhaustiva y competente, en general puede encontrarse un agente causal especfico. Aunque era muy frecuente en el pasado, el sndrome de desgaste clsico se ha convertido en una rareza en la era de la HAART. Sin embargo, el 14% de los pacientes de un estudio grande realizado en el ao 2000, an indicaron haber perdido ms del 10% de su peso corporal original (Wanke 2000). La prdida de peso an es un factor independiente de riesgo de mortalidad, incluso en la era de la HAART, y todos los pacientes deben pesarse con regularidad. En un estudio grande, el riesgo de mortalidad de los pacientes con una prdida mayor del 10% de peso corporal fue ms de 4-6 veces mayor que aqul de los pacientes que tenan un peso corporal estable (Tang 2002). Los pacientes con un sndrome de desgaste clsico tienen frecuentemente una debilidad extrema. El riesgo de infecciones oportunistas est significativamente elevado (Dworkin 2003). Tambin hay un deterioro cognitivo en estos pacientes (Dolan 2003).

Diagnstico
Las causas del sndrome de desgaste son complejas. En primer lugar, es necesario excluir o tratar las infecciones oportunistas (TB, MAC, criptosporidiosis y microsporidiosis). Si no se encuentra ninguna, hay varias razones que an pueden contribuir, incluso combinadas, a provocar el sndrome de desgaste. stas incluyen trastornos metablicos, hipogonadismo, mala nutricin y sndromes de malabsorcin (revisin: Grinspoon 2003). Por ende, es importante comenzar con una historia completa. Lleva el paciente una buena dieta? Cmo se distribuyen los alimentos a lo largo del da? Est deprimido el paciente? Qu frmacos y qu HAART se estn tomando? Es difcil frecuentemente establecer la diferencia del sndrome de lipodistrofia relacionado con antirretrovirales, en particular en los casos de lipoatrofia. La prdida notable de peso tambin es caracterstica de la terapia de la HCV con interfern (GarciaBenayas 2002), pero se resuelve rpidamente despus de terminar el tratamiento. Adems, debe descartarse el hipogonadismo (medicin de la testosterona). Hay varias pruebas simples para diagnosticar los sndromes de malabsorcin. Ser prudente comenzar con estudiar los niveles de la albmina, la TSH y el colesterol. Otras pruebas, como la absorcin de D-xilosa o biopsias del intestino delgado, deben realizarse slo despus de haber consultado a un gastroenterlogo. Otras pruebas para determinar la composicin corporal (DEXA, densitometra, anlisis de la impedancia bioelctrica) slo deben realizarse en los centros con experiencia en tratar el sndrome de desgaste en pacientes con SIDA.

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AIDS

Terapia
El sndrome de desgaste siempre necesita consejos adecuados acerca de la dieta. El ejercicio, si es posible realizarlo, tambin es bueno. Ambos aspectos tienen un xito slo limitado, por supuesto. La nutricin parenteral de apoyo ayuda solamente si existen problemas con la absorcin (Kotler 1990, Melchior 1996). La HAART eficaz es importante, idealmente sin los frmacos que causan lipoatrofia, como la d4T o la ddI. La lipoatrofia grave podra requerir la omisin completa de los anlogos de nuclesidos (ver el captulo acerca del Rgimen sin anlogos de nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa). Adems de esto, se han intentado muchas clases de tratamientos farmacolgicos. Sin embargo, stos tienen un xito limitado y con frecuencia son problemticos. El acetato de megestrol, una hormona gestagnica sinttica, proporciona cierto beneficio como estimulante del apetito en el sndrome de desgaste, como se demostr en un estudio aleatorizado doble ciego (Von Roenn 1994). Sus problemas principales son los efectos secundarios esteroideos tpicos, incluso hipogonadismo (el cual debe evitarse realmente en los casos de sndrome de desgaste). Por consiguiente, hoy en da no se recomienda el uso de este frmaco. Qu hay acerca del THC(dronabinol)? El dronabinol, el principal ingrediente activo de la marihuana, ha obtenido su aprobacin en los EUA desde 1985 como Marinol, y puede recetarse como frmula de farmacia en forma de gotas o de cpsulas de gelatina dura. Este frmaco ciertamente es atractivo para muchos pacientes y en ocasiones tiene mucha demanda. Su prescripcin debe considerarse con cuidado, en particular si se considera su costo significativo (aproximadamente 600 Euros por mes, para la dosis comn de 5 mg tres veces al da). El efecto en el sndrome de desgaste es moderado en el mejor de los casos, si es que se detecta (Beal 1995). Probablemente sea incluso ms dbil que el acetato de megestrol (Timpone 1997). El hipogonadismo es un problema frecuente en los pacientes con sndrome de desgaste. Por lo tanto, es til determinar los niveles de testosterona (que dependen de la edad). Si los niveles son bajos, se ha comprobado que la substitucin con testosterona es til, tanto para la ganancia de peso, como para la calidad de vida (Grinspoon 1998). Este efecto es sostenido, incluso con un uso a largo plazo (Grinspoon 1999). Si los niveles de testosterona son normales, la substitucin no est indicada en los casos de sndrome de desgaste. Se debe tener mucha cautela con la administracin de testosterona a mujeres. Existen otros esteroides anablicos disponibles, adems de la testosterona, como la oxandrolona o la nandrolona. Sin embargo, es probable que stos se asocien con ms efectos secundarios, relacionados particularmente con el hgado (Corcoran 1999). Se han demostrado efectos positivos del esteroide anablico oximetolona en un pequeo estudio aleatorizado doble ciego (Hengge 2003). No obstante, puede presentarse un aumento relativamente frecuente de las transaminasas, lo que limitara un mayor uso de este frmaco. Los efectos secundarios, as como el alto costo, tambin limitan el uso de las hormonas del crecimiento, para las cuales an no hay datos disponibles acerca de su uso a largo plazo (Mulligan 1993, Schambelan 1996).

Sndrome de desgaste

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La substitucin con testosterona en los casos de hipogonadismo comprobado es actualmente la nica opcin teraputica apropiada para el sndrome de desgaste. La testosterona se administra a una dosis de 250 mg i.m. cada 3-4 semanas, y existen varios medicamentos genricos, con precio relativamente accesible.

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OIs raras
por Christian Hoffmann y Gerd Ftkenheuer Este captulo describe varias infecciones oportunistas que se presentan en raras ocasiones en Europa central, o que son muy raras como resultado de la HAART. Estas enfermedades incluyen la aspergilosis, la angiomatosis bacilar, la histoplasmosis, la isosporiasis, la coccidioidomicosis (Coccidioides immitis), la leishmaniasis visceral, la microsporidiosis, la micosis por Penicillium marneffei y la rhodococosis. Estas infecciones afectan a los pacientes con HIV ms frecuentemente que a los individuos inmunocompetentes, tienen cursos ms serios que en los pacientes negativos para HIV y recurren con mayor frecuencia. A pesar de esto, slo tres, es decir la histoplasmosis, la isosporiasis y la coccidioidomicosis, definen al SIDA, de acuerdo con la clasificacin actual de los CDC/OMS.

Aspergilosis
La aspergilosis se presenta casi de manera exclusiva en pacientes gravemente inmunocomprometidos. Sin embargo, no define al SIDA. En la serie ms grande descrita en el mundo hasta la fecha, con 342 casos de aspergilosis invasiva, casi todos los pacientes tenan menos de 50 clulas T CD4 /l (Mylonakis 1998). La nica manera de establecer un diagnstico confiable es la biopsia. El pulmn es con frecuencia el afectado principalmente (con una neumona, o traqueobronquitis). Los pacientes, quienes en general estn muy enfermos, se quejan de fiebre, tos, disnea y dolor torcico. Se presenta hemoptisis con frecuencia. Adems de los pulmones, casi todos los dems rganos pueden estar afectados, en particular el CNS (Mylonakis 2000). Las manifestaciones iniciales pueden incluso tomar la forma de una rinosinusitis o de abscesos (en riones o hgado) (Hunt 2000). La aspergilosis se presenta en particular en los pacientes con HIV que reciben un tratamiento esteroideo a largo plazo (demasiado largo) para otra OI. La neutropenia grave (< 1,000 leucocitos) es otro factor de riesgo. El Aspergillus fumigatus es por mucho el patgeno ms comn. Se encuentra en ms del 90% de los casos de aspergilosis invasiva. La terapia con anfotericina B (tratamiento de eleccin) e itraconazol es el que se ha reportado con mayor frecuencia (Keating 1994, Denning 1990). Aunque ha habido nuevos avances en los aos recientes, con la introduccin de antimicticos como la caspofungina y el voriconazol (Herbrecht 2002, Hoang 2001), el pronstico de la aspergilosis an es bastante malo. Ms del 80% de los pacientes fallece por esta complicacin. Las medidas de diagnstico tempranas (CTs, cultivo, biopsias) son crticas. Referencias
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Angiomatosis bacilar
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Angiomatosis bacilar
La angiomatosis bacilar se describi por primera vez en la dcada de 1980 en pacientes con HIV (revisin detallada, con acceso libre: Maguina 2000, http://hiv.net/link.php?id=11). La angiomatosis bacilar es provocada por las especies de rickettsias Bartonella henselae y Bartonella quintana (Rochalimaea hasta principios de la dcada de 1990). La Bartonella se presenta mucho ms frecuentemente en Norteamrica y Sudamrica que en Europa. En un estudio de 382 pacientes febriles con HIV en San Francisco, se encontr que la Bartonella era el organismo causal en 18% (Koehler 2003). La angiomatosis bacilar an es un diagnstico diferencial importante en todos los casos con lesiones de piel de etiologa desconocida. La proliferacin seudoneoplsica, vascular, de la piel se confunde clnica e histolgicamente muy frecuentemente con el sarcoma de Kaposi o con un hemangioma. Los gatos son los hospederos principales de Bartonella henselae y la pulga del gato es el vector. La Bartonella quintana afecta comnmente a los pacientes de estratos sociales inferiores, en particular a los indigentes. Se han analizado varias posibles reservas para tales casos (Gasquet 1998). Pueden aislarse ndulos vasculares o tumores, pero en general son mltiples y reminiscentes de un sarcoma de Kaposi fresco, con ndulos de color rojo cereza o prpura. Una cuarta parte de los casos puede tener afeccin sea, con focos osteolticos dolorosos (con aumento de AP). En este caso, las lesiones en piel se asemejan en ocasiones a los cambios hiperqueratsicos secos, como aqullos observados en la psoriasis. Pueden afectarse diferentes rganos. En un grupo de 21 casos, 19 pacientes tuvieron afeccin en piel, 5 en huesos y 4 en hgado (Plettenberg 2000). Tambin se han reportado manifestaciones en ganglios linfticos, msculos, CNS; ojos, encas y tracto gastrointestinal. La frecuencia es probablemente mayor que lo que se piensa en general. Las bacterias gram-negativas son visibles solamente con muestras de biopsias teidas con tincin de plata de Warthin-Starry. Quienes no tian con este mtodo no encontrarn la angiomatosis bacilar. Los patlogos deben estar informados acerca de la sospecha de este diagnstico, puesto que esta tincin no se utiliza como rutina. La PCR tambin es posible. Debe haber comunicacin con los laboratorios de referencia para obtener ms detalles del diagnstico. El tratamiento de la angiomatosis bacilar es con eritromicina (500 mg cuatro veces al da durante 4 semanas por lo menos). Las recurrencias son comunes. Puesto que la transmisin ocurre principalmente a travs de los gatos, las pautas de los EUA

486 Ois raras recomiendan no tener gatos como mascotas. Si esto no es posible, el gato debe estar sano y ser mayor de un ao de edad. Deben evitarse los rasguos. Referencias
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434.

Histoplasmosis
El Histoplasma capsulatum es un hongo dimrfico, que se encuentra principalmente en suelos hmedos y que carece de una cpsula, a pesar de su nombre. El sur y el medio oeste de los EUA son regiones endmicas, como tambin lo son Centroamrica y frica. La inhalacin de los microconidios, las esporas de H. capsulatum, pueden provocar una enfermedad granulomatosa en individuos inmunocompetentes. En los pacientes con HIV que tienen una inmunidad deteriorada (el 85% tiene menos de 100 clulas T CD4/l), la infeccin conduce a una enfermedad aguda que amenaza a la vida, con tos seca, fiebre, disnea y malestar (McKinsey 1998). La TB miliar y la PCP son diagnsticos diferenciales importantes. Tambin pueden presentarse cursos diseminados de la enfermedad, en los que el hongo puede detectarse en la mdula sea o en el hgado, mediante biopsia (Albrecht 1994). Tambin puede haber afeccin a la piel (lceras) (Calza 2003, Scheinfeld 2003). La histoplasmosis define al SIDA. El patgeno puede detectarse en la sangre con bastante confiabilidad mediante una prueba de antgeno, de modo similar a la deteccin del antgeno criptoccico. Los exmenes de laboratorio muestran comnmente aumento de LDH y de la fosfatasa alcalina, as como de las transaminasas. Debe administrarse anfotericina B como tratamiento inicial. La anfotericina B liposomal (3 mg/kg al da durante 14 das) no slo es menos txica, sino tambin posiblemente ms eficaz (Johnson 2002). En los casos ms leves, el itraconazol (200 mg dos o tres veces al da) es eficaz y tambin puede utilizarse como una profilaxis secundaria. Es significativamente ms eficaz que el fluconazol (Wheat 2002), pero se asocia con un riesgo elevado de interacciones, en particular con el ritonavir (Crommentuyn 2004). Con respecto a otras OIs, la profilaxis

Isosporiasis

487

secundaria para la histoplasmosis puede interrumpirse si la reconstitucin inmune es suficiente (Goldman 2004). Referencias
435. 436. Albrecht H, Stellbrink HJ, Petersen J, Patzak A, Jager H, Greten H. Disseminated histoplasmosis in AIDS. Dtsch Med Wochenschr 1994, 119:657-62. Calza L, Manfredi R, Donzelli C, Marinacci G, Colangeli V, Chiodo F. Disseminated histoplasmosis with atypical cutaneous lesions in an Italian HIV-infected patient: another autochtonous case. HIV Med 2003, 4:145-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12702136 Crommentuyn KM, Mulder JW, Sparidans RW, Huitema AD, Schellens JH, Beijnen JH. Drug-drug interaction between itraconazole and the antiretroviral drug lopinavir/ritonavir in an HIV-1-infected patient with disseminated histoplasmosis. Clin Infect Dis. 2004 Apr 15;38(8):e73-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15095234 Goldman M, Zackin R, Fichtenbaum CJ, et al. Safety of discontinuation of maintenance therapy for disseminated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004, 38:1485-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15156489 Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Safety and efficacy of liposomal amphotericin B compared with conventional amphotericin B for induction therapy of histoplasmosis in patients with AIDS. Ann Intern Med 2002, 137: 105-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12118965 McKinsey DS. Histoplasmosis in AIDS: advances in management. AIDS Patient Care STDS 1998, 12:775-81. http://amedeo.com/lit.php?id=11362022 Scheinfeld N. Diffuse ulcerations due to disseminated histoplasmosis in a patient with HIV. J Drugs Dermatol 2003, 2:189-91. http://amedeo.com/lit.php?id=12852372 Wheat LJ, Connolly P, Haddad N, et al. Antigen clearance during treatment of disseminated histoplasmosis with itraconazole versus fluconazole in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:248-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11751146

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438.

439.

440. 441. 442.

Isosporiasis
El Isospora belli es un parsito intestinal ubicuo. Mientras que es raro en Europa, es un problema considerable en los pases en vas de desarrollo (en especial en los trpicos y subtrpicos). Similar a lo que ocurre con la criptosporidiosis, este microorganismo puede causar brotes de tipo epidmico en hospederos inmunocompetentes. Los pacientes padecen molestias leves, similares a las de una enteritis, pero en ocasiones tambin presentan una diarrea acuosa muy grave, dolor abdominal, clicos y nuseas. En los pacientes inmunocomprometidos, puede presentarse diarrea crnica y aun finalmente desnutricin (revisin en: Goodgame 1996). La isosporiasis crnica con diarrea de ms de cuatro semanas de duracin define al SIDA. La deteccin de los oocistos relativamente grandes es posible a travs de muestras normales de heces para bsqueda de parsitos, as como con tinciones de cido rpido. Las pruebas sanguneas revelan comnmente eosinofilia (Certad 2003). El tratamiento es con cotrimoxazol (960 mg al da durante una semana). La ciprofloxacina es ligeramente menos eficaz (Verdier 2000). Referencias
443. Certad G, Arenas-Pinto A, Pocaterra L, et al. Isosporiasis in Venezuelan adults infected with human immunodeficiency virus: clinical characterization. Am J Trop Med Hyg 2003, 69:217-22. http://amedeo.com/lit.php?id=13677379 Goodgame RW. Understanding intestinal spore-forming protozoa: cryptosporidia, microsporidia, isospora, and cyclospora. Ann Intern Med 1996, 124:429-41. http://amedeo.com/lit.php?id=8554253 Verdier RI, Fitzgerald DW, Johnson WD Jr, Pape JW. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin for treatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclospora cayetanensis infection in HIV-infected patients. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000, 132:885-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10836915

444. 445.

488 Ois raras

Coccidioidomicosis (Coccidioides immitis)


La infeccin por este hongo es endmica en el suroeste de los EUA (Jones 1995). Debe ser considerada en los pacientes que han visitado dicha regin. El personal de laboratorio debe estar informado aun en los casos con sospecha, puesto que hay un riesgo elevado de infeccin. Despus de la inhalacin de las esporas, la manifestacin primaria se encuentra en el pulmn (Pappagianis 1993). Los sntomas ms importantes son fiebre, tos, dolor torcico y malestar general. La infeccin, aunque frecuentemente es sintomtica, se resuelve en general en los pacientes inmunocompetentes sin dejar secuelas. En ocasiones hay una cavitacin residual. La coccidioidomicosis diseminada, cuando se encuentra en otros sitios adems del pulmn y de los ganglios linfticos hiliares (por ejemplo, meningoencefalitis crnica), se presenta casi nicamente en los pacientes significativamente inmunocomprometidos, que tienen cuentas de clulas CD4 menores de 250 clulas/l (Ampel 2001). Define al SIDA. El pronstico era malo en la era previa a la HAART. En un anlisis de 602 pacientes con coccidioidomicosis diseminada, la mortalidad despus de un ao fue de 63% (Jones 1995). La anfotericina y los azoles son eficaces (Hernandez 1997). El fluconazol debe administrarse de por vida como una terapia de mantenimiento a dosis altas (400 mg). En los ltimos aos, parece que la enfermedad se ha hecho poco frecuente, como resultado de la HAART, y que la terapia de mantenimiento puede interrumpirse. Sin embargo, an hay pocos datos disponibles (Woods 2000, mejor revisin: Ampel 2001). Referencias
446. 447. Ampel NM. Coccidioidomycosis among persons with HIV infection in the era of HAART. Sem Respir Infect 2001, 16:257-62. http://amedeo.com/lit.php?id=11740827 Hernandez JL, Echevarria S, Garcia-Valtuille A, Mazorra F, Salesa R. Atypical coccidioidomycosis in an AIDS patient successfully treated with fluconazole. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997, 16:592-4. http://amedeo.com/lit.php?id=9323471 Jones JL, Fleming PL, Ciesielski CA, Hu DJ, Kaplan JE, Ward JW. Coccidioidomycosis among persons with AIDS in the United States. J Infect Dis 1995, 171:961-6. http://amedeo.com/lit.php?id=7706825 Pappagianis D. Coccidioidomycosis. Semin Dermatol 1993, 12:301-9. http://amedeo.com/lit.php?id=8312146 Woods CW, McRill C, Plikaytis BD, et al. Coccidioidomycosis in HIV-infected persons in Arizona, 1994-1997: incidence, risk factors, and prevention. J Infect Dis 2000, 181:1428-34. http://amedeo.com/lit.php?id=10753734

448.

449. 450.

Leishmaniasis (visceral)
La Leishmania donovani es un protozoario que se transmite por moscas de las arenas. De acuerdo con la OMS, hay 12 millones de personas infectadas con especies de leishmania en el mundo. Hay 350 millones de personas que viven en reas de riesgo. Se presentan hasta 2 millones de nuevas infecciones al ao, casi dos tercios de stas en la forma cutnea. En el sur de Europa, la leishmaniasis visceral (kala azar) es frecuente en los pacientes con HIV. En Espaa, la mayora de los pacientes con leishmaniasis visceral hoy en da estn infectados con HIV (Pintado

Leishmaniasis (visceral)

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2001). Sin embargo, la leishmaniasis no es una enfermedad que defina al SIDA, aunque habra muchas razones para considerarla de ese modo. Los pacientes con HIV que tienen leishmaniasis estn significativamente inmunosuprimidos (en general tienen menos de 100 clulas T CD4 /l). Algunos pacientes no haban visitado las reas endmicas en varios aos (Albrecht 1998). La afeccin de la mdula sea se refleja en la pancitopenia casi obligada, la cual puede ser particularmente grave en los pacientes con HIV (Pintado 2001). Otros sntomas incluyen fiebre, hepatoesplenomegalia y lesiones mucocutneas. El diagnstico se establece en general mediante aspirado de mdula sea. El tratamiento ha resultado ser problemtico. A pesar de que los compuestos de antimonio pentavalente (XE Antimonio) se han utilizado durante cerca de 60 aos (por ejemplo, Pentostam y Glucantime, 20 mg/kg i.v. o i.m. al da durante 28 das), estos frmacos son extremadamente txicos. En un estudio aleatorizado, la anfotericina B y el antimoniato de meglumina fueron equivalentes, con frecuencias de remisin de aproximadamente dos tercios cada uno sin embargo, en ambos brazos de tratamiento hubo efectos secundarios graves en casi la mitad de los pacientes, con nefrotoxicidad al adminstrarse anfotericina B, y con cardiotoxicidad y pancreatitis al administrarse antimoniato de meglumina (Laguna 1999). La Asociacin Alemana para Medicina Tropical recomienda la anfotericina B liposomal como el tratamiento de eleccin (2-5 mg/kg al da). Las recurrencias son frecuentes y se presentan en casi la mitad de todos los casos. La HAART parece modificar esto otro argumento para incluirla dentro de la clasificacin del SIDA (de La Rosa 2002, Fernandez-Cotarelo 2003). Un nuevo frmaco prometedor es la miltefosina, un anlogo de la alquilfosfocolina que se desarroll inicialmente para oncologa, pero que no mostr tener ninguna eficacia en ese campo. La tolerabilidad y la eficacia para tratar la leishmaniasis, as como la biodisponibilidad oral, son buenas. An no est claro cmo la miltefosina inhibe el metabolismo de la leishmania, pero un estudio de Fase III en la India demostr que es altamente eficaz (Sundar 2002). Se administra en una dosis de 100 mg al da. Los autores de est han tratado exitosamente dos pacientes con miltefosina hasta la fecha. Referencias
451. Albrecht H, Sobottka I, Emminger C, et al. Visceral leishmaniasis emerging as an important opportunistic infection in HIV-infected persons living in areas nonendemic for Leishmania donovani. Arch Pathol Lab Med 1996, 120:189-98. http://amedeo.com/lit.php?id=8712898 Albrecht H. Leishmaniosis - new perspectives on an underappreciated opportunistic infection. AIDS 1998, 12:2225-6. de La Rosa R, Pineda JA, Delgado J, et al. Incidence of and risk factors for symptomatic visceral leishmaniasis among HIV type 1-infected patients from Spain in the era of HAART. J Clin Microbiol 2002, 40:762-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11880390 Fernandez-Cotarelo MJ, Abellan Martinez J, Guerra Vales JM, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the incidence and clinical manifestations of visceral leishmaniasis in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2003, 37: 973-7. http://amedeo.com/lit.php?id=13130410 Laguna F, Lopez-Velez R, Pulido F, et al. Treatment of visceral leishmaniasis in HIV-infected patients: a randomized trial comparing meglumine antimoniate with amphotericin B. AIDS 1999, 13:1063-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10397536 Pintado V, Martin-Rabadan P, Rivera ML, Moreno S, Bouza E. Visceral leishmaniasis in HIV-infected and non-HIV-infected patients. A comparative study. Medicine (Baltimore) 2001, 80:54-73. http://amedeo.com/lit.php?id=11204503 Sundar S, Jha TK, Thakur CP, et al. Oral miltefosine for Indian visceral leishmaniasis. N Engl J Med 2002, 347:1739-46. http://amedeo.com/lit.ph p?id= 12456849

452. 453.

454.

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490 Ois raras

Microsporidiosis
La microsporidiosis es una causa importante de diarrea en los pacientes con HIV. Los microsporidios son protozoarios intracelulares obligados. Se han descrito por lo menos cuatro gneros que son patognicos en el ser humano. De stos, el Enterocytozoon bieneusi es probablemente el ms importante. Los microsporidios se encuentran dentro de los grmenes causantes de diarrea ms comunes, incluso en Europa, y pueden encontrarse en cerca de un tercio de todos los pacientes y en dos tercios de todos los pacientes con HIV que padecen diarrea crnica (Sobottka 1998). La microsporidiosis no define al SIDA, aunque la microsporidiosis crnica casi siempre se presenta en los pacientes gravemente inmunocomprometidos, con cuentas de clulas T CD4 de menos de 50 clulas/l. La diarrea puede ser muy grave y en general es acuosa, aunque no hemorrgica. Se acompaa de dolor abdominal, nuseas y vmito. La fiebre casi siempre est ausente. Se han descrito miositis, queratoconjuntivitis y sinusitis en raras ocasiones. Las infecciones de los conductos biliares son ms frecuentes. Es esencial que el laboratorio tenga experiencia con el establecimiento de este diagnstico, incluso ms que en el caso de la criptosporidiosis. Los microsporidios son muy pequeos y no los encontrarn quienes nunca los hayan observado, ni aqullos a quienes no se les haya solicitado detectarlos explcitamente. No se ha establecido el cultivo en general. La deteccin directa es ms exitosa con mtodos de tincin especializados. No se requiere un transporte ni una preparacin especial. El albendazol (1-2 tbl. de 400 mg dos veces al da durante 4 semanas) es bastante eficaz, pero realmente no en todos los casos. En particular, el Enterocytozoon bieneusi es frecuentemente resistente al albendazol. Tambin ha habido reportes positivos de repeticin en tales casos, en especial en Francia, con el tratamiento con fumagilina (debe tenerse cuidado con la trombocitopenia), pero el nmero de casos an es bajo (Molina 2002). Tambin ha habido reportes positivos del tratamiento sintomtico con talidomida. Sin embargo, la reconstitucin inmune inducida por la HAART parece tener el mayor efecto (Carr 1998+2002, Maggi 2000). La frecuencia de la microsporidiosis ha disminuido de manera significativa, posiblemente como resultado de la HAART. Referencias
458. 459. Carr A, Cooper DA. Fumagillin for intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002, 347:1381. Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet 1998, 351:256-61.

http://amedeo.com/lit.php?id=9457096
460. Leder K, Ryan N, Spelman D, Crowe SM. Microsporidial disease in HIV-infected patients: a report of 42 patients and review of the Literature. Scand J Infect Dis 1998, 30:331-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9817510 Maggi P, Larocca AM, Quarto M, et al. Effect of antiretroviral therapy on cryptosporidiosis and microsporidiosis in patients infected with HIV virus type 1. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000, 19:213-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10795595 Molina JM, Tourneur M, Sarfati C, et al. Fumagillin treatment of intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002, 346:1963-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12075057 Sobottka I, Schwartz DA, Schottelius J, et al. Prevalence and clinical significance of intestinal microsporidiosis in HIV-infected patients with and without diarrhea in Germany: a prospective coprodiagnostic study. Clin Infect Dis 1998, 26:475-80. http://amedeo.com/lit.php?id=9502473

461.

462. 463.

Nocardia

491

Nocardia
Los microorganismos del gnero Nocardia son bacterias o actinomicetos aerbicos que se encuentran en todo el mundo. Existen varias especies que causan principalmente neumona, as como una enfermedad generalizada. En un grupo de 30 casos de pacientes con HIV y nocardiosis, la manifestacin pulmonar se present en 21 casos (Uttamchandani 1994). La manifestacin pulmonar de la nocardiosis se confunde comnmente con la tuberculosis. Las manifestaciones extrapulmonares pueden presentarse en la piel, el cerebro, los nervios, los msculos y los huesos. La respuesta inmune contra la Nocardia es celular. Como resultado, en general hay un riesgo incrementado de una enfermedad pulmonar o generalizada en los pacientes inmunosuprimidos. Sin embargo, las infecciones oportunistas por Nocardia son raras en los pacientes con HIV. Los pacientes estn generalmente inmunocomprometidos de manera significativa (Javaly 1992, Uttamchandani 1994). La Nocardia responde bien a las sulfonamidas, como la sulfadiazina, incluso en los pacientes con HIV (Pintado 2003). Debe consultarse a un laboratorio experimentado en caso de sospecha de nocardiosis. Referencias
464. 465. 466. Javaly K, Horowitz HW, Wormser GP. Nocardiosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Report of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1992, 71:128-38. Pintado V, Gomez-Mampaso E, Cobo J, et al. Nocardial infection in patients infected with the HIV. Clin Microbiol Infect 2003, 9:716-20. http://amedeo.com/lit.php?id=12925115 Uttamchandani RB, Daikos GL, Reyes RR, et al. Nocardiosis in 30 patients with advanced HIV infection: clinical features and outcome. Clin Infect Dis. 1994, 18:348-53. http://amedeo.com/lit.php?id=94281413

Penicillium marneffei
La mayora de los hongos que pertenecen al gnero Penicillium no son patognicos. Una excepcin es la especie Penicillium marneffei, la cual parece ser un problema principalmente para los pacientes con HIV del sudeste de Asia, China, Hong Kong y Taiwan (Cooper 2000). Es la infeccin fngica ms frecuente en el SIDA en estas regiones adems de la criptococosis y muchos mdicos consideran que define al SIDA (pero no est incluida en la clasificacin de los CDC/OMS). Los sntomas clnicos consisten de fiebre alta prolongada, linfadenopata, prdida de peso, malestar, tos y hemoptisis, diversas lesiones cutneas y mucocutneas (reminiscentes del molusco contagioso) y anormalidades de las enzimas hepticas. Se presenta hepatoesplenomegalia con frecuencia. La anfotericina B y el itraconazol son tratamientos eficaces (Sirisanthana 1998).). No se recomienda la profilaxis primaria, aun con visitas prolongadas a regiones endmicas (Chariyalertsak 2002). No obstante, para prevenir las recurrencias, los pacientes que han padecido la enfermedad deben tomar el itraconazol como una profilaxis permanente (Supparatpinyo 1998). El nico paciente que los autores han visto con Penicillium marneffei haba estado varios meses de vacaciones en Tailandia (Sobottka 1996). Al menos debe considerarse esta posibilidad en los casos de pacientes con HIV que han viajado al sudeste de Asia.

492 Ois raras Referencias


467. Chariyalertsak S, Supparatpinyo K, Sirisanthana T, et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIV infection in Thailand. Clin Infect Dis 2002, 34:277-84. http://amedeo.com/lit.php?id=11740718 Cooper CR Jr, Haycocks NG. Penicillium marneffei: an insurgent species among the penicillia. J Eukaryot Microbiol 2000, 47:24-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9831676 Sirisanthana T, Supparatpinyo K. Epidemiology and management of penicilliosis in HIV-infected patients. Int J Infect Dis 1998, 3:48-53. http://amedeo.com/lit.php?id=9831676 Sobottka I, Albrecht H, Mack D, et al. Systemic Penicillium marneffei infection in a German AIDS patient. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996, 15:256-9. Supparatpinyo K, Perriens J, Nelson KE, Sirisanthana T. A controlled trial of itraconazole to prevent relapse of Penicillium marneffei infection in patients infected with the HIV. N Engl J Med 1998, 339:1739-43. http://amedeo.com/lit.php?id=9845708

468. 469. 470. 471.

Rhodococcus
El Rhodococcus equi (antes Corynebacterium equi) es un patgeno intracelular sin esporas, gram-positivo, ubicuo en el aire, el agua y el suelo. R. equi se ha encontrado en todos los continentes y se identific como patgeno por vez primera en caballos jvenes. Durante medio siglo, slo los veterinarios estaban interesados en este microorganismo, pero en las ltimas dos dcadas se ha encontrado cada vez con mayor frecuencia en seres humanos, en su mayora en pacientes significativamente inmunocomprometidos. En estos pacientes causa una neumona grave granulomatosa o que forma abscesos, y en ocasiones tambin provoca una infeccin diseminada. Las bacterias corineformes que se encuentran en cultivos de esputo tambin se confunden con la flora difteroide normal de la boca y por lo tanto no se identifican. El primer caso en un paciente con SIDA se describi en 1986 (Samies 1986). En un grupo de 78 casos, la mayora de los pacientes con SIDA afectados tenan menos de 50 clulasT CD4 /l. Los sntomas principales fueron fiebre, disnea y tos no productiva (Capdevila 1997). La cavitacin era frecuente, principalmente en los lbulos superiores. Los rhodococos se detectan mejor en el esputo y en cultivos de sangre (Torres-Tortosa 2003). La eritromicina, la ciprofloxacina, la rifampicina y la vancomicina son eficaces, y algunos de estos frmacos pueden combinarse. Sin embargo, el tratamiento es difcil y la recuperacin completa es rara (Plum 1997), de manera que las medidas quirrgicas pueden ser necesarias si hay una cavitacin extensa. El pronstico es bastante malo. El grado al cual esto se modifique como resultado de la HAART permanece en controversia (Sanz-Moreno 2002, Torres-Tortosa 2003). Referencias
472. Capdevila JA, Bujan S, Gavalda J, Ferrer A, Pahissa A. Rhodococcus equi pneumonia in patients infected with the HIV. Report of 2 cases and review of the Literature. Scand J Infect Dis 1997, 9:53541. http://amedeo.com/lit.php?id=9571730 Plum G, Ftkenheuer G, Hartmann P, et al. Secondary prophylaxis of Rhodococcus equi pneumonia in HIV infection: breakthrough despite rifampicin/erythromycin suppressive therapy. Clin Microbiol Infect 1997, 3:141-143. Samies JH, Hathaway BN, Echols RM, et al. Lung abscess due to Corynebacterium equi: report of the first case in a patient with AIDS. Am J Med 1986, 80:685688. http://amedeo.com/lit.php?id=3963045

473.

474.

Trypanosoma cruzi
475. 476.

493

Sanz-Moreno J, Flores-Segovia J, Olmedilla-Arregui G, et al. Rhodococcus equi pneumonia: HAART helps but does not cure lung infection. AIDS 2002, 16:509-11. Torres-Tortosa M, Arrizabalaga J, Villanueva JL, et al. Prognosis and clinical evaluation of infection caused by Rhodococcus equi in HIV-infected patients: a multicenter study of 67 cases. Chest 2003, 123:1970-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12796176

Trypanosoma cruzi
El Trypanosoma cruzi es un protozoario que se transmite a travs de heces contaminadas o de insectos triatmidos (insectos asesinos o chupasangre), que se encuentran casi exclusivamente en el continente americano. Causa la enfermedad de Chagas, una de las causas ms frecuentes de cardiomiopata en Sudamrica. Los pacientes con HIV se ven afectados con mayor frecuencia y tienen niveles mayores de parasitemia (Sartori 2002), probablemente debido al hecho de que la respuesta inmune especfica del Trypanosoma es de naturaleza celular principalmente. Adems, la meningoencefalitis tiene una mayor frecuencia en los pacientes infectados con HIV, la cual en general es grave y radiolgicamente no se distingue de la toxoplasmosis cerebral ni del linfoma cerebral primario. Por consiguiente, la infeccin por Trypanosoma debe considerarse en el diagnstico diferencial en los pacientes con HIV que provienen de Sudamrica (Silva 1999). No obstante, el tratamiento (por ejemplo, con benznidazol) rara vez es exitoso. Referencias
477. 478. Silva N, O'Bryan L, Medeiros E, et al. Trypanosoma cruzi meningoencephalitis in HIV-infected patients. J AIDS Hum Retrovirol 1999, 20:342-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10096578 Sartori AM, Neto JE, Nunes EV, et al. Trypanosoma cruzi parasitemia in chronic Chagas disease: comparison between HIV-positive and HIV-negative patients. J Infect Dis 2002, 186:872-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12198628

494 Ois raras

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13. Viajando con HIV


Thomas Weitzel Traducido por Karla Ziga, Alexandra Haddad y Gustavo Reyes-Tern A los pacientes con HIV les gusta viajar. En 1995, un estudio en los Estados Unidos revel que el 20% de los pacientes con HIV haba viajado en los ltimos dos aos, un 60% de los cuales visit pases en vas de desarrollo (Kemper 1995). En un estudio realizado en Holanda en 1996, 20% de los pacientes con HIV report haber viajado al extranjero dentro del ao anterior (Simons 1999). Desde entonces, el incremento de la expectativa de vida y de la calidad de vida ha resultado en un incremento mayor en las actividades tursticas de los pacientes con HIV.

Preparaciones para viajar


En funcin de su condicin inmunolgica, los pacientes con HIV tienen un riesgo mayor de sufrir complicaciones relacionadas con los viajes. Especialmente si la cuenta de linfocitos CD4 est por debajo de 200/L, existe una amenaza sustancial de adquirir infecciones gastrointestinales severas y otras infecciones oportunistas durante el viaje. Ms an, la efectividad de las vacunas en este grupo de pacientes es reducida. Por lo tanto, los individuos infectados con HIV deben planear sus viajes cuidadosamente. De acuerdo al destino y estilo de viaje, se deben considerar los ltimos consejos de viaje. Se puede encontrar una descripcin general de las recomendaciones de viaje en varios sitios de Internet (Frdrich 2000). Se recomienda obtener informacin adicional proveniente de especialistas en medicina del viajero, especialmente antes de viajar a pases tropicales o subtropicales. Los pacientes que hagan viajes largos deben conocer las posibilidades de tratamiento para problemas relacionados con el HIV en su destino. El kit de primeros auxilios para los viajeros con HIV debe incluir un antibitico para el tratamiento emprico de la diarrea aguda (ver abajo), adems de los medicamentos usuales (antihistamnicos locales, desinfectantes, proteccin solar, analgsicos, antipirticos, antiemticos y antidiarreicos).

Terapia Antirretroviral (ART)


La efectividad y la tolerancia de una terapia antirretroviral de inicio reciente se debe haber demostrado durante un perodo de tiempo considerable (por ejemplo, tres meses) antes de que tenga lugar viaje largo. En funcin del lugar de destino y de las actividades planeadas, se puede considerar una interrupcin de la terapia. Si la ART se va a continuar durante el viaje, es necesario considerar los siguientes aspectos:

496 ! !

Viajando Se debe empacar una cantidad suficiente de medicamentos antirretrovirales, preferiblemente en el equipaje de mano (las maletas se pueden perder). Se debe verificar la disponibilidad de la ART en el lugar de destino con anticipacin. Cuando sea necesario, se deber llevar recetas mdicas y una carta del mdico en ingls. En algunos pases puede ser til llevar los medicamentos antirretrovirales en empaques neutrales debido a las regulaciones de entrada (ver abajo). Se deben verificar con anticipacin los requerimientos de almacenaje para los medicamentos (refrigeracin, etc.), especialmente si se va a viajar grandes distancias. Se debe discutir con el paciente cules son los pasos para sobrellevar una interrupcin no planeada de la terapia durante el viaje.

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Precauciones generales
Los pacientes con HIV tienen un mayor riesgo de contraer infecciones gastrointestinales, lo anterior hace indispensable el apego a los principios de higiene de agua y alimentos (vanse los vnculos al final). Se deben evitar los siguientes alimentos y bebidas: ! Frutas o vegetales crudos que no estn pelados ! Platillos con carne o pescado crudos o mal cocidos ! Agua del grifo ! Hielos elaborados con agua del grifo ! Leche no pasteurizada o sus derivados ! Alimentos preparados o distribuidos en circunstancias higinicas poco seguras (por ejemplo, puestos ambulantes). Hasta el hecho de lavarse los dientes o de nadar conllevan el riesgo de tragar pequeas cantidades de agua potencialmente contaminada. Se debe hervir el agua del grifo ante la falta de bebidas higinicas. En reas de hasta 2000 metros sobre el nivel del mar, un minuto de ebullicin mata a todos los patgenos potenciales. En altitudes mayores el tiempo de ebullicin se debe prolongar a tres minutos. Los tratamientos qumicos o de filtracin para el tratamiento del agua son menos confiables. Algunas infecciones transmitidas por vector como la leishmaniasis, constituyen un riesgo particular para los pacientes infectados con HIV (vase adelante). Los repelentes son tiles para evitar dichas amenazas. Los productos que con al menos 24% de DEET (N,N dietil-m-toluamida) se recomiendan internacionalmente. Se debe aplicar la proteccin solar antes del repelente. El rea para dormir debe estar libre de mosquitos (una red anti moscos es el mejor repelente). Se puede obtener seguridad adicional mediante la impregnacin de la ropa y la red contra moscos con permetrina. En la intemperie se debe utilizar ropa larga y brillante y se debe evitar estar afuera durante el atardecer o en la noche (ver vnculos). Debido a que los condones y los lubricantes en el extranjero no son siempre confiables, se debe llevar una cantidad suficiente de dichos productos para garantizar el sexo seguro durante las vacaciones.

Vacunas

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Se debe evitar el contacto directo de la piel con la tierra contaminada con heces fecales, debido a una posible infeccin por Strongyloides stercoralis (vase adelante). Se recomienda utilizar zapatos cerrados y colocar una toalla antes de acostarse en el suelo. Las precauciones para evitar infecciones zoonticas como salmonelosis o criptosporidiosis incluyen el lavado de manos despus del contacto con animales.

Vacunas
Una consulta de medicina del viajero es una oportunidad para verificar y realizar las inmunizaciones recomendadas rutinariamente como ttanos/difteria, neumococo, influenza y hepatitis B. Se debe tener en mente que la temporada de influenza en el hemisferio sur es de abril a septiembre, mientras que en los trpicos puede haber influenza durante todo el ao. Se deben considerar inmunizaciones adicionales dependiendo del estilo, la duracin y el destino del viaje. Las preguntas sobre inmunizaciones generalmente requieren la consulta de una institucin especializada (ver vnculos). Para ms detalles sobre este tema se puede consultar el captulo de vacunas contenido en este libro.

Profilaxis - Malaria
No se han evaluado adecuadamente las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales y los medicamentos disponibles para la profilaxis de malaria como cloroquina, mefloquina, doxiciclina y Malarone (atovacuona/proguanil). En voluntarios sanos bajo tratamiento con mefloquina (Lariam) junto con ritonavir, se report una reduccin del 30% de la concentracin plasmtica de ritonavir en estado estable. Sin embargo, la mefloquina no cambi el nivel de ritonavir despus de una sola dosis de ritonavir (Khaliq 2001). Esto probablemente fue causado por la disminucin en la produccin de bilis causada por la mefloquina. No parece haber interacciones relevantes si la mefloquina se coadministra con nelfinavir o indinavir (Schippers 2000). La cloroquina es metabolizada por el CYP2D6, pero tambin se excreta significativamente por los riones. Se requiere informacin sobre las interacciones de la cloroquina con los medicamentos para el HIV. La cloroquina in vitro inhibe la replicacin del HIV y muestra efectos sinrgicos junto con los inhibidores de proteasa (Savarino 2001 y 2004). An se desconoce si esta observacin o el efecto inmunosupresor de la cloroquina tiene un impacto sobre el manejo clnico de la infeccin por HIV. Se requiere informacin clnica sobre las interacciones de atovacuona y proguanil con los medicamentos para el HIV. El ritonavir in vitro disminuye la concentracin de la atovacuona e incrementa la concentracin del proguanil. La atovacuona desminuye 20% la concentracin de indinavir e incrementa 30% la concentracin de aciclovir. La doxiciclina no se metaboliza por el sistema del citocromo P450. Por lo tanto, no se esperan interacciones relevantes con medicamentos para el HIV. La informacin disponible y la experiencia clnica indican que la mefloquina as como doxiciclina y cloroquina pueden ser utilizados de forma segura y efectiva en

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pacientes recibiendo terapia antirretroviral. Aunque se requieren estudios clnicos, lo mismo es aplicable para el Malarone. Por ende, las recomendaciones para la profilaxis de malaria no estn limitadas por los medicamentos concomitantes para el HIV. Los medicamentos comunes para el tratamiento de malaria son cloroquina, mefloquina, Malarone y Riamet (artemeter/lumefantrina). Los dos componentes de Riamet son sustratos de CPY3A4. Debido a los incalculables incrementos de la exposicin al medicamento, el Riamet est contraindicado con los inhibidores de proteasa (vase la informacin de producto de Riamet). Con esta excepcin, los pacientes con HIV deben seguir las mismas recomendaciones que los viajeros sanos. Sin embargo, la mefloquina a veces es desfavorable debido a la frecuente comorbilidad neurolgica en pacientes con HIV.

Regulaciones de Migracin y Seguro de Viaje


Ms de 150 pases entre los que se encuentran los EE UU niegan la entrada a individuos infectados con HIV, aunque esta sea una medida contenciosa de poltica de salud no recomendada por la OMS. Esto afecta especialmente a las estancias de largo plazo relacionadas con trabajo o estudios. Para evitar problemas, se debe obtener de antemano la informacin de las regulaciones de migracin. El folleto Schnellfinder de Peter Wiessner y Karl Lemmen, proporciona una revisin excelente y completa de las polticas de migracin. Con la colaboracin de David Haerry del Swiss Aids Info Docu, hay una versin actualizada regularmente de esta base de datos en Internet (ver vnculos). El Ministerio Americano del Exterior tambin publica una lista de pases con restricciones migratorias especficas para HIV (ver vnculos). Los pacientes con HIV pueden viajar a los EE UU bajo ciertas circunstancias si solicitan la excepcin de visa, por ejemplo en caso de visitas por conferencias, de ndole familiar o de trabajo. Ciertamente, el procedimiento lleva mucho tiempo y el endoso del pasaporte puede complicar futuros viajes a los EUA u otros pases. Los seguros de viaje generalmente excluyen enfermedades existentes y frecuentemente rechazan a los pacientes con HIV explcitamente. Por esta razn, se han creado seguros de viaje especiales para HIV en el Reino Unido y en los EE UU (vase los vnculos).

Riesgos Especiales
Infecciones Entricas
La reduccin de las defensas inmunolgicas y la reduccin de la produccin de cido gstrico incrementan el riesgo de infecciones gastrointestinales en pacientes con HIV. Ms an, las infecciones entricas bacterianas como salmonelosis, shigelosis e infecciones por Campylobacter conllevan un mayor riesgo de bacteremia y de recadas. Las infecciones causadas por Cryptosporidium sp., Isospora belli y microsporidia son peligrosas debido a su cronicidad. Por lo tanto, los pacientes infectados con HIV deben observar estrictamente la higiene adecuada de agua y alimentos. (Hayes 2003).

Riesgos Especiales

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No se recomienda el uso profilctico de antibiticos en pacientes con HIV aunque reduce la prevalencia de diarrea asociada a los viajes. En situaciones individuales se puede considerar la profilaxis con ciprofloxacina (500 mg por da), por ejemplo en el caso de los pacientes con HIV con inmunodeficiencia avanzada que viajen en condiciones de poca higiene. La elevacin de la tasa de resistencia a las quinolonas en el sureste de Asia hace que la azitromicina sea una alternativa til. Debido a la resistencia bacteriana, el cotrimoxazol y la doxiciclina no son suficientemente eficientes. Las enfermedades diarreicas asociadas con el viajero deben ser autotratadas empricamente por cinco a siete das con ciprofloxacina (500 mg por da) o alternativamente con azitromicina (400 mg por da). En episodios afebriles de diarrea no sanguinolenta, se justifica el uso de loperamida a corto plazo. Se debe mantener una re-hidratacin oral adecuada.

Malaria
La malaria no se comporta como infeccin oportunista. An as, se desconocen los detalles sobre la interaccin entre el HIV y la malaria. La malaria parece aumentar la replicacin del HIV mediante citocinas proinflamatorias. Las mujeres embarazadas infectadas con HIV parecen tener un riesgo mayor de contraer malaria. La coinfeccin por HIV y malaria en el embarazo se asocia con una parasitemia mayor y una incidencia mayor de inmadurez y de bajo peso al nacer (Ayisi 2003, Kuile 2004). Hasta hace poco, la influencia clnica del HIV sobre la malaria se consideraba pequea, excepto por los problemas en el embarazo antes mencionados. Sin embargo, hay publicaciones recientes en las que se demuestra la influencia negativa de la infeccin con HIV sobre el curso clnico de la malaria (Grimwade 2004). El HIV no influye en la eficacia de la profilaxis y de la terapia contra la malaria, por lo que las recomendaciones para el tratamiento de la malaria son aplicables generalmente en pacientes con HIV. Como se describi antes, no se han establecido satisfactoriamente las interacciones entre los medicamentos contra la malaria y contra el HIV. El tratamiento de la malaria complicada es especialmente problemtico debido a que los medicamentos indicados derivados de quinina, quinidina o artemisina son metabolizados por CYP3A4. La coadministracin de dichos medicamentos con inhibidores de CYP3A4, especialmente los inhibidores de proteasa efavirenz y delarvidine, requiere un monitoreo en cuidados intensivos. Cuando resulte posible tambin se deben vigilar las concentraciones de los medicamentos.

Sarampin
El sarampin se considera internacionalmente como una infeccin habitual. En 2002 se reportaron ms de 200 millones de casos de sarampin con aproximadamente 600 000 muertes en todo el mundo (OMS, 2004). El sarampin tiene un curso severo en los pacientes infectados con HIV. Los estudios en los EE UU muestran una tasa de mortalidad de 40%, principalmente debido a neumonitis de clulas gigantes (Kaplan, 1996). Por lo tanto, los pacientes con HIV no inmunizados deben considerar una inmunizacin activa o pasiva antes de viajar a sitios con alta prevalencia de sarampin.

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Leishmaniasis
La leishmaniasis visceral (kala azar), causada por parsitos del complejo Leishmania donovani, es una infeccin oportunista que puede ser mortal, con opciones teraputicas limitadas. Un anlisis de casos importados en Alemania mostr que la mayora de los casos de leishmaniasis visceral fueron adquiridos en pases europeos del mediterrneo, que los viajeros a largo plazo fueron los ms afectados y que los pacientes con HIV tuvieron un riesgo mayor de infeccin que los viajeros sanos (Weitzel 2004). Los pacientes con HIV con menos de 200 clulas CD4/L suelen ser los ms afectados (Kaplan 1996). Debido al periodo de latencia potencialmente extendido de la infeccin, los sntomas pueden presentarse mucho tiempo despus de la exposicin en reas endmicas. El diagnstico es difcil, generalmente se requiere la cooperacin de un centro especializado. Al parecer los pacientes con HIV no presentan leishmaniasis cutnea con mayor frecuencia. Los pacientes con HIV severamente inmunocomprometidos deben ser informados acerca del riesgo de leishmaniasis an cuando viajen a pases mediterrneos. Se deben seguir las medidas preventivas para evitar picaduras de mosco a fin de evitar infecciones leishmaniales. Debido al tamao pequeo del vector, se recomienda el uso de una red contra moscos impregnada, con ojo de red pequeo.

Tuberculosis
A nivel mundial la tuberculosis es la infeccin oportunista ms frecuente asociada con el HIV. En muchos pases el riesgo de tuberculosis es mayor que en Alemania. Se debe realizar una prueba cutnea de tuberculina especialmente antes y despus de viajes largos por pases con gran endemicidad. Los pacientes con una reaccin cutnea positiva a la tuberculina o con una exposicin conocida de alto riesgo deben recibir un tratamiento para tuberculosis latente (vase el captulo Tuberculosis). Los individuos infectados por el HIV deben evitar reas de riesgo como son los hospitales, las prisiones o los refugios para desamparados, o deben utilizar mscaras adecuadas.

Micosis endmicas
Las micosis endmicas con infecciones poco comunes. Sin embargo, son capaces de ocasionar infecciones oportunistas que pueden ser fatales en pacientes con HIV incluso aos despus de la permanencia en reas endmicas. Se cree que la mayora de los agentes causantes de las micosis endmicas entran al tracto respiratorio despus de la inhalacin de esporas infecciosas. En reas endmicas para Penicillium marneffei (Sudeste de Asia, sur de China) y Coccidioides immitis (suroeste de los EE UU, partes de Sudamrica y Amrica Central), se debe evitar la exposicin prolongada al polvo o a la tierra (por ejemplo, en sitios de construccin, agricultura, jardinera, excavaciones, tormentas). El Histoplasma capsulatum prevalece mundialmente en la tierra contaminada con excremento de aves y de murcilagos. La exposicin podra ocurrir durante el ecoturismo o el turismo de aventura, y debe evitarse por las personas con HIV. Se puede considerar una profilaxis primaria en casos individuales, por ejemplo en los pacientes con HIV severamente inmunocomprometidos que tendrn posibilidad de contacto con los

Riesgos Especiales

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agentes de micosis endmicas. Dependiendo del patgeno esperado, se debe prescribir fluconazol o itraconazol. Otro hongo que causa infecciones severas en pacientes con HIV es Sporothrix schenkii. Este patgeno entra al cuerpo mediante lesiones cutneas. La utilizacin de guantes al trabajar con plantas, paja o musgo de pantano puede reducir el riesgo de esporotricosis.

Enfermedades sexualmente transmisibles


Un estudio reciente report la gran actividad sexual y la frecuencia de comportamientos riesgosos (sexo sin proteccin) en turistas britnicos jvenes (Bellis 2004). En Alemania se estima que 5 a 10% de las infecciones por HIV se adquieren durante las vacaciones. Los viajeros HIV positivos deben estar concientes de los riesgos especiales que representan para ellos las enfermedades sexualmente transmisibles y la reinfeccin con el HIV.

Otros parsitos
Debido a circunstancias higinicas y climticas, los siguientes patgenos parasitarios se encuentran con mayor frecuencia en los pases en vas de desarrollo, y representan un riesgo de infeccin severa para los pacientes con HIV: ! Strongyloides stercoralis prevalece en la mayora de las zonas tropicales y subtropicales. El parsito se transmite por invasin cutnea larval despus del contacto de la piel con tierra contaminada. En los pacientes con HIV existe el riesgo de un sndrome de hiperinfeccin con una tasa de mortalidad alta (Gompels 1991). Adems de la infeccin por HIV, el uso de corticoesteroides parece ser un factor de riesgo adicional. Dichos medicamentos parecen ser capaces de incrementar la maduracin larval, desatando un ciclo de autoinfeccin masiva. ! Trypanosoma cruzi es endmico en muchos lugares de Latinoamrica. Este protozoario causa la enfermedad de Chagas y se transmite por insectos triatomine. La enfermedad de Chagas, que a menudo permanece asintomtica por muchos aos, se puede reactivar en pacientes con HIV severamente inmunocomprometidos. En estos casos hay lesiones en el sistema nervioso central que se asemejan radiolgicamente a la toxoplasmosis cerebral. (Rocha 1994). ! Babesia sp. tiene una prevalencia mundial, es capaz de causar infecciones en un amplio espectro de vertebrados y se transmite mediante caros. Las infecciones severas, que clnicamente se asemejan a la malaria o se manifiestan como fiebre de origen desconocido, se presentan principalmente despus de una esplenectoma, pero tambin se han reportado en pacientes con HIV severamente inmunocomprometidos (Falagas et Klempner 1996). ! Las amibas libres (Acanthamoeba sp. y Balamuthia mandrillaris) son omnipresentes, viven en la tierra y el agua. En pacientes con HIV y en otros pacientes inmunocomprometidos, estos organismos son capaces de causar infecciones severas del sistema nervioso central (encefalitis granulomatosa) as como infecciones locales de la piel y la crnea (Sison 1995).

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Problemas mdicos despus de viajar


La amenaza que representan las enfermedades discutidas en este captulo hace indispensable que cualquier sntoma que se presente despus de un viaje sea revisado. Debido a que la mayora de las enfermedades tropicales son bastante raras en pases no tropicales, frecuentemente se retrasa el diagnstico. Un anlisis de leishmaniasis visceral importada revel una media de tiempo de 85 das para que se estableciera el diagnstico (Weitzel 2004). Ms an, las enfermedades tropicales generalmente se manifiestan atpicamente en los pacientes con HIV (Karp et Neva 1999). En cualquier caso, el diagnstico diferencial de sndromes febriles en individuos infectados por el HIV es muy amplio. Despus de viajar al extranjero la situacin clnica puede volverse an ms compleja, lo que puede requerir de la cooperacin cercana entre especialistas en medicina tropical y HIV.

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14. Sarcoma de Kaposi


Helmut Schoefer, Dana L. Sachs Traducido por Gustavo Reyes-Tern El sarcoma de Kaposi (KS) es una enfermedad maligna, multifocal, generalizada, que se origina a partir del endotelio vascular y que tiene un curso clnico variable. La manifestacin ms frecuente de la enfermedad consiste de lesiones de la piel, pero pueden afectarse las membranas mucosas, el sistema linftico y las vsceras en particular el pulmn y el tracto gastrointestinal. Se describen cuatro formas clnicas: el KS clsico, el KS secundario a una inmunosupresin, el KS endmico africano y el KS epidmico asociado con el HIV. Todos los tipos de KS se deben a la infeccin por el virus de herpes humano-8 (HHV-8), que se transmite sexualmente o a travs de la sangre y la saliva. La viremia por el HHV-8 conduce al desarrollo de anticuerpos especficos, meses antes de la manifestacin de los tumores. Se ha descrito una erupcin cutnea asociada con la seroconversin por el HHV-8 (Andreoni 2002). El KS es una enfermedad que define al SIDA en los pacientes infectados con HIV. Se han observado cursos agresivos de la enfermedad, con desenlaces letales, en pacientes con HIV que tienen una inmunodeficiencia grave y no tratada. En dichos casos, el tiempo promedio de sobrevida, posterior al diagnstico, es de menos de un ao. Desde la introduccin de la HAART en 1996, la frecuencia del KS en pacientes infectados con HIV ha disminuido notablemente (tanto como 90% en el Departamento de Dermatovenerologa del Hospital de la Universidad de Frankfurt), y el curso clnico de la enfermedad ha mejorado de manera significativa. La estabilizacin o la remisin completa de los tumores en muchos casos es posible, con la reconstitucin inmune y con la reduccin de la carga viral del HIV. De entre las terapias disponibles, la HAART es la primera lnea de tratamiento. Puede usarse combinada con tratamientos locales, como crioterapia, retinoides y radiacin. La terapia con el interfern-alfa, el paclitaxel o la quimioterapia con antracicilinas liposomales, es necesaria slo si hay un avance visceral de la enfermedad mientras se administra la HAART.

Signos, sntomas y diagnstico


El KS asociado con el HIV no tiene un patrn preferencial de localizacin, a diferencia del KS clsico que se encuentra en hombres de edad avanzada, en quienes los tumores se presentan generalmente en las pantorrillas y en los pies. Puede comenzar en cualquier regin de la piel, pero tambin puede aparecer en las membranas mucosas orales, genitales u oculares. Los hallazgos tpicos son inicialmente mculas o ndulos purpreos asintomticos, solitarios o en pequeas cantidades, que tienen predileccin por una distribucin a lo largo de lneas de tensin de piel relajada. El progreso de la enfermedad es variable: las mculas o los tumores pueden permanecer sin cambios durante meses a aos, o pueden crecer rpidamente en cuestin de pocas semanas y diseminarse. El crecimiento rpido

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puede conducir a un dolor localizado y a una decoloracin amarrillo-verdosa del rea alrededor del tumor, como resultado de una hemorragia. El mayor avance del tumor puede conducir a una necrosis central y a ulceracin. Los tumores pueden sangrar fcilmente. Las lesiones de tipo placa y nodulares del KS se hacen frecuentemente confluentes y pueden estar acompaadas de un edema masivo. En la cavidad oral, el paladar duro se afecta con frecuencia. Las lesiones empiezan con un eritema prpura y avanzan a placas y ndulos que se ulceran con facilidad. Las lesiones del KS pueden afectar a los genitales externos, incluso al prepucio y al glande del pene. El diagnstico del KS en la piel y en las membranas mucosas puede establecerse en general con base en las siguientes caractersticas clnicas: 1. Mculas o ndulos prpuras 2. Distribucin a lo largo de lneas de tensin de la piel 3. Decoloracin verde-amarillenta alrededor de los tumores, que corresponde a una hemorragia 4. Edema circundante 5. Diseminacin de las lesiones, posiblemente con afeccin mucocutnea Esto es particularmente caracterstico de los pacientes en quienes se conoce una infeccin por HIV u otra forma de inmunodeficiencia. Si existe alguna duda clnica, debe tomarse una biopsia de las lesiones para confirmar el diagnstico histolgicamente. La presentacin clnica puede representar un reto, en especial con las variantes telangiectsicas, equimticas, queloides e hiperqueratsicas. Las caractersticas importantes del KS en la histologa de rutina incluyen: 1. Epidermis intacta generalmente. 2. Espacios similares a hendeduras, formados por vasos sanguneos nuevos, de paredes delgadas y parcialmente aberrantes, que corren a lo largo de vasos drmicos normales y estructuras anexas. 3. Eritrocitos extravasados alrededor de vasos nuevos. 4. Depsitos de hemosiderina. 5. Infiltrado linfoctico inflamatorio. 6. Infiltrado de clulas ovaladas o fusiformes (KS de clulas fusiformes). Cuando el KS se resuelve, ya sea espontneamente o despus de una terapia, con frecuencia deja una hiperpigmentacin griscea-caf a caf clara, durante meses a aos (hiperpigmentacin postinflamatoria), debida a los depsitos de hemosiderina, provenientes de los eritrocitos extravasados. El linfedema que le acompaa puede persistir por un lapso similar, en particular en las pantorrillas. El HHV-8, que contribuye al desarrollo del tumor, puede detectarse en el tejido tumoral mediante PCR. Esto puede ser una herramienta diagnstica til en los casos en donde el diagnstico histopatolgico del sarcoma de Kaposi es incierto. Los anticuerpos contra el HHV-8 se detectan frecuentemente meses antes de la manifestacin clnica del tumor. Parece ser que los anticuerpos neutralizantes controlan la infeccin por el HHV-8 y as protegen contra la manifestacin clnica del sarcoma de Kaposi (Kimball 2004). Los ttulos de los anticuerpos neutralizantes

Pronstico y estados

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son bajos en los pacientes con sarcoma de Kaposi. La protena tat del HIV es capaz de promover la transmisin del HHV-8 directamente, lo que podra explicar la frecuencia elevada del KS en los pacientes coinfectados con el HHV-8 y el HIV (Aoki 2004, Chandra 2003). Los estudios epidemiolgicos han demostrado que una frecuencia regional elevada del KS (por ejemplo, en el sur de Italia, as como en frica central), se correlaciona con una seroprevalencia regional incrementada del HHV-8. Parece que el HHV-8 se transmite principalmente por va sexual. El KS que se observa comnmente en nios africanos se transmite supuestamente a travs de la saliva (Pauk et al. 2000). Tambin se ha encontrado un reservorio del HHV-8 en la saliva de pacientes adultos con HIV (Triantos 2004). Las siguientes investigaciones ayudan a determinar la etapa de la enfermedad al establecer el diagnstico inicial del KS: 1. Inspeccin cutnea completa del paciente (incluso de las membranes mucosas orales y genitales) 2. Ultrasonido de ganglios linfticos 3. Ultrasonido abdominal 4. Endoscopa del tracto GI superior (opcional, pero siempre se requiere cuando hay tumores mucocutneos) 5. Endoscopa del tracto GI inferior (opcional, pero siempre se requiere cuando hay tumores mucocutneos) 6. Radiografa de trax 7. Determinacin del estado inmune celular (clulas T CD4) y de la carga viral del HIV (Es necesario iniciar u optimizar la terapia antirretroviral?)

Pronstico y estados
El KS asociado con el HIV abarca desde lesiones indoloras de la piel, hasta una enfermedad agresiva y diseminada, con afeccin de ganglios linfticos y vsceras. Si no se recibe tratamiento, el crecimiento tumoral rpido puede llevar a la muerte del paciente en cuestin de semanas. Se ha demostrado que se presenta un crecimiento tumoral maligno clonal en el KS pulmonar. La introduccin de la HAART ha mejorado significativamente el pronstico de los pacientes con KS. Los pacientes con una afeccin visceral extensa alcanzan comnmente una remisin completa.

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Tabla 1. Etapas del sarcoma de Kaposi (KS) epidmico, asociado con el HIV (tomado del Grupo de Ensayos Clnicos sobre SIDA, AIDS Clinical Trials Group/ACTG, Krown et al. 1997) Etapa temprana Si se cumplen todos los criterios siguientes: 1. Tumor (T): 0 KS limitado a la piel y/o ganglios linfticos; enfermedad oral mnima (KS no nodular, confinado al paladar duro) 2. Sistema inmune* (I): 0 clulas T CD4 > 200/l 3. Enfermedad generalizada (S): 0 Sin historia de OI o muguet, sin sntomas B* de la infeccin por HIV Etapa tarda Si se aplica uno de los siguientes: 1.Tumor (T): 1 KS pulmonar o gastrointestinal; KS oral extenso; edema o lcera asociada con el tumor 2. Sistema inmune* (I): 1 clulas T CD4 < 200/l

3. Enfermedad generalizada (S): 1 Historia de infecciones oportunistas, muguet, linfoma maligno o enfermedad neurolgica asociada con el HIV, sntomas B** de la infeccin por HIV *la cuenta de clulas CD4 no tiene ninguna importancia para el pronstico de los pacientes con KS que reciben una HAART (Nasti 2003) ** fiebre de origen desconocido, sudoracin nocturna o diarrea con ms de dos semanas de duracin, prdida de peso involuntaria de >10%

El sistema de clasificacin para el KS asociado con el HIV, publicado en 1993 y revisado en 1997 por el Grupo de Ensayos Clnicos sobre SIDA (ACTG, Krown 1997, tabla 1), fue adaptado por un grupo de trabajo italiano para abordar el KS en la era de la HAART. Sin embargo, los cambios que propusieron Nasti et al (2003) no han sido validados y aceptados an a nivel internacional. La omisin de la cuenta de clulas CD4 como un factor pronstico tiene una importancia particular, lo que da como resultado que los pacientes con KS se clasifiquen en aqullos con un buen pronstico (T0S0, T1S0, T0S1) y en aqullos con uno malo (T1S1).

Tratamiento
Si el KS se diagnostica en pacientes infectados con HIV que no han recibido tratamiento, o que ya no reciben frmacos antirretrovirales, es esencial comenzar una HAART (ver el captulo de HAART). Si puede reducirse la carga viral del HIV (idealmente por debajo del nivel de deteccin) y si se alcanza la reconstitucin inmune con un incremento de la cuenta de clulas T CD4, el KS se estabiliza o incluso se resuelve completamente en muchos pacientes. La observacin clnica de que el KS puede resolverse con una HAART con inhibidores de la proteasa, incluso en ausencia de una mejora significativa del estado inmunolgico, se ha confirmado con el descubrimiento de los efectos antiproliferativos directos de los PIs indinavir y saquinavir (Sgadari 2002). Tambin se ha demostrado que el PI ritonavir tiene un efecto antitumoral directo (Pati 2002). Adems, los siguientes mtodos de tratamiento estn disponibles, segn la etapa clnica del KS (tabla 1):

Terapia local !

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Etapa temprana (ACTG): Tratamiento local (ver adelante). Con avance: tratamiento primario con interfern-, combinado con una HAART; tratamiento secundario con antraciclinas liposomales. Etapa tarda (ACTG): Tratamiento primario para la etapa T 0, I 0, S 1 con interfern-, combinado con una HAART. De otro modo, las antraciclinas liposomales son la primera eleccin de tratamiento. Si fallan, puede usarse paclitaxel o una quimioterapia combinada (esquema ABV).

Terapia local
La terapia local tiene las ventajas de que (1) se proporciona en un contexto de cuidados ambulatorios, (2) se tolera bien, y (3) es menos costosa que la terapia de los pacientes internos. Se utilizan los siguientes mtodos, segn el tamao y la localizacin de los tumores: criociruga, alcaloides vinca, bleomicina intralesional o interferones intralesionales, radiacin suave con rayos-x, terapia con haces de electrones, radiacin con cobalto (fraccionada), retinoides: cido 9-cis-retinoico, alitretinona (Bodsworth 2001, Duvic 2000), y camuflaje cosmtico. Adems de usarse la vinblastina intralesional, los tumores de la mucosa bucal pueden tratarse con inyecciones de tetradecilsulfato de sodio al 3% (el cual tiene frecuencias de eficacia comparables) (Ramirez-Amador 2002) Puesto que el sarcoma de Kaposi es una enfermedad multifocal generalizada, el tratamiento quirrgico se limita a biopsias excisionales para establecer el diagnstico, y a la remocin paliativa de tumores pequeos en regiones con alteraciones cosmticas. Puesto que los tumores se extienden frecuentemente ms all de las zonas circundantes en donde pueden detectarse clnicamente, y el traumatismo local puede llevar a la aparicin de nuevos tumores (fenmeno de Koebner), puede esperarse que se presenten recurrencias locales y regionales. stas pueden prevenirse mediante la terapia con radiacin: con el fin de alcanzar a las clulas tumorales que se dispersan a lo largo de los canales vasculares, el campo de la radiacin debe extenderse 0.5-1.0 cm ms all de los lmites del tumor. El KS es un tumor sorprendentemente radiosensible. Las lesiones superficiales maculares o similares a placas del KS responden bien a las dosis diarias de 4-5 Gy (dosis total de 20-30 Gy, fraccionada en 3x/semana) de una radiacin suave con rayos-x. Se recomienda una dosis nica de 8 Gy para paliar los tumores de crecimiento rpido (Harrison 1998). Para el tratamiento del KS extenso con inflamacin edematosa y/o afeccin de ganglios linfticos, la radiacin suave con rayos-x, producida por unidades con ventanas de berilio de 50-kV, como la utilizada en dermatologa, no es suficiente. Dichos tumores deben tratarse con terapia de haces de electrones, con un fraccionamiento convencional (5x2 Gy por semana), para lograr una dosis total para el volumen objetivo de 40 Gy. La quimioterapia y la inmunoterapia locales tienen la ventaja de provocar menos o ningn efecto secundario, comparadas con los tratamientos generalizados. Pueden alcanzarse concentraciones elevadas de los frmacos dentro del tumor, con una eficacia antiproliferativa directa.

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AIDS

Quimioterapia
La quimioterapia alberga riesgos particulares para los pacientes infectados con HIV. La supresin de la mdula sea, inducida por la quimioterapia, puede provocar el deterioro de la inmunodeficiencia celular existente, asociada con el HIV, as como la aparicin de infecciones oportunistas agudas que amenacen a la vida. Con el fin de conservar una elevada calidad de vida del paciente, tanto tiempo como sea posible, el KS asociado con el HIV debe tratarse nicamente mediante quimioterapia, en caso de presencia de sntomas clnicos (por ejemplo, dolor), un avance rpido del tumor y/o una afeccin visceral. En dichos casos, incluso a los pacientes con un buen estado inmunolgico, se les debe administrar una profilaxis para la PCP y la toxoplasmosis con cotrimoxazol (480 mg/da 960 mg 3x/semana). Los efectos mielotxicos de los frmacos quimioteraputicos en el sistema hematopoytico que ya se ha daado con la infeccin por HIV podran causar que se requiera un mayor tratamiento con eritropoyetina o con transfusiones sanguneas. Las quimioterapias que alcanzan las frecuencias de remisin ms altas para el KS son aqullas que incluyen antraciclinas liposomales. El tratamiento con doxorrubicina liposomal pegilada intravenosa, a una dosis de 20 mg/m2 de superficie corporal, cada 2-3 semanas, conduce a una remisin parcial hasta en el 80% de los pacientes tratados. El tratamiento con daunorrubicina liposomal intravenosa, a 40 mg/m2 de superficie corporal, cada 2 semanas, tiene frecuencias de remisin ligeramente menores (Krown 2004, Rosenthal 2002, Osoba 2001, Cheung 1999). En estudios comparativos, se demostr que la daunorrubicina liposomal tena una eficiencia igual, y la doxorrubicina una mayor, que aqulla del estndar de oro previo para el tratamiento del KS, que consista de una terapia de combinacin con adriamicina, bleomicina y vincristina (esquema ABV). En un estudio comparativo con pacientes con KS moderado a avanzado, la combinacin de doxorrubicina pegilada liposomal con una HAART, fue notablemente ms eficaz que la HAART sola (frecuencia de respuesta de 76% versus 20%) (Martin-Carbonero 2004). Los efectos secundarios ms importantes de las antraciclinas son neutropenia y anemia. stas se presentan en general despus de 8-10 ciclos. Tambin debe considerarse la cardiotoxicidad que se asocia con las antraciclinas. Sin embargo, se presenta generalmente slo con una administracin a largo plazo (dosis acumulativas de 450 mg de doxorrubicina y mayores). El eritema macular y doloroso de las palmas de las manos y las plantas de los pies (eritrodisestesia palmoplantar) es otro efecto secundario notable que puede limitar el tratamiento. El paclitaxel tambin es un frmaco muy eficaz para el tratamiento del KS (Tulpule 2002). La dosis recomendada es de 100 mg/m2 de superficie corporal, por va intravenosa, en un lapso de 3-4 horas cada 2 semanas. Se alcanza una remisin parcial hasta en el 60% de todos los pacientes tratados. El paclitaxel es meilotxico y casi siempre produce alopecia, comnmente despus de una sola dosis. An se investiga si el paclitaxel tiene interacciones importantes con frmacos de la HAART (aumenta la toxicidad del paclitaxel?) (Bundow 2004). Por esta razn, los pacientes que reciben una HAART y paclitaxel requieren un monitoreo muy cuidadoso. El paclitaxel acta alterando la reorganizacin estructural de los microtbulos intracelulares. Esto provoca la interrupcin de la mitosis y la muerte

Quimioterapia

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celular programada (apoptosis) (Blagosklonny 2002). El paclitaxel tambin puede usarse exitosamente en aquellos pacientes con un progreso del tumor que reciben una terapia con antraciclinas. El docitaxel (taxotere) parece ser una alternativa interesante del grupo de los taxanos. Ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cncer de mama, pero un ensayo clnico de fase II demostr muy recientemente que el taxotere es eficaz y seguro para el tratamiento del KS (Lim 2005). Las recurrencias (despus de la terapia con antraciclinas o paclitaxel) tambin pueden tratarse con una dosis baja de un etopsido oral (Evans 2002).
Tabla 2: Recomendaciones del tratamiento para la terapia generalizada del sarcoma de Kaposi (evaluacin de frmacos individuales en el texto) Agente Dosis Requerimient Frecuencia Efectos secundarios teraputico o de remisin IFN- (2a,b) 1-3 ml. I.U. sc diariamente, hasta la remisin, seguida de 3x a la semana 50 g sc 1 x a la semana 20 mg/m iv a intervalos bisemanales
2

>200 clulas T CD4/l IFN- endgeno < 3 U/ml, HAART Como el IFN- (2a,b) Etapa del KS T1, S0-1 (Explicacin: ver Tabla 1, Etapas del KS)

Aprox. 40%

Fiebre Mialgia Depresin

IFN- 2b pegilado* Doxorrubicina liposomal

? Aprox. 80%

Como el IFN- (2a,b)

Neutropenia Anemia Rara vez: Bochornos Disnea Dolor de espalda Eritrodisestesia palmoplantar 2 Daunorrubicin 40 mg/m iv T1, S0-1 Aprox. 60% Neutropenia a liposomal a intervalos (Explicacin: Anemia ver Tabla 1, Rara vez: bisemanales Etapas del KS) Bochornos Disnea Dolor de espalda Eritrodisestesia palmoplantar 100 mg/m iv T1, S0-1 Neutropenia Paclitaxel Aprox.60% a intervalos (Explicacin: Trombocitopenia bisemanales ver Tabla 1, Anemia, alopecia Rara vez: Etapas del KS) Hipotensin Cambios del ECG *El IFN- 2b pegilado ha sido aprobado slo para el tratamiento de la hepatitis C crnica

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Inmunoterapia
Los interferones (IFN- 2a, IFN- 2b, IFN-) se utilizan exitosamente para el sarcoma de Kaposi clsico, as como para el espordico y el epidmico asociado con el HIV. Pueden alcanzarse frecuencias de remisin de 45-70%. Adems de su actividad inmunomoduladora bien conocida, los interferones inducen la apoptosis en las clulas tumorales y conducen a la reduccin de la expresin del -FGF, al inhibir la angiognesis y por lo tanto, la proliferacin. No hay esquemas de tratamiento estandarizados en la actualidad. En principio, pueden distinguirse terapias con dosis altas y bajas. Sin embargo, debido a los efectos secundarios considerables, no se administra comnmente un tratamiento con dosis alta (hasta 30 millones IU/da). En general se administran dosis diarias de 3-6 millones de IU sc. Despus de la remisin (interrupcin del crecimiento tumoral, aplanamiento de los tumores, prdida del color prpura, cambio a un color caf), la dosis del interfern puede reducirse a 3x/semana. Puede esperarse la remisin completa, cuando ms temprano, despus de 6-8 semanas de tratamiento (con frecuencia ocurre significativamente ms tarde). Un estudio inicial demostr que las dosis del interfern pueden disminuirse an ms cuando se administra junto con una HAART, con lo cual se reducen los efectos secundarios debidos al interfern (Krown 2002). La depresin con tendencias suicidas no parece ser un efecto secundario relacionado con la dosis de los interferones. Casi no hay datos acerca del uso del nuevo IFN- 2b pegilado para el KS. Es despegilado para convertirse en IFN- 2b, la substancia activa, despus de su aplicacin subcutnea. Se ha utilizado exitosamente para el tratamiento del sarcoma de Kaposi clsico (Thoma-Greber 2002), con una dosis de 50g/semana por va subcutnea. An falta investigar si se necesitan dosis mayores o intervalos de tratamiento ms cortos para el KS asociado con el HIV. Ha sido ms difcil realizar dichos estudios debido a la disminucin significativa tanto de la frecuencia como de la prevalencia del KS, desde la introduccin de la HAART. En principio, esta nueva frmula debera conducir a mejorar an ms la eficacia del interfern. La eficacia del tratamiento con interfern depende del estado inmunolgico celular del paciente. En los pacientes con ms de 400 clulas T CD4/l, las frecuencias de remisin son > 45%; con menos de 200 clulas CD4/l son slo de 7%. Los niveles de interfern endgeno son indicadores de pronstico importantes y estn significativamente elevados en las etapas avanzadas de la infeccin por HIV, lo que conduce a respuestas disminuidas al interfern exgeno. Por consiguiente, los criterios para el tratamiento con interfern en el KS epidmico incluyen una etapa temprana de la enfermedad por HIV (clulas CD4 > 200/l) y niveles de interfern endgeno < 3 U/ml. En la etapa tarda de la enfermedad por HIV, los interferones deben administrarse slo combinados con un esquema eficiente de HAART. El IFN- conduce a progreso del tumor y est contraindicado.

Monitoreo y seguimiento
En los casos con un KS aislado, cutneo y lentamente progresivo, la enfermedad por HIV y la HAART determinan generalmente los intervalos necesarios para el

Referencias

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monitoreo. Sin embargo, incluso con una inmunidad celular funcional (clulas T CD4 > 400/l) y con una carga viral baja, el progreso del tumor puede ser rpido, con afeccin a rganos en casos individuales. El examen clnico de la piel, las membranas mucosas y los ganglios linfticos se recomienda a intervalos de tres meses. Los pulmones y el tracto gastrointestinal deben monitorearse a intervalos de 6-12 meses, con pruebas diagnsticas apropiadas si es necesario. No obstante, an no hay datos basados en evidencia, disponibles para el sarcoma de Kaposi, que indiquen que el seguimiento del tumor conduzca a una mejora en las frecuencias de remisin.

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Referencias

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15. Linfomas malignos


Christian Hoffmann Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Los linfomas malignos son enfermedades neoplsicas del sistema linftico, que crecen rpidamente y son agresivos, y que conducen a la muerte en un lapso de pocas semanas o meses si no reciben tratamiento. La enfermedad de Hodgkin (HD) se distingue del gran grupo de linfomas no Hodgkin (NHL). Todos los tipos de linfoma afectan con una frecuencia significativamente mayor a los pacientes con HIV que a la poblacin normal (ver Tabla 1). Sin embargo, los linfomas no Hodgkin de clulas B agresivos son particularmente frecuentes. Todava est en controversia la influencia de la HAART en la incidencia de los linfomas. En 2001, varios estudios mostraron que una regresin, si acaso haba alguna, no era por mucho tan impresionante como ocurre con el sarcoma de Kaposi o con la mayora de las infecciones oportunistas (Clarke 2001, Little 2001). No obstante, en un anlisis interino ms reciente (Kirk 2001), se demostr una regresin moderada. Se demostr que esto era particularmente cierto para todos los subtipos que se presentan principalmente en una inmunodeficiencia grave (ver adelante). Pero en comparacin con otras malignidades e infecciones oportunistas, la regresin es mucho menor, de modo que la proporcin relativa de enfermedades asociadas con el SIDA que son linfomas est aumentando. En algunas cohortes de HIV, los linfomas malignos ya han superado al sarcoma de Kaposi como la malignidad ms frecuente. En el estudio EuroSIDA, la proporcin de enfermedades definidas por el SIDA que eran linfomas malignos aumentaron de menos de 4% en 1994, a 16% en 1998 (Mocroft 2000). En Francia, los linfomas causaron el 11% de todas las muertes en los pacientes con HIV en el ao 2000 (Bonnet 2004). Adems, en la era de la HAART, los pacientes con HIV viven mucho ms tiempo, de modo que el riesgo general del linfoma est aumentando de cualquier manera (Stebbing 2004). Por lo tanto, los linfomas malignos constituirn un factor significativo de morbilidad y mortalidad en los pacientes con HIV en el futuro.
Tabla 1. Riesgo relativo de diferentes linfomas en pacientes con HIV, en comparacin con la poblacin normal (adaptado de Goedert 2000) NHL malignos totales NHL de alto grado de malignidad NHL inmunoblstico NHL de Burkitt No clasificable Linfoma primario del CNS (PCNSL) NHL de bajo grado de malignidad Plasmocitoma Enfermedad de Hodgkin 165 348 652 261 580 > 1,000 14 5 8

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AIDS

Los linfomas malignos en los pacientes infectados con HIV tambin son muy heterogneos biolgicamente y difieren en varios aspectos. Por ejemplo, la asociacin con el EBV y con otros virus oncognicos, como el HHV-8 o el SV40, es muy variable. El grado de la inmunodeficiencia tambin vara considerablemente. El linforma de Burkitt y la enfermedad de Hodgkin se presentan con frecuencia incluso cuando el estado inmunolgico es bueno. En cambio, el linfoma inmunoblstico y especialmente el linforma primario del CNS (PCNSL) casi siempre se asocian con una inmunodeficiencia grave. La frecuencia y el grado de las mutaciones oncognicas o la desregulacin de citocinas difieren, as como el origen histogentico de las clulas malignas (Porcu 2000). Sin embargo, los linfomas asociados con el HIV tanto NHL como HD tienen numerosas caractersticas clnicas comunes. stas incluyen el crecimiento generalmente agresivo, el establecimiento del diagnstico en las etapas avanzadas, con manifestaciones extraganglionares frecuentes, peor respuesta al tratamiento, frecuencias elevadas de recurrencia y un pronstico malo en general (Levine 2000). El tratamiento de los linfomas malignos an es problemtico, incluso en la era de la HAART. Aunque la quimioterapia agresiva es posible en muchos pacientes con una inmunodeficiencia, es compleja y requiere una cooperacin estrecha entre los mdicos del HIV y los que tienen experiencia en hematologa/oncologa. La siguiente seccin analiza el NHL, el PCNSL y el linfoma de Hodgkin por separado. La enfermedad multicntrica de Castleman tambin se mencionar como una entidad independiente, aunque no es considerada un linfoma maligno. Los NHLs de grado bajo (indoloros) son muy raros en los pacientes con HIV, y por esta razn no se analizarn. Puesto que no hay datos disponibles, ni siquiera recomendaciones, el tratamiento de dichos casos en la era de la HAART debe apegarse a las recomendaciones para los pacientes negativos para el HIV.

Linfomas no Hodgkin sistmicos (NHL)


Se ha descrito una asociacin estrecha entre el NHL generalizado y el SIDA durante mucho tiempo los primeros casos se publicaron slo cerca de un ao despus de la primera descripcin del SIDA e incluso antes del descubrimiento del HIV (Ziegler 1982). Los NHLs-B de alto grado han definido al SIDA desde 1985. El 90% de los NHLs asociado con el HIV tienen un origen de clulas B. Casi siempre tienen una malignidad de alto grado. Dominan dos tipos histolgicos principales: de acuerdo con la clasificacin de la OMS, stos son los linfomas de Burkitt, que comprenden el 30-40% de los casos, y los linfomas difusos de clulas grandes B, que suman el 40-60%. Sin embargo, una proporcin relativamente grande de linfomas asociados con el HIV (hasta el 30%) no puede clasificarse, ni en laboratorios de referencia. Una pequea proporcin de NHLs (1-3%) son linfomas primarios de efusin y basados en cavidades corporales y son considerados una entidad separada (ver adelante). El pronstico de los pacientes con NHL era malo en la era previa a la HAART, con una sobrevida de entre 6 y 9 meses (Levine 2000). Esto parece estar cambiando desde el advenimiento de la HAART. An no est claro si el espectro clnico y patolgico del NHL tambin se est modificando.

Linfomas no Hodgkin sistmicos (NHL)

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Signos y sntomas
El sntoma principal es el crecimiento de los ganglios linfticos. Los linfomas son firmes, inmviles o apenas mviles e indoloros. Una gran proporcin de los pacientes tiene un linfoma en etapa avanzada en el momento del establecimiento del diagnstico. Las etapas III-IV de Ann Arbor son la regla casi siempre, y los sntomas B con fiebre, sudoraciones nocturnas y/o prdida de peso se encuentran en la mayora de los casos (60-80%). Tambin se observan con frecuencia astenia general, malestar significativo y un rpido deterioro fsico. La afeccin extraganglionar es comn, y puede presentarse en un grado grotesco. En una cohorte de 203 pacientes, el 81% tena por lo menos un foco extraganglionar (Hoffmann 2003). Cualquier regin imaginable puede estar afectada, ya sea la cavidad orbital, los testculos, el corazn, las mamas, la vejiga, los riones, los msculos o los huesos. Sin embargo, en particular el sistema gastrointestinal, el hgado y la mdula sea se afectan frecuentemente. Tambin puede presentarse afeccin del CNS secundario. Con una enfermedad extraganglionar, aparecen sntomas adicionales segn la localizacin. stos incluyen, por ejemplo, dolor abdominal por hepatoesplenomegalia, hemorragias o sntomas de leo debidos a afeccin intestinal, dolor seo con infiltracin esqueltica, o cefalea debida a enfermedad cerebral.

Diagnstico
El diagnstico histolgico rpido es importante. Si no se asegura el diagnstico con la biopsia de mdula sea, debe extirparse un ganglio linftico (por ejemplo, cervical, axilar o inguinal). La mera biopsia por puncin de un ganglio linftico es insuficiente con frecuencia para asegurar una muestra representativa. Es importante enviar el material a un laboratorio de patologa especializado, que cuente con una amplia experiencia en morfologa de los ganglios linfticos. Todos los pacientes con sospecha de un NHL deben clasificarse de acuerdo con la clasificacin de AnnArbor (Tablas 2a, b).
Tabla 2a. Etapas segn la clasificacin actualizada de Ann-Arbor I II Afeccin de una nica regin de ganglios linfticos (I) o afeccin de un nico rgano o sitio extralinftico (IE) Afeccin de 2 ms regiones de ganglios linfticos en el mismo lado del diafragma (II) o afeccin localizada de un rgano o sitio extralinftico ms sus ganglios linfticos regionales, con o sin afeccin de otras regiones de ganglios linfticos del mismo lado del diafragma (IIE) Afeccin de regiones de ganglios linfticos en ambos lados del diafragma (III), puede acompaarse de afeccin localizada de rganos extralinfticos (IIIE) o de afeccin al bazo (IIIS) o de ambos (IIIE+S) Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos, con o sin afeccin de ganglios linfticos asociados; o afeccin aislada de un rgano extralinftico con afeccin de ganglios linfticos distales (no regionales).

III

IV

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Tabla 2b. Todas las etapas se dividen en categoras A y B. A B Asintomtica Sntomas generales: a) prdida de peso inexplicable, mayor del 10% en los ltimos seis meses y/o b) fiebre inexplicable o recurrente con temperaturas mayores de 38C y/o c) sudoraciones nocturnas abundantes

Los exmenes diagnsticos bsicos para la clasificacin incluyen radiografa de trax, ultrasonido abdominal, biopsia de mdula sea (la aspiracin sola no es suficiente) y barridos de CT del cuello, del trax y del abdomen. Adems de contar con el estado inmunolgico y la carga viral actualizados, deben determinarse las siguientes pruebas en el menor tiempo posible: biometra hemtica, ESR, CRP, cido rico, LDH, parmetros hepticos y renales y electrolitos. Tambin el ECG y la ecocardiografa son importantes si se tienen con antelacin. La posible cardiotoxicidad de la quimioterapia (con antraciclinas) durante el curso del tratamiento puede evaluarse slo si estos exmenes se han realizado en un inicio. La funcin pulmonar debe examinarse antes de iniciar el tratamiento con esquemas que contengan bleomicina. Debe hacerse una reclasificacin despus de dos ciclos de quimioterapia, para evaluar el xito del tratamiento. Esta reclasificacin debe orientarse de acuerdo con la localizacin original del linfoma. Despus de terminar el protocolo, es necesario realizar una reclasificacin completa con biopsia de mdula sea (si haba una afeccin inicial) y con todos los barridos de CT. Cuando exista una remisin completa, se recomienda hacer una reclasificacin inicialmente a intervalos de tres meses. Estos intervalos pueden prolongarse a seis meses despus de un ao y a doce meses despus de dos aos. Las recurrencias despus de ms de tres aos son raras. En las etapas avanzadas de la enfermedad (III-IV de Ann-Arbor), y en particular con una afeccin de odo, nariz o garganta, se necesita una puncin lumbar diagnstica antes de iniciar la quimioterapia sistmica, para excluir una afeccin menngea. En tales casos deben administrarse 15 mg de metotrexate por va intratecal como profilaxis.

Terapia
Debido a una generalizacin extremadamente rpida, incluso las etapas iniciales rara vez estn limitadas. La verdadera etapa de la enfermedad se subestima con frecuencia todos los linfomas agresivos, asociados con el HIV, deben tratarse por consiguiente en primer lugar con una quimioterapia sistmica, con una intencin curativa. La ciruga o la radioterapia sola no son suficientes. El tratamiento debe empezarse rpidamente, debido a la naturaleza agresiva de estos linfomas. En particular, no debe perderse tiempo en establecer la etapa. Los exmenes necesarios deben completarse en un lapso de una semana. En Europa, los NHLs difusos de clulas grandes se han tratado durante aos con esquemas basados en CHOP (generalmente 4-6 ciclos, ver tabla). CHOP es la abreviacin usada para la quimioterapia de combinacin con los citostticos ciclofosfamida, adriamicina (hidroxidoxorrubicina), vincristina (Oncovin) y

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prednisolona. Hasta la fecha, ningn otro esquema de quimioterapia ha mostrado tener una mejor eficacia. La combinacin de CHOP puede administrarse en atencin ambulatoria y tiene una tolerancia ms o menos buena. Deben administrarse 4 ciclos por lo menos y en la medida de lo posible 2 ciclos despus de alcanzar la remisin completa (CR). El esquema estndar de tres semanas de CHOP (CHOP-21) se muestra en la Tabla 3. Despus del xito de CHOP-14 en pacientes mayores, negativos para HIV (Pfreundschuh 2004), el CHOP-21 tambin puede condensarse: en el CHOP-14, (un ciclo cada dos semanas), el uso de la hormona del crecimiento GCSF (por ejemplo, 30-48 millones de unidades de Filgastrim o 300/480 g s.c. al da de Neupogen en los das 4 al 13), reduce la duracin de la neutropenia. Esta estrategia no slo disminuye la fase de susceptibilidad aumentada a las infecciones, sino tambin aumenta la intensidad de la dosis de la quimioterapia. Sin embargo, an no hay datos comparativos acerca de esto para pacientes con HIV. Hasta la fecha, se ha tenido una experiencia ms o menos positiva con esta estrategia es posible disminuir el intervalo en la mayora de los pacientes con HIV. Se recomienda la administracin de cotrimoxazol como una terapia adyuvante, hasta un mes despus de haber completado la quimioterapia (960 mg, tres veces a la semana), independientemente de la cuenta de clulas CD4. Las membranas mucosas orales deben tratarse con lavados bucales y con antimicticos tpicos, como la anfotericina. Una buena adherencia de los pacientes es un factor importante. Durante la quimioterapia, se requiere del monitoreo dos veces a la semana por lo menos, de la condicin del paciente, la biometra hemtica, y los parmetros hepticos y renales. El tratamiento se contina en general con la dosis completa, de acuerdo con el protocolo, si los leucocitos se encuentran por arriba de 3,000/mm3, de nuevo despus del nadir, y si las plaquetas estn en ms de 80,000/mm3 en el da planeado para administrar el tratamiento. Debe indicarse a los pacientes que vigilen su temperatura diariamente y que se presenten al mdico de inmediato en caso de fiebre.
Tabla 3: Esquema CHOP (4-6 ciclos de 3 semanas cada uno, repetir el Da 22) * Ciclofosfamida Doxorrubicina Vincristina Prednisolona Mesna Endoxan Doxo-Cell , Adriblastin Vincristin Decortin H

750 mg/m i.v. Da 1 50 mg/m i.v. Da 1 1.4 mg/m (mximo 2 mg) i.v. Da 1 2 tbl. de 50 mg al da por va oral, Das 1-5 20 % de la dosis de la ciclofosfamida, a las horas 0, 4, 8 (con referencia a la ciclofosfamida, administrada i.v. como una infusin corta o por va oral)
2 2

Uromitexan

* Esquema CHOP estndar ("CHOP 21)

Rituximab en la infeccin por HIV?


La introduccin del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab (MabThera) fue uno de las mayores avances en la oncologa en los aos recientes. En numerosos linfomas, este anticuerpo, que se une con una alta especificidad a las clulas B

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positivas para el CD20 (el CD20 se expresa en la mayora de las clulas de linfoma), ha mejorado notablemente la eficacia y la duracin de la respuesta de la quimioterapia convencional. Una combinacin de CHOP y de rituximab (RCHOP) es el estndar actualmente para muchos linfomas (revisin: Kneba 2001). El rituximab es bien tolerado en general, pero con frecuencia conduce a una deplecin ms duradera de clulas B y en ocasiones a una neutropenia grave (Voog 2003). No est claro si el rituximab tiene un beneficio clnico igualmente grande para los pacientes con HIV, como el que tiene para los pacientes negativos para HIV con linfoma de clulas B. Los resultados del estudio AMC 010, un estudio multicntrico, prospectivo y aleatorizado de los EUA, ha provocado dudas (Kaplan 2003). Se aleatorizaron 143 pacientes con SIDA-NHL positivo para CD20, para recibir CHOP o R-CHOP (el rituximab con la dosis comn de 375 mg/m en el da 1, con una terapia de mantenimiento mensual durante 3 meses despus de la quimioterapia). Adems de la quimioterapia, todos los pacientes recibieron tambin G-CSF, una profilaxis con cotrimoxazol y una HAART libre de AZT. Ambos grupos tuvieron diferencias mnimas basales. En el grupo con rituximab, las cuentas de clulas CD4 fueron un poco menores, pero no significativamente (128 vs 158 clulas CD4/l). No hubo diferencias significativas con respecto a otros parmetros, como histologa, etapa de la enfermedad, etc. Incluso los ciclos planeados de CHOP se realizaron con la misma intensidad en ambos grupos y se necesitaron reducciones de las dosis slo ligeras en ambos grupos. En esencia, con respecto a los resultados, ningn grupo difiri significativamente en la duracin de la respuesta, ni en la sobrevida libre de enfermedad o la sobrevida total. No obstante, la neutropenia y la incidencia de infeccin (especialmente grave) fueron significativamente mayores en el grupo con rituximab. De un total de 15 pacientes que fallecieron por una infeccin, 14 haban recibido rituximab. La causa de la muerte fue generalmente septicemia debida a diversas bacterias se identificaron tanto gram-negativas como gram-positivas. La muerte se present en la mayora (8/15) durante los primeros dos ciclos, aunque 6 casos ocurrieron durante el tratamiento con rituximab, al final de la quimioterapia. Las muertes se presentaron en todos los centros y por consiguiente, no se debieron a una posible falta de experiencia en ninguno de stos. Otro factor de riesgo para la muerte por infeccin fue una cuenta basal baja de clulas CD4 8/13 pacientes tenan menos de 50 clulas CD4/l. La causa de la elevada tasa de infecciones graves an no est clara. Con respecto a la patofisiologa, al menos es posible que en los defectos preexistentes de clulas T, presentes en los pacientes con HIV, una deplecin de clulas B, inducida por el rituximab, tenga efectos negativos en particular. De acuerdo con estos datos (que deben ser examinados), el rituximab no parece tener en un principio ningn efecto benfico en los pacientes con HIV que tienen linfomas agresivos, y si en realidad existe alguno, se cancela por el riesgo incrementado de una infeccin. En otro estudio de Italia, en el que el rituximab se administr con CDE (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopsido), se presentaron complicaciones infecciosas fatales en 8% de los pacientes (Spina 2004) mientras tanto, el efecto del rituximab en los pacientes con HIV se est evaluando cuidadosamente en la actualidad.

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Se recomienda que el rituximab se utilice en pacientes con HIV slo dentro de ensayos clnicos o con pacientes con una ligera inmunosupresin o sin sta.

Quimioterapia ms intensa como CHOP estndar


Despus de que los primeros estudios demostraron que la quimioterapia intensa conduca a un riesgo desproporcionadamente elevado de infeccin y de complicaciones txicas (Kaplan 1997), la tendencia durante un tiempo prolongado fue evitar la terapia para los pacientes con HIV y tratarlos frecuentemente con esquemas de dosis reducidas. Esto parece estar cambiando en la era de la HAART. Varios estudios prospectivos han demostrado que la tolerabilidad de la quimioterapia mejora con la HAART (Powles 2002, Sparano 2004). En los ltimos aos se han publicado repetidamente pequeos estudios piloto en los que los pacientes con HIV han recibido tratamiento con esquemas de CHOP. Tambin hay estudios en los que la doxorrubicina se ha administrado como Caelyx liposomal (Levine 2004) o en los que la dosis de la ciclofosfamida se aument (Costello 2004). Adems, el CDE, un esquema que cuando se administra durante varios das en infusiones, supuestamente supera la resistencia potencial de las clulas de linfoma a la quimioterapia, se est propagando una y otra vez (Sparano 2004). Las tasas de CR en estos estudios fueron de entre 50 y 75%. Las frecuencias de CR de hasta 70% tambin son posibles con la HAART y con CHOP estndar. El hecho de que estas nuevas combinaciones, que siempre causan inquietud, sean realmente mejores que CHOP, todava est en especulacin. Se piensa que no estn listas para utilizarse fuera de ensayos clnicos. Incluso los transplantes de clulas troncales son posibles actualmente en pacientes con HIV un escenario an impensable hace pocos aos. Las dosis muy elevadas de una quimioterapia mieloablativa, combinadas con una HAART, se toleran bien (Gabarre 2000 + 2004, Kang 2002, Re 2003, Krishnan 2004). En pacientes con HIV que tienen linfoma de Burkitt tambin se estn utilizando con xito los protocolos intensos que se desarrollaron originalmente para pacientes negativos para HIV (ver adelante). Por consiguiente, la pregunta decisiva con respecto al uso de una quimioterapia ms intensa en los pacientes con HIV no es actualmente si se puede utilizar, sino quin la necesita realmente o si se beneficiar de una dosis aumentada.

La HAART y factores de riesgo clsicos


En un principio, el efecto de la HAART en el pronstico del NHL asociado con HIV parece ser contradictorio. Por lo menos cuatro estudios de cohortes grandes (Conti 2000, Levine 2000, Matthews 2000, Chow 2001) han dado resultados clarificantes. Estos datos contradicen estudios numerosos, ms pequeos en su mayora, pero con anlisis ms estrechos y prospectivos. stos demostraron sin excepcin que la HAART mejora significativamente el pronstico (Thiessard 2000, Antinori 2001, Besson 2001, Ratner 2001, Powles 2002, Vilchez 2002, Navarro 2003, Vaccher 2003, Sparano 2004). Adems de la sobrevida, algunos estudios tambin mostraron una mejor sobrevida libre de enfermedad, mejores frecuencias de respuesta e incluso una mejor tolerabilidad a la quimioterapia. Mientras que los factores de riesgo clsicos del NHL para la sobrevida (incluso la etapa de Ann-Arbor, la LDH, la edad, la escala de Karnofsky) ya tienen menor

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significado en los pacientes con HIV que los factores pertinentes para la infeccin por HIV (clulas CD4, historia de SIDA), entonces estos ltimos probablemente pierdan importancia tambin cuando se considere adems el impacto de la HAART. En una cohorte multicntrica con ms de 200 pacientes, el xito inmunolgicovirolgico de la HAART fue un factor importante e independiente para el pronstico de los pacientes (Hoffmann 2003). Esto tambin fue cierto para los pacientes que an tenan un estado inmunolgico relativamente bueno (> 200 clulas CD4 /l al presentarse el linfoma). Los nicos factores de riesgo adicionales fueron una enfermedad extraganglionar y una historia de SIDA, pero tuvieron una importancia predictiva relativamente dbil. Por lo tanto, en un paciente que no ha recibido ninguna ART, las probabilidades de una remisin completa no son necesariamente bajas, incluso con una condicin de inicio mala en otros sentidos (linfoma avanzado o HIV). Siempre que exista la oportunidad de una reconstitucin inmune con una HAART y que el estado general del paciente lo permita, la HAART debe iniciarse tan rpidamente como sea posible. An con una inmunodeficiencia moderada, la reconstitucin inmune mxima debe ser el objetivo principal de todos los tratamientos. Debe elegirse la quimioterapia con intencin curativa y si es posible, las dosis no deben disminuirse.

Cul HAART cundo?


La HAART ya existente y adecuada debe continuarse durante la quimioterapia si es posible. En los pacientes que no han recibido ninguna ART, puede completarse el primero o los dos primeros ciclos de CHOP antes de iniciar la HAART. Algunos mdicos prefieren completar los seis ciclos para no preocuparse por las interacciones y las toxicidades acumulativas (Little 2003). Hay quienes opinan que esto no es necesario. Sin embargo, la eleccin correcta de los frmacos antirretrovirales no es fcil. La D4T, la ddC y la ddI tienen un riesgo elevado de polineuropata (vincristina), pero son menos mielotxicas que el AZT. Se sabe poco acerca de las posibles interacciones entre los PIs y los NNRTIs con CHOP, y acerca de su influencia en el metabolismo de la ciclofosfamida y de otros agentes citostticos. El efecto sobre la doxorrubicina parece ser limitado (Toffoli 2004). En los pacientes que no han recibido ninguna ART, una combinacin de abacavir o tenofovir, 3TC y un NNRTI es posible. No obstante, con una carga viral elevada, esto puede conducir rpidamente al desarrollo de una resistencia, lo que limita las opciones futuras. En este caso se recomienda el uso inicial de combinaciones que contengan un PI, con mediciones regulares de los niveles en plasma.

Entidades especiales de linfoma


Linfomas de Burkitt o linfomas similares al Burkitt: la capacidad proliferativa particularmente elevada y la agresividad de los linfomas de Burkitt o similares al Burkitt es un problema, an en pacientes negativos para HIV. En este caso, el esquema CHOP es insuficiente (Trmper 2001). Aunque todava no est claro si esto tambin es cierto para los pacientes con HIV que tienen linfomas de Burkitt, muchos mdicos han tendido en aos recientes a tratar a dichos pacientes ms intensamente.

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Un protocolo modificado, con adaptacin de la dosis, del grupo de estudio multicntrico alemn para leucemia linfoblstica aguda del adulto (GMALL) se ha usado principalmente para el tratamiento de casos de Burkitt-NHL/B-ALL, negativos para HIV, y consiste de cuatro a seis ciclos cortos, intensivos, de 5 das de poliquimioterapia, alternando ciclos A y B. Se administr un pretratamiento citorreductivo con ciclofosfamida y prednisona, cada una durante 5 das, antes del primer ciclo. Durante el ciclo A, se administran dosis fraccionadas de ifosfamida durante 5 das, una dosis intermedia o elevada de metotrexate a 500-3,000 mg/m2, VM26, citarabina (ara-C), vincristina y dexametasona. Durante el ciclo B, la ara-C, el VM26 y la ifosfamida se sustituyen con doxorrubicina y ciclofosfamida (Hoelzer 1996). Los datos preliminares muestran mejores respuestas que con CHOP (Hoffmann 2004) y las frecuencias son comparables a aqullas de los pacientes negativos para HIV (Oriol 2003). No obstante, el protocolo GMALL es una quimioterapia muy intensa, que no puede administrarse en pacientes externos. El monitoreo estricto de los pacientes en el hospital durante varias semanas es muy importante. Los centros sin experiencia con este protocolo intensivo no deben administrarlo a pacientes infectados con HIV. As como el protocolo GMALL, se han reportado algunas otras terapias intensivas (Fieschi 2001, Cortes 2002, Lichtman 2003, Wang 2003). Un problema importante con la mayora de los estudios actualmente disponibles es que no hay un grupo control. No hay ningn estudio aleatorizado. De este modo, el hecho de que el linfoma de Burkitt en pacientes con HIV tenga que tratarse en realidad siempre de manera intensiva, no puede concluirse an de manera definitiva. Linfomas plasmablsticos: son una entidad relativamente nueva en los pacientes con HIV. Los linfomas plasmablsticos pertenecen probablemente a los NHLs difusos de clulas grandes, pero tienen un inmunofenotipo totalmente caracterstico los marcadores para el antgeno CD20 de las clulas B son negativos, mientras que los anticuerpos VS38c y CD138, que reaccionan con las clulas plasmticas, son positivos (Brown 1998, Teruya-Feldstein 2004). La cavidad oral es el sitio de afeccin (Flaitz 2002, Gaidano 2002), aunque s se presentan manifestaciones extraorales (Chetty 2003). Hay una asociacin estrecha con el HHV-8 (Cioc 2004). Como ocurre con el linfoma de Burkitt, los linfomas plasmablsticos tienen una alta tasa de proliferacin y son extremadamente agresivos. Los datos ms recientes demuestran que el pronstico muy malo, que exista previamente, mejora de manera notable con la HAART (Teruya-Feldstein 2004, Lester 2004). Se recomienda que los pacientes reciban un tratamiento ms intensivo que el CHOP-21. Linfoma primario de efusin (PEL): otro problema teraputico es la entidad relativamente rara del denominado linfoma primario de efusin, que tambin se conoce como linfoma de cavidad corporal (Carbone 1997, 2000). Estos linfomas con frecuencia son muy difciles de diagnosticar histolgicamente. En general, una masa tumoral visible est ausente, de modo que las clulas malignas slo pueden encontrarse en las cavidades corporales (por ejemplo, pleural, pericrdica, peritoneal). Hay similitudes histolgicas con las clulas inmunoblsticas y anaplsicas, con un fenotipo no-B, no-T. Todas las efusiones pleurales o pericrdicas que se presenten en un paciente con HIV y que contengan clulas

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malignas son una sospecha de PEL. El patlogo involucrado siempre debe estar informado acerca de esta sospecha. Hay una asociacin estrecha caracterstica con el virus de herpes HHV-8, que puede detectarse en las clulas malignas. Se ha reportado recientemente una variante solitaria, que no puede distinguirse morfolgica ni inmunofenotpicamente de los tipos de PEL clsicos (Chadburn 2004). La respuesta al CHOP es generalmente mala y es peor que aqulla del NHL centroblstico (Simonelli 2003). Se han descrito estudios de casos con una remisin completa, bajo una HAART sola (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Sin embargo, se han observado dos pacientes con PEL que fallecieron por el avance de la enfermedad, slo unos cuantos meses despus, a pesar de haber recibido CHOP y HAART. Se ha reportado recientemente una quimioterapia combinada, con una dosis elevada de metotrexate, con la que pudo lograrse una remisin completa duradera en por lo menos 3/7 pacientes un logro notable en vista de lo que de otra manera sera un mal pronstico, y una estrategia que debe monitorearse (Boulanger 2003). Por otro lado, existen reportes en los que incluso los esquemas intensivos de tratamiento no han sido exitosos (Waddington 2004).

Terapia para las recurrencias, transplante de clulas troncales


Actualmente no pueden darse recomendaciones generales con respecto a la terapia para las recurrencias del NHL. El pronstico de la recurrencia del NHL es malo en general, de cualquier manera. Un equipo de los EUA report sus experiencias positivas al usar el protocolo ESHAP (etopsido, metilprednisolona, ara-C y cisplatino) el DHAP parece no tener ningn efecto en este caso (Bi 2001). El esquema EPOCH tambin podra ser eficaz. Otras monoterapias de salvamento con mitoguazon o daunorrubicina liposomal son bien toleradas, pero nicamente paliativas (Levine 1997, Tulpule 20019. Siempre debe revisarse si el paciente afectado con una recurrencia de linfoma califica en principio para un transplante autlogo de clulas troncales (ASCT). En el ASCT, la intensidad de la quimioterapia puede incrementarse notablemente por medio de la ganancia previa de clulas troncales pluripotenciales (clulas propias: autlogas; clulas ajenas: alognicas). Despus de la quimioterapia mieloablativa, los pacientes se reinfunden con las clulas troncales. Se han descrito hasta la fecha ms de 50 casos en el mundo (Gabarre 2000 + 2004, Berenguer 2003, Ellent 2003, Krishnan 2004, Re 2003), incluso hasta unos cuantos transplantes alognicos de clulas troncales (Klang 2002). El principal problema en muchos centros hematolgicos es ante todo uno de tipo logstico, es decir, el almacenamiento complejo de clulas troncales, que debe apegarse a estrictas normas de seguridad. No se permite el almacenamiento de material con HIV potencialmente infeccioso, junto con clulas troncales de pacientes no infectados, en los tanques de congelacin normales se requiere un tanque adicional (que es caro).

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AIDS
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87.

Linfoma primario del CNS


Los linfomas primarios del CNS (PCNSL) son una complicacin tarda de la infeccin por HIV y se presentaban en hasta el 10% de los pacientes con SIDA. Las series grandes de autopsias de la dcada de 1990 mostraron frecuencias de prevalencia an mayores. La incidencia del PCNSL parece haber disminuido significativamente en los ltimos aos, en comparacin con los linfomas sistmicos. Los PCNSL estn asociados con el EBV (virus de Epstein-Barr) en casi el 100% de los casos (Camilleri-Broet 1997). Desde el punto de vista histolgico, los hallazgos casi siempre son congruentes con linfomas no Hodgkin difusos de clulas grandes. En estos pacientes, las clulas T CD4 casi siempre estn por debajo de 50/l en el momento de establecer el diagnstico. En la era previa a la HAART, el PCNSL tena el peor pronstico de todas las enfermedades de definicin del SIDA, con una mediana de sobrevida de menos de tres meses (Fine y Maher 1993). En los ltimos aos, este panorama desolado, con frecuencia caracterizado por un nihilismo teraputico, ha cambiado significativamente. En la era de la HAART, la sobrevida puede ser de varios aos e incluso la remisin completa se ha hecho posible (Hoffmann 2001).

Signos y sntomas
Se presentan distintos dficits neurolgicos segn la localizacin. Los ataques epilpticos pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad. Cambios de la personalidad, cambios del estado de vigilia, cefaleas y dficits focales como la paresia, tambin son frecuentes. La fiebre est ausente en general. Los sntomas constitucionales pueden enmascarar el problema real, puesto que los pacientes casi siempre estn gravemente inmunocomprometidos.

Linfoma primario del CNS

527

Diagnstico
Debe realizarse pronto un barrido craneal de CT o (mejor) de MRT. El diagnstico diferencial ms importante es la toxoplasmosis cerebral. Una masa solitaria en general indica ms un PCNSL. Sin embargo, pueden existir 2-4 lesiones, que en su mayora son bastante grandes (ms de 2 cm de dimetro). Rara vez se encuentran ms de cuatro lesiones de un PCNSL. Debe disponerse de una cuenta reciente de las clulas CD4, adems de una serologa de toxoplasmosis actualizada, la cual si es negativa indica que la toxoplamosis es muy improbable. Entre mejor se encuentre el estado inmunolgico, menos probable ser el diagnstico de PCNSL. En una cohorte, menos del 20% de los pacientes tuvo ms de 50 clulas CD4/l en el momento de establecer el diagnstico. No obstante, con ms de 100 clulas CD4/l, la toxoplasmosis cerebral tambin es menos probable. Adems del examen fsico, un programa diagnstico mnimo (radiografa de trax, ultrasonido abdominal) debe aclarar si la afeccin al CNS es secundaria a un linfoma sistmico. Esto siempre debe incluir una fundoscopa para excluir una afeccin ocular (de hasta el 20%). Adems de la toxoplasmosis cerebral, los diagnsticos diferenciales incluyen abscesos, glioblastoma y metstasis cerebral de tumores slidos. En ausencia de un aumento de la presin intracraneal, se aconseja una puncin lumbar. Sin embargo, si ya se han administrado esteroides, la probabilidad de encontrar clulas malignas disminuye. La EBV-PCR del CSF, que ha sido difundida por algunos grupos, no ha sido til para otros. En la mayora de los casos, puede hacerse un intento de tratamiento para la toxoplasmosis en un inicio. Si esto no tiene xito, el PCNSL es ms probable. En dichos casos, la biopsia cerebral estereotctica es esencial para asegurar el diagnstico.

Tratamiento
La radioterapia craneal ha sido durante muchos aos la nica opcin para los pacientes con PCNSL, independientemente del estado del HIV. En los pacientes negativos para HIV, el uso de una combinacin de radioterapia y esteroides permite alcanzar en general una remisin de 12-18 meses de duracin. En los pacientes con HIV en la era previa a la HAART, la radiacin slo mejor la sobrevida de 0.9 a 3.0 meses (Fine 1993). La sobrevida de ms de un ao era rara. El pronstico de los pacientes negativos para HIV ha mejorado en los ltimos aos debido a la combinacin de quimioterapias basadas en el metotrexate (MTX) y la radiacin. Estudios ms pequeos han mostrado que la monoterapia con dosis elevadas de MTX podra ser eficaz, con lo que se reservara la radioterapia para las recurrencias (De Angelis 2001). No est claro si estos resultados se podrn aplicar a los pacientes con HIV. Adems, la incidencia del PCNSL est disminuyendo actualmente a tal grado, que los datos convincentes acerca de la eficacia de la terapia apenas podrn esperarse en el futuro cercano. Por consiguiente, no puede darse ninguna recomendacin clara para el tratamiento en la actualidad.

528

AIDS

Muchos mdicos estn a favor de la radioterapia craneal sola para los pacientes infectados con HIV (fraccionada, dosis total de 40 Gy). Segn la experiencia de algunos, se justifica un intento de tratamiento con MTX intravenoso (3 g/m2 cada 14 das con rescate con leucovorina) tambin para tratar de evitar un posible dao neurolgico debido a la radiacin. Un estudio pequeo con pacientes con HIV ha demostrado que esta estrategia es prctica (Jacomet 1997). No obstante, el factor decisivo en todos los casos independientemente de la terapia especfica que se elija es la mejor reconstitucin inmune posible. Con una HAART, la sobrevida de varios aos ha sido posible. Incluso se han descrito remisiones completas despus del tratamiento con una HAART sola (McGowan 1998, Corales 2000). En una cohorte de 29 pacientes con PCNSL, diagnosticado histolgicamente, los cuatro pacientes que mostraron un incremento de las clulas T CD4 sobrevivieron ms de 18 meses. Tres de cuatro pacientes alcanzaron la remisin completa. Un paciente ha vivido durante ms de seis aos sin evidencia de recurrencia (Hoffmann 2001). En un anlisis multivariado, se demostr que la HAART era el nico factor asociado con una sobrevida prolongada, adems de la radioterapia craneal. Sin embargo, dos de estos pacientes fallecieron despus de cerca de tres aos de un sndrome neurolgico progresivo, que probablemente fue una secuela a largo plazo de la radioterapia en ambos casos. En vista del mejor pronstico para los pacientes hoy en da, la toxicidad por la radiacin debe considerarse ms que en el pasado. Tres estudios ms de Francia, EUA y Australia han demostrado desde entonces una sobrevida de varios aos, debida a la HAART (Rigolet 2001, Skiest 2003, Newell 2004). Por ende, todos los pacientes con un PCNSL deben tratarse intensivamente con una HAART, para lograr la mejor reconstitucin inmune posible. Si slo una reconstitucin inmune moderada es posible, deben evaluarse terapias inmunomoduladoras o antivirales adicionales. No obstante, los reportes parcialmente muy positivos acerca del ganciclovir y de la interleucina-2 (Raez 1999, Aboulafia 2002) o de la hidroxiurea (Slobod 2000), deben interpretarse con cuidado. En estas publicaciones, en las que se describieron ya fueran pacientes individuales o apenas ms de 2-4 de ellos, se lee entre lneas que la HAART fue casi siempre un factor. La administracin rpida de esteroides (por ejemplo, 8 mg de dexametasona tres veces al da, disminuyendo la dosis rpidamente despus de la resolucin del edema) est indicada en todos los casos de presin intracraneal aumentada, aun cuando como resultado, las pruebas diagnsticas sean ms difciles.

Referencias
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93.

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97.

98.

Enfermedad de Hodgkin (HD)


La incidencia de la HD es elevada en los pacientes infectados con HIV en un factor de 5-10, comparada con la poblacin negativa para HIV. El riesgo relativo es probablemente mucho mayor para subtipos particulares, como la HD con deplecin de linfocitos y con celularidad mixta (Frisch 2001). A pesar de esto y a que se est demostrando cada vez ms que por lo menos estos subtipos estn claramente asociados con la inmunodeficiencia, la HIV-HD no se incluye en las enfermedades que definen al SIDA. Una etapa avanzada de la enfermedad es tpica en el momento de establecer el diagnstico, como es frecuente la afeccin extraganglionar y una tendencia hacia subtipos de peor pronstico (Tirelli 1995, Rapezzi 2001, Thompson 2004). La enfermedad mediastnica es significativamente menos frecuente que en los pacientes negativos para HIV. Otra diferencia con la HD en pacientes seronegativos es la predominancia de casos con clulas de Reed-Sternberg, as como la clara asociacin con la infeccin por EBV, que es de 80-100%, segn el estudio. Por consiguiente, se considera que la infeccin por EBV es un factor etiolgico importante para el desarrollo de la HIV-HD. El pronstico de la HIV-HD es malo en comparacin con la HD negativa para el HIV, la cual representa un tumor que puede tratarse muy bien. En casi todas las cohortes con ms de 20 pacientes de la era previa a la HAART, la mediana de la sobrevida era slo de entre 15 y 20 meses. (Andrieu 1993, Errante 1999, Levine 2000, Tirelli 1995). La respuesta a la quimioterapia tambin era moderada, en comparacin con la poblacin normal. Las frecuencias de remisin completa fueron de entre 40 y 80% y las complicaciones hematolgicas e infecciosas era frecuentes. Aun cuando hay indicios iniciales de que esto est cambiando en la era de la HAART, como ocurre con el NHL, hay pocos datos hasta la fecha. En una cohorte multicntrica de 56 pacientes, la mediana de la sobrevida fue de 40 meses. En los pacientes con una HAART adecuada, la frecuencia de sobrevida a los dos aos fue

530

AIDS

de 84%, la cual es alentadora (Hoffmann 2004). Mientras tanto, otros grupos han reportado mejores pronsticos con una HAART (Ribera 2002, Grard 2003).

Signos y sntomas
Se presentan sntomas B en la mayora de los casos. Las etapas extraganglionares y avanzadas son la regla casi siempre. Los linfomas son firmes, inmviles o apenas mviles e indoloros y la distincin de la linfadenopata por HIV o la linfadenitis tuberculosa no siempre es posible.

Diagnstico
El establecer la etapa es tan necesario como lo es para los linfomas no Hodgkin (ver la seccin pertinente). La extirpacin diagnstica de ganglios linfticos es an ms importante en este caso que en el del NHL, puesto que la puncin permite establecer el diagnstico de la enfermedad de Hodgkin slo en raras ocasiones. El diagnstico preciso y nico es mejor que perder el tiempo innecesariamente y molestar al paciente de manera desconsiderada con punciones repetidas. La extirpacin quirrgica es posible en muchos centros para pacientes externos. Como ocurre con el NHL, los especmenes deben enviarse en lo posible a laboratorios de referencia. Puesto que se administrar bleomicina, una prueba de funcionamiento pulmonar siempre debe preceder a la primera quimioterapia.

Tratamiento
Muchos mdicos an estn a favor del esquma clsico de ABVD (cuatro ciclos dobles) para los pacientes con HIV. ABVD es la abreviacin de la quimioterapia combinada de los citostticos adriamicina, bleomicina, vinblastina y DTIC (dacarbazina). El tratamiento ambulatorio es posible. No obstante, debe considerarse si esta terapia es suficiente todava en la era de la HAART, particularmente para las etapas avanzadas de la enfermedad.
Tabla 4: Esquema ABVD (4 ciclos dobles, repetir el Da 29)* Adriamicina (=doxorrubicina) Bleomicina Vinblastina Dacarbazina (DTIC) Doxo-Cell, Adriblastin Bleomycin Hexal, Bleo-Cell Velbe , Vinblastin Hexal

25 mg/m i.v. Da 1 + 15 10 mg/m i.v. Da 1 + 15 6 mg/m i.v. Da 1 + 15


2 2 2

375 mg/m i.v. Da 1 + 15 Detimedac * Esquema ABVD. Siempre deben administrarse antiemticos bloqueadores del receptor de 5HT3, debido a la fuerte emetogenicidad de la dacarbazina (por ejemplo, granisetrn, tropisetrn u ondansetrn.)

El esquema BEACOPP del Grupo Alemn de Estudio sobre Hodgkin se ha utilizado en los ltimos aos, principalmente con dosis crecientes, para pacientes negativos para HIV con etapas avanzadas (como ocurre casi siempre con la HIVHD). Se ha comprobado que esto es significativamente ms eficaz, con respecto tanto para las frecuencias de respuesta, como para la sobrevida a largo plazo. Sin embargo, el esquema BEACOPP es ms txico. No est claro si estos resultados

Enfermedad multicntrica de Castleman (MCD)

531

positivos puedan observarse en la HIV-HD. No obstante, con base en los reportes iniciales y en la experiencia de algunos autores, el esquema BEACOPP parece ser una posibilidad (Hartmann 2003). Hasta la fecha tambin hay experiencia que va en aumento con el protocolo Stanford V, para el cual ha habido reportes prometedores recientemente (Spina 2002).

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Enfermedad multicntrica de Castleman (MCD)


La enfermedad multicntrica de Castleman, aunque rara, es una enfermedad muy problemtica para los pacientes afectados no slo debido al mal pronstico (en la infeccin por HIV), sino tambin porque muchos mdicos y patlogos no estn muy familiarizados con esta entidad. Los pacientes, gravemente enfermos en general, son sometidos a diversos procedimientos diagnsticos y teraputicos. A diferencia de la hiperplasia benigna y localizada del tejido linftico, descrita por Castleman por primera vez en 1956, la enfermedad multicntrica de Castleman asociada con el HHV-8, como se presenta en la infeccin con HIV, es una enfermedad linfoproliferativa maligna (Oksenhendler 1996). Aunque la enfermedad multicntrica de Castleman en la infeccin por HIV no se clasifica como un linfoma ni como una enfermedad que defina al SIDA, el pronstico es malo. En un estudio prospectivo, la mediana de la sobrevida fue de 14 meses (Oksenhendler 1996).

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AIDS

No se comprende bien la patogenia de la enfermedad. Hay una asociacin estrecha con el HHV-8, y como resultado, cerca de la mitad de los pacientes tambin tiene sarcoma de Kaposi. La desregulacin de las citocinas parece jugar un papel importante en particular la IL-6 y la IL-10 estn aumentadas, con una asociacin estrecha con la carga viral del HHV-8 (Oksenhendler 2000). El grado de la inmunodeficiencia vara de manera considerable. Se ha observado un paciente con MCD que tena un estado inmunolgico normal y una carga viral baja. La evolucin hacia un linfoma maligno (frecuentemente entidades asociadas con el HHV-8, como el PEL) es frecuente. En el estudio prospectivo ms grande realizado hasta la fecha, con 60 casos de MCD, 14 pacientes desarrollaron un linfoma maligno despus de una mediana del perodo de observacin de 20 meses (Oksenhendler 2002).

Signos y sntomas
El signo principal es el aumento de tamao de los ganglios linfticos, frecuentemente significativo, que se combina casi siempre con sntomas B considerables que incluyen fiebre, sudoraciones nocturnas y prdida de peso. Los pacientes se quejan de debilidad y malestar. Siempre hay esplenomegalia masiva. La hepatomegalia (70%), los sntomas respiratorios (65%) y el edema con hipoalbuminemia (55%) tambin se observan en la mayora de los casos. El conjunto de sntomas es muy variable y puede fluctuar considerablemente. Algunos pacientes tienen episodios Castleman. Los ganglios linfticos, que pueden sentirse a la palpacin desde muy suaves (como con la tuberculosis), hasta duros como una roca (como con el linfoma), pueden normalizarse o recurrir en cuestin de semanas, sin ninguna intervencin.

Diagnstico
El ultrasonido revela hepatoesplenomegalia. Los exmenes de laboratorio muestran una CRP constantemente elevada, hipergammaglobulinemia e hipoalbuminemia. Con frecuencia se presenta una anemia significativa (puede ser hemoltica, que refleja comnmente una pancitopenia). El diagnstico se establece histolgicamente despus de la extirpacin de un ganglio linftico siempre y cuando el patlogo sepa cmo distinguir a la enfermedad multicntrica de Castleman asociada con el HIV. Los mdicos deben indicar explcitamente sus sospechas. Es posible que una proporcin importante de los casos nunca se diagnostique correctamente. En el caso de presentarse los sntomas antes mencionados, el diagnstico patolgico de una linfadenopata asociada con el HIV no debe aceptarse tan fcilmente. El HIV rara vez provoca una enfermedad tan grave. Los centros germinales de los ganglios linfticos afectados tienen una apariencia de cscara de cebolla, con proliferacin vascular. Pueden distinguirse tipos de clulas hialino-vasculares y plasmticas, propias de la enfermedad de Castleman.

Tratamiento
No existe ninguna recomendacin clara de un tratamiento especfico para la MCD actualmente. En todos los casos debe administrarse una HAART, aunque no

Enfermedad multicntrica de Castleman (MCD)

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siempre ayuda (Dupin 1997, Lanzafame 2000, Aaron 2002, de Jong 2003, Sprinz 2004). Se han presentado algunos casos despus de haber iniciado una HAART, lo que conduce a la sospecha de que el componente inflamatorio de la MCD podra aumentar debido a la reconstituicn inmune (Zietz 1999). Aparte de la HAART, hay formas de terapia numerosas y muy diversas, lo que desafortunadamente significa que, hasta la fecha, ninguna de ellas es convincente en particular. El problema recae tambin en los incontables reportes de casos, en los que debe considerarse un probable sesgo de publicacin positivo. Por otro lado, debe hacerse algo rpidamente con los pacientes con HIV y MCD: la evolucin de la enfermedad puede ser extremadamente fulminante. Segn la experiencia de algunos autores, la CRP es un parmetro til, adems de los sntomas y signos, para medir el curso de la enfermedad y para observar la eficacia del tratamiento de la MCD. Inmunomodulacin debido a la asociacin con el HHV-8, se ha intentado el uso de varias sustancias antivirales, incluso el ganciclovir, que fue exitoso en un paciente por lo menos (Caspar 2003). No obstante, en otros casos, la terapia antiviral con foscarnet o cidofovir no rindi ningn beneficio (Coty 2003, Senanayake 2003, Berezne 2004). Hay ejemplos tanto positivos como negativos para el uso del interfern (Coty 2003, Nord 2003). Se han publicado algunos datos muy optimistas de Japn acerca de pacientes negativos para HIV, en los que 7 pacientes se trataron exitosamente con anticuerpos contra el receptor de la IL-6 (Nishimoto 2000). Otra nueva estrategia, apoyada en un nmero alentador de estudios de casos, es la talidomida, de la cual se piensa que inhibe la desregulacin de las citocinas, as como el componente inflamatorio de la MCD (Lee 2003, Jung 2004). En cambio, los esteroides no tienen ningn efecto en la MCD. Quimioterapia las quimioterapias bien toleradas, como la vincristina (2 mg i.v. como un bolo a intervalos de 14 das) o el etopsido oral (50 mg al da), han resultado ser eficaces de acuerdo con diversos reportes, as como segn la experiencia de algunos autores (Scott 2001). Incluso la quimioterapia con CHOP puede ayudar, pero no parece prolongar la sobrevida de manera significativa. El rituximab, un anticuerpo monoclonal contra las clulas que expresan el CD20, que tambin se utiliza para los linfomas de clulas B (ver antes), se est probando en varios pacientes (Corbellino 2001, Marcelin 2003, Marrache 2003, Kofteridis 2004). En un estudio de 5 pacientes con HIV y MCD, se alcanz la remisin en 3 de ellos (Marcelin 2003). Esplenectoma la esplenectoma puede ser adecuada para los casos graves. En una serie de 40 pacientes, la mediana de la sobrevida despus de la esplenectoma fue de 28 versus 12 meses (Oksenhendler 2002). Los sntomas mejoraron en 10/10 pacientes despus de una esplenectoma, segn un equipo de EUA (Coty 2003). Actualmente no est claro por qu ocurre esto. Se especula que disminuye la produccin de la IL-6 y que se elimina un gran reservorio del HHV-8 mediante la esplenectoma.

Referencias
110. Aaron L, Lidove O, Yousry C, Roudiere L, Dupont B, Viard JP. Human herpes virus 8-positive Castleman's disease in HIV-infected patients: the impact of HAART. Clin Infect Dis 2002, 35:880-2. http://amedeo.com/lit.php?id=12228826 Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localized mediastinal lymph-node hyperplasia resembling lymphoma. Cancer 1956, 9: 822-830.

111.

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112. 113.

AIDS
Lanzafame M, Carretta G, Trevenzoli M, et al. Successful treatment of Castleman's disease with HAART in two HIV-infected patients. J Infect 2000, 40:90-1. http://amedeo.com/lit.php?id=10762119 Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, et al. Multicentric Castleman's disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS 1996, 10:61-7. http://amedeo.com/lit.php?id=8924253 Oksenhendler E, Boulanger E, Galicier L, et al. High incidence of Kaposi's sarcoma-associated herpes virus-related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman's disease. Blood 2002, 99:2331-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11895764 Oksenhendler E, Carcelain G, Aoki Y, et al. High levels of human herpes virus 8 viral load, human interleukin-6, interleukin-10, and C reactive protein correlate with exacerbation of multicentric Castleman's disease in HIV-infected patients. Blood 2000, 96:2069-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10979949 Scott D, Cabral L, Harrington WJ Jr. Treatment of HIV-associated multicentric Castleman's disease with oral etoposide. Am J Hematol 2001, 66:148-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11421297 Zietz C, Bogner JR, Goebel FD, Lohrs U. An unusual cluster of cases of Castleman's disease during HAART for AIDS. N Engl J Med 1999, 340:1923-4.

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Parte 5

Captulos Especiales

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Lo que el paciente debera saber despus

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16. El Paciente Nuevo con HIV


Sven Philip Aries, Bernhard Schaaf Traducido por Gustavo Reyes-Tern

La Entrevista Inicial
Se puede y se debe dividir en varias citas espaciadas por intervalos cortos.

Lo que el paciente debera saber despus


En trminos generales, cmo el virus causa la enfermedad. La diferencia entre tener la infeccin por HIV y padecer SIDA. La importancia de las clulas CD4 y el peso del virus. Cmo terceros pacientes pueden infectarse y cmo se puede evitar esto con un grado alto de certidumbre. Se deben evitar las enfermedades venreas adicionales puesto que estas pueden empeorar el curso de la infeccin por HIV. Adems, al menos tericamente, es posible infectarse con otra cepa de HIV ms patognica o resistente. Cundo procede la terapia para HIV y lo buena que puede ser. Una dieta saludable y balanceada y el ejercicio fsico regular pueden ayudar a mejorar el pronstico. El tabaquismo incrementa el riesgo de numerosas complicaciones. Dnde encontrar ms informacin. Los grupos de autoayuda y las instalaciones disponibles en el rea de apoyo a los pacientes infectados con HIV. Las pruebas planeadas y su utilidad para el tratamiento futuro.

Lo que el mdico debera saber despus


Infeccin y riesgo Cundo, dnde y porqu se efectu la prueba positiva de HIV? Hubo una prueba negativa antes de esto? A qu riesgos se ha expuesto el paciente desde entonces? La pregunta sobre los riesgos puede ayudar en la evaluacin de los peligros potenciales para el paciente en el tratamiento posterior. En el caso de un paciente sin riesgo identificable, el resultado de la prueba debe mantenerse en duda hasta que se confirme (vase tambin Laboratorio). Dnde ha estado el paciente recientemente? Esto es importante porque en ciertas regiones hay grmenes que son peligrosos para el paciente inmunodeficiente. Por ejemplo, alguien que ha vivido en Hollywood tiene un riesgo relevante de histoplasmosis (que es muy rara en Europa). Qu drogas se consumen? El alcohol en exceso no slo es txico para el hgado, sino que tambin dificulta la adherencia debido a la prdida de control.

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El Paciente Nuevo con HIV Para los fumadores, las complicaciones cardiovasculares de la lipodistrofia durante la terapia son ms amenazantes.

Historia familiar de diabetes. Tuberculosis entre los conocidos del paciente. Cules son las enfermedades previas? Cules son las enfermedades concomitantes? Cules han sido las infecciones y enfermedades de transmisin sexual (STD) previas, tratadas/no tratadas, incluyendo la sfilis y la Hepatitis B/C? Cules son las medicaciones que se toman regularmente/ocasionalmente? Cul es el trasfondo social del paciente? Cul es su profesin? Cules son sus compromisos? Cules son sus prioridades? Quin sabe de su infeccin? Quin le ayudar cuando se enferme? Con quin habla de sus problemas? Tiene amigos que tambin estn infectados? Tiene inters en tener contacto con trabajadores sociales o con grupos de autoayuda?

Enfermedades concomitantes

Social

El Laboratorio
La prueba de HIV se verifica en un laboratorio con el que hay cooperacin. El Western blot slo es positivo si hay reaccin de gp41+120/160 o de p24+120/160. Los anticuerpos de reaccin cruzada, por ejemplo en el caso de la colagenosis, el linfoma o la vacunacin reciente, pueden causar resultados falsos positivos de la prueba. Biometra hemtica: 30-40% de los pacientes infectados por HIV padecen anemia, neutropenia o trombopenia. Realice la verificacin al menos cada 3-6 meses, incluyendo a los pacientes asintomticos. Cuenta de clulas CD4 al principio y cada 3-4 meses posteriormente. D lugar a las variaciones (dependen de la hora, son particularmente bajas medioda y altas por la noche. El porcentaje presenta menor fluctuacin. La coinfeccin por HTLV-1 ocasiona cuentas ms altas a pesar del inmunodficit existente). Electrolitos, creatinina, GOT, GPT, GT, AP, LDH, lipasa. Determinacin de azcar sangunea a fin de evaluar la posibilidad de efectos colaterales metablicos con la terapia antirretroviral. Perfil de lpidos en la determinacin basal para verificar el curso de los efectos colaterales metablicos con la terapia antirretroviral. Estado de la orina (la proteinuria suele ser un signo de neuropata asociada con el HIV). Serologa de hepatitis A y B a fin de identificar a los candidatos a la vacunacin. Serologa de hepatitis C a fin de administrar posiblemente la terapia para HCV antes de la ART. Probablemente tambin la G, ya que la coinfeccin parece tener un efecto positivo en el curso de la infeccin por HIV.

Lo que el mdico debera saber despus Prueba de hemaglutinacin para Treponema pallidum (TPHA).

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Serologa de IgG para toxoplasmosis. Si resulta negativa: es importante para el diagnstico diferencial, si las concentraciones de clulas T CD4 son <150/l debe prevenirse la infeccin (no consumir carne cruda). Si es positiva: habr necesidad de profilaxis mdica. Serologa para CMV (IgG). Para la identificacin de los pacientes negativos para CMV. Si resulta negativa: es importante para el diagnstico diferencial, luego la informacin sobre prevencin (sexo seguro). En los casos de anemia severa, slo trasfunda sangre negativa para CMV. Si es positiva: hay necesidad de profilaxis. Serologa para varicela (IgG). Si resulta negativa: En principio est contraindicada la vacunacin con patgenos atenuados, pero con >400 clulas CD4/l probablemente sea segura y til.

El reconocimiento mdico
El diagnstico fsico incluye una exploracin neurolgica (sensibilidad a la vibracin y un miniexamen del estado mental). Prueba cutnea de la tuberculina segn Mendel Mantoux con 10IE (no la prueba de Tuberculine Tine Test (TTT) porque su sensibilidad es muy baja). Ser positiva si es mayor de 5 mm: administrar profilaxis (3 meses de rifampicina y pirazinamida ser lo mejor probablemente). Si es negativa: repita el examen anualmente. Radiografa de rayos X de trax. Hay recomendaciones contradictorias, probablemente slo tenga sentido en caso de un resultado positivo en la prueba cutnea de la tuberculina o de indicaciones clnicas de enfermedad de los rganos torcicos. Ultrasonido de abdomen. Es un examen inocuo e informativo como hallazgo basal, pero que no se menciona en las normas estndar. ECG y prueba de funcin pulmonar. Son pruebas simples para descartar cualquier enfermedad cardiovascular y pulmonar. Para las mujeres una prueba de Papanicolau en el diagnstico inicial, despus de 6 meses y si es negativa una vez al ao en lo sucesivo. Es importante por el incremento de aproximadamente 1.7 veces en el riesgo de carcinoma cervical. Para los hombres homosexuales activos se recomienda la prueba de Papanicolau anal cada 3 aos (por el incremento de aproximadamente 80 veces en el riesgo de carcinoma anal). Especialmente con cuentas bajas de clulas CD4 (por ejemplo <200/l) funduscopa (consulta oftalmolgica) a fin de descartar retinitis activa por CMV o cicatrices. Tambin es recomendable en los casos de estado inmune bueno (documentacin fotogrfica basal). Supervisin nutricional y/o tratamiento de la desnutricin. Verificacin de vacunas (vase el captulo sobre vacunas). Verificacin de la necesidad de profilaxis OI. Verificacin de la indicacin de terapia antirretroviral.

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El Paciente Nuevo con HIV

Coinfeccin por HIV y HCV

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17. Coinfecciones por HIV y HBV/HCV


Jan-Christian Wasmuth y Juergen Rockstroh Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Coinfeccin por HIV y HCV


Epidemiologa y transmisin
La coinfeccin por HIV y HCV se presenta con frecuencia, debido al hecho de que ambos se transmiten por las mismas vas (parenteral, sexual, vertical). Se calcula que 240,000 individuos (30% de los sujetos infectados con HIV) estn infectados con ambos virus en los EUA. Algunos pases europeos tienen frecuencias de la coinfeccin incluso mayores. En Espaa, por lo menos el 50% de los 130,000 pacientes infectados con HIV tambin son positivos para el HCV, como resultado de la incidencia elevada de consumidores de drogas intravenosas. Ms del 90% de los individuos coinfectados son positivos para el RNA del HCV, es decir, tienen hepatitis C crnica. Puesto que el HCV es diez veces ms infeccioso que el HIV en el contacto de sangre con sangre, los consumidores de drogas intravenosas y los receptores de productos sanguneos son particularmente susceptibles a la coinfeccin. Por ejemplo, en los exmenes de rutina de productos sanguneos provenientes de hemoflicos infectados con HIV, tratados antes del descubrimiento del HCV a principios de la dcada de 1990, los anticuerpos contra el HCV y el RNA del HCV se detectaban en el suero de ms del 90% de los pacientes. La probabilidad de la transmisin por lesiones con agujas, despus de la exposicin a sangre contaminada con el HCV, es de 2-8%, comparada con slo 0.3% despus de la exposicin a sangre contaminada con el HIV. En cambio, la transmisin sexual del HCV ocurre con una frecuencia significativamente menor que aqulla del HBV o del HIV. Como resultado, la HCV es rara en hombres homosexuales y la coinfeccin es menos comn en este grupo. Sin embargo, recientemente se han reportado grupos de casos de hepatitis C aguda entre hombres homosexuales, positivos para HIV, lo que indica con claridad que el HCV puede transmitirse por va sexual. El riesgo de la transmisin depende probablemente del nmero de parejas sexuales y de la ejecucin de prcticas sexuales que propician el desarrollo de lesiones. En total, alrededor de 4-8% de todos los homosexuales infectados con HIV tambin estn infectados con HCV. La transmisin perinatal de la hepatitis C es rara en individuos inmunocompetentes (<1%). La frecuencia de la transmisin aumenta con un incremento de la inmunosupresin de las madres positivas para HIV, y se calcula que es tan alta como 20%. Por otro lado, las madres positivas para HIV, tratadas eficazmente con una HAART, no parecen tener un riesgo aumentado de la transmisin materno-fetal del virus de la hepatitis C (junto con una cesrea).

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Coinfecciones por HIV y HBV/HCV

Curso clnico y patognesis


Curso de la hepatitis C en pacientes coinfectados con HIV/HCV El curso clnico de la coinfeccin por hepatitis C y HIV est determinada por la inmunosupresin asociada con el HIV. El avance de la inmunosupresin acelera el curso de la hepatitis C. Esto se demostr por primera vez en los datos del Estudio Multicntrico Americano de Cohortes de Hemofilia (MHCS por sus siglas en ingls, American Multicenter Hemophilia Cohort Study), en el que el 10% de los hemoflicos adultos con coinfecciones por HCV desarroll insuficiencia heptica despus de un periodo latente de 10-20 aos, an antes del inicio de infecciones oportunistas que definen al SIDA o de neoplasias. La evolucin rpida de una enfermedad heptica se encontr particularmente en pacientes con cuentas de clulas T CD4 menores de 100/l. En el grupo de pacientes negativos para HIV, pero positivos para HCV, no hubo ni un solo caso de insuficiencia heptica durante el mismo periodo de observacin. En este grupo, se calcula que el periodo latente hasta que se desarrolla insuficiencia heptica o carcinoma hepatocelular es de 30-40 aos. Diversos estudios, algunos de los cuales incluyeron anlisis histolgicos, han confirmado el curso acelerado de la hepatitis C con una infeccin por HIV concomitante. Las opciones mejoradas de tratamiento para la infeccin por HIV han aumentado la probabilidad de que los pacientes realmente lleguen a vivir hasta presentarse el desarrollo de una insuficiencia heptica. La disminucin de la mortalidad, asociada con la infeccin por HIV, ha dado como resultado un incremento relativo de la mortalidad asociada con la hepatitis. En algunos centros, la insuficiencia heptica es actualmente la causa de muerte ms frecuente en los pacientes infectados con HIV. Esto, junto con el curso acelerado de la hepatitis C con una coinfeccin por HIV, ha llevado a muchos expertos a considerar a la hepatitis C como una infeccin oportunista. Curso de la infeccin por HIV en pacientes coinfectados con HIV/HCV Los estudios que determinaron la influencia de la hepatitis C en la infeccin por HIV arrojaron resultados contradictorios en un inicio. El Estudio Suizo de Cohortes identific a la hepatitis C como un factor de riesgo independiente para la evolucin ms rpida de la infeccin por HIV hacia SIDA y muerte. Este fenmeno no pudo explicarse mediante el uso menos frecuente ni mediante la menor tolerabilidad de una HAART, sino que se deba a un menor aumento de los linfocitos CD4 en los pacientes con HIV que cursaban con una hepatitis C concomitante. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo no pudo certificar esta diferencia an ms. En otros estudios (por ejemplo, la Cohorte Johns Hopkins, EuroSIDA), la hepatitis C no influy en la probabilidad de la evolucin de la infeccin por HIV, especialmente despus de corregir el uso y la respuesta a una HAART. En conjunto, el seguimiento extendido de las diferentes cohortes no pudo demostrar una influencia significativa de la hepatitis C en el curso de la infeccin por HIV. Curso de la hepatitis C con una HAART El curso desfavorable de la hepatitis C en la infeccin por HIV puede mejorarse mediante el tratamiento de la infeccin por HIV con una HAART. Adems, el

Coinfeccin por HIV y HCV

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desarrollo de una insuficiencia heptica puede retrasarse con el mejoramiento de la funcin inmune cuando se administra una HAART. Esto es particularmente cierto para los pacientes que toman inhibidores de la proteasa. Por otro lado, la infeccin por hepatitis C puede empeorar la hepatotoxicidad potencial de varios esquemas de HAART. Hasta el 10% de los pacientes tiene que interrumpir una HAART debido a una hepatotoxicidad grave. Este riesgo se asocia en especial con la nevirapina y los denominados d-nuclesidos (ddI, ddC, d4T). Los pacientes coinfectados deben evitar estos frmacos. Se observa un incremento temporal de las transaminasas en algunos pacientes coinfectados despus del inicio de una HAART. Esto corresponde ms probablemente a un aumento de la actividad inflamatoria de la hepatitis C, como resultado de la mejora del estado inmunolgico. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo ha demostrado que la HAART mejora el curso de la hepatitis C. Las indicaciones de una HAART, de acuerdo con las pautas de tratamiento en curso, deben revisarse cuidadosamente en todos los pacientes coinfectados.

Diagnstico
Las pruebas diagnsticas utilizadas para los pacientes coinfectados no son distintas de aqullas empleadas para los pacientes con una monoinfeccin por HCV. La deteccin de anticuerpos contra el HCV (anti-HCV) comprueba la exposicin al HCV, pero no distingue entre una hepatitis C resuelta y una crnica. La hepatitis C crnica se diagnostica mediante la deteccin de la virema por HCV (es decir, el RNA del HCV). Debe hacerse notar que los anticuerpos contra el HCV pueden perderse durante el curso de la infeccin por HIV, como resultado de la inmunosupresin subyacente. Por consiguiente, es conveniente determinar los niveles del RNA del HCV, aun cuando la prueba de anti-HCV sea negativa, y cuando exista la sospecha clnica o bien una inmunodeficiencia avanzada. De modo similar, la determinacin de los niveles del RNA del HCV est indicada en los casos de sospecha de una infeccin por HCV aguda (primaria), puesto que los anticuerpos contra el HCV son detectables en general solamente uno a cinco meses despus de la infeccin. Los pacientes con una coinfeccin por HIV/HCV tienen niveles significativamente mayores de viremia de HCV que los pacientes con una monoinfeccin por HCV. En paralelo a un aumento de la viremia, el riesgo de la transmisin perinatal o sexual se incrementa. No obstante, el nivel de la viremia no tiene ningn valor pronstico para el curso de la hepatitis C. En cambio, es posible predecir una respuesta al tratamiento segn el nivel de la viremia del HCV: si la concentracin del RNA del HCV es menor de 2 millones de copias/ml, la probabilidad de xito del tratamiento es significativamente mayor, que si la concentracin es superior a 2 millones de copias/ml. Cuando se considera el tratamiento de la hepatitis C, la genotipificacin es necesaria antes de iniciar. Hasta la fecha se conocen seis genotipos con numerosos subtipos y se ha observado que tienen diferentes distribuciones regionales: los genotipos 1 y 3 se encuentran de modo predominante en Europa, mientras que los genotipos 4 y 5 se encuentran en frica, y el genotipo 6, en Asia. Tienen principalmente un valor pronstico con respecto a la respuesta al tratamiento. Los

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Coinfecciones por HIV y HBV/HCV

genotipos 2 y 3 en especial se asocian con respuestas significativamente mejores a la terapia con interfern. La coinfeccin con varios genotipos es posible. Las transaminasas, los parmetros de la colestasis y los marcadores de la capacidad sinttica del hgado (CHE (colinesterasa), albmina, protenas totales y factores de coagulacin) deben determinarse. Ofrecen la misma indicacin y los mismos ndices de interpretacin que en el caso de los pacientes sin infeccin por HIV. La importancia de tomar biopsias hepticas antes de iniciar la terapia para el HCV est en controversia y no existen recomendaciones congruentes, basadas en los resultados de estudios clnicos. Por otro lado, se piensa que la terapia para el HCV debe administrarse slo si hay una indicacin absoluta, confirmada histolgicamente, para dar el tratamiento, puesto que puede asociarse con numerosos efectos secundarios, posibles interacciones con la HAART y con una eficacia relativamente baja. Adems, debe suponerse que la terapia para el HCV casi siempre se justifica en los pacientes coinfectados, ya que el curso de la hepatitis C es acelerado y los estudios del pasado han demostrado que la evolucin hacia la fibrosis o la cirrosis ocurre en cerca de la mitad de todos los pacientes. Es ms, se requiere repetir las biopsias hepticas cada 2 a 3 aos, debido al curso acelerado de la enfermedad, y no todos los pacientes estn preparados para lidiar con esto. Como resultado, se considera que realizar una biopsia heptica es deseable, pero no obligatorio. Siempre se le requiere si los dems hallazgos no son concluyentes y si se necesita determinar la actividad heptica (= clasificar) y el grado de dao del parnquima heptico (= establecer la etapa). Los grados de fibrosis (F0-F49) y el ndice de actividad histolgica de Knodell se utilizan para la clasificacin histolgica. El tratamiento inmediato no se requiere en general en ausencia de fibrosis o de una actividad inflamatoria importante. Deben considerarse cuidadosamente las contraindicaciones antes de realizar una biopsia heptica. Esto es importante en particular para los hemoflicos, a quienes con frecuencia no se les puede tomar una biopsia (por el riesgo de una hemorragia). Si existe una sospecha clnica que requiera la deteccin o la exclusin de manifestaciones extrahepticas (vasculitis, glomerulonefritis, crioglobulinemia sistmica), pueden necesitarse las investigaciones adecuadas (biopsia de piel, exmenes de orina, biopsia renal, deteccin de crioglobulinas en suero). Las recomendaciones para las pruebas de autoanticuerpos, con el fin de excluir una enfermedad autoimmune, varan y los resultados de los exmenes son difciles de interpretar: hasta el 60% de todos los pacientes con hepatitis C tiene autoanticuerpos tales como ANA (anticuerpos antinucleares), RF (factor reumatoide), anticardiolipina, y anticuerpos contra la SMA (actina de msculo liso), y LKM1 (antgenos microsomales de hgado y rin), como un fenmeno autoinmune acompaante sin ninguna importancia clnica. Si los ttulos de estos autoanticuerpos aumentan o aparecen por primera vez durante la terapia con interfern, el tratamiento no tiene que interrumpirse generalmente, y de este modo, la necesidad de realizar pruebas de rutina para autoanticuerpos es discutible. Sin embargo, para excluir una hepatitis autoinmune deben determinarse los anticuerpos contra LKM1 antes de empezar una terapia con interfern. Debe monitorearse estrechamente a los pacientes con resultados positivos para vigilar el deterioro del funcionamiento heptico con una terapia con interfern, como un signo de una hepatitis autoinmune activa. Si el funcionamiento heptico empeora, el interfern

Coinfeccin por HIV y HCV

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debe interrumpirse. La necesidad de una terapia inmunosupresora puede decidirse slo con base en la evaluacin de caso por caso. Los niveles de la TSH (hormona estimulante de la tiroides) deben determinarse antes de empezar un tratamiento con interfern para excluir una enfermedad tiroidea. Con una funcin tiroidea normal, es suficiente monitorear la TSH a intervalos de 12 semanas. En casos de hipotiroidismo, se recomienda la sustitucin con levotiroxina y el tratamiento tiroideosttico se recomienda de manera similar para el hipertiroidismo, antes de iniciar la terapia con interfern. Despus de un tratamiento adecuado, la terapia con interfern puede administrarse generalmente bajo un monitoreo estrecho de la TSH (cada 4 semanas). Alrededor del 5% de los pacientes desarrolla una disfuncin tiroidea al recibir una terapia con interfern. Esto se manifiesta en general dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. Si se induce hipotiroidismo, la terapia con interfern puede continuarse generalmente, combinada con la levotiroxina sustituida. La primera manifestacin de hipertiroidismo es una razn suficiente para interrumpir el tratamiento segn la mayora de los autores, aunque as podra ser posible continuar con la terapia con interfern en ciertos casos. La disfuncin tiroidea se resuelve luego de interrumpir el interfern en la mayora de los pacientes. No obstante, podra persistir y de este modo, los casos necesitan considerarse individualmente. Hasta el 12% de los pacientes con hepatitis C tiene autoanticuerpos tiroideos antes de recibir un tratamiento con interfern (anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea = anti-TPO, anticuerpos anti-tiroglobulina y anticuerpos contra el receptor de la TSH). En estos pacientes, el riesgo de un deterioro del funcionamiento tiroideo al recibir interfern es significativamente mayor que en los pacientes que carecen de estos anticuerpos. Si es posible, los autoanticuerpos deben determinarse en todos los pacientes antes de empezar el tratamiento, pero por lo menos en aquellos pacientes con niveles anormales de la TSH, con la finalidad de contar con un valor basal para poder realizar un monitoreo subsecuente.

Terapia
El objetivo del tratamiento de la hepatitis C es alcanzar niveles permanentemente negativos del RNA del HCV. Esto se denomina en general una respuesta sostenida. Se define como un RNA del HCV negativo seis meses despus del final del tratamiento. El RNA del HCV negativo al final del periodo del tratamiento se describe como una respuesta al final del tratamiento. Si las transaminasas se han normalizado, esto se denomina una respuesta bioqumica. Sin embargo, sta ltima no se correlaciona con el avance del curso clnico de la hepatitis C y por consiguiente, ya no se utiliza en la actualidad. El fracaso de la respuesta al tratamiento se denomina una no respuesta. En el texto siguiente, las frecuencias de respuesta siempre se refieren a respuestas sostenidas. Esto se debe a que slo las respuestas sostenidas se han asociado claramente con la resolucin de la fibrosis heptica y de las manifestaciones extrahepticas, as como con la prevencin de una mayor transmisin. Se denomina recurrencia al hecho de que el RNA del HCV se detecte de nuevo despus de haber sido negativo. La mayor probabilidad de una recurrencia se

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encuentra dentro de los primeros meses posteriores al final del tratamiento y disminuye de manera constante despus. Por consiguiente, el xito de la terapia se determina y se evala en general seis meses despus del final del tratamiento. Pueden presentarse recurrencias ms tarde en casos individuales, en ocasiones despus de aos. Por lo tanto, se aconseja hacer un monitoreo regular, aun despus de un tratamiento exitoso (monitoreo de las transaminasas; RNA del HCV si existe alguna razn para sospechar una recurrencia). La hepatitis C se trata con interferones y con anlogos de nuclesidos. Los interferones son glucoprotenas que protegen a las clulas de las infecciones virales al inhibir la traduccin del mRNA viral y al reducir la penetracin y la liberacin virales. Adems, influyen en la reaccin inmune a travs de la modulacin de los perfiles de citocinas. El anlogo de guanosina ribavirina se utiliza como un anlogo de nuclesido. El transplante de hgado puede ser una opcin para los pacientes que tienen cirrosis y que no pueden recibir una terapia con intefern. El tratamiento de la hepatitis C en los pacientes infectados con HIV difiere en dos puntos principales del tratamiento de la hepatitis C en pacientes monoinfectados: las frecuencias de respuesta son menores, debido a la inmunodeficiencia subyacente, y la interrupcin del tratamiento, como resultado de los efectos secundarios, es ms frecuente. La monoterapia con interfern y el tratamiento combinado con interfern- estndar y ribavirina ya no son pertinentes. Las frecuencias de respuesta que varan de 13 a 40%, y la interrupcin del tratamiento en 30% de los casos, debido a efectos secundarios, no han sido satisfactorias. Por consiguiente, los interferones pegilados han reemplazado a los interferones estndares. stos estn unidos al polietilenglicol (PEG), en contraste con los interferones convencionales (es decir, interfern-2a o interfern-2b). La pegilacin protege a la protena interfern- de la degradacin enzimtica, con lo que se prolonga considerablemente su vida media. Como resultado, la absorcin del interfern es ms lenta (lo que produce menos concentraciones pico, que se asocian con efectos secundarios) y se presenta un nivel en plasma consistentemente elevado (con menos concentraciones mnimas bajas, durante las cuales podra reducirse la eficacia). Por consiguiente, los interferones pegilados pueden administrarse slo una vez en lugar de tres veces a la semana. La combinacin de interfern pegilado con ribavirina se considera una terapia estndar para los pacientes coinfectados. Los mejores resultados se han encontrado en el estudio APRICOT (por sus siglas en ingls AIDS Pegasys Ribavirin International Coinfection Trial, Ensayo Internacional de Coinfeccin de SIDA PegasysTM Ribavirina), el estudio ms grande con pacientes coinfectados con HIV/HCV, publicado hasta la fecha (Torriani 2004). Se alcanz una respuesta sostenida en 40% despus de un periodo de tratamiento de 48 semanas. Slo el 12% de los participantes tuvo que interrumpir la terapia, debido a eventos adversos. En particular el genotipo 1, que se asocia con un mal pronstico, mostr una mejor respuesta a este tratamiento (29%), comparado con la terapia convencional con interfern/ribavirina. Los genotipos ms favorables 2 y 3 alcanzaron frecuencias de respuesta de 62%. Las frecuencias de respuesta generales, as como las frecuencias de respuesta segn los distintos genotipos, fueron significativamente mejores que en los otros dos brazos de tratamiento: interfern-2 estndar ms ribavirina (total: 12 %, genotipo 1: 7 %, genotipos 2+3: 20 %) o interfern pegilado con placebo

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(total: 20 %, genotype 1: 14%, genotypes 2+3: 36 %). Todos los pacientes fueron tratados durante un periodo de 48 semanas, independientemente del genotipo. Tiene un inters especial el hallazgo de que la frecuencia de recurrencias en la semana 72 fue slo de 2% para los genotipos 2+3, mientras que se asociaron frecuencias de recurrencias de hasta 50% con el anterior periodo de tratamiento de 24 semanas. Por consiguiente, los genotipos 2+3 tambin deben tratarse durante 48 semanas. Otros estudios, como el ensayo RIBAVIC o el ACTG A5071, no pudieron confirmar las frecuencias de respuesta encontradas en el ensayo APRICOT. Se alcanzaron frecuencias de respuesta de 27% en ambos estudios al emplear la combinacin de PEG-interfern/ribavirina. La comparacin directa de los tres ensayos es difcil debido a diferencias metodolgicas. Por ejemplo, la cantidad de pacientes con cirrosis subyacente fue mayor en el ensayo RIBAVIC, lo que posiblemente explica algunas de las diferencias en las respuestas al tratamiento. De hecho, la superioridad de PEG-interfern/ribavirina se confirm en estos dos ensayos. Se puede encontrar informacin detallada acerca del interfern, el PEG-interfern y la ribavirina en la seccin de Perfiles de Frmacos. Las inquietudes acerca de que el tratamiento con interfern pudiera tener un efecto negativo en la infeccin por HIV no se han confirmado en ningn estudio. De hecho, hay una mayor supresin de la viremia detectable del HIV en la mayora de los pacientes, como resultado de un efecto antiviral del interfern. Las cuentas absolutas de las clulas T CD4 pueden disminuir ligeramente, debido a la leucopenia temporal, pero los valores de porcentajes aumentan en general. Ningn estudio de tratamientos ha demostrado hasta la fecha ningn deterioro significativo de la infeccin por HIV (Soriano 2002). Las opciones del tratamiento continan siendo inadecuadas para los pacientes con una no respuesta o una recurrencia. Puede intentarse el uso de una combinacin de PEG-interfern y ribavirina en los pacientes tratados previamente con una monoterapia con interfern. Actualmente no hay recomendaciones estndares para el tratamiento de los pacientes despus del fracaso de una terapia con PEGinterfern. El interfern consenso podra convertirse en una posible opcin en el futuro. El manejo de la hepatitis C aguda tampoco est claro. En los pacientes con una monoinfeccin por HCV, se ha demostrado que el tratamiento temprano con interfern -2b dentro de los primeros seis meses produce frecuencias de respuesta excelentes (98%) (Jaeckel 2001). Los anlisis retrospectivos de pacientes infectados con HIV mostraron frecuencias de respuesta de ms de 80%. Estos datos apoyan la administracin de un tratamiento temprano, incluso en la presencia de una coinfeccin por HIV. En lo posible, los pacientes deben tratarse segn estudios clnicos prospectivos.

Indicaciones prcticas para el manejo del tratamiento


Se han recopilado las siguientes recomendaciones para el tratamiento de la coinfeccin por HIV:

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Indicaciones y contraindicaciones Puesto que la coinfeccin por HIV acelera el curso de la hepatitis C y aumenta el riesgo de la hepatotoxicidad despus de haber iniciado una HAART, la indicacin para el tratamiento debe determinarse en todos los pacientes diagnosticados con una coinfeccin por HIV/HCV. El algoritmo de la Figura 1 puede usarse como una gua. En particular, debe analizarse el tratamiento de los casos con una fibrosis de grado F2-F4, confirmada mediante biopsia. Las manifestaciones extrahepticas de la hepatitis C tambin son una indicacin para el tratamiento (vasculitis, glomerulonefritis, crioglobulinemia sistmica). Los siguientes factores se asocian con una respuesta ms favorable al tratamiento: RNA del HCV < 2 millones de copias/ml genotipo 2+3 del HCV Edad < 50 aos Fibrosis de grado bajo histolgicamente -GT (-glutamil transpeptidasa) normal Infeccin por HIV estable

Sexo femenino (se analiza actualmente, es posible un ajuste insuficiente de la dosis segn el peso en hombres de mayor peso) Adems deben evaluarse las contraindicaciones. Las ms importantes son: Cirrosis heptica descompensada o historia de descompensacin (pero no cirrosis compensada, es decir, cirrosis A de Child) Leucopenia (<1,500/l) Trombocitopenia (< 50,000/l) Anemia (< 10 g/dl) Disfuncin tiroidea grave, an sin tratamiento Cuenta de clulas T CD4+ < 200/l (contraindicacin relativa, ver adelante) Enfermedades psiquitricas graves Enfermedad cardiaca sintomtica Infecciones oportunistas activas

La sustitucin con metadona o polamidona no es una contraindicacin si puede asegurarse un buen monitoreo durante la fase del tratamiento. Sin embargo, los pacientes con consumo activo de drogas o abuso de alcohol deben introducirse primero a los programas adecuados. Adems, deben considerarse el estado inmunolgico del paciente y la terapia antirretroviral en curso (ver adelante).

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HCV antibodies

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pos

neg

HCV RNA

pos

neg

HCV genotype and viral load ALT

normal

elevated

Liver biopsy

PEG-IFN+RBV

FO+F1

F2-F4

HCV-RNA at week 12

Repeat liver biopsy after 3 years

< 2 log > 2 log decrease decrease or negative

Stop treatment

Continue treatment until week 48

ALT, alanin aminotransf.; PEG-IFN, pegylated interferon; RBV, ribavirin; modified after Soriano 2002 and 2004
Figura 1: Algoritmo del tratamiento de la hepatitis C

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TRADUCCIN Anticuerpos contra el HCV positivos negativos RNA del HCV positivo negativo Genotipo y carga viral del HCV ALT normales elevados Biopsia heptica F0+F1 F2-F4 Repetir la biopsia heptica despus de 3 aos PEG-IFN+RBV RNA del HCV en la semana 12 disminucin < 2 log disminucin > 2 log o negativo Interrumpir el tratamiento Continuar el tratamiento hasta la semana 48 ALT, alanina aminotransferasa; PEGIFN, interfern pegilado; RBV, ribavirina; modificado de Soriano 2002 y 2004

LEYENDAS EN INGLS HCV antibodies pos neg HCV RNA pos neg HCV genotype and viral load ALT normal elevated Liver biopsy F0+F1 F2-F4 Repeat liver biopsy after 3 years PEG-IFN+RBV HCV-RNA at week 12 < 2 log decrease > 2 log decrease or negative Stop treatment Continue treatment until week 48 ALT, alanin aminotransf.; PEG-IFN, pegylated interferon; RBV, ribavirin; modified after Soriano 2002 and 2004

Si es posible, el HCV debe tratarse antes que el HIV. Las razones de esto incluyen el aumento de la hepatotoxicidad debido a una HAART con una hepatitis concomitante; posiblemente, una reconstitucin inmune deteriorada como resultado de la hepatitis C; una mejor adherencia; y finalmente, la prevencin de interacciones farmacolgicas. Se sugiere el siguiente esquema:

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Pacientes sin una HAART Si la cuenta de clulas T CD4 es mayor de 350/l, puede iniciarse el tratamiento de la hepatitis C. No est claro si una carga viral elevada (es decir, > 50,000/ml) requiere empezar una HAART. Si la cuenta de clulas T CD4 est entre 200 y 350/l, el paciente podra beneficiarse del tratamiento para la hepatitis C si el RNA del HIV es menor de 5,000 copias/ml. Si ste es mayor, debe considerarse el inicio de una HAART. Una cuenta de clulas T CD4 menor de 200/l es una contraindicacin relativa. La HAART debe empezarse primero. La terapia con interfern puede reconsiderarse cuando exista un aumento adecuado de la cuenta de clulas CD4.

Pacientes con una HAART Si las clulas T CD4 estn por arriba de 350/l, con una HAART estable y la carga viral est por debajo del nivel de deteccin, el tratamiento puede comenzarse. Si las clulas T CD4 estn entre 200 y 350/l y la carga viral es estable y est por debajo del nivel de deteccin, la decisin depender de la situacin general (con la consideracin de los criterios que incluyen la gravedad de la hepatitis, el genotipo del HCV y el estado de la infeccin por HIV). Una cuenta de clulas T CD4 menor de 200/l es una contraindicacin relativa. Est a juicio decidir si se toma el riesgo de intentar el tratamiento con interfern (con la probabilidad de una mala respuesta y con el peligro de una mayor disminucin de la cuenta de clulas CD4, como resultado del tratamiento con interfern). Si es necesario, el tratamiento antirretroviral debe modificarse idealmente varias semanas antes de iniciar la terapia para el HCV. El tratamiento del HCV debe iniciarse solamente si la situacin clnica general es estable, es decir, cuando se ha alcanzado una buena supresin viral y se han evaluado o tratado los efectos secundarios. La didanosina est contraindicada con una terapia simultnea del HCV (puesto que puede conducir a pancreatitis, toxicidad mitocondrial y ms casos de descompensacin heptica). La zidovudina tambin debe evitarse en la medida de lo posible, con el fin de prevenir toxicidades adicionales (como anemia y leucopenia). Es posible que una terapia combinada con estavudina sea tambin desfavorable (debido a la toxicidad mitocondrial). Antes de modificar la HAART se debe asegurar que el xito del tratamiento de la terapia del HIV no se comprometa. Si slo se dispone de opciones limitadas de tratamiento, las indicaciones para el tratamiento de la hepatitis C deben reconsiderarse en ciertos casos.

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Prctica del tratamiento La combinacin de PEG-interfern con ribavirina durante un periodo de 48 semanas se recomienda como la terapia estndar (Soriano 2004), independientemente del genotipo (Rockstroh 2004). Actualmente existen dos interferones disponibles en la forma de PEG-interferones: PEG-Intron y Pegasys. El PEG-Intron se administra por va subcutnea y la dosis se basa en el peso corporal, a 1.5 g/kg. El Pegasys se inyecta por va subcutnea a una dosis fija de 180 g. Ambos medicamentos se administran una vez a la semana y deben conservarse refrigerados. La dosis de la ribavirina debe basarse en el peso corporal y debe establecerse a no menos de 10.5 mg/kg diariamente. Las cpsulas pueden tomarse juntas una vez al da o bien, distribuirse a lo largo del da. Debe advertirse a los pacientes ampliamente acerca de los efectos secundarios esperados, antes de iniciar el tratamiento. Deben abordarse tres aspectos principales de manera explcita: Casi todos los pacientes presentan sntomas similares a la influenza o malestar cuando inician el tratamiento. Puesto que la gravedad de los sntomas no puede predecirse con anticipacin, el tratamiento debe comenzar en un momento en el que no haya asuntos pendientes importantes, privados o profesionales (por ejemplo, antes de un fin de semana). El mdico consultante debe estar fcilmente disponible durante los primeros das del tratamiento. Adems debe prescribirse paracetamol. Los sntomas mejoran generalmente en las primeras dos a cuatro semanas. Por consiguiente, la decisin de interrumpir el tratamiento no debe tomarse antes de que termine el primer mes, si es posible. La mayora de los pacientes tolera el tratamiento bastante bien y puede continuar con sus actividades diarias de manera normal. Sin embargo, es posible que los pacientes no puedan trabajar durante varios das, particularmente en las etapas iniciales del tratamiento. En casos raros, los efectos secundarios pueden ser tan graves que los pacientes sean incapaces de trabajar durante el tratamiento completo. Esto tambin debe discutirse con el paciente con antelacin. Los pacientes deben estar conscientes del hecho que tanto el interfern como la ribavirina son potencialmente teratognicos. Por consiguiente, es importante que sigan un mtodo anticonceptivo confiable durante por lo menos seis meses despus del tratamiento. Todos los pacientes requieren un monitoreo clnico regular. ste debe realizarse inicialmente cada 2 semanas; ms adelante, por lo menos cada 4 semanas. El monitoreo de laboratorio debe incluir: Una biometra hemtica completa y transaminasas cada 2-4 semanas Pruebas de funcionamiento tiroideo cada 12 semanas (ms frecuentemente en caso de una disfuncin previa) Estado inmunolgico cada 12 semanas Niveles de lactato cada cuatro semanas en los pacientes que tienen comedicacin con estavudina El RNA del HCV es el parmetro ms importante para medir la respuesta al tratamiento y se determina despus de 12 semanas, para decidir acerca de la

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duracin del tratamiento. En la prctica, se determina frecuentemente despus de cuatro u ocho semanas en parte debido a que es una motivacin para un mayor tratamiento si hay una respuesta al mismo. La evaluacin de los efectos secundarios psicolgicos se realiza en todas las visitas clnicas. Las observaciones de otros, como los miembros de la familia, tambin pueden ser muy tiles. El manejo de los posibles efectos secundarios con frecuencia es el factor de decisin para el xito del tratamiento. Es posible que una frecuencia de interrupcin elevada en numerosos estudios clnicos (antiguos) se haya debido tambin a la falta de experiencia con la terapia combinada. Es probable que el manejo adecuado de los efectos secundarios d como resultado frecuencias de xito del tratamiento significativamente mejores. Es a menudo til indicar a los pacientes que los efectos secundarios son reversibles despus de interrumpir la terapia. La ribavirina causa anemia hemoltica hasta en el 20% de los pacientes. Esto puede tratarse con epoetina alfa. Las recomendaciones de la dosis varan: generalmente se inyectan por va subcutnea aproximadamente 100 IE/kg de peso corporal, tres veces a la semana. De otro modo, el disminuir la dosis a la mitad (con una hemoglobina menor de 10 g/dl) o interrumpir la ribavirina por completo (con una hemoglobina menor de 8.5 g/dl), son opciones posibles. No obstante, las reducciones de las dosis, empleadas frecuentemente en el pasado, deben realizarse slo si la epoetina no ayuda. Los estudios ms nuevos han demostrado que la dosis correcta de la ribavirina se asocia con una mejor respuesta al tratamiento. Se recomienda una dosis diaria de 5 mg de cido flico para reducir la hematotoxicidad. El tratamiento con el factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF) puede aliviar una leucopenia inducida por el interfern. La experiencia clnica es muy limitada hasta la fecha. Sin embargo, esta recomendacin parece estar justificada, con el fin de que la dosis requerida de interfern pueda mantenerse en caso de una leucopenia. La depresin leve que se presenta al recibir interfern puede tratarse con antidepresivos que se toleran bien (por ejemplo, 20 mg de paroxetina al da). La terapia debe interrumpirse inmediatamente en los casos de depresin grave o con el desarrollo de ideas suicidas. La prdida de peso que se presenta a menudo puede disminuirse con consejos acerca de la dieta. Es importante asegurar que se lleve una dieta regular, diseada segn las necesidades de cada paciente (por ejemplo, pacientes internados con drogadiccin). Es posible que la prdida de peso sea una forma de lipoatrofia y por consiguiente, en lo posible deben emplearse los anlogos de nuclosidos que tengan un menor riesgo para el desarrollo de lipodistrofia. Puede desarrollarse una disfuncin tiroidea durante el tratamiento con interfern (ver antes), que podra requerir la interrupcin de la terapia con ste. La duracin del tratamiento depende de la respuesta al mismo. Si el RNA del HCV an es positivo despus de 12 semanas, el tratamiento se interrumpe, independientemente del genotipo, puesto que una respuesta al tratamiento es improbable incluso si la terapia se contina. Las recomendaciones anteriores indicaban esperar hasta la semana 24, debido a una cintica de eliminacin

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retrasada en los pacientes con HIV, comparados con los pacientes monoinfectados con HCV. Sin embargo, ahora es posible tomar la decisin justo despus de 12 semanas, incluso con los pacientes con HIV Si el RNA del HCV ha disminuido en por lo menos 2 logs o es negativo, el tratamiento debe continuarse durante otras 36 semanas en los pacientes con todos los genotipos. Las recomendaciones anteriores eran detener la terapia despus de la semana 24 en los pacientes con el genotipo 2 3. No obstante, los datos recientes del estudio APRICOT demostraron una frecuencia de recurrencias muy baja, despus de 48 semanas de tratamiento, mientras que los estudios previos revelaron frecuencias de recurrencias hasta de 50%, si los pacientes se trataban slo durante 24 semanas. De este modo, los pacientes con todos los genotipos deben recibir el tratamiento durante por lo menos 48 semanas. La continuacin del tratamiento ms all de este periodo, en especial en los pacientes con los genotipos 1 y 4, posiblemente podra reducir las frecuencias de recurrencias an ms. Las recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis C estn evolucionando constantemente. Por consiguiente, un centro de tratamiento experimentado siempre debe estar en comunicacin con otros, en caso de que se necesiten aclaraciones. Debido a las complejidades de la coinfeccin por HIV/HCV, los pacientes deben recibir tratamiento participando en estudios clnicos, siempre que sea posible.

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Introduccin
El virus de la hepatitis B es uno de los patgenos humanos ms comunes en el mundo. Hasta el 95% de todos los pacientes infectados con HIV se han infectado con hepatitis B y aproximadamente el 10-15% tienen hepatitis B crnica, con una variacin considerable con respecto a las regiones geogrficas y a los grupos de riesgo. Se calcula que alrededor de 100,000 pacientes infectados con HIV en los EUA padecen hepatitis B crnica. La va sexual es la ruta de transmisin ms frecuente. La transmisin sangunea es ms probable que en el caso del HIV: despus de una lesin con una aguja contaminada con sangre infectada con el HBV, el riesgo de la infeccin es alrededor de 30% (con el HCV, aproximadamente 2-8%; con el HIV, aproximadamente 0.3%). La infeccin primaria por HBV conduce a una hepatitis crnica en el 2-5% de los adultos inmunocompetentes, mientras que los pacientes infectados con el HIV muestran un estado crnico con una frecuencia alrededor de cinco veces mayor. Una posible razn para esto es el defecto de las clulas T que se asocia con el HIV. Una polarizacin hacia una respuesta de tipo Th2 podra dar como resultado la inhibicin de los mecanismos especficos de defensa celular (por ejemplo, citotoxicidad, produccin de interfern- y de interleucina-2 y la frecuencia de proliferacin de las clulas T). La predisposicin gentica tambin podra jugar un papel importante en establecer el estado crnico de la hepatitis B. Los datos actuales indican que los factores especficos del virus, tales como el grado de la viremia del HBV, el genotipo (A-H) o la aparicin de mutantes de escape, no da como resultado diferencias entre los pacientes infectados con HIV y aqullos inmunocompetentes. Debe hacerse notar que el genotipo A afecta principalmente a hombres homosexuales que tienden a ser positivos para el antgeno de la hepatitis B, mientras que el genotipo D se observa predominantemente en consumidores de drogas intravenosas del sur de Europa, y parece estar asociado ms a menudo con un antgeno de hepatitis B negativo. Los genotipos podran influir en la respuesta al tratamiento con interfern (con una respuesta posiblemente mejor en los pacientes con el genotipo A). El virus de la hepatitis B y el HIV tienen varias caractersticas comunes, aunque el de la hepatitis B es un virus de DNA de doble cadena. El DNA viral se integra al genoma del husped despus de haber entrado al hepatocito. El RNA viral se transcribe en nuevo DNA viral mediante la polimerasa inversa del HBV y se traduce en protenas virales. La transcripcin inversa puede inhibirse mediante inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nucles(t)idos. La integracin del virus al genoma de los hepatocitos del husped y a las clulas T CD4 previene su erradicacin. Finalmente, los mecanismos para el desarrollo de resistencia son muy similares en ambos virus. El diagnstico del HBV se establece como en los pacientes sin infeccin por HIV. La Tabla 1 es un resumen de la interpretacin de los resultados de pruebas serolgicas. El escrutinio del HBV en los pacientes infectados con HIV comienza con el HBsAg (antgeno de superficie de la hepatitis B), los anti-HBs (anticuerpos de superficie de la hepatitis B) y el anti-HBc (anticuerpo del ncleo o core de la hepatitis B). Si se encuentra un HBsAg positivo, deben realizarse los exmenes para

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determinar el HBeAg (antgeno e del HBV), el anti-HBe (anticuerpo contra el antgeno e del HBV) y el DNA del HBV. Existe un debate acerca de la denominada infeccin oculta, debida a un escape inmunolgico. Esto significa que los pacientes carecen del HBsAg, pero son positivos para el DNA del HBV. Los estudios recientes no han encontrado evidencias de dicha infeccin oculta, y la prevalencia y el impacto en la coinfeccin an no son claros.
Tabla 1: Interpretacin de los resultados de pruebas serolgicas para el HBV Interpretacin HBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg + + + (IgM) + (IgG) + (IgG) + (IgG) + (IgG) + (IgG) + + antiHBe + + + DNA del HBV + + + +

Sin contacto previo con el HBV Infeccin aguda + Infeccin antigua con inmunidad Hepatitis B crnica + 1 Infeccin oculta Mutante de la regin pre- + core Estado de portador + inactivo Inmunidad despus de la vacunacin 1 En controversia. Ver texto arriba.

En general, debe hacerse un escrutinio de los pacientes con hepatitis B crnica cada 6 a 12 meses para detectar carcinoma hepatocelular (HCC). Debe determinarse la alfa-fetoprotena en suero y debe realizarse un ultrasonido del hgado. Esta recomendacin es independiente de la cirrosis aparente, puesto que el 10 al 30% de los pacientes que desarrollan un HCC carece de una cirrosis previa.

Curso de la hepatitis B con una infeccin por HIV concomitante


La hepatitis B crnica tiene un curso desfavorable en los pacientes infectados con HIV, comparados con los pacientes monoinfectados, y el riesgo de la mortalidad asociada con el hgado aumenta significativamente. Los datos del Estudio Multicntrico de Cohortes de SIDA (MACS, Multicenter AIDS Cohort Study) han demostrado la influencia desfavorable de la infeccin por HIV en la hepatitis B (Thio 2002). En aproximadamente 5,000 pacientes observados durante un periodo de 14 aos, el riesgo de la mortalidad asociada con el hgado fue 8 veces mayor que en los pacientes con HIV, negativos para el antgeno HBs (14.2/1,000 aos-persona vs. 1.7/1,000) y 15 veces mayor que en los pacientes sin HIV, negativos para el antgeno HBs (14.2/1,000 vs. 0.8/1,000). La mortalidad asociada con el hgado, debida a la hepatitis B, ha aumentado significativamente desde la introduccin de la HAART en esta cohorte.

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Adems de incrementar la mortalidad, la coinfeccin por HIV acelera la evolucin de la hepatitis B y aumenta el riesgo de cirrosis. El anlisis histolgico de una serie de 132 hombres homosexuales con hepatitis B crnica, de los cuales 65 estaban coinfectados con HIV, mostr una mayor prevalencia de la cirrosis heptica en los pacientes coinfectados con HBV/HIV. No se observaron diferencias en el grado de la actividad inflamatoria. Fue interesante que varios pacientes desarrollaron fibrosis y cirrosis graves, en presencia de una actividad inflamatoria slo mnima. Este fenmeno tambin se ha descrito en otras poblaciones de pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, en receptores de transplante de rganos). Es posible que los pacientes positivos para HIV presenten periodos ms frecuentes de reactivacin de la hepatitis B crnica que los pacientes negativos para HIV. A pesar del empeoramiento descrito, el curso clnico en un inicio es generalmente ms benigno en los pacientes positivos para HIV, aunque aumenta la duplicacin viral. Esto parece contradictorio al principio, pero puede explicarse mediante el deterioro de la inmunidad celular, el cual puede conducir a un incremento de la duplicacin viral, pero al mismo tiempo, tambin reduce el dao al hepatocito. Por consiguiente, las transaminasas en los pacientes coinfectados con HBV/HIV frecuentemente estn aumentadas slo un poco. En cambio, el DNA del HBV, un marcador de la duplicacin viral, est ms aumentado que en los pacientes inmunocompetentes. Hay una correlacin directa entre el grado de inmunosupresin y el control de la duplicacin viral del HBV: los pacientes con SIDA muestran con mayor frecuencia los signos de una duplicacin viral activa (son positivos para los antgenos HBs y HBe, se detecta el DNA del HBV) que los pacientes sin SIDA. El incremento del deterioro del sistema inmune puede dar como resultado una reactivacin de la infeccin por HBV, incluso en los casos con una hepatitis B aparentemente resuelta (positivos para el anti-HBe, negativos para el DNA del HBV e incluso positivos para el anti-HBs). La mayora de los estudios acerca de la influencia de la infeccin de hepatitis B en el curso de la enfermedad por HIV no ha sido capaz de demostrar un tiempo de sobrevida ms corto. La infeccin por HBV no conduce a un decremento ms rpido de las clulas CD4, ni a una frecuencia aumentada de los eventos que definen al SIDA. Sin embargo, la reduccin de la mortalidad asociada con el HIV ha llevado a un aumento de la mortalidad resultante de las complicaciones relacionadas con el hgado. Adems, la hepatotoxicidad relacionada con la HAART se desarrolla cerca de tres veces ms comnmente en los pacientes con hepatitis B crnica. Falta por determinar si el pronstico de los pacientes infectados con HBV/HIV se modifica o no con la HAART y con las terapias eficaces para tratar al HBV.

Prevencin
Todos los pacientes infectados con HIV, pero con serologa negativa para la hepatitis B, deben vacunarse. No obstante, la vacuna podra ser menos eficaz debido a la inmunosupresin. Aproximadamente el 30% de los pacientes infectados con HIV tiene una no respuesta primaria (slo 2.5% en individuos inmunocompetentes). Esto es cierto en particular para los pacientes con cuentas de clulas CD4 menores de 500/l, cuya frecuencia de respuesta es de slo 33%. Por

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lo tanto, se administra una dosis convencional a los pacientes con cuentas de clulas CD4 mayores de 500/l (20 g en los meses 0, 1 y 12), mientras que se recomienda un esquema intensivo para los pacientes con cuentas de clulas CD4 menores de 500/l (20 g en los meses 0, 1, 2 y la ltima dosis entre los meses 6 y 12). En caso de una no respuesta (se verifica a las 12 semanas despus de cada ciclo), la vacunacin se repite con una dosis doble, en cuatro etapas (40 g en los meses 0, 1, 2, y 6-12). Los pacientes con cuentas de clulas CD4 menores de 200/l, quienes no reciben una HAART, deben tratarse primero con una HAART y recibir despus la inmunizacin contra el HBV. La prdida de la inmunidad protectora se observa hasta en el 30% durante cada ao despus de la seroconversin. Por consiguiente, el anti-HBs debe monitorearse una vez al ao y las dosis de refuerzo deben considerarse si los niveles del anticuerpo anti-HBs son menores de 100 IU/l. Los pacientes con HIV que no estn inmunizados adecuadamente contra el HBV deben someterse a un escrutinio cada ao para buscar una infeccin adquirida recientemente. Los pacientes coinfectados con HIV/HBV, quienes son seronegativos para la hepatitis A, deben vacunarse contra sta (en los meses 0 y 6), puesto que existe una frecuencia aumentada de hepatitis grave o fulminante en caso de una hepatitis A aguda. Los pacientes susceptibles a ambas hepatitis A y B pueden vacunarse con una vacuna bivalente (en los meses 0, 1 y 6). Despus de la inmunizacin, debe aconsejarse a los pacientes acerca de las medidas comunes que deben tomar para prevenir una futura transmisin, as como la transmisin de otros virus, como aqullos de la hepatitis C o la hepatitis D (practicar sexo ms seguro, evitar compartir jeringas y otras). Deben recibir educacin acerca de las estrategias para evitar la evolucin de la enfermedad heptica, tales como evitar el consumo de alcohol, el uso del tabaco (en controversia) o de suplementos herbales, muchos de los cuales son hepatotxicos. La aplicacin de frmacos hepatotxicos (por ejemplo, agentes anti-tuberculosos) debe realizarse con precaucin. Los recin nacidos de madres con hepatitis B crnica deben recibir la inmunoglobulina de la hepatitis B y una inmunizacin activa.

Tratamiento
El tratamiento de la hepatitis B crnica es problemtico en los pacientes coinfectados, debido al deterioro del sistema inmune. Puesto que el HBV persiste en las clulas infectadas, aun despus de un tratamiento exitoso, la erradicacin del HBV no parece ser posible con las estrategias de tratamiento actuales. De manera similar, el desarrollo de anticuerpos anti-HBs protectores, con la prdida subsecuente del HBsAg, es difcil de alcanzar, dado que la reserva integrada del HBV se escapa del efecto antiviral directo de la mayora de los frmacos anti-HBV. Los objetivos actuales del tratamiento son lograr la seroconversin del HBeAg al anti-HBe, una supresin completa del DNA del HBV, la normalizacin de las transaminasas y la mejora de la histologa heptica. Otros beneficios de la terapia para el HBV incluyen reducir el riesgo de la transmisin y posiblemente, el riesgo de la hepatotoxicidad inducida por la HAART.

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Frmacos con actividad contra el HBV Los estudios con el interfern en la era previa a la HAART no mostraron casi ninguna respuesta (la respuesta fue ms frecuentemente de 0%). La reconstitucin inmune con la HAART y la introduccin de los interferones pegilados cambiarn y definirn nuevamente el papel de los interferones en el tratamiento. En general, la eficacia de la terapia con IFN- es mayor en la hepatitis B crnica, positiva para el HBeAg, que en aqulla negativa para el HBeAg. Los pacientes con niveles altos de ALT y ttulos bajos de DNA del HBV muestran las mejores respuestas. En los pacientes monoinfectados con HBV, positivos para el HBeAg, la frecuencia de seroconversin es mayor con el interfern que con nucles(t)idos. Esto pone en duda si el tratamiento con interfern debe ofrecerse al subgrupo particular de pacientes coinfectados, que tienen varios predictores positivos de respuesta al tratamiento (positivos para el HBeAg, cuentas de CD4 elevadas, niveles altos de ALT) y que no necesitan una HAART. Actualmente se esperan los resultados del uso del PEG-interfern. Sin embargo, los datos estn limitados en el presente y la inclusin de los pacientes en los ensayos clnicos prospectivos se recomienda ampliamente. El tratamiento con interfern se limita debido a su toxicidad. El IFN est contraindicado en los pacientes con una enfermedad heptica descompensada. Debe utilizarse con cautela en los pacientes con una enfermedad heptica avanzada. Se puede encontrar informacin detallada acerca del empleo de los interferones en las secciones de Hepatitis C y de Frmacos. La respuesta al IFN- es mucho menor en los pacientes con cuentas CD4 bajas. Existen dos clases de frmacos para estos pacientes: anlogos de nuclesidos y de nucletidos, los cuales inhiben a la polimerasa del HBV. La lamivudina fue el primer anlogo de nuclesidos que fue aprobado para tratar la hepatitis B crnica. Tiene una excelente actividad contra el HBV, adems de tener eficacia antirretroviral. Puede mejorar los dos marcadores de duplicacin viral y la actividad histolgica. La frecuencia de seroconversin en los pacientes coinfectados es de aproximadamente 22 a 28% (Benhamou 1996). No est clara la duracin ptima del tratamiento: se recomiendan 6 a 12 meses de tratamiento para los pacientes positivos para HBV, sin infeccin por HIV. Los periodos de tratamiento ms prolongados se asocian con mejores frecuencias de respuesta. En los pacientes infectados con HIV, la infeccin por HIV subyacente determina en general la duracin del tratamiento con lamivudina. El desarrollo de resistencia limita el tratamiento a largo plazo con lamivudina. Esta resistencia se debe a una mutacin en la secuencia YMDD en el DNA del gen de la polimerasa del HBV. La produccin del HBeAg puede interrumpirse en caso de haber mutaciones en esta secuencia, de manera similar a como ocurre con un mutante pre-core. Se ha reportado que la frecuencia del desarrollo de resistencia ocurre en por lo menos el 20% de los pacientes por ao. Esto corresponde a las frecuencias de los pacientes no infectados con HIV, quienes generalmente reciben tratamiento con 100 mg de lamivudina al da. Se desconoce el efecto de continuar con el tratamiento con lamivudina durante el curso de la hepatitis B, en caso de resistencia. Si se interrumpe la lamivudina, puede desarrollarse el cuadro clnico de una hepatitis aguda, como resultado de una reactivacin. La emtricitabina ha agregado nuevas opciones al tratamiento de la hepatitis B. La seroconversin se presenta hasta en el 30% de los pacientes despus de 2 aos. La

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emtricitabina, como la lamivudina, es un anlogo de la citosina, aprobada para el tratamiento de la infeccin por HIV. Se le debe considerar como intercambiable con la lamivudina, puesto que ambas substancias comparten una resistencia cruzada y son muy similares en trminos de caractersticas y tolerabilidad. La dosis efectiva parece ser de 200 mg, una vez al da. El frmaco es bien tolerado, sin ningn evento adverso que limite la dosis. Los resultados preliminares sugieren que la resistencia a la emtricitabina podra ocurrir con menor frecuencia que con la lamivudina. El anlogo de nucletidos adefovir es un tratamiento alterno. Ha obtenido su aprobacin para el tratamiento de la hepatitis B crnica desde fines de 2002 en los EUA y desde comienzos de 2003 en Europa. La eficacia del adefovir contra el HBV in vitro es excelente. La prdida del HBeAg se presenta en cerca de 27% de los pacientes tratados, y la seroconversin, en 12%. No se observ ningn desarrollo importante de resistencia al adefovir durante mucho tiempo. Cerca de 2.5% de los pacientes desarrolla resistencia despus de 2 aos de tratamiento (Angus 2003), aunque parece que no hay resistencia cruzada con la lamivudina. Por consiguiente, el adefovir an es una opcin, incluso despus del desarrollo de resistencia a la lamivudina. No est claro si debe aadirse a la terapia con lamivudina o si debe administrarse secuencialmente. No se han observado hasta la fecha mutaciones de resistencia del HIV ni ningn efecto del adefovir en el HIV. Sin embargo, se necesitan ms datos para asegurar que el adefovir no selecciona mutaciones de resistencia en el HIV a dosis bajas, lo que podra comprometer la actividad futura del tenofovir. Podra desarrollarse un cuadro clnico de hepatitis aguda despus de interrumpir el adefovir, similar a como ocurre con la lamivudina. La dosis estndar del adefovir es de 10 mg, una vez al da. Se requiere ajustar la dosis en los casos de insuficiencia renal. Varios estudios controlados con placebo han demostrado que no aumentan los efectos secundarios cuando se compara con el placebo. En particular, los efectos nefrotxicos que se observaron con una dosis de 120 mg se han reportado con una incidencia menor de 1%, despus de 96 semanas de observacin con la dosis menor. El tenofovir es otra posibilidad. Actualmente est aprobado para tratar la infeccin por HIV y no para tratar la hepatitis B. Varios estudios piloto han demostrado una eficacia excelente del tenofovir contra la hepatitis B en pacientes coinfectados con HIV, en los que el 70% de los pacientes tuvo niveles no detectables del DNA del HBV despus de 2 aos, y el 15% de los pacientes tuvo una seroconversin del HBeAg. El tenofovir tambin es eficaz en presencia de resistencia a la lamivudina. Los niveles de creatinina y de fosfato deben monitorearse con regularidad, debido al desarrollo potencial (raro) de nefrotoxicidad. Es interesante que el tenofovir parece ser activo si fracasa la terapia con adefovir. En vista de la leccin aprendida con el HIV y con la alta frecuencia de resistencia del HBV con la terapia con lamivudina, la combinacin de por lo menos dos frmacos parece prudente. No obstante, los estudios con terapias combinadas encontraron resultados divergentes. La combinacin de IFN- ms lamivudina o adefovir no ha demostrado ninguna superioridad hasta la fecha. Por otro lado, hay un beneficio claro si la lamivudina se combina con tenofovir. La combinacin de estos dos frmacos aumenta la actividad antiviral y retrasa la seleccin de la resistencia del HBV. La terapia combinada se est explorando ms en varios ensayos clnicos. Si es posible, actualmente debe preferirse una terapia combinada

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con un anlogo de nuclesido y un anlogo de nucletido, en lugar de la monoterapia. Finalmente, el transplante de hgado puede ser una opcin para ciertos pacientes que tienen cirrosis y/o que desarrollan carcinoma hepatocelular. Pautas del tratamiento Se han publicado diversas pautas de tratamiento, aunque muchos aspectos de la coinfeccin por HIV/HBV no se han analizado hasta la fecha y las recomendaciones no son uniformes (Brook 2003, Murphy 2004, Soriano 2005). En principio, debido a la evolucin acelerada y al aumento de la mortalidad en la coinfeccin, las posibilidades de tratamiento deben examinarse para cada paciente. El tratamiento se recomienda si: La ALT est consistentemente > 2 veces por arriba de la norma (los valores elevados de la ALT antes del tratamiento se correlacionan con mejores respuestas al interfern y a la lamivudina); El HBeAg es positivo; El DNA del HBV est en > 105 copias/ml (el umbral ptimo se desconoce; se han propuesto umbrales ms bajos para iniciar la terapia); Se ha detectado una inflamacin significativa o una fibrosis heptica mediante biopsia.

Ha habido controversias en la discusin acerca del papel de la biopsia heptica en los pacientes coinfectados. La indicacin de la terapia para el HBV se basa actualmente en los marcadores serolgicos solos. De hecho, se considera que la biopsia heptica es deseable, puesto que el conocimiento de la gravedad del dao heptico puede influir en la eleccin o en la duracin del tratamiento, y podran excluirse otras causas de la enfermedad heptica. La biopsia heptica se recomienda particularmente en los pacientes con estado de portador inactivo (positivos para el HBsAg, pero sin ningn otro marcador de duplicacin). Sin embargo, no es obligatoria antes de iniciar el tratamiento del HBV. Podran sugerirse las siguientes recomendaciones para un tratamiento, pero requieren confirmarse en estudios futuros. Un tratamiento eficaz de la infeccin por HIV no debe ponerse en riesgo. En concordancia, la lamivudina, la emtricitabina y el tenofovir, que son eficaces tanto contra el HIV como contra el HBV, tienen que combinarse con otras substancias eficaces contra el HIV, con la finalidad de asegurar una HAART adecuada. Por otro lado, el adefovir no es eficaz para el tratamiento del HIV y no debe ser considerado como parte del esquema de la HAART. La consideracin principal es la necesidad de una HAART (Tabla 2): ! Si el paciente se trata con una HAART o requiere una HAART debido a cuentas bajas de clulas CD4, en el esquema de la HAART deben incluirse frmacos con actividad tanto contra el HIV, como contra el HBV (es decir, lamivudina, emtricitabina o tenofovir). ! Si no se requiere una HAART, el uso de frmacos sin actividad contra el HIV parece ser la mejor eleccin (es decir, adefovir o IFN-). Los frmacos disponibles en la actualidad se muestran en la Tabla 3.

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Tabla 2: Recomendaciones del tratamiento para pacientes coinfectados con HIV/HBV Se usa o se necesita una HAART? No Hay indicacin para el tratamiento de la Hepatitis B? No Recomendacin

No No No

S HbeAg positivo S HbeAg negativo S

Monitorear la hepatitis B (es decir, determinar transaminasas cada 3 meses, DNA de INR/HBV cada 6 meses) Discutir la biopsia heptica Lamivudina (o emtricitabina) ms tenofovir: continuar o aadir substancias de acuerdo con el esquema para el HIV Si la HAART no contiene tenofovir ms lamivudina (o emtricitabina): - podra agregarse lamivudina (o emtricitabina) ms tenofovir - podra agregarse adefovir pero no si se administra tenofovir! - podra considerarse el interfern pegilado Interfern (pegilado) Adefovir Si no se han cumplido los criterios para iniciar la HAART, podra discutirse la administracin ms temprana de la HAART (que contenga tenofovir ms lamivudina)

Tabla 3: Opciones teraputicas actuales para la hepatitis B crnica en la coinfeccin por HIV/HBV. Frmaco Interfern- Dosis 5 MU al da o 10 MU 3 das a la semana 180 g de Pegasys una vez a la semana 1.5 g/kg de peso corporal de PEGIntron una vez a la semana 300 mg al da Duracin de la terapia 4-6 meses en pacientes positivos para el HbeAg 12 meses en pacientes negativos para el HbeAg

PEG-Interfern

Slo Pegasys est aprobado para la hepatitis B en pacientes monoinfectados. Aqu, la duracin de la terapia es de 12 meses.

Lamivudina (3TC)

Emtricitabina Adefovir Tenofovir Entecavir

200 mg al da 10 mg al da 300 mg al da 0.5 mg, si no se ha tratado con 3TC 1.0 mg, si ya se ha tratado con 3TC

12 meses como mnimo en pacientes positivos para el HbeAg y 6 meses despus de la seroconversin del HbeAg Indefinida en pacientes negativos para el HbeAg No definida 12 meses como mnimo, posiblemente de por vida No definida No definida

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La normalizacin inicial de la ALT y la reduccin significativa del DNA del HBV se alcanzarn en la mayora de los casos mediante cualquier agente anti-HBV. Los niveles de la ALT no correlacionan bien con la actividad inflamatoria, y muchos otros factores influyen en ella, tales como la hepatotoxicidad debida a la HAART o a otros frmacos, el consumo de alcohol y la reconstitucin inmune. Por lo tanto, su valor para monitorear el tratamiento es limitado. La seroconversin del HBeAg se presenta en tanto como el 25% de los pacientes. El punto de corte ms deseable de la prdida del HBsAg se observa slo en 5-10% de los pacientes, en un lapso de un ao a partir del inicio del tratamiento con IFN-, pero se presenta menos frecuentemente con anlogos de nucles(t)idos. Los datos acerca de la duracin de las respuestas al tratamiento son heterogneos. La prdida del HBeAg, inducida por el IFN-, perdura en ms de 80% de los pacientes durante ms de 5 aos. La duracin despus del tratamiento con lamivudina no es tan buena, y se presentan recurrencias con frecuencia cuando la lamivudina se interrumpe. Por consiguiente, la lamivudina debe continuarse por lo menos durante 6 meses despus de la seroconversin del HBeAg. La duracin ptima del tratamiento no est clara en la actualidad. Las recomendaciones para los pacientes monoinfectados con el HBV son: despus de la seroconversin (prdida del antgeno HBe) o de la prdida del antgeno HBs, el tratamiento debe continuar durante por lo menos otros 4 a 6 meses. La seroconversin debe determinarse en dos ocasiones, con un lapso de 3 meses entre stas. Para los mutantes negativos para el HBe, los parmetros del xito del tratamiento son las transaminasas y el DNA del HBV (< 105 copias/ml) o la prdida del antgeno HBs. De otra manera, el tratamiento debe interrumpirse debido a la prdida de la eficacia. El tratamiento del HBV podra tener que continuarse indefinidamente despus de la seroconversin, debido a la persistencia del HBV. Esto podra ser el caso por lo menos en los pacientes que presentan una inmunosupresin. Puede observarse un aumento transitorio de las transaminasas que en general es moderado y se resuelve pronto despus de haber empezado la terapia para el HBV. Se debe a una inmunorreconstitucin y a la subsecuente actividad inflamatoria aumentada. En caso de haber un incremento notable y/o creciente de las transaminasas, deben considerarse otras explicaciones (por ejemplo, aumento de la duplicacin del HBV, resistencia del HBV, acidosis lctica, hepatotoxicidad por los frmacos antirretrovirales, una superinfeccin con virus de la hepatitis distintos de la hepatitis B). Despus de la seroconversin, el tratamiento debe continuarse durante por lo menos 6 meses (posiblemente ms) o hasta que se pierda el efecto (elevacin de las transaminasas y de la carga viral). Si el HIV desarrollara resistencia contra alguno de los frmacos, por ejemplo, la lamivudina, sera razonable cambiar la terapia para el HIV, pero tambin mantener la lamivudina, con el fin de no poner en riesgo el efecto sobre el HBV. Puesto que la mayora de los casos de hepatitis B aguda se resuelven espontneamente, incluso en los pacientes positivos para HIV, se recomienda slo un tratamiento de apoyo. Adems, los datos acerca de esta situacin son escasos (por ejemplo, peligro de una resistencia en caso de una terapia temprana, sin ninguna otra opcin despus).

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Dos temas principales dominarn en el desarrollo futuro de terapias para el HBV en el futuro cercano. En primer lugar, las terapias combinadas, incluso la combinacin con compuestos nuevos, se estn investigando ms y podran influir significativamente en el desarrollo de la resistencia. En segundo lugar, existen numerosos frmacos nuevos con actividad especfica contra el HBV, que an se estn desarrollando y que permitirn alcanzar un mayor progreso. El entecavir es probablemente el siguiente frmaco que ser aprobado. Es uno de los agentes antiHBV ms potentes que se han examinado hasta la fecha y carece de actividad antiHIV. No comparte resistencia cruzada con el adefovir ni con el tenofovir y muestra respuestas virolgicas en pacientes con resistencia a la lamivudina, aunque no tan buenas como en los pacientes que no se han tratado con lamivudina. Tiene un perfil de seguridad muy bueno y en los pacientes coinfectados, independientemente del HIV, permitir el manejo de la infeccin por HBV. La dosis recomendada del entecavir ser probablemente de 1.0 mg al da para los pacientes coinfectados. Otros frmacos que se estn probando son la clevudina y la telbivudina. Ambos muestran resistencia cruzada con la lamivudina y una actividad disminuida en presencia de mutantes YMDD.

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Coinfecciones por HIV y HBV/HCV


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Introduccin

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18. Enfermedades Dermatolgicas y Mucocutneas


Helmut Schoefer, Dana L. Sachs, Falk Ochsendorf Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Introduccin
Desde 1981, cuando se publicaron los primeros reportes de SIDA en la literatura mdica, las enfermedades dermatolgicas y mucocutneas jugaron un papel importante en el diagnstico clnico de la inmunodeficiencia adquirida. El sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales jvenes fue el primer sntoma que caus que el SIDA fuera una enfermedad notable (Friedman-Kien 1981, 1990). Adems, las infecciones oportunistas de la piel y de la cavidad oral, como el herpes simple y la candidiasis, se publicaron como marcadores clnicos de inmunodeficiencia adquirida (Gottlieb 1981, Siegal 1981). En los primeros aos de las infecciones por HIV, se observ un amplio espectro de infecciones cutneas comunes en pacientes, debidas a virus, bacterias, hongos, protozoarios y parsitos, as como muchas manifestaciones raras de dermatosis comunes (Friedman-Kien 1989, Farthing 1989, Schfer 1990, Schfer 1991, Berger 1997). Las alteraciones del sistema inmune celular permiten a los organismos, considerados no patgenos, penetrar a los tejidos y causar infecciones. Tales infecciones oportunistas, as como cualesquiera otras infecciones del husped inmunodeficiente, se comportan agresivamente en ocasiones, por lo que conducen a un curso clnico que amenaza a la vida. Las enfermedades dermatolgicas ms frecuentes, documentadas en un estudio prospectivo a largo plazo con pacientes infectados con HIV, en el Departamento de Dermatologa y Venereologa, Hospital Universitario, Frankfurt/M, Alemania, entre 1983 y 2004, se resumen en la Tabla 1. Las diferencias en la prevalencia y en la incidencia de las enfermedades mucocutneas entre pases pueden atribuirse al clima, las enfermedades endmicas, los estndares de higiene y la disponibilidad de recursos mdicos especializados y frmacos, as como a factores sociales, econmicos y culturales. Los grupos de riesgo observados hombres homosexuales, IVDA (consumidores de drogas intravenosas), sujetos heterosexuales y nios juegan un papel importante en la incidencia y en la prevalencia de las enfermedades mucocutneas asociadas con el HIV (Tzung 2004, Geoghagen 2004, Shimizu 2000, Munoz-Perez 1998, Sivayathorn 1995, Smith 1994, Pallangyo 1992).

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Enfermedades Dermatolgicas y Mucocutneas


No. de pacientes % de todos los pacientes con HIV 30% 28% 28% 23% 23% 23% 21% 20% 17% 16% 16% 16% 16% 16% 15% 14% 13% 10% 9% 6% 5% 1.2% 1.1% 0.4% 2149 100%

Tabla 1: Frecuencia de enfermedades dermatolgicas en 2149 pacientes infectados por HIV, Depto. de Dermatologa y Venereologa, Hospital Universitario, Universidad J. W. Goethe, Frankfurt/M Candidiasis bucal Dermatitis seborreica Xeroderma Tinea Foliculitis Sfilis (activa/seropositiva) Sarcoma de Kaposi Prurito Verrugas genitales Infecciones por Candida, otras Exantema medicamentoso Herpes simple genitoanal Herpes zster Gonorrea (activa/historia de) Infecciones bacterianas Molusco contagioso Verrugas (HPV, virus del papiloma humano) Herpes simple labial Leucoplaquia pilosa oral Prdida del cabello Psoriasis Carcinoma basocelular (BCC) Carcinoma espinocelular (SCC) Melanoma Nmero total de pacientes entre 1982 - 2000

636 619 600 502 492 485 460 436 368 355 349 349 345 340 315 301 278 214 188 135 117 25 23 9

Nota: La frecuencia de las enfermedades dermatolgicas de esta lista refleja los sntomas clnicos de 2149 pacientes infectados con HIV, quienes visitaron el Hospital Universitario de Frankfurt entre 1982 y 2000 debido a problemas dermatolgicos. La mayora de estos pacientes fueron referidos con una infeccin por HIV conocida. En otros, se detect que eran positivos para HIV por sus sntomas dermatolgicos, los cuales se interpretaron como marcadores clnicos de inmunodeficiencia adquirida grave y condujeron a realizar pruebas de anticuerpos contra el HIV. La gran mayora de estos pacientes (75%) fueron revisados en la era previa a la HAART (entre 1982 y 1996). Desde 1996, ms de 80% de los pacientes con HIV/SIDA que viven en Frankfurt/M. estn bajo una HAART. Esto llev a una reduccin significativa de las enfermedades dermatolgicas oportunistas (en 90%) y del sarcoma de Kaposi (en 90%). La frecuencia elevada de enfermedades dermatolgicas que se resume en esta tabla an se observa en pacientes que no estn bajo una HAART o en quienes todava no se establece el diagnstico de una infeccin por HIV.

Entre las enfermedades de transmisin sexual, el chancroide es un indicador importante de la diseminacin de la epidemia por HIV en regiones tropicales y subtropicales, mientras que en Europa, las infecciones por herpes simple y un resurgimiento de la sfilis en hombres homosexuales son indicadores ms importantes. Recientemente ha habido un aumento de los reportes de

Introduccin

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linfogranuloma venreo (una STD (enfermedad de transmisin sexual) causada por Chlamydia trachomatis (L1-3)) en hombres homosexuales en varias ciudades grandes de Europa. Se sospecha que esto se debe a modificaciones de la conducta sexual de hombres homosexuales durante los ltimos 5 a 7 aos. El temor de adquirir una infeccin por HIV, debido a prcticas sexuales inseguras, ha disminuido conforme los pacientes tienen vidas ms largas y saludables al llevar una terapia HAART. Entre los pacientes podra existir una idea de que la infeccin por HIV ya no dicta una sentencia de muerte porque la HAART disminuye las cargas virales, lo que da como resultado el desarrollo de menos enfermedades. Adems, muchos hombres desconocen el riesgo de una infeccin por otras STDs, como la sfilis, a travs de un contacto bucogenital. La sfilis se observa en la actualidad 4 a 10 veces ms frecuentemente en hombres homosexuales en reas urbanas, en comparacin con el ao 2000. No se ha observado un aumento de la incidencia ni de la prevalencia de la sfilis en mujeres europeas hasta la fecha, pero es muy probable que a la epidemia en los hombres homosexuales prosiga una epidemia heterosexual en unos cuantos aos. De acuerdo con los datos epidemiolgicos, proporcionados por el Instituto Robert Koch en Berln, el registro de casos nuevos de sfilis excedi al nmero de infecciones por HIV de registro nuevo en 2003 en ms de 1000 casos (RKI 2003). Se ha hecho evidente que un sistema inmune celular funcional juego un papel importante en la proteccin contra los tumores epiteliales. La probabilidad de desarrollar carcinomas espinocelulares, carcinomas basocelulares, linfomas o incluso melanoma, se correlaciona con el tiempo que sobreviven los pacientes inmunocomprometidos infectados con HIV. Los pacientes infectados con HIV sobreviven ms tiempo actualmente que los pacientes de la era previa a la HAART. Por esta razn, es necesario monitorear a estos pacientes para buscar tumores malignos cutneos, tales como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma y linfomas cutneos. De manera anloga como ocurre con un receptor de transplante de rgano, inmunosuprimido a largo plazo, el paciente infectado con HIV debe ser examinado peridicamente para buscar melanoma, as como cnceres de piel distintos al melanoma, incluso la queratosis actnica (Schfer 1998). Los factores como la luz UV, fumar y los virus oncognicos (especialmente las infecciones mucocutneas con HPV 16 y HPV 18) deben considerarse como cofactores en la carcinognesis. Los precursores del cncer de piel como la queratosis actnica, la papulosis bowenoide, la enfermedad de Bowen y las neoplasias intraepiteliales de la regin genital o anal, deben tratarse pronto y de manera agresiva. La incidencia del carcinoma anal, un tumor epitelial que se encuentra tpicamente en hombres de edad avanzada, est aumentando en la actualidad en hombres homosexuales jvenes, infectados con HIV. Tal parece que la duracin total, ms que la gravedad de la inmunodeficiencia, es importante para la manifestacin de estos tumores. Como ocurre con los pacientes no inmunocomprometidos, los factores de riesgo como las caractersticas de la pigmentacin, la sensibilidad solar, los patrones de conducta de exposicin a la luz solar y la localizacin geogrfica, deben considerarse en la evaluacin.

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Enfermedades Dermatolgicas y Mucocutneas

Examen Dermatolgico y Terapia


Los pacientes infectados con HIV, con una enfermedad avanzada, padecen con frecuencia enfermedades dermatolgicas comunes (Tabla 1), pero tambin presentan dermatosis raras, nicas de la infeccin por HIV. La evaluacin dermatolgica cuidadosa puede llevar al diagnstico de infecciones generalizadas graves en esta poblacin, tales como la criptococosis, la angiomatosis bacilar, la leucoplaquia pilosa oral y las infecciones de la piel por Penicillium marneffei. Las dermatosis comunes se presentan comnmente con hallazgos atpicos y podran causar dilemas diagnsticos. Por ejemplo, el herpes simple labial puede presentarse con erosiones superficiales grandes o lesiones profundamente ulcerosas, en vez de las clsicas vesculas pequeas sobre una base eritematosa. Las erupciones de la sfilis secundaria pueden ulcerarse y formar lesiones rupiales, acompaadas de fiebre alta y sntomas constitucionales (sfilis maligna). Por consiguiente, es importante establecer el diagnstico de todas las erupciones cutneas mediante las pruebas apropiadas, tales como cultivos de tejidos, biopsias y frotis de las lesiones, antes de iniciar una terapia. Dado que los pacientes infectados con HIV tienen un riesgo elevado de contraer otras STDs, debido a los medios comunes de transmisin, se les debe monitorear en busca de stas. Durante los ltimos tres aos, el 39% de todos los pacientes con sfilis que acudieron al Departamento de Dermatologa y Venereologa tena una coinfeccin por HIV. La evaluacin dermatolgica debe incluir una inspeccin cutnea completa, un examen de la cavidad oral, una inspeccin de la regin anogenital y la palpacin de los ganglios linfticos. Los esquemas de tratamiento estndares para las enfermedades dermatolgicas y mucocutneas podran ser inadecuados para los pacientes infectados con HIV debido a las cepas raras de organismos, lo que conducira a una resistencia a frmacos. En estos casos podra necesitarse considerar esquemas de dosis elevadas o terapias de segunda y de tercera lnea (Osborne 2003). Los esquemas diagnsticos y teraputicos de las enfermedades dermatolgicas ms frecuentes, asociadas con el HIV, se resumen en orden alfabtico en el Apndice 1 de este captulo.

Examen Dermatolgico y Terapia


Tabla 2: Herramientas Diagnsticas Clnicas Indicacin Diagnstico de sospecha de lceras (principalmente de lceras sifilticas) Lesiones exudativas (condiloma lato, posiblemente lesiones secundarias de la sfilis). Diagnstico diferencial de tumores, lesiones dermatolgicas sin un diagnstico clnico definido o para confirmar un diagnstico clnico Diagnstico de sospecha de dermatofitosis Ejecucin Microscopa de campo oscuro La secrecin (por presin mecnica, usar ter si es necesario en anestesia local) del exudado seroso se aplica a un portaobjetos y se cubre con un cubreobjetos. Examinar mediante microscopa de campo oscuro (1000x). Lesiones en la boca: el examen no es posible debido a bacterias saprofticas Interpretacin

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La prueba negativa no excluye a la sfilis; la prueba falsa negativa puede deberse a un tratamiento previo con antibiticos/ antispticos Una prueba positiva confirma el diagnstico

Biopsia Bajo anestesia local: biopsia en sacabocados de 4 mm; si es necesario, biopsia excisional. Fijacin del material en formol al 10%; usar slo solucin salina para investigaciones especiales (inmunohistologa, microscopa electrnica, tipificacin del HPV). Raspado de la piel para examen con KOH Limpiar la piel con alcohol al 70%, dejar secar. Usar un escalpelo o un portaobjetos para raspar escamas en el borde activo sobre un portaobjetos. Se coloca una gota de KOH al 10-20% sobre el espcimen y se cubre con un cubreobjetos. Despus de ~ 20 minutos, o inmediatamente despus de calentar suavemente, el espcimen puede examinarse bajo el microscopio (aumento de 10-40x) para buscar elementos fngicos. Tambin pueden hacerse cultivos del espcimen. Deteccin de virus de Herpes Diagnstico de sospecha de infecciones de herpes (vesculas o lceras agrupadas) Se hace un frotis de las clulas de la base de la lesin cutnea (para cultivo, usar hisopos especiales: Culturette; aplicar presin para obtener clulas). La muestra puede colocarse en un portaobjetos para una prueba inmediata directa de anticuerpos fluorescentes (DFA), la cual distinguir entre infecciones por HSV y VZV. Pruebas de alergias Erupciones por frmacos, sospecha de dermatitis alrgica por contacto Serologa: (RAST (prueba de radioalergoadsorcin), prueba de transformacin de linfocitos); pruebas de la piel, reacciones de Tipo I: pruebas de puncin e intracutneas: Reacciones de Tipo IV: pruebas de escarificacin y del parche. Un especialista en alergias debe realizar e interpretar las pruebas. Alerglogo Por un dermatopatlogo

El KOH no digiere los elementos fngicos (esporas e hifas) y stos pueden visualizarse con microscopa de luz.

Prueba de Tzanck: clulas gigantes multinucleadas (tincin de Giemsa o de Wright; aumento de 400x) Laboratorio viral, el cultivo positivo comprueba el diagnstico; la demostracin de DNA o de antgeno no distingue entre virus vivos y muertos

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Enfermedades Dermatolgicas y Mucocutneas

HAART y Dermatologia
La introduccin de la HAART en 1996 revolucion el manejo dermatolgico de los pacientes infectados con HIV. Las infecciones oportunistas y las manifestaciones clnicas del sarcoma de Kaposi disminuyeron a un nivel de 10%, comparado con la era previa a la HAART (Reinmller 1997, Schfer 1998, Sepkowitz 1998, Calista 2002). Un hospital italiano report que la HAART haba causado la reduccin del nmero total de pacientes con HIV y con problemas cutneos en 40%. El porcentaje de pacientes con infecciones cutneas decreci de 66 a 53%; el porcentaje de enfermedades inflamatorias no infecciosas, de 25 a 21%; sin embargo, el porcentaje de pacientes con reacciones a frmacos aument de 8 a 23% (Calista 2002). El Apndice 2 es una compilacin de frmacos antirretrovirales y sus efectos adversos cutneos. Los cursos clnicos atpicos de las enfermedades dermatolgicas y la resistencia a la terapia, que eran muy comunes en los pacientes con una inmunodeficiencia grave en la era previa a la HAART, son condiciones raras en la actualidad. No obstante, an se presentan en los pacientes que no toman una terapia antirretroviral (Mirmirani 2001). Las infecciones cutneas y las enfermedades inflamatorias de la piel han sido substituidas por erupciones debidas a frmacos, provocadas por casi 20 frmacos antirretrovirales disponibles actualmente. En algunos pacientes, la reconstitucin del sistema inmune, despus de 1 a 2 meses de la introduccin de la HAART, causa una enfermedad clnica que se denomina sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (IRIS). Las erupciones por frmacos tienen muchos patrones clnicos, incluso exantemas maculosos o maculopapulares, erupciones foliculares, urticaria y necrlisis epidrmica txica (TEN), para mencionar algunos. Las reacciones graves, en ocasiones amenazantes para la vida, como el sndrome de Stevens-Johnson o la TEN, se han reportado principalmente en pacientes con una terapia combinada con zidovudina, didanosina, nevirapina, indinavir o amprenavir. En el 86% de estos pacientes, las erupciones por frmacos se presentaron en las primeras 4 semanas de tratamiento (Rotunda 2003). En vez de interrumpir la terapia, las erupciones por frmacos menos graves, sin afectacin a las mucosas, ampollas ni sntomas constitucionales (aparte de prurito), pueden tratarse con antihistamnicos y corticoesteroides. Esto es importante en particular para los pacientes cuya eleccin de frmacos antirretrovirales combinados ya est limitada por una resistencia a frmacos o por efectos adversos graves, como una hematotoxicidad o una polineuritis. Los pacientes quienes son tratados mientras presentan erupciones por frmacos deben ser monitoreados con frecuencia. El tratamiento con corticoesteroides no debe exceder el equivalente a 1 mg/kg de peso corporal/da de prednisona. La formacin de ampollas, la afectacin de membranas mucosas y los sntomas constitucionales (sndrome de hipersensibilidad) son indicaciones absolutas para interrumpir la terapia antirretroviral. La TEN (inducida por ejemplo por efavirenz o nevirapina) y el sndrome de hipersensibilidad (inducido por ejemplo por abacavir) pueden ser fatales. Las interacciones medicamentosas entre la HAART y los agentes usados para tratar las enfermedades cutneas son frecuentes y es necesario evaluarlas cuidadosamente

Conclusiones

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antes de prescribir (ver el Captulo de Interacciones Medicamentosas, McNicoll 2004). Los derivados de azoles, los retinoides y los frmacos metabolizados por la va del p450 interactan comnmente con los antirretrovirales. Las terapias inmunosupresoras, como la luz ultravioleta y la ciclosporina, deben limitarse a unas cuantas condiciones, como enfermedades autoinmunes graves, y deben utilizarse slo bajo un cuidadoso monitoreo clnico y de laboratorio. La foto(quimio)terapia es capaz de provocar infecciones virales, tales como herpes zster y herpes simple, y tumores epiteliales, as como de aumentar la carga viral del HIV. A pesar de esto, se ha observado un beneficio de la fototerapia con UVB de 311nm en pacientes infectados con HIV que tienen prurito extremo, asociado con dermatosis populares o foliculitis eosinoflica, resistentes a todas las dems terapias. Mientras estos pacientes estuvieron bajo la proteccin de la HAART, la terapia con UV no empeor el estado inmune de modo observable Determinar la causa de una erupcin por frmacos es un reto, en especial si el paciente est tomando medicamentos complementarios no prescritos por un mdico. Es necesario preguntar explcitamente si est tomando cualesquiera medicamentos herbales, vitaminas, minerales o complementos alimenticios, para mejorar la salud en general. Las substancias con un riesgo potencial de sensibilizacin o de toxicidad pueden ser la causa de las reacciones a frmacos (Witkowski 2003). La urticaria, el angioedema y los exantemas provocados por complementos alimenticios estn reportados en la literatura (Gised 1996). El tratamiento del sarcoma de Kaposi (KS) vara segn la manifestacin clnica del tumor, el estado inmunolgico del paciente y sus sntomas adicionales, asociados con la infeccin por HIV (ver el Captulo Sarcoma de Kaposi para detalles).

Conclusiones
El papel del dermatlogo en la atencin de los pacientes infectados con HIV es estar familiarizado con las enfermedades dermatolgicas y mucocutneas asociadas con el HIV, con sus diagnsticos y con su manejo. Esto tambin es parte de los conocimientos interdisciplinarios amplios, necesarios para cualquier mdico quien atienda a pacientes infectados con HIV. Al considerar la duracin de por vida de la terapia antirretroviral, con complicaciones como intolerancia a frmacos, y el desarrollo de tumores epiteliales inducidos por exposicin a luz UV o a virus oncognicos, se recomienda que los pacientes se sometan a una consulta dermatolgica antes de iniciar la terapia antirretroviral. Debe realizarse un examen completo de la piel, con atencin a la presencia de STDs. La educacin debe incluir la prevencin de fotodao, prcticas de sexo seguro y cuidado de la piel para evitar infecciones, en especial cuando una xerosis asociada con el HIV ya es evidente. A pesar del hecho de que las infecciones oportunistas asociadas con el HIV son menos frecuentes en la era de la HAART, el conocimiento acerca de estas enfermedades y de su tratamiento adecuado an tiene una enorme importancia clnica. El espectro completo de estas enfermedades dermatolgicas todava se encuentra en pacientes no tratados en todo el mundo. Los marcadores dermatolgicos de una inmunodeficiencia adquirida grave (ver Apndice 1) juegan un papel importante en esta situacin (Schfer 1991), en

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particular si varias enfermedades se diagnostican en el mismo paciente. En ausencia de otra inmunodeficiencia, la prueba de anticuerpos contra el HIV debe ofrecerse al paciente, como una herramienta diagnstica para encontrar la causa de la presentacin clnica. La sfilis y la comorbilidad del HIV son de inters particular en la actualidad. La incidencia de la sfilis en Europa occidental ha aumentado 4 a 10 veces durante los ltimos 4 aos. Puesto que el HIV y el Treponema pallidum comparten la misma va de transmisin, todos los pacientes con sfilis deben revisarse para buscar una infeccin por HIV. La seroconversin retrasada para los anticuerpos contra el HIV debe tomarse en cuenta, y si la prueba para el HIV resulta negativa inicialmente, debe repetirse despus de 3 meses.

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Apndice 1:

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Exantema Agudo por HIV : En el 40-90% de todos los pacientes infectados con el virus HIV-1 se presenta una enfermedad aguda, febril, similar a la mononucleosis, con sntomas constitucionales y con un exantema (ver el Captulo Infeccin Aguda por HIV-1 para detalles). Esta erupcin inespecfica comienza 1 a 3 semanas despus de la transmisin del HIV y varias semanas antes de la seroconversin contra el HIV. El exantema maculoso se encuentra en la parte superior del tronco y se caracteriza por ser moderadamente no prurtico, con mculas eritematosas de 0.5 a 1 cm de dimetro. Las erupciones morbiliformes o similares a la rubola y el eccema palmoplantar hiperqueratsico se presentan con menor frecuencia. La histopatologa revela un infiltrado inespecfico perivascular e intersticial en la dermis superior y media (Barnadas 1997). Las lceras orales aftosas, frecuentemente en combinacin con lceras genitales superficiales (aftosis bipolar) son otro sntoma clnico importante (Hulsebosch 1990, Porras-Luque 1998). El diagnstico diferencial incluye infecciones virales (EBV, CMV), rickettsiosis exantemtica de Conor (Segura 2002), sfilis secundaria, erupciones por frmacos (Hecht 2002, Daar 2001) y enfermedad de Behcet. Aftas: Por lo menos tres tipos distintos de aftas se presentan en la cavidad bucal de los pacientes infectados con HIV. El diagnstico ms frecuente es la estomatitis aftosa recurrente (lceras bucales) (1) con lesiones dolorosas, nicas o escasas, localizadas generalmente en el vestbulo de la boca. Las lceras se presentan en sitios de lesiones mecnicas, tienen 3 a 10 mm de dimetro y se resuelven espontneamente despus de pocos das. Las aftas grandes, nicas o mltiples (2), que tienen >1 cm de dimetro y que persisten en general durante varias semanas, son menos comunes. Ambas variantes tienen un origen desconocido (Rogers 1997). En algunos casos, en particular cuando se presentan lesiones pequeas mltiples, los virus de herpes simple pueden estar involucrados. Las lceras grandes, combinadas con una inmunodeficiencia grave, pueden ser causadas por citomegalovirus, que son generalmente parte de una infeccin generalizada por CMV. La aftosis bipolar (3), que incluye membranas mucosas bucales y genitales, es un sntoma clnico importante de la infeccin aguda por HIV o de la enfermedad de Behcet. Adems de estas variantes clnicas de las aftas, varios autores han analizado el papel directo de los retrovirus de HIV en la estomatitis aftosa (Kerr 2003). El tratamiento de la aftosis recurrente se basa en anestsicos tpicos y corticoesteroides. Las aftas persistentes podran requerir corticoesteroides dentro de las lesiones o prednisona sistmica. Los inmunomoduladores, como la talidomida, se sugieren para usarse como profilcticos en los pacientes con recurrencias frecuentes y dolorosas. Foliculitis: lesiones pustulares, papulares o foliculares edematoso-papulares, que involucran a las extremidades proximales y al tronco superior. Las causas posibles incluyen Staphylococus, Malassezia furfur, Demodex folliculorum, y frmacos

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como el indinavir. El tratamiento depende del agente etiolgico, detectado mediante hisopos bacterianos e histopatologa, si es necesario. Podran requerirse antimicrobianos contra estafilococos y malassezia, o bien modificarse el esquema de frmacos antirretrovirales. La DADPS (dapsona), una pomada de crotamitn al 10% o de polidocanol, o la radiacin de dosis baja de UV-311 nm, son eficaces contra el prurito grave en estos pacientes (Holmes 2001, Simpson-Dent 1999). Hoy en da est bien establecido que los pacientes que no han recibido ninguna HAART y que tienen una foliculitis eosinoflica prurtica mejoran significativamente despus de iniciar una terapia antirretroviral. Verrugas Genitales (condiloma acuminado): Las verrugas genitales son ppulas hiperqueratsicas y verrugosas de la regin anogential, causadas por los virus del papiloma humano (HPV 6, 11, 16, 18, etc.), los que se transmiten por va sexual. Los pacientes infectados con HIV tienen una elevada prevalencia de estas lesiones (17%), lo que depende del nmero de parejas sexuales. Las verrugas genitales, localizadas en la regin perianal o intraanal, son caractersticas de una cpula anal receptiva. A los pacientes que tienen verrugas anogenitales se les debe ofrecer una prueba del HIV, en especial si tienen otros factores de riesgo para el HIV. En general, las manifestaciones clnicas de las verrugas genitales comunes en los pacientes inmunodeficientes no difieren de aqullas de los pacientes inmunocompetentes. Se les diagnostica segn sus caractersticas clnicas tpicas como condilomas acuminados, condilomas planos, papulosis bowenoide, enfermedad de Bowen y condilomas gigantes (tumor de Buschke-Loewenstein). A diferencia de los hallazgos en la poblacin inmunocompetente, las lesiones asociadas con el HPV 16, tales como la papulosis bowenoide y la enfermedad de Bowen, las que se clasifican actualmente como neoplasias intraepiteliales anales (AIN I-III, incluso la eritroplasia de Queyrat), son ms frecuentes en los pacientes inmunodeficientes. Estas condiciones premalignas tienen una tasa baja de remisin espontnea y son muy resistentes a la terapia (recurrencias frecuentes). Actualmente se acepta que las lesiones genitoanales, debidas a tipos oncognicos del HPV, en especial el HPV 16 y el 18, son factores de riesgo considerables para carcinomas malignos cervical, peneano y anal (Palefsky 1998). El HPV 16 y el 18 son capaces de inmortalizar a los queratinocitos humanos al regular por disminucin los genes supresores de tumores p53 y pRB. La tasa de transformacin hacia carcinomas malignos es baja en la papulosis bowenoide, pero es casi de 30% en la enfermedad de Bowen, la cual se clasifica como un carcinoma in situ. En contraste con los efectos benficos de la HAART en la incidencia y en el curso clnico del sarcoma de Kaposi y del NHL, no existe ningn impacto claro en el carcinoma cervical y anal. La incidencia de estos tumores est aumentando todava. El escrutinio regular (cada 2 a 3 aos) para buscar AIN y carcinoma anal se recomienda a todos los pacientes infectados con HIV que reciben una HAART, de manera anloga al caso de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) y del cncer cervical en las mujeres (Papathanasiou 2003). El escrutinio debe incluir una inspeccin clnica, una reaccin al actico, colposcopa, proctoscopa, citologa (prueba de Papanicolaou) y si es necesario, histopatologa (Horster 2003). El objetivo del tratamiento debe ser obtener mrgenes claros. El tratamiento tpico de las verrugas anogenitales es su destruccin mediante criociruga, electrocauterizacin, bixido de carbono, lser Nd-YAG, cido

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tricloroactico o podofilotoxina. La CIN, la PIN y la AIN se tratan quirrgicamente, con un control histolgico de los bordes de la excisin, para asegurar la remocin completa de la lesin. Todos los tratamientos destructivos tienen desventajas. Puesto que los queratinocitos que contienen virus pueden permanecer en el tejido circundante, clnicamente normal, las recurrencias son tan frecuentes como en el 50% de los pacientes inmunocompetentes y hasta en el 70% de los pacientes inmunodeficientes en el transcurso de 4 meses. Se ha demostrado que las terapias alternativas con actividad inmunomoduladora, como los interferones sistmicos y tpicos, tienen cierta eficacia, pero el desenlace de los estudios se relacion estrechamente con los distintos esquemas de tratamiento, y el costo de la terapia fue extremadamente elevado. El interfern tpico (IFN-gel con 0.15 Mio IU/g) fue eficaz slo para verrugas muy pequeas y como un adyuvante despus de ciruga. La frecuencia de las recurrencias pudo reducirse en casi 50%. El uso del modificador de la respuesta inmune imiquimod ha sido aprobado en el tratamiento de las verrugas genitales desde 1998. Como se ha demostrado en varios estudios controlados (Edwards 1998, Gollnik 2001, Cusini 2004), el tratamiento con imiquimod es seguro y eficaz y tiene la frecuencia de recurrencias ms baja de todos los tratamientos (6-13% en pacientes inmunocompetentes). El uso del imiquimod no est aprobado en el tratamiento de verrugas anogenitales en pacientes inmunodeficientes ni de neoplasias intraepiteliales, pero se han publicado los resultados de varios tratamientos exitosos de verrugas genitales (Cusini 2004), papulosis bowenoide y enfermedad de Bowen, en pacientes infectados con HIV (Kreuter 2004, Klencke 2003, Cooley 2003). El nico agente antiviral activo contra el HPV es el cidofovir, pero hay poca experiencia con pacientes infectados con HIV (Snoeck 2001). Tia (dermatofitosis, infecciones por tia): Infecciones de la piel, cabello o uas con dermatofitos (en Europa occidental predominan especies de Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton). La tia tiene una frecuencia alta en la poblacin general. No hay diferencias significativas entre adultos negativos para el HIV e infectados con HIV. La frecuencia depende del clima, la profesin, la vestimenta y la participacin en deportes. La frecuencia es de 29 a 37% en hombres homosexuales (Torssander 1988, Schfer, ver la Tabla 1). Los hallazgos clnicos caractersticos son placas eritematosas superficiales, con descamacin, redondas u ovaladas, que se expanden con un patrn centrfugo, con un borde inflamatorio y una remisin central. Las infecciones profundas, con destruccin de tejidos y formacin de abscesos, son raras en Europa y en Norteamrica, pero son comunes en las regiones tropicales. De acuerdo con Torssander (1988), la onicomicosis debida a dermatofitos es frecuente en los pacientes que no han recibido ninguna HAART y es difcil de tratar. Las uas tienen alteraciones del color (blancas, amarrillas, verdes, negras), estn engrosadas y muestran trastornos del crecimiento (onicodistrofia). La hiperqueratosis y la oniclisis subungueales son comunes. La psoriasis, las infecciones por levaduras y los traumatismos pueden imitar a la onicomicosis, de manera que se necesita identificar a los organismos causantes con KOH y mediante cultivo fngico. El examen microscpico directo con la adicin de

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una solucin de KOH al 10-15% muestra hifas translcidas y septadas (micelios) y artrosporas. El cultivo con medio de Sabouraud o de Kimmig identifica a diferentes hongos segn sus caractersticas de crecimiento. El tratamiento de las infecciones fngicas superficiales de la piel tiene mejores resultados con antifngicos de amplio espectro, tales como el ciclopirox o los azoles, aplicados dos veces al da. En las enfermedades inflamatorias graves es til comenzar con una terapia combinada que incluya corticoesteroides tpicos durante 3 4 das, para obtener un rpido alivio de las molestias. Las infecciones profundas y las infecciones que afectan a pelos terminales (tia del cuero cabelludo, tia de la barba) requieren un tratamiento generalizado con griseofulvina (500-1000 mg/da), terbinafina (250 mg/da), fluconazol (50 mg/da) o itraconazol (100-400 mg/da) (Elewski 2001, Millikan 2001). Existen varios esquemas para tratar la onicomicosis. El itraconazol y la terbinafina se utilizan tpicamente durante dos meses para las uas de las manos y durante tres meses para las uas de los pies. La griseofulvina puede usarse durante 9 meses o ms, hasta que la infeccin desaparezca (Aly 1996, Myskowski 1997, Torssander 1988). Si slo la parte distal de la lmina ungueal est infectada, se recomienda el tratamiento tpico con barniz de uas que contenga antifngicos que sean capaces de penetrar en la lmina ungueal, para evitar las interacciones medicamentosas entre los antifngicos sistmicos y los medicamentos antirretrovirales (ver Captulo Perfiles de los frmacos). Si se necesita una terapia generalizada, el fluconazol tiene menos interacciones medicamentosas en los pacientes infectados con HIV que los otros antifngicos mencionados. Infecciones por el Virus de Herpes simple: Las infecciones herpticas de la piel y de las membranas mucosas son infecciones oportunistas frecuentes en los pacientes infectados con HIV. Los sntomas clnicos difieren considerablemente segn el estado inmunolgico del paciente. Mientras las funciones inmunes celulares sean normales, las infecciones localizadas tpicas con prurito, eritema y vesculas agrupadas aparecern y se aliviarn espontneamente en cuestin de pocos das. En cambio, las lceras muy dolorosas, profundas y grandes de la regin anogenital, pero tambin de la cara y de otras partes del cuerpo (por ejemplo, panadizo herptico), aparecern en los pacientes con una infeccin por HIV avanzada y con una inmunodeficiencia grave (cuenta de clulas CD4 <100 clulas/l). El diagnstico clnico es difcil en estos pacientes debido a que las vesculas agrupadas pueden estar ausentes y slo las erosiones o las lceras podran ser visibles. El herpes genital juega un papel importante en la dinmica de la pandemia mundial del HIV, junto con otras STDs. Como ocurre con las enfermedades ulcerosas genitales, las lesiones por herpes facilitan la transmisin del HIV entre las parejas sexuales al romper las barreras epiteliales (1), al estimular la reproduccin del HIV con la participacin de citocinas proinflamatorias (2) y al aumentar la expresin de receptores celulares del HIV (CD4, etc.) en la superficie de las clulas inmunocompetentes (Jonsson 2004, Celum 2004, Steen 2004, Solomon 2003). (Ver tambin el Captulo Infecciones Oportunistas). (Herpes) Zster: El zster es el marcador de enfermedad ms temprano de la inmunodeficiencia adquirida, que se presenta durante el curso natural de la infeccin por HIV. Es frecuente que esta infeccin secundaria endgena por el virus

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de Varicella zoster se dianostique varios aos antes que cualquier otra infeccin oportunista. Debe sospecharse una infeccin por HIV o cualquier otro tipo de inmunodeficiencia adquirida en cualquier paciente con zster quien (1) sea menor de 50 aos y carezca de cualquier otra causa de una inmunodeficiencia o (2) muestre caractersticas clnicas atpicas, tales como una distribucin multisegmentaria o generalizada de lesiones normales, hemorrgicas o necrticas. Las infecciones latentes por VZV pueden activarse en el contexto del sndrome de reconstitucin inmune, pocas semanas despus del inicio de una HAART eficaz (Tangsinmankong 2004, Maurer 2004). (Ver tambin el Captulo Infecciones Oportunistas). Reacciones Dermatolgicas Relacionadas con el Sndrome Inflamatorio de Reconstitucin Inmune (IRIS): La HAART recupera la respuesta inmune TH-1 y la reactividad en la prueba de tuberculina (Girardi 2002). Asociadas con esta reconstitucin inmune, se han reportado recientemente manifestaciones clnicas de herpes zster, infecciones mucocutneas por herpes simple, infecciones micobacterianas, foliculitis eosinoflica, granulomas por cuerpos extraos y sarcoidosis cutnea (Handa 2001, Hirsch 2004). Estas infecciones, as como algunas enfermedades cutneas inflamatorias no infecciosas, se presentan en un lapso de pocos das a 3 meses despus del inicio de una HAART. La terapia depende de la gravedad de las manifestaciones clnicas y consiste de antibiticos especficos, frmacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos (Para detalles, ver el Captulo IRIS). Sarcoma de Kaposi: el tumor maligno de la piel y de membranas mucosas ms frecuente que se asocia con la infeccin por HIV (ver el Captulo Sarcoma de Kaposi). Sndrome Lipodistrfico y Metablico: Ver el Captulo Sndrome de Lipodistrofia. Linfomas Cutneos Malignos: Los linfomas malignos de clulas B y T son raros en los pacientes infectados con HIV (Beylot-Barry 1999, Biggar 2001). Los linfomas cutneos de clulas B generalmente crecen en forma de ndulos rojos a violceos, que se confunden fcilmente con el sarcoma de Kaposi. Tambin pueden tener una apariencia de hematomas persistentes o de ppulas asintomticas inespecficas. Debe realizarse una biopsia de cualquier tumor de la piel no definido clnicamente. Los linfomas cutneos de clulas T son cnceres raros en los pacientes infectados con HIV. La frecuencia en 2149 pacientes con HIV en Frankfurt/M. fue de 0.06%. El curso clnico comienza con parches eccematosos inespecficos (etapa I), que generalmente no se diagnostican como linfoma cutneo, incluso despus de varias biopsias, debido a la escasez de hallazgos tales como la atipia celular. Estas lesiones se diagnostican en su mayora como eccema. Un patrn lineal de lesiones en parches o ligeramente infiltradas en las lneas de tensin de la piel relajada puede ser un ndice clnico temprano de un linfoma cutneo de clulas T conocido como parapsoriasis (Munoz-Peres 1999). La histopatologa se torna ms evidente durante la etapa de placas (etapa II), y es sorprendente cuando se presentan mltiples

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tumores de micosis fungoide en la etapa III. Biggar y cols. (2001) calcularon un riesgo relativo de linfomas cutneos de clulas T de 15.0 en pacientes infectados con HIV, comparados con la poblacin general. La fase leucmica (sndrome de Szary) se caracteriza por un eritroderma que afecta a las palmas de las manos y a las plantas de los pies, tanto en pacientes infectados con HIV, como en los negativos para HIV. En los pacientes con eritroderma que tienen tipos de piel ms obscuros y que carecen de los signos histopatolgicos de un linfoma cutneo de clulas T, el denominado seudosndrome Szary debe considerarse en el diagnstico diferencial (Picard-Dahan 1996). La terapia con esteroides tpicos potentes (por ejemplo, clobetasol) es eficaz en las etapas de parches y de placas. Los tumores solitarios pueden controlarse con radioterapia (20-24 Gy) o con terapia fotodinmica (Paech 2002). Los tumores mltiples y diseminados y el sndrome de Szary se tratan con una combinacin de retinoides e interferones o quimioterapia. Recientemente se report una remisin de un seudolinfoma positivo para clulas CD8, tratado nicamente con HAART (Schartz 2003). Molusco Contagioso: sta es una infeccin viral benigna de la piel, que se observa generalmente en nios y con frecuencia se asocia con dermatitis atpica. El virus de la viruela causa mltiples lesiones de color, papulares de la piel, con una umbilicacin central caracterstica. El diagnstico se establece en general con fundamentos clnicos. Despus de varias semanas o meses, una reaccin inflamatoria indica el inicio de la recuperacin espontnea. Los moluscos se detectan en los adultos en el rea anogenital y se les considera una enfermedad de transmisin sexual (Agromajor 2002). En los pacientes infectados con HIV, las manifestaciones clnicas pueden diferir significativamente de aqullas observadas en los pacientes no infectados. La recuperacin espontnea es rara; la mayora de los pacientes tiene una gran cantidad de lesiones, que se presentan tpicamente en la cara y en la regin del cuello, la que de otra manera es una localizacin rara. La presencia de moluscos mltiples en la cara es un marcador de enfermedad tpico, que indica una inmunodeficiencia celular avanzada (cuenta de clulas CD4 <100/l; Schfer 1991, Schwartz 1992). El crecimiento de los moluscos en el husped inmunocomprometido no siempre es exoftico, en ocasiones se presentan lesiones endofticas. Los moluscos mltiples deben distinguirse de la diseminacin hematgena de la criptococosis, la histoplasmosis y la coccidioidomicosis, las que se asocian comnmente con fiebre, cefalea y en ocasiones con infiltrados pulmonares. En tales casos, las biopsias cutneas (y el cultivo de tejidos) y las radiografas de trax estn indicadas. Los moluscos solitarios pueden exceder 1 cm de dimetro y crecer de manera exoftica, lo que puede confundirse con queratoacantoma, carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular o verrugas comunes. Los moluscos se tratan quirrgicamente con un tipo especial de frceps, electrocauterizacin, curetaje o con nitrgeno lquido. Recientemente, la terapia fotodinmica con cido 5-aminolevulnico (Moiin 2003) y crema de imiquimod al 5% han sido eficaces tambin (Hengge 2000, Calista 1999, Calista 2000, Liota 2000, Smith 2002). El paciente se aplica el imiquimod 3 veces/semana (uso indicado en la etiqueta). Una reaccin inflamatoria (eritema), que se presenta despus de 3 a 4 semanas de tratamiento tpico, indica el inicio de una reaccin

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inmune, lo que conduce a la resolucin completa de los moluscos despus de 6-8 semanas. Leucoplaquia pilosa bucal (OHL): es una manifestacin clnica de la infeccin por el virus de Epstein-Barr, que se encuentra casi exclusivamente en pacientes con una enfermedad por HIV avanzada, no tratados. La duplicacin viral no citoltica en el epitelio lingual, en especial en las partes laterales de la lengua, conduce a placas verrugosas, blancas, asintomticas, que no pueden ser raspadas. La OHL se diagnostica con base en los hallazgos clnicos; inicialmente, las hileras blancas o grisceas, paralelas, dispuestas en un arreglo vertical sobre los lados de la lengua, son caractersticas. Las lesiones unilaterales son posibles, pero la presencia bilateral de varias placas es ms tpica. Los diagnsticos diferenciales importantes incluyen otras leucoplaquias, liquen plano en mucosas y candidiasis bucal (Patton 2002, Cherry-Peppers 2003). Si el diagnstico est en duda, una biopsia o citologa confirman el diagnstico. Puesto que las lesiones respondern a frmacos antivirales como el aciclovir, el ganciclovir o el foscarnet (Walling 2003), pero no a antifngicos, el tratamiento puede utilizarse como una herramienta diagnstica para distinguir la OHL de la candidiasis. Sin embargo, ambas enfermedades responden bien a la HAART, lo que ha conducido a una disminucin significativa de estas enfermedades bucales desde que se introdujo la HAART (Triantos 1997, RamirezAmador 2003). Prurito: El prurito crnico, que frecuentemente no remite, es uno de los sntomas clnicos ms comunes de la infeccin por HIV. Uno de cada tres pacientes se ve afectado. La etiologa an no es clara en la mayora de los pacientes y por consiguiente, slo puede ofrecerse un tratamiento sintomtico, que puede ser insatisfactorio (Moses 2003, Singh 2003). El prurito en los pacientes infectados con HIV puede ser una complicacin de enfermedades infecciosas. Las infecciones virales, bacterianas y fngicas (por ejemplo, la foliculitis por Malassezia furfur) y la sarna pueden provocar un prurito grave. Tambin la piel eccematosa (xerosis), las enfermedades cutneas papuloescamosas, los linfomas generalizados, la insuficiencia renal y las enfermedades hepticas pueden ser la causa. Finalmente, muchos antirretrovirales y otros frmacos administrados al paciente infectado con HIV pueden causar prurito (con o sin exantema). Para diagnosticar el prurito idioptico es necesario excluir todas las enfermedades dermatolgicas y generalizadas antes mencionadas. En los pacientes con una HAART, puede ser til modificar el esquema de tratamiento. Los antihistamnicos sistmicos y los corticoesteroides tpicos son estndares para el tratamiento sintomtico. Si resultaran ineficaces, o si se requiriera un tratamiento generalizado prolongado, la fototerapia (UVA-1, UVB-311nm) o la quimioterapia (PUVA) es una alternativa o una terapia adyuvante (Smith 1997, Gelfand 2001, Zirwas 2001, Singh 2003). Si se consideran los efectos inmunosupresores de la luz ultravioleta, parece que los pacientes con una HAART estn en menor riesgo. Dermatosis Papulares: Los pacientes pueden presentar ya sean ppulas monomrficas de la piel, rojizas (con tamao de 2-5 mm), o erupciones combinadas que consisten de ppulas y pstulas (pustulosis eosinoflica estril de Ofuji). No hay ninguna predileccin especial por ningn sitio. La etiologa de las erupciones

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papulares es heterognea. De acuerdo con la presentacin clnica y con los hallazgos de laboratorio (aumento de la IgE, eosinofilia en sangre perifrica y en la piel afectada), se parece al prurigo de la dermatitis atpica de los adultos. Tambin se han considerado reacciones autoinmunes contra antgenos foliculares (foliculitis eosinoflica; Fearfield 1999). Estas ppulas pueden deberse a una reaccin de hipersensibilidad a frmacos, agentes microbiolgicos (virus, bacterias, hongos), parsitos o saprofitos (Sarcoptes scabiei, Demodex folliculorum, Pityrosporum ovale y otros). Se requiere una historia completa del uso de frmacos, as como exmenes microbiolgicos e histolgicos (incluso tinciones especiales como PAS), para establecer el diagnstico correcto. Si es posible, se tratan los agentes infecciosos especficos. En el caso de pustulosis eosinoflica estril (Ofuji), o de dermatosis papular de origen desconocido, la terapia es sintomtica. Segn la situacin clnica, pueden intentarse antihistamnicos, itraconazol (200 mg/da durante 2 semanas), isotretinona, dapsona, PUVA moderada o UVB (311 = UVB de banda angosta; la terapia ms eficaz) o crema de permetrina al 5% (Ellis 2004). Se ha demostrado que el tacrolimus tpico (al 0.1%) tambin es eficaz (Kawaguchi 2004). Paroniquia y Uas Encarnadas: Las uas encarnadas de los pies y las reacciones inflamatorias del pliegue ungueal proximal son una complicacin bien conocida de los diabticos, pero tambin de los pacientes que reciben bloqueadores beta o una terapia retinoide. Algunos casos pueden deberse a presin local (calzado inadecuado) o presentarse espontneamente. Los pacientes con HAART son el ltimo grupo de pacientes que desarrolla regularmente uas encarnadas. stas se les adjudican a efectos adversos de tipo retinoide de varios antirretrovirales, en especial el indinavir, pero tambin la lamivudina. En general se afectan las uas del primer dedo, pero tambin pueden afectarse las dems uas de los pies o de las manos. La terapia de eleccin para estos pacientes es substituir el indinavir o la lamivudina con otros antirretrovirales, como parte de un esquema de una HAART. Esto ha conducido a una remisin completa en varios pacientes. Las opciones quirrgicas, como la plastia de Emmet o su modificacin segn Hanneke, deben realizarse slo en pacientes en quienes el intercambio de medicamentos de una HAART no haya producido una remisin despus de 3 a 6 meses (Tosti 1999, Alam 1999, GarciaSilva 2002). Psoriasis Vulgar: Actualmente se considera que la psoriasis es una enfermedad autoinmune que afecta aproximadamente a 1% de la poblacin general. Tiene una herencia multifactorial con penetrancia variable. Los estmulos fsicos, como la friccin y la luz UV, o factores endgenos como infecciones, frmacos y el estrs, pueden desencadenar exacerbaciones psorisicas. La psoriasis puede presentarse por primera vez o puede empeorar cuando los sujetos infectados con HIV se exponen a dichos factores. Se ha reportado que la incidencia de la psoriasis se encuentra entre 2.5% (Braun-Falco 1988) y 4.9% (Schfer 1990). El uso de antirretrovirales mejora la psoriasis. Las placas psorisicas tpicas pueden ser eruptivas, en gotas, o crnicas y estacionarias. Los hallazgos atpicos incluyen una localizacin inversa en las

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palmas o en las plantas y en la regin genital, y manifestaciones axilares, exudativas, pustulares o eritrodrmicas. En general, la gravedad de la psoriasis es paralela al deterioro del sistema inmune. Adems de una infeccin, deben considerarse los frmacos como posibles desencadenantes. La psoriasis puede ser generalizada y extremadamente resistente a la terapia en las etapas finales de la infeccin por HIV. Alternativamente, la enfermedad puede desaparecer por completo. La placa psorisica tpica es una placa eritematosa, muy bien delimitada, cubierta con escamas plateadas. Desde el punto de vista clnico e histolgico es difcil distinguirla de la dermatitis seborreica. Los factores desencadenantes deben eliminarse, en la medida de lo posible. El tratamiento es ms difcil si el sistema inmune est deteriorado. Debe iniciarse u optimizarse una terapia antirretroviral. Las lesiones localizadas pueden tratarse tpicamente con corticoesteroides, antralinas, agonistas del calcio (calcipotriol o tacalcitol) o el retinoide tpico, tazaroteno. El cuero cabelludo y las uas pueden tratarse tpicamente con corticoesteroides. Las erupciones generalizadas o exudativas se tratan en general sistmicamente: la acitretina (25-75 mg/da) no es inmunosupresora. El metotrexate o la ciclosporina son inmunosupresores y deben evitarse. No obstante, es necesario utilizarlos en algunos casos. El uso exitoso de la hidroxiurea se ha reportado recientemente (Kumar 2001). La zidovudina tiene un efecto benfico en la psoriasis, probablemente al mejorar el estado inmunolgico. Se han intentado exitosamente terapias experimentales, como la cimetidina (400 mg, 4 veces/da), para tratar la psoriasis rebelde. La importancia clnica de la inmunosupresin por la radiacin UV se desconoce. Actualmente se reconoce que la fototerapia o la fotoquimioterapia carecen de efectos perjudiciales reales para los pacientes con HIV y que su uso est justificado (Akarapathanth 1999, Schoppelrey 1999). Estos tratamientos son tan eficaces como en los pacientes sin una infeccin por HIV. La UVB311 (= UVB de banda angosta) es bien tolerada y es eficaz. La UVB de banda ancha es una alternativa. En caso de falla del tratamiento, puede establecerse la fotoquimioterapia (local = PUVA en bao o en crema, o PUVA sistmico). Las interacciones de los antipsorisicos mencionados con los medicamentos antirretrovirales se desconocen. Recientemente se han introducido varios medicamentos biolgicos para la terapia de la psoriasis. Estos compuestos interactan de manera especfica con ciertos miembros de la cascada inflamatoria en la psoriasis, como el TNF alfa. Hasta la fecha pueden encontrarse slo reportes de casos en la literatura relacionada con el tratamiento de pacientes infectados con HIV (Bartke 2004). Sndrome de Reiter: El sndrome de Reiter es considerado como una variante de la psoriasis en pacientes que portan el alelo HLA-B27. Esta enfermedad rara, con recurrencias crnicas, afecta principalmente a hombres jvenes y su incidencia es mayor en hombres infectados con HIV que en la poblacin general (0.6% contra 6%, Kaye 1989). La triada clsica consiste de uretritis (exudado uretral amarillo estril), conjuntivitis (serosa o purulenta) y artritis (principalmente de las articulaciones de rodilla, pie o sacroilaca, que causa dolor y provoca inmovilidad). La triada se encuentra en alrededor de 30% de los pacientes. Adems pueden encontrarse sntomas

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constitucionales (ataques de fiebre, malestar, leucocitosis, ESR elevada) y lesiones cutneas. Las lesiones cutneas se caracterizan por un eritema con pstulas estriles en las palmas y en las plantas y ms adelante, por lesiones hiperqueratsicas, exudativas, con descamacin, conocidas como queratodermia blenorrgica. Pueden observarse placas psorisicas, as como la tpica balanitis circinada, que se presenta como placas costrosas, desecadas, en hombres circuncidados, y como lceras poco profundas, hmedas, serpiginosas e indoloras, con bordes ligeramente elevados, en hombres no circuncidados. El diagnstico depende del patrn caracterstico de la artritis ms uno o ms de los sntomas clnicos mencionados. La gonorrea o la uretritis por Chlamydia deben excluirse mediante mtodos microbiolgicos. La artritis psorisica debe presentar otros signos clnicos de la psoriasis (cambios de las uas) y no se acompaa de fiebre. En un inicio debe administrarse una terapia sintomtica con agentes antiinflamatorios no esteroideos o posiblemente con corticoesteroides (a corto plazo, terapia de pulsos de dosis altas). La acitretina (25-75 mg/da), combinada con corticoesteroides fluorinados tpicos, tambin ha resultado ser eficaz. Alternativamente, la sulfasalazina se ha empleado con xito. La artritis tambin se trata con oro por va bucal. Existe un reporte del uso exitoso de infliximab en un paciente con sndrome de Reiter, sin tener efectos negativos en la carga viral del HIV (Gaylis 2003). Sarna: La sarna se encuentra en todo el mundo; la frecuencia vara de <1% a 30%, segn las condiciones socioeconmicas. La sarna se caracteriza por la presencia de un prurito intenso, en especial durante la noche. En general, la presentacin clnica no difiere de aqulla observada en pacientes negativos para el HIV. Pueden encontrarse surcos rojos, finos (lneas con forma de S o rectas) en las regiones interdigitales, las caras anteriores de las articulaciones de las manos, las mamas, las axilas, la regin periumbilical o el eje del pene. Puede haber una ppula o vescula pequea en un extremo. Las excoriaciones y/o las infecciones secundarias dificultan la identificacin de los surcos. Puede observarse una erupcin eccematosa generalizada. Tpicamente se encuentran ndulos rojizos-parduscos, pruriginosos, en la ingle o en los genitales. Estos granulomas sarnosos pueden persistir durante meses, aun despus de una terapia exitosa. En el caso de una inmunodeficiencia celular grave, puede presentarse una sarna costrosa o una sarna noruega. Adems de los pacientes con HIV, los individuos con alguna debilidad fsica o mental se ven afectados. Las lesiones eccematosas, cubiertas con costras similares al asbesto, se extienden por reas grandes durante semanas a meses, y las placas pueden confundirse con la psoriasis. La sarna costrosa es extremadamente infecciosa y porta muchos ms caros que la sarna regular hasta 10,000 caros/g de escamas. Una historia de prurito que no se resuelve o que es intratable sugiere sarna. El diagnstico se establece con el panorama clnico y se demuestra con la presencia de los caros, sus huevecillos o sus heces en las escamas. En un estudio histolgico puede visualizarse a la hembra del caro en el estrato crneo. Se realiza una sola aplicacin de crema de permetrina al 5% (aplicacin de cuerpo completo desde la barbilla hasta los dedos de los pies, en general se excluye la cara;

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se deja sobre la piel durante 8 horas, seguido de un bao). En los casos de la sarna costrosa, las escamas deben retirarse durante varios das (ungentos con cido saliclico) y la terapia debe repetirse durante 3-4 das. Las terapias alternativas son: hexaclorociclohexano (lindano), benzoilbenzoato, extractos de piretrinas o aletrina/piperonil butxido, todos con aplicacin durante 3 das. Es importante tratar tambin a todos los individuos que tengan contacto con el paciente. La ropa blanca y las sbanas deben cambiarse diariamente. En ocasiones se recomienda otro tratamiento una semana despus, segn la presentacin clnica (da de seguridad). El cuero cabelludo debe tratarse tambin en los casos de una inmunodeficiencia grave. Si ms de 50% de la piel est afectada o si se han presentado varias recurrencias, se recomienda una combinacin de una terapia queratoltica/tpica contra la sarna y un tratamiento sistmico con ivermectina. Las medidas higinicas para prevenir las infecciones por contacto son extremadamente crticas. La terapia nica con 2 tabletas (de 6 mg cada una; aproximadamente 200 g/kg) es suficiente en general. La ivermectina no ha sido aprobada para esta indicacin. No hay reportes acerca de complicaciones despus de esta terapia en pacientes infectados con HIV (Dourmishev 1998). Dermatitis Seborreica: Se calcula que la incidencia en la poblacin general es de 3-5% en todos los hombres jvenes. Se cree que la levadura lipoflica Malassezia furfur (antes llamada Pityrosporum ovale) tiene una importancia patognica. En este caso, el subtipo especfico parece ser ms importante que la densidad de la colonizacin. En la infeccin por HIV, el 20-60% est afectado, segn el estado inmunolgico. La dermatitis seborreica de nueva aparicin o la exacerbacin de una dermatitis seborreica leve en un paciente positivo para el HIV, podra indicar una seroconversin de un estado latente a un estado sintomtico (Ippolito 2000). En las reas con abundantes glndulas sebceas, como el cuero cabelludo, la frente, las cejas, los pliegues nasolabiales, sobre el esternn, entre los omplatos, el canal auditivo externo y el rea retroauricular, se desarrollan escamas amarillentas, aceitosas, y costras sobre placas levemente eritematosas a muy enrojecidas. Las lesiones pueden ser prutticas. El panorama clnico es caracterstico en la mayora de los casos. La distincin de la psoriasis puede ser difcil, tanto clnica como histolgicamente. En un inicio, otras formas de eccema, como una dermatitis alrgica por contacto y una dermatitis atpica, podran tener presentaciones similares. Debido al papel patogentico del Pityrosporum ovale, se utilizan antifngicos tpicos como la crema de ketoconazol, otros imidazoles o triazoles tpicos o alternativamente disulfuro de selenio, metronidazol y ditranol de dosis baja o cremas de succinato de litio y sulfato de zinc. Para el cuero cabelludo se utilizan champs antimicticos, piritiona de zinc o productos que contienen alquitrn. En los casos severos se administran antimicticos sistmicos: ketoconazol (1 x 200 mg/da), itraconazol (1 x 100 mg/da) o terbinafina (250 mg/da).

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Sfilis: En general, la sfilis en los pacientes infectados con HIV no difiere clnicamente de la sfilis del husped inmunocompetente. Sin embargo, los hallazgos atpicos en algunos pacientes complican establecer el diagnstico clnico y serolgico, as como el tratamiento. En la sfilis primaria se presentan chancros anales o bucales dolorosos. An pueden encontrarse chancros persistentes cuando aparecen los exantemas de la sfilis secundaria y los sntomas como la linfadenopata generalizada. En la sfilis secundaria, las siflides pueden ulcerarse y pueden desarrollarse costras gruesas (rupia sifiltica), que se acompaan de fiebre alta y una enfermedad grave. Este curso no comn y ms bien raro de la sfilis, que se denomina sfilis maligna, se encuentra en el 7% de todos los casos de sfilis asociados con la infeccin por HIV. Adems, se describe una neurosfilis temprana y un periodo latente muy corto, previo al inicio de los sntomas terciarios de la sfilis. La neurosfilis se debe en parte a una barrera hematoenceflica reducida y a una falla de la penicilina benzatnica para prevenir la neurosfilis en estos pacientes. La interpretacin de la serologa de la sfilis, especialmente en los pacientes con infecciones repetidas y con una inmunodeficiencia grave, puede complicarse por los resultados falsos negativos y por anticuerpos persistentes. Por lo tanto, se recomienda verificar una infeccin por T. pallidum mediante una prueba directa (microscopa de campo oscuro, prueba de inmunofluorescencia directa de exudados, o biopsias) en cualquier manifestacin clnica de la que se sospeche sfilis. El tratamiento recomendado para la sfilis, que es penicilina en todas las etapas de la enfermedad, no se ha modificado en los ltimos 60 aos. El T. pallidum ha desarrollado cierta resistencia contra los macrlidos (eritromicina, azitromicina), pero no contra la penicilina. La terapia de la sfilis, segn lo recomiendan los CDC, la OMS y la Sociedad Alemana de Enfermedades de Transmisin Sexual (DSTDG), es idntica para los pacientes infectados y no infectados con HIV. No obstante, se recomienda no utilizar penicilina G benzatnica en los pacientes en quienes no pueda excluirse la neurosfilis temprana. Si se sospecha neurosfilis y si el paciente rechaza una puncin para CSF (lquido cefalorraqudeo), debe administrarse penicilina G en dosis alta (6x5 Mega 3x10 Mega IV) durante 2 (para sfilis temprana) o 3 semanas (para sfilis tarda). La ceftriaxona, 1g/da IM durante 10 das, es una alternativa ampliamente utilizada, pero no aprobada. Los esquemas estndares para la sfilis temprana (sfilis primaria y secundaria temprana, hasta un ao despus de la infeccin) son penicilina G procanica, 1.2 millones de unidades IM/da durante 14 das, o penicilina G benzatnica, 2.4 millones de unidades IM en una sola dosis, inyectada en sitios diferentes. La sfilis tarda (cualquier etapa de la enfermedad, ms de un ao despus de la infeccin y cualquier sfilis de duracin desconocida, con la excepcin de la neurosfilis) se trata como la sfilis temprana, pero durante tres semanas en vez de dos semanas. (Para mayores detalles acerca del HIV y la coinfeccin por T. pallidum, ver el Captulo HIV y Enfermedades de Transmisin Sexual). Los pacientes infectados con HIV deben ser evaluados clnica y serolgicamente para detectar una falla del tratamiento, a los 3, 6, 9, 12 y 24 meses despus de la terapia. Xerosis/Piel Seca: La piel seca es una complicacin muy frecuente en cualquier tipo de inmunodeficiencia. En la era previa a la HAART, se diagnosticaba piel seca

Frmacos Antirretrovirales

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en uno de cada tres pacientes infectados con HIV (ver Tabla 1). Los pacientes se quejan de piel seca, pruriginosa, que se exacerba con cualquier estmulo. En general, estos problemas cutneos son muy similares a la dermatitis atpica (Rudikoff 2002) y pueden culminar en una ictiosis adquirida. La prevalencia de la piel seca en los pacientes infectados con HIV disminuy despus de la introduccin de la HAART, pero se observa en ocasiones en pacientes que reciben indinavir (Garcia-Silva 2000). Hace algunos aos se demostr que la capa de lpidos de la superficie de la piel tiene una composicin distinta en los pacientes infectados con HIV, pero no disminuye en cantidad (C. Semrau: datos no publicados, tesis doctoral). La piel seca pruriginosa se trata con la aplicacin de emolientes que contengan 5 a 10% de urea, 3 a 4% de cido lctico, y dexpantenol. Si los pacientes se asean demasiado, la frecuencia del bao puede reducirse a un bao cada dos o tres das, y deben recomendarse 1 a 2 baos de aceite semanales. En los casos con inflamacin grave y fisuras (eccema agrietado), los corticoesteroides tpicos de clase 3 4 son muy tiles para reducir los sntomas de los pacientes. No deben usarse durante ms de 3 a 5 das.

Apndice 2:

Frmacos Antirretrovirales
1. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de Nuclesidos (NRTIs) AZT, zidovudina, RetrovirTM: Erupciones por frmacos (6%) en su mayora maculares, rara vez reacciones graves como el eritema multiforme y el sndrome de Stevens-Johnson, melanoniquia striata medicamentosa, pigmentacin y erupciones liquenoides de membranas mucosas, vasculitis, urticaria, prurito, hiperhidrosis (519%), aftas en la lengua. ddI, didanosina, VidexTM: Erupciones por frmacos y prurito (4%), eritema multiforme, sequedad bucal (30%), papuloeritrodermia de Ofuji. ddC, zalcitabina, HIVIDTM: Frecuentemente aftas bucales; bajo esquemas estndares, frecuencia baja de exantemas, eritroderma, urticaria, angioedema. Tratamiento con dosis altas: erupciones por frmacos relacionadas con la dosis (hasta 70%), erupciones por frmacos maculopapulares, que comienzan en su mayora en el da 92 y que desaparecen espontneamente sin la interrupcin del tratamiento. d4T, estavudina, ZeritTM: Erupciones por frmacos sin fiebre. 3TC, lamivudina, EpivirTM: Exantemas, vasculitis, fotosensibilidad, hiperpigmentacin lineal de uas, prdida del cabello, paroniquia, uas encarnadas de los pies. FTC, emtricitabina, EmtrivaTM: Exantemas, especialmente combinada con ddI y efavirenz (10%), causa no identificada.

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Enfermedades Dermatolgicas y Mucocutneas

ABC, abacavir, ZiagenTM: Exantemas maculopapulares, sndrome de hipersensibilidad (5%) despus de 9 (3-42) das, frecuentemente asociado con problemas respiratorios, nuseas y vmito, aumento de las transaminasas hepticas. Cualquier sospecha de un sndrome de hipersensibilidad es causa forzosa de la interrupcin inmediata del tratamiento (Clay 2002). La reexposicin al abacavir est contraindicada (reacciones graves, en ocasiones mortales). Para obtener detalles del manejo del sndrome de hipersensibilidad por abacavir, ver el registro alfabtico de frmacos. Tenofovir, VireadTM: exantemas raros.

2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Anlogos de Nuclesidos (NNRTIs) Nevirapina, ViramuneTM: Erupciones por frmaco frecuentes (33%), reacciones graves (6%) (la mayora en las primeras 6 semanas de tratamiento), sndrome de Stevens-Johnson (0.5%) y pocos casos de necrlisis epidrmica txica. Reacciones por frmaco menos frecuentes (22%) cuando la terapia se inicia con dosis bajas La cetirizina, como profilctico, no es eficaz (Launay 2004). El tratamiento debe interrumpirse en 3-5%. Las razones son reacciones cutneas graves, exantemas con fiebre, conjuntivitis, dolor de las extremidades inferiores, meningitis, eosinofilia (sndrome DRESS = exantema por frmaco con eosinofilia y sntomas generalizados, por sus siglas en ingls; Bourezane 1998, Lanzafame 2001), ocasionalmente prdida difusa del cabello. Los exantemas son 7 veces ms frecuentes y la terapia necesita interrumpirse 3.5 veces ms frecuentemente en mujeres, comparadas con hombres (Bersoff-Matcha 2001). Segn el reporte del fabricante (Boehringer Ingelheim, febrero de 2004), las complicaciones deben esperarse principalmente durante las primeras 6 semanas del tratamiento (hasta 18 meses). Durante este periodo, son frecuentes las reacciones hepatotxicas con transaminasas elevadas y los exantemas. Los pacientes con funciones inmunes celulares residuales (clulas CD4 > 250/l), en especial las mujeres mayores de 40 aos, estn particularmente en riesgo. Delavirdina, RescriptorTM: Exantemas maculopapulares o eritematosos, con o sin prurito, hasta en 50%, que comienzan 2-3 semanas despus del inicio del tratamiento y que afectan especialmente al tronco y a las extremidades superiores. Los exantemas leves sin otras complicaciones pueden revertirse espontneamente, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Efavirenz, SustivaTM: Exantemas maculares o urticarianos frecuentes (11%). Los exantemas leves pueden revertirse espontneamente sin interrupcin del tratamiento. Se necesita detener el tratamiento en caso de complicaciones.

3. Inhibidores de la Proteasa (PI) Saquinavir, Intrrivase TM, FortovaseTM: Lesiones bucales aftosas (6%), queilitis, exantemas (4%), sndrome de Stevens-Johnson en casos raros, erupciones vesiculares, foliculitis prurtica papular (1%). Ritonavir, NorvirTM: exantemas (0.9-2.6 %), foliculitis prurtica papular (8 %), parestesia peribucal (25%).

Referencias

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Indinavir, CrixivanTM: En muchos pacientes se observa un sndrome de las mucosas secas, con piel muy seca, boca y ojos secos. Adems, los exantemas son frecuentemente papulares y puede presentarse un prurito intenso, que afecta a las partes laterales de las extremidades superiores, el tronco superior y los lados del cuello en particular. Diagnstico diferencial: erupcin prurtica papular (foliculitis). Paroniquia (similar al granuloma pigeno) y uas encarnadas de los pies, prdida ligeramente difusa del cabello (12%), prdida grave y generalizada del cabello terminal y del vello en 1-2%. Hematoma y hemartrosis en hemoflicos. Lipodistrofia (abdomen crixi (abdomen prominente), cuello de bisonte, lipotrofia facial, etc.), sndrome metablico e hiperbilirrubinemia asintomtica. Nelfinavir, ViraceptTM: Exantemas (poco frecuentes). Amprenavir, AgeneraseTM: Exantemas (3%, la mayora comienza durante la segunda semana de tratamiento, Pedneault 2000), parestesia peribucal. Atazanavir, ReyatazTM: Exantemas (Goldsmith 2003), hiperbilirrubinemia, en algunos casos con ictericia y esclertica ictrica (Orrick 2004). Lopinavir/r, KaletraTM: Exantemas (poco frecuentes). Lipodistrofia.

4. Inhibidores de la Entrada T-20, Enfuvirtide, FuzeonTM: Eritemas e induraciones en los sitios de la inyeccin (96%, casi seguro), exantemas <1% (Ball 2003).

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Sfilis

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19. El HIV y las enfermedades de transmisin sexual


T. Lorenzen, Katrin Graefe Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Sfilis
La sfilis, tambin llamada les, es causada por el Treponema pallidum. El riesgo de transmisin es mayor en las etapas tempranas de la enfermedad, en especial si hay lceras presentes en piel o en mucosas. El riesgo de transmisin es de aproximadamente 30 a 60% para un nico contacto sexual sin proteccin. Como ocurre con otras STDs, la sfilis favorece la transmisin del HIV debido a las lesiones en la mucosa genital. En algunas regiones europeas, la incidencia de la sfilis, que era relativamente constante durante las dcadas de 1980 y 1990, aument a niveles observados por ltima vez a la mitad del siglo veinte. La cantidad de infecciones nuevas se duplic o se triplic en algunos centros para HIV de Alemania. El origen de esta epidemia se localiz en Hamburgo y se disemin al sur de Alemania. En 2003, Alemania tuvo la incidencia ms alta de sfilis en Europa occidental.

Sntomas
La sfilis clsica evoluciona en cuatro etapas, que se presentan en la Tabla 1:
Tabla 1: Curso de la sfilis clsica Etapa Les I Les II Les III Les IV Presentaciones clnicas tpicas Ulcus durum / chancro Exantemas diseminados Sfilis tuberosa, gomas Tabes dorsalis, parlisis progresiva Tiempo transcurrido desde la infeccin approx. 3 semanas approx. 6-8 semanas varios aos dcadas

El periodo de latencia entre la etapa II y las etapas tardas III y IV puede ser significativamente ms corto que lo comn en los pacientes coinfectados con el HIV. En algunos casos, los sntomas de los diferentes estadios pueden presentarse al mismo tiempo. Ms an, se describen manifestaciones raras, con lceras graves de la piel o necrosis, fiebres altas y fatiga. La presencia de estos sntomas clnicos se denomina Les maligna. Otro aspecto extraordinario de los pacientes infectados con HIV es una posible reactivacin endgena despus de una infeccin previa por Treponema pallidum.

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El HIV y las enfermedades de transmisin sexual

Diagnstico
El escrutinio de rutina para la sfilis, con el TPHA (Treponema pallidum hemagglutination assay, ensayo de hemaglutinacin para Treponema pallidum), el TPPA (Treponema pallidum particle agglutination assay, ensayo de aglutinacin de partculas de Treponema pallidum) o el VDRL (venereal disease research laboratory test, prueba de laboratorio de investigacin sobre enfermedades venreas), podra no ser confiable en los pacientes infectados con HIV. Los resultados falsos negativos pueden explicarse por la produccin inadecuada de anticuerpos o por la supresin de la produccin de IgM, debida a los niveles exorbitantes de IgG. En caso de duda, deben realizarse pruebas especficas, tales como la FTA-ABS (fluorescent treponemal antibody absorption test, prueba fluorescente de absorcin de anticuerpos contra el treponema) (IgG e IgM) o la de cardiolipina. En los casos de lesiones erosivas de piel o de mucosas, debe realizarse microscopa de campo obscuro para demostrar directamente la presencia de Treponema pallidum. En los casos en los que la infeccin se haya comprobado serolgicamente, debe realizarse un examen neurolgico, en especial en los pacientes infectados con HIV, debido a la mezcla de las etapas clnicas. Los pacientes con sntomas neurolgicos deben someterse a un examen de lquido cefalorraqudeo, el cual es particularmente importante para tomar decisiones acerca del tipo de terapia por prescribir (intramuscular o intravenosa).

Terapia
La terapia de la sfilis debe adaptarse a la etapa de la enfermedad. Las recomendaciones para las etapas tempranas de la sfilis incluyen tres inyecciones intramusculares de 2.4 MU de penicilina benzatina, administradas a intervalos semanales (las recomendaciones angloamericanas son de slo dos veces). En algunos pases la penicilina-clemizol tambin est disponible. Debe administrarse por va intramuscular, a una dosis de 1 MU al da, durante 2 semanas. En los casos de intolerancia a la penicilina, puede administrarse tetraciclina (4 x 500 mg) o eritromicina (4 x 500 mg) oral durante 4 semanas, pero se considera que estos frmacos son menos eficaces que la penicilina. Como consecuencia, estos pacientes deben ser tratados con el mismo rgimen que se utiliza en los casos de neurosfilis. La neurosfilis se trata generalmente con 5 MU de bencilpenicilina por va intravenosa, cada 4 horas durante 21 das. Otras recomendaciones indican la administracin de bencilpenicilina durante 14 das, seguida de tres dosis intramusculares de 2.4 MU de penicilina benzatina, administrada a intervalos semanales. En los casos de intolerancia a la penicilina, la neurosfilis tambin puede tratarse con 2 g de ceftriaxona intravenosa una vez al da, durante 14 das. Los estudios observacionales de grupos pequeos sugieren que la ceftriaxona es tan eficaz como la penicilina en el tratamiento de la sfilis. Sin embargo, puede presentarse sensibilidad cruzada.

Sfilis

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Las alternativas de tratamiento son la doxiciclina, a 2 x 100 mg al da, o la eritromicina, a 4 x 500 mg al da, durante por lo menos 3 semanas. Debe considerarse el posible desarrollo de resistencia cuando se utilizan macrlidos. Se debe tener conciencia de una posible reaccin de Jarisch-Herxheimer al iniciar la terapia de la sfilis. Se debe a una liberacin msiva de la toxina bacteriana, debido a la primera dosis del antibitico administrado. Al activarse los mediadores de la inflamacin, los pacientes pueden presentar escalofro, fiebre, artritis o mialgia. Los sntomas de la reaccin de Jarisch-Herxheimer pueden evitarse, o por lo menos reducirse, mediante la administracin de 25-50 mg de prednisolona, antes de la primera dosis del antibitico. Deben realizarse controles serolgicos a los 3, 6 y 12 meses despus de la terapia de la sfilis. Deben considerarse controles anuales, debido a una posible reactivacin endgena en algunos pacientes.

Referencias
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185. 186. 187.

188.

189. 190.

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193.

194.

195.

196.

197. 198.

600

El HIV y las enfermedades de transmisin sexual

Gonorrea
La gonorrea, tambin conocida como enfermedad de la purgacin, es causada por la Neisseria gonorrhea, una bacteria diploccica. Se localiza tpicamente en la mucosa genitourinaria, pero la infeccin tambin puede presentarse en la boca o en el ano. La transmisin ocurre casi exclusivamente mediante la actividad sexual (excepto en la conjuntivitis neonatal), y el periodo de incubacin es de aproximadamente 2 a 10 das. La coinfeccin con Chlamydia ocurre con frecuencia.

Sntomas
En los hombres, los sntomas primarios son disuria y dolor uretral. Un sntoma tpico es la secrecin purulenta por la uretra, en especial en las maanas (bonjourdrop). Sin tratamiento, la infeccin puede ascender y causar prostatitis o epididimitis, lo que conduce a sntomas tales como dolor en la regin perineal o el escroto, o inflamacin del escroto. En las mujeres, el curso de la gonorrea es frecuentemente asintomtico, aunque puede presentarse una descarga vaginal o una disuria purulenta. La afeccin del crvix y los anexos es rara, pero si no se trata, puede conducir a la enfermedad inflamatoria plvica, con la infertilidad subsecuente. Las manifestaciones extragenitales de la gonorrea causan en ocasiones faringitis o proctitis. Las infecciones generalizadas con sntomas como escalofro, fiebre, artritis o endocarditis, son raras.

Diagnstico
El diagnstico de la gonorrea se confirma mediante microscopa. Los diplococos intracelulares de la Neisseria gonorrhea se pueden rastrear con una prueba de tincin con azul de metileno o con colorante gram. Este tipo de diagnstico puede realizarse directamente en cuestin de pocos minutos en muchos sitios. Otros mtodos, como el examen serolgico, la PCR o el cultivo en laboratorio tambin son precisos, pero son ms complejos y ms caros.

Terapia
Una gonorrea aislada se trata generalmente con una dosis nica de 500 mg de ciprofloxacina por va oral. Otros antibiticos eficaces son 250 mg de levofloxacina o 400 mg de ofloxacina. Recientemente, los Centros Americanos para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC) reportaron un aumento de muestras bacterianas, resistentes a la fluoroquinolona, en hombres que practican sexo con hombres. Como consecuencia, los CDC sugieren una dosis nica de 400 mg de cefixima por va oral o 125 mg de ceftriaxona como inyeccin intramuscular, para el tratamiento de la gonorrea en este grupo de pacientes de alto riesgo. La administracin intramuscular de espectinomicina ha sido una opcin, pero es eficaz slo para la infeccin urogenital y anorrectal, no para la gonorrea farngea. Por estas razones, una terapia

Infeccin por Chlamydia

601

pragmtica y suficiente parece ser una dosis nica de 1 g de azitromicina o 100 mg de doxiciclina, dos veces al da durante 7 das. Estas opciones terapeticas tambin tratan una posible coinfeccin por especies de Chlamydia (ver el captulo siguiente). En todos los casos de gonorrea, las parejas sexuales tambin deben someterse a un escrutinio para buscar la infeccin y tratarla, si fuera necesario.

Referencias
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201.

202. 203.

Infeccin por Chlamydia


Las infecciones por Chlamydia trachomatis tienen el doble de la prevalencia que las infecciones gonoccicas. Los serotipos D K causan infecciones genitourinarias, y si hay una transmisin vertical, conjuntivitis o neumona en el recin nacido. Los serotipos L1 L3 causan el linfogranuloma venreo. Se considera en general que esta enfermedad es un padecimiento tropical, que se presenta en raras ocasiones en los pases industrializados. Sin embargo, el linfogranuloma venreo ha tenido un renacimiento en Europa desde 2003: varios grupos de investigacin de Alemania y de los Pases Bajos han reportado un aumento de casos, principalmente en reas metropolitanas.

Sntomas
En los hombres, una infeccin genital por Chlamydia es generalmente asintomtica. Si se presentan sntomas, pueden ser una descarga uretral, ardor o dolor inespecfico en la regin genital. Como en la gonorrea, pueden presentarse epididimitis, prostatitis o proctitis. El sndrome de Reiter, con la triada de artritis reactiva, conjuntivitis y uretritis, tambin es posible. En las mujeres, una infeccin por Chlamydia no causa ningn sntoma con frecuencia. Pero en aproximadamente 20% de las pacientes, los sntomas inespecficos tales como descarga, ardor o ms comnmente poliuria, pueden presentarse como una expresin de la uretritis o de la cervicitis. Algunas pacientes tambin padecen la enfermedad inflamatoria plvica, la cual involucra a los anexos.

602

El HIV y las enfermedades de transmisin sexual

Este patrn de enfermedad puede conducir a complicaciones posteriores, como la infertilidad o el embarazo ectpico, debido a oclusiones tubricas. En el linfogranuloma venreo, se presenta una lesin primaria en la localizacin de entrada. Algunas semanas despus, se desarrolla una linfadenopata sensible, que es unilateral principalmente. Estos ganglios linfticos inflamados pueden crecer hasta convertirse en bubones, los cuales tienden a ulcerarse y a conducir posiblemente a cicatrices y linfedema.

Diagnstico
Una infeccin por Chlamydia puede sospecharse con base nicamente en los sntomas clnicos. Se requieren procedimientos microbiolgicos para confirmar este diagnstico. Hasta recientemente, el cultivo bacteriano ha sido la regla de oro para confirmar una infeccin. Las opciones del diagnstico en laboratorio se han ampliado en los ltimos aos. Pero ha habido varios problemas, debido al hecho de que la Chlamydia trachomatis es una bacteria difcil, que requiere procedimientos especiales cuando se transporta y se le hace crecer en medios de cultivo. No considerar esto conduce a la disminucin de la sensibilidad. Otras pruebas directas, como el ELISA o la inmunofluorescencia indirecta tambin carecen de sensibilidad. Se ha demostrado que los mtodos ms nuevos de amplificacin de genes (por ejemplo, la PCR o reaccin en cadena de la polimerasa, o la LCR o reaccin en cadena de la ligasa) tienen superioridad con respecto a la sensibilidad, mientras que la especificidad es casi idntica a aqulla de los resultados obtenidos mediante el cultivo.

Terapia
La terapia de eleccin debe ser la doxiciclina, a 2 x 100 mg durante 7 das. Las pautas internacionales tambin recomiendan 1 g de azitromicina, administrada como dosis nica, la cual es una terapia igualmente potente, pero que cuesta casi el doble que la doxiciclina. Como alternativa, se pueden administrar 2 x 200 mg de ofloxacina o 4 x 500 mg de eritromicina durante 7 das. El linfogranuloma venreo requiere un tratamiento ms prolongado, en el que se administra la doxiciclina durante un mnimo de 3 semanas.

Referencias
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Chancroide
210.

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211. 212. 213.

214.

Chancroide
El chancroide, tambin denominado Ulcus molle es causado por Haemophilus ducreyi, una bacteria gram-negativa. Es una infeccin endmica que se presenta principalmente en las regiones tropicales o subtropicales del mundo. Parece ser en su mayora una enfermedad de importacin en los pases industrializados, en donde las autoridades de cada nacin reportan slo unos pocos casos.

Sntomas
El periodo de incubacin es generalmente de alrededor de 2 7 das. Despus de la transmisin, pueden aparecer una o ms lceras con apariencia desgarrada en el sitio de entrada, en general en regiones genitourinarias o perianales. Estas lceras tpicamente son no induradas, a diferencia de las lceras primarias de la sfilis (de ah proviene el nombre en latn Ulcus molle). Es caracterstico que provoquen un dolor masivo. Los ganglios linfticos inguinales estn inflamados y son dolorosos, en su mayora de manera unilateral, en cerca de la mitad de los pacientes. La balanitis o la fimosis se presentan con menor frecuencia.

Diagnstico
La sospecha de chancroide es difcil de confirmar. Otras STDs que causan lceras, como la sfilis o las infecciones por herpes simplex, presentan casi los mismos sntomas clnicos. La microscopa de los frotis de las lceras pueden demostrar la presencia de bacterias gram-negativas, pero el diagnstico debe confirmarse a partir del cultivo de raspados de la lcera o de pus de un bubn. Una biopsia de la lcera puede ser necesaria en ocasiones para distinguirla de una malignidad.

Terapia
La terapia debe realizarse con una dosis nica de 1 g de azitromicina oral. La ceftriaxona intramuscular tiene la misma potencia, a una dosis nica de 250 mg. Las terapias alternativas son 2 x 500 mg de ciprofloxacina durante 3 das o 4 x 500 mg de eritromicina durante 4-7 das. En el caso de bubones fluctuantes, la aspiracin de la pus con aguja podra estar indicada.

604

El HIV y las enfermedades de transmisin sexual

Referencias
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216. 217.

218. 219. 220. 221.

222.

Condilomas acuminados
Los condilomas acuminados son causados por los papilomavirus humanos (HPV). Se presentan generalmente como verrugas genitales, pero se sabe que pueden verse afectados otros sitios (orales). Los pacientes infectados con HIV tienen un mayor riesgo de adquirir verrugas genitales. No se considera normalmente que los patgenos tpicos, los papilomavirus humanos tipo 6 tipo 11, sean cancerognicos. Sin embargo, en pacientes tanto masculinos como femeninos, la atipia epitelial se observa con mayor frecuencia que en los individuos no infectados. Adems del coito, la transmisin del papilomavirus puede ocurrir por una infeccin mediante un frotis y quiz a travs de objetos contaminados. Pero el factor primario de riesgo contina siendo la cantidad de parejas sexuales.

Sntomas
Las verrugas genitales son asintomticas en general. El prurito, el ardor o la hemorragia son raros y en su mayora se deben a estrs mecnico. La degeneracin maligna de las infecciones genitourinarias por los papilomavirus (HPV 16, 18, etc.) es la complicacin ms importante. A diferencia del carcinoma cervical asociado con el HPV, el carcinoma genital o anal se desarrolla en raras ocasiones cuando se ha presentado un condiloma.

Diagnstico
El condiloma acuminado es un diagnstico clnico. Las pruebas diagnsticas adicionales deben considerarse en el caso de persistencia a pesar de la terapia o de una recurrencia temprana. Adems del examen histolgico, con la deteccin directa del HPV, incluso con la subtipificacin, es posible distinguir entre los tipos de alto

Condilomas acuminados

605

y bajo riesgo. Actualmente, este procedimiento es un medio conducente a establecer el diagnstico en ginecologa en el caso de histologas ambiguas.

Terapia
El tratamiento de las verrugas genitales se realiza quirrgicamente mediante electrociruga, crioterapia, curetaje o lser. Las intervenciones qumicas con podofilina o cido tricloroactico tambin son posibles. Se han recomendado otros mtodos. En la prctica clnica diaria, una intervencin quirrgica, seguida de una inmunoterapia adyuvante con interfern beta o con imiquimod (posiblemente ms eficaz) reduce la frecuencia de recurrencias y parece ser la mejor opcin para los pacientes.

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226. 227.

228.

229. 230. 231.

232.

606

El HIV y las enfermedades de transmisin sexual

Enfermedad cardiaca coronaria (CHD)

607

20. El HIV y enfermedades cardiacas


Till Neumann

Los frmacos antirretrovirales nuevos y eficaces han disminuido la mortalidad debida a la infeccin por HIV. Sin embargo, la terapia antirretroviral (ART) no carece de efectos secundarios. Se espera que el riesgo de enfermedades cardiacas y cardiovasculares aumente en los prximo aos, debido al perfil de riesgo cardiovascular incrementado y al aumento de la esperanza de vida de los pacientes infectados con HIV (Fisher 2001, Neumann 2002a). Por consiguiente, el diagnstico y la terapia de las enfermedades cardiovasculares asociadas con el HIV deben convertirse en un componente inherente de los conceptos teraputicos actuales de la infeccin por HIV.

Enfermedad cardiaca coronaria (CHD)


La arterioesclerosis prematura en los pacientes infectados con HIV se describi poco despus de la introduccin de la terapia antirretroviral. Un ensayo de autopsias apoy esta observacin, en el que se report un aumento significativo de las placas aterosclerticas durante las ltimas dos dcadas en individuos infectados con HIV (Morgello 2002). A diferencia de los reportes de casos y de los ensayos clnicos de autopsias que analizaron la influencia de la terapia antirretroviral en la frecuencia del infarto del miocardio, los resultados de las observaciones clnicas parecen ser incongruentes. Se han publicado dos ensayos clnicos grandes hasta la fecha, y en uno de stos, un anlisis retrospectivo de 36,500 pacientes, no se detect ningn incremento de los eventos cardiacos o cardiovasculares (Bozzette 2003). No obstante, en el segundo ensayo, el estudio prospectivo ms extenso realizado hasta la fecha, que incluy a ms de 23,000 pacientes, se encontr un aumento de 26% en la incidencia del infarto del miocardio con cada ao de terapia antirretroviral (Friis-Moller 2003). Sin embargo, la incidencia total del infarto del miocardio fue pequea en ambos ensayos. Por lo tanto, los esquemas actuales del tratamiento para la infeccin por HIV podran carecer de impactos considerables en la frecuencia del infarto del miocardio, y las preocupaciones acerca de las complicaciones cardiovasculares tienen que equilibrarse con los beneficios notables del tratamiento antirretroviral. Sin embargo, la prevencin de la enfermedad cardiaca coronaria debe integrarse a los procedimientos actuales del tratamiento de los pacientes infectados con HIV.

Prevencin
La prevencin de los eventos cardiovasculares se basa en la reduccin de los factores de riesgo conocidos. En los ltimos aos se ha reportado una asociacin entre los frmacos antirretrovirales y las concentraciones de lpidos, es decir, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia (Stocker 1998, Sullivan 1997). El grado de la alteracin de los lpidos difiere entre los tipos y las dosis de los medicamentos antirretrovirales. Los inhibidores de la proteasa (PIs) en particular

608

El HIV y enfermedades cardiacas

son capaces de aumentar las concentraciones de lpidos. Adems de la hiperlipidemia, tambin se ha descrito la resistencia a la insulina en asociacin con los PIs (Behrens 1999, Noor 2001). Adems de las alteraciones metablicas, los pacientes infectados con HIV muestran un perfil de riesgo cardiovascular notable (Neumann 2003, 2004a, 2004b). Entre lo ms sobresaliente se encuentra que el consumo de cigarrillos en algunos pases es dos a tres veces mayor que en la poblacin no infectada con HIV. La prevencin de la enfermedad cardiaca coronaria se basa en las pautas para los pacientes no infectados con HIV (De Backer 2003; Tabla 1). La dieta es el primer paso a seguir en la terapia de la hipercolesterolemia. El segundo paso se encuentra en los frmacos que disminuyen los lpidos (Dube 2003). Se observaron buenos resultados con el uso de la combinacin de estatinas (10 mg/da de atorvastatina) y fibratos (600 mg dos veces al da de gemfibrozil) (Henry 1998). Sin embargo, se sospecha un riesgo aumentado de rabdomilisis y por ende, se requiere tomar precauciones. Es ms, la terapia con estatinas podra interactuar tambin con el metabolismo de los frmacos antirretrovirales comunes. En particular, varios PIs actan como sustratos de la isoenzima 3A4, un subgrupo del sistema del citocromo p450. La inhibicin de la isoenzima 3A4 por los frmacos antirretrovirales puede aumentar la concentracin sangunea de las estatinas y por consiguiente, inducir efectos secundarios (Dube 2000). La isoenzima 3A4 no modula a la pravastatina ni a la fluvastatina, en contraste con la mayora de las otras estatinas. Por consiguiente, algunos autores prefieren estos dos frmacos en particular para la terapia de los pacientes infectados con HIV que reciben tratamiento con frmacos antirretrovirales.
Tabla 1: Prevencin de la enfermedad cardiaca coronaria 1) 2) Dejar de fumar Normalizacin de los lpidos a. Colesterol de LDL: - riesgo bajo (0-1 factores de riesgo): - riesgo intermedio (2 ms factores de riesgo): - riesgo alto (es decir, CHD o diabetes mellitus): b. c. 3) 4) 5) 6) 7) Triglicridos: < 160 mg/dl (4.14 mmol/l) < 130 mg/dl (3.36 mmol/l) < 100 mg/dl (2.59 mmol/l)

Colesterol de HDL: > 35 mg/dl (0.90 mmol/l) (riesgo aumentado > 40 mg/dl) < 200 mg/dl (5.17 mmol/l) (riesgo aumentado < 150 mg/dl)

Optimizar el valor de la glucosa en sangre (HbA1c < 6.5 %) Reducir el consumo de alcohol (< 15 g/da) Practicar ejercicio regular (1-2 h a la semana) Normalizacin del peso (ndice de masa corporal de 21-25 kg/m) Optimizar la presin sangunea (sistlica: < 130 mmHg, diastlica < 85 mmHg)

Insuficiencia cardiaca congestiva

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Diagnstico
Los pacientes infectados con HIV que tienen factores de riesgo cardiovascular, o bien edad avanzada, deben someterse a una revisin cardiaca anual, incluso a un ECG en reposo. El tiempo entre dos controles cardiacos debe reducirse en caso de factores elevados de riesgo cardiovascular. Los pacientes sintomticos tambin necesitan ms exmenes cardiovasculares detallados (ECG con ejercicio, ecocardiografa de estrs y en ciertos casos, escintigrafa o centellografa del miocardio o angiografa coronaria). Los sntomas clnicos de la enfermedad cardiaca coronaria se presentan en su mayora debido a una estenosis crtica de ms de 75%. Por consiguiente, el inicio de nuevos sntomas cardiacos o el aumento de la gravedad, de la duracin o de la frecuencia, requieren una actualizacin directa e inmediata (Erhardt 2002).

Terapia
En ensayos clnicos aleatorizados, la aspirina en dosis bajas (100 mg/da) o en algunos casos, el clopidogrel (75 mg/da), los -bloqueadores, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y las estatinas, disminuyen el riesgo de mortalidad y de reinfarto. Puede suplementarse con un antagonista del calcio y/o nitrato como tratamiento sintomtico. La indicacin para una intervencin vascular (angiografa coronaria, incluso angioplasta transluminal percutnea con catter y colocacin de un implante vascular) depende de las pautas actuales (ver Silver et al., Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions; http://www.escardio.org/knowledge/guidelines). Hay indicaciones claras en caso de una isquemia documentada, inducida por el ejercicio, as como de sntomas clnicos tpicos, junto con alteraciones del ECG, incrementos de las enzimas cardiacas y/o un perfil de riesgo cardiovascular notable. Vale la pena hacer nfasis en que la infeccin por HIV no es un criterio de exclusin para ejecutar procedimientos invasivos. Se han realizado intervenciones cardiacas exitosas en pacientes infectados con HIV, incluso procedimientos con catter y cirugas de derivacin de arteria coronaria (Escaut 2003, Bittner 2003).

Insuficiencia cardiaca congestiva


La insuficiencia cardiaca congestiva incluye una variedad de alteraciones miocrdicas. En los pacientes infectados con HIV, la cardiomiopata dilatada, asociada con el HIV, es de principal inters. Corresponde a un ventrculo izquierdo dilatado y menos contrctil.

Etiologa
La miocarditis es an la causa ms ampliamente estudiada de la cardiomiopata dilatada en la enfermedad por HIV. Hasta la fecha se ha encontrado una variedad de patgenos en el tejido miocrdico de los pacientes infectados con HIV (Patel 1996, Wu 1992). Es ms, tal parece que el virus de la inmunodeficiencia humana infecta a las clulas miocrdicas con una distribucin zonal. Aunque no est claro cmo entra el HIV-1 a las clulas negativas para el receptor CD4, como los

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El HIV y enfermedades cardiacas

cardiomiocitos, las clulas del reservorio podran jugar un papel en la interaccin entre el HIV-1 y los miocitos. Adems del impacto directo del virus de la inmunodeficiencia humana o de otros patgenos, la cardiomiopata dilatada se ha reportado en asociacin con una reaccin autoinmune. Se han reportado autoanticuepros especficos del corazn (anticuerpos anti--miosina) hasta en el 30% de los pacientes infectados con HIV que tienen cardiomiopata. Sin embargo, varios estudios indican tambin que en los pacientes infectados con HIV, la cardiomiopata dilatada se asocia con agentes cardiotxicos (por ejemplo, pentamidina, interleucina-2, doxorrubicina) o es una secuela de la desnutricin (Nosanchuk 2002). Ms an, se espera que los frmacos de la terapia antirretroviral puedan inducir una disfuncin cardiaca, debido a la toxicidad mitocondrial (Lewis 2000, Frerichs 2002). Se calcula que la frecuencia de la cardiomiopata dilatada clnica sintomtica es de entre 1 y 5%. No obstante, existen algunas dificultades para establecer el diagnstico de la insuficiencia cardiaca. En un estudio, slo el 30% de los individuos infectados con HIV y con una falla ventricular se pudo identificar mediante sntomas clnicos caractersticos (Roy 1999).

Diagnstico
El diagnstico de la insuficiencia cardiaca crnica se basa en hallazgos y sntomas clnicos. Adems de la intolerancia al ejercicio, los pacientes muestran con frecuencia disnea y edema. Tambin pueden presentarse nocturia, tos nocturna (asma cardiaco), cianosis perifrica y un incremento de peso. En estos casos, el ECG, una radiografa y una ecocardiografa pueden conducir al diagnstico de insuficiencia cardiaca. Un nuevo parmetro para el diagnstico de la insuficiencia cardiaca es el pptido natriurtico de tipo b (BNP) o nt-pro BNP. Este pptido tiene el poder de distinguir entre una falla pulmonar y una cardiaca. La intolerancia al ejercicio puede determinarse mediante una prueba de marcha de 6 minutos, un ECG con ejercicio o una espiroergometra. En algunos casos, puede establecerse un mayor diagnstico con una tomografa de resonancia magntica (MRT) o una tomografa computarizada (CT). El diagnstico invasivo, incluso las biopsias miocrdicas, se recomienda a menudo en casos desconocidos de insuficiencia cardiaca crnica. Los pacientes estables con una insuficiencia cardiaca crnica en una etapa baja deben controlarse anualmente. En una etapa superior, los controles deben incluir ECG, ecocardiografa y mediciones ocasionales del BNP cada 6 meses.

Terapia
La terapia de la insuficiencia cardiaca congestiva depende de las pautas actuales (Remme 2001 o pautas para la insuficiencia cardiaca crnica; http://www.escardio.org/knowledge/guidelines) y comienza con ejercicio moderado y regular, junto con una dieta saludable, incluso con una reduccin del consumo de lquidos y de sal. Deben limitarse los frmacos antirreumticos no esteroideos (NSAR), los antiarrtmicos y los antagonistas del calcio. Los medicamentos para la insuficiencia cardiaca congestiva incluyen:

Derrame pericrdico !

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! !

de clase NYHA I (NYHA, New York Heart Association, Asociacin del Corazn de Nueva York) (sin limitaciones): un inhibidor de la ACE (enzima convertidora de la angiotensina) (controlar la presin sangunea y el funcionamiento renal) y un beta-bloqueador (comenzar con una terapia de dosis baja, con un control regular de la presin sangunea y de la frecuencia cardiaca; si se tolera una terapia de dosis baja, el medicamento con beta-bloqueador debe aumentarse lentamente). de clase NYHA II (ligera limitacin de la actividad fsica): glucsidos de digitalis y diurticos. de clase NYHA III (notable limitacin de la actividad fsica): espironolactona (dosis baja con potasio controlado).

Las clases NYHA III y NYHA IV requieren de la cooperacin de un cardilogo. En caso de arritmia ventricular, deben considerarse las indicaciones de un desfibrilador cardioverter implantable (ICD). Las opciones teraputicas que podran eliminar las causas de la insuficiencia cardiaca (tales como un reemplazo quirrgico de vlvula en el caso de una enfermedad primaria o de una terapia intensiva con antibiticos para una miocarditis bacteriana) tienen prioridad. En estos casos, se recomienda la cooperacin con un centro especializado.

Pronstico
La insuficiencia cardiaca crnica se asocia con una reduccin de la esperanza de vida. En los casos de las clases NYHA III y IV, la frecuencia de la mortalidad anual aumenta hasta en 30%. Mientras que se ha descrito una recuperacin total en algunos casos (Fingerhood 2001, Tayal 2001), la mayora de los pacientes con una cardiomiopata dilatada y asociada con el HIV an presenta una evolucin hacia una disfuncin ventricular izquierda (Felker 2000). An no est claro si los medicamentos antirretrovirales tienen alguna influencia en la recuperacin de la funcin ventricular. El diagnstico temprano y la terapia convencional parecen ser el medio ms prometedor para reducir la evolucin de la enfermedad.

Derrame pericrdico
El derrame pericrdico era la manifestacin cardiaca ms frecuente antes de que los frmacos antirretrovirales eficaces estuvieran disponibles. En ensayos clnicos, se reconoca que la incidencia de los derrames pericrdicos era tan alta como 11% por ao (Heidenreich 1995). Sin embargo, la mayora de las manifestaciones pericrdicas, asociadas con el HIV, se describen como asintomticas. No obstante, el espectro abarca desde una pericarditis aguda o crnica, hasta un taponamiento pericrdico agudo (Silva-Cardoso 1999). Las enfermedades pericrdicas podran deberse al HIV mismo, a otros patgenos o a neoplasias (Stotka 1989). Sin embargo, deben considerarse causas del derrame pericrdico no asociadas con el HIV, tales como uremia, traumatismos, radiacin y frmacos. En algunos casos de

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El HIV y enfermedades cardiacas

lipodistrofia, un aumento del tejido lipdico cardiaco podra estimular un derrame pericrdico extenso (Neumann 2002c). La ecocardiografa se reconoce como el mtodo estndar para diagnosticar y controlar las enfermedades pericrdicas. No obstante, debe confirmarse el diagnstico mediante una tomografa computarizada y/o una tomografa de resonancia magntica cuando se sospecha una neoplasia o un incremento del tejido lipdico cardiaco. Debe considerarse la puncin pericrdica para los pacientes sintomticos.

Arritmias cardiacas
Las arritmias cardiacas pueden afectarse con los medicamentos. Se espera que los frmacos antirretrovirales, por ejemplo, el efavirenz, o la coterapia con metadona, prolonguen el intervalo QT, una alteracin del ECG que puede causar una taquicardia ventricular polimrfica de tipo helicoidal (Torsade de pointes) (Castillo 2002). Otras combinaciones de frmacos, como con un macrlido y una quinolona, pueden tener el mismo efecto en el intervalo QT. El inicio o el cambio de los medicamentos, lo que podra influir en el intervalo QT, debe controlarse diariamente con un ECG. Las concentraciones de electrolitos y de glucosa tienen que determinarse repetidamente en caso de arritmias.

Enfermedad cardiaca valvular


La enfermedad cardiaca valvular de los pacientes infectados con HIV se presenta como una endocarditis bacteriana o mictica. El microorganismo ms frecuente es el Staphylococcus aureus, que se detecta en ms de 40% de los pacientes infectados con HIV que tienen una endocarditis bacteriana. Otros patgenos posibles son Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae (Currie 1995). Las formas micticas de la endocarditis, que tambin pueden presentarse en los pacientes que no consumen drogas intravenosas, pertenecen en su mayora a Aspergillus fumigatus, especies de Candida o Cryptococcus neoformans. Los signos de la endocarditis infecciosa incluyen fiebre (90%), fatiga y falta de apetito. Tambin puede presentarse un soplo cardiaco adicional (30%). En estos casos, deben tomarse muestras sanguneas repetidas y debe realizarse una ecocardiografa transesofgica (Bayer 1998). Debido al hecho de que la deteccin del agente infeccioso es comnmente difcil, la terapia con antibiticos debe comenzarse pronto, aun sin los resultados microbiolgicos. Las vlvulas previamente daadas se ven afectadas en la mayora de los casos. Por lo tanto, se recomienda una profilaxis con antibiticos en todos los individuos con un endocardio previamente daado que tienen planeada alguna intervencin, por ejemplo, de tipo dental o cirugas del tracto respiratorio o gastrointestinal.

Otras manifestaciones cardiacas


Las neoplasias cardiacas son raras en los pacientes infectados con HIV. Estas manifestaciones se presentan predominantemente en las etapas avanzadas de la

Referencias

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enfermedad. En la autopsia, la frecuencia de un sarcoma de Kaposi localizado en corazn es de menos de uno por ciento. Como ocurre con las neoplasias, las alteraciones vasculares, incluso la vasculitis y la perivasculitis, se han descrito como otras manifestaciones cardiovasculares en los pacientes infectados con HIV. En particular, la funcin de los vasos pulmonares puede deteriorarse, dar como resultado hipertensin arterial pulmonar y como consecuencia, dilatacin del corazn derecho (Mehta 2000). Consltese el captulo Hipertensin pulmonar asociada con el HIV (PAH) para obtener mayor informacin acerca de la hipertensin arterial pulmonar.
Tabla 2. Enfermedades cardiacas en pacientes infectados con HIV Enfermedades del pericardio ! Derrame pericrdico ! Pericarditis (viral, bacteriana, mictica) ! Neoplasia (Sarcoma de Kaposi, linfoma) Enfermedades del miocardio ! Cardiomiopata dilatada, asociada con el HIV ! Miocarditis (aguda o crnica) ! Neoplasia (Sarcoma de Kaposi, linfoma) ! ! Efectos secundarios de frmacos (especialmente por la terapia antirretroviral) Enfermedades del endocardio ! Endocarditis infecciosa (bacteriana, mictica) ! Endocarditis trombtica no bacteriana Enfermedades vasculares ! Arterioesclerosis ! Vasculitis, perivasculitis ! Hipertensin de arterias pulmonares

La creacin de este captulo fue apoyada por la Red Alemana de Insuficiencia Cardiaca (German Heart Failure Network).

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El HIV y enfermedades cardiacas

Etiologa, patogenia y clasificacin

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21. Hipertensin pulmonar asociada con el HIV


Georg Friese, Mirko Steinmller y Ardeschir Ghofrani Traducido por Gustavo Reyes-Tern La hipertensin pulmonar es una enfermedad grave que limita la vida, y que frecuentemente afecta a pacientes jvenes. La conexin entre la infeccin por HIV y el desarrollo de hipertensin pulmonar est bien documentada (Mette 1992, Simonneau 2004). La patobiologa subyacente an no est clara. La hipertensin pulmonar grave se est convirtiendo en un factor que limita la vida, dado que el pronstico de la infeccin por HIV se ha mejorado mediante la HAART (Nunes 2002).

Etiologa, patogenia y clasificacin


La hipertensin pulmonar se debe a una vasoconstriccin, una reduccin de la elasticidad arterial por una remodelacin estructural de las paredes de los vasos, una obstruccin de los vasos, as como a una rarefaccin de vasos. Todas las formas muestran el desarrollo de alteraciones funcionales (vasoconstriccin reversible) y cambios estructurales (remodelacin vascular), que se presentan combinadas a menudo con trombosis intravascular. El aumento de la poscarga ventricular izquierda induce una hipertrofia ventricular derecha y/o dilatacin. La hipertensin pulmonar crnica se divide en cinco grupos, de acuerdo con la clasificacin desarrollada en el Simposio Mundial sobre Hipertensin Pulmonar Primaria de 1998 (1998 World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension) en Evin (modificado en Venecia, 2003). La hipertensin pulmonar asociada con el HIV pertenece al grupo nmero uno (PAH):

Hipertensin pulmonar arterial (PAH)


1.1 Hipertensin pulmonar primaria a) Trastorno espordico b) Trastorno familiar 1.2 Asociada con a) Enfermedad vascular de la colgena b) Derivacin sistmica a pulmonar congnita c) Hipertensin portal d) Hipertensin pulmonar asociada con el HIV e) Frmacos f) PAH persistente del recin nacido

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Hipertensin pulmonar asociada con el HIV

La hipertensin pulmonar se clasifica en tres etapas clnicas: 1. La hipertensin pulmonar latente se caracteriza por presiones arteriales pulmonares (PAP) medias menores de 21 mmHg, con un incremento inducido por el ejercicio a valores mayores de 30 mmHg. Los pacientes padecen disnea con el ejercicio. 2. En la etapa de una hipertensin pulmonar manifiesta, la PAP media excede 25 mmHg en reposo. Los pacientes padecen disnea incluso durante el ejercicio ligero. 3. La hipertensin pulmonar grave se caracteriza por un gasto cardiaco gravemente reducido en reposo, que no puede incrementarse con ejercicio, debido al aumento de la poscarga ventricular derecha. Por consiguiente, los pacientes son incapaces de realizar cualquier actividad fsica sin afliccin.

Diagnstico
Cateterizacin del corazn derecho
Se considera an que la cateterizacin del corazn derecho es el estndar dorado para establecer el diagnstico de la hipertensin pulmonar crnica. Pueden evaluarse los parmetros esenciales de la hemodinamia pulmonar. El parmetro principal es la resistencia pulmonar, que puede ser anormal incluso sin afectar a la presin arterial pulmonar. Debe realizarse una prueba de la reversibilidad de la vasoconstriccin en la etapa de la hipertensin pulmonar manifiesta, con el fin de identificar a los pacientes que responden a la terapia vasodilatadora. Estos respondedores se identifican con el uso de insuflacin de oxgeno o de vasodilatadores durante la cateterizacin del corazn derecho. Por ejemplo, durante la inhalacin de xido ntrico, estos pacientes muestran un decremento de la presin arterial pulmonar de 30% y una normalizacin simultnea del gasto cardiaco.

ECG (Electrocardiograma)
Las alteraciones del ECG, inducidas por la hipertensin pulmonar, se presentan despus de un aumento del doble de la musculatura del corazn derecho. Los signos tpicos son: ! desviacin del eje derecho (eje QRS medio > + 110) ! cociente RS en la derivacin V6 < 1 ! onda S en la derivacin I y onda Q en la derivacin III ! ondas S en las derivaciones I, II y III ! amplitud aumentada de la onda P (no obligatoria).

Radiografa de trax
La hipertensin pulmonar puede inferirse mediante observaciones de una radiografa de trax: ! arteria pulmonar descendente derecha agrandada (dimetro mayor de 20 mm)

Terapia ! ! !

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dilatacin arterial pulmonar central, en contraste con arterias segmentarias angostas vasos sanguneos pulmonares perifricos cortados aumento del dimetro transversal del corazn y del rea de contacto retroesternal del ventrculo derecho.

Ecocardiografa
La ecocardiografa permite reconocer la dilatacin ventricular derecha y estimar la presin arterial pulmonar sistlica. Los signos tpicos son: ! hipertrofia miocrdica ventricular derecha ! movimientos anormales del septo ! intervalos sistlicos anormales ! patrones anormales de movimiento de la vlvula pulmonar ! perfil de flujo de eyeccin del ventrculo derecho alterado (ecocardiografa Doppler transtorcica).

Barrido de ventilacin-perfusin, angiografa pulmonar y barrido de CT


Estas tcnicas radiolgicas se utilizan para identificar o excluir la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica (CTEPH) y pueden guiar un tratamiento quirrgico. La CTEPH es un diagnstico diferencial importante en los pacientes con HIV que consumen drogas y quienes padecen tromboembolias recurrentes (Figura 1).

Terapia
Tratamiento general
Se han establecido varias modalidades de tratamiento general para la terapia de la hipertensin pulmonar con base en datos empricos. stas son: 1. Diurticos En las etapas tardas de la hipertensin pulmonar, la retencin de fluidos puede causar un gran aumento de la precarga ventricular derecha, seguido de una hepatomegalia congestiva, edema y formacin de ascitis. La retencin de fluidos se debe no slo a la insuficiencia cardiaca derecha crnica, sino tambin al estmulo del sistema de renina-angiotensina y posteriormente, a los niveles elevados de aldosterona. Por esta razn, una combinacin de diurticos del asa (por ejemplo, 20-80 mg al da de furosemida) y antagonistas de la aldosterona (por ejemplo, 50200 mg al da de aldactona) ha resultado ser exitosa. Deben considerarse las contraindicaciones comunes, as como el riesgo de deshidratacin, seguido de un decremento crtico de la precarga ventricular derecha. Se requiere una precarga de aproximadamente 6-10 mmHg para tener un rendimiento ptimo del ventrculo derecho.

620

Hipertensin pulmonar asociada con el HIV

2. Digital El uso de digital an est en debate. De acuerdo con un ensayo aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, slo los pacientes que padecan simultneamente cor pulmonale y una funcin disminuida del ventrculo izquierdo, se beneficiaron del medicamento con digital. Sin embargo, la digital siempre se justifica en el caso de arritmias auriculares taquicrdicas. Debe considerarse que la digital tiene un elevado potencial arritmognico, combinado con hipoxemia, lo que puede conducir a complicaciones graves.

diagnstico accidental

sntomas

escrutinio

historia del paciente, examen prueba de ejercicio cardiopulmonar Eco-Doppler no fin resultado de patol.? s reevaluacin 1 ao despus no clara

ECG

radiografa de trax no

ecocardiografa

sospecha de PH?

fin

s LUFU+ABG+DLCO barrido V/Qpulmonar/CT/angiogra fa-PA no PH moderada? PVH? enfermedad pulmonar? CTEPH?

mayor diagnstico y terapia de la enfermedad subyacente

s no realizar diagnstico completo no enfermedad subyacente tratable? seguimiento s (ecocardiografa, marcha de 6-min., NYHA, prueba de ejercicio cardiopulmonar

cateterizacin del corazn derecho con prueba farmacolgica inicio de terapia especfica no

xito suficiente?

Figura 1. Algoritmo diagnstico y teraputico: sugerencia de procedimientos diagnsticos cuando exista sospecha de hipertensin pulmonar. LUFU: prueba de funcin pulmonar; ABG: gases sanguneos arteriales; DLCO: capacidad de difusin de CO.

Terapia

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3. Anticoagulacin Despus de considerar las contraindicaciones, la aplicacin de heparina o de anticoagulantes orales, como el femprocumon y la warfarina, es un tratamiento establecido para la hipertensin pulmonar crnica. La terapia de anticoagulacin a largo plazo aborda los siguientes aspectos acerca de la patofisiologa de la PAH: ! riesgo aumentado de trombosis in-situ, debido a un flujo sanguneo alterado en vasos pulmonares angostos y deformados ! riesgo aumentado de trombosis, debido a estasis venosa perifrica, dilatacin del ventrculo derecho y disminucin del ejercicio fsico ! niveles disminuidos de los productos circulantes de la degradacin de trombina y fibringeno, que supuestamente funcionan como factores de crecimiento en los procesos de remodelacin vascular. La dosis de los anticoagulantes debe ajustarse para mantener el tiempo de protrombina en un cociente normalizado internacional (INR) de 2.5. 4. HAART Se considera que la HAART es un tratamiento general para la hipertensin pulmonar asociada con el HIV. De acuerdo con la clasificacin de los CDC, la hipertensin pulmonar es una complicacin sintomtica y por consiguiente, se clasifica en la categora B. Esto es independiente de las cuentas de clulas CD4 y de la carga viral, lo que indica la obligacin de administrar un tratamiento antirretroviral. La evidencia demuestra que el pronstico de la hipertensin pulmonar asociada con el HIV mejora con una terapia antirretroviral eficaz (Zuber 2004). Adems, el estado inmunolgico de este grupo de alto riesgo debe estabilizarse para prevenir una infeccin sistmica y sobre todo, una neumona.

Tratamiento especfico
El objetivo de la terapia especfica es reducir la presin arterial pulmonar, con lo que se reduce la poscarga ventricular derecha. Las substancias que se usan actualmente para tratar la hipertensin pulmonar o que se prueban en ensayos clnicos son: ! bloqueadores de los canales de calcio ! prostanoides (intravenosos, inhalados, orales, subcutneos) ! antagonistas del receptor de endotelina (selectivos, no selectivos) ! inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Adems de tener un efecto inmediato en la relajacin muscular, algunos vasodilatadores (especialmente los prostanoides y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5) parecen tener un efecto antiproliferativo sostenido. 1. Bloqueadores de los canales de calcio La nifedipina y el diltiazem son los bloqueadores de los canales de calcio ms usados en la actualidad. Alrededor de 5-10% de los pacientes con hipertensin pulmonar primaria se denominan respondedores. La respuesta a los bloqueadores de los canales de calcio debe evaluarse durante la cateterizacin del corazn derecho.

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Hipertensin pulmonar asociada con el HIV

Los efectos en la circulacin sistmica son desventajas importantes de la terapia con bloqueadores de los canales de calcio orales. La vasorrelajacin perifrica causa hipotensin y el efecto inotrpico negativo de los bloqueadores de los canales de calcio conduce a una disminucin del gasto cardiaco. Es ms, una vasodilatacin no selectiva de la circulacin pulmonar podra tener efectos adversos en el intercambio de gases, al aumentar los desequilibrios de ventilacin-perfusin. Se utilizan hasta 250 mg de nifedipina 720 mg de diltiazem para la terapia a largo plazo. La dosis debe aumentarse lentamente a lo largo de semanas, hasta alcanzar la dosis correcta del tratamiento. 2. Prostaciclina intravenosa Se ha descrito que la sntesis de prostaciclina endotelial se reduce en pacientes que padecen hipertensin pulmonar (Christman 1992, Tuder 1999). Por consiguiente, la substitucin con prostaciclina sinttica exgena es una opcin teraputica evidente. Debido a su corta vida media, el iloprost se infunde continuamente por va intravenosa, con una bomba porttil, a travs de un catter o con un acceso implantado. La dosis intravenosa de iloprost se aumenta lentamente, hasta alcanzar la dosis comn de entre 0.5 y 2.0 ng por kg de peso corporal por minuto. El tratamiento de los pacientes externos con prostaciclina intravenosa es un mtodo establecido hoy en da para la terapia de la hipertensin pulmonar a largo plazo. (Barst 1996, Sitbon 2002). La terapia a largo plazo con prostaciclina intravenosa induce un beneficio hemodinmico sostenido en el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria (por ejemplo, hipertensin pulmonar asociada con el HIV). Las desventajas de la prostaciclina intravenosa son: ! efectos secundarios sistmicos de vasodilatadores no selectivos, por ejemplo, hipotensin arterial, ortostasis, hiperemia de la piel, diarrea, dolor del maxilar y cefalea ! riesgo de descompensacin aguda del corazn derecho, debido a fallas en la aplicacin ! posible infeccin del catter ! taquifilaxia La taquifilaxia se observa en la aplicacin de prostaciclina intravenosa a largo plazo y requiere aumento de las dosis. Conclusin: la experiencia con la prostaciclina en la hipertensin pulmonar asociada con el HIV se basa en ensayos pequeos, no controlados. Sin embargo, estos estudios sugieren que se presenta una mejora en el pronstico de los pacientes afectados (Aguilar 2000, Cea-Calvo 2003). 3. Prostanoides inhalados Se pueden evitar muchas de las desventajas de la aplicacin por va intravenosa al utilizar prostanoides en aerosol (por ejemplo, el prostanoide recientemente aprobado Ventavis). Los depsitos alveolares de prostanoides tienen un efecto intrapulmonar selectivo. En un ensayo multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo, se demostr que la inhalacin repetida de iloprost era eficaz y segura en pacientes negativos para HIV (Olschewski 2002). Los pacientes tratados con iloprost mostraron tener una mejora significativa en su capacidad para realizar

Terapia

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ejercicio, segn se midi mediante la prueba de seis minutos de marcha, y as como se incluye en la clasificacin NYHA. El efecto de este tratamiento en la hipertensin pulmonar asociada con el HIV se demostr en otro ensayo clnico (Ghofrani 2004). Las desventajas de esta forma de terapia son la tecnologa compleja de aerosolizacin, la corta duracin de la accin despus de una sola aplicacin (60-90 min), que requiere inhalaciones frecuentes (6-9 al da), y el intervalo libre de tratamiento durante la noche. Se administran 25 a 75 g de iloprost en 6-9 inhalaciones al da. 4. Antagonistas del receptor de endotelina Los antagonistas de endotelina selectivos y no selectivos resultaron ser eficaces en varios ensayos experimentales. Se ha demostrado una mejora en la capacidad para realizar ejercicio fsico y un aumento del tiempo de sobrevida libre de complicaciones de los pacientes con PPH, en un ensayo de fase III acerca del antagonista de endotelina bosentan, que se administra por va oral (Rubin 2002). Las dosis que se aplican varan entre 62.5 y 125 mg, dos veces al da. El principal efecto secundario de esta terapia es el aumento de las enzimas hepticas. Por consiguiente, se requiere llevar controles rigurosos de stas. El uso de bosentan en los pacientes que padecen una coinfeccin por HCV/HIV tiene que considerarse con cautela. Con base en estos datos, el bosentan fue aprobado para utilizarse en el tratamiento de la hipertensin pulmonar arterial en Europa. Debido al incremento potencial de las enzimas hepticas, se requiere llevar controles frecuentes de ellas. El bosentan slo puede ser prescrito por mdicos registrados por la compaa Actelion y que han sido aceptados en la lista de prescripcin. Un estudio no controlado reporta las primeras experiencias con el tratamiento de la hipertensin pulmonar asociada con el HIV con bosentan (Sitbon 2004). 5. Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) Los datos recientes sugieren que el sildenafilo, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5, tiene un fuerte potencial vasodilatador pulmonar. Se han demostrado una eficacia y una tolerabilidad altas de esta substancia de administracin oral, en ensayos clnicos con pocos pacientes, para varias formas de hipertensin pulmonar (Ghofrani 2002, Schumacher 2001, Carlsen 2002). Un ensayo de fase III recientemente terminado podra permitir que el sildenafilo se apruebe para el tratamiento de la hipertensin pulmonar arterial. Actualmente no hay recomendaciones definitivas, ni aceptadas por una mayora, acerca del tratamiento de la hipertensin pulmonar asociada con el HIV. Sin embargo, al considerar las asociaciones dentro del grupo uno de la hipertensin pulmonar arterial (Venecia 2003), puede aplicarse un rgimen teraputico similar a aqul para la hipertensin pulmonar idioptica, segn la gravedad clnica de la enfermedad (Figura 2). Generalmente se administran 25 a 150 mg al da de sildenafilo, en dos o tres aplicaciones nicas.

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Hipertensin pulmonar asociada con el HIV


PAH, Clase III/IV Terapia convencional (Anticoagulacin oral diurticos O2 ) Vasorreactividad
( Ppa >25% y PVR >30%)

s CCB oral respuesta sostenida Clase III

no Clase IV Epoprostenol
Bosentan Treprostinil Iloprost iv
Sin mejora ni deterioro: (terapia de combinacin?)

Antagonistas del R de Endotelina


Bosentan

o Anlogos de Prostanoides s no
Iloprost inh Treprostinil Beraprost

o Epoprostenol

continuar CCB (< 10%)

Inhibidores de la PDE5
Sildenafilo

aurculoseptostoma y/o transplante de pulmn

Figura 2. Algoritmo teraputico de la hipertensin pulmonar arterial segn la gravedad y la vasorreactividad (adaptado del Simposio Mundial sobre Hipertensin Pulmonar, World symposium on pulmonary hypertension, Venecia 2003). Clase: clasificacin de la NYHA; Ppa: presin arterial pulmonar; PVR: resistencia vascular pulmonar; CCB: bloqueador de los canales de calcio; PDE5: fosfodiesterasa 5.

Conclusin para los mdicos


Los pacientes con HIV que padecen una disnea inducida por el ejercicio deben someterse a exmenes de hipertensin pulmonar cuando se han excluido otras enfermedades pulmonares o cardiacas (por ejemplo, trastornos de la ventilacin restrictivos u obstructivos, neumona, enfermedad cardiaca coronaria). La incidencia de la hipertensin pulmonar aumenta con un factor de 1,000 en los pacientes con HIV, comparados con la poblacin general. No se incluyen las cantidades estimadas de casos no reportados. Una sospecha del diagnstico de hipertensin pulmonar puede basarse en mtodos diagnsticos no invasivos (por ejemplo, ecocardiografa). El diagnstico correcto es fundamental, puesto que se dispone recientemente de nuevas opciones teraputicas El diagnstico completo y el tratamiento de los pacientes que padecen cualquier tipo de hipertensin pulmonar deben realizarse en centros especializados, que cuenten con experiencia en el tratamiento de la hipertensin pulmonar y de la infeccin por HIV.

Referencias

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Referencias
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22. HIV y Enfermedades Pulmonares


Sven Philip Aries, Bernhard Schaaf Traducido por Gustavo Reyes-Tern El espectro de enfermedades pulmonares en los pacientes infectados por HIV comprende complicaciones tpicas del HIV como tuberculosis, neumona bacteriana, linfomas e hipertensin pulmonar asociada con HIV, pero tambin incluye problemas pulmonares cotidianos como bronquitis aguda, asma, COPD y carcinomas bronquiales (Tabla 1). Las enfermedades clsicas como la PCP se han vuelto ms raras como resultado de HAART y de la quimioprofilaxis, de tal forma que otras complicaciones estn en incremento. La causa ms comn de problemas pulmonares en los pacientes con HIV es la bronquitis aguda (Wallace 1997). Sin embargo, particularmente en los pacientes con inmunodeficiencia avanzada, es vital tomar en consideracin todos los diagnsticos diferenciales. La apariencia clnica y la de anamnesis suelen dar pistas claves esenciales para distinguir lo banal de lo peligroso.
Tabla 1: Complicaciones pulmonares en los pacientes con infeccin por HIV Infecciones Pneumocistis jiroveci Neumona bacteriana S. pneumoniae S. aureus H. influenzae B. catarrhalis P. aeruginosa Rhodococcus equi Nocardia asteroides Micobacterias M. tuberculosis Micobacterias atpicas Otros Citomegalovirus Aspergillus spp. Critococcus neoformans Histoplasma capsulatum Toxoplasma gondii Neoplasia Sarcoma de Kaposi Linfoma no Hodgkin Linfoma de Hodgkin Carcinoma bronquial Neumona intersticial inespecfica Hipertensin pulmonar COPD Hiperreactividad bronquial Otros Neumona intersticial linfoctica

Este captulo presenta un panorama general del diagnstico diferencial en los pacientes con problemas respiratorios. En otros captulos se revisaron en detalle la PCP, las micobacteriosis y la hipertensin pulmonar.

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HIV y Enfermedades Pulmonares

Anamnesis
Cules son las enfermedades previas que ha tenido el paciente? Alguien que alguna vez ha padecido PCP tiene un riesgo mayor de infectarse posteriormente. Un paciente con hiperlipidemia y con estenosis de cartida podra tener enfermedad coronaria. Qu medicacin toma el paciente? La administracin de cotrimoxazol generalmente previene la PCP, adems tambin podra disminuirse el riesgo de neumona bacteriana (Beck 2001). No obstante, en caso de profilaxis para PCP con inhalacin de pentamidina, son esperables las manifestaciones de PCP atpica generalmente de pronunciacin apical. Cuando se inicia el tratamiento con abacavir, el asma podra deberse a la hipersensibilidad. El T-20 parece incrementar el riesgo de neumona bacteriana, al menos entre los fumadores. El paciente fuma? Aunque fumar es ms daino para las personas HIV positivas que para las HIV negativas, es ms comn entre las HIV positivas (Royce 1990). Todas las enfermedades pulmonares asociadas con HIV e independientes de HIV son ms frecuentes en los fumadores que en los no fumadores. Esto es cierto para la neumona bacteriana y la PCP, pero tambin es aplicable al asma, la COPD y a los carcinomas pulmonares (Hirschtick 1996). El tabaquismo promueve la formacin de un dficit inmune local en el compartimiento pulmonar: reduce el nmero de clulas CD4 alveolares y la produccin de citocinas proinflamatorias importantes tales como la IL-1 y el TNF- (Wewers 1998). Adems, el tabaquismo suprime la capacidad de fagocitosis de los macrfagos alveolares. Este efecto es ms pronunciado en los pacientes con HIV que en los pacientes negativos para HIV. No obstante, la infeccin por HIV por s misma no parece tener ninguna influencia directa en la capacidad de matar bacterias (Elssner 2004). Por lo tanto, la motivacin del paciente a restringir el consumo de nicotina es una tarea mdica importante, particularmente en las consultas de HIV. Las estrategias que prometen xito y que estn avaladas por la evidencia de los estudios clnicos incluyen la participacin en grupos de motivacin, sustitutos de nicotina y la toma de buproprion. En la ltima situacin, se deberan considerar las interacciones, en particular con el ritonavir. Cul es la procedencia del paciente? Otra pregunta importante es la historia de viajes y/o el origen del paciente. Hay lugares en los que enfermedades como la histoplasmosis y la coccidioidomicosis son endmicas. La histoplasmosis por ejemplo, es ms frecuente en ciertas partes de EE UU y en Puerto Rico que la PCP, en tanto que en Europa es rara. Cmo se infect el paciente con HIV? Los consumidores de drogas intravenosas padecen neumona bacteriana o tuberculosis con ms frecuencia (Hirschtick 1995). Los sarcomas de Kaposi pulmonares se encuentran casi exclusivamente en MSM (hombres que tienen sexo con hombres).

Anamnesis

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Cules son los sntomas? La tos o la disnea aisladas no siempre son de utilidad para distinguir la PCP de la neumona bacteriana, y se necesita ms informacin. Por ejemplo, es comn que la neumona bacteriana sea ms aguda al principio. Los pacientes generalmente van al doctor despus de 3-5 das de haber tenido molestias, en tanto que los pacientes con PCP presentan sntomas en promedio durante 28 das (Kovasc 1984). Los pacientes con PCP generalmente tienen disnea y tos no productiva. Una gran cantidad de esputo con poco color tiene ms probabilidad de indicar una causa bacteriana o una combinacin de infecciones. Cmo se ve la radiografa de trax?
Tabla 2: Cmo se ve la radiografa de trax? Radiografa de trax Sin hallazgos patolgicos Infiltrados focales Infiltrados multifocales Infiltrados difusos Imagen miliar Neumotrax Lesiones cavernosas Lesiones qusticas Efusin pleural Linfadenopata mediastinal (hiliar bilateral) Diagnstico diferencial habitual PCP, asma, KS de la trquea Neumona bacteriana, micobacteriosis, linfoma, hongos Neumona bacteriana, micobacteriosis, PCP, hongos PCP (centralmente pronunciada), CMV, KS, LIP, insuficiencia cardiaca, hongos Micobacteriosis, hongos PCP Micobacteriosis (200/l CD4), absceso bacteriano (Staph., Pseudomonas) PCP, hongos Neumona bacteriana, micobacteriosis, KS, linfoma, insuficiencia cardiaca Micobacteriosis, KS, sarcoidosis

La pregunta ms importante: Cul es la condicin inmune? El nmero de clulas CD4 proporciona una indicacin excelente del riesgo individual de un paciente para padecer infecciones oportunistas especficas. En los pacientes con una cuenta de clulas CD4 mayor de 200/l, la infeccin con agentes oportunistas asociados con HIV es muy improbable. En estos casos, al igual que con los pacientes negativos para HIV, se tiende a esperar problemas ms normales tales como la bronquitis aguda y la neumona bacteriana. No obstante, la tuberculosis siempre debera considerarse como una posibilidad. Aunque el riesgo de la tuberculosis incrementa junto con la inmunodeficiencia creciente, ms de la mitad de las infecciones por tuberculosis en los pacientes positivos para HIV se presentan con ms de 200/clulas CD4 l (Lange 2004, Wood R 2000). Con menos de 200 clulas CD4/l, se presenta la PCP, y en raras ocasiones la neumona/neumonitis con criptococos. No obstante, la neumona bacteriana es la enfermedad pulmonar ms comn en esta etapa. Con menos de 100 clulas CD4/l, hay un incremento en el nmero de sarcomas de Kaposi pulmonares y de infecciones por Toxoplasma gondii. Con menos de 50/clulas CD4/l pueden presentarse las infecciones con hongos endmicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis), hongos no endmicos

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HIV y Enfermedades Pulmonares

(Aspergillus, Candida), micobacterias atpicas y diferentes virus (con ms frecuencia CMV). Especialmente en los pacientes con inmunodeficiencia avanzada, la enfermedad pulmonar puede representar la manifestacin en un rgano de una infeccin sistmica. Por lo tanto, en estos pacientes es recomendable el procedimiento de diagnstico invasivo y rpido.

Complicaciones Pulmonares
Neumona bacteriana
La neumona bacteriana se presenta con ms frecuencia en los pacientes positivos para HIV que en los pacientes negativos, y al igual que la PCP, deja cicatrices en el pulmn. Esto suele ocasionar restricciones en la funcin pulmonar que persisten por aos (Alison 2000). Aunque la neumona bacteriana se presenta en las etapas tempranas de la infeccin por HIV, el riesgo incrementa junto con la inmunosupresin creciente. Un caso de neumona bacteriana empeora significativamente el pronstico a largo plazo del paciente (Osmond 1999). Por lo tanto, el hecho de contraer neumona bacteriana ms de una vez al ao se considera SIDA. La introduccin de HAART se acompa de una reduccin significativa de neumona bacteriana (Jeffrey 2000). Desde el punto de vista clnico y del pronstico, no hay una gran diferencia entre la neumona bacteriana en los pacientes infectados por HIV y la neumona en un husped inmunocompetente. No obstante, el paciente con HIV tiene mayor probabilidad de presentar menos sntomas y una cuenta leucocitaria normal (Feldman 1999). Etiolgicamente, las infecciones por neumococos y hemophilus son ms comunes. En comparacin con los pacientes inmunocompetentes, las infecciones con Staphylococcus aureus, Branhamella catarrhalis, y en las etapas posteriores (menos de 100 clulas CD4 /l) Pseudomonas spp. se presentan con ms frecuencia. Tambin se debera considerar la posibilidad de patgenos raros como Rhodococcus equi y nocardiosis en presencia de infiltrados cavitarios de crecimiento lento. Las infecciones polimicrobianas y las coinfecciones con Pneumocystis jiroveci son comunes (10-30 %), lo que dificulta la evaluacin clnica (Miller 1994). La cuenta de clulas CD4 tambin es importante para la estratificacin del riesgo del paciente, adems de los criterios habituales (pO2, proporcin del infiltrado, efusin, condicin circulatoria, afeccin extrapulmonar y confusin del paciente). La mortalidad de los pacientes con menos de 100 clulas CD4/l se incrementa ms de seis veces. Por lo tanto, con los pacientes que presentan un defecto inmune pronunciado, probablemente tiene sentido no confiar en los marcadores de riesgo validados para pacientes inmunocompetentes, y hospitalizar a los pacientes con enfermedad aparentemente menos severa (Cordero 2000). Cuando no hay sospecha de micobacteriosis, el tratamiento de pacientes con ms de 200 CD4/l debera incluir medicamentos efectivos contra S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus. No obstante, no hay estudios controlados disponibles que apoyen esto. De acuerdo con las terapias recomendadas para los pacientes con neumona adquirida en la comunidad y las comorbilidades, se debera prescribir una cefalosporina del grupo 2 como la cefuroxima, o del 3er grupo como la

Complicaciones Pulmonares

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cefotaxima/ceftriaxona, o una aminopenicilina con inhibidor de betalactamasa (ampicilina/sulbactam o amoxicilina/cido clavulnico, por ejemplo el Augmentan 875/125 mg, dos veces al da). En caso de un incremento regional en la incidencia de la infeccin por legionela, se recomienda la combinacin con un macrlido (por ejemplo Klacid 500 mg dos veces al da). Una vez que se han obtenido resultados positivos, el paciente debera recibir tratamiento especfico. Con inmunodeficiencia avanzada (menos de 200 clulas CD4/l), se debera considerar primero el diagnstico broncoscpico debido al amplio espectro de los patgenos (Dalhoff 2002). Se recomienda la vacunacin contra neumococo, aunque no hay pruebas de que se obtengan beneficios con menos de 200 clulas CD4/l. Debido a la frecuencia de infecciones bacterianas secundarias, tambin se recomienda la vacunacin anual contra influenza. Cul estrategia diagnstica procede en presencia de infiltrados pulmonares? La intensidad del desarrollo diagnstico en un paciente con infiltracin pulmonar se basa en la etapa del HIV y en el espectro de patgenos esperado. Con una cuenta de clulas CD4 mayor de 200/l, se justifica el diagnstico bsico no invasivo y la terapia con antibiticos calculada. La investigacin diagnstica bsica incluye dos cultivos de sangre, el examen microscpico y el cultivo de esputo. En 25-60 % de los casos, la tasa de bacteremia es ms alta que en los pacientes inmunocompetentes (Miller 1994). El principal valor del cultivo de esputo es la demarcacin de la infecciones por micobacterias y aspergillus. En casos individuales se debera considerar la deteccin de antgeno en orina (por ejemplo, neumococo, legionela, criptococo, histoplasma). La determinacin del antgeno de criptococo en suero tiene un valor de prediccin elevado para la deteccin de criptococosis invasiva (Saag 2000). Algunas veces la radiografa de trax puede ayudar al diagnstico (tomografa computarizada de alta resolucin, HRCT): la PCP por ejemplo, podra detectarse con HRCT, pero no con la radiografa de trax con rayos X convencional. En las etapas avanzadas (con menos de 200 clulas CD4/l), se recomienda la investigacin broncoscpica (Dalhoff 2002). La tasa de xito diagnstico de la broncoscopa en los pacientes infectados por HIV con infiltrados pulmonares es 5570 % y se eleva a 89-90 % cuando se combinan todas las tcnicas, incluyendo la biopsia transbronquial (Cadranel 1995). La sensibilidad del lavado broncoalveolar (BAL) asciende a 60-70 % en neumona bacteriana (pacientes sin tratamiento previo con antibiticos), y a 85-100 % en PCP (Baughman RP 1994). Debido a la gran sensibilidad de BAL, la biopsia transbronquial slo se recomienda si se sospecha de PCP, si el diagnstico inicial es negativo, o si los pacientes estn tomando quimioprofilaxis (Dalhoff 2002). Si se considera aspergilosis pulmonar invasiva o CMV, la biopsia transbronquial debera ser el mtodo preferido a fin de distinguir entre colonizacin e invasin del tejido. Las biopsias con ciruga abierta y las biopsias pulmonares transtorcicas controladas con CT rara vez son necesarias.

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HIV y Enfermedades Pulmonares

Asma bronquial
Podra suponerse que una enfermedad inmunosupresora como la infeccin por HIV al menos podra proteger a los pacientes de las manifestaciones de una reaccin inmune exagerada como las alergias o el asma. Sin embargo, sucede lo contrario: en un estudio de Canad con hombres infectados por HIV, ms de la mitad de los entrevistados haban sufrido un episodio de sibilancia durante los 12 meses previos, y casi la mitad de estos mostraban evidencia de hiperreactividad bronquial. Estos hallazgos en particular fueron distintos entre los fumadores (Poirer 2001). Con la progresin de la enfermedad es probable que se genere un desequilibrio que involucre muy pocas clulas TH1 buenas, productoras de interfern e interleucina- 2, y muchas clulas TH2 mediadoras de alergia con elevacin de la IgE total. En los casos de tos inespecfica, disnea o bronquitis recurrente, se debera considerar la posibilidad de hiperrreactividad bronquial, asma o enfisema.

Enfisema
Los fumadores con HIV desarrollan enfisema pulmonar con ms frecuencia que los fumadores sin HIV. Es probable que exista un sinergismo patognico entre el tabaquismo y la infiltracin pulmonar con clulas T citotxicas por la infeccin con HIV (Diaz 2000). El hecho de fumar crack incrementa el riesgo de enfisema pulmonar aun ms. En este caso, al parecer se destruyen las estructuras epiteliales superficiales y de las mucosas (Fliegil 1997). Adems, la cocana puede causar manifestaciones inusuales con neumotrax o infiltracin alveolar.

Neumona intersticial linfoide(LIP):


La LIP es una forma de neumona que toma un curso crnico o subagudo, que es extremadamente raro en adultos. El patrn reticulonodular radiolgico la hace similar a la PCP. Esta enfermedad es paraneoplsica, rara vez es idioptica y en la enfermedad por HIV e EBV es parainfecciosa. En contraste con la PCP, los pacientes con LIP generalmente tienen una cuenta de clulas CD4 mayor de 200clulas/l y valores normales de LDH. Suele haber alveolitis linfoctica dominada por CD8 sin un patgeno detectable. El diagnstico definitivo suele implicar una biopsia pulmonar abierta. Se considera que la LIP es sensible a esteroides. El papel que desempea HAART no es claro, especialmente porque en ocasiones se ha observado LIP en el contexto de la reconstitucin inmune con HAART.

Carcinoma bronquial
Los pacientes con HIV presentan un riesgo considerablemente mayor de presentar carcinoma bronquial. Un anlisis retrospectivo que incluy 8,400 pacientes durante los aos 1986-2001 mostr una incidencia ocho veces mayor de carcinoma bronquial en el perodo posterior a 1996, en comparacin con la poblacin normal de fumadores. Resulta interesante que la mayora de los carcinomas bronquiales histricamente son adenocarcinomas, lo que origina la discusin acerca de que la infeccin por HIV por si misma pueda causar inestabilidad gentica (Bower 2003). Al comparar a los pacientes con carcinoma bronquial con HIV con los pacientes sin la infeccin, se observa que los primeros son ms jvenes, la enfermedad suele

Referencias

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estar ms avanzada cuando se presenta y toma un curso ms agresivo (White 1996, Karp 1993). La decisin de dar tratamiento con quimioterapia, y de qu tipo, se debe tomar en cada caso en particular. Un estudio pequeo de cohorte (Powles 2003) mostr que los pacientes infectados por HIV con carcinoma bronquial avanzado tienen un pronstico igual de malo que el de los pacientes negativos para HIV, independientemente de su estado inmune durante HAART y de la quimioterapia.

Infecciones oportunistas menos comunes


La deteccin de CMV en BAL repetidamente genera la discusin acerca de su relevancia clnica. En ms del 90 %, la seroprevalencia es alta y la colonizacin del tracto respiratorio es comn. La neumona por CMV es la razn primaria del 3.5 % de infiltracin pulmonar en los pacientes con SIDA. Es probable que la importancia del patgeno en las etapas tardas se haya subestimado, puesto que el examen histolgico del material de la autopsia mostr infecciones pulmonares por CMV hasta en el 17 % (Afessa 1998, Waxman 1997). La aspergilosis pulmonar invasiva (IPA), que slo se presenta en las etapas tardas y generalmente en conjunto con factores de riesgo adicionales como la neutropenia o la terapia con esteroides (Mylonakis 1998), se discute en el captulo sobre infecciones oportunistas (OI).

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Encefalopata por HIV

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23. Encefalopata y mielopata asociadas con el HIV-1


Christian Eggers y Thorsten Rosenkranz Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Encefalopata por HIV


La causa primaria de la encefalopata por HIV (HIVE) es la infeccin del CNS debida al HIV. Si no se administra tratamiento, 15-20% de los pacientes desarrollarn finalmente HIVE. La incidencia de este trastorno ha disminuido desde la introduccin de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Otros nombres utilizados para esta condicin, que tienen en gran medida el mismo significado, son complejo de demencia del SIDA, demencia del SIDA, y complejo cognitivo motor asociado con el HIV. La HIVE se presenta nicamente en las etapas avanzadas de la infeccin por HIV, cuando hay una profunda supresin inmune (cuenta de clulas CD4 menor de 200/l). La incidencia de la HIVE probablemente aumente en los pases industrializados, como consecuencia del incremento de la esperanza de vida (Valcour 2004). En la HIVE hay un nivel elevado de duplicacin del HIV en los macrfagos y en las clulas de microgla del cerebro. No se ha demostrado que se infecten las neuronas. Sin embargo, distintos mecanismos inmunopatolgicos conducen a un dao funcional y estructural de estas clulas. Con respecto a la duplicacin viral y a la cuasiespecie viral, el CNS es parcialmente independiente del compartimento hematolinftico (Eggers 2003). Se ha demostrado que la carga viral en el parnquima cerebral y en el lquido cefalorraqudeo es elevada en la HIVE y se correlaciona poco con el grado de avance de la enfermedad.

Manifestacin clnica
Se considera que la HIVE es una demencia subcortical, que surge tpicamente en el transcurso de semanas y meses. Los sntomas de desarrollo agudo apuntan hacia otra etiologa. La fiebre, el agotamiento, los efectos de los tranquilizantes y el deterioro de la condicin fsica, por ejemplo, con una infeccin oportunista, pueden simular la demencia. En estos casos, el diagnstico de la HIVE puede establecerse slo despus de exmenes repetidos y cuando haya mejorado la condicin que simula una demencia. Los familiares notan los sntomas en ocasiones antes que el paciente mismo. sta es la razn por la que una historia narrada por estas personas tiene una importancia notable. Las quejas caractersticas son lentitud para razonar, olvidos, dificultades para mantener la concentracin, falta de energa, sntomas leves de depresin y ausencia de emociones. Consltense las Tablas 1 y 2 para ver los sntomas y signos.

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Encefalopata y mielopata asociadas con el HIV-1

Tabla1: Sntomas de encefalopata por HIV, incluso historia narrada por familiares o acompaantes cercanos Cognitivos Emocionales Olvidos, dificultad para mantener la concentracin, lentitud de procesos mentales (aprehensin, procesamiento). Prdida de intereses y de iniciativa, retraimiento de actividades sociales, fracaso en el manejo de aspectos financieros y administrativos personales, estado anmico depresivo, ausencia de emociones. Movimientos finos lentos y deteriorados (por ejemplo, teclear, abotonar) y alteraciones de la marcha. Miccin alterada (urgencia), prdida de la libido sexual, disfuncin erctil.

Motores Autnomos

Tabla 2: Signos de la Encefalopata por HIV Hallazgos neurolgicos Etapas tempranas: marcha alterada, lentitud de movimientos de alternancia rpida, hipomimia, temblores ocasionales y marcha de pasos cortos. Posteriormente: reflejos tendinosos acelerados, signo de Babinski positivo, movimientos sacdicos lentos, afeccin de los esfnteres, incluso incontinencia. Reflejos palmomentoniano, de prensin y de la glabela. Polineuropata acompaante en ocasiones. En las etapas terminales, tetraplejia espstica e incontinencia dual. Hallazgos neuropsicolgicos Disminucin de la velocidad psicomotora (por ejemplo, nombrar los meses en orden inverso), deterioro de la memoria a corto plazo (nombrar objetos presentados verbalmente, amplitud de memoria) y flexibilidad mental (deletrear palabras simples en sentido inverso). Etapas tempranas: ausencia de emociones, desaparicin de rasgos fuertes de la personalidad, distraccin, prdida de la iniciativa. Posteriormente: problemas para recordar sucesos en el orden cronolgico correcto, desorientacin en tiempo, espacio y situacin. Finalmente, mutismo.

Hallazgos psicolgicos

La alteracin del estado de alerta, la rigidez del cuello y los signos neurolgicos focales o laterales (por ejemplo, hemiparesia, afasia) no son caractersticos de la HIVE. Los sntomas psicticos sin trastornos cognitivos ni motores no garantizan un diagnstico de la HIVE. La coincidencia de psicosis con HIVE es rara. Los ataques epilpticos focales y generalizados son manifestaciones raras de la HIVE. La gravedad de la HIVE puede clasificarse funcionalmente de acuerdo con la escala del Memorial Sloan Kettering (Price 1988).

Encefalopata por HIV


Gravedad de la HIVE Etapa 0: Etapa 0.5: (normal) funciones mentales y motoras normales.

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(equvoca/subclnica) sin deterioro de la capacidad para trabajar o para realizar actividades de la vida diaria (ADL); marcha normal; puede presentarse lentitud de los movimientos oculares y de los movimientos de las extremidades. (leve) capaz de realizar todos los aspectos, excepto los ms demandantes, del trabajo o de las ADL, pero con signos o sntomas inequvocos de deterioro funcional, intelectual o motor; puede caminar sin ayuda. (moderada) capaz de realizar las actividades bsicas del cuidado personal, pero no puede trabajar o realizar los aspectos ms demandantes de la vida diaria; puede caminar, pero puede necesitar apoyo. (grave) incapacidad intelectual considerable (no puede manejar informacin acerca de noticias o sucesos personales, no puede sostener una conversacin compleja, hay una lentitud psicomotora considerable); discapacidad motora (no puede caminar sin apoyo, generalmente con lentitud manual y torpeza). (etapa terminal) mutismo; la comprensin y el rendimiento intelectual y social se encuentran en un nivel rudimentario; casi o por completo sin habla; paraparesia o parapleja con incontinencia urinaria y fecal.

Etapa 1:

Etapa 2:

Etapa 3:

Etapa 4:

Establecimiento del diagnstico


Establecer un diagnstico de HIVE requiere una sinopsis de la informacin clnica y de los resultados de exmenes de laboratorio. Ninguna prueba de laboratorio por s sola garantiza el diagnstico de la HIVE. En cambio, el diagnstico necesita la exclusin de otras condiciones (Tabla 3). Clnicamente, los signos y sntomas cognitivos y psicolgicos se acompaan sin excepcin de signos motores, aunque stos pueden ser sutiles (Tabla 2). La escala de la demencia por HIV (Power 1995) es un instrumento de cabecera, fcil de usar, para detectar y cuantificar el deterioro cognitivo de la HVE. Los exmenes de laboratorio se utilizan principalmente para excluir diagnsticos diferenciales. Debe preferirse una MRI en lugar de una CT, y la primera muestra con frecuencia lesiones sectoriales, difusas, hiperintensas y relativamente simtricas en la materia blanca. Estos cambios indican leucoencefalopata. Adems, puede observarse atrofia con aumento de tamao de los ventrculos y de los espacios del CSF extraventricular. Sin embargo, ninguno de estos hallazgos es especfico de la HIVE y la enfermedad puede presentarse con una MRI normal. A diferencia de la leucoencefalopata multifocal (PML), las lesiones de la materia blanca no afectan a las fibras U corticales, es decir, no alcanzan al ribete cortical. El edema, las lesiones que ocupan espacio y el realce de contraste no son tpicos de la HIVE y deben apuntar hacia la sospecha de otras condiciones.

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Encefalopata y mielopata asociadas con el HIV-1

TABLA 3: Diagnsticos diferenciales de la encefalopata por HIV y establecimiento del diagnstico Condicin Neurosfilis Paso diagnstico adecuado (comentario) Prueba de anticuerpo y anlisis de CSF (pleocitosis >45/3) (los hallazgos serolgicos pueden ser atpicos para la neurosfilis activa) CSF (pleocitosis, potencialmente granuloctico; disminucin de la glucosa, protenas totales elevadas) PCR para CMV en el CSF, antgeno del CMV (pp65) en sangre Prueba de anticuerpo en sangre y CSF (las IgG y el ndice de anticuerpos pueden estar aumentados) MRI (potencialmente hiperintensidad sub-ependimal y realce del contraste) Se presenta en su mayora asociada con una manifestacin en otros rganos (retinitis, colitis, neumonitis, esofagitis) Toxoplasmosis CT / MRI (lesiones nicas o mltiples que se encuentran ms frecuentemente en ganglios basales o en el tlamo, efecto ocupante de espacio, edema, frecuentemente con realce del contraste (sectorial o en forma de anillo)) Presencia de IgG especfica de toxoplasma en sangre y en CSF (rara vez seronegatividad total) (rara vez puede interpretarse como una encefalitis difusa de ndulos de microgla) Linfoma primario del CNS CT / MRI (lesiones nicas o mltiples, ms frecuentemente adyacentes a los ventrculos, efecto ocupante de espacio, edema, casi siempre realce de contraste intenso (sectorial ms que en forma de anillo)) Citologa del CSF PCR del EBV en el CSF (linfomas del CNS asociados con el HIV inducidos por el EBV) PET (tomografa por emisin de positrones) o SPECT (tomografa computarizada por emisin de fotn nico) (realce del trazador en la lesin) Encefalitis por VZV CSF (signos inflamatorios notables) IgG especfica del VZV en sangre y en CSF (la IgM puede estar ausente) PCR del VZV en el CSF En su mayora antecede o acompaa a lesiones cutneas de zster Meningitis criptoccica CSF (presin de apertura frecuentemente elevada, la cuenta celular y las protenas pueden ser normales), tincin con tinta de la India Antgeno criptoccico en sangre y en CSF, cultivo fngico Meningitis tuberculosa y otras infecciones bacterianas Leucoencefalopata multifocal progresiva (PML) CSF, cultivo, PCR para micobacterias pruebas adecuadas MRI (lesiones nicas o mltiples de la materia blanca, sin efecto ocupante de espacio, sin edema, sin realce del contraste) PCR para el virus JC en el CSF

Encefalitis por CMV

Encefalopata por HIV


TABLA 3: Diagnsticos diferenciales de la encefalopata por HIV y establecimiento del diagnstico Condicin Intoxicacin Encefalopata metablica y deterioro de la condicin fsica general Depression with pseudo dementia Otras formas de demencia subcorticales Paso diagnstico adecuado (comentario)

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Determinacin de los niveles de frmacos / escrutinio para drogas ilegales Determinacin de electrolitos, marcadores renales y hepticos, hormonas (tiroideas, cortisol), biometra hemtica Hipoxemia? (anlisis de gases sanguneos) Estado fsico afectado? (postrado en cama, desgaste, pirexia) Examen psiquitrico Hidrocefalia a presin normal, sndromes Parkinsonianos, otras condiciones neurodegenerativas, encefalopata arterioesclertica subcortical

El anlisis del CSF muestra una cuenta de leucocitos normal o incluso disminuida. En cambio, las concentraciones de protenas totales y de albmina pueden estar ligeramente elevadas (ruptura de la barrera hematoenceflica). Las bandas oligoclonales y un ndice aumentado de IgG indican una produccin autctona de inmunoglobulinas dentro del CNS. Sin embargo, estos hallazgos son inespecficos y se presentan con frecuencia en las etapas asintomticas de la infeccin por HIV. Aunque hay una correlacin estadsticamente significativa entre una mayor carga viral en el CSF y la HIVE, esta asociacin tiene poco valor en el contexto de un paciente individual. El electroencefalograma (EEG) presenta signos ausentes o slo leves de lentitud generalizada. La lentitud moderada o grave o la actividad delta focal arrtmica son atpicas de la HIVE.

Tratamiento
De acuerdo con la patogenia de la HIVE, el tratamiento debe dirigirse hacia la supresin de la duplicacin viral en el CNS. Es un asunto an sin resolver si es necesario que los compuestos antivirales penetren en el CSF. Varios estudios clnicos (Letendre 2004), virolgicos (de Luca 2002), patolgicos y electrofisiolgicos sugieren que las sustancias que alcanzan concentraciones elevadas en el CSF son ms eficaces. En contraste, no se ha encontrado ninguna asociacin de la cantidad de sustancias que penetran en el CNS, y sus niveles en el CSF, con la magnitud de la supresin de la carga viral en el CSF (Eggers 2003). La mejora neurocognitiva, inducida por la HAART, se correlaciona ms estrechamente con la supresin de la carga viral en el CSF que en el plasma (Marra 2003). En la ausencia de estudios prospectivos, controlados, con puntos de corte clnicos, se considera que es importante que todos los esquemas antirretrovirales para pacientes con HIVE incluyan tantas sustancias que penetran el CNS como sea posible. Se sugieren cualesquiera de las siguientes: zidovudina, lamivudina, (tiene concentraciones elevadas en el CSF ventricular; datos no publicados), nevirapina e indinavir. Algunos estudios pequeos han investigado el efecto de la selegilina, la nimodipina, el lexipafant y el agente antioxidante CPI-1189 en el tratamiento de la HIVE. Estos

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Encefalopata y mielopata asociadas con el HIV-1

frmacos actan en la patogenia molecular de la HIVE y se utilizan junto con el tratamiento antirretroviral. Aunque se ha observado una tendencia hacia una mejora clnica y neuropsicolgica con algunas sustancias, ninguna de ellas puede recomendarse para un uso clnico de rutina.

Pronstico
Una HAART ptima puede conducir a una mejora clnica significativa de la HIVE. El grado de la mejora incluye la recuperacin de la capacidad para trabajar de los pacientes que previamente dependan de sus cuidadores. Se ha observado que este efecto se mantiene durante todo el tiempo de observacin de hasta cuatro aos, a la par de una viremia en plasma suficientemente suprimida. Los signos radiolgicos de la leucoencefalopata pueden tornarse ms notables durante los primeros meses de tratamiento, pero finalmente desaparecen durante los siguientes uno a dos aos. No obstante, los estudios de autopsias y las series de casos clnicos muestran que en algunos pacientes se desarrolla una enfermedad del CNS clnicamente aparente, a pesar de la supresin eficaz de la carga viral en plasma, inducida por la HAART (Brew 2002; datos no publicados). Muchos pacientes con HIVE tienen una disminucin significativamente demorada de la carga viral en el CSF, incluso con un decremento rpido de la viremia en plasma durante el tratamiento con una HAART (Eggers 2003). Con base en lo anterior, se recomienda que se determine la carga viral en el CSF de los pacientes con HIVE durante los primeros uno o dos aos de la HAART. Debe considerarse una modificacin del esquema antiviral cuando los estudios clnicos y virolgicos sugieran una duplicacin viral en curso en el CNS, en presencia de una supresin completa de la viremia en plasma.

Mielopata asociada con el HIV


Caractersticas clnicas
En los pacientes infectados con HIV se puede desarrollar una mielopata sin los signos y sntomas neuropsicolgicos de la HIVE, llamada mielopata asociada con el HIV (HIVM). La caracterstica histopatolgica principal son vacuolas, ms notables en las regiones cervicales y torcicas de la mdula espinal, as como macrfagos cargados de lpidos, de ah el trmino de mielopata vacuolar (Petito 1989). Estos cambios hacen recordar la degeneracin combinada grave y pueden presentarse en los pacientes negativos para HIV. El papel del HIV en el proceso de la enfermedad es incierto, puesto que se ha demostrado slo inconsistentemente que los productos virales del HIV formen parte de las lesiones. Desde el punto de vista patognico, se ha discutido un trastorno de la trans-metilacin dependiente de cobalamina. Como ocurre con la HIVE, la HIVM se presenta principalmente cuando hay una inmunosupresin avanzada. Slo una proporcin de los pacientes con un hallazgo de mielopata vacuolar en autopsia muestra una mielopata clnicamente aparente durante su vida (dal Pan 1994).

Establecimiento del diagnstico


Puede sospecharse que un paciente tiene HIVM si presenta una marcha espsticaatctica, una hiperreflexia con signo de Babinski positivo, trastornos del control de

Mielopata asociada con el HIV

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esfnteres, disfuncin erctil y signos leves de una disfuncin sensitiva con una distribucin de guante y media. El diagnstico de una HIVM independiente puede establecerse nicamente cuando el deterioro cognitivo concomitante sea significativamente menos notable que la mielopata. Los exmenes electrofisiolgicos, que muestran latencias aumentadas de los potenciales somatosensitivos evocados (SEP) y de los potenciales motores evocados, en el estmulo magntico transcraneal, son compatibles con el diagnstico. Los estudios microbiolgicos, del CSF y de imgenes espinales son inconspicuos o inespecficos y son importantes para excluir diagnsticos diferenciales, como se muestra en la Tabla 4. Las imgenes espinales deben incluir una MRI de la mdula cervical y posiblemente, de la torcica.
Tabla 4: Diagnsticos diferenciales de la mielopata por HIV y establecimiento del diagnstico Condicin Compresin mecnica de la mdula sea (mielopata cervical, hernia de disco) Neurosfilis Paso diagnstico adecuado (comentario) Cambios degenerativos de la espina cervical La MRI muestra espacios reducidos del CSF alrededor de la mdula espinal, con lesiones hiperintensas del parnquima de la mdula Pruebas de anticuerpos y anlisis del CSF (pleocitosis >45/3) (los hallazgos serolgicos pueden ser atpicos de la neurosfilis activa) CSF (signos de inflamacin) PCR para CMV en el CSF Pruebas de anticuerpos en sangre y en CSF (las IgG y el ndice de anticuerpos pueden estar incrementados) Toxoplasmosis Mielitis por VZV Lesin de la mdula con realce del contraste en la MRI CSF (signos inflamatorios notables) IgG especfica de VZV en sangre y en CSF (la IgM puede estar ausente) PCR para VZV en el CSF Lesiones cutneas de zster, en su mayora antecedentes o acompaantes Mielitis por HSV HTLV-1 (paraparesia espstica tropical) Degeneracin combinada grave Enfermedades degenerativas hereditarias (paraparesia espstica hereditaria, adrenoleucodistrofia, ataxia de Friedreich, etc.) CSF (signos inflamatorios que pueden estar ausentes), PCR para HSV en el CSF Viaje al Caribe, frica occidental o Asia oriental Evolucin lenta de los sntomas, disfuncin caracterstica de la vejiga, inflamacin en el CSF, anticuerpos especficos contra el HTLV-1 Niveles de vitamina B12, volumen de eritrocitos aumentado Pruebas adecuadas

Mielopata por CMV

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Encefalopata y mielopata asociadas con el HIV-1

Tratamiento
Las primeras observaciones de una mejora significativa con la monoterapia con zidovudina (Oksenhendler 1990) se confirmaron despus con la HAART. sta es la razn por la que todos los pacientes con HIVM deben recibir una HAART eficaz. Un ensayo controlado demostr que la L-metionina provocaba una mejora de los parmetros electrofisiolgicos, pero no de aqullos clnicos.

Referencias
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293. 294.

295.

296.

297. 298.

299. 300. 301.

Polineuropata y polirradiculopata

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24. Enfermedades neuromusculares


Thorsten Rosenkranz y Christian Eggers Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Polineuropata y polirradiculopata
Las neuropatas perifricas pueden complicar todas las etapas de la infeccin por HIV. Las neuropatas perifricas son raras durante las etapas iniciales asintomticas, pero las pruebas electrodiagnsticas revelan evidencias subclnicas de afeccin de nervios perifricos en aproximadamente 10% de los casos. En etapas posteriores, las neuropatas sintomticas se presentan en alrededor de 30-50% de los pacientes. Los estudios neuropatolgicos han demostrado cambios patolgicos con una prevalencia que se aproxima a 100% en los pacientes con SIDA. Las neuropatas pueden clasificarse como enfermedades primarias, asociadas con el HIV, o como secundarias, debidas a sustancias neurotxicas o a infecciones oportunistas. Aunque las neuropatas relacionadas con la infeccin por HIV han disminuido desde la introduccin de la HAART, ha habido un aumento de la prevalencia de las neuropatas txicas (Authier 2003). Pueden distinguirse diferentes tipos de neuropatas perifricas con base en el momento en que se presentan, con respecto a la etapa de la enfermedad por HIV, y segn el curso clnico, los sntomas principales y las caractersticas electrofisiolgicas y neuropatolgicas.

Caractersticas clnicas
Polineuropata desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), sndrome de Guillain-Barr (GBS) La AIDP se presenta generalmente en el momento de la seroconversin o en las etapas asintomticas de la infeccin por HIV. La presentacin clnica caracterstica es de arreflexia, debilidad simtrica ascendente y una preservacin relativa de las fibras nerviosas sensitivas. La afeccin de nervios craneales y de nervios espinales cervicales y torcicos conduce a una insuficiencia respiratoria, disartria y disfagia. La afeccin de nervios parasimpticos y simpticos puede provocar arritmias cardiacas que amenazan a la vida, as como hipo- o hipertensin arterial grave. El lquido cefalorraqudeo (CSF) muestra tpicamente una concentracin elevada de protenas, debida a la disfuncin de la barrera hematoenceflica. Se encuentra una pleocitosis moderada de hasta 50 leucocitos/l en el CSF en la mayora de los pacientes con AIDP positivos para HIV, en contraste con los pacientes negativos para HIV. Despus de la etapa progresiva sigue una enfermedad estable de unos cuantos das o semanas de duracin, hasta que comienza la recuperacin. Si se ha presentado un dao axonal secundario, la recuperacin puede perdurar hasta dos aos. Se desarrolla una discapacidad persistente de grados variables en cerca de 30%.

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Enfermedades neuromusculares

Tabla 1: Polineuropatas y polirradiculopatas en la infeccin por HIV Tipo Infeccin por HIV Seroconversin, asintomtica, inmunosupresin ausente o incipente Asintomtica, inmunosupresin incipiente, rara vez SIDA Caractersticas clnicas Debilidad simtrica > prdida sensitiva, arreflexia Hallazgos

Polineuropatas primarias asociadas con el HIV Polineuropata desmielinizante inflamatoria aguda (sndrome de Guillain-Barr, GBS) ENG (electronistagmografa) con caractersticas desmielinizantes, protenas del CSF elevadas y pleocitosis moderada en el CSF (< 50 c/l) ENG con caractersticas desmielinizantes, protenas del CSF elevadas y pleocitosis moderada en el CSF (< 50 c/l) Elevacin de ANA (anticuerpos antinucleares), crioglobulinemia, coinfeccin por el virus de hepatitis C; vasculitis en biopsia de nervios, pero tambin en msculo, rin y otros rganos Enfermedad que se asemeja al sndrome de Sjgren; clulas CD8 > 1200/l

Polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica (CIDP)

Debilidad distal y proximal > prdida sensitiva, arreflexia

Neuropata vascultica

Asintomtica, inmunosupresin ausente o incipiente, rara vez SIDA

Prdida principalmente asimtrica, aguda de la funcin de nervios individuales, rara vez trastornos distales simtricos, sensitivos y motores

Neuropata en el sndrome de leucocitosis infiltrante difusa(DILS)

Inmunosupresin incipiente

Debilidad principalmente asimtrica y prdida sensitiva, rara vez trastornos distales simtricos Prdida sensitiva simtrica distal, parestesia y dolor de las extremidades inferiores

Polineuropata sensitiva simtrica distal (DSSP)

SIDA o inmunosupresin avanzada

ENG con caractersticas axonales que incluye predominantemente nervios sensitivos de las extremidades inferiores

Polineuropatas Secundarias Neuropata txica relacionada con medicamentos Inmunosupresin incipiente o avanzada Prdida sensitiva simtrica distal, parestesia y dolor de las pantorrillas Tetraparesia progresiva aguda Tratamiento con ddI, ddC, d4T, vincristina, dapsona Acidosis lctica durante el tratamiento con NRTI, dao nervioso axonal, miopata adicional

Sndrome de Inmunosupredebilidad sin incipiente o neuromuscular aguda avanzada

Polineuropata y polirradiculopata
Tabla 1: Polineuropatas y polirradiculopatas en la infeccin por HIV Tipo Mononeuritis mltiple en la infeccin por CMV o en linfoma no Hodgkin Polirradiculitis en infeccin por CMV o M. tuberculosis o debida a linfoma menngeo Infeccin por HIV SIDA Caractersticas clnicas Hallazgos

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Prdida asimtrica, Infeccin por CMV de aguda de la funcin de otros rganos, nervios individuales deteccin de DNA del CMV en plasma; linfoma no Hodgkin Paraparesia flccida, prdida sensitiva, disfuncin de la vejiga Infeccin por CMV o micobacterias en otros sitios, deteccin de micobacterias en el CSF, clulas malignas en el CSF

SIDA

Polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica (CIDP) Mientras que la AIDP es una enfermedad monofsica, autolimitante, el curso de la CIDP es progresivo crnico o recurrente-remitente. Los trastornos debilitantes y sensitivos se desarrollan comnmente en un lapso de varios meses. En algunos casos, las recurrencias, las remisiones incompletas y los periodos de enfermedad estable se alternan entre s. En la CIDP, como en la AIDP, el CSF es anormal, tiene un nivel elevado de protenas. Se encuentra con frecuencia una pleocitosis moderada, en vez de la clsica acelularidad. El mecanismo patolgico subyacente tanto de la AIDP, como de la CIDP, parece ser una desmielinizacin mediada por macrfagos y complemento. Se desconoce la razn por la cual hay una persistencia crnica del proceso autoinmune en la CIDP. La CIDP es una complicacin rara de la seroconversin o de las etapas iniciales de la infeccin previa al SIDA. Neuropata vascultica La vasculitis necrosante con afeccin de nervios perifricos es una causa rara de neuropata en la infeccin por HIV. En la mayora de los pacientes se desarrolla una mononeuritis mltiple, caracterizada por una disfuncin recurrente, aguda, de nervios perifricos individuales. El pronstico de la enfermedad est determinado por la afeccin de otros rganos, tales como el corazn, los riones o los msculos, en el proceso vascultico. Un ataque de complejos inmunes, asociado con una infeccin por el virus de hepatitis C o con crioglobulinas, parece jugar un papel esencial en el mecanismo patolgico. Sndrome de linfocitosis infiltrante difusa (DILS) El DILS es una causa rara de neuropata simtrica distal, a menudo dolorosa. Se asemeja al sndrome de Sjgren, pero tiene una infiltracin multivisceral, caracterizada por una hiperlinfocitosis de clulas CD8 (cuenta de clulas CD8 >1000/l). El sndrome sicca con parotidomegalia, linfadenopata, esplenomegalia, neumonitis y disfuncin renal puede presentarse asociado con una neuropata axonal (Gherardi 1998).

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Polineuropata sensitiva simtrica distal (DSSP) La DSSP es la neuropata ms comn en los pacientes positivos para HIV y se torna sintomtica en las etapas tardas de la infeccin, cuando la cuenta de clulas CD4 es de 200/l o menor. En el curso clnico predominan sntomas sensitivos de evolucin lenta, tales como adormecimiento, disestesia y parestesia de pies y pantorrillas (Tabla 2). Aproximadamente el 30-50% de los pacientes refiere un dolor ardoroso, lacerante o punzante. Afecta principalmente a los dedos y a las plantas de los pies y en ocasiones impide la marcha. Los hallazgos clnicos principales son reflejos del tobillo deprimidos o ausentes, un umbral elevado de la vibracin en dedos de los pies y tobillos, y disminucin de la sensibilidad al dolor y a la temperatura, con una distribucin de media, mientras que la propiocepcin es generalmente normal. La debilidad y la atrofia de los msculos intrnsecos del pie son leves y no son caractersticas de la enfermedad. Las manos y sus dedos se afectan en raras ocasiones. La afeccin de los muslos y del tronco, una debilidad significativa de los msculos de las extremidades inferiores o una propiocepcin disminuida no son tpicas de la DSSP y deben apuntar hacia la sospecha de otros trastornos, por ejemplo, una mielopata concomitante. La prdida y la disfuncin de fibras nerviosas pequeas, simpticas y parasimpticas, pueden provocar hipotensin postural, disfuncin erctil, gastroparesis y alteraciones de la piel y de las uas en muchos pacientes con DSSP.
Tabla 2: Caractersticas clnicas de la polineuropata sensitiva simtrica distal Adormecimiento, dolor, disestesia y parestesia de los pies y de las pantorrillas Reflejos profundos de tendn del tobillo disminuidos o ausentes Sensacin vibratoria de los dedos de los pies y de los tobillos disminuida o ausente Disfuncin motora ausente o slo mnima Afeccin de manos y extremidades superiores ausente o slo mnima Curso de evolucin lenta Estudios electrodiagnsticos con caractersticas de dao nervioso axonal Disfuncin autnoma: hipotensin ortosttica, disfuncin erctil

Neuropata txica relacionada con medicamentos Una neuropata perifrica sensitiva, simtrica, distal, se presenta en aproximadamente el 10-30% de los pacientes tratados con ddI, d4T o ddC. No se distingue de la DSSP inducida por el HIV en el examen clnico ni en los estudios electrodiagnsticos. La nica diferencia reside en la exposicin a medicamentos neurotxicos antirretrovirales de anlogos de nuclesidos. Brew y cols. (Brew 2003) encontraron un aumento del lactato en suero en ms de 90% de los pacientes con neuropatas relacionadas con la d4T. La neuropata por nuclesidos se desarrolla despus de una media de 12-24 semanas de tratamiento. Despus de la interrupcin, puede haber un empeoramiento temporal durante 2-4 semanas y la mejora comienza en general despus de 6-12 semanas. La restitucin permanece incompleta en varios casos. En stos, pudo

Polineuropata y polirradiculopata

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haber existido un dao previo adicional a los nervios perifricos, debido a la infeccin por HIV. Los trastornos subclnicos de la funcin de nervios perifricos, confirmados mediante hallazgos patolgicos en estudios electrodiagnsticos, aumentan el riesgo del desarrollo de una neuropata relacionada con NRTIs. En el estudio americano TORO-1, el 11% de los pacientes tratados con T-20 (enfuvirtide) desarroll una neuropata, versus el 5% del grupo control (Lalezari 2003), pero el estudio europeo TORO-2 no confirm estos resultados (Lazzarin 2003).
Tabla 3: Frmacos neurotxicos usados frecuentemente en el tratamiento para el HIV NRTI Antibiticos Citotxicos ddI, ddC, d4T dapsona, metronidazol, isoniazida vincristina

Sndrome de debilidad neuromuscular aguda Puede presentarse una tetraparesia que amenaza a la vida y que se asemeja a la AIDP en el curso de una acidosis lctica, inducida por un NRTI. Se ha encontrado un dao axonal de nervios perifricos en la mayora de los casos, pero tambin se ha detectado una desmielinizacin en unos cuantos pacientes. Adems, la biopsia de msculo ha revelado una miositis o una miopata mitocondrial en algunos casos (Simpson 2004). Polineuropata y polirradiculopata debidas a otras enfermedades En los pacientes con una enfermedad por HIV avanzada, la mononeuritis mltiple puede ser causada por una infeccin por CMV o por un linfoma no Hodgkin. Las polirradiculopatas agudas o subagudas de la cauda equina, con paraparesia flccida de evolucin rpida, de las extremidades inferiores, una disfuncin del intestino y trastornos sensitivos se presentan en el curso de infecciones oportunistas (por CMV, M. tuberculosis) o de un linfoma no Hodgkin menngeo. Otras causas importantes de una polineuropata son el abuso de alcohol, la diabetes mellitus, la desnutricin en los pacientes con enfermedades gastrointestinales de larga duracin, enfermedades neoplsicas o la caquexia.

Diagnstico
El diagnstico de una neuropata puede establecerse generalmente con base en la historia mdica y el examen mdico. Pueden realizarse estudios electrodiagnsticos para su confirmacin y para su diferenciacin de otras enfermedades, como una mielopata. El anlisis del lquido cefalorraqudeo puede ser necesario si existe la sospecha de una infeccin por CMV o sfilis, por ejemplo. La biopsia de nervio y msculo surales puede ser necesaria slo en casos atpicos por ejemplo, una DSSP dolorosa con una cuenta de clulas CD4 elevada y una carga viral baja y sin medicamentos neurotxicos ni otros factores de riesgo. La Tabla 4 indica algunas recomendaciones prcticas para la atencin clnica.

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Tabla 4: Establecimiento del diagnstico Procedimiento Historia mdica Hallazgos Frmacos Enfermedades oportunistas Abuso del alcohol Examen neurolgico Condicin PNP (polineuropata) txica relacionada con medicamentos Neuropata asociada con infeccin por CMV o con linfoma PNP alcholica

Exmenes bsicos (recomendados para todos los casos)

Tipo clnico de PNP Los sntomas no se deben a una (simtrica distal, mielopata o miopata mononeuritis mltiple, etc.) Confirmacin de la neuropata Caractersticas desmielinizantes Caractersticas axonales Los sntomas no se deben a una mielopata o miopata AIDP, CIDP DSSP, neuropata mltiple, DILS Polineuropata diabtica PNP debida a desnutricin o malabsorcin Neuropata vascultica ANA, crioglobulinas, serologa del HCV, complejos inmunes circulantes, ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo) TPHA Clulas CD8 > 1200/l lactato DNA del CMV (si las clulas CD4 son < 100/l)

Electromiografa Electroneurografa

Exmenes sanguneos

HbA1c, glucosa Vit B12, B1, B6, Fe, ferritina

Neurosfilis Neuropata asociada con DILS Neuropata txica inducida por NRTI Mononeuritis mltiple debida a infeccin por CMV

Pruebas adicionales (necesarias slo en casos particulares) CSF Protenas totales elevadas Pleocitosis (granulocitos), DNA del CMV Clulas de linfoma, DNA del EBV IgA elevada, bacilos evidentes con cido rpido, DNA micobacteriano Pruebas autnomas (reaccin simptica de la piel, variabilidad de la frecuencia cardiaca) MRI (espina lumbar) Afeccin de nervios simpticos o parasimpticos AIDP, CIDP Polirradiculitis debida a infeccin por CMV Meningitis linfomatosa Polirradiculitis tuberculosa

Neuropata autnoma adicional

Compresin de la cauda equina

Linfoma espinal Toxoplasmosis espinal

Polineuropata y polirradiculopata
Tabla 4: Establecimiento del diagnstico Procedimiento Biopsia de nervio y de msculo Hallazgos Vasculitis necrosante Infiltracin perivascular de clulas CD8 sin necrosis Condicin Neuropata vascultica Neuropata asociada con DILS

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Tratamiento
Las opciones de tratamiento contra las causas existen slo para algunas de las neuropatas o polirradiculopatas raras. Se ha demostrado que las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmafresis son eficaces en la terapia de la AIDP. Los corticosteroides tambin son eficaces en la CIPD. En ensayos clnicos acerca del tratamiento de la CIDP, no se ha demostrado ninguna diferencia en la eficacia de inmunoglobulinas, plasmafresis o corticosteroides. Sin embargo, un paciente en particular podra responder solamente a una de las tres opciones. En los pacientes quienes responden slo a dosis elevadas de corticosteroides, otros agentes inmunosupresores, como la azatioprina, el metotrexate en baja dosis semanal o la ciclosporina, podran substituir a la terapia con esteroides a largo plazo. Se han observado pacientes con CIDP que alcanzaron una remisin parcial despus de una terapia temporal con esteroides y que permanecieron estables durante aos con una ART sola. En el caso de una neuropata relacionada con un medicamento, ste debe ser retirado. Sin embargo, la substitucin de la ddI o de la d4T podra ser difcil en algunos casos de infecciones por HIV, resistentes a mltiples frmacos. En esta situacin, la reduccin de la calidad de vida, por los sntomas neuropticos, debe equilibrarse con el riesgo de un deterioro de los parmetros inmunolgicos y virales. Un estudio abierto pequeo, acerca del uso de 2 x 3500 mg de L-acetilcarnitina, dio como resultado una regeneracin de nervios perifricos, que se demostr en biopsias de piel, as como una mejora de los sntomas neuropticos, inducidos por un NRTI neurotxico (Hart 2004). No existe ningn tratamiento para las causas de la DSSP. La ART podra mejorar la funcin de los nervios sensitivos en unos cuantos casos, y por consiguiente, debe considerarse el comenzar una ART u optimizar una ART ya existente, en el caso de una DSSP recin diagnosticada. Los sntomas neuropticos an persisten en la mayora de los casos. El tratamiento sintomtico est dirigido hacia los sntomas irritantes, tales como el dolor y la parestesia. No es eficaz contra los dficits de la funcin de nervios, incluso la prdida sensitiva o la debilidad.

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Tabla 5: Tratamiento de las causas de polineuropatas y polirradiculopatas Condicin AIDP Tratamiento Inmunoglobulinas intravenosas, 0.4 g/kg al da durante 5 das o: plasmafresis (5 x en 7-10 das) Inmunoglobulinas intravenosas, 0.4 g/kg al da durante 5 das o: plasmafresis (5 x en 7-10 das) o: 1-1.5 mg/kg al da de prednisona durante 3-4 semanas, con disminucin subsecuente de la dosis durante 12 16 semanas 1-1.5 mg/kg al da de prednisona durante 3-4 semanas, con disminucin subsecuente de la dosis durante 12 16 semanas Inicio o mejora de la ART ms 1-1.5 mg/kg al da de prednisona durante 3-4 semanas, con disminucin subsecuente de la dosis durante 1216 semanas No se conoce ningn tratamiento para las causas, la ART puede mejorar la funcin de nervios, para el tratamiento sintomtico. Ver Tabla 6 Retiro de las sustancias neurotxicas, si es posible. 2 x 90 mg/kg al da de foscarnet intravenoso ms 2 x 5 mg/kg al da de ganciclovir intravenoso. Inicio o mejora de la ART ms 12-15 mg 2 x/semana de metotrexate intratecal (derivacin intraventricular o puncin lumbar), hasta que el CSF est libre de clulas malignas, despus 1 x/semana durante 4 semanas y subsecuentemente 1 x/mes ms 15 mg de folinato oral despus de cada inyeccin ms tratamiento sistmico del linfoma (ver el captulo de Linfoma maligno) Tratar la tuberculosis (ver el captulo de OIs)

CIDP

Neuropata vascultica

Neuropata debida a DILS

Polineuropata sensitiva simtrica distal Neuropata txica relacionada con medicamentos Mononeuritis mltiple o polirradiculitis, debida a una infeccin por CMV Meningitis linfomatosa

Polirradiculitis debida a una infeccin por M. tuberculosis

Los agentes que se muestran en la Tabla 6 se recomiendan debido a que se ha demostrado que son tiles en la prctica diaria, ya que interfieren con la ART slo ligeramente y de manera predecible. Un estudio controlado demostr que la lamotrigina es eficaz para reducir los sntomas de una neuropata neurotxica (Simpson 2003). El frmaco se tolera bien si el paciente se adhiere al esquema escalonado de dosis lenta y si interrumpe el tratamiento o reduce la dosis cuando se presenta una reaccin en la piel. En un estudio pequeo, se demostr que la gabapentina es eficaz para reducir el dolor inducido por la DSSP (Hahn 2004). Las ventajas de esta sustancia son una buena tolerabilidad y una ausencia de interferencia con la ART.

Polineuropata y polirradiculopata
Tabla 6: Tratamiento sintomtico de la neuropata dolorosa Tratamiento Paso 1: Fisioterapia, medidas de apoyo (zapatos amplios, etc.), gel de lidocana al 5% varias veces al da Ensayo temporal de 3-4 x 1000 mg de paracetamol o 2-3 x 50 mg de diclofenaco o 4 x 40 gotas de novaminsulfona durante 10-14 das 300 mg de gabapentina en la noche, dosis escalonada de 300 mg por da cada tercer da, hasta una dosis mxima de 3x1200 mg o 2x75 mg de pregabalinadurante 1 semana, dosis escalonada hasta a 2x150 en la 2 semana, escalar posiblemente hasta 2x300 mg o 25 mg de lamotrigina en la noche, dosis escalonada con 25 mg cada 5 das, hasta 300 mg o 25 mg de amitriptilina en la noche, dosis escalonada de 10-25 mg cada 2-3 das hasta 3 x 50 mg o 25 mg de nortriptilina en las maanas, dosis escalonada de 25 mg cada 2-3 das hasta 2-3 x 50 mg Paso 4: 3 x 100 de flupirtina, dosis escalonada hasta 3 x 600 mg o 2 x 10 mg de morfina retardada, dosis escalonada gradual hasta 2 x 200 mg Prctica general Sedacin, constipacin, nuseas Efectos adversos Alergia raras veces

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Paso 2:

Nuseas, vmito, alergia (raras veces)

Paso 3:

Sedacin, nuseas, mareos, pancreatitis en raras ocasiones

Nuseas, vmito, diarrea, eritema alrgico debido a frmaco

Alergia, sedacin, cefalalgia, nuseas

Sedacin, hipotensin ortosttica, constipacin, mareo, boca seca, disrritmia, retencin de orina, advertencia: glaucoma Hipotensin ortosttica, constipacin, mareo, boca seca, disrritmia, retencin de orina, advertencia: glaucoma Sedation, constipation, nausea

Avanzar un paso si persisten los sntomas. Las sustancias del Paso 3 pueden combinarse (por ejemplo, un anticonvulsivo y un antidepresivo), las sustancias de los Pasos 3 y 4 tambin pueden combinarse (por ejemplo, flupirtina y un anticonvulsivo). Si se necesita un alivio rpido de los sntomas, el tratamiento debe iniciarse con sustancias del Paso 4 y debe comenzarse con un frmaco del Paso 3 con dosis baja, escalonada lenta. Entre ms lentamente se escalone la dosis, mayor ser la posibilidad de alcanzar una dosificacin eficaz.

Los antidepresivos tricclicos amitriptilina y nortriptilina tienen efectos adversos anticolinrgicos significativos. La dosis necesaria para reducir el dolor neuroptico se encuentra en el mismo intervalo que aqul usado para tratar la depresin, y muchos pacientes no toleran estas dosis. No obstante, se ha comprobado que las

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dosis menores son ineficaces para tratar la DSSP. La nortriptilina no tiene efectos adversos sedantes. Esta sustancia se ha utilizado con buenas tasas de xito, aunque faltan ensayos clnicos para determinar su uso en la neuropata asociada con el HIV. El anticonvulsivo carbamazepina se usa ampliamente para el tratamiento del dolor neuroptico. Sin embargo, induce algunas enzimas del sistema del CYP450 e interfiere de manera significativa con la ART. Por consiguiente, su uso en la medicina para el HIV est muy limitado. La pregabalina, un frmaco anticonvulsivo similar a la gabapentina, se ha aprobado recientemente para el tratamiento de la neuropata dolorosa. Alivia eficazmente el dolor, segn estudios de pacientes con neuropata diabtica, perifrica, dolorosa. Como la gabapentina, no interfiere con la ART y es bien tolerada. Un nmero creciente de pacientes con DSSP y neuropata neurotxica recibe un tratamiento exitoso con esta nueva sustancia hoy en da. Pueden utilizarse opioides potentes para manejar el dolor moderado o grave, si no es posible escalonar lentamente la dosis de un antidepresivo o de un anticonvulsivo y si se desea obtener un efecto analgsico inmediato (Sindrup 1999). Aun en los casos de abuso de drogas, sustituido o no sustituido, deben usarse opioides (Breitbart 1997). En ocasiones, la dosis de la metadona debe incrementarse slo moderadamente para conseguir un efecto analgsico suficiente.

Miopata
Las miopatas se presentan en 1-2% de todos los pacientes con HIV. Pueden aparecer en cualquier etapa de la enfermedad. La Tabla 7 muestra una sinopsis de los tipos ms importantes de miopata que se presentan en la infeccin por HIV. La polimiositis mediada por clulas T citotxicas es la miopata asociada con el HIV ms comn. La miopata inducida por el AZT se presenta con muy poca frecuencia con las dosis de AZT empleadas en la actualidad. Algunas sustancias que se utilizan comnmente en la medicina para el HIV (la ddI, el cotrimoxazol, la pentamidina, la sulfadiazina, los frmacos para disminuir los lpidos) rara vez causan una rabdomilisis aguda con tetraparesia y un aumento considerable de los niveles de CK en suero. Es notale que los PIs aumentan la concentracin en suero de las estatinas, lo que incrementa el riesgo de una miopata y una rabdomilisis inducidas por estatinas (Hare 2002).

Caractersticas clnicas
La miopata en la infeccin por HIV se presenta generalmente con una mialgia, inducida por el ejercicio, de msculos proximales, seguida de una debilidad simtrica, de evolucin lenta, y de atrofia de msculos proximales. Los msculos de las cinturas escapular y pelviana se afectan ms comnmente, pero tambin pueden afectarse msculos distales y msculos del tronco, el cuello, la cara o la garganta.

Diagnstico
La mialgia, la fatiga y los niveles elevados de la CK en suero se encuentran con frecuencia en la infeccin por HIV. Pero estos sntomas y signos inespecficos no garantizan por s mismos el diagnstico de una miopata. El diagnstico de una probable miopata requiere de debilidad, atrofia muscular o caractersticas miopticas, demostradas mediante electromiografa. Una biopsia de msculo

Miopata

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confirma el diagnstico y puede dar algunas claves adicionales para establecer la clasificacin y la patogenia de la enfermedad muscular.
Tabla 7: Miopatas en la infeccin por HIV Primaria, asociada con el HIV Polimiositis Miopata nemalnica (bastones o nemalines) Miopata vacuolar Miositis con cuerpos de inclusin Secundaria Miopata por el AZT Miopata vascultica Infiltracin muscular linfomatosa Miositis infecciosa Rabdomilisis txica relacionada con medicamentos

Tratamiento
La mialgia moderada puede responder a los frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Se ha demostrado que la prednisona (100 mg al da durante 3-4 semanas, con subsecuente disminucin lenta) o la inmunoglobulina intravenosa (0.4 g/kg durante 5 das) son eficaces para el tratamiento de la polimiositis (Espinoza 1991, Viard 1992). El tratamiento de la miopata por el AZT es la interrupcin de este frmaco. La mialgia desaparece en general en un lapso de 1-2 semanas. Si los sntomas persisten, la prednisona puede ser eficaz, con una dosis como la antes descrita.

Referencias
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25. El HIV y trastornos psiquitricos


Susanne Tabrizian y Oliver Mittermeier Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Los trastornos psiquitricos se presentan frecuentemente en los pacientes infectados con HIV, pero las frecuencias de la prevalencia reportadas difieren de manera considerable, segn la etapa de la infeccin y la poblacin de estudio. Sin embargo, el hecho es que existen mltiples factores que pueden tener un impacto en la enfermedad psiquitrica comrbida: los trastornos psiquitricos, por ejemplo, el abuso de sustancias, pueden ser un factor de riesgo independiente para la infeccin por HIV. Ms an, se encuentran los efectos neuropatolgicos del virus mismo, y hay evidencias de que la infeccin de la microgla conduce a un dao neuronal, debido a la excrecin de neurotoxinas. Adems, las infecciones oportunistas y algunos de los frmacos antirretrovirales pueden provocar sntomas psiquitricos. Adems de afectar al bienestar del paciente, los trastornos psiquitricos pueden conducir a problemas de la terapia antirretroviral: la adherencia a los medicamentos antirretrovirales disminuye. Por consiguiente, el diagnstico y la terapia tempranos de los trastornos psiquitricos tienen una importancia vital en los casos de individuos positivos para el HIV (Angelino 2001).

Depresin mayor
La depresin mayor es el trastorno psiquitrico que se presenta ms frecuentemente en los pacientes con HIV. Los reportes acerca de las frecuencias de la prevalencia difieren de manera significativa y alcanzan hasta 40% (Angelino 2001). La depresin mayor es una enfermedad grave que tiene complicaciones serias: hasta el 15-20% de todos los pacientes con episodios depresivos recurrentes cometen suicidio. Otras complicaciones comunes son un deterioro fsico, social o de las funciones de roles (Low-Beer 2000). La depresin mayor interfiere con todos los aspectos de la vida y puede tener un impacto grave en la calidad de vida. Se caracteriza por la presencia de un estado de nimo deprimido, disminucin de la energa y prdida de intereses. Los pacientes tienden a ser incapaces de sentir alegra o satisfaccin al realizar actividades que normalmente les generaran estos sentimientos; pueden sentirse enfermos, con falta de energa y experimentar una sensacin de ruina. Tambin los sentimientos de culpa, una falta de autoestima y un autorreproche son frecuentes (Angelino 2001). Adems, son comunes los sntomas neurovegetativos, como una prdida del apetito y trastornos del sueo, con el denominado despertar matinal temprano o la fatiga. Es ms, los pacientes deprimidos describen sntomas somticos como dolor o vrtigo. La gravedad de los sntomas cambia comnmente durante el da, con una mayor gravedad en las maanas y un alivio en las tardes. Tambin pueden presentarse una falta de concentracin y un deterioro cognitivo, la denominada pseudodemencia de la depresin. La presentacin individual de estos sntomas es muy variable y por ende, puede complicar el establecimiento del diagnstico.

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El HIV y trastornos psiquitricos

No obstante, dos preguntas simples pueden aportar claves valiosas: Ha presentado usted molestias por sentirse desanimado, deprimido o desesperanzado durante el ltimo mes? Ha presentado usted molestias por tener poco inters o poco placer al hacer cosas durante el ltimo mes? La Fuerza de Tarea de Servicios Preventivos de los EUA (U.S. Preventive Services Task Force) recomienda hacer estas dos preguntas para realizar un escrutinio acerca de la depresin en los centros de atencin primaria. Si el paciente responde afirmativamente a por lo menos una de las dos preguntas, se recomienda realizar ms pruebas diagnsticas (Pignone 2002). Los siguientes criterios de la ICD-10 (Clasificacin Internacional de Enfermedades-10, International Classification of Diseases-10) deben explorarse cuando se busca un diagnstico de depresin: a) Estado de nimo bajo penetrante (ver antes) b) Falta de inters y de placer (ver antes) c) Falta de energa, disminucin de las actividades d) Sueo alterado o aumentado e) Apetito disminuido o aumentado f) Falta de concentracin y de atencin g) Baja autoestima y autoconfianza h) Ideas de culpa y de desmerecimiento i) Retraso o agitacin psicomotora j) Ideas o actos de autodao o suicidio La terapia est indicada si los sntomas perduran por ms de dos semanas y cuando el paciente reporte por lo menos dos de los primeros tres sntomas, adems de al menos uno de los dems sntomas. Todos estos sntomas pueden presentarse como una reaccin a un evento estresante de la vida o a circunstancias de tristeza. El tratamiento no se necesita de inmediato en estos casos. Si los sntomas persistieran durante un periodo de tiempo no razonable ms de un par de semanas podra haberse iniciado un episodio depresivo. Esto debera tratarse en concordancia (Ebert 2001). El tratamiento agresivo tambin es claramente necesario en intentos de suicidio. Los pacientes positivos para HIV tienen un mayor riesgo que la poblacin general. La frecuencia ms elevada de pensamientos e intentos suicidas se presenta aproximadamente uno a dos aos despus de haberse establecido el diagnstico de una infeccin por HIV. Sin embargo, en general la frecuencia de suicidios entre los pacientes con HIV ha disminuido recientemente quiz debido a la mejora de la terapia desde el advenimiento de la era de la HAART (Einsiedel 2001).

Tratamiento
El tratamiento de la depresin se basa en dos principios: medicamentos y psicoterapia. Puesto que no se pueden analizar todos los aspectos de la psicoterapia en esta seccin, se har un enfoque en el tratamiento farmacolgico. En general, el tratamiento de los pacientes deprimidos e infectados con HIV no difiere de aqul

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indicado para otros pacientes. Los medicamentos siempre deben ser parte de un esquema teraputico. Debe consistir de una terapia de fase aguda, una terapia de mantenimiento y una profilaxis de una recurrencia de la depresin. La meta del tratamiento debe ser la remisin completa de los sntomas depresivos. Despus de la cura, el tratamiento debe continuarse durante por lo menos seis meses. Al final del tratamiento, los medicamentos deben reducirse lentamente durante un lapso de semanas. Una vez que se ha iniciado la toma de un medicamento antidepresivo, pueden transcurrir dos semanas para que los pacientes perciban algn beneficio. Sin embargo, los efectos adversos pueden presentarse antes y los pacientes deben estar informados acerca de esto. Se considera que se trata de una no respuesta al tratamiento cuando se ha prescrito una dosis estndar del medicamento o se han alcanzado los niveles teraputicos en suero no hay ningn beneficio notable para el paciente despus de cuatro a seis semanas (Benkert 2003). En ese momento debe considerarse un cambio a un antidepresivo de otra clase. Debe tomarse en cuenta otro periodo de dos a cuatro semanas de latencia para el efecto teraputico. Como alternativa, podra iniciarse una estrategia de aumento un medicamento agregado con, por ejemplo, preparaciones de litio o tiroideas, ya que los efectos podran observarse antes. La combinacin de dos antidepresivos podra dar alivio en ocasiones. Slo los terapeutas experimentados pueden ofrecer estas estrategias. Sin una amplia experiencia en el tratamiento de trastornos psiquitricos, se debe concentrar en tres a cuatro frmacos antidepresivos. De esta manera, los efectos adversos y los beneficios teraputicos se pueden observar ms fcilmente. La eleccin del antidepresivo adecuado puede basarse en el perfil de efectos adversos, por ejemplo, sedantes vs. activadores. Las terapias previas tambin son importantes: un frmaco que dio resultados benficos en un paciente con anterioridad, ser eficaz de nuevo en el mismo paciente (Ebert 2001). Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (5-HT) Los denominados inhibidores de la recaptacin de serotonina (5-HT) (SSRI) son considerados como los medicamentos de primera lnea para los pacientes deprimidos, positivos para HIV, puesto que son eficaces y se toleran bien. El comenzar con dosis bajas disminuye la probabilidad de efectos adversos. Recientemente ha habido reportes acerca de que los medicamentos SSRI precipitan el suicido, en especial en nios y adolescentes. Sin embargo, al observar los datos disponibles, estos hallazgos no son uniformes y no pueden transferirse fcilmente a adultos. En la mayora de los pases, las frecuencias de suicidio en las poblaciones han disminuido en los ltimos aos, a pesar de que significativamente ms antidepresivos se han prescrito y especialmente SSRIs. Ms an, es difcil demostrar los efectos de los medicamentos en los suicidios, porque el suicido es raro incluso entre los pacientes deprimidos, y por consiguiente no es fcil evaluar estadsticamente los riesgos de suicidios relacionados con los medicamentos, en particular en ensayos clnicos cortos. En general, el riesgo de suicidio para adultos no parece incrementarse con los medicamentos SSRIs. Sin embargo, se requieren estudios a largo plazo para obtener ms informacin acerca de los beneficios y los riesgos (Gunnel 2004). No obstante,

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El HIV y trastornos psiquitricos

los mdicos deben monitorear estrechamente a los pacientes con trastornos psiquitricos, independientemente de sus medicamentos, para vigilar el riesgo de suicidio y si est indicado, preguntar por pensamientos suicidas o autodao, con el fin de reaccionar oportunamente.
Tabla 1: Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (5-HT) (SSRI) * Frmaco (Nombre comercial) Citalopram (Cipramil, Sepram) Dosis / da (administracin generalmente una vez al da) 20 mg en la maana, la dosis teraputica es 20-60 mg a) Interacciones con la HAART b) Evaluacin / comentarios c) Efectos adversos seleccionados a) Lopinavir/r, ritonavir incrementan los niveles de citalopram b) antidepresivo no sedante eficaz, bien tolerado c) Inicialmente diarrea, nuseas, disminucin de la excitacin sexual / ereccin Fluoxetina (e. g. Fluctin, Prozac) 10 mg en la maana durante 2-3 das, despus 20 mg a) Niveles aumentados de amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lopinavir/r, nelfinavir, ritonavir y saquinavir. La nevirapina disminuye los niveles de la fluoxetina b) Activadora; la mayora de los ensayos clnicos se realizaron con fluoxetina c) ver antes Fluvoxamina (Fevarin, Fluvoxaminneuraxpharm) 50 mg en la maana, despus de 3-4 das aumentar la dosis a 100-200 mg a) Niveles aumentados de amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lopinavir/r, nelfinavir, ritonavir y saquinavir. La nevirapina disminuye los niveles de fluoxetina b) Inhibidora potente del CYP1A2 c) ver antes Paroxetina (Seroxat, Tagonis) 10 mg en la maana durante 2-3 das, la dosis teraputica es 20 mg Sertralina (Gladem, Zoloft) 25-50 mg en la maana, dosis mnima eficaz 50 mg, mxima 150 mg a) Lopinavir/r, ritonavir aumentan los niveles de paroxetina b) Algo sedante, administrar antes de dormir si es posible c) ver antes a) Lopinavir/r, ritonavir aumentan los niveles de sertralina b) No sedante. En agitacin, acatisia o insomnio, la combinacin con benzodiazepina es posible se aplica a todos los SSRIs

c) ver antes * Nota: Los SSRIs no deben combinarse con inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), por ejemplo, Moclobemid (Aurorix). Se requiere ajuste de la dosis en trastornos renales o hepticos. (Angelino 2001, Benkert 2001, Einsiedel 2001)

Depresin mayor

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Antidepresivos tricclicos Los antidepresivos tricclicos (TCAs) denominados segn su estructura qumica, que contiene tres anillos son agentes eficaces y bien estudiados en los pacientes con HIV. Sin embargo, los efectos adversos son ms frecuentes en esta clase de antidepresivos. Deben destacarse sus efectos anticolinrgicos: estn contraindicados en los pacientes con retencin urinaria y con glaucoma de ngulo cerrado, y deben evitarse en los pacientes con bloqueos de rama. Ms an, es ms fcil dosificar de menos o de ms los TCAs que los SSRIs. Por ende, deben obtenerse los niveles en suero, si es posible.
Tabla 2: Antidepresivos tricclicos Frmaco (Nombre comercial) Amitriptilina (por ejemplo Saroten, Laroxyl, Novoprotect, Amineurin) Clomipramina (Anafranil, Hydiphen) Inicialmente 2-3 x 25 mg dosis teraputica comn 3 x 50 mg o 2 x 75 mg Dosis/da a) Interacciones con la HAART b) Evaluacin/comentarios c) Efectos adversos seleccionados a) Lopinavir/r, ritonavir aumentan los niveles de amitriptilina b) Estimula el sueo. Aumento de peso, constipacin - podran ser efectos adversos deseados c) Sndrome de delirio cuando aumenta la dosis en ayuno 2-3 x 25 mg durante tres das dosis teraputica comn 3 x 50 mg o 3 x 75 mg Inicialmente 3 x 25 mg dosis teraputica comn 3 x 50 mg o 3 x 75 mg 2-3 x 25 mg durante tres das dosis teraputica comn 3 x 50 mg o 3 x 75 mg a) Lopinavir/r, ritonavir aumentan los niveles de clomipramina b) Inicialmente agitacin posible, la combinacin con benzodiazepina es posible, ver tambin antes c) Eficaz en el dolor crnico Doxepina (Aponal, Sinquan) a) Lopinavir/r, ritonavir aumentan los niveles de doxepina b) ver antes c) Con frecuencia ortostasis a) Lopinavir/r, ritonavir aumentan los niveles de imipramina b) ver antes c) Especialmente al inicio de la terapia, efectos adversos anticolinrgicos

Imipramina (Tofranil, Pryleugan)

Para ms informacin consultar Angelino 2001, Benkert 2001, Einsiedel 2001

Otros frmacos/terapias Existen muchos otros antidepresivos, pero hasta la fecha no hay muchos datos acerca de su uso en los pacientes infectados con HIV. stos incluyen el frmaco noradrenrgico y serotonrgico mirtazapina (no hay reportes acerca de disfuncin sexual con este frmaco hasta hoy en da, a diferencia de los SSRIs y los agentes tricclicos) y el inhibidor combinado de la recaptacin de serotonina-noradrenalina venlafaxina. El inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina reboxetina

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El HIV y trastornos psiquitricos

parece ser interesante para la terapia de pacientes infectados con HIV, puesto que no se metaboliza a travs del citocromo P450 (CYP450) (Carvalhal 2003).
Tabla 3: Otros antidepresivos Frmaco (Nombre comercial) Mirtazapina (Remeron ) Inicialmente 15 mg al acostarse dosis teraputica comn 0-45 mg Dosis / da a) Interacciones con la HAART b) Evaluacin/comentarios c) Efectos adversos seleccionados a) No se conocen b) Sedante, estimula el sueo, causa aumento de peso no causa disfunciones sexuales c) Advertencia: no en leucopenia Reboxetina (Edronax) Inicialmente 2 a 4 mg terapia de mantenimiento 8 mg a 12 mg a) No se conocen b) No sedante c) Boca seca, insomnio, sudoracin, temblor y retencin urinaria. Advertencia: Reduccin de la dosis (2 x 2 mg) en insuficiencia renal o heptica

Venlafaxina (Trevilor)

Inicialmente 37.5 mg a) Lopinavir-ritonavir, ritonavir aumentan los en la maana niveles de venlafaxina administrar dos veces al da terapia de mantenimiento 75 a 375 mg/da b) La frmula de liberacin prolongada tiene menos efectos adversos. Eficaz en la ansiedad c) Inicialmente frecuencias elevadas de efectos adversos gastrointestinales. RR , reacciones alrgicas de la piel, eyaculacin retardada

Para ms informacin consultar Angelino 2001, Benkert 2003

Se estn desarrollando nuevas frmulas de antidepresivos ya existentes: frmulas intravenosas, con un inicio ms rpido de la accin antidepresiva, o un SSRI de administracin de una vez a la semana (Norman 2004). Es ms, se han introducido enantimeros aislados en varios pases, por ejemplo, el S-enantimero del SSRI citalopram, el escitalopram. Tiene una potencia mayor del doble para inhibir la recaptacin de serotonina y se supone que conserva la eficacia teraputica con una dosis eficaz menor. La interaccin farmacocintica con el ritonavir un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor prototipo del CYP3A4 la cual podra afectar potencialmente a las concentraciones de escitalopram en plasma, no fue clnicamente significativa (Gutierrez 2003). Sin embargo, ninguno de estos agentes ser un remedio absoluto, y se deberan usar y conocer bien slo unos cuantos frmacos, en lugar de intentar el uso de todas las sustancias disponibles, especialmente cuando la experiencia con la atencin psiquitrica es limitada. Adems de lo anterior, los medicamentos herbarios tambin se utilizan, aunque actualmente se discute su eficacia. Haba muchas esperanzas en especial con la hierba de San Juan una sustancia herbaria que carece de efectos adversos graves cuando se demostr un efecto antidepresivo en la depresin leve a moderada, en

Trastornos psicticos

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ensayos clnicos (Linde 1996). Desafortunadamente, la esperanza ha disminuido debido a que no se demostr ninguna ventaja de la hierba de San Juan sobre el placebo en otros ensayos clnicos (Grupo de Estudio del Ensayo de Hypericum y Depresin 2002). Sin embargo, fue bastante notable que el SSRI en este ensayo tampoco result ser muy eficaz y mostr una tendencia positiva apenas superior al placebo, con respecto a la eficacia. Asimismo, existen ms opciones teraputicas adems de los medicamentos, por ejemplo, la restriccin controlada del sueo, en la que el paciente debe permanecer despierto toda la noche. Al realizar este procedimiento, hay una reduccin significativa de los sntomas al da siguiente, en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados pero slo hasta el sueo de la noche siguiente. Sin embargo, la restriccin repetida del sueo podra reducir la duracin de un episodio depresivo. La fototerapia, especialmente en la depresin estacional, y la terapia electroconvulsiva que se realiza en centros especializados para los pacientes no respondedores, tambin son opciones teraputicas. No hay datos acerca de estas terapias en los pacientes con HIV. No obstante, s existe evidencia proveniente de pequeos ensayos clnicos, acerca de un efecto teraputico del ejercicio en los pacientes con HIV (Neidig 2003). Correr tres veces a la semana durante media hora es un buen antidepresivo y una oportunidad teraputica que posiblemente no se intenta con suficiente frecuencia.

Trastornos psicticos
Psictico significa la presencia de delirios o alucinaciones notables, y tpicamente el paciente no percibe su carcter patolgico . La prevalencia de los trastornos psicticos en individuos con HIV o con SIDA no es clara: las frecuencias varan entre 0.2 y 15% (Sewell 1996). Bsicamente, los trastornos psicticos pueden clasificarse en dos formas distintas:

Trastornos psicticos primarios


La psicosis que se presenta independientemente de la infeccin por HIV debe considerarse como una condicin comrbida. Las enfermedades como la esquizofrencia, el trastorno esquizofreniforme y el trastorno psictico breve pueden clasificarse en este grupo. Los sntomas caractersticos son los delirios, las alucinaciones, un habla desorganizada (por ejemplo, saltos frecuentes o incoherencia) o un comportamiento muy desorganizado o catatnico. Etiopatogenticamente, se acepta un concepto biopsicosocial, el modelo de vulnerabilidad al estrs. Se piensa que hay factores genticos y psicosociales que determinan una predisposicin o una vulnerabilidad incrementada a la descompensacin psictica. Por consiguiente, una infeccin con un virus neuropatolgico como el HIV podra acelerar una psicosis preexistente (Einsiedel 2001).

Trastornos psicticos secundarios


Los sntomas caractersticos de un trastorno psictico secundario son alucinaciones notables o delirios. Son debidos a un trastorno orgnico del sistema nervioso central (CNS), como consecuencia de una condicin mdica general. En los pacientes con

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El HIV y trastornos psiquitricos

HIV, esto podra ser, por ejemplo, una infeccin oportunista, un linfoma cerebral o una encefalopata por HIV. Adems de esto, los sntomas psicticos pueden ser provocados por medicamentos o por interacciones entre frmacos. Los temas de los delirios son numerosos, incluso delirios somticos, delirios de grandeza, delirios religiosos y ms frecuentemente, paranoia o delirios de persecucin. Las enfermedades que afectan a las estructuras subcorticales o a los lbulos temporales se asocian ms comnmente con delirios que otras. En las alucinaciones, todas las cualidades sensoriales (auditivas, visuales, olfativas, gustativas o tctiles) pueden verse afectadas. En los pacientes con una condicin mdica general no diagnosticada previamente, como una infeccin por HIV, se puede desarrollar una condicin psiquitrica aguda debida, por ejemplo, a una encefalopata por HIV, a un dao cerebral por una infeccin oportunista del CNS como la toxoplasmosis, a neoplasias que involucran al CNS, o a una disfuncin metablica. Por lo tanto, en todos los trastornos psicticos agudos debe realizarse una imagen de resonancia magntica del cerebro (ms sensible que la tomografa computarizada) y un examen del lquido cefalorraqudeo tan pronto como sea posible. La infeccin por HIV no muestra ningn hallazgo psicopatolgico especfico (Rttgers 2000).

Tratamiento
Mientras que la condicin mdica general causal debe tratarse primero en la psicosis orgnica, en la psicosis primaria, segn su etiologa multifactorial, la terapia debe consistir de una combinacin de intervenciones farmacolgicas, psicoteraputicas, psicoeducacionales y sociopsiquitricas. El tratamiento sintomtico con neurolpticos es inicialmente la lnea de tratamiento ms importante en la fase aguda de los trastornos psicticos primarios. En principio, el tratamiento farmacolgico de los pacientes con HIV no difiere mucho de aqul para otras poblaciones, pero debe comenzarse con dosis bajas y titularse cuidadosamente (Farber 2002), puesto que puede esperarse una disfuncin de la barrera hematoenceflica y como consecuencia, una mayor frecuencia de los efectos adversos del medicamento: inciese con dosis baja, avncese lentamente. En el trastorno psictico agudo, sin importar la etiologa, el uso de un agente antipsictico convencional, por ejemplo, 5 mg de haloperidol por va oral o intramuscular, es generalmente exitoso. Para una sedacin adicional en los casos de una agitacin ms grave, la administracin concomitante de una benzodiazepina es posible. Cuando se presenta un comportamiento agresivo, una dosis de 5 a 10 mg de diazepam por va oral o intramuscular es una buena eleccin; si el temor o la ansiedad es el sntoma principal, el lorazepam con una dosis de hasta 2.5 mg est indicado. En el curso del tratamiento se recomienda un cambio a un agente antipsictico atpico (ver adelante). En los trastornos psicticos sintomticos menos agudos y en la psicosis comrbida primaria, el uso de agentes antipsicticos atpicos es de nuevo el tratamiento de eleccin, debido a varias razones: los agentes antipsicticos atpicos causan significativamente menos sntomas extrapiramidales (EPS) y discinesia tarda (TD) que los frmacos antipsicticos tpicos. Ms an, podran ofrecer una ventaja en los pacientes no respondedores y en el tratamiento de sntomas negativos: asocialidad, el retirarse de las relaciones sociales; falta de voluntad, la prdida de iniciativa y de

Trastornos psicticos

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impulso; frialdad de emociones o impropiedad; alogia, pobreza de la emisin y del contenido del habla; anhedonia, dificultad para sentir placer. stos son frecuentemente los sntomas ms debilitantes de los trastornos psicticos. Debido al menor riesgo de presentar EPS y TD para los cuales los pacientes infectados con HIV son ms susceptibles que otros el tratamiento con agentes antipsicticos atpicos tambin podra mejorar la adherencia al tratamiento psicofarmacolgico. En el caso de una eficacia insuficiente, debe elegirse un agente antipsictico atpico distinto despus de aproximadamente cuatro semanas.
Tabla 4: Agentes antipsicticos atpicos Frmaco (Nombre comercial) Amisulprida (Solian) dos veces al da sntomas positivos: 400-800 mg sntomas negativos: 50-300 mg terapia de mantenimiento: 200-400 mg Clozapina (Leponex) el mdico que prescribe debe registrarse con los fabricantes iniciar con 6.25-12.5 mg, aumentar 25 mg cada 12 das hasta un mximo de 600 mg. terapia de mantenimiento: 100400 mg Olanzapina (Zyprexa) dosis inicial 5 mg al acostarse mantenimiento 5-20 mg cuando se desea sedacin durante el da: dos a tres dosis/da Quetiapina (Seroquel) iniciar con 25 mg titulacin lenta hasta 300 a 450 mg, divididos en dos dosis/da a) No se recomienda en los pacientes con HIV debido al riesgo de agranulocitosis (1-2 %) b) Agente antipsictico atpico con significancia para la esquizofrenia no respondedora y en pacientes con EPS no tolerables c) Agranulocitosis; ataques; sedacin; aumento de peso e hiperglucemia Dosis/da a) Interacciones con la HAART b) Evaluacin/comentarios c) Efectos adversos seleccionados a) No se espera ninguna interaccin b) Eliminacin renal casi completa, ofrece una ventaja en pacientes con dao heptico c) EPS posibles con dosis > 400 mg/da, generalmente no graves

a) No interacta con los PIs b) Buen efecto antipsictico. Pocos EPS con dosis < 20 mg. Ensayos disponibles con pacienes con HIV. Los efectos adversos, el aumento de peso, (segn la dosis) y/o la sedacin podran ser favorables. c) En 1-10 %: EPS (por ejemplo, acatisia), somnolencia, ortostasis, enzimas hepticas. Advertencia: posible hiperglucemia a) Advertencia: Contraindicada en combinacin con ritonavir, antibiticos macrlidos y ketoconazol. b) No hay ensayos publicados con pacientes con HIV c) Sedacin comn (>10 %), somnolencia. Ortostasis ocasional, enzimas hepticas, aumento de peso. Advertencia: Leucopenia

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El HIV y trastornos psiquitricos

Tabla 4: Agentes antipsicticos atpicos Frmaco (Nombre comercial) Risperidona (Risperdal) titulacin lenta durante una semana iniciar con 0.5-2 mg dosis de mantenimiento: 4-6 mg, divididos en dos dosis/da en insuficiencia renal o heptica, no exceder 4 mg/da Ziprasidona (Zeldox) iniciar con 2 x 20 mg La dosis mxima es 2 x 80 mg Administracin IM posible. Dosis/da a) Interacciones con la HAART b) Evaluacin/comentarios c) Efectos adversos seleccionados a) Los NRTIs aumentan los niveles de risperidona en plasma. b) Buena eficacia antipsictica. EPS dependientes de la dosis: frecuentes con 6 mg. Ensayos publicados con pacientes con HIV. No hay influencia en la biometra hemtica, no aumentan los ataques. Primer agente antipsictico atpico disponible en una frmula de accin prolongada (dos veces a la semana). c) Ortostasis, especialmente al inicio y con dosis elevadas titular lentamente a) No se han examinado. b) No hay ensayos con poblacin con HIV hasta la fecha. Contraindicada en pacientes con intervalo QT largo, arritmias cardiacas, infacrto de miocardio. Las frecuencias de los EPS no son mayors que con placebo. Aumento de peso slo mnimo. c) Advertencia: Prolongacin de QTc prolongation > 1 %: somnolencia, hipotensin, sedacin

Tratamiento agudo en emergencia psiquitrica


Lo ms importante es: reducir la emergencia al silenciar esto incluye medidas tales como mantenerse en contacto con el paciente, tomarlo en serio y adoptar una posicin de no confrontacin. Si se requiere el uso de la sujecin, conservar la calma, pero actuar con firmeza. Siempre permitir que el paciente tenga la oportunidad de corregir la conducta inadecuada y siempre utilizar el mtodo de sujecin menos restrictivo posible.

Referencias
Tabla 5: Emergencia psiquitrica (Benkert 2003; Currier 2004) Diagnstico Agitacin en psicosis aguda Agitacin y agresin en mana Intoxicacin aguda con frmaco psicoactivo Tratamiento psicofarmacolgico

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5-10 mg de haloperidol por va oral o intramuscular, puede repetirse cada 30 min, mximo 50 mg en las primeras 24 h. Advertencia: EPS entonces 2.5-5 mg (1/2-1 Amp.) de biperideno (Akinethon) IV o IM. ms aplicacin oral o IV de 2 mg de lorazepam, cuando predomina el pnico; dosis mxima de 10 mg / da (paciente internado) o diazepam, cuando se requiere una sedacin ms fuerte; en pacientes agresivos: 10 mg por va oral, intramuscular o IV lenta. Repeticin posible despus de 30 min. Dosis mxima de 4060 mg parenteral o 60-80 mg oral (paciente internado). Advertencia: hipotensin, depresin respiratoria alternativamente tratamiento oral con 2 mg de risperidona ms 2 mg de lorazepam (Currier 2004)

Delirio debido a una condicin mdica general

tratamiento de la condicin mdica general

si es necesario, agente antipsictico, por ejemplo, 50-100 mg de melperone para sedacin o haloperidol (especialmente en (por ejemplo, infeccin, sntomas psicticos) exicosis, trastorno del 2-5 mg por va oral o intramuscular. metabolismo de electrolitos) Delirio inducido por frmacos (por ejemplo, antidepresivos, antibiticos, rara vez efavirenz u otros) cambiar o reducir la sustancia causal, de acuerdo con la gravedad de los sntomas, si es necesario, un agente antipsictico, por ejemplo, 50-100 mg de melperone para sedacin o haloperidol 2-5 mg por va oral o intramuscular en pacientes hospitalizados, si es necesario, 2 cpsulas cada 2 horas de clometiazol, dosis mxima 20 cpsulas/da. Advertencia: depresin respiratoria, hipersecrecin; estrictamente para pacientes internados

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El HIV y trastornos psiquitricos


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Introduccin

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Ulrike Sonnenberg-Schwan, Carole Gilling-Smith, Michael Weigel Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Introduccin
Desde 1996 la optimizacin de la terapia antirretroviral ha causado una gran mejora en la calidad y en la expectativa de vida de las personas con HIV/SIDA, al menos en los pases en los que HAART est disponible de manera general. Actualmente la infeccin por HIV puede considerarse una enfermedad crnica pero tratable. Esta normalizacin ha estimulado a muchos pacientes del sexo masculino y femenino a incluir perspectivas en la planeacin de sus vidas que previamente se haban visto como imposibles. La planeacin de una familia suele estar dentro de estas perspectivas. La procreacin sin riesgo o con un riesgo muy bajo de infeccin para el miembro de la pareja no infectado o para el posible hijo, actualmente es una opcin para las parejas en las que un miembro o los dos estn infectados con HIV. La tasa baja de transmisin materno-fetal que se puede lograr actualmente ha incluido la aceptacin de la maternidad en las mujeres seropositivas. Tambin se han superado controversias ticas y legales en muchos pases europeos. El nivel de conciencia del deseo de paternidad en las parejas afectadas por el HIV va desde el hecho de tener relaciones sexuales sin proteccin, hasta la bsqueda de diversas tcnicas de reproduccin asistida, de inseminacin con donadores o de adopcin. Generalmente se previene a las parejas sobre el hecho de tener relaciones sexuales sin proteccin, ya que la prioridad es prevenir la infeccin en la pareja no infectada o en el hijo. Las tasas de transmisin durante las relaciones sexuales heterosexuales estn entre 1/1000 por contacto (hombre a mujer) a <1/1000 (mujer a hombre). Estos nmeros son poco tiles en las situaciones de supervisin individual. Pueden ser mucho ms altos en los pacientes con carga viral elevada o en presencia de otras enfermedades de transmisin sexual. La carga viral en el semen o en las secreciones genitales no siempre correlaciona con la del plasma, y el HIV puede detectarse en el semen aun cuando la carga viral en plasma es menor del lmite de deteccin. En otras palabras, las parejas no deberan arriesgarse a tener relaciones sexuales sin proteccin con base en que el individuo infectado de la pareja tiene una carga viral indetectable. El uso consistente de condones puede disminuir el riesgo de transmisin en las relaciones heterosexuales en 85% (Davis 1999) y la abstencin del uso de condn, restringido al momento de la ovulacin, se ha propuesto como una opcin para las parejas discordantes. Mandelbrot y colaboradores (1997) reportaron una tasa de transmisin de 4% en 92 parejas que practicaban sexo coordinado pero sin proteccin para concebir. Aunque las infecciones se restringieron a las parejas que tambin reportaron el uso inconsistente de condones fuera del perodo frtil, los datos disponibles no pueden apoyar esto como una medida segura para las parejas. La inseminacin con donadores es una opcin segura para un nmero pequeo de parejas, pero debido a las restricciones legales slo se ofrece en una minora de

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HIV y el Deseo de Paternidad

centros. En el Reino Unido por ejemplo, no hay restricciones sobre la inseminacin con donadores, en tanto que en Alemania el acceso es limitado. Adems, la mayora de las parejas desean un hijo biolgico de ambos. La adopcin en muchos pases es simplemente una opcin terica: La infeccin por HIV de un individuo de la pareja hace que este procedimiento sea muy difcil, o incluso imposible en muchos pases (por ejemplo en Alemania). Para minimizar el riesgo de transmisin del HIV, se recomiendan las siguientes opciones: ! Autoinseminacin o reproduccin asistida en caso de infeccin en la mujer de la pareja. ! Reproduccin asistida con esperma procesado en caso de infeccin en el hombre de la pareja. En varios pases de los cuales la mayora son europeos, la asistencia reproductiva para las parejas afectadas por HIV se ha establecido en aos recientes, y el acceso para estas parejas actualmente ya se estableci legalmente en Francia. El acceso equitativo para las mujeres y hombres infectados con HIV est garantizado en la mayora de los pases, pero no en todos. La seguridad del lavado de esperma La tcnica de procesar el esperma de hombres positivos para HIV antes de la inseminacin de las parejas negativas para HIV se public inicialmente por Semprini y colaboradores en 1992. Las primeras inseminaciones con esperma del que se retir el HIV por lavado, se llevaron a cabo en Italia y en Alemania desde 1989 y 1991 respectivamente. Hasta mediados de 2003, ms de 1,800 parejas haban sido tratadas en aproximadamente 4,500 ciclos, con la aplicacin de varias tcnicas de reproduccin asistida. Han nacido ms de 500 nios sin una sola seroconversin reportada en centros en los que se sigui el protocolo de lavado y prueba de semen con apego antes de efectuar las tcnicas de reproduccin asistida. La eyaculacin consta principalmente de tres fracciones: espermatozoides, plasma seminal y clulas nucleadas concomitantes. El progenoma de HIV y el virus se ha detectado hasta la fecha en plasma seminal, en las clulas concomitantes y ocasionalmente en los espermatozoides inmviles. Varios estudios han indicado que los espermatozoides viables con movilidad no tienen probabilidad de ser el blanco de la infeccin por el HIV (Weigel 1999, Pena 2003, Gilling-Smith 2003). Los espermatozoides mviles pueden asilarse mediante tcnicas de preparacin estndar. Despus de la separacin de los espermatozoides de las fracciones del plasma y de las NSC (clulas no espermatozoides), los espermatozoides se lavan dos veces con medio de cultivo y se resuspenden en medio de cultivo nuevo. La incubacin durante 20 a 60 minutos permite que los espermatozoides con movilidad naden hasta el sobrenadante. Para tener seguridad de que no hay contaminacin con partculas virales, se debe probar la presencia de cido nuclico de HIV en una alcuota de las muestras mediante mtodos de deteccin de alta sensibilidad (Weigel 2001; Gilling-Smith 2003). En funcin del mtodo, el lmite inferior de deteccin es de 10 cp/ml. Debido a que el HIV en teora podra no ser detectado, el lavado de esperma se considera como un mtodo efectivo de reduccin del riesgo pero no es un mtodo sin riesgos.

Supervisin previa a la concepcin

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La mayora de los centros europeos que ofrecen reproduccin asistida a las parejas discordantes en HIV son parte de la red CREATHE, que intenta optimizar el tratamiento y la seguridad de los mtodos as como compilar una base de datos extensa. Hay grandes esperanzas de que pronto se reporten suficientes casos clnicos para demostrar la seguridad y confiabilidad del lavado de esperma.

Supervisin previa a la concepcin


La supervisin inicial de la pareja no slo debera considerar la informacin extensa de todas las opciones disponibles sobre reproduccin, el diagnstico y los prerrequisitos para el tratamiento de reproduccin, sino tambin sobre la situacin psicosocial de la pareja. Los temas importantes de discusin son la situacin financiera, los problemas psicosociales actuales, la importancia de una red de apoyo social familiar o de amigos, la planeacin y las perspectivas sobre el futuro como familia, incluyendo la posible discapacidad o la muerte de uno de los miembros de la pareja. Se recomienda una forma de supervisin de apoyo enftica y de aceptacin, ya que muchas parejas sienten angustia cuando se cuestionan sus motivos o derechos de paternidad. En muchos casos es necesario discutir los riesgos de tener relaciones sexuales sin proteccin, no slo durante el tratamiento reproductivo sino en todo momento. En los casos en que no estn integrados los servicios psicosociales profesionales, se recomienda la cooperacin de organizaciones de supervisin sobre SIDA o grupos de autoayuda. Se debera discutir la tensin nerviosa que pudiese haber durante la preparacin y el tratamiento de una pareja, as como tambin las dudas y temores de la misma. Muchas parejas por ejemplo, temen que sus resultados puedan indicar que la paternidad es imposible. Si el hombre de la pareja est infectado con HIV, la pareja debe de saber que el riesgo de infeccin por HIV puede minimizarse, pero no puede ser excluido. Las mujeres positivas para HIV deben ser informadas sobre los riesgos de transmisin vertical y sobre los pasos necesarios para evitarla. En cualquier caso, las parejas deberan saber que aun con la utilizacin de tcnicas innovadoras, el embarazo no se puede garantizar.
Tabla 1: Investigaciones previas al tratamiento General Exploracin de la mujer Historia mdica y psicosocial completa Examen ginecolgico, ultrasonido, prueba de permeabilidad tubrica, temperatura basal, si es necesario el perfil endocrino, prueba de Papanicolau (citologa, microbiologa) (Reino Unido: 2-5 FSH/LH y la progesterona en la mitad de la fase ltea para evaluar la fertilidad de la mujer) Serologa (rubola, toxoplasmosis, sfilis, CMV, HBV, HCV) Evaluaciones especficas de Sntomas asociados y que acompaan al HIV HIV Glucosa sangunea, GOT, GPT, GGT, biometra hemtica PCR ultra sensible para HIV, cuentas de CD4 y CD8 Prueba de anticuerpos contra HIV de la pareja Examen del hombre Espermiograma, cultivo de semen Serologa HBV, HCV)

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HIV y el Deseo de Paternidad

Infeccin por HIV en los hombres


Despus de la decisin de concebir con asistencia reproductiva, la pareja deber someterse a un escrutinio de salud sexual y de la infeccin. El mdico que los refiera tambin deber proporcionar informacin sobre el estado del HIV del individuo de sexo masculino de la pareja. La posibilidad de infeccin con HIV en la mujer de la pareja tambin se debe excluir. En algunos casos, podra ser necesario tratar las infecciones genitales antes de la transmisin. La Tabla 1 muestra las investigaciones provistas en las Recomendaciones Alemanas para la Reproduccin Asistida en Parejas Discordantes con HIV (Weigel 2001). Hay pequeas diferencias entre los centros europeos. Para las recomendaciones en el Reino Unido, vase Gilling-Smith y colaboradores, 2003. Despus del lavado de esperma y de la prueba de HIV, los espermatozoides se pueden utilizar en las tres diferentes tcnicas de reproduccin en funcin de los aspectos de fertilidad adicionales de las parejas: inseminacin intrauterina (IUI), fertilizacin extracorporal mediante fertilizacin convencional in vitro (IVF) e inyeccin intracitoplsmica de esperma (ICSI) seguida de la transferencia embrinica. Segn las recomendaciones alemanas, la eleccin del mtodo depende de los resultados de la investigacin ginecolgica y androlgica y de la preferencia de la pareja. Se ha demostrado que la tasa de xito al usar IUI se reduce despus del lavado y la criopreservacin antes de usarse. Esto es necesario en algunos centros en los que no puede efectuarse la prueba de PCR en la muestra en que se lav el HIV el da de la inseminacin. Esto, aunado a que la calidad del semen puede ser deficiente en algunos hombres infectados por HIV (Dulioust 2002; Mller 2003; Nicopoullos 2004), tiene como resultado que a numerosas parejas se les indique IVF o ICSI. A las parejas se les debe informar de los siguientes aspectos importantes: El lavado de esperma y la prueba puede reducir considerablemente el riesgo de infeccin, pero no puede excluirlo por completo. En los estudios recientes, este riesgo parece ser terico y no puede ser expresado en porcentajes. Durante el tratamiento, el uso consistente del condn es de suma importancia. La infeccin por HIV de la mujer en etapas tempranas del embarazo puede incrementar el riesgo de transmisin al beb. La mayora de las parejas que asisten a los centros europeos tienen que pagar los costos del tratamiento ellos mismos. Estos dependen del tipo de tcnica aplicada, y son de aproximadamente 500 a 5,000 por ciclo. Una excepcin es Francia, donde las parejas tienen acceso gratuito al tratamiento. En Alemania, los seguros algunas veces cubren parte de los costos, pero no estn obligados a hacerlo. Aun las tcnicas ms sofisticadas no pueden garantizar el xito del tratamiento. Despus del tratamiento exitoso, generalmente se vigila el estado del HIV en las parejas durante 6 meses a 1 ao despus del nacimiento del beb, en funcin del centro.

Infeccin por HIV en las mujeres

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Infeccin por HIV en las mujeres


Las mujeres positivas para HIV con deficiencias de fertilidad pueden concebir mediante autoinseminacin. Al igual que en los casos en que el hombre de la pareja est infectado, las normas alemanas recomiendan el escrutinio de fertilidad y las investigaciones indicadas en la Tabla 1. En algunos casos se recomienda la estimulacin ovrica. No obstante, la estimulacin ovrica requiere la supervisin altamente calificada para evitar las gestaciones mltiples. Es importante calendarizar la ovulacin con precisin (por ejemplo mediante el uso de kits de ovulacin o de tiras de anlisis de orina). Una manera simple y poco costosa de determinar si los ciclos son ovulatorios, que puede ser de ayuda para las mujeres que tienen ciclos regulares, es el registro de la temperatura basal empezando aproximadamente tres meses antes de la autoinseminacin. En el momento de la ovulacin las parejas pueden tener relaciones sexuales con la proteccin de un condn sin espermicida y despus pueden introducir la eyaculacin en la cavidad vaginal, o bien la eyaculacin se puede inyectar por va vaginal con una jeringa o un capuchn cervical despus de la masturbacin. Por lo tanto, la concepcin se mantiene en la esfera privada de la pareja. No se recomiendan ms de dos inseminaciones por ciclo ya que es probable que disminuya la fraccin de esperma con movilidad en la eyaculacin con los intentos adicionales. Adems, la pareja podra sufrir tensin psicolgica por la planeacin. Despus de un ao de autoinseminacin no exitosa, la pareja debera someterse a investigaciones de fertilidad enfocadas hacia la concepcin asistida. Trastornos de fertilidad A la luz de los datos preliminares recientes y de los reportes de algunos centros, los trastornos de fertilidad en las mujeres positivas para HIV parecen tener una prevalencia ms alta en comparacin con la poblacin pareada negativa para HIV. En algunos casos, las mujeres slo podrn concebir mediante reproduccin asistida. En funcin del estado de fertilidad de ambos miembros de la pareja, la fertilizacin in vitro (IVF) y la inyeccin intracitoplsmica de espermatozoides (ICSI) se pueden considerar como mtodos de eleccin. Aunque muchos centros europeos ofrecen la reproduccin asistida si el hombre est infectado, el acceso al tratamiento para las mujeres con HIV no est garantizado en todas partes. Recientemente se report que en un programa de Estrasburgo de 30 meses, se enrolaron 48 mujeres con HIV, 22 de ellas con trastornos de fertilidad. En ese perodo 9 de ellas pudieron concebir con reproduccin asistida y nacieron 6 bebs (Ohl 2004). El tratamiento de mujeres con HIV es posible en Blgica, Francia, Alemania, Gran Bretaa y Espaa.

Infeccin por HIV en ambos miembros de la pareja


Un nmero creciente de parejas concordantes con HIV actualmente estn en busca de supervisin reproductiva. En algunos centros, estas parejas tambin reciben

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HIV y el Deseo de Paternidad

tratamiento reproductivo. Una opcin podra ser tener relaciones sexuales calendarizadas sin proteccin, pero la discusin sobre la transmisin de virus mutados resistentes a medicamentos entre la pareja es vigente. A las parejas se les debera ofrecer la misma gama de consejos sobre fertilidad y de escrutinio que a las parejas discordantes para HIV. Se debera evaluar cuidadosamente el estado de salud de cada integrante de la pareja con un reporte completo del mdico al que consulten por el HIV.

Aspectos psicosociales
Las experiencias de ms de una dcada de supervisin muestran la importancia de ofrecer apoyo psicosocial profesional a las parejas, antes y despus del tratamiento reproductivo. Hasta un tercio de las parejas deciden no llevar a cabo el deseo de paternidad despus de recibir una supervisin minuciosa. La aceptacin del deseo de convertirse en padres, el hecho de enfrentar los motivos subyacentes y la situacin psicosocial de manera categrica, permite que las parejas vean los obstculos y que desarrollen perspectivas alternativas si este deseo no puede cumplirse por diversas razones. La frustracin y la decepcin puede acompaarse de fracasos y tensiones durante el tratamiento (por ejemplo, los ciclos de tratamiento no exitosos, la terminacin prematura del embarazo). Al dejar a un lado estos aspectos, las parejas algunas veces deciden concebir mediante el sexo sin proteccin para evitar ms tensin. En funcin de la percepcin del riesgo de la pareja, en ocasiones esta decisin puede planearse bien, pero a veces puede surgir de la desesperacin. Las comorbilidades psiquitricas en uno o ambos miembros de la pareja (por ejemplo, el abuso de sustancias, la psicosis), pueden ser razones para al menos posponer el tratamiento. El diagnstico profesional y el apoyo ser necesario en estos casos. Con frecuencia, la importancia central del deseo de paternidad de muchas parejas de migrantes se pasa por alto por el sistema de supervisin mdico y psicosocial. Las dificultades con el lenguaje y la comunicacin por ambas partes, la ignorancia o las diferencias culturales y la falta de aceptacin de los estilos de vida extraos pueden causar sentimientos de discriminacin, aislamiento, falta de ayuda o desesperacin en las parejas.

Resumen
Para muchas parejas heterosexuales, el hecho de tener un hijo es la expresin de la realizacin de una vida en comn y una perspectiva importante de vida. Esto no es menos cierto en las parejas afectadas por HIV/SIDA. Las parejas en las que el hombre es seropositivo y la mujer no lo es, no necesitan arriesgarse a que la mujer se infecte ni tienen que abandonar el deseo de un hijo. Los resultados cientficos de la ltima dcada y las experiencias obtenidos en los programas europeos han demostrado que es posible usar tcnicas especializadas para separar las clulas del esperma de las partes infecciosas de la eyaculacin y

Referencias

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transferir el esperma procesado mediante diferentes mtodos de reproduccin asistida, casi sin riesgo de infeccin. Dadas las posibilidades de disminuir la transmisin de madre a hijo a menos de 2%, el deseo de maternidad se ha convertido en una opcin ampliamente aceptada para las mujeres con HIV. Mediante la autoinseminacin o la reproduccin asistida en funcin del estado de fertilidad de la pareja, es posible concebir sin riesgo de infeccin del miembro de la pareja negativo para HIV. No obstante, el acceso equitativo para los hombres y las mujeres con HIV no est garantizado en los programas europeos. Las mujeres positivas para HIV, o las parejas concordantes para HIV an estn excluidas del apoyo reproductivo en algunos centros. Para mayor informacin favor de comunicarse con los autores: Ulrike Sonnenberg-Schwan AAWS/DAIG e.V. Wasserturmstr. 20 D 81827 Mnchen Telfono: 0049-89-43766972 Fax: 0049-89-43766999 E-mail: ulrike.sonnenberg-schwan@t-online.de Prof. Dr. med. Michael Weigel Frauenklinik im Klinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1 - 3 D - 68167 Mannheim Telfono: 0049-621-383-2286 Fax: 0049-621-383-3814 e-mail: michael.weigel@gyn.ma.uni-heidelberg.de Carole Gilling-Smith, MA, FRCOG, PhD Gineclogo Consultante ACU Director, Assisted Conception Unit Chelsea & Westminster Hospital 369 Fulham Road GB London SW10 9NH Telfono: 0041-20-8746-8922 Fax: 0041-20-8746-8921 e-mail: cgs@chelwest.nhs.uk

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Transmisin

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27. Profilaxis Posterior a la Exposicin (PEP)


Thore Lorenzen, Katrin Graefe Traducido por Gustavo Reyes-Tern

Transmisin
Segn los conocimientos actuales, existe el riesgo de transmisin del HIV si una persona negativa para el virus tiene contacto con la sangre, el semen o los fluidos vaginales de una persona fuente de accidente positiva para HIV. En opinin de los expertos, la exposicin de la piel intacta con los fluidos contaminados con HIV (por ejemplo la sangre) no es suficiente para la transferencia del virus. Existe la posibilidad de transmisin si el material que contiene HIV entra al cuerpo mediante: El dao accidental por puncin de aguja o por incisin con instrumentos quirrgicos La exposicin de la piel o las mucosas daadas Las relaciones sexuales sin proteccin con una persona infectada con HIV La utilizacin compartida de equipo o de agujas entre usuarios de drogas inyectables (IDU) La transfusin de sangre, o productos de esta, contaminados con HIV

Riesgo de Transmisin
El HIV es un patgeno muy contagioso. La tasa de transmisin posterior a un contacto de alto riesgo es de aproximadamente 1:1000 a 1:100. En comparacin con el HIV, la tasa de transmisin para el virus de la hepatitis C es 10 veces mayor, y es 100 veces mayor para el virus de la hepatitis B. Los factores para la probabilidad de transmisin son la cantidad de virus incorporado y el tiempo de exposicin. El contacto con los fluidos corporales de un paciente con carga viral elevada probablemente conlleva un riesgo mayor de contagio que un contacto similar con fluidos corporales de un paciente con HAART con carga viral suprimida. Adems, la remocin rpida del material infeccioso, por ejemplo de la piel o las mucosas lesionadas mediante lavado o desinfeccin, supuestamente disminuye el riesgo de infeccin por HIV. Para el contacto percutneo con sangre que contiene HIV, los expertos asumen una infectividad de 0.3 % en total. Segn los datos retrospectivos, se han hecho clculos para evaluar los riesgos de transmisin de la exposicin accidental con mayor precisin (vase la Tabla 1).

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Profilaxis Posterior a la Exposicin (PEP)

Tabla 1: Clculos para evaluar el riesgo de transmisin individual posterior a la exposicin al HIV * Tipo de Exposicin Riesgo Relativo Lesin profunda por puncin de aguja o por corte 16 : 1 Sangre fresca en el instrumento de penetracin 5:1 Penetracin de una aguja que previamente fue 5:1 colocada en una vena sangunea Carga viral elevada en la persona fuente del accidente 6:1 (infeccin aguda por HIV, SIDA sin ART) Exposicin de la membrana de mucosas 1 : 10 Exposicin de la piel daada inflamada 1 : 10 * Fuente: Recomendaciones germano-australianas para la Profilaxis Posterior a la Exposicin contra la infeccin por HIV de 2002.

La Tabla 2 proporciona informacin sobre el riesgo de transmisin asumido de otros tipos de exposicin al HIV, por ejemplo, el contacto sexual no seguro. Debido a que existen pocos datos, estos clculos de riesgo se deberan considerar con precaucin.
Tabla 2: Riesgo de transmisin del HIV por contactos sexuales sin proteccin * Tipo de contacto Sexo anal receptivo sin proteccin con una persona infectada por HIV Sexo anal receptivo sin proteccin con una persona cuya condicin de HIV se desconoce Sexo anal activo sin proteccin con una persona cuya condicin de HIV se desconoce Sexo vaginal receptivo sin proteccin Sexo vaginal activo sin proteccin Sexo oral Riesgo de transmisin por contacto 0.82 % (0.242.76) 0.27 % (0.060.49)

0.06 % (0.020.19)

0.05 0.15 % 0.03 5.6 % Probabilidad desconocida, se han reportado casos individuales en particular con la incorporacin de semen en la boca. * Fuente: Recomendaciones germano-australianas para la Profilaxis Posterior a la Exposicin contra la infeccin por HIV de 2002.

La evaluacin de la infeccin primaria por HIV indica que el establecimiento del virus en varios reservorios tisulares no ocurre inmediatamente despus de la incorporacin del virus. Durante una ventana de tiempo pequea se puede evitar el establecimiento del virus mediante la intervencin posterior a la exposicin. Los modelos en simios muestran que en las membranas de mucosas el HIV infecta principalmente a las clulas locales inmunocompetentes, como son las clulas de Langhans. Estas clulas o sus hermanas migran a los ganglios linfticos regionales: la deteccin del HIV en la sangre tiene lugar das despus. El proceso de infeccin local y de migracin de las clulas a los ganglios linfticos toma aproximadamente 24 a 48 horas. Tericamente el tratamiento con sustancias apropiadas puede reducir la transmisin de una infeccin inicialmente local, a una infeccin sistmica.

Efectividad y limitaciones de PEP

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Efectividad y limitaciones de PEP


Los reportes iniciales sobre el uso de AZT despus de accidentes laborales por puncin de aguja datan de 1989. Un anlisis retrospectivo de estudios de casos y controles muestra que incluso la profilaxis con una sola sustancia despus de la exposicin, reduce la probabilidad de infeccin en aproximadamente 80 %. La combinacin de mltiples medicamentos supuestamente es ms potente. Desafortunadamente ha habido transmisiones a pesar del uso de PEP. No siempre es posible impedir la transmisin de la infeccin por HIV. Varios de los casos descritos de fracaso con PEP despus de la exposicin accidental se trataron con monoprofilaxis de AZT. Pero tambin hay reportes de fracasos de terapias antirretrovirales combinadas. Con la prevalencia creciente de la resistencia con la terapia antirretroviral, habrn de surgir problemas en el futuro con la transmisin de cepas de virus resistentes.

Cundo hay indicacin de PEP?


El riesgo de la posible transmisin del HIV debera ser considerado por un mdico especializado en el tratamiento de HIV. Es importante establecer si en la persona fuente del accidente, la infeccin por HIV es una sospecha o est confirmada. Es necesario definir la infeccin por HIV: a la persona fuente del accidente se le debera solicitar el consentimiento informado para la prueba de HIV. La negacin del consentimiento debe ser respetada de acuerdo a la jurisdiccin actual. Si la persona fuente del accidente acepta que se le haga la prueba, esta se deber realizar de inmediato. Para las personas que son fuente de accidentes en quienes la infeccin est confirmada, se debe considerar la carga viral de HIV actual, la etapa de la enfermedad y la HAART previa y actual. La persona afectada debera ser interrogada sobre los procedimientos de primeros auxilios que se le practicaron. Despus de definir estos aspectos, se debe informar a la persona expuesta sobre los efectos adversos posibles y los riesgos farmacuticos de la PEP. Se debera enfatizar que para ninguna de las sustancias administradas, est aprobado el uso en este contexto en especial. La cobertura de los costos tambin es importante, especialmente en la exposicin sexual. La medicacin no puede prescribirse a expensas de la compaa aseguradora. La PEP para la exposicin ocupacional generalmente se cubre por el seguro reglamentario de accidentes laborales (en Alemania). La Tabla 3 contiene una perspectiva general de las situaciones en las que se recomienda PEP segn las normas actuales. Esto sirve como orientacin, aunque en los casos individuales podran requerirse desviaciones.

Riesgos potenciales de PEP


Los riesgos de PEP principalmente se deben a los efectos adversos de las sustancias antirretrovirales. Con ms frecuencia esto se refiere a los sntomas gastrointestinales como la nusea, el vmito o la diarrea. Tambin es probable que se presenten cambios en la hematologa, las transaminasas o la creatinina. Con el uso de inhibidores de proteasa incluso a corto plazo, ha habido reportes de elevacin de triglicridos y colesterol y de resistencia a la insulina.

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Profilaxis Posterior a la Exposicin (PEP)

No se sabe si el uso temporal de sustancias antirretrovirales pueda causar efectos colaterales a largo plazo, pero esto parece secundario ya que el inters principal es evitar la enfermedad crnica que potencialmente ponga en riesgo la vida. Para las mujeres embarazadas se requiere mayor precaucin puesto que no hay datos sobre teratogenicidad.
Tabla 3: Recomendaciones generales para el uso de PEP Exposicin ocupacional Lesin percutnea por puncin con una aguja hueca (fluidos corporales con carga viral elevada: sangre, alcohol, material de biopsias, virus cultivado) Lesin profunda (por ejemplo un corte), con aparente irrigacin sangunea Aguja usada previamente para puncin intravenosa Lesin superficial (por ejemplo con aguja quirrgica) Cuando se requiera, excepcin, si la persona fuente del accidente tiene SIDA o tiene carga viral elevada Contacto de la membrana de mucosa o de la piel lesionada con fluidos con carga viral elevada Contacto percutneo con fluidos corporales distintos a la sangre (por ejemplo orina o saliva) Contacto de la piel intacta con la sangre (incluyendo la carga viral elevada) Contacto de la piel o de las membranas de mucosas con fluidos corporales como la orina o la saliva. Recomendada

Recomendada Recomendada Considerada Recomendada Considerada No recomendada No recomendada No recomendada

Exposicin no ocupacional Transfusin de productos sanguneos con HIV (o si la Recomendada contaminacin por HIV es muy probable) Sexo receptivo sin proteccin con una persona infectada por HIV La utilizacin compartida de equipo o agujas entre usuarios de drogas inyectables (IDU) Sexo oral receptivo sin proteccin, con eyaculacin, con una persona infectada por HIV Besos y otros contactos sexuales sin que haya contacto del semen/la sangre con membranas de las mucosas Recomendada Recomendada Considerada No recomendada

No recomendada Lesin por puncin de aguja accidental * Fuente: Recomendaciones germano-australianas para la Profilaxis Posterior a la Exposicin contra la infeccin por HIV de 2002; Eur J Med Res 2002; 7:509-27.

Intervenciones Iniciales
Segn las normas actuales, se recomiendan diferentes procedimientos despus de la exposicin al HIV en funcin del tipo de exposicin. Cuando hay lesiones por puncin con aguja o por corte con instrumentos contaminados con HIV, se debe

Inicio de PEP

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extraer el fluido comprimiendo el tejido alrededor del sitio de la lesin y presionando los vasos sanguneos proximales en direccin hacia el sitio de la herida. Se debe evitar el masaje muy intenso y las contusiones. Se debe enjuagar la herida con un antisptico virucida de alcohol durante un mnimo de 10 minutos. Para la piel que ha estado en contacto con sangre o con fluidos corporales, la remocin del material infeccioso y la desinfeccin extensa con un antisptico para la piel parece ser suficiente. Despus de la contaminacin de un ojo, se recomienda el enjuague inmediato con solucin PVP yodada al 2.5 %. Si esta solucin no est disponible, se debera lavar el ojo con agua. La cavidad oral debera lavarse varias veces (aproximadamente durante 10-15 segundos cada vez) con una solucin acuosa o de preferencia con alcohol al 80 % despus del contacto con el material potencialmente infeccioso.

Lesin por puncin de aguja o por corte Extraccin del fluido por presin del tejido que rodea la lesin (1 minuto)

Contaminacin de la piel lesionada, los ojos o la cavidad oral Lavado intenso con un lquido de fcil acceso: alcohol de alta graduacin (no desnaturalizado para la cavidad oral), agua o solucin salina isotnica, posiblemente solucin yodada PVP

Lavado antisptico intenso o aplicacin de un depsito antisptico de agente antiviral Figura 1: Intervenciones iniciales recomendadas posteriores a la exposicin al HIV (Fuente: Recomendaciones germano-australianas para la Profilaxis Posterior a la Exposicin contra la infeccin por HIV de 2002)

Las personas que mediante exposicin sexual tengan contacto de la mucosa anal o genital con material infeccioso, deberan lavarse el pene con agua y jabn; la mucosa genital deber enjuagarse con agua despus de la miccin para lavar el material probablemente contaminado de la uretra. No se recomienda el lavado intenso de la vagina o intestinos debido al riesgo elevado de lesiones. Despus de la implementacin de las intervenciones iniciales, ser necesario consultar a un experto en tratamiento de HIV y terapia antirretroviral para decidir si la PEP farmacutica debe iniciarse o continuarse. Es muy importante la evaluacin precisa y la documentacin del curso del accidente, especialmente para la exposicin ocupacional. Se debe documentar cuidadosamente el proceso de informacin al paciente sobre los riesgos de PEP y el paciente debe firmar el consentimiento informado.

Inicio de PEP
El tiempo es el factor ms importante en el inicio de PEP. Debido al mecanismo antes mencionado, se debe asumir que la mayor oportunidad para evitar la transmisin es durante las primeras 24 horas despus de la exposicin. Despus de

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Profilaxis Posterior a la Exposicin (PEP)

ese perodo incrementa el riesgo de diseminacin sistmica del virus. El inicio de PEP despus de ms de 72 horas despus de la exposicin no parece razonable. Se debe iniciar PEP lo antes posible, de preferencia durante las 2 horas posteriores a la exposicin. Si en este perodo de tiempo corto no es posible consultar a un mdico experimentado en el tratamiento del HIV, el inicio de PEP puede tener ventajas. Siempre existe la opcin de interrumpir un rgimen que no est indicado En las recomendaciones actuales se prefiere un rgimen de combinacin de sustancias antirretrovirales administradas durante 4 semanas, de preferencia constituido por dos NRTI y un PI (vase la Tabla 4). No se deberan usar los NNRTI para PEP, especialmente la nevirapina, por el riesgo de efectos adversos severos (hepatotoxicidad). Para el efavirenz no se han reportado estos efectos adversos severos pero el impacto en el CNS, particularmente en las primeras semanas de administracin, limita su uso para PEP. En lo posible, en la persona fuente del accidente se deberan considerar las resistencias conocidas contra sustancias antirretrovirales. En muchos casos, esta informacin no estar disponible. Por tanto, el uso de regmenes estndar de PEP ha mostrado ser prctico. Las combinaciones recomendadas se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Combinaciones de antirretrovirales para la profilaxis posterior a la exposicin al HIV * PI / NNRTI Nelfinavir (Viracept, 2 x 1,250 mg) o 1. Combivir Lopinavir/r (Kaletra, 2 x 400/100 mg) (2 x 300/150 mg) o ms o Indinavir (Crixivan, 3 x 800 mg) 2. Retrovir (2 x 250 mg) plus o Epivir (2 x 150 mg o 1 x 300 mg) Efavirenz (Sustiva, 1 x 600 mg) * Fuente: Recomendaciones germano-australianas para la Profilaxis Posterior a la Exposicin contra la infeccin por HIV de 2002. Comentario: Los editores de HIV Medicine no recomiendan el uso rutinario de efavirenz debido a la incidencia elevada de eventos del CNS. NRTI AZT + 3TC

El tenofovir no se incluye en la tabla de profilaxis habitual. Esta sustancia requiere un paso menos de fosforilacin para su activacin en comparacin con los otros NRTI, lo que podra ser benfico con respecto al tiempo. Hasta ahora, no hay evidencias que confirmen esta hiptesis, pero se estn desarrollando ensayos clnicos. Adems, desde 2003 est disponible una sustancia de abordaje completamente nuevo, llamado inhibidor de la fusin enfuvirtide o T20 (Fuzeon). La inhibicin de la entrada de virus a la clula puede ser interesante con respecto a la eficacia creciente de PEP. La va subcutnea de administracin y los costos elevados, actualmente impiden su uso rutinario. Adems, podra haber dificultades en el monitoreo de una posible seroconversin puesto que el desarrollo de anticuerpos contra enfuvirtide puede ocasionar una reaccin cruzada con gp41 y un resultado positivo en la prueba de ELISA de HIV.

Manejo de PEP

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Durante el embarazo slo debera utilizarse PEP despus de la consideracin cuidadosa de los beneficios, ya que slo hay datos limitados de los efectos teratognicos. En todo caso, se debera tener la supervisin de un mdico con experiencia en el tratamiento de HIV y embarazo. Despus del contacto con material potencialmente infeccioso, se podra transmitir el HIV pero tambin otras enfermedades. Adems de la prueba del HIV, se deberan realizar las pruebas de hepatitis B y hepatitis C. Las personas expuestas a hepatitis B deberan recibir inmunoglobulina de hepatitis B y una serie de vacunas simultneamente si su estado de vacunacin es insuficiente. Despus de los contactos sexuales sin proteccin, se debera considerar la transmisin de otras enfermedades de transmisin sexual (STD) como la sfilis o la gonorrea. Se recomienda hacer las pruebas 2 y 4 semanas despus de la exposicin.

Manejo de PEP
Despus del inicio de PEP, el paciente no debera ser dado de alta sin una consulta de seguimiento. La administracin consecutiva de antirretrovirales requiere de una gran disciplina y los eventos adversos potenciales deberan ser diagnosticados al inicio. Las personas expuestas al HIV estn bajo una gran presin psicolgica. Es importante no dramatizar la situacin y enfatizar que el riesgo de transmisin generalmente es bajo. Los efectos adversos generalmente incluyen sntomas gastrointestinales. Con menos frecuencia se observan cambios hematolgicos, en las enzimas hepticas y en la creatinina. Se deberan evaluar estos cambios despus de 14 das y de nuevo a las 4 semanas - al final de PEP. A pesar del monitoreo estrecho, en diferentes estudios se reportan tasas de suspensin de 40 a 50 %. Al concluir un ciclo completo o interrumpido de PEP, se debera efectuar la prueba de HIV a las 6 semanas, a los 3 meses y a los 6 meses. Slo debe efectuarse la PCR del HIV si hay sospecha razonable de infeccin primaria por HIV. En todo caso, se debe informar al paciente que practique sexo seguro hasta que se obtenga un resultado negativo en una prueba confiable. Referencias

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Referencias 683

Parte 5

Frmacos

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Perfiles de los Frmacos

28. Perfiles de los Frmacos


Bernd Sebastian Kamps, Christian Hoffmann Traducido por Akio Murakami-Ogasawara y Gustavo Reyes-Tern

3TC - Lamivudina
Es un frmaco anlogo de cistidina bien tolerado pero con rpido desarrollo de resistencia. Una sola mutacin (M184V) es suficiente para desarrollar resistencia, aunque incrementa la sensibilidad y reduce la aptitud replicativa de los virus con resistencia a AZT. Tambin es efectiva contra el virus de hepatitis B. Nombre comercial: Epivir, como componente del Combivir, Trizivir y Kivexa. Epivir, tabletas: 150 mg o 300 mg de 3TC; solucin oral de 10 mg/ml Combivir, tabletas: 150 mg de 3TC + 300 mg de AZT Trizivir, tabletas: 150 mg de 3TC + 300 mg de AZT + 300 mg de abacavir Zeffix, tabletas: 100 mg de 3TC. Esta presentacin no debe utilizarse en pacientes con infeccin por HIV (la dosis es suficiente para infeccin por VHB, pero demasiado baja para infeccin por HIV). Clase: Inhibidor nuclesido de la Transcriptasa Reversa (NRTI) Fabricante: GlaxoSmithKline Indicacin: Infeccin por HIV (tambin para infeccin por VHB) Dosis Oral de Epivir: 300 mg qd (una vez al da) o 150 mg bid (2 veces al da). Se requiere ajustar la dosis con disminucin en la depuracin de creatinina:

Depuracin de Creatinina (ml/min) 3049 1529 514 <5

Dosis 150 mg qd 150 mg primera dosis, luego 100 mg qd 150 mg primera dosis, luego 50 mg qd 50 mg primera dosis, luego 25 mg qd

En nios 4 mg/kg, con un mximo de 150 mg bid. Dosis Oral de Combivir: 1 tableta bid, contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina. Dosis Oral de Trizivir: 1 tableta bid, contiene 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir.

3TC - Lamivudina 685 Los pacientes con una depuracin de creatinina < 50 ml/min o con funcin heptica alterada no deben recibir Combivir ni Trizivir, sino los frmacos individuales (zidovudina y lamivudina). Efectos Adversos: Son pocos cuando se utilizan los frmacos individuales. Puede haber fatiga, nusea, vomito, diarrea, cefalea, insomnio, mialgia y artralgia, pero usualmente se deben a los otros frmacos de la combinacin (ver seccin de zidovudina y abacavir). En raras ocasiones se presenta polineuropata perifrica, pancreatitis y acidosis lctica. Comentarios/Advertencias: La lamivudina requiere ajuste de dosis con base en la funcin renal. Fuentes de Internet: EUA: Epivir,: http://hiv.net/link.php?id=49 Combivir,: http://hiv.net/link.php?id=50 Trizivir,: http://hiv.net/link.php?id=51 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos

Abacavir (ABC)
El abacavir es un anlogo de guanosina con buena penetrancia a nivel de SNC. Actualmente se encuentra en presentacin de una dosis diaria, as como componente en la combinacin de Kivexa. El mayor problema del abacavir es la reaccin de hipersensibilidad, que aunque es rara, complica el uso de abacavir. El abacavir debe ser prescrito por clnicos especialistas en HIV. Por el otro lado, el abacavir es bien tolerado y posiblemente causa menos toxicidad mitocondrial que otros medicamentos. Presenta resistencia cruzada con otros NRTI. La resistencia se desarrolla rpidamente con regmenes que contienen 3TC y tenofovir. Nombre comercial: Ziagen, como componente de Kivexa, Epzicom, y Trizivir, Ziagen, tabletas: 300 mg de abacavir; solucin oral de 20 mg/ml en 240 ml. Kivexa, tabletas: 600 mg de abacavir + 300 mg de 3TC Trizivir, tabletas: 300 mg de abacavir + 150 mg de 3TC + 300 mg de AZT Clase de Frmaco: NRTI Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Infeccin por HIV Dosis Oral: 300 mg bid o 600 mg qd. El abacavir se puede tomar con o sin alimentos. Efectos Adversos: El abacavir puede causar el sndrome de hipersensibilidad (RHS) en 2 a 8% de los pacientes. Generalmente se presenta durante las primeras 6 semanas del tratamiento. Tanto el prurito como el exantema son comunes pero pueden estar ausentes. El RHS se puede presentar solamente con fiebre y desarrollo gradual de malestar general. Se pueden presentar molestias gastrointestinales (nausea, vmito diarrea, dolor abdominal) y fatiga, pero no necesariamente se asocian con el RHS. La elevacin de las pruebas de funcin heptica, el insomnio y el vrtigo son raros. Probablemente exista una predisposicin gentica al RHS. Comentarios/Advertencias: El abacavir est contraindicado en casos de diagnstico previo de reaccin de hipersensibilidad a abacavir y despus de la interrupcin de la terapia, al no poder descartar el RHS retrospectivamente. Los pacientes deben ser informados acerca del RHS pero sin llegar a asustarlos. El abacavir no se debe suspender con sntomas leves ya que una infeccin intercurrente puede simular el RHS. El tratamiento debe continuar por uno o dos das bajo estricta observacin. Est contraindicada una nueva administracin o un reto con ABC posterior a la sospecha de RHS, ya que una reaccin alrgica de repeticin puede ser fatal. Los pacientes deben ser instruidos para consultar inmediatamente a un mdico si se presentan dos o ms de los siguientes sntomas:

Abacavir (ABC) 687 fiebre disnea, dolor de garganta o tos exantema (eritema y/o prurito) nausea, vmito, diarrea o dolor abdominal

fatiga extrema, dolor difuso o malestar general El abacavir no deber utilizarse en una combinacin triple con 3TC y tenofovir debido al rpido desarrollo de resistencia. Interacciones: La ingesta de 0.7 g/kg etanol (por ejemplo 0.5 l de vino) aumenta el rea bajo la curva de abacavir en 41 % e incrementa la vida media en 26 %. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=53 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos


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Aciclovir
Nombre Comercial: Zovirax (existen otros) Clase de frmaco: Virosttico. Fabricante: El aciclovir es producido por varias empresas y compaas farmacuticas. Los medicamentos genricos suelen ser significativamente ms baratos que la frmula original (Zovirax) Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de infecciones por VHS y VVZ. Dosis: Herpes genital: 400 mg VO, 5 veces al da. Casos severos (herpes genital ulcerativo): Aciclovir IV 5-10 mg/kg tid (3 veces al da). Encefalitis por VHS o esofagitis por VHS: Aciclovir IV 10 mg/kg tid. Herpes zoster con afectacin de un solo dermatoma: 800 mg VO, 5 veces al da por una semana.

Herpes zoster diseminado: Aciclovir IV 10mg/kg tid. Efectos adversos: Son raros. Es probable que haya cefalea, nausea y elevacin de las concentraciones de creatina. En la zona de administracin IV puede presentarse flebitis. Comentarios/Advertencias: Est contraindicado en los casos de hipersensibilidad al aciclovir o valaciclovir. El inicio del tratamiento para infecciones por VHS deber realizarse en las primeras 24 horas despus de la aparicin de los sntomas, si es posible; para infecciones por VVZ dentro de los primeros 4 das. La ingesta adeucada de lquidos es importante. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=55 Referencias:
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Anfotericina B 689

Agenerase ver Amprenavir Ambisome vase Anfotericina B

Anfotericina B
Nombre Comercial: Amphotericin B, Ambisome Amphotericin B: 50 mg de anfotericina B/frasco. Ambisome: 50 mg de Anfotericina liposomal. Clase de frmaco: Antimictico. Fabricante: Amphotericin B: Bristol-Myers Squibb; Ambisome: Gilead Indicaciones: Aspergilosis, criptococosis, candidiasis resistente a tratamiento, histoplasmosis, coccidioidomicosis. Indicaciones para Ambisome (anfotericina liposomal): En las micosis antes mencionadas que pongan en riesgo la vida. En los casos con alteracin de la funcin renal, En la elevacin de los niveles de creatinina con el uso de anfotericina B (creatinina >2.0 mg/dl),

Al haber poca tolerancia a la administracin de anfotericina B. Ambisome tiene un costo elevado. Dosis (por da) de amphotericin B: Aspergilosis: 1.0 to 1.5 mg/kg Candidiasis: 0.2 to 0.8 mg/kg Coccidioidomicosis: 0.5 to 1.0 mg/kg Criptococcosis: 0.7 to 1.0 mg/kg Histoplasmosis: 0.5 to 1.0 mg/kg Dosis de Ambisome: Dosis inicial de 1 mg/kg, si es necesario, con incremento gradual hasta 3 mg/kg. Efectos adversos: Nefrotoxicidad, hipocalemia, molestias gastrointestinales. Comunes: fiebre, calosfros e hipotensin (aproximadamente 10-20minutos despus de la administracin). Tromboflebitis (es necesario una lnea venosa central para la administracin de anfotericina B no liposomal). Los efectos adversos son generalmente menos severos cuando se utiliza anfotericina liposomal. Comentarios/Advertencias: Se necesita el monitoreo diario de electrolitos sricos. Una lnea venosa central es de suma importancia debido a la hipokalemia y la restitucin de potasio, el sodio deber mantenerse en niveles normales. Tambin se requieren las siguientes pruebas de laboratorio: concentracin de creatinina, BUN, pruebas de funcin heptica y biometra hemtica. En lo posible no se debe combinar con otros medicamentos nefrotxicos.

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Perfiles de los Frmacos

Siempre se debe prehidratar con solucin de NaCl 0.9% 1000ml. Se deber de realizar una prueba con la dosis inicial de 5 mg en 250 ml de solucin glucosada al 5% que se deber pasar en 30 a 60 minutos. Deber haber un monitoreo estricto de la presin arterial y la frecuencia cardiaca en la primera hora. Si es bien tolerado, la mitad de la dosis de mantenimiento planeada se administrar el mismo da. En caso de fiebre o calosfros se deber utilizar 50 mg de meperidina (analgsico opioide) ms clemastina (antihistamnico) 1 mpula, la cual se podr utilizar repetidamente cada 30 minutos. Los esteroides slo se utilizarn en caso de que continen las molestias (prednisolona 1 mg/kg). Si los efectos adversos son severos se deber realizar el cambio a anfotericina liposomal, que probablemente no sea ms efectiva que la anfoterina convencional pero es significativamente mejor tolerada y menos nefrotxica (con la anfotericina liposomal no se requiere el uso de una dosis de prueba, prehidratacin ni una lnea venosa central). No se deben de mezclar los dos tipos de anfotericina y se debe proteger de la luz. Se debe de administrar lentamente. Entre mayor sea el tiempo de administracin o infusin, mejor ser la tolerancia. Siempre se debe usar solucin glucosada al 5% como diluyente Fuentes de Internet: EE UU: Ambisome: http://hiv.net/link.php?id=58 Referencias:
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Amprenavir (APV)
La administracin no potenciada de amprenavir difcilmente se acepta en la actualidad debido al nmero de pastillas requeridas (8 pastillas bid). Cuando se potencia con ritonavir demuestra una mejor eficacia. Sin embargo, en un estudio se demostr que es inferior al efavirenz. La disponibilidad del profrmaco fosamprenavir, aceptado en EE UU en 2003 har que el Amprenavir sea retirado del mercado en cuanto se tenga disponibilidad en todo el mundo. Nombre Comercial: Agenerase Cpsulas de 50 mg, cpsulas de 150 mg y solucin oral de 15 mg/ml con 240 ml.

Amprenavir (APV) 691 Clase de frmaco: Inhibidor de Proteasa (IP) Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Infeccin por HIV tratada previamente con IP. Dosis oral: 8 cpsulas de amprenavir bid, de 150 mg cada una (1200 mg bid). Nota importante: La biodisponibilidad del amprenavir en la solucin oral es 14% menor en comparacin de la presentacin en cpsulas, por lo que en la presentacin en solucin oral, la dosis requerida es mayor: 17 mg/kg tid (= 1.1 ml/kg tid), con una dosis total mxima de 2,800 mg diarios. Potenciado (en combinacin con ritonavir): 4 cpsulas de APV bid de 150 mg cada una ms 100 mg de ritonavir bid. Alternativa: 8 cpsulas de APV qd ms 200 mg de ritonavir qd. Dosis de amprenavir en solucin oral: 1.5 ml/kg bid. Efectos Adversos: La mayora son gastrointestinales: nusea, vmito, diarrea, flatulencia, tenesmo y parestesia perioral. Ocasionalmente cefalea, fatiga, exantema en 5-10% de los pacientes, usualmente en la segunda semana de tratamiento. El sndrome de Stevens-Johnson es raro (<1 %). En combinacin con ritonavir se presentan con mayor frecuencia la elevacin de colesterol, triglicridos y transaminasas. Puede haber disminucin en la tolerancia a la glucosa y rara vez diabetes mellitus. Lipodistrofia. Comentarios/Advertencias: Amprenavir est contraindicado durante el embarazo y en nios menores de 4 aos, como tratamiento concomitante con rifampicina, ergotamina, cisaprida, bepridil, pimozide, midazolam y triazolam. Se debe evitar el tratamiento concomitante con amiodarona, warfarina, lidocaina, antidepresivos tricclicos, quinidina, ciclosporina y tacrolimus. Es recomendable la medicin de las concentraciones sricas. El amprenavir no se recomienda para el tratamiento concomitante con lovastatina, simvastatina, carbamacepina, fenobarbital, fenitona o sildenafil (Viagra: aumenta la incidencia de hipotensin, priapismo). Usar con precaucin en pacientes con historia de alergia a sulfonamida. Tratamiento concomitante con rifabutina: reducir la dosis de rifabutina en 50%. El amprenavir debe tomarse por lo menos una hora antes o despus de anticidos o didanosina. El ajuste de dosis (medir niveles plasmticos) se debe considerar cuando se combina con lopinavir. El amprenavir en solucin contiene 50% de propilenglicol. Por lo tanto se contraindica en administracin concomitante con disulfiram o metronidazol. Fuentes de Internet: EE UU: Cpsulas: http://hiv.net/link.php?id=61 Solucin: http://hiv.net/link.php?id=62 Combinacin con ritonavir: http://hiv.net/link.php?id=63 Referencias:
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Atazanavir
El atazanavir es un nuevo inhibidor de proteasa que fue aprobado en 2004 para el tratamiento de pacientes con experiencia en tratamiento antirretroviral. En comparacin con los IP, el atazanavir tiene un perfil de lpidos favorable. An se desconoce si tendr algn efecto sobre lipodistrofia. Otra ventaja es la administracin de una sola dosis diaria. Se recomienda potenciado con ritonavir (100 mg de ritonavir y 300 mg de atazanavir), particularmente cuando se coadministra con tenofovir y efavirenz. El efecto adverso ms importante del atazanavir es la elevacin de los niveles de bilirrubinas, donde se puede asociar a iceterica. Nombre Comercial: Reyataz Cpsulas de 100, 150 y 200 mg. Clase de frmaco: inhibidor de proteasa (IP) Fabricante: Bristol-Myers Squibb Indicaciones: El atazanavir esta indicado en combinacin con otros antirretrovirales en el tratamiento de adultos infectados con HIV-1, que hayan recibido otros antirretrovirales y que presenten fracaso al tratamiento. La licencia para su utilizacin en pacientes vrgenes a tratamiento se espera para el 2005. Dosis oral: 300 mg de atazanavir qd combinado con 100 mg de ritonavir qd, con comida. Efectos Adversos: hepatoxicidad, hiperbilirrubinemia (aumento del 50%), elevacin de transaminasas; la ictericia es comn. Diarrea en 30 % de los casos. Otros efectos adversos: nusea, vmito, cefalea, dolor abdominal, exantema y astenia. En contraste con otros IP: No dislipidemia. El efecto sobre lipodistrofia an se desconoce. Comentarios/Advertencias: Las cpsulas debern tomarse sin masticarse. Esta contraindicada su coadministracin con: cisaprida, pimozide, midazolam, triazolam, simvastatina, lovastatina, ergotaminas, antagonistas de calcio e inhibidores de la bomba de protones. Las interacciones que pueden producir riesgo para la vida pueden ocurrir con la coadministracin de amioradona, lidocaina (dosis sistmicas) antidepresivos tricclicos y quinidina (medir los niveles plasmticos). No se debe coadministrar con rifampicina (reduce los niveles de atazanavir en un 90%), hierba de San Juan ni anticidos. Se debe tener cuidado con el sildenafil y vardenafil. Cuando se combine con efavirenz, este se deber administrar una vez al da (600 mg) y la dosis de atazanavir deber incrementarse a dosis 400 mg. No se combine con indinavir.

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Perfiles de los Frmacos

El atazanavir no deber coadministrarse con ddI. La combinacin de estos medicamentos es posible nicamente se toma el ddI al menos dos horas despus de la toma de atazanavir/ritonavir y de alimentos. Esto se debe a que amortiguador de las tabletas masticables de ddI disminuyen la absorcin de atazanavir. Rifabutina: se debe reducir la dosis de rifabutina a 75% (en vez de 300 mg diario, tomar slo 150 mg cada dos das o 3 veces por semana). Claritromicina: no combinar atazanavir potenciado con claritromicina. Es necesario tener cuidado con los pacientes que tengan funcin heptica anormal. El atazanavir est contraindicado en pacientes con insuficiencia heptica moderada a severa (Clasificacin Child Pugh B y C). Anticoncepcin: Se recomienda otra alternativa en vez de anticonceptivos orales. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=224 Referencias:
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Atovacuona 695
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Atovacuona
Nombre Comercial: Wellvone Suspensin con 750 mg/5 ml Clase de frmaco: Antibitico Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Profilaxis para PcP (neumona por P. jiroveci) en casos de hipersensibilidad al cotrimoxazol o TMP/SMX. Asimismo se puede utilizar en el tratamiento en los casos leves a moderados de PcP y toxoplasmosis cerebral. Dosis: Para tratamiento 750-1500 mg bid (i.e. 1-2 cucharadas de 5 ml bid) para 21 das. Para profilaxis 750 mg bid (i.e. 1 cucharada de 5 ml bid) o 1500 mg qd. Efectos Adversos: Las molestias gastrointestinales son frecuentes, por ejemplo la como nusea, el vmito y la diarrea. Pueden presentarse exantemas moderados en 20% aproximadamente. Otros efectos menos frecuentes son la cefalea, el insomnio, la elevacin de enzimas hepticas y la amilasa. La anemia es rara. Comentarios/Advertencias: La atovacuona se debe tomar con comidas, idealmente con alimentos ricos en grasa para mejorar la absorcin. La atovacuona tiene un mayor costo en comparacin con otros medicamentos para la profilaxis de PcP (costo aproximado 1,0000 Euro/mes). La rifampicina y posiblemente tambin la rifabutina disminuyen los niveles plasmticos de atovacuona en aproximadamente un 50%. Por lo tanto, no se recomienda la combinacin con estos medicamentos. El fluconazol probablemente incrementa los niveles plasmticos de atovacuona. Al parecer el lopinavir disminuye la concentracin plasmtica de atovacuona. El ajuste de dosis puede ser necesario. Fuentes de Internet: Reino Unido: http://hiv.net/link.php?id=174 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos

Azitromicina
Nombre Comercial: Ultreon, Zithromax Ultreon tabletas con 600 mg Zithromax tabletas con 250 mg Zithromax polvo para suspensin con 200 mg cada 5 ml Clase de frmaco: Antibitico macrlido Fabricante: Pfizer, Mack-Illert Indicaciones: Tratamiento y profilaxis para la infeccin por MAC. Infecciones para el tracto respiratorio superior e inferior, otitis media, gonorrea no complicada, infecciones genitales no complicadas por Chlamydia trachomatis, chancroide. Dosis: Profilaxis primaria para la infeccin diseminada por MAC: 1,200 mg de azitromicina cada semana (2 tabletas de Ultreon 600 mg cada semana). Para el tratamiento de MAC: 1 tableta de Ultreon 600 mg qd, con la combinacin de etambutol y rifabutina. Gonorrea no complicada: 1,000 mg de azitromicina como dosis nica. Infecciones genitales no complicadas por Chlamydia trachomatis: Si se requiere una alternativa a la doxiciclina, se pueden administrar 1,000 mg de azitromicina como dosis nica. Chancroide: 1,000 mg de azitromicina como dosis nica. Efectos adversos: Principalmente molestias gastrointestinales con clicos, prdida del apetito, nausea, vmito, diarrea. Rara vez: elevacin de transaminasas, ictericia colestsica. Puede provocarse una ototoxicidad reversible con dosis altas. Rara vez hay alteraciones del sentido del gusto. Comentarios/Advertencias: Cuidado en casos de antecedentes de alergia a macrlidos. Se reduce la absorcin de azitromicina con la coadministracin de anticidos que contengan aluminio o magnesio, por lo que estos medicamentos deben ser tomados una hora antes o dos horas despus de la azitromicina. Fuentes en Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=176 Referencias:
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complex bacteremia in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 1998, 27:1278-85. http://amedeo.com/lit.php?id=9827282

AZT - Zidovudina
La zidovudina contina siendo un importante componente de muchos de los regmenes de HAART, esto se debe a que tiene buena penetracin a nivel de SNC y causa escasa toxicidad mitocondrial. Es bien tolerado a largo plazo. La proteccin de la patente de AZT expira en Septiembre en los EE UU (http://hiv.net/link.php?id=243). Nombre Comercial: Retrovir; componente de Combivir y Trizivir o Retrovir o cpsulas: 100 mg o 250 mg, o tabletas: 300 mg; o IV 200 ml (10 mg/ml), o jarabe 10 mg/ml o Combivir tabletas: 300 mg de AZT + 150 mg de 3TC o Trizivir tabletas: 300 mg de AZT + 150 mg de 3TC + 300 mg de abacavir Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Infeccin por HIV. Prevencin de la transmisin materno-fetal de HIV. Dosis: 250 mg bid. En Combivir y Trizivir 300 mg bid. Si la depuracin de Creatinina es menor de 20 ml/min: 300 a 400 mg diario. Hemodilisis: 300 mg diario. Insuficiencia Heptica: 100 mg tid. Efectos Adversos: Nusea, vomito, malestar abdominal, cefalea, mialgia y vrtigo. Anemia macroctica (casi siempre con elevacin de VCM). La neutropenia es rara. Puede haber elevaciones de DHL, CPK y transaminasas. Los episodios de acidosis lctica son raros. Comentarios/Advertencias: No combinar con estavudina. Aumenta la mielotoxicidad con el uso concomitante de otros frmacos mielosupresivos, especialmente con ganciclovir, pero tambin con trimetroprim/sulfametoxazol, dapsona, pirimetamina, interfern, sulfafiazina, anfotericina B y otros agentes quimioteraputicos. La ribavirina antagoniza la actividad antiviral de la zidovudina in vitro, por lo tanto se debe evitar el uso concomitante de zidovudina y ribavirina. Al inicio se debe monitorizar mensualmente con biometra hemtica, transaminasas, CPK y bilirrubinas. Las molestias gastrointestinales pueden ceder con tratamiento sintomtico y en general desaparecen en semanas. Se puede desarrollar anemia incluso despus de meses del tratamiento. La zidovudina siempre debe ser un componente de la profilaxis de la transmisin Fuentes de Internet:

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Perfiles de los Frmacos

EE UU: Retrovir tabletas: http://hiv.net/link.php?id=66 Retrovir IV: http://hiv.net/link.php?id=67 Combivir: http://hiv.net/link.php?id=68 Trizivir: http://hiv.net/link.php?id=69 Referencias:
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Caelyx vase la Doxorrubicina liposomal.

Cidofovir
Nombre comercial: Vistide Frascos con 375 mg en 5 ml. Clase de Frmaco: Virosttico Fabricante: Gilead Indicaciones: Retinitis por CMV en pacientes con la infeccin por HIV sin alteracin en la funcin renal, principalmente en casos de resistencia o contraindicaciones para el uso de ganciclovir o foscavir. Tambin se utiliza como medida teraputica en los casos de leucoencefalopata multifocal progresiva (PML por sus siglas en ingls), aunque su eficacia es incierta. Dosis: o Induccin: Dosis de 5 mg/kg IV semanalmente, o Al da 21 se inicia dosis de mantenimiento con 5 mg/kg IV cada dos semanas. o Es necesario un plan de pretratamiento con hidratacin y medicamentos. Efectos adversos: La insuficiencia renal es limitada por la dosis. Proteinuria y elevacin de creatinina. Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda despus de 1 2 dosis de cidofovir. Menos frecuentes: neutropenia, disnea, alopecia, disminucin de la presin intraocular, iritis y uveitis. Los efectos habituales del probenecid son la fiebre, los escalofros, la cefalea, el exantema, la nusea y el vmito, y deben desaparecer en menos de 12 horas. Las complicaciones pueden disminuir con la ingesta de alimentos, antipirticos o antiemticos. Comentarios/Advertencias: Cuando la funcin renal es normal, el cidofovir se debe administrar como se indica a continuacin:
3 h 3 to 1 h 0 to + 2 h +4 h +10 h 2 g de probenecid (4 tabletas de 500 mg) 1000-2000 ml de solucin de NaCl al 0.9 % Cidofovir en 500 ml de solucin de NaCl al 0.9 %, para pasar en 1-2 h. 1000 ml de solucin de NaCl al 0.9 % en paralelo. 1 g de probenecid (2 tabletas de 500 mg) 1 g de probenecid (2 tabletas de 500 mg)

Si la creatinina srica se incrementa ms de 0.3 mg/dl: Reducir dosis a 3 mg/kg.

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Perfiles de los Frmacos

Si la creatinina srica se incrementa ms de 0.5 mg/dl, respecto al nivel antes de iniciar tratamiento: Suspender el cidofovir. El cidofovir siempre est contraindicado con niveles de creatinina > 1.5 mg/dl depuracin de creatinina menor a 55ml/min o con proteinuria > 100 mg/dl. Potencialmente los medicamentos nefrotxicos como los aminoglucsidos, la anfotericina B, el foscarnet, la pentamidina IV o la vancomicina deben de evitarse o suspenderse al menos 7 das antes del inicio de la administracin de cidofovir. Siempre debe haber una hidratacin suficiente. El probenecid siempre es necesario para reducir la nefrotoxicidad. El cidofovir debe ser utilizado nicamente cuando no exista otro medicamento preferible. Se debe evaluar la funcin renal (creatinina srica, electrolitos y proteinuria) y se debe efectuar la biometra hemtica completa antes de cada administracin de cidofovir. El probenecid tiene interacciones con acetaminofen, aciclovir, inhibidores de la ECA, cido aminosaliclico, barbitricos, benzodiacepinas, bumetadina, clofibrato, metotrexate, famotidina, furosemide, antiinflamatorios no esteroideos y teofilina. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=71 Referencias:
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134. 135.

136. 137.

Claritromicina
Nombre Comercial: Klacid, Mavid Mavid tabletas con 500 mg Klacid tabletas con 250 mg Clase de Frmaco: antibitico Fabricante: Abbott Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de la infeccin y enfermedad por MAC. Dosis: 500 mg bid, ambos para la profilaxis primaria y de mantenimiento. Si la depuracin de creatinina es menor de 30 ml/min de be de reducirse la dosis al 50% y se necesita de una buena hidratacin. Efectos Adversos: Principalmente molestias gastrointestinales como nusea, vmito, malestar abdominal (tenesmo raro) y diarrea. Adems puede haber

Clindamicina 701 reacciones dermatolgicas por alergia, cefalea, elevacin de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas. Comentarios/Advertencias: No debe coadministrarse con rifampicina, carbamazepina, cisaprida, terfenadina, pimozide y otros macrlidos como al eritromicina o azitromicina. El lopinavir y el ritonavir incrementan las concentraciones de de claritromicina. Si se coadministra con AZT, el tratamiento oral se debe tomar por separado con una diferencia de 1-2 horas. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=73 (trade name: Biaxin) Referencias:
138. Benson CA, Williams PL, Currier JS, et al. A prospective, randomized trial examining the efficacy and safety of Claritromicina in combination with ethambutol, rifabutin, or both for the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in persons Clin Infect Dis 2003; 37: 1234-43. http://amedeo.com/lit.php?id=14557969 Chaisson RE, Benson CA, Dube MP, et al. Claritromicina therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. Ann Intern Med 1994, 121:905-11. http://amedeo.com/lit.php?id=7978715 Cohn DL, Fisher EJ, Peng GT, et al. A prospective randomized trial of four three-drug regimens in the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS patients: excess mortality associated with high-dose Claritromicina. Clin Infect Dis 1999, 29:125-33. http://amedeo.com/lit.php?id=10433575 Dunne M, Fessel J, Kumar P, et al. A randomized, double-blind trial comparing azithromycin and Claritromicina in the treatment of disseminated Mycobacterium avium infection in patients with HIV. Clin Infect Dis 2000, 31:1245-52. http://amedeo.com/lit.php?id=11073759 Pierce M, Crampton S, Henry D, et al. A randomized trial of Claritromicina as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced AIDS. N Engl J Med 1996, 335:384-91. http://amedeo.com/lit.php?id=8663871 Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, et al. A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and Claritromicina versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N Engl J Med 1996, 335:377-83. http://amedeo.com/lit.php?id= 8676931

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Clindamicina
Clase de Frmaco: Antibitico Fabricante: La clindamicina se produce por varias compaas. Indicaciones: En pacientes con infeccin por HIV: Toxoplasmosis cerebral. Dosis: 600 mg IV cada 6 h o 600 mg VO cada 6 h (siempre con pirimetamina y leucovorin). La mitad de la dosis oral en terapia de mantenimiento. En insuficiencia renal, se reduce la dosis a una cuarta o tercera parte de la dosis normal. Efectos adversos: Diarrea en 10-30 % de los pacientes. Las alergias son frecuentes y es necesario suspender el medicamento. En caso de infeccin con Clostridium difficile: Fiebre, leucocitosis y riesgo de megacolon txico. Colitis peseudomembranosa: Diarrea de caractersticas variables, desde una diarrea acuosa hasta una diarrea persistente severa, leucocitosis, fiebre y calambres abdominales; los cuales pueden acompaarse de heces con sangre y moco, con progresin a una peritonitis, choque y megacolon txico.

702

Perfiles de los Frmacos

Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=76 (trade name Cleocin). Referencias:


144. Dannemann B, McCutchan JA, Israelski D, et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. A randomized trial comparing pyrimethamine plus clindamycin to pyrimethamine plus sulfadiazine. Ann Intern Med 1992, 116:33-43. http://amedeo.com/lit.php?id=1727093 Katlama C, De Wit S, O'Doherty E, Van Glabeke M, Clumeck N. Pyrimethamine-clindamycin vs. pyrimethamine-sulfadiazine as acute and long-term therapy for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996, 22:268-75. http://amedeo.com/lit.php?id=8838183

145.

Combivir
Tabletas con 150 mg de 3TC + 300 mg de AZT Clase de Frmaco: Inhibidor nuclesido de la Transcriptasa Reversa (NRTI) Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Infeccin por HIV Dosis: 1 tableta bid Con funcin renal reducida (depuracin de creatinina menor de 50 ml/min) y anemia, el Combivir debe ser reemplazado con los frmacos individuales para ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina. Advertencias y Efectos Adversos: Vase los captulos de lamivudina y zidovudina. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=68

Cotrimoxazol (Trimetoprim-sulfametoxazol)
Clase de Frmaco: antibitico Fabricante: El cotrimoxazol es producido por varias compaas farmacuticas. Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de neumona por P. jiroveci (PcP). Profilaxis y tratamiento (alternativo) para toxoplasmosis cerebral. Dosis: o Profilaxis de PcP: 80/400 mg qd 160/800 mg trimetoprim/sulfametoxazol 3 veces a la semana. o Tratamiento de PCP: 5 mg/kg (en base de trimetoprim) VO IV cada 8 h x 21 das, comnmente son 5 a 6 mpulas de 80/400 mg cada 8 horas. o Profilaxis de Toxoplasmosis: 1 tableta (160/800 mg) qd. o Funcin renal deficiente: Si la depuracin de creatinina se encuentra entre 15 a 50 ml/min, bajar la dosis a la mitad. El cotrimoxazol est contraindicado si la depuracin de creatinina es menor de 15 ml/min. Efectos Adversos: Alergias. Las dosis IV altas pueden causar mielotoxicidad (anemia y neutropenia), as como nusea, vmito, cefalea y elevacin de transaminasas.

d4T - Estavudina 703 El tratamiento puede suspenderse en caso de exantema o sntomas alrgicos en piel. En otros casos, la desensibilizacin suele ser posible. Comentarios/Advertencias: Precaucin con antecedentes de alergia a sulfas. La presentacin en suspensin de cotrimoxazole para nios puede utilizarse para iniciar la desensibilizacin: incrementar la dosis lentamente en 6 das, iniciando de 12.5, 25, 37.5, 50, 75 y 100% de la dosis de la tableta de 480 mg. (para detalles ver Leoung 2001, ver abajo). El cotrimoxazol puede elevar los niveles de anticoagulantes y fenitona, y reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Referencias:
146. Arasteh K, Heise W, L'age M. Treatment of mild to moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia with cotrimoxazole versus pentamidine aerosol. Med Klin 1990, 85 Suppl 2:260-3. http://amedeo.com/lit.php?id=2197535 Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA, et al. A randomized trial of three antipneumocystis agents in patients with advanced HIV. N Engl J Med 1995, 332:693-9. http://amedeo.com/lit.php?id=7854375 DiRienzo AG, van Der Horst C, Finkelstein DM, et al. Efficacy of trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of bacterial infections in a randomized prophylaxis trial of patients with advanced HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:89-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11839141 Duval X, Pajot O, Le Moing V, et al. Maintenance therapy with cotrimoxazole for toxoplasmic encephalitis in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1342-4. http://amedeo.com/lit.php?id=15362670 El-Sadr WM, Luskin-Hawk R, Yurik TM, et al. A randomized trial of daily and thrice-weekly trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected persons. Clin Infect Dis 1999, 29:775-783. http://amedeo.com/lit.php?id=10589887 Leoung GS, Stanford JF, Giordano MF, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) dose escalation versus direct rechallenge for pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis in HIV-infected patients with previous adverse reaction to TMP-SMZ. J Infect Dis 2001, 184:992-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11574913 Martin JN, Rose DA, Hadley WK, et al. Emergence of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in the AIDS Era. J Infect Dis 1999, 180:1809-18. http://amedeo.com/lit.php?id=10558935 Para MF, Finkelstein D, Becker S, et al. Reduced toxicity with gradual initiation of trimethoprimsulfamethoxazole as primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia. ACTG 268. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 24:337-43. http://amedeo.com/lit.php?id=11015150 Toma E, Thorne A, Singer J, et al. Clindamycin with primaquine vs. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for mild and moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: a multicenter, double-blind, randomized trial (CTN 004). Clin Infect Dis 1998, 27:524-30. http://amedeo.com/lit.php?id=9770152

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Crixivan ver Indinavir

d4T - Estavudina
La estavudina es un anlogo de timidina similar a la zidovudina. Es bien tolerado, el frmaco fue considerado por mucho tiempo como una alternativa importante a la zidovudina. Las normas nuevas son ms cuidadosas debido a los datos de toxicidad mitocondrial (lipoatrofia, acidosis lctica, neuropata perifrica), particularmente en combinacin con didanosina. Las presentaciones nuevas con cpsulas de liberacin prolongada permiten la administracin una vez al da desde el 2002, pero estn disponibles hasta finales del 2004 por dificultades en la produccin.

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Perfiles de los Frmacos

Nombre Comercial: Zerit Cpsulas: 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg Solucin oral: 1 mg/ml. Clase de frmacos: NRTI Fabricante: Bristol-Myers Squibb Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: 40 mg bid (peso corporal > 60 kg) 30 mg bid (peso corporal < 60 kg). En insuficiencia renal:
Peso <60 kg >60 kg Depuracin de creatinina Depuracin de creatinina menor de 26 ml/min 26-50 ml/min (incluyendo pacientes con dilisis)* 15 mg bid 15 mg qd 20 mg bid 20 mg qd

*Hemodilisis: Los pacientes debern tomar el d4T despus de la dilisis y al mismo tiempo en los otros das.

Efectos Adversos: Neuropata perifrica, especialmente en combinacin con didanosina (ms de 24%). Ha habido una asociacin mayor de la estavudina con la lipoatrofia en comparacin con otros NRTI. Sin embargo, lo siguiente es menos frecuente con estavudina que AZT: diarrea, nusea, vmito, cefalea. La acidosis lctica es muy rara pero es potencialmente fatal. Esta se presenta con mayor frecuencia cuando se combina con didanosina (especialmente durante el embarazo). Otros efectos adversos: esteatosis heptica y pancreatitis. Comentarios/Advertencias: La estavudina no se debe combinar con zidovudina. Est contraindicada con neuropata perifrica existente. De ser posible, no se debe usar en tratamiento concomitante con otros frmacos neurotxicos (zalcitabina, etambutol, cisplatino, INH, vincristina, etc.). La estavudina se puede administrar con el estmago vaco o con alimentos ligeros. Si ocurren sntomas de neuropata perifrica, se debe suspender el tratamiento con estavudina. Referencias:
155. Becher F, Pruvost AG, Schlemmer DD, et al. Significant levels of intracellular stavudine triphosphate are found in HIV-infected zidovudine-treated patients. AIDS 2003; 17: 555-61. http://amedeo.com/lit.php?id=12598776 Domingo P, Labarga P, Palacios R, Guerro MF, Terron JA, Elias MJ et al. Improvement of dyslipidemia in patients switching from stavudine to tenofovir: preliminary results. AIDS 2004; 18: 1475-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15199328 Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292: 191201. http://amedeo.com/lit.php?id=15249568 Gerstoft J, Kirk O, Obel N, et al. Low efficacy and high frequency of adverse events in a randomized trial of the triple nucleoside regimen abacavir, stavudine and didanosine. AIDS 2003; 17: 2045-2052. http://amedeo.com/lit.php?id=14502007 John M, McKinnon EJ, James IR, et al. randomized, controlled, 48-week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in hiv-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33: 29-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12792352 Joly V, Flandre P, Meiffredy V, et al. Efficacy of zidovudine compared to Stavudine, both in combination with lamivudine and indinavir, in HIV-infected nucleoside-experienced patients with no

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Dapsona 705
prior exposure to lamivudine. Antimicrob http://amedeo.com/lit.php?id=12019107 161. Agents Chemother 2002, 46: 1906-13.

McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Clin Infect Dis 2004; 38: 26370. Epub 2003 Dec 18. http://amedeo.com/lit.php?id=14699460 Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker who received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and nevirapine after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34: 418-419. Rongkavilit C, Thaithumyanon P, Chuenyam T, et al. Pharmacokinetics of stavudine and didanosine coadministered with nelfinavir in HIV-exposed neonates. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 3585-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11709344 Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. JAMA 2004; 292: 180-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15249567 Shah SS, Rodriguez T, McGowan JP. Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Clin Infect Dis 2003; 36: e131-3. http://amedeo.com/lit.php?id=12746793 Suleiman JM, Lu B, Enejosa J, Cheng A. Improvement in lipid parameters associated with substitution of stavudine (d4T) to tenofovir DF (TDF) in HIV-infected patients participating in GS 903. Abstract H-158, 44th ICAAC 2004, Washington. van der Valk M, Casula M, Weverlingz GJ, et al. Prevalence of lipoatrophy and mitochondrial DNA content of blood and subcutaneous fat in HIV-1-infected patients randomly allocated to zidovudine- or stavudine-based therapy. Antivir Ther 2004; 9: 385-93. http://amedeo.com/lit.php?id=15259901 van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004; 363: 1253-63. http://amedeo.com/lit.php?id=15094269 Yogev R, Lee S, Wiznia A, et al. Stavudine, nevirapine and ritonavir in stable antiretroviral therapyexperienced children with HIV infection. Pediatr Infect Dis J 2002, 21: 119-125. http://amedeo.com/lit.php?id=11840078

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Dapsona
Tabletas 50 mg Clase de Frmaco: Antibitico Fabricante: Fatol Indicaciones: Profilaxis para neumona por P. jiroveci (PcP) y toxoplasmosis cerebral Dosis: 100 mg diario. Alternativa: 50 mg qd ms pirimetamina 50 mg bid/semana ms cido folnico 30 mg/semana. Efectos Adversos: Alergias (prurito, exantema), fiebre. Frecuente: anemia hemoltica (con elevacin de HDL), hepatitis. Suspender en caso de exantema severo, debilidad muscular o desarrollo de mielosupresin severa. Comentarios/Advertencias: La dapsona esta contraindicada en anemia severa y debe usarse con cautela en pacientes con deficiencia de la G-6-PD. Esta contraindicada en la deficiencia Mediterrnea de G-6-PD. No se debe de administrar simultneamente con ddI, anticidos o bloqueadores H2 (se debe de tomar al menos con dos horas de diferencia). La elevacin de la DHL con la dapsona usualmente no se debe utilizar con propsitos diagnsticos. Interacciones farmacolgicas: la rifabutina y la rifampicina disminuyen los niveles de dapsona.

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Perfiles de los Frmacos

Referencias:
170. El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM, et al. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. N Engl J Med 1998, 339:1889-95. http://amedeo.com/lit.php?id=9862944 Girard PM, Landman R, Gaudebout C, et al. Dapsone-pyrimethamine compared with aerosolized pentamidine as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmosis in HIV infection. N Engl J Med 1993, 328:1514-20. http://amedeo.com/lit.php?id=8479488 Torres RA, Barr M, Thorn M, et al. Randomized trial of dapsone and aerosolized pentamidine for the prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis. Am J Med 1993, 95:573-83. http://amedeo.com/lit.php?id=8018144

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Daraprim ver pirimetamina.

Daunorrubicina liposomal
Nombre Comercial: DaunoXome 50 mg de daunorrubicina liposomal/frasco. Clase de frmaco: citosttico Fabricante: Gilead Indicaciones: Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA en pacientes con menos de 200 clulas T CD4/l y sarcoma de Kaposi mucocutneo severo o visceral. Dosis: tratamiento inicial con 40 mg/m2 cada 2 semanas; continuar hasta que el sarcoma de Kaposi se mantenga estable. DaunoXome se administra IV en 30-60 minutos. Efectos Adversos: Durante la infusin: Dolor lumbar, exantema, dolor torcico. Los sntomas se resuelven con dosis de infusiones menores o si la infusin se suspende. Fatiga, cefalea, calosfros. Puede haber pancitopenia, elevacin de transaminasas y fosfatasa alcalina. En casos de mielosupresin (conteo absoluto de neutrfilos por debajo de 1,000/mm3): Iniciar el tratamiento con G-CSF retardar la siguiente dosis hasta que el conteo de neutrfilos se haya recuperado. Puede haber insuficiencia cardiaca descompensada sbitamente hasta semanas despus de haber suspendido el tratamiento. Comentarios/Advertencias: Est contraindicado si existe hipersensibilidad a la daunorrubicina u otras antraciclinas; en pacientes en los que puede ser efectivo, iniciar el tratamiento con terapia local. Se debe tener precaucin en los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente y con antecedentes de tratamiento con antraciclinas. La fraccin de eyeccin del VI debe ser monitorizada antes de iniciar el tratamiento y cuando se obtenga una dosis acumulada de 240 mg/m2 (cuidado con el desarrollo de cardiomiopatas). Es necesario el monitoreo con ECG. Las alteraciones como las irregularidades de la onda T, la depresin del segmento ST o las arritmias moderadas no son necesariamente indicaciones para suspender el tratamiento con daunorrubicina.

ddC - Zalcitabina 707 Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=82 (2.3 MB) Referencias:
173. Gill PS, Wernz J, Scadden DT, et al. Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1996; 14: 2353-64. http://amedeo.com/lit.php?id=8708728 Fumagalli L, Zucchetti M, Parisi I, et al. The pharmacokinetics of liposomal encapsulated daunorubicin are not modified by HAART in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 2000, 45: 495-501. http://amedeo.com/lit.php?id=10854138 Hjortsberg C, Persson U, Lidbrink E, Bennett C. Cost-effectiveness analysis of pegylated-liposomal doxorubicin and liposomal daunorubicin treatments in patients with Kaposi's sarcoma. Acta Oncol 1999, 38:1063-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10665764 Rosenthal E, Poizot-Martin I, Saint-Marc T, Spano JP, Cacoub P. Phase IV study of liposomal daunorubicin (DaunoXome) in AIDS-related Kaposi sarcoma. Am J Clin Oncol 2002, 25:57-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11823698 Tulpule A, Yung RC, Wernz J, et al. Phase II trial of liposomal daunorubicin in the treatment of AIDSrelated pulmonary Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1998, 16:3369-74. http://amedeo.com/lit.php?id=9779714

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DaunoXome ver Daunorubicina liposomal.

ddC - Zalcitabina
La ddC es un NRTI y uno de los primeros frmacos antirretrovirales. Actualmente se utiliza poco debido a la posologa complicada, al riesgo de polineuropata y a la resistencia cruzada con didanosina. Posiblemente es menos potente que la didanosina y estavudina. Nombre Comercial: Hivid Tabletas de 0.375 mg Tabletas de 0.75 mg Clase de frmaco: NRTI Fabricante: Hoffmann-La Roche Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: 0.75 mg tid. Ajuste de dosis para insuficiencia renal: Depuracin de creatinina de 40 a 10 ml/min: 0.75 mg bid, < 10 ml/min: 0.75 mg qd. Dosis oral: 0.75 mg tid. Ajuste de dosis para insuficiencia renal: Depuracin de creatinina de 40 a 10 ml/min: 0.75 mg bid, CrCl < 10 ml/min: 0.75 mg qd. Efectos Adversos: Neuropata perifrica (ms del 30 %), estomatitis con lceras orales (ms del 4%), pancreatitis (<1 %). Es rara la manifestacin de exantema, acidosis lctica y esteatosis heptica. Comentarios/Advertencias: La zalcitabina est contraindicada en pacientes con polineuropata preexistente. Usar con precaucin con antecedentes de pancreatitis.

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Perfiles de los Frmacos

La zalcitabina no debe ser administrada con frmacos neurotxicos. (etambutol, cisplatino, disulfiram, etionamida, INH y vincristina). No se recomienda la combinacin con didanosina ni estavudina, ya que no hay informacin suficiente y existe el riesgo de resistencia cruzada. La combinacin con zidovudina es mejor. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=84 Referencias:
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ddI - Didanosina
La ddI es un NRTI que se empez a utilizar a principios de los aos 90. El principal efecto adverso son las molestias gastrointestinales. La pancreatitis es un efecto adverso especfico pero raro, cuya relacin probablemente depende de la dosis. Puede presentarse hasta en 10% de los pacientes y puede ser fatal en algunos casos. La ddI tiene una vida media intracelular larga. Esto da como resultado la administracin de una vez al da. Sin embargo, el medicamento debe de administrarse con el estmago vaco. La ddI debe de reducirse en combinacin con el tenofovir; algunos autores recomiendan que esta combinacin se debe de evitar (Clotet 2004, Negredo 2004). La combinacin con d4T es tambin problemtica por sus efectos txicos acumulativos. La proteccin a la patente de ddI expira en agosto de 2006 en EUA. (http://hiv.net/link.php?id=243). Nombre comercial: Videx Cpsulas de liberacin prolongada (EC): 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg Polvo 4 g/vial. Clase de Frmaco: NRTI. Fabricante: Bristol-Myers Squibb. Indicacin: Infeccin por HIV. Dosis Oral: 400 mg qd (peso corporal > 60 kg) 250 mg qd (peso corporal < 60 kg). La didanosina debe tomarse con el estmago vaco, por lo menos 2 horas despus o una hora antes de comer cualquier alimento. Efectos Adversos: Diarrea, nusea, cefalea, exantema. Puede aparecer pancreatitis, incluso despus de perodos prolongados de tratamiento. La polineuropata perifrica es comn. En raras ocasiones hay acidosis lctica, especialmente en combinacin con estavudina. Comentarios/Advertencias: Est contraindicada en pacientes con pancreatitis aguda y crnica. Se debe tener precaucin en pacientes con alcoholismo. Se debe

ddI - Didanosina 709 evitar el tratamiento concomitante con otros frmacos que causen pancreatitis (por ejemplo la pentamidina intravenosa). Los siguientes frmacos se deben usar con precaucin: Etambutol, cisplatino, disulfiram, etionamida, INH, vincristina, etc., por el riesgo de neuropata perifrica. El tratamiento concomitante con tenofovir incrementa la Cmax y la AUC (rea bajo la curva) de ddI en un 28% y 44% respectivamente. La dosis de ddI se debe disminuir a 250 mg. El tenofovir deber de administrarse dos horas antes o una hora despus de ddI. El tratamiento concomitante con indinavir, zalcitabina, dapsona, ketoconazol, itraconazol o tetraciclinas se debe administrar 2 horas antes o despus de la didanosina. Inicialmente se debe realizar el monitoreo mensual de la amilasa, la biometra hemtica, las transaminasas y la bilirrubina. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de pancreatitis. La didanosina se debe suspender si hay sospecha clnica de pancreatitis y evitar nuevos intentos. Fuentes de Internet: EA UU: http://hiv.net/link.php?id=86 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos


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Diflucan ver Fluconazol.

Delavirdina
La Delavirdina rara vez es utilizada debido a lo poco prctico de su administracin y por la interaccin medicamentosa. Sin embargo, el frmaco tiene algn potencial terico. Es bien tolerado (no hepatotxico ni problemas en SNC), e incrementa los niveles de indinavir y saquinavir. Como desventajas presenta la resistencia cruzada usual de los NNRTI e implica una gran cantidad de pastillas. Nombre comercial: Rescriptor tabletas de 100 mg tabletas de 200 mg Clase de Frmaco: Inhibidor de la transcriptasa reversa no anlogo de nuclesido (NNRTI). Fabricante: Pfizer. Indicacin: Infeccin por HIV. Dosis Oral: 400 mg tid. Efectos Adversos: Exantema, usualmente ocurre en las primeras seis semanas en tratamiento. En casos no complicados, se puede utilizar tratamiento sintomtico con antihistamnicos. Se debe suspender la delavirdina si se presentan efectos sistmicos como fiebre, conjuntivitis, mialgia y artralgias. Puede ocurrir nusea y elevacin de las transaminasas. Comentarios/Advertencias: La delavirdina est contraindicada como tratamiento concomitante con rifabutina, rifampicina, carbamazepina, fenitona, alprazolam, astemizol, fenobarbital, cisaprida, midazolam, terfenadina y triazolam. Hay poca informacin sobre la combinacin con nelfinavir, lopinavir y ritonavir. Los niveles de amprenavir parecen disminuir con delavirdina. Las interacciones medicamentosas con delavirdina se llevan a cabo mediante la reduccin de la actividad de CYP3A. Esto aumenta el AUC (rea bajo la curva) de: sildenafil, dapsona, claritromicina, quinidina y warfarina. Los niveles de la delavirdina disminuyen con didanosina, bloqueadores H2, carbamazepina, fenitona y anticidos.

Doxorrubicina liposomal 711 Los pacientes deben saber que tienen que disolver la delavirdina en agua. Se disuelven las tabletas en un vaso por unos minutos y se bebe la solucin. Es necesario enjuagar el vaso con una pequea cantidad de agua y beber el resto. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=178 Referencias:
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Doxorrubicina liposomal
Nombre Comercial: Caelyx 10 ml (con 20 mg) y 25 ml (con 50 mg)/frasco. Clase de Frmaco: antraciclina Fabricante: Essex Indicaciones: sarcoma de Kaposi asociado a SIDA con conteo de clulas T CD4+ < 200/l y sarcoma de Kaposi mucocutneo severo o visceral, en pacientes que no toleren la quimioterapia con otros medicamentos o con progresin de le enfermedad a pesar del tratamiento. Dosis: En adultos 20 mg/m2 en 250 ml de solucin glucosada al 5 % IV para pasar en 30 minutos. Repetir la dosis despus de 3 semanas Efectos Adversos: Mielosupresin (10-15% presentan neutropenia grado III-IV), cardiomiopata, estomatitis (rara vez severa), eritrodisestesias plamo-plantar (EPP o sndrome mano-pie: exantema eritematoso que puede acompaarse con dolor intenso). La nusea moderada, la diarrea y la alopecia son raras. Comentarios/Advertencias: La doxorrubicina esta contraindicada en pacientes con cardiomiopatas descompensadas, mielosupresin severa (neutrfilos < 1,000/l, plaquetas < 50,000/l) y en pacientes que han recibido previamente dosis acumulativas mximas de antraciclinas. El examen cardiolgico es importante (ECG, ecocardiografa, fraccin de eyeccin del VI) antes de iniciar el tratamiento y en intervalos peridicos durante el tratamiento. Si se excede la dosis acumulada de 450 mg/m2, ser necesario efectuar estudios de ecocardiografa antes de iniciar el siguiente ciclo de doxorrubicina. Es importante informar al paciente sobre el riesgo de eritrodisestesias plamo-plantar (que puede ser inducido por sudoracin, presin o friccin; por lo que no se debe

712

Perfiles de los Frmacos

utilizar guantes de presin, ni debe haber exposicin al sol, ni baos prolongados con agua caliente, ni bebidas fras). No administrar intramuscular o subcutneo. Este medicamento es costoso: en Alemania, dos frascos de 20 mg tiene un costo aproximado de 1,343 Euros. Referencias:
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Efavirenz
El efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa reversa no anlogo de nuclesido frecuentemente utilizado. Sin embargo, tiene mltiples efectos adversos a nivel de SNC (alteraciones de la arquitectura del sueo, somnolencia, vrtigo matutino). Otras desventajas son las interacciones medicamentosas y la resistencia cruzada, como otros miembros de esta familia de antirretrovirales. Nombre comercial: Sustiva, Stocrin Cpsulas de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 600 mg. Clase de Frmaco: NNRTI Fabricante: Bristol-Myers Squibb, MSD Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: 600 mg diario (1 cpsula qd de 600 mg 3 cpsulas qd de 200 mg c/u), de preferencia antes de acostarse Efectos Adversos: Pesadillas, confusin, vrtigo, somnolencia, pensamientos anormales, dificultad para concentrarse, insomnio y despersonalizacin. Estos sntomas de SNC usualmente mejoran sustancialmente despus de unas semanas. En el 15% de los pacientes puede presentarse exantema en las primeras semanas, pero los casos severos de flictenas, descamacin y ulceracin son raros. Existe elevacin en las PFHs, especialmente la GT, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Comentarios/Advertencias: Contraindicado en el embarazo.

Efavirenz 713 Contraindicado como tratamiento concomitante con ergotaminas, astemizol, cisaprida, midazolam, terfenadina y triazolam. No se debe combinar con anticonceptivos orales. No se debe dar en combinacin con saquinavir o amprenavir, sin haber potenciado con ritonavir (los niveles de saquinavir y amprenavir seran insuficientes). Ajuste de dosis en combinacin con o Lopinavir: Incrementar la dosis de lopinavir a 4 cpsulas bid. o Atazanavir: Incrementar el efecto potenciador de ritonavir con 400 mg (ATV/RTV: 400/100 mg); administrar con comidas. o Indinavir: Incrementar la dosis de indinavir a 1,000 mg tid. o Rifabutina: Incrementar la dosis de rifabutina a 450-600 mg/da. o Metadona: posible incremento de la dosis de metadona en un 20 a 40%. Cuando se cambia de una terapia con IP a efavirenz, se recomienda traslapar el tratamiento una semana. El efavirenz no se debe administrar con comida grasosa ya que reduce su absorcin. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=88 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos


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Emtricitabina (FTC)
La emtricitabina es un anlogo de cistidina bien tolerado, comparable con lamivudina tanto bioqumicamente como en su perfil de resistencia, pero con una vida media ms larga. Se puede tomar una vez al da. Nombre Comercial: Emtriva Anteriormente conocido como Coviracil; tambin como Truvada, en combinacin con tenofovir. Cpsulas de 200 mg. Solucin oral: 170 ml con 10 mg/ml Clase de frmaco: NRTI Fabricante: Gilead Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: 200 mg qd (solucin oral: dosis recomendada 240 mg = 24 ml)

Emtricitabina (FTC) 715 Se requiere del ajuste de dosis cuando existe disminucin de la depuracin de creatinina:
Depuracin de Creatinina (ml/min) 3049 1529 Debajo de 14 dilisis Dosis 200 mg cada 2 das 200 mg cada 3 das 200 mg cada 4 das

Efectos Adversos: Son raros. Los ms comunes son cefalea, nusea, diarrea y exantemas. Probable hiperpigmentacin. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=223 Referencias:
227. 228. Bang LM, Scott LJ. Emtricitabine: An antiretroviral agent for HIV infection. Drugs 2003; 63: 2413-24. http://amedeo.com/lit.php?id=14609348 Benson C, Quinn JB, Wakeford C, Moxham C, Rousseau F. Overview of the comparative effectiveness of triple combination therapy regimens of emtricitabine (FTC) and lamivudine (3TC) in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002. Abstract TuPeB4430. http://hiv.net/link.php?id=91 Dando TM, Wagstaff AJ. Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. Drugs 2004; 64: 2075-82 http://amedeo.com/lit.php?id=15341498 Gazzard B, DeJesus E, Campo R, et al. The combination of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) has significantly greater response vs fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV in antiretroviral naive patients: a 24 week preliminary analyis. Abstract H1137c, 44th ICAAC 2004, Washington. Hazen R, Lanier ER. Relative Anti-HIV-1 Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine In Vitro Is Dependent on Cell Type. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 255-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12626884 Rousseau FS, Wakeford C, Mommeja-Marin H, et al. Prospective randomized trial of emtricitabine versus Lamivudine short-term monotherapy in HIV-infected patients. J Infect Dis 2003; 188: 1652-8. http://amedeo.com/lit.php?id=14639535 Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. JAMA 2004; 292: 180-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15249567 Wang LH, Wiznia AA, Rathore MH, et al. Pharmacokinetics and safety of single oral doses of emtricitabine in human immunodeficiency virus-infected children. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 183-91. http://amedeo.com/lit.php?id=14693538

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Emtriva ver Emtricitabina Enfuvirtide ver T-20 Epivir ver 3TC Epzicom ver Kivexa Erypo ver Eritropoyetina

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Perfiles de los Frmacos

Eritropoyetina
Nombre Comercial: Erypo Frascos con 2,000, 4,000 10,000 U.I./ml Clase de Frmaco: anti-anmico Fabricante: Janssen-Cilag Indicaciones: o Anemia en insuficiencia renal o Anemia inducida por medicamentos como el AZT, ribavirina o quimioterapia (anemia sintomtica; la anemia asintomtica ocurre solamente cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 10-11 g/dl o el hematocrito est por debajo de 33 %, y los niveles de eritropoyetina endgena son menores de 500 mU/ml). Nota: siempre excluir otras causas ms frecuentes de anemia (i.e. deficiencia de hierro). Dosis: 100 U.I./kg de peso corporal, una vez a la semana, subcutneo. Esto hasta que los niveles de hematocrito aumenten 30 a 35 %. Si no existe respuesta despus de 6 semanas de tratamiento, se incrementa la dosis a 200 U.I./kg/semana. Si an as no existe respuesta despus de 6 semanas se deber suspender el tratamiento. Si hay respuesta al tratamiento, se iniciar una dosis de mantenimiento semanal de 100-200 U.I./kg de peso corporal, la cual generalmente es suficiente. Se debe suspender cuando los niveles de hematocrito sean > 40 %, o la hemoglobina sea > 13 g/dl. Efectos adversos: sntomas parecidos a gripe, especialmente al inicio del tratamiento, con cefalea, artralgia, astenia, vrtigo y fatiga. Comentarios/Advertencias: La eritropoyetina est contraindicada en hipertensin descontrolada. Es costosa y deber de aprovecharse al mximo. Antes de iniciar el tratamiento, se deben excluir otras causas de anemia como las siguientes: Deficiencia de Vitamina B12, de cido flico, prdida oculta de sangre, enfermedades hematolgicas como talasemias y mielodisplasias. Estadio avanzado o SIDA con afeccin de mdula sea con infecciones como MAC, tuberculosis, CMV, linfoma o sarcoma de Kaposi.

Se requiere del monitoreo estricto de la presin arterial antes de iniciar la administracin. La administracin subcutnea de eritropoyetina est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal crnica o terminal, debido al riesgo de eritroblastopenia inducida por anticuerpos (PRCA Aplasia pura de Glbulos Rojos). Erypo deber de almacenarse a una temperatura de 2 a 8 C en el empaque original. No congelar. Interacciones medicamentosas: La eritropoyetina puede disminuir la eficacia del tratamiento antihipertensivo si se administra concomitantemente. Puede aumentar la susceptibilidad a crisis convulsivas o epilepsia en los pacientes con tratamiento anticonvulsivante. Como la ciclosporina A se une a los eritrocitos, los niveles de ciclosporina A se deben vigilar si se administra conjuntamente con eritropoyetina.

Etambutol 717

Etambutol
Clase de Frmaco: Antituberculoso Fabricante: El etambutol es producido por varias compaas. Indicaciones: Tuberculosis, infeccin por MAC. Dosis: 15 a 25 mg/kg (mximo 2 g) diario, usualmente 3 tabletas de 400 mg qd. nicamente se administrar en terapias combinadas. Reduccin de la dosis en casos de insuficiencia renal:
Depuracin de creatinina > 75 ml/min 40-75 ml/min 30-40 ml/min <30 ml/min Dosis 25 mg/kg 15 mg/kg 15 mg/kg cada dos das Se requiere de medicin de los niveles sricos*

*Los niveles sricos debern de encontrarse en el rango de una concentracin mnima inhibitoria de 2-5 g/ml despus de 2-4 horas.

Efectos Adversos: puede ocasionar neuritis ptica con alteracin de la agudeza visual (disminucin de la agudeza visual, campos restringidos, prdida de la discriminacin de colores, en especial rojo-verde). Usualmente es reversible si el etambutol se suspende inmediatamente. Otros efectos adversos: nausea, vmito, dolor abdominal, cefalea, vrtigo, prurito, artralgia, elevacin de cido rico (un ataque de gota es posible), pruebas de funcin hepticas alteradas. Comentarios/Advertencias: Est contraindicado cuando existe un dao previo al nervio ptico. Se debe realizar un examen oftalmolgico antes de iniciar el tratamiento, y despus cada 4 semanas (discriminacin de los colores, campos visuales y agudeza visual). Si se encuentran datos de alteracin de la visin relacionados con el medicamento, se deber suspender el medicamento para prevenir la atrofia del nervio ptico. El paciente deber estar informado de las alteraciones visuales que pueden ocurrir y del reporte inmediato a su mdico tratante. El hidrxido de aluminio reduce la absorcin del etambutol; el etambutol deber administrarse entonces al menos una hora antes de los anticidos. Cada mes se deben efectuar las pruebas de funcin heptica y la determinacin de la concentracin de cido rico. Referencias:
235. Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, et al. A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and Claritromicina versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N Engl J Med 1996, 335:377-83. http://amedeo.com/lit.php?id=8676931 Ward TT, Rimland D, Kauffman C, Huycke M, Evans TG, Heifets L. Randomized, open-label trial of azithromycin plus ethambutol vs. Claritromicina plus ethambutol as therapy for Mycobacterium avium complex bacteremia in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 1998, 27:1278-85. http://amedeo.com/lit.php?id=9827282

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Perfiles de los Frmacos

Filgrastim ver G-CSF

Fluconazol
El fluconazol es el medicamento de eleccin para el tratamiento de la candidiasis en la infeccin por HIV y se usa como profilaxis secundaria en la criptococosis. Asimismo, es un componente importante en el tratamiento agudo de la criptococosis. Nombre Comercial: Diflucan Cpsulas 50 mg, 100 mg y 200 mg. Solucin oral con 50 mg/ 10 ml Polvo para suspensin con 50 mg/ 5 ml Frasco para infusin con 100 mg, 200 mg y 400 mg. Diflucan Derm: Cpsulas 50 mg; solucin oral con 50 mg en 10 ml Clase de Frmaco: Antimictico Fabricante: Pfizer Indicaciones: Infecciones por Cndida y meningitis por criptococosis. Tambin en otras micosis Dosis: o Candidiasis oral: 100 mg qd VO; o Esofagitis por Cndida: 200 mg qd por 7-10 das. Aumentar al doble de dosis en el primer da. En caso de candidiasis persistente despus de 10 das, se puede elevar la dosis a 800 mg diario. o Meningitis por criptococosis: Iniciar con 400 mg diario (aumentar a 800 mg en casos donde exista riesgo para la vida); la combinacin con flucitosina y anfotericina B es posible. Al terminar terapia aguda (usualmente despus de 6 semanas), la terapia de mantenimiento ser de 200 mg diariamente. Insuficiencia renal: Disminuir a la mitad de la dosis en caso de la depuracin de creatinina sea de 50 a 10 ml/min; reducir al 25 % si est por debajo de 10 ml/min. Efectos Adversos: Generalmente es bien tolerado. Es raro que haya molestias gastrointestinales y elevacin de transaminasas. La alopecia reversible sucede en 10% de los casos cuando se utilizan dosis mayores de 400 mg diariamente. Comentarios/Advertencias: El tratamiento a largo plazo puede causar el desarrollo de cepas resistentes. El fluconazol no es efectivo contra C. krusei o Aspergillus. En caso de infecciones por C. glabrata, se requieren dosis mayores (la sensibilidad es dependiente de la dosis). Las concentraciones de fluconazol disminuyen con la administracin concomitante de rifabutina o rifampicina. El fluconazol incrementa las concentraciones sricas de rifabutina (nausea, neutropenia, uveitis), atovacuona, ciclosporina, tacrolimus, fenitona, anticonvulsivantes y AZT.

Fosamprenavir 719 Las tabletas tienen buena absorcin y las infusiones (2-3 veces ms costosas) son requeridas en casos de mala adherencia, mucositis severa o problemas con la absorcin. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=94 Referencias:
237. 238. Friese G, Discher T, Fussle R, Schmalreck A, Lohmeyer J. Development of azole resistance during fluconazole maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal disease. AIDS 2001, 15:2344-5. Perea S, Lopez-Ribot JL, Kirkpatrick WR, et al. Prevalence of molecular mechanisms of resistance to azole antifungal agents in candida albicans strains displaying high-level fluconazole resistance isolated from HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 2676-84. http://amedeo.com/lit.php?id=11557454 Vasquez JA, Peng G, Sobel JD, et al. Evolution of antifungal susceptibility among candida species isolates recovered from HIV-infected women receiving fluconazole prophylaxis. Clin Infect Dis 2001, 33: 1069-75. http://amedeo.com/lit.php?id=11528582 de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J, et al. A randomized, double-blind, parallel-group, doseresponse study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis 2004; 39: 842-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15472817 Wheat LJ, Connolly P, Haddad N, et al. Antigen clearance during treatment of disseminated histoplasmosis with itraconazole versus fluconazole in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 248-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11751146 Wheat LJ, Connolly P, Smedema M, Brizendine E, Hafner R. Emergence of resistance to fluconazole as a cause of failure during treatment of histoplasmosis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 2001, 33: 1910-1913. http://amedeo.com/lit.php?id=11692303

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Fosamprenavir
El fosamprenavir (previamente GW433908) es un ester de fosfato de calcio del amprenavir. Tiene mejor solubilidad y se absorbe mucho mejor que el amprenavir. Esto disminuye la cantidad de pastillas por cada administracin. La tolerabilidad en general es buena y el fosamprenavir tiene un perfil de resistencia interesante y una variedad de posibilidades para su posologa. Nombre Comercial: EUA: Lexiva, Europa: Telzir Cpsulas 700 mg. Clase de Frmaco: Inhibidor de proteasa Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Infeccin por HIV, tanto en pacientes vrgenes a tratamiento como en pacientes que han utilizado otros frmacos. Dosis: La dosis diaria recomendada en pacientes vrgenes a tratamiento puede variar: o 1,400 mg bid (sin ritonavir) = 2 cpsulas bid o 1,400 mg qd + 200 mg de ritonavir qd = 4 cpsulas qd o 700 mg bid + 100 mg de ritonavir bid = 2 cpsulas bid. El rgimen de una sola dosis diaria no se recomienda en pacientes que han utilizado previamente inhibidores de proteasa.

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Perfiles de los Frmacos

En pacientes con experiencia en el uso de inhibidores de proteasa se recomienda el siguiente rgimen: o 700 mg bid + 100 mg de ritonavir bid (2 cpsulas bid). No hay restricciones con respecto a la alimentacin, el fosamprenavir se puede administrar con o sin alimentos. Efectos adversos: diarrea, nausea, vmito, cefalea, exantema (ms del 20%). Es raro el sndrome de Stevens-Johnson (<1 %). Comentarios/Advertencias: Est contraindicado con cisaprida, pimozide, midazolam, triazolam, ergotaminas. Tambin estn contraindicadas la flecainida y la propafenona cuando el fosamprenavir se potencia con ritonavir. Puede haber interacciones importantes que pongan en riesgo la vida cuando se administra simultneamente con amiodarona, lidocaina (sistmico), antidepresivos triclclicos y quinidina (se deben medir las concentraciones). No se utilice con rifampicina (se reducen las concentraciones plasmticas de amprenavir en 90%), delavirdina o hierba de San Juan. Se indica precaucin si se coadministra con simvastatina, lovastatina, sildenafil, vardenafil. Se pueden disminuir las concentraciones sricas de amprenavir si se administra con carbamazepina, fenobarbital, fenitona y dexametasona. Aparentemente el efavirenz puede disminuir significativamente los niveles sricos de fosamprenavir (probablemente con relevancia clnica). Sin embargo, esto no sucede en caso de que el fosamprenavir se utilice potenciado con ritonavir, excepto si el fosmaprenavir con ritonavir es administrado una vez al da, se deber utilizar el siguiente rgimen: o la dosis de ritonavir deber aumentarse 100 mg: efavirenz + 1,400 mg de fosamprenavir qd + 300 mg de ritonavir qd. El rgimen de dos administraciones al da no requiere ajuste de dosis de ritonavir. Rifabutina: se debe disminuir la dosis de rifabutina en 50%. Si el fosamprenavir se potencia con ritonavir, se debe realizar una reduccin de 75% de rifabutina ( en vez de 300 mg diario, solo deber de administrarse 150 mg cada dos das, o 150 mg tres veces a la semana). Ketoconazol, itraconazol: si la dosis es > 400 mg diario, posiblemente sea necesaria una reduccin de ketoconazol/itraconazol. Si el fosamprenavir es potenciado con ritonavir, no se recomiendan dosis mayores de 200 mg diario de ketokonazol e itraonzaol. Se debe tener precaucin con pacientes con alergia a sulfas. Se debe tener precaucin con la alteracin de la funcin heptica (posiblemente se necesite reduccin de la dosis). No existe informacin suficiente de la combinacin con ritonavir en estos casos. Metadona: puede requerirse un incremento de la dosis de metadona. Anticoncepcin: se recomienda otra alternativa en vez de los anticonceptivos orales. Precaucin en combinacin con el lopinavir: los niveles plasmticos de ambos medicamentos disminuyen.

Foscarnet 721 Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=222 Referencias:


243. Boffito M, Dickinson L, Hill A, et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hardgel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 13761384. http://amedeo.com/lit.php?id=15483467 Chapman TM, Plosker GL, Perry CM. Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 2004; 64: 2101-24. http://amedeo.com/lit.php?id=15341507 DeJesus E, LaMarca A, Sension M, Beltran C, Yeni P. The context study: efficacy and safety of GW433908/RTV in PI-experienced subjects with virological failure (24 week results). Abstract 178, 10th CROI 2003, Boston, USA. http://retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=286 Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004; 18: 1529-37. http://amedeo.com/lit.php?id=15238771 Kashuba DM, Tierney C, Downey GF, et al. Combining GW433908 (Fosamprenavir, 908) with lopinavir/ritonavir (LPV/R) in HIV-1 infected adults results in substantial reductions in amprenavir (APV) and LPV concentrations: pharmacokinetic (PK) results from adult ACTG protocol A5143. Abstract 855, 43th ICAAC 2003, Chicago, USA. MacManus S, Yates PJ, Elston RC, White S, Richards N, Snowden W. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS 2004,18:651-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15090770

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Fortovase ver Saquinavir

Foscarnet
Nombre Comercial: Foscavir Solucin oral de 250 ml y 500 ml con 24 mg/ml Clase de Frmaco: Virosttico Fabricante: AstraZeneca Indicaciones: Medicamento reservado para el tratamiento durante la fase de induccin y de mantenimiento para la retinitis por CMV. Herpes o infecciones por varicela zoster severas o resistentes a aciclovir. Dosis: Retinitis por CMV: 90 mg/kg IV durante 2 horas, dos veces al da en la etapa de induccin (2-3 semanas) y 90-120 mg/kg durante dos horas, una vez al da en la fase de mantenimiento. Infecciones por VHS y VVZ: 60 mg/kg IV bid por 2 semanas. Efectos Adversos: Nefrotoxicidad. Usualmente reversible despus de suspender el foscarnet. Las alteraciones electrolticas (hipocalcemia, hipocalemia) son comunes. Raros: anemia, neutropenia, fiebre, exantema, cefalea, nausea, vmito, diarrea. Las ulceraciones en el pene son frecuentes (se debe lavar despus de la miccin). Comentarios/Advertencias: Se requiere de una buena hidratacin con mnimo 2.5 litros de lquidos al da. Para prevenir la hipocalcemia se debe administrar una mpula de solucin al 10% de calcio en 100 ml de solucin glucosada al 5%, inmediatamente antes de la infusin de foscarnet. Dar de 500 a 1,000 ml de

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Perfiles de los Frmacos

solucin glucosada al 5% antes o despus de la dosis de foscarnet. No mezclar las infusiones. Monitoreo de Na, K, Ca, creatinina, biometra hemtica al inicio y por lo menos tres veces por semana. Evitar el uso concomitante de otros medicamentos nefrotxicos. En casos de insuficiencia renal, la disminucin de la dosis es necesaria. Referencias:
249. Breton G, Fillet AM, Katlama C, Bricaire F, Caumes E. Acyclovir-resistant herpes zoster in HIVinfected patients: results of foscarnet therapy. Clin Infect Dis 1998, 27: 1525-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9868672 Cheung TW, Jayaweera DT, Pearce D, et al. Safety of oral versus intravenous hydration during induction therapy with intravenous foscarnet in AIDS patients with cytomegalovirus infections. Int J STD AIDS 2000, 11: 640-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11057934 Chibo D, Mijch A, Doherty R, Birch C. Novel mutations in the thymidine kinase and DNA polymerase genes of acyclovir and foscarnet resistant herpes simplex viruses infecting an immunocompromised patient. J Clin Virol 2002, 25: 165-70. http://amedeo.com/lit.php?id=12367650 Javaly K, Wohlfeiler M, Kalayjian R, et al. Treatment of mucocutaneous herpes simplex virus infections unresponsive to acyclovir with topical foscarnet cream in AIDS patients: a phase I/II study. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 21: 301-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10428108 Salmon-Ceron D, Fillet AM, Aboulker JP, et al. Effect of a 14-day course of foscarnet on cytomegalovirus (CMV) blood markers in a randomized study of HIV-infected patients with persistent CMV viremia. Clin Infect Dis 1999, 28: 901-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10825058 Schramm C, Schlaak JF, Galle PR. Rapid development of Epstein-Barr virus-associated Hodgkin's disease after cessation of foscarnet therapy in an HIV-infected patient. Int J STD AIDS 2000, 11: 60910. http://amedeo.com/lit.php?id=10997507 Weinberg A, Jabs DA, Chou S, et al. Mutations Conferring Foscarnet Resistance in A Cohort of Patients with Acquired Immunodeficiency Syndrome and Cytomegalovirus Retinitis. J Infect Dis 2003; 187: 777-784. http://amedeo.com/lit.php?id=12599051 Zanetta G, Maurice-Estepa L, Mousson C, et al. Foscarnet-induced crystalline glomerulonephritis with nephrotic syndrome and acute renal failure after kidney transplantation. Transplantation 1999. 67: 1376-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10360595

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Foscavir ver Foscarnet Fuzeon ver T-20

Ganciclovir
Nombre Comercial: Cymevene mpulas con 500 mg/10 ml Las cpsulas (500 mg) no deben de utilizarse. El valganciclovir es mejor. Clase de Frmaco: Virosttico Fabricante: Hoffmann-La Roche Indicaciones: Retinitis por CMV. Con la aprobacin del valgancilcovir, solamente se utiliza en pacientes en los que el tratamiento oral no es posible. Dosis: Tratamiento inicial con funcin renal normal: 5 mg/kg bid IV durante 1 hora. Duracin del tratamiento: 14 a 21 das.

G-CSF (Factor Estimulador de Colonias de Granulocitos) 723 Terapia de mantenimiento: 6 mg/kg IV qd, 5 veces por semana. Efectos Adversos: La leucopenia, la anemia y la trombocitopenia dependen de la dosis. Es rara la manifestacin de nusea, vmito, diarrea o sntomas neurolgicos (SNC) como confusin o cefalea. Comentarios/Advertencias: Se debe de vigilar la biometra hemtica al menos cada dos das. Se debe de reducir la dosis en un 30% a 50% cuando el conteo de neutrfilos se encuentre entre 500 y 800/l; suspender el medicamento cuando el conteo de neutrfilos sea menor a 500/l (G-CSF si es necesario). Est contraindicado en casos de neutropenia < 500/l, trombocitopenia < 25,000/l y quimioterapia concomitante (SK, linfoma). Se recomienda precaucin cuando se administre con ddI (incrementa la toxicidad!), as como el ganciclovir aumenta al doble los niveles de ddI. Evitar la combinacin con AZT (anemia). El ganciclovir es un potente teratgeno y carcinognico. Es necesaria la anticoncepcin eficaz. El ajuste de dosis es necesario en casos de insuficiencia renal. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=97 Referencias:
257. Casper C, Nichols WG, Huang ML, Corey L, Wald A. Remission of HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman's disease with ganciclovir treatment. Blood 2003; : Blood 2003 Nov 13 http://amedeo.com/lit.php?id=14615380 Czock D, Scholle C, Rasche FM, Schaarschmidt D, Keller F. Pharmacokinetics of valganciclovir and ganciclovir in renal impairment. Clin Pharmacol Ther 2002, 72: 142-50. http://amedeo.com/lit.php?id=12189361 Imai Y, Shum C, Martin DF, Kuppermann BD, Drew WL, Margolis TP. Emergence of drug-resistant cytomegalovirus retinitis in the contralateral eyes of patients with AIDS treated with ganciclovir. J Infect Dis 2004; 189: 611-5. Epub 2004 Jan 28. http://amedeo.com/lit.php?id=14767813

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G-CSF (Factor Granulocitos)

Estimulador

de

Colonias

de

Nombre Comercial: Neupogen (Filgrastima), Granocyte (Lenograstima) Granocyte: ampolletas con 13.4 millones U.I. y 33.6 millones U.I. Neupogen: jeringas con 300 g y 480 g Neupogen: ampolletas con 300 g en 1 ml y 480 g en 1.6 ml Clase de Frmaco: Citocinas Fabricante: Amgen, Chugai Pharma Indicaciones: Neutropenia, especialmente por toxicidad medicamentosa (AZT, ganciclovir, interfern, quimioterapia mielosupresora), rara vez en casos de neutropenia relacionado a HIV. Dosis: De acuerdo al protocolo para quimioterapia, usualmente se administra aprox. 5 g/kg de Neupogen diario. Fuera del protocolo de quimioterapia, de 15 g/kg de Neupogen 1-3 veces por semana. La meta se logra cuando el conteo de

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Perfiles de los Frmacos

neutrfilos llega al menos a 1,000 neutrfilos/l. Para la dosis de Granocyte ver la informacin del producto. Efectos Adversos: Dolor muscular y seo en un 10 a 20% de los pacientes, en algunas ocasiones de intensidad severa (se requiere analgesia). En el sitio de inyeccin puede haber irritacin. Comentarios/Advertencias: El G-CSF tiene un costo elevado. El tratamiento a largo plazo deber de evitarse (cambiar el medicamento que produce neutropenia si es posible). El resto o sobrante de la mpula deber de refrigerarse. Monitoreo: biometra hemtica dos veces a la semana. Fuentes de Internet: EE UU, Neupogen: http://hiv.net/link.php?id=100 Referencias:
260. Campbell TB, Rapaport E, Schooley RT, Kuritzkes DR. Increased replication of HIV-1 minor variants during hematopoietic stem-cell mobilization with filgrastim. J Infect Dis 2004; 190: 257-66. Epub 2004 Jun 22. http://amedeo.com/lit.php?id=15216459 Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDSrelated cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16:757-65. http://amedeo.com/lit.php?id=11964532 Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Influence of filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) on HIV type 1 RNA in patients with cytomegalovirus retinitis. J Infect Dis 2002, 186: 1013-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12232843

261. 262.

Hivid ver ddC

Indinavir
El indinavir fue uno de los primeros IP, fue aprobado en 1996. Su uso es limitado actualmente debido a sus efectos adversos. Presenta resistencia cruzada con otros IP. El indinavir requiere administrarse tres veces al da con el estmago vaco en su rgimen no potenciado (una forma que en la actualidad no es aceptada por muchos pacientes). Actualmente se utiliza en su rgimen potenciado con ritonavir. Nombre Comercial: Crixivan Cpsulas de 100 mg, 200 mg, 333 mg y 400 mg Clase de Frmaco: inhibidor de proteasa (IP) Fabricante: Merck Indicacin: Infeccin por HIV Dosis: En combinacin con ritonavir: 800 mg bid (dos cpsulas de 400 mg bid) ms 100 mg de ritonavir bid (una cpsula de 100 mg bid) 400 mg bid (una cpsula de 400 mg bid) ms 400 mg de ritonavir bid (cuatro cpsulas de 100 mg bid). Sin ritonavir: 800 mg tid (dos cpsulas de 400 mg tid) una hora antes o dos despus de las comidas. Funcin heptica alterada: 600 mg tid (tres cpsulas de 200 mg tid). Efectos Adversos: Nefrolitiasis (mayor de 25 %). Con menor frecuencia: nefrotoxicidad con elevacin de creatinina srica. Diarrea, nusea y vmito. Con

Indinavir 725 relativa frecuencia puede ocurrir sndrome sicca o seco (piel, boca y ojos secos) y paroniquia; la alopecia es rara. Hiperbilirrubinemia asintomtica. Lipodistrofia (Crixbelly), dislipidemia, alteracin en el metabolismo de la glucosa. Comentarios/Advertencias: El uso concomitante de rifampicina, astemizol, terfenadina, cisaprida, triazolam, ergotamina, simvastatina, lovastatina y hierba de San Juan est contraindicado. Los siguientes ajustes de dosis son necesarios: o Rifabutina: 1000 mg indinavir tid + 150 mg rifampicina. o Ketoconazol e itraconazol: 600 mg indinavir tid. o Sildenafil: mximo 25 mg sildenafil/48h. El indinavir se debe tomar con el estmago vaco cuando no est potenciado. Por lo menos se debe consumir 1.5 l de lquidos diario para prevenir la nefrolitiasis. Se deben explicar los sntomas (hematuria, dolor en flancos). La incidencia de nefrolitiasis y alteraciones dermatolgicas se correlaciona con los niveles plasmticos. La didanosina disminuye la absorcin del indinavir, por lo que la combinacin se evita en general. En combinacin con el ritonavir el indinavir se puede tomar dos veces al da con comida. La ingesta de lquidos no cambia. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=102 Referencias:
263. Aarnoutse RE, Brinkman K, Benetucci J, Begovac J, Stek M Jr, Burger DM. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg twice a day) combined with efavirenz in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18: 565-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15090812 Acosta EP, Wu H, Hammer SM, et al. comparison of two indinavir/ritonavir regimens in the treatment of HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 1358-1366. http://amedeo.com/lit.php?id=15483465 Bergshoeff AS, Fraaij PL, van Rossum AM, et al. Pharmacokinetics of indinavir combined with lowdose ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected children. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1904-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15105157 Campo RE, Moreno JN, Suarez G, et al. Efficacy of indinavir-ritonavir-based regimens in HIV-1infected patients with prior protease inhibitor failures. AIDS 2003; 17: 1933-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12960826 Dieleman JP, Sturkenboom MC, Jambroes M, et al. risk factors for urological symptoms in a cohort of users of the hiv protease inhibitor indinavir sulfate: The ATHENA Cohort. Arch Intern Med 2002, 162: 1493-501. http://amedeo.com/lit.php?id=12090886 Duvivier C, Myrto A, Marcelin AG, et al. Efficacy and safety of ritonavir/indinavir 100/400 mg twice daily in combination with two nucleoside analogues in antiretroviral treatment-naive HIV-infected individuals. Antivir Ther 2003; 8: 603-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14760894 Ghosn J, Lamotte C, Ait-Mohand H, et al. Efficacy of a twice-daily antiretroviral regimen containing 100 mg ritonavir/400 mg indinavir in HIV-infected patients. AIDS 2003; 17: 209-14. http://amedeo.com/lit.php?id=12545081 Gulick RM, Meibohm A, Havlir D, et al. Six-year follow-up of HIV-1-infected adults in a clinical trial of antiretroviral therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine. AIDS 2003; 17: 2345-2349. http://amedeo.com/lit.php?id=14571186 Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337:725-33. http://amedeo.com/lit.php?id=9287227 Rhame FS, Rawlins SL, Petruschke RA, al. Pharmacokinetics of indinavir and ritonavir administered at 667 and 100 milligrams, respectively, every 12 hours compared with indinavir administered at 800 milligrams every 8 hours in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4200-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15504842

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Perfiles de los Frmacos


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Interfern alfa 2a/2b


Nombre Comercial: 2a: Roferon, pegilado: Pegasys; 2b: Intron A, pegilado: PegIntron Pegasys (pegilado interfern alfa-2a): ampolletas con 135 y 180 g PegIntron (pegilado interfern alfa-2b): Ampolletas con 50, 80, 100, 120 y 150 g Roferon-A: Jeringas con 3, 4.5, 6 o 9 millones U.I. Alternativa: Ampolletas con 3 u 18 millones U.I. o cartuchos con 18 millones U.I. Intron A (Interfern alfa-2b): dispositivos con 18, 30 60 millones U.I. o en ampolletas con 18 o 25 millones U.I. Clase de Frmaco: Citocinas Fabricante: Hoffmann-La Roche (Roferon, Pegasys); Essex Pharma (Intron A, PEG-Intron) Indicaciones: Sarcoma de Kaposi severo con estado inmunolgico estable (> 300 CD4 clulas/l). En estos casos tambin iniciar HAART primero. Hepatitis C crnica, posiblemente tambin para la hepatitis B. Dosis: Pegasys: 180 g una vez a la semana PEG-Intron: 1.5 g/kg peso, una vez a la semana Interferones estndar: 6 millones U.I., 3 veces por semana La duracin del tratamiento depender del progreso y xito del tratamiento para SK, del genotipo de VHC y del progreso de la hepatitis C. El interfern se administra subcutneamente. Efectos Adversos: Los sntomas similares a la influenza como fiebre, escalofros, cefalea, y mialgias son frecuentes. Efectos a nivel de SNC como depresin (ocasionalmente con ideacin suicidad), irritabilidad, fatiga, alteraciones del ciclo sueo-vigilia, cambios en la personalidad Anemia, trombocitopenia y leucopenia. Alteraciones en la funcin tiroidea como tiroiditis autoimmune. Prdida reversible del cabello. Probable alteraciones visuales. Comentarios/Advertencias: Los sntomas similares a la influenza usualmente ocurren pocas horas despus de la administracin y ceden con el uso de paracetamol/acetaminofen. La administracin de interfern se recomienda en las noches antes de acostarse, as como la administracin de una o dos tabletas de paracetamol de 500 mg una hora antes.

Interleucina-2 727 La mayora de los efectos adversos usualmente son reversibles cuando se interrumpe el interfern. Las contraindicaciones son disfuncin heptica o renal severa (cirrosis heptica descompensada), enfermedad cardiaca severa, alteraciones de la mdula sea, alteraciones del SNC (epilepsia, depresin severa), alteraciones de la tiroides descompensadas. El monitoreo debe efectuarse mediante biometra hemtica dos veces por semana, posteriormente cada mes si los resultados son normales. TSH cada tres meses. El interfern debe de mantenerse en refrigeracin. Referencias:
276. Ballesteros AL, Franco S, Fuster D, et al. Early HCV dynamics on Peg-interferon and ribavirin in HIV/HCV co-infection: indications for the investigation of new treatment approaches. AIDS 2004; 18: 59-66. http://amedeo.com/lit.php?id=15090830 Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004; 351: 451-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15282352 De Luca A, Di Giambenedetto S, Cingolani A, et al. Liver fibrosis stage predicts early treatment outcomes with peginterferon plus ribavirin in HIV/hepatitis C virus co-infected patients. AIDS 2004; 18: 1602-4. http://amedeo.com/lit.php?id=15238782 Farel C, Suzman DL, McLaughlin M, et al. Serious ophthalmic pathology compromising vision in HCV/HIV co-infected patients treated with peginterferon alpha-2b and ribavirin. AIDS 2004; 18: 18059. http://amedeo.com/lit.php?id=15316341 Keating G, Curran M. Peginterferon-alpha-2a (40kD) plus Ribavirin: A review of its use in the management of chronic hepatitis C. Drugs 2003; 63: 701-730. http://amedeo.com/lit.php?id=12656650 Laguno M, Murillas J, Blanco JL, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patients. AIDS 2004; 18: F27-36. http://amedeo.com/lit.php?id=15316335 Moreno L, Quereda C, Moreno A, et al. Pegylated interferon alpha2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18: 67-73. http://amedeo.com/lit.php?id=15090831 Myers RP, Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, Mehri D, Poynard T. Pegylated interferon alpha 2b and ribavirin in HIV/hepatitis C virus-co-infected non-responders and relapsers to IFN-based therapy. AIDS 2004; 18: 75-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15090832 Neau D, Trimoulet P, Winnock M, et al. Comparison of 2 regimens that include interferon-alpha-2a plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in HIV-coinfected patients. Clin Infect Dis 2003; 36: 1564-71. http://amedeo.com/lit.php?id=12802757 Plosker GL, Keating GM. Peginterferon-alpha-2a (40kD) Plus Ribavirin : A Review of its Use in Hepatitis C Virus and HIV Co-infection. Drugs 2004; 64: 2823-43. http://amedeo.com/lit.php?id=15563253 Soriano V, Nunez M, Camino N, et al. Hepatitis C virus-RNA clearance in HIV-coinfected patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon plus ribavirin. Antivir Ther 2004; 9: 505-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15456081 Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004; 351: 438-50. http://amedeo.com/lit.php?id=15282351

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Interleucina-2
La interleucina-2 no se encuentra autorizada como terapia convencional para la infeccin por HIV. Se ha justificado su utilizacin en los casos individuales en donde hay ausencia de reconstitucin de clulas T CD4 (menor a 100 clulas T CD4 despus de varios meses con supresin completa de la carga viral). Se debe utilizar solo en casos de estudios clnicos (ESPRIT, SILCAAT).

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Perfiles de los Frmacos

Nombre Comercial: Proleukin (Aldesleukin) Ampolletas para inyeccin con 18 106 I.E. Clase de Frmaco: Citocina Fabricante: Chiron Dosis: En ciclos: 4.5-9 Mio I.E. SC bid por 5 das, repetir despus de 6-8 semanas. Efectos Adversos: casi obligatorio con fiebre y escalofros. Adems fatiga, malestar general, nausea, vmito, mialgias, rara vez hipotensin (precaucin con medicamentos antihipertensivos), disnea. Comentarios/Advertencias: Es importante que el paciente est informado acerca de los efectos adversos, beneficios y riesgos. El mdico tratante deber de tener experiencia con el uso de este medicamento. Se administra paracetamol para reducir la fiebre y los sntomas similares a influenza. Los efectos adversos normalmente ceden despus del 1-2 da despus de la ltima administracin. La IL-2 est contraindicada en individuos con enfermedad coronaria severa, infecciones severas o pO2 < 60 mm y durante el embarazo. Los medicamentos antihipertensivos pueden potenciar la hipotensin inducida por IL-2. La toxicidad de IL-2 se incrementa si se administra concomitante con medicamentos hepatotxicos, nefrotxicos, mielotxicos o cardiotxicos Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=112 Referencias:
288. Bonnet F, Saves M, Morlat PH, et al. Correlations of soluble interleukin-2 and tumor necrosis factor type II receptors with immunologic and virologic responses under HAART. J Clin Immunol 2002, 22: 75-82. http://amedeo.com/lit.php?id=11998896 Gerken G. Sustained suppression of HCV replication and inflammatory activity after interleukin-2 therapy in patients with HIV/hepatitis C virus coinfection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 1458. http://amedeo.com/lit.php?id=11832683 Marchetti G, Meroni L, Varchetta S, et al. Low-dose prolonged intermittent interleukin-2 adjuvant therapy: results of a randomized trial among HIV-positive patients with advanced immune impairment. J Infect Dis 2002, 186: 606-616. http://amedeo.com/lit.php?id=12195347 Markowitz NP. Randomized, open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of &gt; or = 300/mm3: CPCRA 059. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 221-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11873071 Stellbrink HJ, Van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus highly active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA (COSMIC trial). AIDS 2002, 16: 1479-1487. http://amedeo.com/lit.php?id=12131185

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Intron A ver Interferon Invirase ver Saquinavir

Isoniazida (INH) 729

Isoniazida (INH)
Clase de Frmaco: Tubrculo esttico. Fabricante: La isoniazida es producida por varias empresas. Indicaciones: Tratamiento combinado para la tuberculosis. Tratamiento profilctico posterior a la seroconversin a la tuberculina. Dosis: 200 a 300 mg qd (4 a 5 mg/kg, mximo 300 mg) VO, la administracin IV solo en casos severos durante las dos primeras semanas de terapia. Para profilaxis de la neuropata deber de utilizarse 100 mg de piridoxina VO qd. Dosis peditrica: 6 (a 10) mg/kg qd, mximo 300 mg. Efectos Adversos: Hepatitis txica, ms frecuente en pacientes de edad avanzada, con enfermedad heptica crnica y abuso de alcohol. Neuropata perifrica. Suspender la isoniazida en casos severos y tratar con piridoxina y vitamina B12 por varias semanas. Psicosis. Sntomas del SNC. Fiebre, exantema, nusea, vmito, anemia, leucopenia y trombocitopenia. Comentarios/Advertencias: Las contraindicaciones son hepatitis aguda e historia de hepatopata asociada a la INH o reaccin febril importante, neuropata perifrica, macrohematuria. Los pacientes con epilepsia con tratamiento con carbamazepina o derivados de la hidantona requieren un ajuste de la dosis de estos medicamentos, en caso que se den simultneamente. Por las interacciones con barbitricos, cicloserina, teofilina, fenitona y rifampicina se deben de disminuir las dosis de estos medicamentos, a fin de reducir los efectos adversos de CNS. La absorcin se reduce si se toma simultneamente con anticidos a base de aluminio. No tomar bebidas alcohlicas durante el tratamiento. Precaucin con ddI, d4T y ddC por la neuropata perifrica. Inicialmente se efectuar dos veces por semana la biometra hemtica y la determinacin de transaminasas, bilirrubina y funcin renal. Suspender la isoniazida si existe elevacin de transaminasas ms de tres veces de los niveles iniciales y sntomas, o con elevacin de cinco veces con la ausencia de sntomas. Referencias:
293. Benator D, Bhattacharya M, Bozeman L, et al. Rifapentine and isoniazid once a week versus rifampicin and isoniazid twice a week for treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a randomised clinical trial. Lancet 2002, 360: 528. http://amedeo.com/lit.php?id=12241657 Casado JL, Moreno S, Fortun J, et al. Risk factors for development of tuberculosis after isoniazid chemoprophylaxis in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2002, 34:386-389. http://amedeo.com/lit.php?id=11753825 Gurumurthy P, Ramachandran G, Hemanth Kumar AK, Rajasekaran S, Padmapriyadarsini C, Swaminathan S et al. Malabsorption of rifampin and isoniazid in HIV-infected patients with and without tuberculosis. Clin Infect Dis 2004; 38: 280-3. Epub 2003 Dec 19. http://amedeo.com/lit.php?id=14699462 Sadaphal P, Astemborski J, Graham NM, et al. Isoniazid preventive therapy, hepatitis c virus infection, and hepatotoxicity among injection drug users infected with mycobacterium tuberculosis. Clin Infect Dis 2001, 33: 1687-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11641824 Scholten JN, Driver CR, Munsiff SS, Kaye K, Rubino MA, Gourevitch MN et al. Effectiveness of isoniazid treatment for latent tuberculosis infection among human immunodeficiency virus (HIV)infected and HIV-uninfected injection drug users in methadone programs. Clin Infect Dis 2003; 37: 1686-92. Epub 2003 Nov 17. http://amedeo.com/lit.php?id=14689352

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Perfiles de los Frmacos

Itraconazol
Nombre Comercial: Sempera Cpsulas de 100 mg. Solucin oral (Sempera Lquido) con 10 mg/ml (150 ml) Clase de Frmaco: Antimictico. Fabricante: Janssen-Cilag / GlaxoSmithKline Indicaciones: Histoplasmosis, aspergilosis, infecciones por Cndida resistente a tratamiento (segunda alternativa). Dosis: Histoplasmosis, aspergilosis 200 mg bid. Infecciones por Cndida resistente a fluconazol: 100 mg qd a 100 mg bid (se puede elevar a 200 mg bid), idealmente utilizar la solucin oral. Efectos Adversos: Nusea, vmito, exantema, mareos, hepatitis txica. Comentarios/Advertencias: Por las numerosas interacciones y por los niveles plasmticos, la administracin oral de itraconazol es problemtica. Sin embargo, en comparacin con el fluconazol, el itraconazol es efectivo contra varias cepas de candidiasis no albicans, aspergilosis e histoplasmosis. No se debe de administrar simultneamente con ddI, bloqueadores H2, omeprazol y anticidos. Asimismo se debe de evitar con la administracin de (cpsulas o solucin oral) rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitona, fenobarbital, simvastatina, lovastatina e isoniazida (disminuyen la biodisponibilidad del itraconazol). El itraconazol incrementa los niveles sricos de ciclosporina, antagonistas de calcio, digoxina, lovastatina, simvastatina e indinavir. Dosis ajustada del indinavir: 600 mg tid. El itraconazol tiene un efecto inotrpico negativo y no debe de administrarse a pacientes con insuficiencia cardiaca, a menos que el beneficio exceda los riesgos. Para lograr una mxima absorcin del itraconazol: Las cpsulas deben de tomarse inmediatamente despus de una comida abundante. Las bebidas cidas como bebidas de cola y jugo de naranja pueden incrementar la absorcin.

La solucin oral debe de tomarse entre comidas, no deber tomarse con jugo de toronja. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=114 Referencias:
298. Caillot D, Bassaris H, McGeer A, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Clin Infect Dis 2001, 33: e83-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11550120 Chariyalertsak S, Supparatpinyo K, Sirisanthana T, Nelson KE. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIV infection in thailand. Clin Infect Dis 2002, 34: 277-284. http://amedeo.com/lit.php?id=11740718

299.

Kivexa 731
300. Crommentuyn KM, Mulder JW, Sparidans RW, Huitema AD, Schellens JH, Beijnen JH. Drug-drug interaction between itraconazole and the antiretroviral drug lopinavir/ritonavir in an HIV-1-infected patient with disseminated histoplasmosis. Clin Infect Dis 2004; 38: e73-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15095234 Wheat LJ, Connolly P, Haddad N, et al. Antigen clearance during treatment of disseminated histoplasmosis with itraconazole versus fluconazole in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 248-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11751146

301.

Kaletra ver Lopinavir

Kivexa
Combinacin de 3TC (300 mg) y abacavir (600 mg). Como con Ziagen, vigilar el sndrome de hipersensibilidad. Nombre comercial en los EE UU: Epzicom Clase de Frmaco: Inhibidor nuclesido de la Transcriptasa Reversa (NRTI) Fabricante: GlaxoSmithKline Indicacin: infeccin por HIV Dosis: Una tableta diaria. Reemplazar Kivexa con los medicamentos individuales si existe alteracin en la funcin renal (depuracin de creatinina menor de 50 ml/min), para poder ajustar la dosis de 3TC. Efectos Adversos: Sndrome de hipersensibilidad con el abacavir (vase la seccin de abacavir!). Comentarios/Advertencias: El sndrome de hipersensibilidad con el abacavir ocurre en un 8% de los pacientes, puede poner en riesgo la vida. Para una descripcin detallada, vase el apartado de abacavir. El Kivexa se encuentra contraindicado con funcin heptica alterada. Para mayor informacin, vase los apartados de abacavir y 3TC. Fuentes de Internet: http://hiv.net/link.php?id=240 Referencias:
302. DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004; 39 :103846. http://amedeo.com/lit.php?id=15472858

Klacid ver Claritromicina Lamivudine ver 3TC Lexiva ver Fosamprenavir

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Perfiles de los Frmacos

Lopinavir
El lopinavir es un inhibidor de proteasa relativamente bien tolerado y efectivo para la terapia de rescate, es especial en pacientes que han utilizado IP con mltiples mutaciones que confieren resistencia. No se ha determinado Kaletra es superior o no a los otros IP potenciados como terapia inicial. Las desventajas incluyen dislipidemia significativa, probablemente ms importante en comparacin con otros IP. Como con todos los IP, la lipodistrofia y las interacciones medicamentosas deben de considerarse. Nombre Comercial: Kaletra Cpsulas con 133.3 mg de lopinavir (LPV) + 33.3 mg de ritonavir (RTV); frasco con 180 cpsulas. Solucin con 80 mg de lopinavir + 20 mg de ritonavir por ml; frasco con 160 ml. Debe de mantenerse en refrigeracin. Clase de Frmaco: Inhibidor de Proteasa. Fabricante: Abbott. Indicacin: Infeccin por HIV. Dosis Oral: 3 cpsulas bid 5 ml de solucin bid con alimento. En combinacin con efavirenz o nevirapina, la dosis se debe incrementar a 4 cpsulas bid o 6.5 ml de solucin bid. Medir niveles plasmticos. Efectos Adversos: Diarrea, nusea, dislipidemia y lipodistrofia son los principales. Cefalea y elevacin de transaminasas. Comentarios/Advertencias: Las interacciones medicamentosas son numerosas. Todos los frmacos metabolizados por los sistemas enzimticos CYP3A o CYP2D6 estn contraindicados: Flecainida, propafenona, astemizol, terfenadina, ergotamnicos, cisaprida, pimozida, midazolam y triazolam. La rifampicina y la hierba de San Juan reducen la eficacia del lopinavir. Precaucin con: lovastatina, simvastatina (miopata, rabdomilisis), carbamazepina, fenobarbital, fenitona o sildenafil (hipotensin), amiodarona, warfarina, lidocaina, antidepresivos tricclicos, quinidina, ciclosporina, tacrolimus. En pacientes con funcin heptica alterada se deben medir los niveles plasmticos, especialmente en los casos con infeccin por hepatitis B o C concomitante o transaminasas elevadas significativamente. Si el lopinavir se combina con didanosina, sta se debe administrar una hora antes o dos horas despus de lopinavir. El lopinavir en solucin contiene alcohol, por lo tanto no se debe coadministrar con disulfiram o metronidazol. Precaucin con anticonceptivos orales (la anticoncepcin no es segura). Cuando se utiliza con rifabutina, se debe reducir la dosis en un 75% de la rifabutina, i.e. 150 mg qd cada dos das. Podra ser necesario incrementar la dosis de metadona. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=116

Lopinavir 733 Referencias:


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Perfiles de los Frmacos

Mavid ver Claritromicina Mycobutin ver Rifabutina

Nelfinavir
Es un IP relativamente bien tolerado pero tiene menor potencia que los IP potenciados. Una terapia con HARRT con base en nelfinavir como IP es menos potente que las combinaciones basadas en los NNRTI. Los problemas principales incluyen el nmero elevado de cpsulas y la diarrea frecuente. Las cpsulas de 625 mg permiten la reduccin del nmero de cpsulas a 2 cpsulas bid, pero todava no se encuentra disponible. Nombre Comercial: Viracept Tabletas de 250 mg, polvo oral de 50 mg/g, con 144 g Clase de Frmaco: Inhibidor de Proteasa Fabricante: Roche Indicacin: Infeccin por HIV. Dosis Oral: 1250 mg bid 750 mg tid con alimentos. Efectos Adversos: Diarrea. Pueden presentarse el meteorismo y la nusea. Lipodistrofia, dislipidemia y reduccin de la tolerancia a la glucosa. Comentarios/Advertencias: Contraindicado como tratamiento concomitante con rifampicina, anticonceptivos orales, astemizol, terfenadina, cisaprida, triazolam, ergotamnicos, simvastatina, lovastatina y la hierba de San Juan. En combinacin con rifabutina: 150 mg de rifabutina qd e incrementar la dosis de nelfinavir a 1,000 mg tid. Metadona: Se debe incrementar la dosis si hay sntomas de abstinencia. Sildenafil: Mximo 25 mg/48 h. El nelfinavir se debe administrar con alimentos. La diarrea usualmente se puede controlar con loperamida (2 mg despus de cada evacuacin diarrica, con un mximo de 16 mg/da). No se recomienda potenciarlo con ritonavir ya que los niveles no cambian significativamente. Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=118 Referencias:
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Nevirapina 735
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Neupogen ver G-CSF

Nevirapina
La nevirapina es un NNRTI frecuentemente prescrito que se usa con eficacia como profilaxis de la transmisin materno-fetal. Como todos los NNRTI, una sola mutacin puntual es suficiente para desarrollar un grado elevado de resistencia. La nevirapina es muy usada para simplificar las combinaciones de HAART. El incremento gradual de la dosis es necesario para prevenir reacciones alrgicas. La nevirapina tiene una tolerabilidad adecuada a largo plazo y un perfil de lpidos favorable. El problema principal adems del desarrollo de resistencia, es la hepatotoxicidad en los primeros meses de tratamiento (vase adelante). Nombre Comercial: Viramune Tabletas de 200 mg Suspensin de 50 mg/5ml Clases de Frmaco: Inhibidor de la transcriptasa reversa no anlogo de nuclesido (NNRTI). Fabricante: Boehringer-Ingelheim Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: 1 tableta bid. Siempre empezar con incremento gradual. La dosis inicial ( 1 tableta/da por dos semanas) reduce la frecuencia de exantema. Para reiniciar el tratamiento despus de una interrupcin, en general no es necesaria la administracin inicial si el frmaco fue bien tolerado anteriormente. Debido a su vida media prolongada, la nevirapina debe suspenderse por lo menos tres das antes

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Perfiles de los Frmacos

de los otros frmacos administrados, para prevenir el desarrollo de resistencia. La nevirapina puede administrarse con o sin alimentos. Efectos Adversos: Principalmente hepatotoxicidad y exantema. Con menor frecuencia: Fiebre, nusea, somnolencia, cefalea y mialgia. Estos efectos adversos pueden ocurrir con o sin hepatotoxicidad y/o exantema. La GT se eleva frecuentemente. Para detectar la hepatotoxicidad (ocurre en 15%, se define como incremento en transaminasas por lo menos tres veces sobre el lmite superior normal), las pruebas de funcin heptica deben monitorearse cada dos semanas por los primeros dos meses. Posteriormente son necesarios los exmenes mensuales, ya que ms de la mitad de los episodios de hepatotoxicidad ocurren despus de la cuarta parte del tratamiento. En el caso de hepatotoxicidad el tratamiento debe ser suspendido hasta que las pruebas de funcin heptica regresen a los niveles basales. El tratamiento se debe restablecer con 200 mg qd. La dosis puede ser incrementada a 200 mg bid despus de un periodo de observacin prolongado. Si las enzimas hepticas se vuelven a incrementar la nevirapina deber suspenderse permanentemente. La pgina web de la EMEA proporciona guas detalladas: http://hiv.net/link.php?id=120. En las primeras seis semanas de tratamiento es usual la aparicin de exantema, con frecuencia pruriginoso, que puede tratarse con antihistamnicos si las membranas mucosas no se encuentran afectadas y las transaminasas permanecen normales. Las formulaciones tpicas son efectivas contra el prurito. La nevirapina debe suspenderse si hay exantema severo; en esos casos se deben utilizar esteroides (por ejemplo prednisolona 1 mg/kg por 3-5 das). La nevirapina debe ser suspendida si ocurren sntomas sistmicos (fiebre, conjuntivitis, mialgia, artralgia y malestar general). Si el exantema se presenta en las primeras dos semanas del tratamiento, la dosis no se debe incrementar hasta que se resuelva completamente. El tratamiento profilctico con esteroides o antihistamnicos no se recomienda. Comentarios/Advertencias: Precaucin al ser utilizado en pacientes con disfuncin heptica (medir niveles plasmticos). Contraindicado en tratamiento concomitante con rifampicina, ketoconazol, hierba de San Juan y anticonceptivos orales. Derivados Azoles: Sse debe utilizar fluconazol como tratamiento antimictico. Ajuste de dosis en combinacin con: o Indinavir: incrementar dosis de indinavir a 1000 mg tid. o Metadona: si ocurren sntomas de abstinencia, se puede incrementar la dosis. La nevirapina tiene un perfil favorable a largo plazo. En particular los niveles de lpidos usualmente se modifican favorablemente. La GT se incrementa en la mayora de los casos en el tratamiento a largo plazo. Se pueden tolerar las concentraciones superiores a 150 U/I. La nevirapina no se debe administrar para la profilaxis postexposicin.

Nevirapina 737 Fuentes de Internet: EE UU: http://hiv.net/link.php?id=121 Referencias:


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Norvir ver Ritonavir Pegasys ver Interferon PegIntron ver Interferon Pentacarinat ver Pentamidina

Pentamidina
Nombre Comercial: Pentacarinat Frasco de 300 mg Clase de Frmaco: Antibitico Fabricante: Aventis, GlaxoSmithKline Indicaciones: Tratamiento y como profilaxis secundaria para neumona por P. jiroveci, si el cotrimoxazole se encuentra contraindicado (hipersensibilidad, resistencia al tratamiento). Dosis: Tratamiento: 200-300 mg de Pentacarinat IV por cinco das (4 mg/kg), despus la mitad de la dosis. En casos moderados a leves, inhalaciones diarias con 300 mg. En insuficiencia renal y con depuracin de creatinina de 50 a 10 ml/min: 4 mg/kg cada 24-36 horas; por debajo de 10 ml/min: 4 mg/kg cada 48 horas. Profilaxis: Inhalacin de 300 mg 1-2 veces por mes. Efectos Adversos: Son frecuentes con la administracin IV. Incluyen la nusea, el vmito, el sabor metlico y la nefrotoxicidad (aumenta la creatinina en la segunda semana de tratamiento) evoluciona a insuficiencia renal. Puede presentarse hipo o hiperglucemia (hasta meses despus de haber terminado el tratamiento), hipotensin aguda, arritmia, pancreatitis. Leucopenia y trombocitopenia. Las inhalaciones pueden inducir tos y rara vez asma. Comentarios/Advertencias: Inhalaciones: La pentamidina como aerosol esta contraindicado en el asma y con el tratamiento con beta bloqueadores. Las inhalaciones pueden ser ineficaces en enfermedad pulmonar. Antes de las inhalaciones es preferible un -adrenrgico. Infusiones: Precaucin en casos de insuficiencia heptica y renal, hiper o hipotensin, hiperglucemia, citopenia. Se debe vigilar siempre la ingesta suficiente de lquidos y electrolitos. No debe administrarse simultneamente con otros

Pirimetamina 739 frmacos nefrotxicos (por ejemplo los aminoglucsidos, la anfotericina B, el foscarnet). Los pacientes deben permanecer en posicin supina antes, durante y despus de las infusiones. (Precaucin: hipotensin). La pentamidina debe ser adminsitrada lentamente, durante aproximadamente en 2 horas. Monitoreo diario de BUN, creatinina srica, biometra hemtica, glucosa en ayuno, EGO y electrolitos sricos. Semanalmente deber de vigilarse las bilirrubinas, fosfatasa alcalina y transaminasas. Referencias:
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Proleukin ver Interleucina-2

Pirimetamina
Nombre Comercial: Daraprim Tabletas de 25 mg Fabricante: GlaxoSmithKline Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de toxoplasmosis cerebral. Profilaxis para la neumona por Pneumocystis. Dosis: Tratamiento para la toxoplasmosis: Daraprim 2 tabletas de 25 mg bid por 3 das, posteriormente la mitad de la dosis) ms Leucovorin 1 tableta de 15 mg diario ms sulfadiazina clindamicina atovacuona (segunda eleccin). Profilaxis para PCP en combinacin con dapsona: Daraprim 2 tabletas de 25 mg por semana ms Dapsone 1 tableta de 50 mg qd ms Leucovorin 2 tabletas de 15 mg por semana.

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Perfiles de los Frmacos

Efectos Adversos: nusea, colicos, vmito, diarrea, leucopenia, anemia o trombocitopenia. Rara vez convulsiones, tremor o ataxia. Comentarios/Advertencias: La pirimetamina est contraindicada en la anemia megaloblstica como resultado de la deficiencia de cido flico. Precaucin en pacientes con convulsiones, insuficiencia renal, asma o deficiencia de G6PD. Todos los pacientes con pirimetamina deben recibir cido folnico para disminuir el riesgo de mielosupresin. El monitoreo de la biometra hemtica debe ser semanal. Informacin del producto RU: http://hiv.net/link.php?id=124 Referencias:
361. Chene G, Morlat P, Leport C, et al. Intention-to-treat vs. on-treatment analyses of clinical trial data: experience from a study of pyrimethamine in the primary prophylaxis of toxoplasmosis in HIV-infected patients. Control Clin Trials 1998, 19: 233-48. http://amedeo.com/lit.php?id=9620807 Chirgwin K, Hafner R, Leport C, et al. Randomized phase II trial of atovaquone with pyrimethamine or sulfadiazine for treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 2002, 34: 1243-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11941551 Jacobson JM, Hafner R, Remington J, et al. Dose-escalation, phase I/II study of azithromycin and pyrimethamine for the treatment of toxoplasmic encephalitis in AIDS. AIDS 2001, 15: 583-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11316995 Payen MC, De Wit S, Sommereijns B, Clumeck N. A controlled trial of dapsone versus pyrimethamine-sulfadoxine for primary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmosis in patients with AIDS. Biomed Pharmacother 1997, 51: 439-45. http://amedeo.com/lit.php?id=9863502 Podzamczer D, Miro JM, Ferrer E, et al. Thrice-weekly sulfadiazine-pyrimethamine for maintenance therapy of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000, 19: 89-95. http://amedeo.com/lit.php?id=10746493 Schurmann D, Bergmann F, Albrecht H, et al. Twice-weekly pyrimethamine-sulfadoxine effectively prevents Pneumocystis carinii pneumonia relapse and toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. J Infect 2001, 42: 8-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11243747 Schurmann D, Bergmann F, Albrecht H, et al. Effectiveness of twice-weekly pyrimethaminesulfadoxine as primary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis in patients with advanced HIV infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21: 353-61. http://amedeo.com/lit.php?id=12072919 Torre D, Casari S, Speranza F, et al. Randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethamine-sulfadiazine for therapy of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42: 1346-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9624473

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Rebetol ver Ribavirina

Ribavirina
Nombre Comercial: Copegus (Roche), tabletas de 200 mg Rebetol (Essex), cpsulas de 200 mg Clase de Frmaco: Virosttico Indicaciones: Infeccin por Hepatitis C, slo con la combinacin con interfern Dosis: La dosis total diaria es de 800 mg si el peso < 65 kg; es de 1,000 mg si el peso es de 65-85 kg; de 1,200 mg para > 85 kg. Las cpsulas se deben de dividir en dos tomas diarias y se deben tomar con alimentos. La duracin del tratamiento depende del genotipo y del xito del tratamiento

Ribavirina 741 Efectos Adversos: El ms frecuente es la anemia hemoltica. Pueden presentarse molestias gastrointestinales, cefalea y fatiga. Rara vez hay acidosis lctica y pancreatitis en asociacin con los NRTI. Comentarios/Advertencias: La ribavirina est contraindicada en enfermedad coronaria severa, insuficiencia renal, cirrosis heptica descompensada y hemoglobinopatas. Asimismo esta contraindicada en el embarazo, se requiere una anticoncepcin segura por el potencial teratognico de la ribavirina. Se debe disminuir la dosis cuando la hemoglobina < 10 g/dl o cuando disminuye ms de 2 g/dl. La dosis se disminuye a 600-800 mg/da; considrese la eritropoyetina. Suspender ribavirina cuando la hemoglobina < 8.5 g/dl. Evitar el tratamiento concomitante con otros medicamentos que causen mielosupresin. La ribavirina puede causar acidosis lctica cuando se combina con otros anlogos de nuclesidos. Al parecer, el riesgo se incrementa especialmente al combinarla con ddI, pero se debe vigilar con cualquier otro NRTI. La depresin inducida por el Efavirenz puede ser peor con la ribavirina. El monitoreo de las pruebas de laboratorio (BH, AST, ALT, amilasa, lipasa) se debe de realizar cada dos semanas, despus cada mes. En caso de sntomas inespecficos se deben medir las concentraciones de lactato. Fuentes de Internet: EUA: Copegus: http://hiv.net/link.php?id=197, Rebetol: http://hiv.net/link.php?id=126 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos


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Rescriptor ver Delavirdine Retrovir ver AZT Reyataz ver Atazanavir

Rifabutina
Nombre Comercial: Mycobutin Cpsulas de 150 mg Clase de Frmaco: Antibitico Fabricante: Pharmacia Indicaciones: Infeccin por Mycobacterium avium complex (MAC) en combinacin con otros dos medicamentos (generalmente etambutol y azitromicina). Dosis: 300 mg de rifabutina diario (+ azitromicina + etambutol). Insuficiencia renal: Disminucin de la dosis en un 50 % con depuracin de creatinina < 30 ml/min.

Rifabutina 743 Ajuste de dosis con los siguientes antirretrovirales:


Recomendacin Rifabutina: 150 mg cada dos das o tres veces por semana. Rifabutina: 150 mg cada dos das o tres veces por semana. Rifabutina: 150 mg cada dos das o tres veces por semana. Rifabutina: 150 mg cada dos das o tres veces por semana. Rifabutina: 150 mg cada dos das o tres veces por semana. Considerar Rifabutina: 150 mg cada dos das o tres veces por semana. Posteriores disminuciones pueden ser necesarias. Nelfinavir Nelfinavir 1,000 mg tid 1,250 mg bid + Rifabutina: 150 mg qd Delavirdine Rifabutina est contraindicado Efavirenz Rifabutina: Incrementar la dosis a 450 QD o 600 mg dos a tres veces por semana. Nevirapina Dosis estndar * /r = potenciado con ritonavir Frmaco Atazanavir/r* Fosamprenavir/r Indinavir/r* Lopinavir/r* Saquinavir/r* Tipranavir/r*

Efectos Adversos: Nusea, vmito, elevacin de enzimas hepticas, ictericia. La uveitis generalmente se presenta con una dosis diaria > 300 mg y tratamiento concomitante con claritromicina y fluconazol. Coloracin roja de la orina, piel y secreciones corporales (el paciente debe estar informado). Comentarios/Advertencias: La rifabutina esta contraindicada en casos de hipersensibilidad conocida a rifabutina o rifampicina; asi como en casos de trombocitopenia y disfuncin heptica severa. La rifabutina puede disminuir la eficacia de los siguentes medicamentos: Analgsicos, anticoagulantes, corticoesteroides, ciclosporina, digitlicos (excepto digoxina), dapsone, antidiabticos orales, anticonceptivos orales, analgsicos narcticos, fenitona y quinidina. Es probable que las concentraciones plasmticas de rifabutina se incrementen por la eritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el fluconazol y la claritromicina. Los anticidos deben tomarse al menos tres horas despus de la rifabutina. Al inicio se debe realizar la biometra hemtica y el monitoreo de enzimas hepticas cada dos semanas, posteriormente cada mes. Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=129 Referencias:
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Perfiles de los Frmacos


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Rifampina
Clase de Frmaco: Tuberculoesttico Fabricante: La rifampicina es producida por varias empresas. Indicacin: Tuberculosis. Dosis: 600 mg diario (peso corporal > 50 kg) 450 mg (peso corporal < 50 kg). Idealmente debe tomarse en la maana con el estmago vaco. Efectos Adversos: Hepatitis txica (en un 20 %), cambios colestsicos. Coloracin roja de la orina y de otros fluidos corporales (el paciente debe de estar informado). Los lentes de contacto suaves pueden adquirir cierta coloracin roja. Las alergias son frecuentes. Molestias gastrointestinales como nusea, vmito y diarrea. Comentarios/Advertencias: Precaucin en pacientes con enfermedad heptica crnica. Suspender la rifampicina si la ALT > 100 U/l si hay elevacin de bilirrubinas (es posible realizar la reexposicin al medicamento con elevacin gradual de la dosis despus de que los niveles vuelvan a ser normales) y en pacientes con diarrea severa y persistente (colitis pseudomembranosa). Se deber evitar el uso de rifampicina si es necesario dar tratamiento ARV concomitante con NNRTI e IP. La rifampicina incrementa el metabolismo de varios medicamentos, reduciendo su eficacia si se administra conjuntamente. Estos medicamentos incluyen atovacuona, warfarina, barbitricos, benzodiazepinas, beta bloqueadores, claritromicina, anticonceptivos, esteroides, antihipoglucemiantes orales, ciclosporina, dapsona, digitlicos, doxiciclina, eritromicina, haloperidol, ketoconazol, metadona, fenitona, teofilina, trimetoprim, verapamilo. La combinacin con ketoconazol o voriconazol est contraindicada.

Ritonavir 745 Los anticidos, opicidos y anticolinrgicos reducen la biodisponibilidad de la rifampicina, si se administra simultneamente por va oral. Para evitar esta interaccin, la rifampicina debe de administrarse varias horas antes del medicamento. No debe de utilizarse en el embarazo. Se deben monitorear la biometra hemtica y las pruebas de funcin heptica cada quincena o cada dos semanas. Referencias:
399. Chiu J, Nussbaum J, Bozzette S, et al. Treatment of disseminated Mycobacterium avium complex infection in AIDS with amikacin, ethambutol, rifampin, and ciprofloxacin. Ann Intern Med 1990, 113: 358-61. http://amedeo.com/lit.php?id=2382918 Finch CK, Chrisman CR, Baciewicz AM, Self TH. Rifampin and rifabutin drug interactions: an update. Arch Intern Med 2002, 162:985-92. http://amedeo.com/lit.php?id=11996607 Gordin FM, Cohn DL, Matts JP, Chaisson RE, O'Brien RJ. Hepatotoxicity of rifampin and pyrazinamide in the treatment of latent tuberculosis infection in HIV-infected persons: is it different than in HIV-uninfected persons? Clin Infect Dis 2004; 39: 561-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15356822 Gurumurthy P, Ramachandran G, Hemanth Kumar AK, et al. Decreased bioavailability of rifampin and other antituberculosis drugs in patients with advanced human immunodeficiency virus disease. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4473-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15504887 Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with HIV infection. N Engl J Med 1999, 340:367-73. Justesen US, Andersen AB, Klitgaard NA, Brosen K, Gerstoft J, Pedersen C. Pharmacokinetic interaction between rifampin and the combination of indinavir and low-dose ritonavir in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2004; 38: 426-9. Epub 2004 Jan 12. http://amedeo.com/lit.php?id=14727216 la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, et al. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1553-60. http://amedeo.com/lit.php?id=15105105 Patel A, Patel K, Patel J, Shah N, Patel B, Rani S. Safety and Antiretroviral Effectiveness of Concomitant Use of Rifampicin and Efavirenz for Antiretroviral-Naive Patients in India Who Are Coinfected With Tuberculosis and HIV-1. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 1166-1169. http://amedeo.com/lit.php?id=15319677 Ribera E, Pou L, Lopez RM, et al. Pharmacokinetic interaction between nevirapine and rifampicin in HIV-infected patients with tuberculosis.PG - 450-3 J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28: 450-3. http://amedeo.com/lit.php?id=11744833 Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, et al. A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and Claritromicina versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N Engl J Med 1996, 335: 377-83. http://amedeo.com/lit.php?id=8676931

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Ritonavir
Debido a los efectos adversos gastrointestinales, el ritonavir a dosis teraputicas tiene baja tolerancia y rara vez se prescribe. Sin embargo, el ritonavir ha tomado importancia como frmaco potenciador de otros inhibidores de proteasa. En estas combinaciones, cuando se utilizan dosis bajas, los efectos adversos son tolerables. Se deben considerar numerosas interacciones medicamentosas. Nombre comercial: Norvir Cpsulas de 100 mg Solucin oral de 80 mg/ml Clase de frmaco: Inhibidor de Proteasa Fabricante: Abbott

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Perfiles de los Frmacos

Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: En casos raros, en los que el ritonavir se usa como IP nico, la dosis es 600 mg bid (incrementar la dosis durante dos semanas: 300 mg bid los das 1-2, 400 mg bid los das 3-5, 500 mg bid das 6-13). El uso ptimo del ritonavir es como potenciador de otros IP. Se administra diariamente en combinacin con: o Saquinavir (Fortovase o Invirase): o 100 mg de ritonavir bid + 1,000 mg de saquinavir bid o 400 mg de ritonavir bid + 400 mg de saquinavir bid o Indinavir (Crixivan): o 100 mg de ritonavir bid + 800 mg de indinavir bid o 400 mg de ritonavir bid + 400 mg de indinavir bid o Amprenavir (Agenerase): o 100 mg de ritonavir bid + 600 mg de amprenavir bid o 200 mg de ritonavir qd + 1200 mg de amprenavir qd o Lopinavir (Kaletra): Combinacin fija, ver lopinavir. o Atazanavir (Reyataz): o 100 mg de ritonavir qd + 300 mg de atazanavir qd. o Fosamprenavir: o 200 mg de ritonavir qd + 1,400 mg de fosamprenavir qd (el rgimen de una sola dosis diaria no se recomienda en pacientes con experiencia !) o o 100 mg de ritonavir bid + 700 mg de fosamprenavir bid. Efectos Adversos: Son muy frecuentes con dosis teraputicas de IP nico (600 mg): nusea, vmito, diarrea, cefalea, parestesia perioral y sensaciones elctricas en brazos y piernas. Elevacin de transaminasas y GT, dislipidemia a menudo significativa, reduccin de tolerancia a la glucosa y en raras ocasiones diabetes mellitus. Lipodistrofia. Comentarios/Advertencias: Incluso las dosis bajas en combinacin con otros IP como potenciadores, tienen mltiples interacciones medicamentosas. Los siguientes medicamentos estn contraindicados: Rifampicina, amiodarona, astemizol, bepiridil, terfenadina, encainida, flecainida, cisaprida, triazolam, ergotamina, simvastatina, lovastatina, quinidina y la hierba de San Juan. Se debe evitar el Sildenafil. Se debe tener cuidado y se deben medir las concentraciones plasmticas de ritonavir y de ser posible, tambin de los siguientes medicamentos cuando se usan simultneamente: Metadona, inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus), antibiticos macrlidos (eritromicina, claritromicina), esteroides, calcio antagonistas, antidepresivos tricclicos, otros antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolpticos (haloperidol, risperidona, tioridazina), frmacos antimicticos (ketoconazol, itraconazol), carbamazepina, tolbutamida, rifabutina, teofilina y warfarina.

Saquinavir 747 Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=31 Referencias:


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410. 411.

412.

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414.

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416.

417. 418. 419.

Roferon ver Interfern

Saquinavir
El saquinavir fue el primer IP que se autoriz para el tratamiento de HIV en 1995. Es bien tolerado excepto por las alteraciones gastrointestinales y no presenta problemas serios a corto plazo. Se debe de administrar exclusivamente con ritonavir. Recientemente las cpsulas de Invirase 500 se aprobaron en EUA y Europa. Actualmente la formulacin preferida de saquinavir es Invirase 500. Nombre comercial: Invirase, Fortovase Cpsulas de 500 mg (Invirase 500) = formulacin de eleccin de saquinavir Cpsulas de gel blando de 200 mg (Fortovase) Cpsulas de 200 mg (Invirase) = no debe de utilizarse ms Clase de Frmaco: Inhibidor de Proteasa

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Perfiles de los Frmacos

Fabricante: Hoffmann-La Roche Indicacin: Infeccin por HIV Dosis Oral: Se prefiere el tratamiento en combinacin con ritonavir: Fortovase o Invirase: 1,000 mg bid ms 100 mg de ritonavir bid. El tratamiento sin potenciar (slo en excepciones): 1,200 mg tid (6 cpsulas tid). Efectos Adversos: Principalmente gastrointestinales: diarrea, nusea, molestia abdominal y meteorismo. Es raro que se presente elevacin de transaminasas o GT y cefalea. Al igual que con otros IP, la lipodistrofia, la dislipidemia y la reduccin de la tolerancia a la glucosa se pueden presentar con el tratamiento a largo plazo. Comentarios/Advertencias: Est contraindicado como tratamiento concomitante con rifampicina, astemizol, terfenadina, cisaprida, triazolam, ergotamina, simvastatina, lovastatina y la hierba de San Juan. Si el saquinavir no se combina con otros inhibidores de proteasa, se debe tomar con alimentos. Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=132 Referencias:
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421.

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430.

431.

Sulfadiazina 749
432. 433. 434. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, et al. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 234-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11740713 Plosker G, Scott L. Saquinavir: A Review of its use in boosted regimens for treating HIV infection. Drugs 2003; 63: 1299-1324. http://amedeo.com/lit.php?id=12790697 Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. Trout H, Mentre F, Panhard X, Kodjo A, Escaut L, Pernet P et al. Enhanced saquinavir exposure in human immunodeficiency virus type 1-infected patients with diarrhea and/or wasting syndrome. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 538-45. http://amedeo.com/lit.php?id=14742207

435.

Sempera ver Itraconazol Sobelin ver Clindamicina Stavudine ver d4T

Sulfadiazina
Clase de Frmaco: Antibitico de la sulfonamida. Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de la toxoplasmosis cerebral, solamente en combinacin con pirimetamina. Dosis: Para tratamiento 2-3 veces 500 mg tabletas qid (dosis diaria de 4-6 g). Para profilaxis reducir a la mitad de la dosis (500 mg qid). Insuficiencia renal: Depuracin de creatinina de 50-10 ml/min: Mitad de la dosis. Si es menor de 10 ml/min: Administrar un tercio de la dosis. Efectos Adversos: Es frecuente la alergia con prurito, fiebre y urticaria, en ocasiones son limitantes para el tratamiento. Raros: sndrome de Stevens-Johnson. Molestias gastrointestinales como nusea, vmito, diarrea. Problemas renales con insuficiencia renal, cristaluria, nefrolitiasis en un 7%. Anemia, leucopenia, trombocitopenia. Puede haber elevacin de enzimas hepticas. Comentarios/Advertencias: La sulfadiazina est contraindicada en casos de hipersensibilidad a las sulfonamidas, en las alergias a las sulfonilureas, acetazolamidas o diurticos tiazidicos, tambin en la deficiencia de G6PD, en la insuficiencia renal y en la enfermedad o disfuncin heptica severa (por ejemplo hepatitis aguda) y durante el embarazo y la lactancia. La sulfadiazina puede incrementar las concentraciones de las sulfonilureas (hipoglucemiantes orales), anticoagulantes y difenilhidantona. La administracin concomitante con anticidos puede reducir la absorcin de la sulfadiazina (debe de administrarse con un lapso de diferencia de 1-2 horas). Vigilar la adecuada y suficiente ingesta de lquidos (al menos 2 litros). Vigilar con biometra hemtica, ALT, creatinina y BUN cada semana inicialmente. Vigilar EGO. En caso de cristaluria, alcalinizar la orina.

750

Perfiles de los Frmacos

Referencias:
436. Caumes E, Bocquet H, Guermonprez G, et al. Adverse cutaneous reactions to pyrimethamine/sulfadiazine and pyrimethamine/clindamycin in patients with AIDS and toxoplasmic encephalitis. Clin Infect Dis 1995, 21: 656-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8527561 Chirgwin K, Hafner R, Leport C, et al. Randomized phase II trial of atovaquone with pyrimethamine or sulfadiazine for treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome: ACTG 237/ANRS 039 Study. Clin Infect Dis 2002, 34: 1243-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11941551 Dannemann B, McCutchan JA, Israelski D, et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. A randomized trial comparing pyrimethamine plus clindamycin to pyrimethamine plus sulfadiazine. Ann Intern Med 1992, 116: 33-43. http://amedeo.com/lit.php?id=1727093 Katlama C, De Wit S, O'Doherty E, et al. Pyrimethamine-clindamycin vs. pyrimethamine-sulfadiazine as acute and long-term therapy for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996, 22: 268-75. http://amedeo.com/lit.php?id=8838183 Molina JM, Belenfant X, Doco-Lecompte T, et al. Sulfadiazine-induced crystalluria in AIDS patients with toxoplasma encephalitis. AIDS 1991, 5: 587-9. http://amedeo.com/lit.php?id=1863412 Podzamczer D, Miro JM, Bolao F, et al. Twice-weekly maintenance therapy with sulfadiazinepyrimethamine to prevent recurrent toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Ann Intern Med 1995, 123: 175-80. http://amedeo.com/lit.php?id=7598298

437.

438.

439.

440. 441.

Stocrin ver Efavirenz Sustiva ver Efavirenz

T-20 (Enfuvirtide)
El T-20 es prototipo de una nueva clase o familia de frmacos inhibidores de fusin. Fue autorizado en los EE UU y Europa desde 2003 para el tratamiento del HIV-1 en pacientes con tratamiento previo y en nios mayores de 6 aos que por lo menos han recibido alguno de los otros frmacos de las dems familias o clases (IP, NNRTI y NRTI) y que han presentado fracaso al tratamiento o intolerancia. Es bien tolerado, pero slo puede ser administrado como inyeccin subcutnea. En el futuro ser importante como terapia de rescate. Es importante que: El costo del tratamiento mensual es de ms de 2,000 Euros. T20 incrementa al doble el costo de HAART. Nombre Comercial: Fuzeon Clase de Frmaco: Inhibidor de Fusin Fabricante: Hoffmann-La Roche Indicacin: En la infeccin por HIV-1 en pacientes con evidencia de replicacin viral o fracaso virolgico an con HAART. Dosis: 90 mg por va subcutnea bid. Efectos Adversos: Generalmente es bien tolerado. Sin embargo, las reacciones locales en el sitio de inyeccin son los efectos adversos ms frecuentes: Eritema, inflamacin, induracin, exantema (cambiar los sitios de inyeccin). Puede haber inflamacin en ms de un sitio de aplicacin. En los estudios autorizados, aproximadamente el 10% de los pacientes requirieron el uso intermitente de

Tenofovir 751 analgsicos o sus actividades diarias fueron temporalmente alteradas. Sin embargo, slo el 3% de los pacientes suspendi el tratamiento. Los pacientes con T-20 tienen riesgo aumentado de contraer neumonas bacterianas, por lo que es importante vigilar los factores de riesgo para neumona (conteo de linfocitos T CD4 bajos, carga viral alta, usuarios de drogas IV, fumadores, historia de enfermedad pulmonar). Las reacciones de hipersensibilidad son raras (<1 %) e incluyen exantema fiebre, nusea, escalofros, hipotensin y transaminasemia. Comentarios/Advertencias: Se desconocen las interacciones con otros medicamentos. Sitios de inyeccin: Antebrazo, cadera posterior y abdomen. Cambiar los sitios de inyeccin. No aplicar en sitios donde existan datos de inflamacin por inyecciones previas. No aplicar en sitios de cicatriz, escaras o donde exista alteracin de la integridad de la piel. Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=225 Referencias:
442. 443. Ball RA, Kinchelow T. Injection site reactions with the HIV-1 fusion inhibitor enfuvirtide. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 826-31. http://amedeo.com/lit.php?id=14576660 Barretina J, Blanco J, Bonjoch A, Llano A, Clotet B, Este JA. Immunological and virological study of enfuvirtide-treated HIV-positive patients. AIDS 2004; 18: 1673-82. http://amedeo.com/lit.php?id=15280778 Cervia JS, Smith MA. Enfuvirtide (T-20): a novel HIV type 1 fusion inhibitor. Clin Infect Dis 2003; 37: 1102-6. http://amedeo.com/lit.php?id=14523775 Clotet B, Raffi F, Cooper D, et al. Clinical management of treatment-experienced, HIV-infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. AIDS 2004; 18: 1137-46. http://amedeo.com/lit.php?id=15166529 Dando TM, Perry CM. Enfuvirtide. Drugs 2003; 63: 2755-66 http://amedeo.com/lit.php?id=14664654 Hardy H, Skolnik PR. Enfuvirtide, a new fusion inhibitor for therapy of human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy 2004; 24: 198-211. http://amedeo.com/lit.php?id=14998221 Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med. 1998; 4:1302-1307. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555 Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 Fusion Inhibitor, for Drug-Resistant HIV Infection in North and South America. N Engl J Med 2003; 348:2175-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12637625 Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348: 2186-95. http://amedeo.com/lit.php?id=12773645

444. 445.

446. 447. 448.

449.

450.

Tenofovir
El tenofovir DF es un profrmaco de tenofovir, un anlogo de nucletido acclico y tiene buena biodisponibilidad oral. Tambin tiene eficacia contra el virus de hepatitis B. El tenofovir tiene un buen perfil de tolerancia y probablemente baja toxicidad mitocondrial. Sin embargo, se deben considerar las numerosas interacciones medicamentosas, particularmente con los medicamentos de una sola toma al da como el ddI y el atazanavir. Asimismo, tiene poca eficacia en los regmenes triples. Precaucin en los pacientes con enfermedad renal.

752

Perfiles de los Frmacos

Algunos autores recomiendan precaucin con la combinacin con ddI. Nombre Comercial: Viread, Truvada Tabletas de 300 mg. Clase de frmaco: Nucletido inhibidor de la transcriptasa inversa. Fabricante: Gilead Indicacin: Infeccin por HIV. Dosis Oral: 300 mg qd, administrar con alimentos. Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal:
Depuracin de creatinina (ml/min) 3049 1529 Pacientes en dilisis Dosis 300 mg cada dos das. 300 mg dos veces por semana. 300 mg una vez a la semana despus de un total de 12 horas de dilisis.

Efectos Adversos: En general es bien tolerado. Rara vez hay elevacin de enzimas hepticas. Se han reportado pocos casos de insuficiencia renal, particularmente con sndrome de Fanconi, un defecto en el transporte tubular proximal. Los pacientes con antecedentes o con enfermedad renal debern de utilizar otro medicamento o en su caso, requerirn ajuste de dosis. Hasta el momento se desconoce si el tratamiento a largo plazo con tenofovir puede provocar cambios en la densidad sea. Los estudios con animales muestran cambios en la densidad sea con dosis 30 veces mayores que la dosis teraputica. Comentarios/Advertencias: El tratamiento concomitante de tenofovir y otros frmacos que se eliminen por la va de secrecin tubular activa, pueden provocar elevacin de las concentraciones sricas de ambos: Cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir. Usar con precaucin cuando se combine con didanosina: Incrementa la Cmax y el rea bajo la curva de didanosina en 28% y 44%, respectivamente. Puede presentarse pancreatitis, por lo que la dosis de didanosina se debe reducir a 250 mg. El tenofovir se debe tomar dos horas antes o una hora despus de la didanosina. El atazanavir y el lopinavir incrementan las concentraciones del tenofovir. Los estudios controlados sobre el uso de tenofovir en el embarazo estn pendientes. Los estudios en monos muestran efectividad del tenofovir para la profilaxis de la transmisin de VIS, pero tambin se encontraron alteraciones en el crecimiento. Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=134 Referencias:
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452.

Tenofovir 753
453. 454. 455. Chapman T, McGavin J, Noble S. Tenofovir disoproxil fumarate. Drugs 2003; 63: 1597-608. http://amedeo.com/lit.php?id=12887265 Dando TM, Wagstaff AJ. Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. Drugs 2004; 64: 2075-82 http://amedeo.com/lit.php?id=15341498 Domingo P, Labarga P, Palacios R, et al. Improvement of dyslipidemia in patients switching from stavudine to tenofovir: preliminary results. AIDS 2004; 18: 1475-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15199328 Gallant JE, Deresinski S. Tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: 944-50. http://amedeo.com/lit.php?id=13130407 Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292: 191201. http://amedeo.com/lit.php?id=15249568 Gazzard B, DeJesus E, Campo R, et al. The combination of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) has significantly greater response vs fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV in antiretroviral naive patients: a 24 week preliminary analyis. Abstract H1137c, 44th ICAAC 2004, Washington. Guo Y, Fung HB. Fatal lactic acidosis associated with coadministration of didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Pharmacotherapy 2004; 24: 1089-94. http://amedeo.com/lit.php?id=15338857 Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavirlamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362: 1979-80. http://amedeo.com/lit.php?id=14683659 Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Hulot JS, et al. Renal safety of tenofovir in HIV treatment-experienced patients. AIDS 2004; 18: 1074-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15096814 Karras A, Lafaurie M, Furco A, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis 2003; 36: 1070-3. http://amedeo.com/lit.php?id=12684922 Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with coadministration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004; 364: 65-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15234858 Murphy MD, O'Hearn M, Chou S. Fatal lactic acidosis and acute renal failure after addition of tenofovir to an antiretroviral regimen containing Didanosine. Clin Infect Dis 2003; 36: 1082-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12684925 Negredo E, Molto J, Burger D, et al. Unexpected CD4 cell count decline in patients receiving didanosine and tenofovir-based regimens despite undetectable viral load. AIDS 2004; 18: 459-63. http://amedeo.com/lit.php?id=15090798 Peyriere H, Reynes J, Rouanet I, et al. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 269-73. http://amedeo.com/lit.php?id=15076241 Ristig MB, Crippin J, Aberg JA, et al. tenofovir disoproxil fumarate therapy for chronic hepatitis b in HIV/hepatitis b virus-coinfected individuals for whom interferon-alpha and lamivudine therapy have failed. J Infect Dis 2002; 186: 1844-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12447773 Schaaf B, Aries SP, Kramme E, Steinhoff J, Dalhoff K. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2003; 37: e41-3. http://amedeo.com/lit.php?id=12884188 Squires K, Pozniak AL, Pierone G Jr, et al. Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside-resistant HIV1 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2003; 139: 313-20. http://amedeo.com/lit.php?id=12965939 Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, Vincent I, Gerard L, Calvez V et al. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2091-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15155205

456. 457.

458.

459. 460.

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470.

754

Perfiles de los Frmacos

Tipranavir
El tipranavir es el primer IP no peptdico. Tiene buena eficacia contra virus resistentes a otros IP. Nombre Comercial: Aptivus Cpsulas de 250 mg Clase de frmaco: Inhibidor de Proteasa No Peptdico (NPPI, por sus siglas en ingls) Fabricante: Boehringer-Ingelheim Indicacin: Tratamiento combinado en pacientes adultos con infeccin por HIV con evidencia de replicacin viral, que han recibido tratamiento previo o presentan mutaciones que confieren resistencias mltiples a los IP. Dosis Oral: El tipranaivr ha mostrado su mayor eficacia cuando se administra con 200 mg de ritonavir. La dosis aprobada con un rgimen potenciado con ritonavir es de 500 mg de tipranavir ms 200 mg de ritonavir, dos veces al da y como combinacin con otros ARV. Contraindicacin: Alteraciones hepticas moderadas y severas (Clasificacin Child-Pugh B y C). Combinacin con rifampicina y delavirdina. Efectos Adversos: Diarrea, nusea, vmito, cefalea, dolor abdominal. Exantema. Elevacin de enzimas hepticas, amilasa, colesterol y triglicridos. Rara vez: mareo, fatiga, depresin e insomnio. Comentarios/Advertencias: Los anticidos reducen las concentraciones de tipranavir en 30%, la rifampicina en 80%. El tipranavir reduce las concentraciones de lopinavir, saquinavir y amprenavir. Por ello no se deben considerar los regmenes dobles de IP con estos medicamentos. El tipranavir contiene componentes de sulfonamida. Usar con precaucin en personas con alergia a las sulfonamidas. Los pacientes con infeccin por virus de hepatitis B y C tienen un riesgo mayor de hepatotoxicidad y se debe de vigilar de cerca. Se deben realizar pruebas de funcin heptica antes y durante el tratamiento. El tipranavir no debe administrarse en pacientes con alteracin heptica moderada a severa, hepatitis y/o descompensacin heptica. Se han reportado muertes con tipranavir/ritonavir. Deben transcurrir varias horas entre la administracin del ddI y la del tipranavir. Se debe de mantener en refrigeracin antes de abrir el frasco, se debe de conservar a temperatura ambiente y usar dentro de los primeros 60 das despus de ser abierto. Referencias:
471. Hicks C. RESIST-1: a phase 3, randomized, controlled, open-label, multicenter trial comparing tipranavir/ritonavir to an optimized comparator protease inhibitor/r regimen in antiretroviral experienced patients: 24 week data. Abstract H-1137a, 44th ICAAC 2004, Washington. Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997398 Plosker G, Figgitt D. Tipranavir. Drugs 2003; 63: 1611-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12887268

472. 473.

Trizivir 755
474. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon in a randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients (BI 1182.2). Abstract 562, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13757.htm Wang Y, Daenzer W, Wood R, et al. The safety, efficacy and viral dynamics analysis of tipranavir, a new-generation PI, in a phase II study in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Abstract 673, 7th CROI, San Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/673.htm Yeni P. Tipranavir: a protease inhibitor from a new class with distinct antiviral activity. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34 Suppl 1: S91-4. http://amedeo.com/lit.php?id=14562864

475.

476.

Trizivir
El trizivir es una combinacin fija de AZT+3TC+abacavir. Se usa frecuentemente para simplificar regmenes de HAART. Una desventaja del trizivir es que al parecer no es tan efectiva como una combinacin divergente constituida por varias clases de frmacos. Es una opcin interesante para pacientes con comorbilidades y con una lista larga de comedicaciones con interacciones medicamentosas potenciales (antituberculosos, derivados de la cumarina). Nombre Comercial: Trizivir Tabletas con 150 mg de 3TC + 300 mg de AZT + 300 mg de abacavir. Clase de Frmaco: NRTI Fabricante: GlaxoSmithKline Indicacin: Infeccin por HIV Dosis oral: Una tableta bid. En casos de alteracin en la funcin renal (depuracin de creatinina <50 ml/min), se debern administrar los medicamentos individuales por separado para permitir el ajuste de dosis de 3TC y AZT. Efectos Adversos: La mayora son molestias gastrointestinales: Vase el apartado de cada medicamento. Reacciones de hipersensibilidad al abacavir (vase abacavir). Existe la posibilidad de efectos aditivos respecto a la toxicidad mitocondrial. Comentarios/Advertencias: Vigilar de cerca las reacciones de hipersensibilidad (vase abacavir). Vanse los apartados de los medicamentos individuales. Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=51 Referencias:
477. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861. http://amedeo.com/lit.php?id=15115831 Hicks C. RESIST-1: a phase 3, randomized, controlled, open-label, multicenter trial comparing tipranavir/ritonavir to an optimized comparator protease inhibitor/r regimen in antiretroviral experienced patients: 24 week data. Abstract H-1137a, 44th ICAAC 2004, Washington. Ibbotson T, Perry C. Lamivudine/Zidovudine/Abacavir: triple combination tablet. Drugs 2003; 63: 1089-98. http://amedeo.com/lit.php?id=12749741 Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudine-zidovudine plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11797179 Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042

478.

479. 480.

481.

756
482.

Perfiles de los Frmacos


Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudinezidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63. http://amedeo.com/lit.php?id=11231744

Truvada
Truvada es una combinacin fija que contiene tenofovir (300 mg) y emtricitabina (200 mg). Fue autorizado por la EMEA en noviembre de 2004 y se encuentra en el mercado desde principios de 2005. Presenta una buena tolerancia. Truvada es un componente de varios regmenes de HAART de una sola toma al da. Clase de Frmaco: Inhibidor nuclesido y nucletido de la transcriptasa inversa (NRTI). Fabricante: Gilead Indicacin: Infeccin por HIV. Dosis oral: una tableta diario. Si la depuracin de creatinina se encuentra disminuida (30-49 ml/min), se recomienda que se disminuya la dosis a una tableta cada dos das. Truvada no debe administrarse si la depuracin de creatinina es menor (<30 ml/min). Efectos Adversos: Vase el apartado de tenofovir Comentarios/Advertencias: Vase el apartado de tenofovir. En la coinfeccin de VHB/VHC con hepatitis crnica, puede haber exacerbaciones de la hepatitis despus de la suspensin de Truvada. En estos casos se recomienda el monitoreo clnico y de laboratorio por varios meses. La absorcin de Truvada no se afecta con la ingesta de comida. Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=241 Referencias:
483. 484. Dando TM, Wagstaff AJ. Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. Drugs 2004; 64: 2075-82 http://amedeo.com/lit.php?id=15341498 Gazzard B, DeJesus E, Campo R, et al. The combination of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) has significantly greater response vs fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV in antiretroviral naive patients: a 24 week preliminary analyis. Abstract H1137c, 44th ICAAC 2004, Washington. Molina JM, Gathe J, Lim JL, et al. Comprehensive resistance testing in antiretroviral naive patients treated with once-daily lopinavir/ritonavir plus tenofovir and emtricitabine: 48-week results from study 418. Abstract WePeB5701, XV Int AIDS Conf 2004, Bangkok.

485.

Valcyte ver Valganciclovir

Valganciclovir 757

Valganciclovir
El valganciclovir es el primer medicamento para CMV con eficacia que se puede administrar por va oral. El valganciclovir es el promedicamento de ganciclovir y tiene un perfil de toxicidad similar: Neutropenia, anemia y trombocitopenia. Debido a su biodisponibilidad mejorada, el valganciclovir ha desplazado el ganciclovir administrado por va oral. Nombre Comercial: Valcyte Tabletas de 450 mg. Clase de Frmaco: Virosttico Fabricante: Hoffmann-La Roche Indicaciones: Tratamiento oral durante la induccin y mantenimiento para la retinitis por CMV. Dosis: Fase de induccin: 900 mg bid por 3 semanas (o hasta la cicatrizacin de las lesiones de CMV), posteriormente la fase de mantenimiento con 900 mg qd. Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal:
Depuracin de creatinina (mL/min) > 60 40 59 25 39 10 24 Fase de induccin 900 mg bid 450 mg bid 450 mg qd 450 mg cada 48 h Fase de mantenimiento 900 mg qd 450 mg qd 450 mg cada 48 h 450 mg 2 veces por semana

Efectos Adversos: Con frecuencia leucopenia, pero tambin trombocitopenia y anemia. Las molestias gastrointestinales como nusea, vmito y diarrea son ms frecuentes en comparacin con el ganciclovir IV. Comentarios/Advertencias: Monitoreo con biometra hemtica 2 a 3 veces por semana durante la fase de induccin. Suspender si los neutrfilos son menores a 500/l (se requiere G-CSF). Est contraindicado en presencia de neutropenia < 500/l, trombocitopenia < 25,000/l o quimioterapia concomitante (sarcoma de Kaposi, linfoma). Precaucin cuando se coadministra con ddI, ya que el valganciclovir puede elevar al doble las concentraciones sricas de ddI (incremento de toxicidad). El valganciclovir es teratognico y carcinognico, es necesaria una anticoncepcin eficaz. El valganciclovir debe de administrarse con alimentos. El medicamento tiene un costo elevado. Se debe de suspender cuando se haya alcanzado una reconstitucin inmune (vase el captulo de infecciones oportunistas). Fuentes de Internet: EUA: http://hiv.net/link.php?id=135

758

Perfiles de los Frmacos

Referencias:
486. Boivin G, Gilbert C, Gaudreau A, et al. Rate of emergence of cytomegalovirus mutations in leukocytes of patients with AIDS who are receiving valganciclovir as induction and maintenance therapy for CMV retinitis. J Infect Dis 2001, 184:1598-1602. http://amedeo.com/lit.php?id=11740736 Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. A safety study of oral valganciclovir maintenance treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 392-400. http://amedeo.com/lit.php?id=12138345 Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002, 346: 1119-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11948271

487.

488.

Vfend ver Voriconazole Videx ver ddI Viracept ver Nelfinavir Viramune ver Nevirapine Viread ver Tenofovir Vistide ver Cidofovir

Voriconazol
El voriconazol es un antimictico oral con un espectro amplio prometedor. En un estudio comparativo con voriconazol y anfotericina B en el tratamiento de aspergilosis invasiva se obtuvieron resultados significativamente mejores con el uso de voriconazol despus de 12 semanas (53% vs 32%) Nombre Comercial: Vfend Tabletas de 50 mg and 200 mg Frascos para inyeccin con 200 mg Clase de Frmaco: antimictico Fabricante: Pfizer Indicaciones: Tratamiento de la aspergilosis invasiva, resistencia a fluconazol, infecciones severas por Cndida (incluyendo C. krusei); tratamiento de infecciones micticas severas por Scedosporium spp y Fusarium spp. Dosis: 200 mg bid VO Para dosis IV: 3 a 6 mg/kg cada 12 horas.

Voriconazol 759 Efectos Adversos: Elevacin de transaminasas, exantema y alteracin de la visin son efectos comunes que pueden causar la suspensin del tratamiento en los estudios clnicos. Las alteraciones de la visin (imgenes brillosas, visin borrosa, sensibilidad a la luz, o alteracin de los colores) ocurren en 30%, generalmente aparecen dentro de los primeros 30 minutos de la administracin de voriconazol y duran aproximadamente 30 minutos. Raros: Fiebre, nusea, vmito, diarrea, cefalea, dolor abdominal. Comentarios/Advertencias: El voriconazol es metabolizado en el sistema enzimtico del citocromo 450. Las concentraciones sricas de voriconazol se reducen significativamente con varios medicamentos cuya administracin concomitante est contraindicada: rifampicina, carbamazepina, barbitricos. El voriconazol eleva los niveles sricos de los siguientes medicamentos, cuya administracin concomitante est contraindicada: sirolimus, ergotamina, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozide y quinidina. Tambin esta contraindicada la coadministracin con rifabutina. La administracin con NNRTI o IP (excepto el indinavir) puede requerir modificaciones de dosis, como en el caso de los siguientes medicamentos: ciclosporina, tacrolimus, anticoagulantes, digoxina, estatinas, antagonistas de calcio, vincristina, vinblastina, fenitona, omeprazol (vase la informacin del producto). Las tabletas de voriconazol se deben tomar una hora antes o dos horas despus de los alimentos. Evitar la exposicin al sol y conducir en las noches (por el potencial de alteracin de la visin). Referencias:
489. Arikan S, Lozano-Chiu M, Paetznick V, Nangia S, Rex JH. Microdilution susceptibility testing of amphotericin B, itraconazole, and voriconazole against clinical isolates of Aspergillus and Fusarium species. J Clin Microbiol 1999, 37:3946-3951. http://hiv.net/link.php?id=10565912 Chavez M, Bernal S, Valverde A, et al. In-vitro activity of voriconazole (UK-109,496), LY303366 and other antifungal agents against oral Candida spp. isolates from HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 1999, 44: 697-700. http://amedeo.com/lit.php?id=10552989 Clancy CJ., Nguyen MH. In vitro efficacy and fungicidal activity of voriconazole against Aspergillus and Fusarium species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998, 17:573-575. http://amedeo.com/lit.php?id=9796657 Espinel-Ingroff A. In vitro activities of the new triazole voriconazole (UK-109,496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998, 36:198-202. http://amedeo.com/lit.php?id=9431946 Martin CA, Roberts S, Greenberg RN. Voriconazole treatment of disseminated paecilomyces infection in a patient with AIDS. Clin Infect Dis 2002, 35: e78-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12228840 Nguyen MH, Yu CY. Voriconazole against fluconazole-susceptible and resistant Candida isolates: invitro efficacy compared with that of itraconazole and ketoconazole. J Antimicrob Chemother 1998, 42:253-256. http://hiv.net/link.php?id=9738846 Odds FC, Cheesman SL, Abbott AB. Antifungal effects of fluconazole (UK 49858), a new triazole antifungal, in vitro. J Antimicrob Chemother 1986, 18:473-478. http://hiv.net/link.php?id=3021710 Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann M. In vitro activities of voriconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and -resistant Candida albicans isolates from oral cavities of patients with HIV. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41: 575-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9055995

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760
497.

Perfiles de los Frmacos


Sanati H, Belanger P, Fratti R, Ghannoum M. A new triazole, voriconazole (UK-109,496), blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:2492-2496. http://hiv.net/link.php?id=9371355 Scherpbier HJ, Hilhorst MI, Kuijpers TW. Liver failure in a child receiving highly active antiretroviral therapy and voriconazole. Clin Infect Dis 2003; 37: 828-30. http://amedeo.com/lit.php?id=12955645 Weig M, Muller FM. Synergism of voriconazole and terbinafine against Candida albicans isolates from HIV-infected patients with oropharyngeal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 966-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11181393 Wildfeuer A, Seidl HP, Paule I, Haberreiter A. In vitro evaluation of voriconazole against clinical isolates of yeasts, moulds and dermatophytes in comparison with itraconazole, ketoconazole, amphotericin B and griseofulvin. Mycoses 1998, 41:309-319. http://hiv.net/link.php?id=9861837

498. 499.

500.

Zerit ver d4T Ziagen ver Abacavir Zidovudina ver AZT Zovirax ver Aciclovir

Voriconazol 761

Sustratos

763

29. Interacciones Farmacolgicas


Leonie Meemken y Laura Dickinson Traducido por Akio Murakami-Ogasawara y Gustavo Reyes-Tern Las interacciones farmacolgicas se dividen en interacciones de tipo farmacodinmicas y farmacocinticas. Las interacciones farmacodinmicas (PD) pueden modificar el efecto farmacolgico de los medicamentos. Adems de los efectos farmacolgicos, los efectos adversos de ms o dos medicamentos pueden actuar aditivamente o de forma antagonista. Las interacciones farmacocinticas (PK) se asocian con concentraciones plasmticas inadecuadas del medicamento. Los cambios en las concentraciones plasmticas pueden ser el resultado de una absorcin, transporte, metabolismo o eliminacin inadecuados. En el tratamiento para el HIV existen varias interacciones medicamentosas durante el transporte por la va de la p-glicoprotena, o en el metabolismo por el sistema enzimtico del citocromo P450 (Piscitelli 2001).

Mecanismos de las interacciones farmacolgicas durante el metabolismo.


El sistema enzimtico del citocromo P450 es un complejo de isoenzimas. Aproximadamente el 50% de todos los medicamentos son sustratos de CYP3A4, incluyendo los inhibidores de proteasa (IP) y los inhibidores de transcriptasa inversa no anlogos de nucletidos (NNRTI). El CYP3A4 se encuentra en el hgado y en los enterocitos del tracto gastrointestinal, por lo que parte del metabolismo se inicia a nivel del intestino. La tasa del metabolismo puede depender de los polimorfismos genticos de las enzimas. Sin embargo, la ausencia de las enzimas o la disminucin de la actividad enzimtica, puede provocar un almacenamiento prolongado del medicamento en el cuerpo. Los medicamentos que son metabolizados por las enzimas P450, pueden ejercer sus efectos mediante tres procesos: el metabolismo de un sustrato, por inhibicin o induccin de las enzimas, o una combinacin de estos tres. Por ejemplo, el ritonavir (RTV), el efavirenz (EFV) y el nelfinavir (NFV). La combinacin especfica de los medicamentos determinar cual funcin es la dominante.

Sustratos
Los sustratos son metabolizados por las enzimas del sistema P450 y sus concentraciones sricas podrn ser afectadas por los medicamentos que inhiben o inducen sus vas metablicas.

Inhibidores
Varios medicamentos inhiben de forma especfica enzimas del sistema P450 de forma irreversible. El metabolismo volver a la normalidad una vez que el inhibidor se haya suspendido y se hayan producido enzimas nuevas.

764

Interacciones

Ejemplo: Los IP son inhibidores del CYP3A4 e inhiben el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Los inhibidores de CYP3A4 con relevancia clnica incluyen: Los imidazoles, los macrlidos, la nefazodona y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI). Estos tienen la capacidad de inhibir el metabolismo de los sustratos de CYP3A4 (por ejemplo imidazoles antifngicos, bloqueadores de canales de calcio, inmunosupresores, agentes hipolipemiantes, anticonceptivos orales, IP). La inhibicin de las enzimas puede causar un incremento de las concentraciones sricas relacionado con la dosis en cuestin de minutos a horas, y por ende, puede causar toxicidad potencial. Por lo anterior, los medicamentos con vida media prolongada y con un ndice o ventana teraputica pequea pueden causar efectos adversos severos. Adems, dos sustratos se pueden inhibir competitivamente cada uno de forma reversible si los dos sustratos son de la misma enzima. Ejemplo: La ciclosporina y los IP son metabolizados competitivamente por el CYP3A4.

Inductores
Los inductores incrementan la produccin de enzimas y aceleran el metabolismo. En consecuencia, los niveles plasmticos de los sustratos disminuyen produciendo concentraciones subterapeticas. Esto es de particular relevancia en el tratamiento del HIV ya que puede provocar la prdida del control virolgico y el desarrollo de resistencias. Entre los inductores de CYP3A4 se incluyen: la carbamazepina, la fenitona, la rifabutina, la rifampicina y la hierba de San Juan. El efecto inductor mximo se alcanza una o dos horas despus de la administracin. Despus de suspender el tratamiento con un inductor, el efecto de esta interaccin medicamentosa continuar por algunos das o semanas, hasta que las enzimas regresen a los niveles basales (Haefeli 2000).

Figura 1: Metabolismo de los sustratos va CYP450.

NRTI

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Interacciones farmacolgicas importantes en el tratamiento del HIV


NRTI
Eliminacin El tenofovir (TDF) se elimina principalmente por la combinacin de filtracin glomerular y secrecin tubular renal activa. Puede existir una competencia para la eliminacin con medicamentos que tienen la misma va de eliminacin, como el cidofovir, el valganciclovir y el ganciclovir. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con medicamentos nefrotxicos, se debern monitorear los cambios en las concentraciones sricas de creatinina y las concentraciones de fosfato. Las reacciones txicas parecen depender de la dosis. Se ha observado el fracaso virolgico en pacientes con carga viral alta y nmeros bajos de clulas T CD4 al coadministrar DDI con TDF. Sin embargo, se requieren estudios clnicos para comprobar este efecto. Se ha investigado bien el incremento de las concentraciones plasmticas de DDI en presencia de TDF, por lo que se recomienda reducir la dosis diaria de ddI a 250 mg. Se debern vigilar los efectos del ddI en los pacientes, como es la pancreatitis y la neuropata (Piscitelli 2001). Importante: La combinacin de TDF 300 mg y DDI 250 mg puede ser administrada con alimentos (Kearney 2001). Asimismo, se ha observado el incremento de la concentracin de DDI en pacientes con insuficiencia renal bajo tratamiento con alopurinol (Liang 2001). Fosforilacin intracelular Las interacciones medicamentosas durante la fosforilacin intracelular se han demostrado in vitro cuando se coadministra ribavirina con zidovudina (AZT), estavudina (D4T) o DDI. Mientras las concentraciones plasmticas de AZT y los metabolitos activos de D4T disminuyen en la presencia de ribavirina, las concentraciones plasmticas de DDI se incrementan. La FDA y su sistema de alerta Adverse Event Reporting System, describen a 24 pacientes que desarrollaron sntomas txicos (pancreatitis, neuropata perifrica e hiperlactetatemia sintomtica/acidosis lctica), en promedio, un mes despus de haber iniciado el tratamiento con la combinacin de estos medicamentos (FDA Announcement). Los sntomas tambin ocurrieron cuando se combin AZT y DDI (Piscitelli 2001). Interacciones medicamentosas farmacodinmicas Las interacciones medicamentosas farmacodinmicas desempean un papel importante con los NRTI por el potencial de efectos aditivos de los efectos adversos. En la Tabla 1 se resumen los efectos txicos aditivos con los NRTI y en combinacin con otros medicamentos.

NNRTI
El EFV y la nevirapina (NVP) son inductores de CYP3A4, por lo que los medicamentos que se metabolizan por esta va son eliminados ms rpidamente

766

Interacciones

cuando se administran concomitantemente. Adems, los estudios in vitro han descrito un efecto inhibitorio de EFV. Se recomienda un ajuste de dosis de los IP cuando se coadministran con los NNRTI. Se recomienda un incremento de dosis de lopinavir (LPV) y de atazanavir (ATV) por las concentraciones disminuidas (lopinavir/r de 400/100 mg BID a 533/133 mg BID y atazanavir/r de 300/100 mg QD a 400/100 mg QD). No es necesario el ajuste de dosis en combinacin con otros IP potenciados o no potenciados como nelfinavir (NFV) (Clinical Pharmacology Database 2004).
Tabla 1: Efectos aditivos txicos (DHHS Guidelines 2005) Hematotoxicidad Anfotericina B AZT Cidofovir Co-trimoxazol Medicamentos citotxicos Dapsona Flucitosina Ganciclovir Hidroxiurea Interfern Linezolida Peginterferon Primaquina Pirimetamina Ribavirina Rifabutina Sulfadiazina Valganciclovir Nueropata perifrica DDC DDI D4T Isoniazida Linezolida Pancreatitis Co-trimoxazol DDI D4T Pentamidina RTV 3TC (nios) Nefrotoxicidad Aciclovir (IV) Adefovir Aminoglucsidos Amfootericina Cidofovir Foscarnet Indinavir Pentamidina RTV Tenofovir Toxicidad heptica Azitromicina Claritromicina Delavirdina Efavirenz Fluconazol Isoniazida Itraconazol Ketoconazol Nevirapina NRTIs IPs Rifabutina Rifampicina Voriconazol

Inhibidores de Proteasa
Los IP son inhibidores de CYP3A4. El RTV y el LPV/r son inhibidores potentes; los otros IP tienen un efecto inhibidor dbil (Tseng 1999). El efecto inhibitorio de RTV se ha utilizado como una ventaja. Las dosis pequeas de RTV bastan para potenciar la PK de otros IP, por lo que se permite la dosis de dos veces al da, y en algunos casos, una sola dosis al da. Se han observado dos efectos potenciadores:

Comedicacin

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Una inhibicin de la eliminacin (como resultado una vida media ms prolongada: indinavir IDV, amprenavir APV y atazanavir ATV) y una inhibicin del metabolismo (incremento de los niveles plasmticos; saquinavir SQV y lopinavir LPV). La combinacin de dos IP en presencia de dosis pequeas de RTV puede proporcionar una potencia extra til en los regmenes de terapia de rescate. Sin embargo, es difcil y complicado poder predecir las interacciones medicamentosas. Los estudios de farmacocintica son necesarios para asegurar que las concentraciones plasmticas sean teraputicas y as evitar interacciones no favorables. El monitoreo teraputico de medicamentos (therapeutic drug monitoring, TDM) es importante para vigilar las concentraciones plasmticas de los IP en los regmenes con doble IP que intentan optimizar la terapia (vase el apartado de terapia de rescate). Las interacciones entre medicamentos coadministrados con IP en un rgimen de IP potenciados pueden causar un incremento de las concentraciones plasmticas de los medicamentos coadministrados.

Comedicacin
Se sabe que los IP incrementan las concentraciones plasmticas de los medicamentos coadministrados, lo que da como resultado un incremento en cantidad y severidad de los efectos adversos debido a la inhibicin de CYP3A4. Los efectos adversos ms comunes atribuibles a estas interacciones se incluyen en la Tabla 2. Para evitar estos efectos adversos, es necesario adaptar, de acuerdo a la combinacin, la administracin de los medicamentos coadministrados. De otra forma, se deben utilizar de preferencia medicamentos con poca afinidad al sistema del citocromo P450.
Tabla 2: Efectos adversos comunes causadas por las interacciones medicamentosas entre los IP y otros medicamentos (Dresser 2000). Comedicacin Terfenadina, cisaprida, pimozida Simvastatina, lovastatina Bloqueadores de canales de calcio, antiarrtimicos, inhibidores de la fosfodiesterasa. Benzodiazepinas, antidepresivos Carbamazepina Ergotaminas alcaloides Efectos Adversos Prolongacin QT rabdomilisis, mialgia hipotensin sedacin ataxia ergotismo

Medicamentos antituberculosos Se debe evitar la rifampicina debido a que por su efecto inductor potente, aumenta el riesgo de fracaso virolgico y el desarrollo de resistencias. Adems, al combinarse con los IP puede haber efectos adversos graves. Como alternativa, la rifabutina se utiliza a dosis reducida de 3 x 150 mg/semana con IP potenciados (por

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Interacciones

ejemplo LPV, SQV, APV, IDV) o no potenciados (ATV, NFV). Se recomienda un incremento en la dosis de rifabutina (450 QD o 600 mg dos o tres veces a la semana) cuando se combina con EFV (Normas del CDC, 2004). Para mayor informacin, vase el captulo sobre Tuberculosis. Antimicticos y macrlidos Los antimicticos o antifngicos (ketoconazol, itraconazol, fluconazol) y los antibiticos macrlidos (eritromicina, claritromicina) son inhibidores del CYP3A4 e incrementan las concentraciones plasmticas de los NNRTI y de los IP. Sin embargo, el fluconazol tiene un efecto inhibitorio dbil; las concentraciones plasmticas incrementadas se observan solo cuando el fluconazol se da a dosis mayores de 200 mg QD. Debido a esta dbil interaccin en comparacin con los otros antimicticos imidazoles, el fluconazol es el medicamento de eleccin durante el tratamiento contra el HIV. Adems, el itraconazol y el ketokonazol se han asociado a hepatotoxicidad y requieren de un ambiente cido para su mayor absorcin. Una alternativa del tratamiento antimictico en infecciones especficas es la utilizacin de caspofungina, que aunque es ms costoso, se puede combinar fcilmente con medicamentos antituberculosos por su poca afinidad a las enzimas del citocromo P450. La azitromicina es un antibitico macrlido que tiene poca interaccin medicamentosa con los antirretrovirales, con excepcin del NFV (Piscitelli 2001). Metadona Los NNRTI reducen las concentraciones plasmticas de metadona durante de los primeros 14 das de administracin, por lo que en estos pacientes se puede presentar el sndrome de abstinencia a opicidos. En tales casos, se debe incrementar la dosis de metadona en etapas de 10 mg. Las interacciones entre los IP y la metadona no son previsibles. Se han descrito concentraciones disminuidas de metadona con el uso de RTV, NFV y LPV/r. Sin embargo, las concentraciones reducidas de metadona no siempre se encuentran asociadas con el sndrome de abstinencia a opicidos. Cuando se coadministra con APV, se han reportado concentraciones disminuidas de APV y metadona, por lo que se recomienda el TDM del APV (Antoniou 2002). Herbolaria La hierba de San Juan es una preparacin herbolaria que se usa para el tratamiento de la depresin. Su componente activo, la hipercilina, tiene propiedades inductoras potentes. Los estudios con la hierba de San Juan han reportado que induce CYP3A4 y glicoprotena p. Las concentraciones plasmticas de IDV disminuyen hasta en 50% (Piscitelli 2000) y NVP en 35 % (de Maat 2001). Por este motivo, la hierba de San Juan est contraindicada en combinacin con los IP y los NNRTI, y los pacientes deben de estar enterados de esto. Tambin se han observado concentraciones plasmticas subteraputicas de SQV (administrado como 1200 mg TID) en combinacin con suplementos de ajo. La alicina, el componente activo en las cpsulas de ajo, disminuye las concentraciones de SQV no potenciado en 49% y la AUC en 51%. Despus de la suspensin de la ingesta de ajo, 60-70% de las concentraciones plasmticas de SQV vuelven a sus niveles basales (Piscitelli 2002).

Comedicacin

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En un estudio de farmacocintica con 7 sujetos, se observaron concentraciones plasmticas disminuidas de IDV en combinacin con terapias no potenciadas de IDV con 1,000 mg de vitamina C. Las concentraciones de IDV disminuyeron en un 32 % (Slain 2003). Efectos inductores potentes se han demostrado in vitro con el uso de ginseng (Henderson 1999). Los estudios futuros garantizarn este efecto en los pacientes. Abuso de drogas/Medicamentos recreacionales Las interacciones medicamentosas que involucran abuso de drogas son importantes, ya que aumentan el riesgo de efectos adversos que ponen en riesgo la vida. Sin embargo, la informacin acerca de estas interacciones es escasa. Se han reportado casos fatales por la administracin simultnea de RTV y ectasis (MDMA) o gamahidroxibutirato (GHB) en la literatura (Hales 2000, Harrington 1999). La inhibicin metablica de las anfetaminas, MDMA y fenciclidina (PCP), pueden resultar en hipotermia, hipertensin, arritmias, taquicardias y calambres. El metabolismo reducido de la ketamina puede causar depresin respiratoria, alucinaciones o un estado inconsciente. Las concentraciones plasmticas aumentadas de LSD se han asociado con alucinaciones, psicosis, agitacin y escenas retrospectivas; con GHB se asocia a calambres, bradicardia, estado inconsciente o depresin respiratoria. La cocana, en combinacin con los NNRTI se metaboliza ms rpidamente, por lo que el metabolito hepatotxico, la norcocaina, se puede acumular (Antoniou 2002). La marihuana (tetrahidrocannibinol, THC) probablemente tenga una menor interaccin (Kosel 2002). Adems, los efectos de estas drogas o medicamentos recreacionales en el metabolismo de los antirretrovirales (ARV) no se ha entendido del todo y se requiere de una cuidadosa atencin. Cuando los pacientes insisten en el uso de estas drogas, las dosis de algunos se deben de reducir hasta en un cuarto de la dosis original. El consumo de alcohol se debe de evitar, se deben tomar descansos durante el baile y se requiere la ingesta continua de lquidos (agua) para evitar la deshidratacin. Es importante monitorizar los sntomas de los efectos adversos asociados con estas drogas.

Conclusin
En un intento de predecir o evitar las interacciones medicamentosas, es necesario realizar una historia clnica completa, con el historial de medicamentos, herbolaria y drogas. En particular, las combinaciones que incluyen inductores (por ejemplo la rifampicina) e inhibidores (por ejemplo el ketoconazol) pueden causar niveles plasmticos inadecuados de los ARV. Por ejemplo, los inhibidores pueden incrementar las concentraciones de ARV de tal manera que pueden provocar toxicidad; mientras los inductores pueden reducir las concentraciones al punto del desarrollo de resistencias. Si no existe informacin clnica acerca de las interacciones de ciertos medicamentos, la informacin terica puede ayudar para evitar interacciones medicamentosas severas. Es importante observar los efectos bilaterales del tratamiento contra el HIV: los ARV pueden influir en la comedicacin y viceversa. Se debe considerar el ajuste de dosis de los ARV y/o de los medicamentos coadministrados. Para mayor informacin ver el aparatado de interacciones medicametosas en www.hiv-druginteractions.org

770

Interacciones

Las concentraciones plasmticas de los medicamentos tambin pueden estar modificadas por factores como la edad, el sexo, la enfermedad heptica y los polimorfismos genticos. Las administraciones individualizadas con el uso del monitoreo teraputico de los medicamentos (TDM) es, en muchos casos, muy importante.

Referencias
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3. 4.

5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17.

18.

19.

20. 21. 22.

3TC

771

Medicamentos individuales
Comentario: las concentraciones plasmticas de los medicamentos pueden ser afectadas por varios factores, como el grupo tnico, la insuficiencia renal o heptica, la edad y el sexo. Por ello, la prediccin de las interacciones posibles puede ser difcil y en algunos casos, el monitoreo teraputico de los medicamentos (therapeutic drug monitoring, TDM) puede ser til. Las abreviaciones usadas en las siguientes tablas son: AUC = rea debajo de la curva (area under the curve), QD = una vez al da, BID = dos veces al da, = disminucin o incremento del AUC, TDM = monitoreo teraputico de los medicamentos, TID = tres veces al da.

3TC
Lamivudina, Epivir, como componente del Combivir, Trizivir y Kivexa. Dosis aprobada: 150 mg BID o 300 mg QD Eliminacin: renal Medicamentos
NRTI DDC, FTC [1-3] NNRTI [ 1-3] IP [1-3]

Interacciones
Antagonismo Sin interacciones significativas Sin interacciones significativas

Comentarios
Evitar la combinacin

Referencias
501. 502. 503. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto 2004. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com US Department of Health and Human Services (DHHS) and National Institutes of Health (NIH). The living document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Retrieved April 14, 2004. www.aidsinfo.nih.gov.

Abacavir
ABC, Ziagen, como componente de Kivexa, Epzicom, y Trizivir, Dosis aprobada: 300 mg BID o 600 mg QD Metabolismo: Va alcohol deshidrogenasa y glucuronidacin. Medicamentos
Alcohol [1-3] NRTI [1-2]

Interacciones
ABC 41 %.

Comentarios
No es significativo clnicamente

No es significativo clnicamente

772

Interacciones Interacciones No es significativo clnicamente


ABC: 40%

Medicamentos
NNRTI [1-2]

Comentarios
Precaucin cuando se inicia la terapia concomitante: (alergia a NNRTI/RHS a ABC*). Se desconoce la relevancia clnica. Actualmente no se requiere el ajuste de dosis.

IP TPV/r [4]

* RHS = reacciones de hipersensibilidad

Referencias
504. 505. 506. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto 2004. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com McDowell JA, Chittick GE, Pilati-Stevens C, et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir and ethanol in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2000 ; 44: 1686-90. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10817729 Aptivus, Boehringer Ingelheim.

507.

Amprenavir
Vase el Fosamprenavir

Atazanavir
ATV, Reyataz Dosis aprobada: ATV/RTV: 300/100 mg Metabolismo: El atazanavir (ATV) es metabolizado principalmente por CYP3A4 e inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 y la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)-1A1 [1]. Medicamentos
NRTI TDF [2,31]

Interacciones
ATV 400 + TDF 300 QD [2]: ATV 25 % (Cmin 40 % ) ATV/r 300/100 +TDF 300 QD: ATV 11% (Cmin 20 % ) TDF 37% (Cmin 29 % )

Comentarios
ATV/RTV 300/100 QD. [2,3] Administrarse con una comida ligera El ATV potenciado presenta concentraciones plasmticas de 2 a 4 veces mayores a ATV no potenciado, sin TDF. ATV/RTV 400/100 QD [3]. Administrarse con una comida ligera No hay informacin disponible.

NNRTI EFV [3-5] NVP [24]

ATV 400 + EFV 600 QD: ATV hasta en un 74 % [4,5] Tericamente: NVP

Atazanavir Medicamentos
IP IDV/r [3,6] SQV/r [8,9]

773

Interacciones
Riesgo de hiperbilirrubinemia ATV 300 + SQV/r 1,600/100 QD: SQV 60 %, RTV 41 % [8] NLF 1,250 BID + ATV 400 QD: Cmin NLF: 57,4%, M8: 124%, Sin efecto en AUC, Cmax, Tmax ATV 150 o 200 + FPV/r 700/100 BID: todas las concentraciones > 0,27 mcg/ml para ATV y > 0,28 mcg/ml para APV

Comentarios
Evitar la combinacin. Efecto sinrgico [9].

NLF [26]

FPV/r [27]

Niveles plasmticos adecuados en ambos medicamentos cuando se coadministran.

LPV/r [28,30]

LPV/r 400/100BID + ATV400QD: si es necesario: + NRTI o NNRTI Reporte de casos. ATV-concentraciones superiores a 150 ng/ml, LPV- concentraciones superiores a 1,400 ng/ml Tericamente: antiarrtmicos

Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocana [3,11] Antibiticos Claritromicina [12]

Evitar combinacin: bepridilo, quinidina [3]. Posible: ajuste de dosis de los medicamentos antiarrtmicos. Evitar combinacin o disminuir la dosis en un 50 % de la claritromicina. Alternativa terica: azitromicina

Claritromicina 1.9 veces (Precaucin: prolongacin QT) Metabolitos activos de claritromicina 70 %, ATV 30 % Tericamente: ATV Tericamente: warfarina Tericamente: antidepresivos tricclicos

Eritromicina [13] Anticoagulantes Warfarina Antidepresivos Antidepresivos tricclicos [14]

Verificar el INR Monitorizar efectos anticolinrgicos. Evitar combinacin. Alternativas tericas: gabapentina, lamotrigina, cido valproico. Alternativa terica: fluconazol.

Hierba de San Juan [3] Tericamente: ATV Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, primidona [3] Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, voriconazol [18] Tericamente: ATV

Tericamente: ATV

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Interacciones Interacciones
Tericamente: antihistamnicos, riesgo de prolongacin del QT.

Medicamentos
Antihistamnicos Loratadina (> 20 mg), terfenadina [3,15,16]

Comentarios
Evitar combinacin: terfenadina, loratadina (> 20 mg) [3]. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina [15,16]. Tericamente: disminucin de la dosis de los bloqueadores de canales de calcio. 50 % de disminucin de la dosis de diltiazem. Evitar combinacin TDM. Sildenafil para hipertensin pulmonar

Antihipertensivos Bloqueadores de canales de calcio [17] Bepridilo, diltiazem 2-veces bepridilo, diltiazem, Tericamente: niveles de nifedipina, verapamilo bloqueadores de canales de calcio Bosentan [11,23] Tericamente: ATV

Antipsicticos Bromperidol, Tericamente: antipsicticos clorprotixena, clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, risperidona, sertindola

Evitar combinacin con pimozide. Vigilar efectos adversos de antipsicticos. Preferible: uso de antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos) Evitar combinacin. ATV 400 QD + rifabutin 150 mg, 3 veces a la semana. Vigilancia de efectos adversos

Antituberculosos Rifampicina [21] Rifabutina [21]

90 % de disminucin del AUC de los inhibidores de proteasa. ATV 400 + Rifabutina 150 QD: Rifabutin 2 veces

Citotxicos Paclitaxel, vincaTericamente: citotxicos alkaloides [22], irinotecan [3] Medicamentos para gastritis, EAP. Inhibidor de la bomba Omeprazole 40 + ATV/r 300/100: de protones (IBP) ATV 76 % (Cmin 78 % ) Antagosnita de los receptores H2, anticidos [25,29] Famotidina + 1.,2.,3. 1. ATV 400 QD = niveles de ATV 40-50% 2. ATV/r 300/100 QD = niveles de ATV = ATV/TDF 3. ATV/r 400/100 QD = niveles de ATV = ATV 300/100 QD

Evitar combinacin: No se recomienda IBP Al menos con 12 horas de diferencia: antagonistas de receptores H2 y anticidos. ATV/r + antagonistas de receptors H2:no es posible la administracin simultnea.

Atazanavir Medicamentos
Hipnticos Barbexaclona, fenobarbital Benzodiacepinas (alprazolam, triazolam, diazepam, midazolam, zolpidem) [10] Inmunosupresores Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus [11] Hipolipemiantes Atorvastatina, lovastatina, simvastatina[19]

775

Interacciones
Tericamente: ATV Tericamente: benzodiacepinas

Comentarios
Evitar combinacin TDM. Evitar combinacin: midazolam, triazolam. Alternativa terica: oxazepam, lorazepam, temazepam. Ajuste de dosis de los inmunosupresores o TDM Evitar combinacin: lovastatina, simvastatina. Alternativa torica: pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina. Vigilar efectos adversos, en caso necesario reducir dosis.

Toricamente: inmunosuprsores Tericamente: estatinas

Anticonceptivos orales [11]

ATV: etinilestradiol 48 %, noretindrona 110 % RTV: etinilestradiol

Inhibidores de la 5fosfodiesterasa (PPH) Sildenafil, tadalafil Tericamente: PPH vardenafil [11] Sustitucin Metadona Sin informacin disponible Otros Ergotaminas [11] Tericamente: ergotaminas

Iniciar con dosis bajas.

Evitar combinacin: Alternativa torica: triptano.

Referencias
508. 509. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto; 2004. Kaul S, Bassi K, Damle BD, et al. Pharmacokinetic evaluation of the combination of atazanavir, enteric coated didanosine, and tenofovir disoproxil fumarate for a once daily antiretroviral regimen. Abstract A-1616, 43rd ICAAC 2003, Chicago. Atazanavir. Bristol Myers-Squibb. Preston S, Piliero P, OMara E, et al. Evaluation of steady-state interaction between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13543.htm Tackett D, Child M, Agarwala S, et al. Atazanavir: A summary of two pharmacokinetic drug interaction studies in healthy volunteers. Abstract 543, 10th CROI 2003, Boston. Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS- 232632, a highly potent human immunodeficieny virus protease inhibitor that can be used in in combination with other available antirtroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2093-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10898681 Prelutsky D, Salvato P, Falcon R. Pharmacokinetics of saquinavir hard gel (Invirase) when combined with atazanavir. Abstract 8.11, 4th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2003, Cannes. http://216.198.241.125/hiv/upload_doc/2/4PK Falcon 8.11.PDF DeJesus E, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Efficacy and safety of atazanavir with ritonavir or saquinavir vs lopinavir/ritonavir in patients who have experienced virologic failure on multiple HAART regimens: 48-Week results from BMS A1424-045. Abstract 54, 11th CROI 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/547.htm

510. 511. 512. 513.

514.

515.

776
516.

Interacciones
Boffito M, Kurowski M, Kruse G, et al. Atazanavir enhances saquinavir hard gel concentration in a ritonavir boosted once daily regimen. AIDS 2004; 18: 1292-7. http://www.amedeo.com/lit.php?id=15362661 Agarwala S, Russo R, Mummanemi V, et al. Steady-state pharmacokinetic interaction study of atazanavir with ritonavir in healthy subjects. Abstract H1716, 42nd ICAAC 2002, San Diego.. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Mummaneni V, Randall D, Chabuel D, et al. Steadystate pharnacokinetic interaction study of atazanavir with Claritromicina in healthy subjects. Abstract H1717, 42nd ICAAC 2002, San Diego. Benedek ICH, Joshi A, Fiske WD, et al. Pharmacokinetic studies in healthy volunteers with efavirenz and the macrolide antibiotics, azithromycin and chlarithromycin. Abstract 347, 5th CROI 1998, Chicago. Richelson E. Pharmacokinetic interactions of antidepressiva. J Clin Psychiatry 1998; 59: 22-6. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9720479 Pratt CM, Mason J, Russell T. Cardiovascular safety of fexofenadine HCL. Am J Cardiol 1999; 84: 278-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10444240 Abernethy DR, Barbey JT. Loratadine and terfenadine interaction with nefazodone: Both antihistamines are associated with QT-prolongation. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 96-103. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11240972 Rossi DR, Rathbun C, Slater LD. Symptomatic ortostasis with extended-release nifedipine and protease inhibitors. Ann Pharmacother 2002; 22: 1312-6. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12389881 OMara E, Randall D, Uderman H, et al. Steady-state pharmacokinetics interaction study between BMS-232632 and ketoconazole in healthy subjects. Abstract 1646, 40th ICAAC 2000, Toronto. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz S. Pharmacokinetic interaction between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002; 16: 569-77. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11873000 Antoniou T, Lin-in Tseng. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Annals Pharmacother 2002; 36: 1598-613. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12243611 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Notice to Readers: Updated guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR 2004; 53:37. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11795500 Lam M, Ignoffo R, Meibohm B. Ein Leitfaden fr klinisch-relevante Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie, Institute for Applied Healthcare Science. Ghofrani HA, Olschewski H, Seeger W, et al. Sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension and commencing right-heart failure. Pneumologie 2002; 56: 665-72. http://amedeo.com/lit.php?id=12442206 Alexander CS, Montaner JG, Langridge S, et al. Interaction between atazanavir/Ritonavir (ATV/r) and nevirapine (NVP) is observed in a clinical setting. Abstract P275, 7th Int Congr Drug Ther HIV Inf 2004, Glasgow. Roter Hand Brief, Bristol Myers-Squibb, December 2004 Kurowski M, Breske A, Kruse G, et al. Atazanavir (ATV) enhances through concentrations of nelfinavir (NFV) and its M8 metabolite in a treatment regimen without ritonavir (RTV). Abstract 90, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Zilly M, Nolte C, Weibrich B, et al. Double PI boosting with atazanavir and fosamprenavir: favourable pharmacokinetics. Abstract 92, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Langmann P, Winzer R, Nolte C, et al. Efficacy and safety of ATV in combination with LPV/r. Abstract 56, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Agarwala S, Child M, Wang Y et al. Pharmacokinetic effect of famotidine on atazanavir with and without ritonavir in healthy subjects. Abstract 11, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Khamlou H, Bhatti L, Farthing. Interactions between atazanavir and fosamprenavir in the tratment of HIV-infected patients. Abstarct WEPE3.3C11, 3IAS 2005, Rio de Janeiro. Agarwala S, Eley T, Villegas C, et al. Pharmacokinetic interaction between tenofovir and atazanavir co-administered with ritonavir in healthy subjects. Abstract 16, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Aptivus, Boehringer Ingelheim.

517. 518. 519. 520.

521. 522. 523.

524.

525. 526.

527. 528.

529. 530.

531.

532. 533.

534. 535. 536.

537. 538.

539.

AZT

777

AZT
Retrovir; componente de Combivir y Trizivir Dosis aprobada: 250 300 mg BID
Metabolismo: Va de la glucuronidacin. Eliminacin: renal.

Medicamentos
NRTI D4T [1-3] NNRTI Antibiticos Atovacuona Claritromicina [4] Cotrimoxazol [2] Dapsona [5] Antiepilpticos Fosfenitona, fenitona [2] cido valproico [2] Antimicticos Fluconazol [2] Malaria Pirimetamina [2] Antivirales Aciclovir [7] Cidofovir [8] Foscarnet [6] Ganciclovir [9-10], Valganciclovir Interfern [11] Ribavirina [12]

Interacciones
Antagonismo Sin interacciones AZT 35 % 23 % AZT 10-25 % Mielotoxicidad Mielotoxicidad Depuracin de AZT 30 % y fenitona AZT 79 % AZT 74 % Mielotoxicidad Reporte de caso: letargo profundo Mielotoxicidad Riesgo de anemia (menos riesgo que el ganciclovir) Mielotoxicidad

Comentarios
Evitar combinacin

Vigilar los efectos adversos de AZT.. Tomar 2-4 horas de diferencia Vigilar la eficacia de AZT.

Vigilar efectos adversos por AZT, TDM de fenitona. Vigilar efectos adversos por AZT. Vigilar efectos adversos por AZT.

Ver probenecid

Mielotoxicidad In vitro antagonismo con AZT, in vivo con reporte de casos con incremento de la carga viral, incremento del riesgo de toxicidad mitocondrial (i.e. acidosis lctica) Mielotoxicidad

Evitar combinacin. Alternativas tericas: Foscarnet + AZT. Ganciclovir +DDI. Si es necesario, reducir la dosis de AZT. Evitar combinacin.

Citotxicos Doxorrubicina [2] y con otros citotxicos.

Evitar combinacin o vigilancia estrecha con BH. Monitorizar funcin renal.

778

Interacciones Interacciones
AZT 41 % AZT 80 %

Medicamentos
Sustitucin Metadona [14] Uricosricos Probenecid [13]

Comentarios
Vigilar efectos adversos por AZT. Vigilar efectos adversos por AZT. Tomar 50% de AZT cuando se combina con cidofovir y probenecid.

Referencias
540. 541. 542. 543. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Product information: Retrovir. Glaxo Smithkline. Polis MA, Piscitelli SC, Vogel S, et al. Chlarithromycin lowers plasma zidovudine levels in persons with HIV-infection. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1709-14. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9257746 US Department of Health and Human Services (DHHS) and National Institutes of Health (NIH). The living document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Retrieved April 14, 2004. www.aidsinfo.nih.gov. Foscavir. Astra Zeneca. Cooper DA, Pehrson PO, Pedersen C, et al. The efficacy and safety of zidovudine alone or as cotherapy with acyclovir for the treatment of AIDS and AIDS-related complex: a double-blind randomized trial. European-Australian Collaborative Group. AIDS 1993; 7: 197-207. http://www.amedeo.com/lit.php?id=8096703 Bach MC. Possible drug interaction during therapy with azidothymidine and acyclovir for AIDS [letter]. N Engl J Med 1987; 317: 547. http://www.amedeo.com/lit.php?id=3468354 Hochster H, Dieterich D, Bozzette S, et al. Toxicity of combined ganciclovir and zidovudine for cytomegalovirus disease associated with AIDS. Ann Intern Med 1990; 113: 111-7. http://www.amedeo.com/lit.php?id=2163228 Cimoch PJ, Lavelle J, Pollard R, et al. Pharmacokinetics of oral ganciclovir alone and in combination with zidovudine, didanosine and probenecid in HIV-infected subjects. JAIDS 1998; 17: 227-34. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9495222 Ruedy J, Schlechter M, Montaner JS. Zidovudine for early HIV-infection: who, when, and how? Ann Intern Med 1990; 112: 721-3. Sim SM, Higgard PG, Sales SD, et al. Effect of ribavirin on zidovudine efficacy and toxicity in vitro: a concentration-dependent interaction. AIDS Res Hum Retr 1998; 14: 1661-7. Kornhauser DM, Petty BG, Hendrix CW, et al. Probenecid and zidovudine metabolism. Lancet 1989; 2: 473-5. http://www.amedeo.com/lit.php?id=2570186 Antoniou T, Lin-in Tseng. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002; 36: 1598-613. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12243611 Roszko PJ, Curry K, Brazina B, et al. Standard doses of efavirenz, zidovudine, tenofovir, and didanosine may be given with tipranavir/ritonavir. Abstract 865, 2nd IAS 2003, Paris. http://www.aegis.com/conferences/2ndIASHIVPT /865.html

544.

545. 546.

547. 548.

549.

550. 551. 552. 553. 554.

D4T

779

D4T
Estavudina, Zerit Dosis aprobada: > 60 kg: 20 mg BID, < 60 kg: 15 mg BID Eliminacin: 34-43 % renal Medicamentos
NRTI AZT DDI [1]

Interacciones
Antagonismo Riesgo de acidosis lctica, pancreatitis, neuropata

Comentarios

DDC [1] Co-Medication Dapsona [1] Isoniazida Pentamidina [3] Ribavirina [4-6]

Riesgo de neuropata

No se recomienda como terapia de primera lnea, pero se puede utilizar en pacientes con un perfil de resistencia especfico. Evitar combinacin

Riesgo de neuropata Riesgo de neuropata


Toxicidad incrementada para el pncreas cuando se administra IV.

Evitar combinacin Evitar combinacin

Vinca alcaloides [1]

Evitar combinacin. Iniciar D4T una semana despus. Reporte de caso con incremento de Vigilar de cerca amilasa, carga viral en combinacin con lipasa y lactato. D4T, probable incremento del riesgo de toxicidad mitocondrial (e.g. acidosis lctica, pancreatitis) Riesgo de neuropata Evitar combinacin.

Referencias
555. 556. 557. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Foisy MM, Slayter KL, Hewitt RG, et al. Pancreatitis during intravenous pentamidine therapy in an AIDS patient with prior exposure to didanosine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1025-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id= 7803875 Landau A, Batisse D, Piketty C, et al. Lack of interference between ribavirin and nucleoside analogues in HIV/HCV co-infected individuals undergoing concomitant antiretroviral and anti-HCV combination therapy. AIDS 2000; 14: 1857-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10985327 Hittinger G. Mitochondrial toxicity in HIV/HCV co-infected patients treated with ribavirin, interferon alpha and antiretroviral therapy. Abstract TuPeB4516, XIV Int AIDS Conference 2002, Barcelona. Smith DM, Puoti M, Sulkowski, et al. Symptomatic hyperlactatemia during a large hepatitis C treatment trial in HIV/HCV co-infected participants on stable antiretroviral therapy. Abstract MoOrB1059, XIV Int AIDS Conference 2002, Barcelona.

558.

559. 560.

780

Interacciones

DDC
Zalcitabina, Hivid Dosis aprobada: 0,75 mg TID Eliminacin: 62-75% va renal Medicamentos
NRTI DDI [1-2] 3TC [1-2] D4T [1-2] FTC NNRTI IP Comedicacin Aminoglucsidos [2] Anfotericina [2] Anticidos [3] Cimetidina [1] Dapsona [4] Foscarnet [2] Isoniazida Pentamidina [5] Probenecid [3] Alcaloide de la Vinca

Interacciones
Toxicidad Antagonismo Riesgo de neuropata Antagonismo Sin interacciones significativas Sin interacciones significativas toxicidad relacionada a DDC (disminuye la depuracin) toxicidad relacionada a DDC (disminuye la depuracin) DDC 25 % DDC 36 % Depuracin de Dapsona 20 % (concentracin ), riesgo de neuropata toxicidad relacionada a DDC (disminuye la depuracin) riesgo de neuropata Toxicidad pancretica aumentada cuando se administra IV. DDC 50 % riesgo de neuropata

Comentarios Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin.

Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin. Evitar combinacin.

Referencias
561. 562. 563. 564. 565. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Fold information: Hivid Hoffmann-La Roche. Taburet A, Singlas E. Drug interactions with antiviral drugs. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 385-401. http://www.amedeo.com/lit.php?id=8747729 Foisy MM, Slayter KL, Hewitt RG, et al. Pancreatitis during intravenous pentamidine therapy in an AIDS patient with prior exposure to didanosine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1025-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id= 7803875

DDI

781

DDI
Didanosina, Videx Dosis aprobada: < 60 kg: 250 mg QD, > 60 kg: 400 mg QD Metabolismo: Hipoxantina oxidasa; eliminacin: 30-50 % va renal Medicamentos
NRTI D4T [1-3]

Interacciones
Riesgo de acidosis lctica, pancreatitis y neuropata

Comentarios
No se recomienda como combinacin de primera lnea, pero se puede utilizar en casos de perfil de resistencia especficos. Probablemente combinacin desfavorable. Falla virolgica en pacientes con carga viral alta y conteo de CD4 bajos [4]. Vigilancia estrecha de amilasa, lipasa y lactato. Tomar DDI y TDF con alimentos.

TDF [3-5]

DDI EC 250 QD + 300 TDF QD es equivalente a la AUC, comparada con DDI 400 mg solo. Recomendacin de dosis: Peso > 60 kg: DDI 250 mg Peso < 60 kg: DDI 200 mg Aun con la disminucin de la dosis, existe la probabilidad de un riesgo incrementado de acidosis lctica y pancreatitis.

DDC [1-3] IP ATV [1,3]

Toxicidad DDI tabletas: ATV 87 %, DDI-EC: sin informacin disponible

Evitar la combinacin. Administrar DDI con 2 horas de diferencia con ATV.

Comedicacin Alopurinol [6] Cimetidina [1] Dapsona [7] Ganciclovir (GCV), Valganciclovir (VGCV) [8-10] Isoniazida Metadona [11]

DDI 122 % (Cmax 116 %) Tericamente: DDI Riesgo de neuropata Riesgo de acidosis lctica y pancreatitis GCV IV: DDI 70 % (VGCV es metabolizado a GCV) Riesgo de neuropata DDI 41 %

Evitar la combinacin, especialmente en falla renal. Vigilar efectos adversos. Evitar la combinacin. Vigilancia estrecha de amilasa, lipasa y lactato.

Evitar la combinacin. No es clnicamente significativa.

782

Interacciones Interacciones
Toxicidad pancretica aumentada cuando se administra IV In vitro: DDI + metabolito activo: aumentan el riesgo de acidosis lctica, pancreatitis y neuropata. Riesgo de neuropata

Medicamentos
Pentamidina [12] Ribavirina RBV [13] Vinca alcaloides [1]

Comentarios
Evitar la combinacin o suspender. Iniciar DDI despus de una semana. Evitar la combinacin. No combinar DDI y RBV ! Vinblastina es menos neurotxica que vincristina.

Referencias
566. 567. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. US Department of Health and Human Services (DHHS) and National Institutes of Health (NIH). The living document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Retrieved April 14, 2004. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Moyle G, Maitland D, Hand J, et al. Early virological failure in persons with viral loads > 100.000 cps/ml and CD4 counts < 200/mm3 receiving DDI/tenofovir/ efavirenz as initial therapy: Results from a randomised comparative trial. Abstract H-566, 44th ICCAC 2004, Washington. Kearney BP, Isaacson E, Sayre J, et al. Didanosine and tenofovir DF drug-drug interaction: assessment of didanosine dose reduction. Abstract 533, 10th CROI 2003, Boston. Liang D, Breaux K, Rodriguez-Barradas M, et al. Allopurinol increases didanosine adsorption in HIVinfected patients. Abstract A498, 41st ICAAC 2001, Chicago. Sahai J, Garber G, Gallicano K, et al. Effects of the antacids in didanosine tablets on dapsone pharmacokinetics. Ann Intern Med 1995; 123: 584-7. http://www.amedeo.com/lit.php?id=7677298 Cimoch PJ, Lavelle J, Pollard R, et al. Pharmacokinetics of oral ganciclovir alone and in combination with zidovudine, didanosine and probenecid in HIV-infected subjects. JAIDS 1998; 17: 227-34. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9495222 Jung D, Griffy K, Dorr A, et al. Effect of high dose oral ganciclovir on didansosine disposition in HIVpositive patients. J Clin Pharmacol 1998; 38: 1057-62. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9824788 Frascino RJ, Gaines Griffy K, Jung D, et al. Multiple dose crossover study of IV ganciclovir induction dose (5mg/kg IV q12h) and didanosine (200mg po q12h) in HIV-infected persons. Abstract A-27, 3th CROI 1995, San Francisco. Rainey PM, Friedland G, McCance-Katz EF, et al. Interaction of Methadone with didanosine and stavudine. JAIDS 2000; 24: 241-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10969348 Foisy MM, Slayter KL, Hewitt RG, et al. Pancreatitis during intravenous pentamidine therapy in an AIDS patient with prior exposure to didanosine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1025-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=7803875 Product nformation: Videx, Bristol Myers-Squibb. Roszko PJ, Curry K, Brazina B, et al. Standard doses of efavirenz, zidovudine, tenofovir, and didanosine may be given with tipranavir/ritonavir. Abstract 865, 2nd IAS 2003, Paris. http://www.aegis.com/conferences/2ndIASHIVPT /865.html

568. 569.

570. 571. 572. 573.

574. 575.

576. 577.

578. 579.

Efavirenz

783

Efavirenz
EFV, Sustiva, Stocrin Dosis aprobada: 600 mg QD Metabolismo: El efavirenz es metabolizado principalmente por CYP2B6 y en menor grado por CYP3A4 y CYP1A2. In vitro, el EFV es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor poco potente de CYP3A4,-2C9,-2C19 [1]. Nota: puede haber falsos positivos en el anlisis en orina de canabinoides con el mtodo de CEDIA DAU multilevel THC[2].

Medicamentos
NRTI NNRTI Nevirapina NVP [3,33] IP APV/r [4-6,32]

Interacciones
Sin interacciones medicamentosas significativas [1] NVP 400 QD + EFV [3]: EFV 22 % (Cmin 36 % ) APV/r 600/100 BID + EFV: APV 77 % (Cmin , Cmax 80% ) [4] FPV/r 700/100 BID+ EFV 600 QD: => sin interaccin clnica significativa. ATV 400 QD + EFV: ATV hasta en un 74 % 1. IDV 800 TID + EFV [2] : IDV 31 % (Cmin 40 % ) 2. IDV/r 800/100 BID + EFV : IDV 19 % (Cmin 48 % ) [9]

Comentarios

Combinacin desfavorable. Menor eficacia y toxicidad aumentada [33]. APV/r: 450/200 BID [4]. APV/r: 600/200 BID [5,6.]. Cuando se utilice FPV/r QD, incrementar RTV a 300 mg /da [32]. ATV/r: 300/100 QD. 1. IDV 1,000 TID. 2. IDV/r 800/100, probablemente se necesite dosis ms altas en pacientes pretratados o con experiencia. [10]. LPV/r: 533/133 BID. Precaucin: El incremento de la dosis de LPV/r puede no ser adecuado, monitorear con TDM. SQV/r 400/400 BID SQV/r 1,200/100 QD [14,15]. 1. En este estudio no es necesario el ajuste de dosis. 2. Sin significancia clnica, posible monitoreo con TDM.

FPV/r ATV [7,8] IDV/r [2,9,10]

LPV/r [11]

LPV/r 400/100 + EFV: LPV 25 % (Cmin 44 % )

SQV/r [12-15] NFV [2,16]

SQV 1200 TID + EFV: SQV 62 % [12,13] 1. NFV 750 TID + EFV [2] : NFV 20 %, M8 40 % 2. NFV 1250 BID + EFV: NFV 38 % [16]

784

Interacciones Interacciones
Tericamente: antiartmicos

Medicamentos
Antiarrtimicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina Antibiticos Claritromicina [2,17,18]

Comentarios
Evitar la combinacin.

Claritromicina 500 BID + EFV 400 QD: metabolito activo Claritromicina 34 % (Cmax 49 % ) 46 % desarrolla exantema [2,18] Tericamente: EFV

Alternativa terica: azitromicina [17].

Eritromicina [17]

Vigilar los efectos adversos de EFV. Alternativa terica: azitromicina. Evitar la combinacin o TDM. Alternativa terica: gabapentina, cido valproico, lamotrigina. Evitar la combinacin: voriconazol. Itra-/ ketoconazol: no se ha estudiado. Alternativa terica: fluconazol [1]. Evitar la combinacin: Terfenadina. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina [2,19]. Reducir dosis de bloqueadores de canales de calcio.

Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, primidona [2]

Tericamente: EFV

Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, voriconazol [2,21]

Tericamente: EFV , Azoles Voriconazol + EFV: voriconazol 77 % (Cmax 61 % ) EFV 44 % (Cmax 38 % )

Antihistamnicos Astemizol, loratadina Tericamente: antihistamnicos (> 20 mg), terfenadina Riesgo de prolongacin de QT [1,2,19,21] [1,21] Antihipertensivos Bloqueadores de Tericamente: bloqueadores de canales de calcio canales de calcio como la Felodipina, nifedipina, verapamilo 23] Bosentan [18,31] Tericamente: EFV [18]

Evitar la combinacin o TDM. Sildenafil se utiliza para hipertensin pulmonar [31]. Evitar la combinacin con pimozide. Preferible: antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos).

Antipsicticos Bromperidol, cloprotixen, clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, risperidona, quetiapina, sertindola [2,18,28]

1. Tericamente: antipsicticos 2. Clozapina (metabolito activo ) 3. Prolongacin de QT con pimozide

Efavirenz Medicamentos
Antituberculosos Rifabutina [2,16,29]

785

Interacciones
Rifabutina 38 % (Cmax 32 % )

Comentarios
Rifabutina 450 mg QD 600 mg dos a tres veces a la semana. EFV 800 QD; probablemente EFV 600 para pacientes < 50 kg slo con TDM. Evitar la coadministracin de medicamentos neurotxicos. Evitar la combinacin o TDM. Evitar la combinacin: midazolam, triazolam [2]. Alternativa terica: lorazepam, oxazepam, temazepam [22]. Ajuste de dosis de inmunosupresores por TDM.

Rifampicina [2,29, 36,37] Citotxicos Ciclofosfamida [18,30] Sedantes hipnticos Barbexaclona, fenobarbital Benzodiazepinas (i.e. Diazepam, midazolam triazolam), zolpidem [2,22]

EFV 26 % (Cmax 20 % )

Tericamente: metabolitos neurotxicos Tericamente: EFV Tericamente: benzodiazepinas

Inmunosupresores Cilosporina, sirolimus, reportes de disminucin de la dosis tacrolimus de cilosporina cuando se combina con EFV [35]. herbolaria Hierba de San Juan [2] Tericamente: EFV Hipolipemiantes Atorvastatina, lovasta- Atorvastatina y simvastatina: 48 % tina, simvastatina [24- y 58 % , respectivamente. 26] Anticonceptivos orales [2] Inhibidores de la fosfodiesterasa. (PPH) Sildenafil, tadalafil, vardenafil Drogas Cocana [27] Sustitucin Metadona [27] Estrgenos , etinilestradioll 37 %

Evitar la combinacin. Alternativa terica: Pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina. Adicionalmente urilizar otro mtodo anticonceptivo. Sin informacin suficiente.

Tericamente: PPH

Precaucin: iniciar con dosis baja. Precaucin: toxicidad heptica. Sntomas de abstinencia durante las 2 primeras semanas. Si es necesario, la metadona se puede incrementar hasta en un 100 %. Reduccin de la metadona en caso de suspender el tratamiento con EFV.

Tericamente: norcocaina Metadona: 60 %

786

Interacciones

Referencias
580. 581. 582. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. Sustiva, Bristol-Myers Squibb. Veldkamp AI, Harris M, Montaner JSG, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz und nevirapine when used in HIV-1 infected patients. J Infect Dis 2001; 184: 37-42. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11398107 Degen O, Kurowski M, van Lunzen J, et al. Amprenavir and ritonavir: intraindividual comparison of different doses and influence of concomitant NNRTI on steady-state pharmacokinetics in HIV-infected patients. Abstract 739, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/739.htm Piscitelli S, Bechtel C, Sadler B, et al. The addition of a second protease inhibitor eliminates amprenavir-efavirenz drug interaction and increases plasma amprenavir concentrations. Abstract 78, 7th CROI 2000, San Francisco. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/78.htm Alvarez-Amao D, Pace W, Gold M. Switch from high to low dose amprenavir in combination with efavirenz and ritonavir. Abstract 2.7, 3rd Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2002, Washington. Preston S, Piliero P, OMara E, et al. Evaluation of steady-state interaction between atazanavir and efavirenz. Abstract 433, 9th CROI 2002, Seattle. Reyataz, Bristol-Myers Squibb. Aarnoutse RE, Grintjes KJT, Telgt DS, et al. The influence of efavirenz on the pharmacokinetics of a twice daily combination of indinavir and low-dose ritonavir in healthy subjects. JAIDS 2003; 34: 134-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11823758 Boyd MA, Aarnoutse RE, Ruxrungtham K, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg) in combination with efavirenz (600 mg) in HIV-infected subjects. JAIDS 2003; 34: 134-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=14526202 Bertz R, Lam W, Hsu A, et al. Assessment of the pharmacokinetic interaction between ABT 378/r and efavirenz in healthy volunteers and in HIV+subjects. Abstract 424, 40th ICAAC 2000, Toronto. Jorga K, Buss NE. Pharmacokinetic drug interaction with saquinavir sgc. Abstract 339, 39th ICAAC 1999, San Francisco. Hendrix CW, Fiske WD, Fuchs EJ, et al. Pharmacokinetics of the triple combination of saquinavir, ritonavir and efavirenz in HIV+subjects. Abstact 424, 11th CROI 2000, San Francisco. van Heeswijk RP, Cooper C, Gallicano A, et al. The pharmacokinetics of SQV/RTV 400/400 mg BID before, and after short- and long term co-administration of efavirenz 600 mg QD. Abstract 7.4, 3rd Int Worksh Clin Pharmacol HIV-Ther 2002, Washington. Lopez-Cortes LF, Viciana P, Ruiz-Valderas R, et al. Pharmacokinetics, efficacy and safety of oncedaily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz in HIVpretreated patients. Abstract 441, 9th CROI 2002, Seattle. Fiske WD, Benedek IH, White SJ, et al. Pharmacokinetic interaction between efavirenz and nelfinavir mesylate in healthy volunteers. Abstract 349, 5th CROI 1998, Chicago. Benedek ICH, Joshi A, Fiske WD, et al. Pharmacokinetic studies in healthy volunteers with efavirenz and the macrolide antibiotics, azithromycin and Claritromicina. Abstract 347, 5th CROI 1998, Chicago. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Pratt CM, Mason J, Russell T. Cardiovascular safety of fexofenadine HCL. Am J Cardiol 1999; 84: 278-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10335761 Abernethy DR, Barbey JT. Loratadine and terfenadine interaction with nefazodone: Both antihistamines are associated with QT-prolongation. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 96-103. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11240972 Vfend, Pfizer. Michalets E: Update: Clinically Significant Cytochrome P-450 Drug Interaction. Ann Pharmacother 1998; 18: 84-112. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9469685 Rossi DR, Rathbun C, Slater LD. Symptomatic ortostasis with extended-release nifedipine and protease inhibitors. Ann Pharmacother 2002; 22:1312-16. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12389881 Gerber JG, Fichtenbaum CJ, Rosenkranz S, et al. Efavirenz is a significant inducer of simvastatin and atorvastatin metabolism: results of ACTG A5108 study. Abstract 603, 11th CROI 2004, San Francisco.

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Efavirenz
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609. 610.

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616.

788

Interacciones

Emtricitabina
FTC, Emtriva; componente de Truvada Dosis aprobada: 200 mg QD Eliminacin: va renal Medicamentos
NRTI DDC, 3TC NNRTI PI

Interacciones
Antagonismo Sin interacciones significativas Sin interacciones significativas

Comentarios
Evitar combinacin.

Fosamprenavir
FPV, Lexiva, Telzir Dosis aprobada: APV/r: 600/100 mg BID, FPV/r: 700/100 mg BID (cuando el APV/r y el FPV/r se utilizan de forma alternativa, se deben administrar las dosis aprobadas). Metabolismo: El fosamprenavir (FPV) es el promedicamento de amprenavir (APV) y es hidrolizado en el epitelio del estmago por las fosfatasas celulares, durante la absorcin del componente activo. El APV es metabolizado por CYP3A4 y es un inhibidor de CYP3A4 (tan potente como el IDV y NFV). Adems, existen reportes que sugieren que el APV es tambin un inductor de CYP3A4 (35). Excepto por la interaccin entre APV y LPV/r, el efecto inductor puede no ser observado con las dosis utilizadas habitualmente como refuerzo. En regmenes potenciados de APV, el ritonavir (RTV) puede contribuir a las interacciones medicamentosas reportadas. RTV es un potente inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor pobre de CYP2D6 y un inductor de CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y utiliza la va de glucuronidacin. [1]. Medicamentos
NRTI [3,30,31] NNRTI EFV [4-6]

Interacciones
Sin interacciones con AZT, 3TC, ABC, DDI, TDF FPV/r + EFV 600 QD: => Interaccin no significativa clnicamente. FPV/r + NVP 200 BID: => Interaccin no significativa clnicamente.

Comentarios

Cuando se utilice FPV/r QD, incrementar la dosis de RTV a 300/da [6]. En este estudio, el ajuste de la dosis no fue necesario.

NVP [7,8]

Fosamprenavir Medicamentos
IP ATV [17,18]

789

Interacciones

Comentarios

ATV 150 o 200 + FPV/r 700/100 Niveles plasmticos BID: todos los niveles> 0,27 adecuados para ambos mcg/ml para ATV y > 0,28 mcg/ml medicamentos. para PV APV 800 + IDV 800 TID: APV 33 % IDV 38 % (Cmin 27 % ) FPV/r 700/100 + LPV/r 400/100 BID: APV 63 % (Cmin 65 % ) LPV 37 % (Cmax 30 % , Cmin 52 % ) [10] FPV 700 + LPV/r 400/100 BID: APV 64 % (Cmin 69 % ) LPV 48 % (Cmin 61 % ) [9] FPV 700 + LPV/r 533/133 BID: APV 26 % (Cmin 42 % ) LPV: Concentraciones adecuadas [10] Concentraciones de LPV separadas y corregidas; pero no las concentraciones plasmticas de APV [11] En este estudio, el ajuste de la dosis no fue necesario. Combinacin desfavorable [5]. Evitar combinacin TDM.

IDV [19] LPV/r [9-16]

NFV [2,19]

APV 800 + NFV 750 TID: APV: Cmin 3-veces NFV 15 % [19] FPV 700 + SQV/r 1000/100 BID: FPV sin alteraciones RTV 100: SQV 14 % (Ctrough SQV 24 % ) FPV 700 + SQV/r 1000/200 BID: FPV sin alteraciones. RTV 200: SQV 12 %

En este estudio, el ajuste de la dosis no fue necesario. [2]. FPV + SQV + RTV 100: riesgoso => TDM of SQV. FPV + SQV + RTV 200: adecuado.

SQV/r [20,21]

Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina [3] Antibiticos Claritromicina, eritromicina [2,3] Anticoagulanes Warfarina [3]

Tericamente: antiarrtmicos

No se recomienda.

Tericamente: APV Tericamente: eritromicina, claritromicina Tericamente: Warfarina

Reduccin de la dosis de claritromicina en pacientes con falla renal. Control de INR.

790

Interacciones Interacciones
Tericamente: APV y antidepresivos tricclicos FPV 700/100 BID + Paroxetina 20 QD: paroxetina 60%

Medicamentos
Antidepresivos Tricclicos [2,3] Paroxetin [33]

Comentarios
Vigilar los efectos adversos de ambos medicamentos. Ajuste de dosis en caso necesario. Evitar combinacin. Alternativa terica: gabapentina, lamotrigina, cido valproico.

Hierba de San Juan [2,3] Antiepilpticos Carbamazepina, fenitoina, primidona [2,3,27] Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, voriconazol [1,2]

Tericamente: APV Tericamente: APV , antiepilpticos

Tericamente: APV , azoles [2]. Alternativa terica: fluconazol Precaucin por la toxicidad [1]. relacionada a la dosis en ambos medicamentos [1] Evitar combinacin: terfenadina [2,3]. Precaucin: loratadine > 20 mg. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina [28,29]. Evitar combinacin o reducir la dosis de los bloqueadores de canales de calcio si es necesario. Evitar combinacin o TDM. Alternativa terica: usar sildenafil para la hipertensin pulmonar. Evitar combinacin: pimozide, clozapina. Preferible: antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos). Evitar combinacin. Rifabutina: 150 mg 3x/semana. Vigilar efectos adversos.

Antihistamnicos Astemizol, loratadina Tericamente: antihistamnicos y (> 20 mg), terfenadina riesgo de prolongacin del QT [3,28,29]

Antihipertensivos Tericamente: Bloqueadores de Bloqueadores de canales de calcio canales de calcio Felodipina, nifedipina, verapamilo [2] Bosentan [26] Tericamente: APV

Antipsicticos como bromperidol, Tericamente: antipsicticos clorprotixen, clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, quetiapin, risperidona, sertindol [2] Antituberculosos Rifampicina [2,25] APV + Rifampicina 600 QD APV 82 % (Cmin 92 % ) Rifabutina [6,25] Rifabutina 200 %

Fosamprenavir Medicamentos
Medicametnos para la gastritis o anticidos IBP [32] Anticidos [22] Bloqueadores H2 Cimetidina [3,22]

791

Interacciones

Comentarios

Esomeprazol + FPV/+r: Niveles adecuados de APV

FPV/r: adecuada absorcin.


Tericamente: Cimetidina FPV/r: poca interaccin con la ranitidina APV 18-30 % (Cmin sin cambios, Cmax 35-51 % ) Tericamente: APV Tericamente: benzodiazepinas Sedacin prolongada Alta probabilidad de interraccin con cimetidina. Preferible: ranitidina.

Sedantes e hipnticos Barbexaclona, fenobarbital Benzodiazepinas (diazepam, flurazepam, midazolam, triazolam), zolpidem [1-3] Inmunosupresores Cilosporina, sirolimus, tacrolimus Hipolipemiantes Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [1,2,23]

Evitar combinacin o TDM. Precaucin: benzodiazepinas. Alternativa terica: lorazepam, oxazepam, temazepam.

Tericamente: inmunosupresores Ajuste de la dosis de los inmunosupresores por TDM. FPV/r 700/100 BID o FPV/r 1400/200 QD + 10 mg Atorvastatina QD [23] FPV/r 230 % (Cmax: 404 % ) FPV 253 % (Cmax: 284 % ) APV 22 % (Cmin 20 % ) Etinilestradiol (Cmin 32 % ) Noretindrona 18 % (Cmin 45 % ) Evitar combinacin: simvastatina, lovastatina [1,2], atorvastatina > 20 mg. Alternativa terica: pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina. Evitar combinacin o TDM de las concentraciones de APV y utilizar otros mtodos anticonceptivos en forma aditiva.

Anticoncepetivos orales [2]

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PPH) Sildenafil, tadalafil, vardenafil [6,26] Sustitucin Metadona [2,24]

Tericamente: PPH [26] Sildenafil + FPV/r: Sildenafil 210 % [6] Enantimeros activos de metadona: 13 % (Cmax 25 % ) Comparacin con estudios: APV 30 % (Cmax 27 %, Cmin 25% ) Tericamente: APV Tericamente: APV Tericamente: Teofilina

No se recomienda: sildenafil, valdenafil, tadalafil: comenzar con dosis bajas. TDM de APV, si es necesario el ajuste de ambos medicamentos.

Otros Dexametasona Ergotamina Teofilina

Evitar combinacin. Alternativa terica: triptane. TDM de teofilina.

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Interacciones

Referencias
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Fosamprenavir
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794

Interacciones

Indinavir
IDV, Crixivan Dosis aprobada: IDV: 800 mg TID, IDV/r: 800/100 mg BID (incremento probable de los efectos adversos por la elevacin de la concentracin plasmtica. Vigilar la toxicidad de IDV con TDM) Metabolismo: El indinavir (IDV) es metabolizado principalmente por CYP3A4 y es un inhibidor de CYP3A4. Para una absorcin ptima se requiere el pH gstrico, por lo que IDV debe ser administrado con comidas ligeras [1]. Medicamentos
NRTI DDI [2-4]

Interacciones
DDI EC + IDV: Sin interacciones [4] IDV/r 800/100 BID + EFV 600 QD: IDV 19 % (Cmin 48 % ) [6]

Comentarios
Debe transcurrir 1 hora entre la administracin de DDI y la de IDV [2,3]. IDV/r 800/100, probablemente se requiera de dosis mayores en pacientes pretratados [6]. No QD-IDV en combinacin con EFV [7]. 1. IDV: 1000 TID [2] 2. IDV/r: 800/100 BID [8] Probablemente se requiera de dosis mayores en pacientes pretratados [8]. NVP QD disminuye IDV/r ms que NVP BID [9]. Evitar combinacin. En este estudio no se requiri ajuste de dosis. TDM para ambos medicamentos.

NNRTI EFV [2,5-7]

NVP [5,8-9]

IDV/r 800/100 BID + NVP: IDV: Cmin 57 % RTV: Cmin 59 % pero IDV > 100 ng/ml [8]

IP ATV [10] APV [11]

IDV y ATV incrementan los niveles de bilirrubinas. IDV 800 + APV 800 TID APV 33 %, IDV 38 % (Cmin 27 % ) IDV 800 BID + LPV/r 400/100 BID: Los valores de PK de LPV son menores pero no significativamente [16] IDV 1200 + NFV 1250 BID

LPV/r [16-21]

NFV [12]

En este estudio, el ajuste de la dosis no fue necesario.

Indinavir Medicamentos
Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina, propafanona Antibiticos Claritromicina [5]

795

Interacciones
Tericamente: antiarrtmicos

Comentarios
Evitar combinacin, si es necesario, reducir la dosis de antiarrtmicos.

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Evitar combinacin. Evitar combinacin o reducir la dosis de trazodona. Alternativa terica: gabapentina, lamotrigina, cido valproico. IDV: 600 TID [5]. Alternativa terica: fluconazol [26]. Evitar combinacin: terfenadina [2]. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina [24,25]. Reducir la dosis de los bloqueadores de canales de calcio en caso necesario. Evitar combinacin o TDM. Usar sildenafil para la hipertensin pulmonar. [32]. Evitar combinacin con pimozide Vigilar efectos adversos. Preferible: antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos).

Antidepresivos Hierba de San Juan [2] Tericamente: IDV Trazodona [5] Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, primidona [2,23] Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, voriconazol [5,26] Antihistamnicos Astemizol, loratadina (> 20 mg), terfenadina [2,24,25] Tericamente: trazodona Tericamente: IDV , Antiepilpticos

Tericamente: IDV y azoles IDV 400 + Ketoconazol 400: IDV 68 % [5] Tericamente: Antihistamnicos y Riesgo de prolongacin de QT

Antihipertensivos Bloqueadores de Tericamente: Bloqueadores de canales de calcio canales de calcio [2] como felodipina, nifedipina, verapamilo Bosentan [5,32] Tericamente: IDV [5]

Antipsicticos Bromperidol, Tericamente: clorprotixen, IDV y antipsicicos clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, quetiapine, risperidone, sertindole [2]

796

Interacciones Interacciones
Rifabutina 173 % IDV 33 % [30]

Medicamentos
Antituberculosos Rifabutina [2,3,30]

Comentarios
IDV: 1000 TID + Rifabutina: 150mg/d [2]. IDV/r: 800/100 BID + Rifabutina: 150 mg 3x/semana. Evitar combinacin [2].

Rifampicina [2] IDV 89 % Citotxicos Por ejemplo docetaxel, Tericamente: citotxicos paclitaxel, alcaloides de la vinca [5] Medicamentos para la gastritis y anticidos Anticidos [2], IDV requiere de pH gstrico cido para su absorcin: posiblemente IDV Bloqueadores H2 Inhibidor de la bomba de protones (IBP): i.e. Omeprazol [5,22] Hipnticos y sedantes. Barbexaclona, fenobarbital Tericamente: IDV

Anticidos 1 hora aparte del IDV. TDM de IDV. TDM de IDV.

Tericamente: IDV

Evitar combinacin o TDM. Evitar combinacin: Alprazolam, midazolam, triazolam [2]. Precaucin: clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam [5]. Alternativa terica: lorazepam, oxazepam, temazepam [5]. Ajuste de la dosis de inmunosupresores por TDM.

Benzodiazepinas i.e. Efecto sedante prolongado Alprazolam, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam, zolpidem [2,5] Tericamente inmunosupresores

Inmunosupresores Cilosporina, siroli mus, tacrolimus [27] Hipolipemiantes Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [2,5]

Tericamente: Atorvastatina, lovastatina

Anticonceptivos orales [5]

Estradiol 24 % Noretindrona 26 %

Evitar combinacin: simvastatina, lovastatina [2]. Precaucin: atorvastatina [5]. Alternativa terica: pravastatina [5], fluvastatina, rosuvastatin. No es necesario ajuste de la dosis.

Indinavir Medicamentos
Inhibidores de la fosforodiesterasa. (PPH) Sildenafil, tadalafil, vardenafil [5,31]

797

Interacciones

Comentarios

Tericamente: PPH IDV 800 TID+ Sildenafil 25: Sildenafil 304 % [31] IDV + Vardenafil: Vardenafil 16-veces IDV 30% (Cmax 40 % ) [5] Tericamente: IDV Tericamente: IDV AUC de IDV: 26 % IL-2 + IDV: IDV 88 % Tiroxina debido a que IDV inhibe la UDP-GT [29] IDV 800 TID + 1g vitamine C: Cmin IDV 32 % (not significant)

Sildenafil: 12,5 mg cada 48h [5]. Evitar combinacin o TDM.

Otros Dexametasona [2] Ergotamina [2] Jugo de toronja [1] Interleucinas [5,28] L-tiroxina [5,29] Vitamina C [32]

TDM of IDV. Evitar combinacin. Alternativa terica: triptane. Evitar combinacin [1]. Si es necesario, ajuste de la dosis de ambos medicamentos. TDM de IDV. Sin embargo, la dosis de Ltiroxina puede disminuirse. Evitar grandes dosis de Vitamina C

Referencias
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Interacciones
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Lopinavir/r

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Lopinavir/r
LPV/r, Kaletra Dosis aprobada: LPV/r 400/100 mg BID Metabolismo: El LPV se combina con ritonavir y se metaboliza principalmente por el CYP3A4. LPV/r es potente inhibidor de CYP3A4 e induce la va de glucuronidacin as como CYP 2C9 y CYP 2C19 [1]. Medicamentos
NRTI TDF [41,42]

Interacciones
TDF 32 % (Cmax 15 % ), LPV/r: Concentraciones plasmticas adecuadas. 18 pacientes pretratados: Cmin LPV 34 % , Cmin RTV 44 % [41]

Comentarios
En el programa expandido de Viread y ABT-418, no se observ un incremento de efectos adversos. LPV/r: TDM.

NNRTI EFV [2,3] NVP [2,4,45]

EFV 600 QD + LPV/r BID [3]: LPV/r: 533/133 BID [2]. LPV 25 % (Cmin 44 % ) 1. LPV/r 400/100 + NVP 200 BID: Experiencia clnica: Pacientes pretratados [4]: LPV/r: 533/133 BID [2]. LPV/r 27 % (Cmin 51 % ) 2. LPV/r 400/100 + NVP200 BID (con carga viral < 80 c/ml, n= 31): Concentraciones plasmticas adecuadas para ambos medicamentos [45]. LPV/r 400/100 BID + ATV400 QD: Nivel de ATV por arriba de 150 ng/ml, LPV- nivel por arriba de 1,400 ng/ml 1. FPV/r 700/100 BID + LPV/r BID: APV 63 % (Cmin 65 % ) LPV 37 % (Cmax 30 % , Cmin 52 % ) [6] 2. FPV/r 700/100 + LPV/r 533/133 BID [7]: APV 26 % (Cmin 42 % ) LPV: Concentraciones plasmticas adecuadas. 3. La separacin de las dosis corrige las concentraciones de LPV, pero no las concentraciones plasmticas de APV [8] Reporte de casos. Concentracin adecuada de ambos medicamentos.

IP ATV [14,46]

FPV/r [5-8] APV/r [9-13]

Combinacin desfavorable, Concentraciones plasmticas variables => TDM.

800

Interacciones Interacciones
IDV 800 BID + LPV/r BID

Medicamentos
IDV/r [15-19]

Comentarios
TDM. Si se observan concentraciones altas, se puede evaluar la disminucin de la dosis. TDM. Efecto sinrgico. Combinacin favorable. Valorar TDM. Evitar combinacin: amiodarona [2]. Vigilar efectos adversos, disminuir la dosis en caso necesario. Disminucin de la dosis en pacientes con falla heptica o renal. Alternativa terica: Azitromicina [26,27].

NFV [24] SQV/r [20-23]

NFV 1000 BID + LPV/r: LPV/r 27 % (Cmax 21 % , Cmin 33 % ) SQV 1000 BID + LPV/r: Niveles plasmticos de SQV y LPV. Tericamente: antiarrtmicos

Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina, propafenona Antibiticos Claritromicina [25-27]

Claritromicina Disminucin de la dosis en pacientes con falla heptica o renal. Depuracin de creatinina: 60-30 ml/min: 50 % reduccin. < 30 ml/min: 75 % reduccin [25] Warfarina Tericamente: LPV/r

Anticoagulantes Warfarina [25] Antidepresivos Nefazodona [28]

Vigilar INR. Vigilar efectos adversos Alternativa terica: SSRI. Evitar combinacin. Alternativa terica: gabapentina. Ajuste de la dosis con 200 % para la lamotrigina, no para LPV/r. Evitar combinacin: Itraconazol, ketoconazol, no dosis > 200 mg. Alternativa terica: fluconazol [1].

Hierba de San Juan [2] Tericamente: LPV/r Antiepilpticos Carbamazepina, Tericamente: LPV/r fenitona, primidona, antiepilpticos [2,25,40] Lamotrigina[47] Lamotrigina 100 + LPV/r 400/100 BID: lamotrigina Cmin: 56% LPV/r y azoles Precaucin: Probable toxicidad relacionada a la dosis.

Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, voriconazol [1,2,25] Antihistaminas Astemizol, loratadina (> 20 mg), terfenadina [2,29,30]

Tericamente: antihistamnicos y Evitar combinacin: aumento del riesgo de terfenadina. prolongacin del QT. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina [29,30].

Lopinavir/r Medicamentos
Antihipertensivos Bloqueadores de canales de calcio [2,31] como la amlodipina, felodipina, nifedipina, verapamil. Bosentan [25,39]

801

Interacciones
Tericamente: Bloqueadores de canales de calcio

Comentarios
Tericamente disminucin de la dosis de bloqueadores de canales de calcio.

Tericamente: LPV/r

Evitar combinacin o TDM. Sildenafil para la hipertensin pulmonar [39]. Evitar combinacin con pimozide. Vigilar efectos adversos Preferible: antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos). Rifabutina: 150 mg 3x/semana. Vigilar efectos adversos. Evitar combinacin. Vigilar efectos adversos de citotxicos.

Antipsicticos Bromperidol, Tericamente: clorprotixen, LPV/r y antipsicticos clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, quetiapina, risperidona, sertindol [25,28]. Antituberculosos Rifabutina [2,37] Rifabutina: 303 % Metabolito de Rifabutina 47,5 veces. Sin efecto en LPV/r Rifampicina [2,37] LPV/r + Rifampicina 600/QD: LPV/r 75 % (Cmin 99 % ) Citotxicos Docetaxel, etopoxido, Tericamente: citotxicos paclitaxel, tamoxifen, vinca alcaloides [38] Medicamentos para gastritis/ anticidos Anticidos, Sin interacciones significativas Bloqueadores H2, despus de 48 semanas Inhibidores de la bomba de protones (IBP) [44] Sedantes e hipnticos Barbexaclona, Tericamente: LPV fenobarbital Benzodiazepinas Tericamente: Benzodiazepinas como alprazolam, Sedacin prolongada. diazepam, midazolam, triazolam, zolpidem [25] Inmunosupresores Cilosporina, sirolimus Tericamente: inmunosupresores tacrolimus Tacrolimus + LPV/r: (3 pacientes) [2,25,43,48] Tacrolimus 10-20-veces [43]

Evitar combinacin o TDM. Evitar combinacin: midazolam, triazolam. Alternativa terica: lorazepam, oxazepam, temazepam. Ajuste de dosis de los inmunosupresores con TDM.

802

Interacciones Interacciones
Atorvastatina, pravastatina + LPV/r: Atorvastatina 5,9 veces Pravastatina 30 % Etinilestradiol 42 % Noretindrona 17 %

Medicamentos
Hipolipemiantes Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [32-35] Anticonceptivos orales [2,25] Inhibidores de fosfodiesterasa (PPH) Sildenafil, tadalafil, vardenafil [2,25] Sustitucin Metadona [36]

Comentarios
Iniciar con dosis bajas: atorvastatina. Alternativa terica: pravastatina, fluvastatina. Utilizar otros mtodos anticonceptivos en forma aditiva.

Tericamente: PPH Sildenafil 100 + RTV 500 BID Sildenafil 1,000 % Metadona 36 % (Cmax 44 % )

Sildenafil 25 mg cada 48h.

Vigilar sntomas de abstinencia, si es necesario, aumentar la dosis de metadona. Si es necesario, aumentar la dosis Evitar combinacin.

Otros Atovacuona Disulfiram [2] Dexametasona [2] Metronidazol [2]

Tericamente: atovacuona El lquido de Kaletra contiene alcohol y puede causar malestar cuando se combina con disulfiram. Tericamente: LPV/r El lquido de Kaletra contiene alcohol y puede causar malestar cuando se combina con metronidazol. Tericamente: teofilina

Evitar combinacin.

Teofilina [2]

TDM de teofilina.

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Lopinavir/r
692. 693. 694.

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714.

804
715.

Interacciones
Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz S. Pharmacokinetic interaction between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002; 16: 569-77. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11873000 Carr RA, Andre AK, Bertz RJ, et al. Concomitant administration of ABT-378/ritonavir results in a clinically important pharmacokinetic interaction with atorvastatin but not pravastatin. Abstract 1644, 40th ICAAC 2000, Toronto. Doser N, Kubli S, Telenti A et al. Efficacy and safety of fluvastatin in hyperlipidemic protease inhibitortreated HIV-infected patients. AIDS 2002; 16: 1982-3. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12351967 Dube MP, Sprecher D, Henry WK, et al. Preliminary guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy. Recommendations of the adult ACTG Cardiovascular Disease Focus Group. Clin Infec Dis 2000; 31: 1216-24. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11073755 Antoniou T, Lin-in Tseng. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Annals Pharmacother 2002; 36: 1598-613. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12243611 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Notice to Readers: Updated guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR; 2004; 53: 37. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11795500 Lam M, Ignoffo R, Meibohm B: Ein Leitfaden fr klinisch-relevante Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie, Institute for Applied Healthcare Science. Ghofrani HA, Olschewski H, Seeger W et al. Sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension and commencing right-heart failure. Pneumologie. 2002; 56: 665-72. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12442206 DICenzo R, Petersen D, Cruttenden K, et al. Effect of Valproic Acid Coadministration on Plasma Efavirenz and Lopinavir Concentrations in Human Immunodeficiency Virus-Infected Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48: 4328-31. http://www.amedeo.com/lit.php?id=15504860 Breilh D, Rouzes A, Djabarouti S et al. Pharmacokinetic drug interaction of lopinavir/ritonavir in combination with tenofovir in experienced HIV+patients. Abstract A-445, 44th ICAAC 2004, Washington. Kearney BP, Mittan A, Sayre J, et al. Pharmacokinetic drug interaction and long term safety profile of tenofovir DF and lopinaivr/ritonavir. Abstract A-1617, 43rd ICAAC 2003, Chicago. http://www.natap.org/2003/ICAAC/day5_2.htm Jain AB, Venkataramanan R, Eghtesad B, et al. Effect of coadministered lopinavir and ritonavir (Kaletra) on tacrolimus blood concentration in liver transplantation patients. Liver Transpl 2003, 9:954-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12942457 Bertz RJ, Chiu YL, Naylor C et al. Lack of Effect of gastric acid reducing agents on lopinavir/ritonavir plasma concentrations in HIV-infected patients. Abstract 201, 7th Int Congr Drug Ther HIV Inf 2004, Glasgow. Negredo E, Molt J, Burger D et al. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). JAIDS 2005; 38: 47-52. http://www.amedeo.com/lit.php?id=15608524 Langmann P, Winzer R, Nolte C, et al (2005). Efficacy and safety of ATV in combination with LPV/r. Abstract 56, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Van der Lee MJ, Dawood L, ter Hofstede H, et al. The effect of lopinavir / ritonavir on the pharmacokinetic of lamotrigine in healthy subjects. Abstract 12, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Faivre L, T. H., Vincent I, Abbara C, et al (2005). Potent drug interactions between tacrolismus and lopinavir / ritonavir therapy in HIV-infected liver transplant recipients. Abstract 26, 6th Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2005, Quebec. Leith J, Walmsley S, Katlama C, et al. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir alone or in combination with saquinavir, amprenavir, or lopinavir: interim analysis of BI1182.51. Abstract 34 , 5th Int Worksh Clin Pharmacol HIV-Ther 2004, Rome.

716.

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732.

Nelfinavir

805

Nelfinavir
NFV, Viracept Dosis aprobada: 1,250 mg BID Metabolismo: El nelfinavir (NFV) se metaboliza principalmente por CYP2C19 ms que CYP3A4 y CYP2D6. El NFV es un inhibidor de CYP3A4. Se convierte en el metabolito activo M8 (aproximadamente 30% del compuesto total), con potencia equivalente al NLF. El M8 es metabolizado por CYP3A4 [1,2]. Medicamentos
NRTI DDI [1,2] TDF [3] NNRTI EFV [2,4,5]

Interacciones
DDI: en ayuno, NFV: con una comida ligera. Sin interacciones clnicas significativas. NFV 750 TID + EFV 600 QD: NFV 20 %, M8 40 % NFV 1,250 BID + EFV 600 QD: NFV 38 % (Cmin 65 % ) NFV 750 TID + NVP 200 BID

Comentarios
Administrar DDI con 2horas de diferencia con NFV.

NVP [6]

Sin interacciones clnicas significativas, posible monitoreo de NLF con TDM. En este estudio, sin necesidad de ajuste de dosis.

IP ATV [8,28] APV [9] IDV [10] LPV/r [7] SQV [11-13,14]

NLF 1,250 BID + ATV 400 QD: Cmin NLF: 57,4%, M8: 124%, Sin efecto en AUC, Cmax, o Tmax NFV 750 + APV 800 TID: APV: (Cmin 2,9-fold ) NFV 15 % NFV 1,250 + IDV 1,200 BID NFV 1,000 + LPV/r 400/100 BID: (voluntarios sanos) LPV/r 27 % (Cmax 21 % , Cmin 33 % ) NFV 1,250 + SQV 1000-1200 BID NFV 1,250 + SQV/r 1000/100 BID M8 2,7-veces Tericamente: NLF Tericamente: antiarrtmicos

TDM. En este estudio, sin necesidad de ajuste de dosis. Probable ajuste de dosis de LPV/r utilizando TDM. En este estudio no hubo necesidad de ajuste de dosis. Poco potencial de interaccin. Evitar combinacin. Evitar combinacin o vigilar efectos adversos.

TPV/r Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina, propafenona [2]

806

Interacciones Interacciones
NFV 750 TID + Azitromicina 1200 QD: NFV 28 %, M8 23 % Azitromicina >100 %

Medicamentos
Antibiticos Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina [1,15] Antidepresivos Nefazodona

Comentarios
Precaucin: Efectos adversos de Azitromicina. Sin ajuste de dosis con Claritromicina y eritromicina. Evitar combinacin o vigilancia de efectos adversos. Alternativa terica: SSRI. Evitar combinacin. Precaucin: TDM de antiepilpticos y NFV. Azoles: sin necesidad de ajuste de dosis.

Tericamente: NFV

Hierba de San Juan [2] Tericamente: NFV Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, primidona [2,18] Antimicticos Caspofungina [1,19] NFV + Fenitona: NFV: concentraciones adecuadas, fenitona Caspofungina: Dosis aprobada de 50 mg. Tericamente incremento de la dosis a 70 mg/QD Tericamente: antihistamnicos Incremento del riesgo de prolongacin del Q-T Tericamente: Bloqueadores de canales de calcio

Antihistamnicos Astemizol, loratadina (> 20 mg), terfenadina [2,16,17] Antihiprtensivos Bloqueadores de canales de calcio [20] como amlodipina, felodipina, nifedipina, verapamil Bosentan [20,26]

Evitar combinacin: terfenadina. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina. Tericamente disminucin de la dosis de bloqueadores de canales de calcio.

Tericamente: NFV

Evitar combinacin o TDM. Sildenafil para hipertensin pulmonar.

Medicamentos para la malaria Mefloquina [18] Sin interacciones significativas. Antipsicticos Por ejemplo, Tericamente: NFV y antipsicticos bromperidol, clorprotixen, clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, quetiapina, risperidona, sertindole [16]

Evitar combinacin con pimozide. Vigilar efectos adversos. Preferible: antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos).

Nelfinavir Medicamentos
Antituberculosos Rifabutina [23] NFV 750 TID + Rifabutina 300 QD: NFV 32 % Rifabutina 207 % NFV 82% Tericamente: NFV Benzodiazepinas , accin prolongada.

807

Interacciones

Comentarios

Rifabutina: 150 mg/QD. NFV: 1,000 TID. NFV: 1,250 BID. Evitar combinacin. Evitar combinacin o TDM. Evitar combinacin: midazolam, triazolam.

Rifampicina [2,23] Sedantes e Hipnticos Barbexaclone, fenobarbital Benzodiazepinas [2] Por ejemplo alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam, zolpidem Inmunosupresores Cilosporina, sirolimus, tacrolimus [20,27]

Hipolipemiantes Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [21,2] Inhibidores de la fosfodieterasa (PPH) Sildenafil, tadalafil, vardenafil [18,24,25] Anticonceptivos orales [2]

Tericamente: Inmunosupresores NFV + Tacrolimus: (5 pacientes con transplante de hgado) La concentracin de tacrolimus fue 16 veces menor que en el grupo control con HIV negativo [27]. NFV 1,250 BID + Atorvastatina 10 o simvastatina 20 Atorvastatina 74 % Simvastatina 506 %

Ajuste de dosis de los inmunosupresores con TDM.

Evitar combinacin: simvastatina. Dosis bajas de atorvastatina Alternativa terica: pravastatina, fluvastatina.

Tericamente: PPH NFV 750 TID + 0,4 Noretisterona + 35 g Etinilestradiol: Etinil estradiol 47 % Noretisterona 18 % NFV 1250 BID + Metadona: Metadona 47 %; es este estudio sin sntomas de abstinencia. [22] Tericamente: NFV Tericamente: NFV

Sildenafil 25 mg cada 48h. Utilizar de forma aditiva otro mtodo anticonceptivo. Vigilar datos de sntomas de abstinencia. TDM. Evitar combinacin. Alternativa terica: triptano.

Sustitucin Metadona [2,22]

Otros Dexametasona Alcaloides ergot [2,20]

808

Interacciones

Referencias
733. 734. 735. 736. 737. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. Viracept, Hoffmann-La Roche. Kruse G, Esser S, Stocker H, et al.Tenofovir does not impair the pharmacokinetic of Nelfinavir in HIVinfected patients. Abstract A446, 44th ICCAC 2004, Washington. Lee CA, Liang BH, Wu EY, et al. Prediction of nelfinavir mesylate (Viracept) clinical drug interactions based on in vitro human P450 metabolism studies. 4th CROI 1997, Washington. Smith PF, Robbins G, Shafer R, et al. Effect of efavirenz on the pharmacokinetics of nelfinavir and M8 in nave, HIV-infected subjects receiving long-term HAART therapy. Abstract 148, 10th CROI 2003, Boston. Vilaro J, Mascaro J, Colomer J, et al. The pharmacokinetics of combination therapy with nelfinavir plus nevirapine in HIV-positive patients. Abstract A497, 41st ICAAC 2001, Chicago. Klein C, Bertz R, Ashbrenner E, et al. Assessment of the multiple dose pharmacokinetic interaction of lopinavit/ritonavir with nelfinavir. Abstract 536, 10th CROI 2003, Boston. Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS- 232632, a highly potent human immunodeficieny virus protease inhibitor that can be used in in combination with other available antirtroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2093-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10898681. Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of human immunodeficiency virus protease inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3663-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11709366 Riddler S, Havlir D, Sqires KE, et al. Coadministration of indinavir and nelfinavir in human immunodeficiency virus type 1-infected adults: safety, pharmacokinetics and antiretroviral activity. Antimicrob Agent Chemother 2002; 46: 3877-82. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12435691 Buss N. Saquinavir soft gel capsule (Fortovase): Pharmacokinetics and drug interactions. Abstract 354, 5th CROI 1998, Chicago. Merry C, Barry MG, Mulcahy FM, et al. Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with nelfinavir in HIV infected patients. Abstract 352, 5th CROI 1998, Chicago. Gallicano K, Sanai J, Kravcik S, et al. Nelfinavir increases plasma exposure of saquinavir in hard gel capsule in HIV+ patients. Abstract 353, 5th CROI 1998, Chicago. Stocker H, Kruse G, Arasteh K, et al. Pharmacokinetic interaction between saquinavir/r und nelfinavir in HIV-Infected patients. Abstract A-454, 44th ICAAC 2004, Washington. Amsden GW, Foulds G. The pharmacokinetics of azithromycin and nelfinavir when coadministered in healthy volunteers. Abstract 1651, 40th ICAAC 2000, Toronto. Pratt CM, Mason J, Russell T. Cardiovascular safety of fexofenadine HCL. Am J Cardiol 1999; 84: 278-9. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10335761 Abernethy DR, Barbey JT. Loratadine and terfenadine interaction with nefazodone: Both antihistamines are associated with QT-prolongation. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 96-103. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11240972 Schippers EF, Eugen PW, den Hartigh J, et al. No drug drug interaction between nelfinavir and indinavir mefloquine in HIV-1 infected patients. AIDS 2000; 14: 2794-5. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11125902 Kerr B, Yuen G, Daniels R, et al. Strategic approach to nelfinavir mesylate (NFV) drug interactions involving CYP3A metabolism. 4th National CROI 1997, Washington. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Hsyu PH,Smith MD, Lillibridge JH, et al. Pharmacokinetic interactions between nelfinavir and 3hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3445-50. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11709322 Smith PF, Booker BM, Difrancesco R, et al. Effect of methadone or LAAM on the Pharmacokinetics of nelfinavir & M8. Abstract A-491, 41st ICAAC 2001, Chicago. Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tubercolosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 2004; 53:37. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11795500 Nandwani R, Gourlay Y. Possible Interaction between sildenafil and HIV combination therapy. Lancet 1999; 353: 840. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10459981 Bratt G, Stahle L. Sildenafil does not alter nelfinavir pharmacokinetics. Therapeutic Drug Monitoring 2003; 25: 240-2. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12657921

738. 739. 740.

741.

742.

743. 744. 745. 746. 747. 748. 749.

750.

751. 752. 753.

754. 755.

756. 757.

809
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759.

760.

Nevirapina
NVP, Viramune Dosis aprobada: NVP 200 mg BID (200 mg QD en los primeros 14 das). Metabolismo: La Nevirapina (NVP) se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es un inductor de CYP3A4 y 2B6 [1,2]. Medicamentos
NRTI NNRTI EFV [2,4,32]

Interacciones
Sin interacciones medicamentosas [1] EFV 600 QD + NVP 400 QD [4]: EFV 22 % (Cmin 36 % ) Posiblemente: ATV APV/r 600/100 BID + NVP: APV 35 % (Cmin 20 % , Cmax 35 % ) [6] FPV/r 700/100 BID + NVP: Sin interacciones medicamentosas IDV/r 800/100 BID + NVP: IDV: Cmin 57 % RTV: Cmin 59 % pero IDV > 100 ng/ml [8]

Comentarios
Combinacin desfavorable: menor eficacia y mayor toxicidad [32]. Actualmente sin recomendacin para el ajuste de la dosis de ATV. TDM. APV/r 450/200 BID [7]. En este estudio no hubo necesidad de ajuste de dosis. 1. IDV: 1000 TID [9] 2. IDV/r: 800/100 BID [8] Probablemente los pacientes pretratados necesiten de una dosis aumentada de IDV [8]. NVP QD disminuye IDV/r ms que NVP BID [10].

IP ATV/r [2,30] APV [6,7]

FPV [31]

IDV y IDV/r [8,9,10]

810

Interacciones Interacciones
1. LPV/r 400/100 + NVP200 BID: Pacientes pretratados en estudios clnicos: LPV/r 27 % (Cmin 51 % ) 2. LPV/r 400/100 + NVP200 BID: (VL < 80 c/ml, n=31) Concentraciones adecuadas de ambos medicamentos. [33]

Medicamentos
LPV/r [2,5,33,34]

Comentarios
LPV/r: 533/133 BID [2].

NFV [11,12]

NFV 750 TID + NVP: NFV 4%, Cmax 14% Tericamente: antiarrtmicos

En este estudio sin necesidad de ajuste de dosis. Si es necesario, incrementar dosis de antiarrtmicos.

Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina, propafenona Antibiticos Claritromicina, eritromicina [1,15]

Claritromicina 500 BID + NVP: Claritromicina 35 %, Claritromicina (metabolito activo) 58 %, NVP 26 %

Sin ajuste de dosis. Vigilar pruebas de funcin heptica. Alternativa terica: Azitromicina. Evitar combinacin: Toxicidad heptica. Evitar combinacin. Evitar combinacin: Alternativa terica: gabapentina, lamotrigina, cido valproico. TDM de NVP.

Antidepresivos Nefazodona Tericamente: NVP

Hierba de San Juan [2] Tericamente: NVP Antiepilpticos Carbamazepina, Tericamente: NVP Fenitona.

Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol [2,16]

Tericamente: NVP , Azoles Ketoconazol 400 QD + NVP [16]: Ketoconazol 63 % (Cmax 40 % ), NVP 15-28 % Fluconazol + NVP [2]: Fluconazol: NVP 100 % Voriconazol: sin informacin

Antihipertensivos Bloqueadores de canales de calcio como la amlodipina, felodipina, nifedipina, verapamilo. Bosentan [3,26]

Tericamente: Bloqueadores de canales de calcio Tericamente: NVP

Si es necesario, aumentar la dosis de bloqueadores de canales de calcio. Alternativa terica: sildenafil para la hipertensin pulmonar.

Nevirapina Medicamentos
Antituberculosos Rifabutina [21,22] Rifampicina [22-25] Citotxicos Ciclofosfamida [3]

811

Interacciones
NVP (Cmin 68 % ) Tericamente: metabolito neurotxico

Comentarios
Sin ajuste de dosis. Evitar combinacin. Evitar combinacin con 2 o ms medicamentos neurotxicos.

Abuso de drogas, drogas recrecionales Cocana [18] Medicamentos para la gastritis/ anticidos Cimetidina

Tericamente: norcocaina (hepatoxicidad)

Evitar combinacin.

Tericamente: NVP

Alternativa terica: famotidina, nizatidina, ranitidina.

Sedantes e hipnticos Barbexaclona, fenobarbital Benzodiazepinas como diazepam, midazolam, triazolam, zolpidem Inmunosupresores Cilosporina, sirolimus, tacrolimus Hipolipemiantes Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina [1,15,16] Anticonceptivos orales [17] Inhibidores de la fosfodiesterasa PPH Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sustitucin Metadona [2,19,20]

Tericamente: NVP Tericamente: benzodiazepineas Alternativa terica: lorazepam, oxazepam, temazepam. Ajuste de dosis con inmunosupresores con TDM. Alternativa terica: Pravastatina. Utilizar de forma aditiva otro mtodo anticonceptivo.

Tericamente: inmunosupresores

Tericamente: estatinas Etinilestradiol 0.035 + Noretindrona 1.0: Etinilestradiol 29 %, Noretindrona 18 %

Tericamente: PPH

Precaucin: individualizar dosis. Incrementar la dosis de metadona en etapas de 10 mg.

Metadona despus de 4-10 das: Sntomas de abstinencia.

812

Interacciones Interacciones
Tericamente: NVP Exantema Warfarina

Medicamentos
Otros Dexametasona Sulfametoxazol Warfarina [27]

Comentarios

Control de INR.

Referencias
761. 762. 763. 764. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2004. Viramune, Boehringer Ingelheim. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com Veldkamp AI, Harris M, Montaner JSG, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV type 1 infected persons. J Infect Dis 2001; 184: 37-42. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11398107 Kaletra, Abbott. Goujard C, Meynard JL, Choudet N, et al. Steady-state pharmacokinetics of amprenavir 600 mg BID and ritonavir 100 mg BID with or without NNRTI in HIV-1 infected patients. Abstract P268, 5th Int Congr Drug Ther HIV Inf 2000, Glasgow. http://www.aegis.com/conferences/hiv5/P268.html Degen O, Kurowski M, van Lunzen J, et al. Amprenavir and ritonavir: intraindividual comparison of different doses and influence of concomitant NNRTI on steady-state pharmacokinetics in HIV-infected patients. Abstract 739, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/739.htm Burger DM, Prins JM, van der Ende ME, et al. The effect of nevirapine on the pharmakokinetics of indinavir/ritonavir 800/100 mg BID. JAIDS 2004; 35: 97-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=14707800 Murphy R, Gagnier P, Lamson M, et al. Effect of nevirapine on pharmacokinetics of indinavir and ritonavir in HIV-1 patients. Abstract 374, 4th CROI 1997, Washington. Crommentuyn KML, van Heeswijk RPG, Veldkamp AI, et al. Nevirapine once daily versus twice daily: implications for drug-drug interactions. Abstract 1.11, 2nd Int Worksh Clin Pharmacol HIV Ther 2001, Noordwijk. Skowron G, Leoung G, Kerr B, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between nelfinavir and Nevirapine. AIDS 1998; 12: 1243-4. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9677174 Vilaro J, Mascaro J, Colomer J, et al. The pharmacokinetics of combination therapy with nelfinavir plus nevirapine in HIV-positive patients. Abstract A497, 41st ICAAC 2001, Chicago. Sahai J, Cameron W, Salgo M, et al. Drug interaction study between saquinavir (SQV) and nevirapine (NVP). Abstract 376, 4th National CROI 1997, Washington. Sabo J, MacGregor T, Lamson M, et al. Pharmacokinetics of tipranavir and nevirapine. Abstract 249, 10th Annual Canadian Conference on HIV/AIDS Research 2001, Toronto. Robinson P, Gigliotti M, Lamson M, et al. Effect of the reverse transcriptase inhibitor nevirapine, on the steady-state pharmacokinetics of Claritromicina in HIV positive patients. Abstract 374, 6th CROI 1999, Chicago. Lamson M, Robinson P, Gigliotti M, et al. The pharmacokinetic interactions of nevirapine and ketoconazol. Abstract 12218, 12th World AIDS Conference 1998, Geneva. Mildvan D, Yarrish R, Marshak A, et al. Pharmacokinetic interaction between nevirapine and ethinyl estradiol/norethindrone when admnistered concurrently to HIV-infected women. Journal of the Acquired Immune Deficiency Syndrome 2002; 29: 471-7. http://www.amedeo.com/lit.php?id=11981363 Antoniou T, Lin-in Tseng. Interactions between Recreational Drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002; 36: 1598-613. http://www.amedeo.com/lit.php?id=12243611 Altice FL, Friedland GH, Cooney E. Nevirapine induced opiate withdrawal among injection drug users with HIV infection receiving methadon. AIDS 1999; 13: 957-62. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10371177 Clarke S, Mulcahy F, Back D, et al. Managing methadone and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: guidelines for clinical practise. Abstract 88, 7th CROI 2000, San Francisco. Maldonaldo S, Lamson M, Gigliotti M, et al. Pharmacokinetic interaction between nevirapine and rifabutin. Abstract 341, 39th ICAAC 1999, San Francisco.

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780. 781.

Nevirapina
782.

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814

Interacciones

Saquinavir
SQV, Invirase 500, Fortovase , Invirase Dosis aprobada SQV: SQV/r: 1000/100 mg BID [3] Metabolismo: 90% del saquinavir (SQV) es metabolizado por isoenzimas de CYP3A4. El SQV es un inhibidor dbil del CYP3A4. Los estudios in vitro demuestran que el SQV es tambin un sustrato de la glicoprotena p (P-gp) [1,2]. Medicamentos
NRTI DDI [1] TDF [4,5] NNRTI EFV [6-9] Sin interacciones medicamentosas conocidas. SQV 1200 TID + EFV 600 QD: SQV 62 % [6] 1.SQV/r 400/400 BID [7]. 2.SQV/r 1200/100 QD [8]. 3.SQV/r 1000/100 BID[9].

Interacciones

Comentarios
Administrar DDI 1 hora antes o 2 horas despus de SQV.

IP ATV [16-19]

SQV 1600 QD + ATV/r 300/100 QD: Efecto sinrgico. SQV 60 %, RTV 41 % [16] SQV 1000 BID + ATV/r 300/100 QD: SQV, ATV, RTV [19] Sin ajuste de dosis.

APV [20] FPV/r [21]

SQV/r 1000/100 + APV 600 BID: => concentraciones plasmticas adecuadas. SQV 1000 + FPV/r 700/100 o 700/200 BID: Sin efecto en FPV, pero en 1. RTV 100: SQV 14% 2. RTV 200: SQV 12% IDV 800 TID + dosis nica de SQV: SQV 5-veces [22,24]

Informacin insuficiente => TDM. SQV + FPV + RTV 100: TDM. SQV + FPV + RTV 200: Adecuado. Informacin insuficiente.

IDV [22-24]

LPV/r [3,12-15]

SQV 1000 + LPV/r 400/100 BID: concentraciones plasmticas adecuadas de SQV y LPV SQV/r 1000/100 + NFV 1250 BID: NFV-M8 2,7 veces TPV/r 500/200 + SQV 1000 BID: SQV: AUC 70%, Cmax 66%, Cmin 81%

Efecto sinrgico.

NFV [25-29] TPV/r [48]

En este estudio no hubo necesidad de ajuste de dosis. Evitar combinacin.

Saquinavir Medicamentos
Antiarrtmicos Amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, lidocaina, propafenona [3] Antibiticos Claritromicina

815

Interacciones
Tericamente: antiarrtmicos

Comentarios
Evitar combinacin.

SQV 1200 TID + Claritromicina 500 BID: SQV 177 % Claritromicina 45 % SQV 1200 TID + Eritromicina 250 QD: SQV 99 % (Cmax 106 % ) Tericamente: SQV

SQV no potenciado: Sin necesidad de ajuste de dosis.

Eritromicina [2,3] Antidepresivos Nefazodona [2]

Hierba de San Juan [2] Tericamente: SQV Antiepilpticos Carbamazepina [3,30], Tericamente: SQV , fenitona, antiepilpticos primidona Antimicticos Itraconazol, ketoconazol, voriconazol [2,33]

Vigilar efectos adversos Alternativa terica: SSRI. Evitar combinacin o TDM. Alternativa terica: gabapentina, lamotrigina, cido valproico [30].

Tericamente: SQV Invirase 600 TID + 200 ketoconazol QD SQV 160 % Fortovase 800 o 1200 BID + itraconazol 100 QD => concentraciones de SQV son equivalentes a SQV 1400 BID Riesgo de prolongacin del QT (Terfenadina 368 %)

Sin ajuste de dosis. Vigilar efectos txicos.

Antihistamnicos Astemizol, loratadina (> 20 mg), terfenadina [2,31,32] Antihipertenivos Bloqueadores de canales de calcio [2] como amlodipina, felodipiae, nifedipina, verapamil. Bosentan [3,43]

Evitar combinacin: terfenadina. Alternativa terica: cetirizina, fexofenadina. Disminucin de la dosis de los bloqueadores de canales de calcio. Evitar combinacin o TDM. Sildenafil para la hipertensin pulmonar.

Tericamente: Bloqueadores de canales de calcio

Tericamente: SQV

816

Interacciones Interacciones Comentarios


Evitar combinacin con pimozide. Vigilar efectos adversos. Preferible: antipsicticos atpicos (menos efectos anticolinrgicos). SQV/r + Rifabutina: 150 mg 3x/semana. Evitar combinacin.

Medicamentos

Antipsicticos Por ejemplo Tericamente: bromperidol, SQV y antipsicticos clorprotixen, clozapina, flupendixol, haloperidol, pimozide, quetiapine, risperidona, sertindole [2,40]. Antituberculosos Rifabutina [41] Fortovase 1200 TID + Rifabutina QD: SQV 40% Rifampicina [2,41,47] SQV/r 1000/100 BID + Rifampicina 600 QD: 11 pacientes con sntomas de dao celular.

Medicamentos para la gastritis/ antcidos Anticidos, Inhibidores de la bomba de protones (PPI) Bloqueadores H2 Cimetidina [3,35]

Sin informacin

Aparentemente sin interacciones

SQV 1,200 TID vs SQV 1,200 BID + Alternativa terica: Cimetidina 400 BID: famotidina, nizatidina, SQV 120 % (Cmax 179 %, Cmin ranitidina. estable)

Sedantes e hipnticos Barbexaclona, fenobarbital Benzodiazepinas como el midazolam, triazolam, diazepam, zolpidem [2,3]

Tericamente: SQV Efecto sedante prolongado.

Evitar combinacin o TDM. Evitar combinacin: midazolam. Precaucin: alprazolam, triazolam. Alternativa terica: lorazepam, oxazepam, temazepam [3].

Inmunosupresores Cilosporina, sirolimus tacrolimus [3,46]

Tericamente: inmunosupresores , Concentracin de cilosporina es 3veces mayor despus del inicio del tratamiento combinado con SQV

Ajuste de dosis de los inmunosupresores con TDM.

Saquinavir Medicamentos
Hipolipemiantes Atorvastatina, Lovastatina, simvastatina [2,34]

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Interacciones
SQV/r: 400/400 BID + 40 mg Atorvastatina QD, pravastatina, simvastatina: Atorvastatina 5,9 veces Pravastatina: 35 % Simvastatina 34,6 veces

Comentarios
Evitar combinacin: simvastatina, lovastatina. Alternativa terica: pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, dosis baja de atorvastatina.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PPH) Sildenafil, tadalafil, vardenafil [2,3,42] Sustitucin Metadona [36-39]

Tericamente: PPH Sildenafil 25 mg cada 48h. Fortovase: 1200 TID + Sildenafil 100 Otros PPH: Sildenafil 210 % (Cmax 140 %) Iniciar con dosis bajas. SQV/r + R- y S-Metadona: Sin cambios significativos en la farmacocintica de SQV. R-Metadona 20 % Tericamente: SQV Tericamente: SQV Sin interacciones al parecer.

Otros Dexametasona Ergot alcaloides [3] Cpsulas de ajo [44] ingredientes: Alicina Warfarina [3,45]

TDM. Evitar combinacin. Alternativa terica: triptane.

SQV 1,200 TID + Alicina 300: SQV 51 % Reportes de hipoprotrombinemia: 20 % menos de la concentracin de warfarina con SQV

Evitar combinacin. Si es necesario, aumentar la dosis de warfarina.

Referencias
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Interacciones
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828. 829. 830. 831.

832. 833.

834. 835.

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843.

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Interacciones

T-20
Enfuvirtide, Fuzeon Sin interacciones medicamentosas.

Tenofovir
TDF, Viread; componente de Truvada Eliminacin: El TDF se elimina mediante la combinacin de filtracin glomerular y secrecin tubular activa. Dosis aprobada: TDF 300 mg QD Medicamentos
NRTI DDI [1-5]

Interacciones
DDI EC 250 QD + TDF 300 QD DDI AUC es equivalente a DDI 400 solo. Recomendacin de la dosis: Pacientes > 60 kg: DDI 250 mg Pacientes < 60 kg: DDI 200 mg

Comentarios

ABC [6], FTC [7], D4T [8], 3TC [9] NNRTI EFV [9] IP ATV [11]

Combinacin probablemente desfavorable. Fracaso virolgico es pacientes con carga viral alta y nmeros bajos de CD4 bajos [4]. An con la disminucin de la dosis Monitorear amilasa, lipasa y de DDI, existe el riesgo de acidosis lactato. lctica y pancreatitis. Se pueden administrar DDI y TDF con alimentos. Sin interacciones medicamentosas. Sin interacciones medicamentosas. ATV 400 QD + TDF 300 QD: ATV 25 % (Cmin 40 % ) TDF 24 % [11] ATV/r 300/100 + TDF QD [10] ATV 25 % (Cmin ATV: 23 % , no significativo) [12] , Sin cambios en Cmin Sin interacciones medicamentosas. ATV/r 300/100 QD: Administrar con alimentos Las concentraciones de ATV potenciado son 2-4-veces mayores que ATV no potenciado sin TDF [13].

ATV/r [10,12,13,27]

IDV [9]

Tenofovir Medicamentos
LPV/r [14,15,23,28]

821

Interacciones
Voluntarios sanos: TDF: 32 % (Cmax 15% ) LPV/r: sin cambios 18 pacientes multitratados: Cmin LPV 34 % , Cmin RTV 44%

Comentarios
En estudios clnicos, sin aumento de los efectos adversos renales. TDM de LPV/r.

NFV [18]

Sin interacciones medicamentosas. RTV [14] Sin interacciones medicamentosas. SQV [16,17] Sin interacciones medicamentosas. FPV [25,26] Sin interacciones medicamentosas. Comedicacin Sin interacciones medicamentosas. Metadona [20] Sin interacciones medicamentosas. Anticonceptivos orales Sin interacciones [19] medicamentosas. Ribavirina [21] Sin interacciones medicamentosas. Rifampicina [22] Sin interacciones medicamentosas.
Medicamentos nefrotxicos Por ejemplo: anfotericina B, aminoglucsidos, cidofovir, foscarnet, pentamidina (IV), vancomicina [2] Sin informacin, aunque puede aumentar la toxicidad renal.

Evitar combinacin.

Por ejemplo: aciclovir, Sin informacin, pero estos cilosporina, cisplatino, medicamentos son eliminados por probenecid, salicilatos, va renal, igual que el tenofovir. tacrolimus, valaciclovir, valganciclovir

Evitar combinacin en pacientes con riesgo de insuficiencia renal o monitorear pruebas de funcin renal cada semana.

Referencias
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Interacciones
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864. 865.

866.

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Tenofovir
868.

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869.

870.

871.

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Interacciones

825

ndice
Antidepresivos tricclicos...................659 Antimoniato de meglumina................489 Aplaviroc ...........................................157 APOBEC3G.........................................66 Aptivus............................. Ver Tipranavir APV ...............................Ver Amprenavir Arritmias, cardiacas ...........................612 Arterioesclerosis ................................613 Asma bronquial..................................632 Aspergilosis .......................................484 AST....................................................284 Atazanavir.................... 97, 122, 251, 396 Interacciones .................................772 Perfil .............................................693 Resistencias...................................355 Atevirdine ..........................................148 Atovacuona ................................ 410, 417 Perfil .............................................695 ATV .................................Ver Atazanavir Azitromicina ......................................447 Perfil .............................................696 AZT ..................................... 97, 100, 393 Interacciones .................................777 Perfil .............................................697 Resistencias...................................353

3
3TC...................................... 97, 103, 393 Interacciones ................................. 771

A
Abacavir ........................ 97, 99, 216, 393 Interacciones ................................. 771 Perfil ............................................. 686 Resistencias................................... 353 ABC....................................Ver Abacavir Acetato de megestrol ......................... 482 ACH-126,433 .................................... 142 Aciclovir .................................... 451, 455 Perfil ............................................. 688 Acidosis lctica.......................... 102, 104 Adefovir............................................. 144 Adherencia......................................... 185 Aftas .................................................. 575 AG1549 ............................................. 147 AG1776 ............................................. 151 AG1859 ............................................. 151 Agenerase ...................... Ver Amprenavir Agentes antipsicticos ....................... 662 AIDP.................................................. 643 Albendazol......................................... 490 Alovudina .......................................... 143 ALT ................................................... 284 Alucinaciones .................................... 661 Ambisome................ Ver Amfotericina B AMD 070........................................... 157 AMD 3100......................................... 159 Amdoxovir......................................... 144 Amisulprida ....................................... 663 Amitriptilina ...................................... 659 Amoxicilina ....................................... 464 Amprenavir.......................... 97, 122, 395 Perfil ............................................. 690 Resistencias................................... 355 Anlogo de citidina.............................. 98 Anlogo de guanosina.......................... 98 Anlogo de inosina .............................. 98 Anemia .............................................. 211 Anfotericina B469, 484, 486, 488, 489, 491 Perfil ............................................. 689 Angiomatosis bacilar ......................... 485 Antagonistas de correceptores ........... 155

B
BCH-10652........................................142 Bilirrubina..........................................284 Biperideno..........................................665 BMS 488,043.....................................154 BMS 806............................................159

C
Caelyx........................Ver Doxorrubicina Calanolide A ......................................147 Camptotecina .....................................459 Canabinoides......................................167 Candidiasis.........................................427 Capravirina ........................................147 Capreomicina .....................................438 Carbamazepina ..................................455 Carcinoma bronquial..........................632 Carga viral ................. 191, 236, 248, 276 Caspofungina ............................. 428, 484 CBV ...................................Ver Combivir CCR5 ...................................................70 Cefpodoxima......................................464

826
Ceftriaxona ........................................ 464 Cefuroxima ........................................ 464 Clulas CD4....................................... 280 Chancroide......................................... 603 CHOP ................................................ 518 Cicloserina ......................................... 436 Ciclosporina A................................... 166 Cidofovir.................................... 423, 459 Perfil ............................................. 699 CIDP .................................................. 645 Ciprofloxacina ........... 438, 474, 487, 492 Citalopram ......................................... 658 Citomegalovirus....................... Ver CMV Clarithomicina Perfil ............................................. 700 Claritromicina............................ 447, 464 Clindamicina...................................... 416 Perfil ............................................. 701 Clometiazol........................................ 665 Clomipramina .................................... 659 Clozapina ........................................... 663 CMV Encefalitis ..................................... 638 Retinitis......................................... 421 Coactinon........................................... 148 Coccidioidomicosis............................ 488 Combivir Perfil ............................................. 702 Condilomas acuminados .................... 604 Corticosteroides ................................. 167 Cotrimoxazol ............................. 409, 487 Perfil ............................................. 702 Criptococosis ..................................... 468 Criptosporidiosis................................ 465 Crixivan ..............................Ver Indinavir CXCR4 ................................................ 70 Cymeven........................ Ver Ganciclovir Perfil .............................................707 Resistencias...................................353 DDI ...................................... 97, 101, 393 Interacciones .................................781 Perfil .............................................708 Resistencias...................................353 D-drugs ..............................................226 Delavirdina .................................. 97, 118 Perfil .............................................710 Resistencias...................................354 Delirios ..............................................661 Depresin...........................................655 Dermatitis seborreica .........................585 Dermatologa .....................................567 Derrame, pericrdico..........................611 Diabetes mellitus................................211 Diarrea ...............................................211 Diazepam ...........................................665 Didanosina .................................Ver DDI Diflucan .......................... Ver Fluconazol DILS ..................................................645 DLV ............................... Ver Delavirdina DMP-450 ...........................................151 Docitaxel............................................511 dOTC .................................................144 Doxepina............................................659 Doxorrubicina ....................................510 Perfil .............................................711 DPC 083 ............................................148 DPC 681 ............................................151 DPC 684 ............................................151 DPC 817 ............................................142 DPC 961 ............................................148 Dronabinol .........................................482 Drug holiday ......................................263 DSSP..................................................646

D
D4T.............................. 97, 102, 139, 393 Interacciones ................................. 779 Perfil ............................................. 703 Resistencias................................... 353 DAPD ................................................ 144 Dapivirine .......................................... 148 Daraprim......................Ver Pirimetamina Daunorrubicina .................................. 510 Perfil ............................................. 706 DaunoXome............. Ver Daunorrubicina DC-SIGN ............................................. 77 DDC............................................. 97, 101 Interacciones ................................. 780

E
Efavirenz...................... 97, 117, 215, 394 Interacciones .................................783 Perfil .............................................712 Resistencias...................................354 Efectos adversos ................................289 EFV....................................Ver Efavirenz ELISA..................................................42 Elvucitabina .......................................142 Embarazo ...........................................362 Emergencia psiquitrica.....................664 Emivirine ...........................................148 Emtricitabina........................ 97, 103, 394 Interacciones .................................788 Perfil .............................................714

827
Resistencias................................... 353 Encefalitis por CMV.......................... 638 Encefalitis por VZV........................... 638 Encefalopata ..................................... 635 Endocarditis ....................................... 613 Enfermedad cardiaca coronaria ....................................... 607 valvular ......................................... 612 Enfermedad de Castleman ................. 531 Enfermedad de Hodgkin .................... 529 Enfermedades de transmisin sexual . 597 Enfisema ............................................ 632 Enfuvirtide ................................ Ver T-20 env ....................................................... 63 Epzicom.................................Ver Kivexa Eritema .............................................. 116 Eritromicina ............................... 485, 492 Eritropoyetina Perfil ............................................. 716 Erradicacin....................................... 183 Erypo ......................... Ver Eritropoyetina Esquizofrenia ..................................... 661 Estampidina ....................................... 144 Estavudina .................................Ver D4T Estreptomicina ................................... 436 Etambutol .................................. 436, 447 Perfil ............................................. 717 Etravirine ........................................... 146 Examen dermatolgico ............................... 570 Exantema, agudo................................ 575 xtasis................................................ 211 FP-21399............................................159 FPV........................... Ver Fosamprenavir Fracaso del Tratamiento.....................171 FTC............................. Ver Emtricitabina Fumagilina .........................................490

G
Gabapentina .......................................455 gag .......................................................63 Ganciclovir Perfil .............................................722 G-CSF................................................165 Perfil .............................................723 GHB...................................................211 Giga-HAART ....................................253 Glucantime.........................................489 Glucosa ..............................................284 GM-CSF ............................................165 Gonorrea ............................................600 gp120 ...................................................70 Granocyte...............................Ver G-CSF GS 4338 .............................................151 GS 7340 .............................................144 GS 9005 .............................................151 GW420867X......................................148 GW5634.............................................147 GW640385X......................................150 GW8248.............................................148

H
HAART ...............................................89 Cambio.................................. 235, 241 Dermatologa.................................572 Efectos Colaterales........................235 Indicacin......................................191 Inicio .............................................207 Linfoma.........................................521 Principios ......................................171 Reciclaje........................................253 Suspensin ....................................263 Toxicidad ......................................236 Haloperidol ........................................665 HBV................................ Ver Hepatitis B HBY-097............................................148 HCV................................ Ver Hepatitis C Hepatitis B ................................. 211, 556 Hepatitis C ................................. 211, 541 Herpes simple ....................................451 Herpes zoster .....................................454 Hidroxiurea ........................................163 Hipertensin.......................................211

F
Famciclovir........................................ 455 FddA .................................................. 144 Filgrastima .............................Ver G-CSF FLT .................................................... 143 Flucitosina ......................................... 469 Fluconazol ......................... 428, 469, 488 Perfil ............................................. 718 Fluoxetina .......................................... 658 Fluvoxamina ...................................... 658 Foliculitis, acneiforme ....................... 575 Fomivirsen ......................................... 424 Fosamprenavir ..................... 97, 123, 251 Perfil ............................................. 719 Resistencias................................... 355 Foscarnet............................................ 423 Perfil ............................................. 721 Foscavir .............................Ver Foscarnet Fosfazida............................................ 143

828
pulmonar ....................................... 617 Hipogonadismo.................................. 483 Histoplasmosis................................... 486 Hivid .........................................Ver DDC HLA clase ............................................ 79 Hormona del crecimiento................... 482 HPV ................................................... 604 Hu5A8 ............................................... 154

J
JE-2147 ..............................................151

K
Kaletra .............................. Ver Lopinavir Kaposi.................Ver sarcoma de Kaposi KIR ......................................................80 Kivexa.......................................... 97, 140 Perfil .............................................731 Klacid.........................Ver Claritromicina KNI-272.............................................151 KS .......................Ver sarcoma de Kaposi Kynostatin..........................................151

I
IDV .....................................Ver Indinavir Imipramina......................................... 659 Implantacin de pellet........................ 423 Indinavir ...................... 97, 124, 252, 396 Interacciones ................................. 794 Perfil ............................................. 724 Resistencias................................... 355 Infarto del miocardio ................. 211, 607 Infeccin peditrica por HIV ............. 381 Infeccin por Chlamydia ................... 601 Infecciones oportunistas .................... 403 Inhibidores de la entrada.................... 136 Inhibidores de la entrada.................... 152 Inhibidores de la fusin...................... 158 Inhibidores de la integrasa ................. 160 Inhibidores de la proteasa .... 97, 121, 149 Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina ................................ 659 Inhibidores de la recaptacin de serotonina...................................... 657 Inhibidores de la recaptacin de serotonina-noradrenalina............... 659 Inhibidores de la unin ...................... 153 Inmunoterapia.................................... 160 Insuficiencia cardiaca congestiva ..................................... 609 Interacciones farmacolgicas..... 396, 763 Interfern ........................... 165, 509, 552 Perfil ............................................. 726 Interleucina-12................................... 167 Interleucina-2..................................... 161 Perfil ............................................. 727 Intron A ............................ Ver Interfern Invirase ............................ Ver Saquinavir Isoniazida........................................... 436 Perfil ............................................. 729 Isosporiasis ........................................ 487 Itraconazol ................. 428, 484, 486, 491 Perfil ............................................. 730

L
L-870810 ...........................................160 L-870812 ...........................................160 Lamivudina ................................Ver 3TC Resistencias...................................353 LDH ...................................................284 Leishmaniasis ....................................488 Lenograstima .........................Ver G-CSF Leucoencefalopata multifocal progresiva ....................457 Leucoplaquia pilosa ...........................581 Leucoplaquia pilosa bucal..................581 Lexiva ....................... Ver Fosamprenavir Linezolida ..........................................436 Linfoma .............................................515 CNS...............................................526 cutneo, maligno ...........................579 de Burkitt ......................................522 de Hodgkin....................................529 no Hodgkin ...................................516 plasmablstico...............................523 primario de efusin .......................523 primario del CNS ..........................526 Lipase.................................................284 Lobucavir...........................................144 Lodenosina.........................................144 Lopinavir ..... 97, 125, 214, 249, 250, 395 Interacciones .................................799 Perfil .............................................732 Resistencias...................................355 Lorazepam .........................................665 Lovirida .............................................148 LPV................................... Ver Lopinavir LTNP ...................................................81

829

M
Maraviroc .......................................... 156 Marihuana.......................................... 211 Mavid......................... Ver Claritromicina MCD .................................................. 531 Mega-HAART ................................... 253 Micafungina....................................... 428 Micobacteriosis, atpicas.................... 446 Micofenolato...................................... 166 Microsporidiosis ................................ 490 Mielopata.......................................... 640 Miltefosina......................................... 489 Miocarditis......................................... 613 Miopata............................................. 652 MIP-1................................................. 70 MIP-1 ................................................ 70 Mirtazapina................................ 659, 660 MIV-150 ............................................ 148 MIV-310 ............................................ 143 MKC-442........................................... 148 Molusco contagioso ........................... 580 Monitoreo .......................................... 276 Moxifloxacina............................ 436, 464 Mozenavir.......................................... 151 Mycobacterium avium complex ........ 446 Mycobutin........................ Ver Rifabutina

Nicavir ...............................................143 Nitazoxanida ......................................465 NNRTI ......................................... 97, 114 Hipersusceptibilidad......................255 Nocardiosis ........................................491 NRTI.............................................. 97, 98 NVP ................................ Ver Nevirapina

O
OHL ...................................................581 Olanzapina .........................................663 Once-daily .........................................220 Oximetolona ......................................482

P
Paclitaxel ...........................................510 Pancreatitis.........................................211 Paromomicina ....................................466 Paroniquia ..........................................582 Paroxetina ..........................................658 Pautas para HAART ..........................388 PBS ......................................................74 PCP ..... Ver Neumona por Pneumocystis PCR......................................................52 Pegasys ............................. Ver Interfern PegIntron .......................... Ver Interfern PEL ....................................................523 Pentacarinat................... Ver Pentamidina Pentamidina .......................................409 Perfil .............................................738 Pentostam...........................................489 PEP ....................................................675 Pesadillas ...........................................117 Piperacilina ........................................464 Pirazinamida ......................................436 Piridoxina...........................................436 Pirimetamina.............................. 416, 417 Perfil .............................................739 PML ................... Ver Leucoencefalopata PNU-142721 ......................................148 pol ........................................................63 Polimorfismos......................................72 Polineuropata ............................ 211, 643 Polirradiculopata...............................643 Polisacrido........................................464 Potencia .............................................127 Prevencin .........................................184 Pro-140 ..............................................157 Pro-542 ..............................................154 Proleukin.....................Ver Interleucina-2 Protionamida......................................438

N
NASBA................................................ 52 Natural killer cell ................................. 77 nef........................................................ 65 Nelfinavir............. 97, 126, 140, 215, 395 Interacciones ................................. 805 Perfil ............................................. 734 Resistencias................................... 355 Neumona bacteriana...................................... 630 bacteriana...................................... 462 intersticial linfoide ........................ 632 PCP ............................................... 407 por Pneumocystis .......................... 407 Neupogen...............................Ver G-CSF Neuropata vascultica........................ 645 Neurosfilis ........................................ 638 Nevirapin Resistencias................................... 354 Nevirapina ................... 97, 116, 215, 394 Interacciones ................................. 809 Perfil ............................................. 735 NFV ..................................Ver Nelfinavir NFB ................................................... 75

830
Prueba para HIV .................................. 41 Pruebas de resistencia ........................ 341 Prurito ................................................ 581 Psicosis ...................................... 211, 661 Psicoterapia........................................ 656 Psoriasis............................................. 582 SC-55389A ........................................151 Sch-417690 ........................................156 SCH-C ...............................................159 SCH-D ...............................................156 SDF-1...................................................70 Sempera .......................... Ver Itraconazol Septicemia por Salmonella.................473 Sertralina............................................658 SIDA Infecciones oportunistas................403 Linfoma maligno...........................515 peditrico ......................................381 Sarcoma de Kaposi........................505 Sfilis.......................................... 586, 597 Sndrome de desgaste.........................481 Sndrome de Guillain-Barr ...............643 Sndrome de lipodistrofia...................311 Sndrome de Reiter ............................583 Sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune ..........................................475 SM-309515 ........................................151 SPD-754.............................................142 SQV .................................Ver Saquinavir SSRI...................................................657 STD....................................................597 Sulfadiazina ............................... 416, 491 Perfil .............................................749

Q
Quetiapina.......................................... 663 Quimiocinas......................................... 70

R
Racivir ............................................... 143 Rebetol............................. Ver Ribavirina Reboxetina ................................. 659, 660 Receptor CD4 ...................................... 68 Receptores de quimiocinas .................. 69 Restriccin del sueo ......................... 661 Retrovir..................................... Ver AZT rev........................................................ 63 Reverset ............................................. 142 Reyataz ............................Ver Atazanavir Rhodococcus equi.............................. 492 Ribavirina .......................................... 552 Perfil ............................................. 740 Rifabutina .......................................... 447 Perfil ............................................. 742 Rifampicina ............................... 436, 492 Rifampin Perfil ............................................. 744 Risperidona........................................ 664 Ritonavir ...................... 97, 126, 214, 396 Perfil ............................................. 745 Rituximab .......................................... 519 RO033-4649 ...................................... 151 Roferon ............................. Ver Interfern Roxitromicina .................................... 464 RTV ................................... Ver Ritonavir

T
T-1249 ...............................................159 T-20 ....................... 71, 97, 136, 254, 396 Perfil .............................................750 Resistenzmutationen .....................356 T-649 .................................................159 TAK-220............................................157 Talidomida.........................................490 TAR .....................................................75 tat 63 TDF................................... Ver Tenofovir Telzir......................... Ver Fosamprenavir Tenofovir ............................. 97, 104, 394 Interacciones .................................820 Perfil .............................................751 Resistencias...................................353 Terapia ................................ Ver HAART Testosterona.......................................482 TH1................................................. 77, 82 THC ...................................................482 Tia....................................................577 Tipranavir .................................. 149, 254 Perfil .............................................754 Resistencias...................................356

S
S-1153................................................ 147 S-1360................................................ 160 Salvage therapy.................................. 248 Saquinavir.................... 97, 127, 250, 396 Interacciones ................................. 814 Perfil ............................................. 747 Resistencias................................... 355 Sarcoma de Kaposi ............................ 505 Sarna .................................................. 584 SC-52151 ........................................... 151

831
TMC 114 ........................................... 150 TMC 120 ........................................... 148 TMC 125 ........................................... 146 TMC 126 ........................................... 151 TNF ................................................... 75 TNX 355 ............................................ 154 Toxoplasmosis ........................... 415, 638 Transmisin perinatal ........................................ 381 Transplante de clulas troncales ........ 524 Trastornos psiquitricos..................... 655 TRIM5............................................... 74 Trizivir................................................. 99 Perfil ............................................. 755 Truvada............... 97, 141 Ver Tenofovir Perfil ............................................. 756 Trypanosoma cruzi ............................ 493 Tuberculosis....................................... 431 TZV ...................................... Ver Trizivir Verrugas genitales..............................576 Vfend ............................ Ver Voriconazol Viajar .................................................495 Vicriviroc...........................................156 Viracept ............................Ver Nelfinavir Viramune ........................ Ver Nevirapina Viread ............................... Ver Tenofovir Vistide................................Ver Cidofovir Vitrasert .............................................423 Voriconazol........................................484 Perfil .............................................758 vpr........................................................66 vpu .......................................................66 VX-385 ..............................................150 VZV ............................ Ver Herpes zoster

W
Wellvone........................Ver Atovacuona Western blot.........................................45

U
UK 427,857 ....................................... 156 Ulcus molle.....................Ver Chancroide Ultreon......................... Ver Azitromicina

X
Xerosis ...............................................586

V
V-165................................................. 160 Valaciclovir ....................................... 455 Valcyte.......................Ver Valganciclovir Valganciclovir ................................... 423 Perfil ............................................. 757 Vancomicina...................................... 492 Vasculitis ........................................... 613 Venlafaxina................................ 659, 660

Z
Zalcitabina ................................Ver DDC Zeffix .........................................Ver 3TC Ziagen ................................ Ver Abacavir Ziprasidona ........................................664 Zithromax .................... Ver Azitromicina Zster .................................................578 Zovirax............................... Ver Aciclovir

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